• -Principe actif: Olodaterolum (ut Olodateroli hydrochloridum).
• -Excipients: Dinatrii edetas, Conserv.: Benzalkonii chloridum, Excip. ad solut.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution pour inhalation.
• -2,5 microgrammes d'olodatérol sont délivrés par actionnement; une dose est composée de deux actionnements.
• +Principe actif
• +Olodaterolum (ut Olodateroli hydrochloridum).
• +Excipients
• +Chlorure de benzalkonium (0,0011 mg à chaque bouffée), édétate disodique de calcium, acide citrique, eau.
• +
• +Posologie usuelle
• -Indications particulières relatives à la posologie
• -Personnes âgées
• -Les patients âgés peuvent utiliser Striverdi Respimat à la dose recommandée.
• -Enfants et adolescents
• -La BPCO est une maladie qui n'affecte généralement pas les enfants. La sécurité et l'efficacité de Striverdi Respimat n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.
• -Patients souffrant d'insuffisance hépatique
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Patients souffrants d'une insuffisance rénale
• -Les patients souffrant d'une insuffisance rénale peuvent utiliser Striverdi Respimat à la dose recommandée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Les patients souffrant d'une altération de la fonction rénale peuvent utiliser Striverdi Respimat à la dose recommandée.
• +Personnes âgées
• +Les patients âgés peuvent utiliser Striverdi Respimat à la dose recommandée.
• +Enfants et adolescents
• +La BPCO est une maladie qui n'affecte généralement pas les enfants. L'innocuité et l'efficacité de Striverdi Respimat n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.
• +Striverdi Respimat contient du chlorure de benzalkonium, ce composant est susceptible de provoquer une respiration sifflante ainsi que des difficultés respiratoires (bronchospasmes – contractions convulsives des voies respiratoires), notamment si vous souffrez d'asthme.
• +
• +
• -Striverdi Respimat n'est pas indiqué dans le traitement de l'asthme. L'efficacité au long cours et la sécurité de l'olodatérol n'ont pas été établies chez les patients asthmatiques.
• +Striverdi Respimat ne doit pas être administré en cas d'asthme. L'efficacité à long terme et l'innocuité de l'olodatérol n'ont pas été établies chez les patients asthmatiques.
• -À l'instar d'autres traitements en inhalation, Striverdi Respimat peut déclencher un bronchospasme paradoxal susceptible de mettre en danger la vie du patient. Si un tel bronchospasme se produit, il convient de mettre fin immédiatement au traitement par Striverdi Respimat et de le remplacer par un autre traitement.
• +A l'instar d'autres traitements en inhalation, Striverdi Respimat peut déclencher un bronchospasme paradoxal susceptible de mettre en danger la vie du patient. Si un tel bronchospasme se produit, il convient de mettre fin immédiatement au traitement par Striverdi Respimat et de le remplacer par un autre traitement.
• -Les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde anamnétique au cours de la dernière année, souffrant d'arythmie cardiaque instable ou menaçant la vie, ayant été hospitalisés pour une insuffisance cardiaque au cours de la dernière année ou ayant reçu un diagnostic de tachycardie paroxystique (>100 battements par minute) étaient exclus des études cliniques. Par conséquent, l'expérience chez ces groupes de patients est limitée. Striverdi Respimat doit être utilisé avec prudence chez ces groupes de patients.
• +Les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde anamnétique au cours de la dernière année, souffrant d'arythmie cardiaque instable ou menaçant la vie, ayant été hospitalisés pour une insuffisance cardiaque au cours de la dernière année ou ayant reçu un diagnostic de tachycardie paroxystique (>100 battements par minute) étaient exclus des études cliniques. Par conséquent, l'expérience chez ces groupes de patients est limitée. Striverdi Respimat doit être administré avec prudence chez ces groupes de patients.
• -L'olodatérol peut, comme d'autres bêta2-agonistes, provoquer chez certains patients des effets cardiovasculaires ayant une portée clinique, à savoir une augmentation de la fréquence cardiaque, une augmentation de la tension artérielle et/ou des symptômes correspondants. Ces manifestations peuvent imposer l'arrêt du traitement. En outre, on sait que les bêta-agonistes peuvent altérer le tracé de l'électrocardiogramme (ECG), p. ex., sous la forme d'un aplatissement de l'onde T, d'un sous-décalage du segment ST.
• -Avant de prescrire un traitement chronique à base de bêta-agonistes comme Striverdi Respimat, il convient d'examiner les patients souffrants de BPCO afin de détecter toute affection cardiovasculaire sous-jacente. Il convient également de réaliser un ECG portant sur l'allongement de l'intervalle QTc.
• +L'olodatérol peut, comme d'autres bêta2-agonistes, provoquer chez certains patients des effets cardiovasculaires ayant une portée clinique, à savoir une augmentation de la fréquence cardiaque, une augmentation de la tension artérielle et/ou des symptômes correspondants. Ces manifestations peuvent imposer l'arrêt du traitement. En outre, on sait que les bêta-agonistes peuvent altérer le tracé de l'électrocardiogramme (ECG), p. ex., sous la forme d'un aplatissement de l'onde T et d'un sous-décalage du segment ST.
• +Avant de prescrire un traitement chronique à base de bêta-agonistes comme Striverdi Respimat, il convient d'examiner les patients souffrants de BPCO afin de détecter toute affection cardiovasculaire concomitante. Il convient également de réaliser un ECG portant sur l'allongement de l'intervalle QTc.
• +Faire preuve de prudence en cas de changement du traitement et de passage à une autre forme posologique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Il convient de contrôler le patient de manière adéquate.
• +
• -L'administration concomitante d'autres sympathomimétiques peut potentialiser les effets indésirables de Striverdi Respimat.
• +L'administration concomitante d'autres principes actifs adrénergiques peut potentialiser les effets indésirables de Striverdi Respimat.
• -L'administration concomitante de dérivés de la xanthine, de stéroïdes ou de diurétiques non hyperkaliémiants peut potentialiser les éventuels effets hypokaliémiants des agonistes des récepteurs adrénergiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'administration concomitante de dérivés de la xanthine, de stéroïdes ou de diurétiques non épargneurs de potassium peut potentialiser les éventuels effets hypokaliémiants des agonistes des récepteurs adrénergiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'utilisation de Striverdi Respimat entraîne une bronchodilatation chez les patients souffrant de BPCO et peut ainsi accroître l'absorption pulmonaire et la disponibilité systémique d'une substance inhalée consécutivement. En raison de cet effet potentiel, l'administration concomitante d'autres substances par voie inhalée doit être considérée avec prudence et il convient de choisir précisément la dose la plus faible efficace.
• +L'administration de Striverdi Respimat entraîne une bronchodilatation chez les patients souffrant de BPCO et peut ainsi accroître l'absorption pulmonaire et la disponibilité systémique d'une substance inhalée consécutivement. En raison de cet effet potentiel, l'administration concomitante d'autres substances par voie inhalée doit être considérée avec prudence et il convient de choisir précisément la dose efficace la plus faible.
• -Le principe actif et/ou ses métabolites ont été détectés dans le lait de rates en lactation. On ignore toutefois si l'olodatérol passe dans le lait maternel chez l'humain. Par conséquent, l'utilisation par des femmes qui allaitent n'est pas recommandée.
• +Le principe actif et/ou ses métabolites ont été détectés dans le lait de rates en lactation. On ignore toutefois si l'olodatérol passe dans le lait maternel chez l'humain. Par conséquent, l'administration chez des femmes qui allaitent n'est pas recommandée.
• -Toutefois, les patients doivent être avisés que des vertiges ont été rapportés au cours des études cliniques. Par conséquent, la prudence est recommandée pour les utilisateurs de véhicules ou de machines. Si les patients ressentent des vertiges, ils devraient éviter les tâches potentiellement dangereuses, telles que conduire un véhicule ou l'utilisation de machines.
• +Toutefois, les patients doivent être avisés que des vertiges ont été rapportés au cours des études cliniques. Par conséquent, la prudence est recommandée pour les utilisateurs de véhicules ou de machines. Si les patients ressentent des vertiges, ils devraient éviter les tâches potentiellement dangereuses, telles que conduire un véhicule ou utiliser des machines.
• -La sécurité de Striverdi Respimat a été étudiée dans des études cliniques contrôlées contre agent actif et contre placebo, avec groupes parallèles ou croisés portant sur 4 167 patients atteints de BPCO en tout. Au total, 1927 patients souffrant de BPCO ont reçu la dose cible de 5 microgrammes d'olodatérol.
• -Les données disponibles sur les effets secondaires de Striverdi Respimat proviennent essentiellement de patients atteints de BPCO ayant participé à 4 études cliniques au long cours (48 semaines) contrôlées contre placebo avec groupes parallèles. Deux de ces études comportaient un groupe de contrôle contre agent actif.
• +L'innocuité de Striverdi Respimat a été étudiée dans des études cliniques contrôlées contre agent actif et contre placebo, avec groupes parallèles ou croisés portant sur 4167 patients atteints de BPCO en tout. Au total, 1927 patients souffrant de BPCO ont reçu la dose cible de 5 microgrammes d'olodatérol.
• +Les données disponibles sur les effets secondaires de Striverdi Respimat proviennent essentiellement de patients atteints de BPCO ayant participé à 4 études cliniques à long terme (48 semaines) contrôlées contre placebo avec groupes parallèles. Deux de ces études comportaient un groupe de contrôle contre agent actif.
• -Peu fréquent: rhinopharyngite.
• +Occasionnels: rhinopharyngite.
• -Peu fréquent: vertiges.
• +Occasionnels: vertiges.
• -Peu fréquent: éruption cutanée.
• +Occasionnels: éruption cutanée.
• -Rare: arthralgie.
• +Rares: arthralgie.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Description de certains effets indésirables
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Symptômes
• +Signes et symptômes
• -Traitement du surdosage
• +Traitement
• -Code ATC: R03AC19
• -Classe pharmacothérapeutique: bêta2-agonistes à longue durée d'action
• -
• +Code ATC
• +R03AC19
• -Les récepteurs bêta-adrénergiques se divisent en trois sous-types: les récepteurs bêta1-adrénergiques principalement exprimés dans les cellules du muscle lisse cardiaque, les récepteurs bêta2-adrénergiques principalement exprimés dans les cellules musculaires des voies respiratoires et les récepteurs bêta3-adrénergiques principalement exprimés dans les cellules du tissu adipeux. Les bêta2-agonistes provoquent une bronchodilatation. Bien que le récepteur bêta2-adrénergique soit le principal récepteur adrénergique dans le muscle lisse des voies respiratoires, il est également présent à la surface de divers autres types de cellules, dont les cellules épithéliales et endothéliales pulmonaires et les cellules du cœur. La fonction précise des récepteurs bêta2-adrénergiques dans le cœur est inconnue, mais leur présence soulève la possibilité que même les bêta2-agonistes hautement sélectifs puissent avoir des effets cardiaques.
• +Les récepteurs bêta-adrénergiques se divisent en trois sous-types: les récepteurs bêta1-adrénergiques principalement exprimés sur les cellules du muscle lisse cardiaque, les récepteurs bêta2-adrénergiques principalement exprimés sur les cellules musculaires des voies respiratoires et les récepteurs bêta3-adrénergiques principalement exprimés sur les cellules du tissu adipeux. Les bêta2-agonistes provoquent une bronchodilatation. Bien que le récepteur bêta2-adrénergique soit le principal récepteur adrénergique du muscle lisse des voies respiratoires, il est également présent à la surface de divers autres types de cellules, dont les cellules épithéliales et endothéliales pulmonaires et les cellules du cœur. La fonction précise des récepteurs bêta2-adrénergiques dans le cœur est inconnue, mais leur présence laisse supposer que même les bêta2-agonistes hautement sélectifs puissent avoir des effets cardiaques.
• +Efficacité clinique
• +
• -Efficacité clinique
• -Le programme de développement clinique de phase III de Striverdi Respimat était composé de huit études en double aveugle, randomisées, contrôlées contre placebo. Ces huit études étaient identiques deux par deux. Parmi les 3 533 participants atteints de BPCO, 1281 ont reçu la dose de 5 microgrammes et 1284 la dose de 10 microgrammes.
• +Le programme de développement clinique de phase III de Striverdi Respimat était composé de huit études en double aveugle, randomisées, contrôlées contre placebo. Ces huit études étaient identiques deux par deux. Parmi les 3533 participants atteints de BPCO, 1281 ont reçu la dose de 5 microgrammes et 1284 la dose de 10 microgrammes.
• -Dans toutes les études, la fonction pulmonaire a été mesurée (volume expiratoire maximal par seconde, VEMS). En outre, dans les études de 48 semaines, la réponse de la fonction pulmonaire en phase de pointe (ASC0-3) et en phase de creux a été mesurée. En revanche, les études de 6 semaines comportaient la définition continue du profil de la fonction pulmonaire avec un intervalle posologique de 24 heures. Dans les deux études identiques de 48 semaines contrôlées contre placebo et contre agent actif, l'indice de dyspnée de transition (IDT) visant à évaluer la dyspnée et le questionnaire respiratoire de St Georges (SGRQ) pour l'évaluation de la qualité de vie en considérant l'état de santé, ont été utilisés.
• -Des patients âgés de 40 ans ou plus présentant un diagnostique clinique d'une BPCO, des antécédents médicaux de fumeur d'au moins 10 années consécutives et une limitation modérée à très grave de la fonction pulmonaire (VEMS après utilisation d'un bronchodilatateur <80% de la valeur normale [stade GOLD II-IV]; quotient VEMS/CVF après utilisation d'un bronchodilatateur <70%) ont participé au programme de développement de la phase III.
• +Dans toutes les études, la fonction pulmonaire a été mesurée (volume expiratoire maximal par seconde, VEMS). En outre, les études de 48 semaines ont pmeris de mesurer la réponse de la fonction pulmonaire en phase de pointe (ASC0-3) et en phase de creux. En revanche, les études de 6 semaines comportaient la définition continue du profil de la fonction pulmonaire avec un intervalle posologique de 24 heures. Dans les deux études identiques de 48 semaines contrôlées contre placebo et contre agent actif, l'indice de dyspnée de transition (IDT) visant à évaluer la dyspnée et le questionnaire respiratoire du St George's Hospital (SGRQ) pour l'évaluation de la qualité de vie en considérant l'état de santé, ont été utilisés.
• +Des patients âgés de 40 ans ou plus présentant un diagnostique clinique d'une BPCO, des antécédents médicaux de fumeur d'au moins 10 paquets-années consécutives et une limitation modérée à très grave de la fonction pulmonaire (VEMS après utilisation d'un bronchodilatateur <80% de la valeur normale [stade GOLD II-IV]; quotient VEMS/CVF après utilisation d'un bronchodilatateur <70%) ont participé au programme de développement de la phase III.
• -Les 3 104 patients recrutés pour les études internationales de 48 semaines [études 1 et 2, études 3 et 4] étaient en grande partie des hommes (77%) et d'origine européenne (66%) ou asiatique (32%) d'un âge moyen de 64 ans. La VEMS moyenne après utilisation d'un bronchodilatateur s'élevait à 1,38 litre (GOLD II [50%], GOLD III [40%], GOLD IV [10%]). L'administration d'un bêta2-agoniste a conduit en moyenne à une modification de 15% de la valeur initiale (0,160 litre). Tous les médicaments de traitement pulmonaires (p.ex. tiotropium [24%], ipratropium [25%], stéroïdes par voie inhalée [45%], xanthines [16%]) étaient autorisés en traitement adjuvant, à l'exception des autres bêta2-agonistes à longue durée d'action. L'inclusion des patients a été réalisée par stratification après l'utilisation de tiotropium. Dans les quatre études, les critères d'efficacité principaux suivants ont été considérés pour évaluer l'effet sur la fonction pulmonaire: modification du volume forcé par seconde dans une période de 0 à 3 heures (VEMS ASC0-3 h) et dans la phase de creux (avant la dose suivante), respectivement par rapport à la valeur initiale avant le début du traitement (après 12 semaines pour les études 1 et 2, après 24 semaines pour les études 3 et 4).
• -Les études de 6 semaines [études 5 et 6, études 7 et 8] ont été réalisées en Europe et en Amérique du Nord. Les 199 patients recrutés pour les études 5 et 6 étaient en grande partie des hommes (53%) et d'origine européenne (93%) d'un âge moyen de 63 ans. Le VEMS moyen après utilisation d'un bronchodilatateur s'élevait à 1,43 litre (GOLD II [54%], GOLD III [39%], GOLD IV [7%]). L'administration d'un bêta2-agoniste a conduit en moyenne à une modification de 17% de la valeur initiale (0,187 litre). Tous les médicaments de traitement pulmonaires (p.ex. tiotropium [24%], ipratropium [16%], stéroïdes par voie inhalée [31%], xanthines [0,5%]) étaient autorisés en traitement adjuvant, à l'exception des autres bêta2-agonistes à longue durée d'action. Le titropium devait toutefois être arrêté respectivement 48 h avant les mesures des critères d'efficacité spirométriques. Les 230 patients recrutés pour les études 7 et 8 étaient également en grande partie des hommes (69%) et d'origine européenne (99,6%) d'un âge moyen de 62 ans. Le VEMS moyen après utilisation d'un bronchodilatateur s'élevait à 1,55 litre (GOLD II [57%], GOLD III [35%], GOLD IV [7%]), la modification moyenne par l'administration d'un bêta2-agoniste à 18% de la valeur initiale (0,203 litre). Tous les médicaments de traitement pulmonaires (p.ex. stéroïdes par voie inhalée [49%], xanthines [7%]) étaient autorisés en traitement adjuvant, à l'exception des autres bêta2-agonistes à longue durée d'action et des anticholinergiques.
• +Les 3104 patients recrutés pour les études internationales de 48 semaines [études 1 et 2, études 3 et 4] étaient en grande partie des hommes (77%) et d'origine européenne (66%) ou asiatique (32%) d'un âge moyen de 64 ans. La VEMS moyenne après utilisation d'un bronchodilatateur s'élevait à 1,38 litre (GOLD II [50%], GOLD III [40%], GOLD IV [10%]). L'administration d'un bêta2-agoniste a conduit en moyenne à une modification de 15% de la valeur initiale (0,160 litre). Tous les médicaments de traitement pulmonaires (p.ex. tiotropium [24%], ipratropium [25%], stéroïdes par voie inhalée [45%], xanthines [16%]) étaient autorisés en traitement adjuvant, à l'exception des autres bêta2-agonistes à longue durée d'action. L'inclusion des patients a été réalisée par stratification après l'utilisation de tiotropium. Dans les quatre études, les critères d'efficacité principaux suivants ont été considérés pour évaluer l'effet sur la fonction pulmonaire: modification du volume forcé par seconde dans une période de 0 à 3 heures (VEMS ASC0-3 h) et dans la phase de creux (avant la dose suivante), respectivement par rapport à la valeur initiale avant le début du traitement (après 12 semaines pour les études 1 et 2, après 24 semaines pour les études 3 et 4).
• +Les études de 6 semaines [études 5 et 6, études 7 et 8] ont été réalisées en Europe et en Amérique du Nord. Les 199 patients recrutés pour les études 5 et 6 étaient en grande partie des hommes (53%) et d'origine européenne (93%) d'un âge moyen de 63 ans. Le VEMS moyen après utilisation d'un bronchodilatateur s'élevait à 1,43 litre (GOLD II [54%], GOLD III [39%], GOLD IV [7%]). L'administration d'un bêta2-agoniste a conduit en moyenne à une modification de 17% de la valeur initiale (0,187 litre). Tous les médicaments de traitement pulmonaires (p.ex. tiotropium [24%], ipratropium [16%], stéroïdes par voie inhalée [31%], xanthines [0,5%]) étaient autorisés en traitement adjuvant, à l'exception des autres bêta2-agonistes à longue durée d'action. Le titropium devait toutefois être arrêté respectivement 48 h avant les mesures des critères d'efficacité spirométriques. Les 230 patients recrutés pour les études 7 et 8 étaient également en grande partie des hommes (69%) et d'origine européenne (99,6%) d'un âge moyen de 62 ans. Le VEMS moyen après utilisation d'un bronchodilatateur s'élevait à 1,55 litre (GOLD II [57%], GOLD III [35%], GOLD IV [7%]), la modification moyenne par l'administration d'un bêta2-agoniste atteignant 18% de la valeur initiale (0,203 litre). Tous les médicaments de traitement pulmonaires (p.ex. stéroïdes par voie inhalée [49%], xanthines [7%]) étaient autorisés en traitement adjuvant, à l'exception des autres bêta2-agonistes à longue durée d'action et des anticholinergiques.
• -Dans les études de 48 semaines, l'administration de 5 microgrammes de Striverdi Respimat une fois par jour le matin dans les 5 minutes suivant la première dose a démontré une amélioration significative (p<0,0001) de la fonction pulmonaire (augmentation moyenne du VEMS 0,130 litre avec une valeur initiale de 1,18 litre avant le traitement). L'amélioration significative de la fonction pulmonaire s'est maintenue 24 heures (augmentation moyenne de la VEMS ASC0-3h 0,162 litre par rapport au placebo, p<0,0001; augmentation de la valeur minimale après 24 heures 0,071, p<0,0001); l'amélioration des valeurs de la fonction pulmonaire était évidente à la fois pour les utilisateurs et pour les non-utilisateurs du tiotropium. L'amélioration de la VEMS ASC0-3 h et de la valeur minimale du VEMS était comparable à celle obtenue avec le formotérol deux fois par jour. Les effets bronchodilatateurs de Striverdi Respimat se sont maintenus jusqu'à la fin des 48 semaines de traitement. Striverdi Respimat a également amélioré les valeurs du DEP (débit expiratoire de pointe) mesurées le matin et le soir par rapport au placebo, ce qui fut constaté grâce aux notes quotidiennes des patients.
• +Dans les études de 48 semaines, l'administration de 5 microgrammes de Striverdi Respimat une fois par jour le matin dans les 5 minutes suivant la première dose a démontré une amélioration significative (p<0,0001) de la fonction pulmonaire (augmentation moyenne du VEMS 0,130 litre avec une valeur initiale de 1,18 litre avant le traitement). L'amélioration significative de la fonction pulmonaire s'est maintenue 24 heures (augmentation moyenne de la VEMS ASC0-3h 0,162 litre par rapport au placebo, p<0,0001; augmentation moyenne de la valeur minimale du VEMS après 24 heures 0,071 par rapport au placebo, p<0,0001); l'amélioration des valeurs de la fonction pulmonaire était évidente à la fois pour les utilisateurs et pour les non-utilisateurs du tiotropium. L'amélioration de la VEMS ASC0-3 h et de la valeur minimale du VEMS était comparable à celle obtenue avec le formotérol deux fois par jour. Les effets bronchodilatateurs de Striverdi Respimat se sont maintenus jusqu'à la fin des 48 semaines de traitement. Striverdi Respimat a également amélioré les valeurs du DEP (débit expiratoire de pointe) mesurées le matin et le soir par rapport au placebo, ce qui fut constaté grâce aux notes quotidiennes des patients.
• - VEMS: Différence vs placebo (litre)1
• -Moyenne après 3 h. Moyenne après 12 h. Moyenne après 24 h. Valeur minimale
• -Études 5 et 6 0,175 0,160 0,137 0,102
• -Études 7 et 8 0,211 0,193 0,168 0,134
• + VEMS: différence vs placebo (litre)1
• + Moyenne après 3 h Moyenne après 12 h Moyenne après 24 h Valeur minimale
• +Etudes 5 et 6 0,175 0,160 0,137 0,102
• +Etudes 7 et 8 0,211 0,193 0,168 0,134
• -1 Valeurs initiales avant le début du traitement: VEMS = 1,26 litre (études 5 et 6) et 1,33 litre (études 7 et 8)
• -L'indice de dyspnée de transition (IDT) et le questionnaire respiratoire de St Georges (SGRQ) ont également été utilisés dans les études de confirmation de 48 semaines (études 1 et 2).
• -Après 24 semaines, l'analyse primaire du groupe placebo d'une étude (tableau 1) n'a démontré aucune différence significative entre Striverdi Respimat, formotérol et placebo en ce qui concerne la valeur de l'IDT; dans une analyse post-hoc, dans laquelle les abandons de l'étude par le patient étaient prises en compte, la différence entre Striverdi Respimat et placebo était de p=0,027.
• +1 Valeurs initiales avant le début du traitement: VEMS = 1,26 litre (études 5 et 6) et 1,33 litre (études 7 et 8).
• +L'indice de dyspnée de transition (IDT) et le questionnaire respiratoire du St George's Hospital (SGRQ) ont également été utilisés dans les études de confirmation de 48 semaines contrôlées contre placebo et agent actif (études 1 et 2).
• +Après 24 semaines, l'analyse primaire du groupe placebo d'une étude (tableau 1) n'a démontré aucune différence significative entre Striverdi Respimat, le formotérol et le placebo en ce qui concerne la valeur de l'IDT; dans une analyse post-hoc, dans laquelle les abandons de l'étude par le patient étaient prises en compte, la différence entre Striverdi Respimat et le placebo était de p=0,027.
• - Valeur médiane du traitement Différence par rapport au placebo Valeur médiane (p)
• + Valeur moyenne du traitement Différence par rapport au placebo Valeur moyenne (p)
• -Exacerbations, qualité de vie, besoin de médicaments de secours, échelle PGR
• -Dans les études identiques de 48 semaines contrôlées contre placebo et contre agent actif [études 3 et 4], les exacerbations et la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire SGRQ (questionnaire respiratoire de St Georges) furent considérées comme critères d'évaluation de l''efficacité secondaires.
• -L'olodatérol et le formotérol ont tous deux démontré des différences cohérentes par rapport au placebo en ce qui concerne la fréquence des exacerbations. Après 24 semaines, le score SGRQ total moyen des patients traités par Striverdi Respimat était significativement meilleur que celui des patients sous placebo (tableau 2); on peut observer une amélioration dans les 3 domaines SGRQ (plaintes, activités, conséquences). Les patients sous Striverdi Respimat ont démontré une amélioration du score SGRQ global au-delà de la différence clinique minimale significative par rapport au placebo (MCID: 4 points) (50,2% vs 36,4%, p<0,0001).
• +Exacerbations, qualité de vie, besoin de médicaments de secours, échelle PGR.
• +Dans les études identiques de 48 semaines contrôlées contre placebo et contre agent actif [études 3 et 4], les exacerbations et la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire SGRQ (questionnaire respiratoire du St George's Hospital) furent considérées comme critères d'évaluation de l'efficacité secondaires.
• +L'olodatérol et le formotérol ont tous deux démontré des différences cohérentes par rapport au placebo en ce qui concerne la fréquence des exacerbations. Après 24 semaines, le score SGRQ total moyen des patients traités par Striverdi Respimat était significativement meilleur que celui des patients sous placebo (tableau 2); on peut observer une amélioration dans les 3 domaines SGRQ (troubles, activités, conséquences). Les patients sous Striverdi Respimat ont démontré une amélioration du score SGRQ global au-delà de la différence minimale cliniquement pertinente par rapport au placebo (MCID: 4 points) (50,2% vs 36,4%, p<0,0001).
• - Valeur médiane du traitement (modification par rapport à la valeur initiale) Différence vs Placebo Valeur médiane (p)
• + Valeur moyenne du traitement (modification par rapport à la valeur initiale) Différence vs placebo Valeur moyenne (p)
• -Plaintes Placebo 46,0
• +Troubles Placebo 46,0
• -L'effet de Striverdi Respimat sur l'apparition des symptômes d'une limitation de la tolérance à l'effort chez les patients atteints de BPCO a été étudié dans deux études croisées en double aveugle, identiques, randomisées, contrôlées contre placebo d'une durée de 6 semaines. Dans ces études, Striverdi Respimat a amélioré significativement la durée de tolérance à l'effort de 14,0% (p=0,0002) et de 11,8% (p=0,0018) par rapport au placebo. Striverdi Respimat a également réduit l'hyperinflation pulmonaire (capacité résiduelle fonctionnelle réduite, CRF) avec pour conséquence une augmentation de la capacité inspiratoire au repos et à l'effort par rapport au placebo.
• +L'effet de Striverdi Respimat sur la tolérance à l'effort limitée par la survenue de symptômes chez les patients atteints de BPCO a été étudié dans deux études croisées en double aveugle, identiques, randomisées, contrôlées contre placebo d'une durée de 6 semaines. Dans ces études, Striverdi Respimat a amélioré significativement la durée de tolérance à l'effort de 14,0% (p=0,0002) et de 11,8% (p=0,0018) par rapport au placebo. Striverdi Respimat a également réduit l'hyperinflation pulmonaire (capacité résiduelle fonctionnelle réduite, CRF) avec pour conséquence une augmentation de la capacité inspiratoire au repos et à l'effort par rapport au placebo.
• -L'olodatérol a affiché une pharmacocinétique linéaire et une augmentation proportionnelle à la dose de l'exposition systémique après des doses inhalées uniques de 5 à 70 microgrammes et de doses multiples de 2 à 20 microgrammes inhalées une fois par jour.
• +L'olodatérol a affiché une pharmacocinétique linéaire et une augmentation proportionnelle à la dose de l'exposition systémique après des doses inhalées uniques de 5 à 70 microgrammes et des doses multiples de 2 à 20 microgrammes inhalées une fois par jour.
• -L'olodatérol est rapidement résorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont généralement atteintes 10 à 20 minutes après l'inhalation du médicament. Chez des volontaires sains, la biodisponibilité absolue de l'olodatérol après inhalation a été estimée à environ 30%, tandis que la biodisponibilité absolue était inférieure à 1% lorsque le médicament était administré sous forme de solution orale. Ainsi, pour la disponibilité systémique de l'olodatérol après administration par inhalation, c'est la résorption dans les poumons qui est déterminante avant tout, alors qu'une partie de la dose probablement avalée ne contribue pas de façon significative à l'exposition systémique.
• +L'olodatérol est rapidement résorbé sous inhalation. Les concentrations plasmatiques maximales sont généralement atteintes 10 à 20 minutes après l'inhalation du médicament. Chez des volontaires sains, la biodisponibilité absolue de l'olodatérol après inhalation a été estimée à environ 30%, tandis que la biodisponibilité absolue était inférieure à 1% lorsque le médicament était administré sous forme de solution orale. Ainsi, pour la disponibilité systémique de l'olodatérol après administration par inhalation, c'est la résorption dans les poumons qui est déterminante avant tout, alors qu'une partie de la dose probablement avalée ne contribue pas de façon significative à l'exposition systémique.
• -L'olodatérol affiche une cinétique d'élimination à multiples compartiments après l'inhalation ainsi qu'après l'administration par voie intraveineuse. Son volume de distribution est très élevé (1110 litres), ce qui semble indiquer une distribution importante dans les tissus. La liaison in vitro de l'olodatérol marqué au 14C avec les protéines plasmatiques humaines est indépendante de la concentration et est d'environ 60%.
• +L'olodatérol affiche une cinétique de distribution à multiples compartiments après l'inhalation ainsi qu'après l'administration par voie intraveineuse. Son volume de distribution est très élevé (1110 litres), ce qui semble indiquer une distribution importante dans les tissus. La liaison in vitro de l'olodatérol marqué au 14C avec les protéines plasmatiques humaines est indépendante de la concentration et est d'environ 60%.
• -L'olodatérol est substantiellement métabolisé par glucoconjugaison et par O-déméthylation du groupe méthoxy suivie de conjugaison. Des six métabolites identifiés, seul le produit de déméthylation non conjugué (SOM 1522) se lie aux récepteurs bêta2; toutefois, ce métabolite n'est pas détectable dans le plasma après l'inhalation au long cours de la dose thérapeutique recommandée ou de doses jusqu'à 4 fois supérieures.
• -C'est pourquoi l'odolatérol est considéré comme étant à l'origine de l'effet pharmacologique.
• -Les isoenzymes du cytochrome P450 CYP2C9 et CYP2C8, et dans une très faible mesure le CYP3A4, interviennent dans l'O-déméthylation de l'olodatérol. En revanche, les isoformes de l'uridine diphospho-glycosyltransférase (UGT2B7, UGT1A1, 1A7 et 1A9) interviendraient dans la formation des glucoconjugués d'olodatérol.
• -Excrétion
• +L'olodatérol est substantiellement métabolisé par glucoconjugaison et par O-déméthylation du groupe méthoxy suivie de conjugaison. Des six métabolites identifiés, seul le produit de déméthylation non conjugué (SOM 1522) se lie aux récepteurs bêta2; toutefois, ce métabolite n'est pas détectable dans le plasma après l'inhalation à long terme de la dose thérapeutique recommandée ou de doses jusqu'à 4 fois supérieures.
• +C'est pourquoi l'odolatérol est considéré comme étant seul à l'origine de l'effet pharmacologique.
• +Les isoenzymes du cytochrome P450 CYP2C9 et CYP2C8, et dans une très faible mesure le CYP3A4, interviennent dans l'O-déméthylation de l'olodatérol. En revanche, les isoformes de l'uridine diphospho-glycosyltransférase (UGT2B7, UGT1A1, 1A7 et 1A9) interviennent dans la formation des glucoconjugués d'olodatérol.
• +Elimination
• -Cinitique des populations pathologiques particulières
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Insuffisance rénale
• -Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale grave (CLCR <30 ml/min), l'exposition systémique à l'olodatérol a augmenté en moyenne de 1,4 fois.
• -Sur base des résultats d'études cliniques sur la sécurité de Striverdi Respimat, au cours desquelles les participants ont reçu sur une période d'un an maximum des doses qui pouvaient être jusqu'à deux fois supérieures à la dose thérapeutique conseillée, il apparaît qu'une augmentation posologique de cet ordre de grandeur n'a aucune influence sur la sécurité.
• -Insuffisance hépatique
• -Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée, l'exposition systémique à l'olodatérol n'a pas été altérée. Les répercussions de l'insuffisance hépatique grave sur l'exposition systémique à l'olodatérol n'ont pas été étudiées.
• -
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique légers ou modérés, l'exposition systémique à l'olodatérol n'a pas été altérée. Les répercussions de troubles de la fonction hépatique graves sur l'exposition systémique à l'olodatérol n'ont pas été étudiées.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale grave (CLCR <30 ml/min), l'exposition systémique à l'olodatérol a augmenté en moyenne de 1,4 fois.
• +Sur base des résultats d'études cliniques sur la sécurité de Striverdi Respimat, au cours desquelles les participants ont reçu sur une période d'un an maximum des doses qui pouvaient être jusqu'à deux fois supérieures à la dose thérapeutique conseillée, il apparaît qu'une augmentation posologique de cet ordre de grandeur n'a aucune influence sur la sécurité.
• -Fluconazole: L'administration concomitante de 400 mg de fluconazole une fois par jour pendant 14 jours n'a eu aucune répercussion pertinente sur l'exposition systémique à l'olodatérol.
• -Kétoconazole: L'administration concomitante de 400 mg de kétoconazole une fois par jour pendant 14 jours a augmenté la Cmax de l'olodatérol de 66% et son ASC0-1 de 68%.
• -Tiotropium: L'administration concomitante de 5 microgrammes de bromure de tiotropium (comme combinaison posologique fixe avec 10 microgrammes d'olodatérol à l'aide de Respimat) pendant 21 jours n'a eu aucune répercussion pertinente sur l'exposition systémique à l'olodatérol ou inversement.
• +Fluconazole: l'administration concomitante de 400 mg de fluconazole une fois par jour pendant 14 jours n'a eu aucune répercussion pertinente sur l'exposition systémique à l'olodatérol.
• +Kétoconazole: l'administration concomitante de 400 mg de kétoconazole une fois par jour pendant 14 jours a augmenté la Cmax de l'olodatérol de 66% et son ASC0-1 de 68%.
• +Tiotropium: l'administration concomitante de 5 microgrammes de bromure de tiotropium (comme combinaison posologique fixe avec 10 microgrammes d'olodatérol à l'aide de Respimat) pendant 21 jours n'a eu aucune répercussion pertinente sur l'exposition systémique à l'olodatérol ou inversement.
• -Dans les études pharmacologiques sur la sécurité après administration d'une dose unique, les effets observés sont ceux auxquels on peut s'attendre après la prise de bêta2-agonistes, à savoir entre autres une chute de la tension artérielle, une augmentation de la fréquence cardiaque et une augmentation de la force de contraction cardiaque.
• +Dans les études pharmacologiques sur l'innocuité après administration d'une dose unique, les effets observés sont ceux auxquels on peut s'attendre après la prise de bêta2-agonistes, à savoir entre autres une chute de la tension artérielle, une augmentation de la fréquence cardiaque et une augmentation de la force de contraction cardiaque.
• -Mutagénicité/Carcinogénicité
• -Dans le test in vivo (test du micronoyau sur la moelle osseuse chez le rat) réalisé après inhalation (à des doses allant jusqu'à 2000 fois la dose journalière maximale recommandée chez l'homme sur base m2) ainsi que dans des tests in vitro (tests de mutagénicité: test d'Ames, analyse des mutations du lymphome de la souris), l'olodatérol s'est révélé dénué de tout pouvoir génotoxique jusqu'à des doses très élevées. Une augmentation de la fréquence des micro-noyaux observée chez le rat après une exposition intraveineuse à au moins 3 500 fois la dose journalière maximale recommandée chez l'homme pourrait être liée à une érythropoïèse (compensatrice) potentialisée par le médicament.
• +Mutagénicité
• +Dans le test in vivo (test du micronoyau sur la moelle osseuse chez le rat) réalisé après inhalation (à des doses allant jusqu'à 2000 fois la dose journalière maximale recommandée chez l'homme sur base m2) ainsi que dans des tests in vitro (tests de mutagénicité: test d'Ames, analyse des mutations du lymphome de la souris), l'olodatérol s'est révélé dénué de tout pouvoir génotoxique jusqu'à des doses très élevées. Une augmentation de la fréquence des micro-noyaux observée chez le rat après une exposition intraveineuse à au moins 3500 fois la dose journalière maximale recommandée chez l'homme pourrait être liée à une érythropoïèse (compensatrice) potentialisée par le médicament.
• +Carcinogénicité
• +
• -Le traitement à vie chez le rat à des expositions environ 2235 fois et environ 715 fois supérieures à celles obtenues à l'administration de la dose thérapeutique recommandée chez l'humain de 5 microgrammes une fois par jour (selon l'exposition systémique) a provoqué des léiomyomes du mésovarium propres à la classe et aux rongeurs. Le traitement à vie chez la souris à des expositions de environ 477 à 3596 fois supérieures à celles obtenues à l'administration de la dose thérapeutique recommandée chez l'humain de 5 microgrammes une fois par jour (selon l'exposition systémique) a provoqué des tumeurs du muscle lisse (léiomyomes, léiomyosarcomes) de l'utérus et des foyers d'hyperplasie des cordons sexuels et du stroma gonadique, ainsi que des foyers d'hyperplasie lutéale; dans ce cas également, les modifications observées étaient propres à la classe et aux rongeurs (exposition multiple).
• -Toxicité pour la reproduction
• +Le traitement à vie chez le rat à des expositions environ 2235 fois et environ 715 fois supérieures à celles obtenues à l'administration de la dose thérapeutique recommandée chez l'humain de 5 microgrammes une fois par jour (selon l'exposition systémique) a provoqué des léiomyomes du mésovarium propres à la classe et aux rongeurs. Le traitement à vie chez la souris à des expositions d'environ 477 à 3596 fois supérieures à celles obtenues à l'administration de la dose thérapeutique recommandée chez l'humain de 5 microgrammes une fois par jour (selon l'exposition systémique) a provoqué des tumeurs du muscle lisse (léiomyomes, léiomyosarcomes) de l'utérus et des foyers d'hyperplasie des cordons sexuels et du stroma gonadique, ainsi que des foyers d'hyperplasie lutéinique; dans ce cas également, les modifications observées étaient propres à la classe et aux rongeurs (exposition multiple).
• +Toxicité sur la reproduction
• -Non applicable.
• +Non pertinent.
• -L'inhalateur Striverdi Respimat doit être jeté au plus tard 3 mois après la première utilisation.
• -Remarques concernant le stockage
• +L'inhalateur Striverdi Respimat doit être jeté au plus tard 3 mois après insertion de la cartouche.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Ne pas congeler.
• -Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.
• +Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle.
• -Avril 2019.
• +Mars 2020.