• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Olodaterolum (ut Olodateroli hydrochloridum).
• -Hilfsstoffe: Dinatrii edetas, Conserv.: Benzalkonii chloridum, Excip. ad solut.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lösung zur Inhalation.
• -Pro Hub werden 2,5 Mikrogramm Olodaterol abgegeben; eine Dosis umfasst zwei Hübe.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Striverdi Respimat ist ein Bronchodilator für die symptomatische Dauertherapie bei Patienten mit COPD (chronisch obstruktive Atemwegserkrankung).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 5 Mikrogramm Olodaterol. Dies entspricht zwei Sprühstössen aus dem Respimat-Inhalator, die einmal täglich jeweils zur gleichen Tageszeit verabreicht werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Ältere Patienten können Striverdi Respimat in der empfohlenen Dosierung anwenden.
• -Kinder und Jugendliche
• -COPD ist eine Krankheit, die Kinder normalerweise nicht betrifft. Sicherheit und Wirksamkeit von Striverdi Respimat bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Patienten mit leichter und mittelgradiger Einschränkung der Leberfunktion können Striverdi Respimat in der empfohlenen Dosierung anwenden.
• -Zur Anwendung von Striverdi Respimat bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können Striverdi Respimat in der empfohlenen Dosierung anwenden.
• -Eine genaue Gebrauchsanweisung zur Handhabung des Respimats liegt der Packung bei.
• -Kontraindikationen
• -Die Anwendung von Striverdi Respimat ist bei Patienten mit Ãœberempfindlichkeit gegen Olodaterol oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels kontraindiziert.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Asthma
• -Bei Asthma darf Striverdi Respimat nicht angewendet werden. Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Olodaterol bei Asthma wurde nicht untersucht.
• -Akuter Bronchospasmus
• -Striverdi Respimat ist zur Behandlung akuter Bronchospasmus-Episoden, d.h. als Notfalltherapie, nicht angezeigt.
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Wie bei allen Arzneimitteln können nach der Anwendung von Striverdi Respimat Ãœberempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp auftreten.
• -Paradoxer Bronchospasmus
• -Wie bei anderen inhalierten Arzneimitteln kann es auch bei Striverdi Respimat zu einem paradoxen Bronchospasmus kommen, der lebensbedrohlich sein kann. Im Falle eines paradoxen Bronchospasmus muss Striverdi Respimat sofort abgesetzt und durch eine alternative Therapie ersetzt werden.
• -Systemische Wirkungen
• -Bei der Behandlung von Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen mit langwirkenden Beta2-Agonisten ist Vorsicht geboten. Dies gilt besonders für Patienten mit Koronarinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie und Hypertonie sowie für Patienten mit Anfallsleiden oder Thyreotoxikose, Patienten mit bekannter oder vermuteter Verlängerung des QT-Intervalls sowie für Patienten, die aussergewöhnlich stark auf sympathomimetisch wirkende Amine ansprechen.
• -Patienten mit anamnetisch bekanntem Myokardinfarkt während des vorangegangenen Jahres, instabilen oder lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen, stationärer Behandlung wegen Herzinsuffizienz während des vorangegangenen Jahres oder mit einer Diagnose für paroxysmale Tachykardie (>100 Schläge pro Minute) waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher sind die Erfahrungswerte für diese Patientengruppen begrenzt. Striverdi Respimat ist bei diesen Patientengruppen mit Vorsicht anzuwenden.
• -Kardiovaskuläre Wirkungen
• -Wie andere Beta2-Agonisten hat auch Olodaterol bei manchen Patienten eine klinisch relevante kardiovaskuläre Wirkung, die sich in einer erhöhten Pulsrate, einem Blutdruckanstieg und/oder entsprechenden Symptomen ausdrücken kann. Beim Auftreten derartiger Wirkungen muss die Behandlung möglicherweise abgebrochen werden. Zudem wurde über EKG-Veränderungen als Folge einer Behandlung mit Beta-Agonisten berichtet, z.B. in Form einer Abflachung der T-Welle und einer Senkung der ST-Strecke.
• -Vor der Verschreibung einer Dauerbehandlung mit einem Betaagonisten wie Striverdi Respimat sollten COPD-Patienten hinsichtlich kardiovaskulärer Begleiterkrankungen abgeklärt werden. Dabei empfiehlt sich auch die Durchführung einer EKG-Untersuchung mit Frage nach QTc-Verlängerung.
• -Hypokaliämie
• -Beta2-Agonisten führen bei manchen Patienten zu einer erheblichen Hypokaliämie, die unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen nach sich ziehen kann. Der Abfall des Kaliumspiegels im Serum ist in der Regel vorübergehend und macht keine Supplementierung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer COPD kann die Hypokaliämie durch eine Hypoxie und eine Begleittherapie verstärkt werden (siehe «Interaktionen»), wodurch die Anfälligkeit für Herzrhythmusstörungen zunimmt.
• -Hyperglykämie
• -Als Folge der Inhalation von Beta2-Agonisten in hoher Dosierung kann der Blutzuckerspiegel ansteigen.
• -Striverdi Respimat darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die langwirkende Beta2-Agonisten enthalten.
• -Patienten, die regelmässig kurzwirkende Beta2-Agonisten inhalieren (z.B. 4× täglich), müssen darauf hingewiesen werden, dass sie diese nur zur Symptomlinderung bei akuten Atembeschwerden anwenden dürfen.
• -Interaktionen
• -QTc-Intervall verlängernde Arzneimittel
• -Bei Patienten die mit Substanzen mit bekannter verlängernder Wirkung auf das QTc Intervall behandelt werden, kann Olodaterol wie auch andere Beta2-Agonisten das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöhen. Beispiele solcher Arzneimittel sind bestimmte Antihistaminika (z.B. Terfenadin, Mizolastin), gewissen Antiarrhythmika (z.B. Chinidin), Phenothiazine, Erythromycin, Ritonavir und trizyklische Antidepressiva. Die zusätzliche Verabreichung sympathikomimetischer Substanzen kann unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verstärken. Wird Striverdi Respimat Patienten verabreicht, die unter Behandlung mit MAO-Hemmern oder trizyklischen Antidepressiva stehen, dann sollte dies mit Vorsicht geschehen, da die Wirkung von β2-Stimulatoren auf das kardiovaskuläre System verstärkt werden kann.
• -Sympathomimetika
• -Die gleichzeitige Verabreichung anderer adrenerger Wirkstoffe kann die unerwünschten Wirkungen von Striverdi Respimat verstärken.
• -Xanthin-Derivate, Steroide und Diuretika
• -Durch gleichzeitige Verabreichung von Xanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika kann eine etwaige hypokalämische Wirkung von adrenergen Agonisten verstärkt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Betablocker
• -Betablocker schwächen die Wirkung von Striverdi Respimat ab oder heben sie auf. Striverdi Respimat sollte deshalb nur dann zusammen mit Betablockern (einschliesslich Augentropfen) verabreicht werden, wenn zwingende Gründe dafür vorliegen. In derartigen Fällen können kardioselektive Betablocker in Erwägung gezogen werden, bei deren Anwendung allerdings Vorsicht geboten ist.
• -MAO-Inhibitoren, trizyklische Antidepressiva, QTc-Intervall verlängernde Substanzen
• -Monoaminoxidase-Inhibitoren oder trizyklische Antidepressiva oder andere Substanzen mit bekannter, das QTc-Intervall verlängernder Wirkung verstärken die Wirkungen von Striverdi Respimat auf das Herz-Kreislauf-System.
• -Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen
• -In einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit Anwendung des starken dualen CYP- und P-gp-Inhibitors Ketoconazol wurde eine Zunahme der systemischen Exposition um das 1,7-Fache beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»). In klinischen Studien, in denen Striverdi Respimat über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr in Dosen bis zur doppelten Höhe der empfohlenen therapeutischen Dosis verabreicht wurde, waren keine Sicherheitsprobleme zu erkennen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Interaktionen bei Verwendung anderer inhalativ verabreichter Präparate
• -Striverdi Respimat führt bei COPD-Patienten zu einer Bronchodilatation und kann so die pulmonale Aufnahme und systemische Verfügbarkeit eines nachfolgend inhalierten Wirkstoffes erhöhen. Wegen dieses potentiellen Effektes sollte die gleichzeitige Verabreichung mit anderen inhalativ verabreichten Wirkstoffen mit Vorsicht erfolgen und jeweils die tiefste effektive Dosis gewählt werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Klinische Daten von schwangeren Frauen mit Exposition gegenüber Striverdi Respimat liegen nicht vor.
• -In präklinischen Untersuchungen zeigten sich bei Dosen, die um ein Vielfaches über der therapeutischen Dosis lagen, die typischen Wirkungen von Beta-Agonisten (siehe «Präklinische Daten»).
• -Striverdi Respimat darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist klar notwendig.
• -Die hemmende Wirkung von Beta-Agonisten auf die Uteruskontraktion muss berücksichtigt werden.
• -Stillzeit
• -Klinische Daten von stillenden Frauen mit Exposition gegenüber Olodaterol liegen nicht vor.
• -Bei laktierenden Ratten wurden der Wirkstoff und/oder seine Metaboliten in der Milch nachgewiesen. Es ist jedoch unbekannt, ob Olodaterol auch in die menschliche Muttermilch übertritt. Eine Anwendung während der Stillzeit wird daher nicht empfohlen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen des Arzneimittels auf die Fähigkeit zum Lenken von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Die Patienten sollten jedoch darauf hingewiesen werden, dass in klinischen Studien über das Auftreten von Schwindel berichtet wurde. Es wird daher zu Vorsicht beim Lenken eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen geraten. Patienten, bei denen Schwindel auftritt, sollten potenziell gefährliche Tätigkeiten wie Lenken eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen meiden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Striverdi Respimat wurde in placebo- und aktivkontrollierten klinischen Studien mit Parallelgruppen- oder Crossover-Design bei insgesamt 4167 Patienten mit COPD geprüft. Insgesamt 1927 Patienten mit COPD erhielten die Zieldosis von 5 Mikrogramm Olodaterol.
• -Die vorliegenden Erkenntnisse über die Nebenwirkungen von Striverdi Respimat stammen hauptsächlich von COPD-Patienten, die an 4 placebokontrollierten klinischen Langzeitstudien (48 Wochen) mit parallelen Gruppen teilnahmen. Zwei dieser Studien führten auch eine aktive Vergleichsgruppe mit.
• -Infektionen
• -Gelegentlich: Nasopharyngitis.
• -Störungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Schwindel.
• -Gefässe
• -Nicht bekannt*: Hypertonie.
• -Haut
• -Gelegentlich: Hautausschlag.
• -Muskelskelettsystem
• -Selten: Arthralgie.
• -* Häufigkeit nicht bekannt, da die unerwünschte Arzneimittelwirkung in dem Datenmaterial von klinischen Studien mit 1035 Patienten nicht vorkam.
• -Das Auftreten eines Hautausschlages kann als Ãœberempfindlichkeitsreaktion gegen Striverdi Respimat gedeutet werden; wie bei allen resorbierten topischen Wirkstoffen sind auch andere Ãœberempfindlichkeitsreaktionen möglich.
• -Olodaterol gehört zur Arzneimittelklasse der langwirkenden Beta2-Agonisten. Es muss daher mit der Möglichkeit gerechnet werden, dass die für diese Arzneimittelklasse typischen unerwünschten Wirkungen auftreten; dazu gehören: Tachykardie, Arrhythmien, Palpitationen, Myokardischämie, Angina pectoris, Hypertonie oder Hypotonie, Tremor, Kopfschmerzen, Nervosität, Insomnie, Schwindel, Mundtrockenheit, Ãœbelkeit, Muskelspasmen, Müdigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl, Hypokaliämie, Hyperglykämie und metabolische Azidose.
• -Ãœberdosierung
• -Symptome
• -Eine Ãœberdosis Olodaterol führt wahrscheinlich zu verstärktem Auftreten der typischen Wirkungen von Beta2-Agonisten: Myokardischämie, Hypertonie oder Hypotonie, Tachykardie, Arrhythmien, Palpitationen, Schwindel, Nervosität, Insomnie, Angst, Kopfschmerzen, Tremor, Mundtrockenheit, Muskelspasmen, Ãœbelkeit, Müdigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl, Hypokaliämie, Hyperglykämie und metabolische Azidose.
• -Behandlung einer Ãœberdosierung
• -Die Behandlung mit Striverdi Respimat muss beendet und eine supportive und symptomatische Therapie eingeleitet werden. Schwere Fälle bedürfen einer stationären Behandlung. Die Anwendung kardioselektiver Betablocker kann in Erwägung gezogen werden, dabei ist aber äusserste Vorsicht geboten, da durch Betablocker Bronchospasmen ausgelöst werden können.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: R03AC19
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Langwirkende Beta2-Agonisten
• -Wirkmechanismus/Pharmakodynamik
• -Olodaterol hat eine starke Affinität und eine hohe Selektivität für den menschlichen Beta2-Adrenozeptor.
• -In-vitro-Studien belegen, dass die agonistische Aktivität von Olodaterol an den Beta2-Adrenozeptoren mehr als 219mal grösser als an den Beta1-Adrenozeptoren und 1622-mal grösser als an den Beta3-Adrenozeptoren ist.
• -Nach topischer Verabreichung mittels Inhalation übt die Substanz ihre pharmakologischen Wirkungen aus, indem sie an Beta2-Adrenozeptoren bindet und diese aktiviert.
• -Die Aktivierung dieser Rezeptoren in den Atemwegen führt zur Stimulation des intrazellulären Enzyms Adenylzyklase, das die Synthese von zyklischem 3',5'-Adenosinmonophosphat (cAMP) vermittelt. Erhöhte cAMP-Spiegel induzieren eine Bronchodilatation, da sie die glatten Muskelzellen in den Atemwegen relaxieren.
• -In präklinischen Studien zeigte Olodaterol das Profil eines selektiven langwirkenden Beta2-Agonisten (LABA) mit schnellem Wirkungseintritt und einer Wirkdauer von mindestens 24 Stunden.
• -Die Beta-Adrenozeptoren werden in drei Subtypen unterteilt: Beta1-Adrenozeptoren werden vorwiegend auf den glatten Herzmuskelzellen, Beta2-Adrenozeptoren vorwiegend auf den Muskelzellen der Atemwege und Beta3-Adrenozeptoren vorwiegend auf Fettgewebszellen exprimiert. Die Beta2-Agonisten bewirken eine Bronchodilatation. Zwar stellen die Beta2-Adrenozeptoren den vorherrschenden Adrenozeptortyp in der glatten Muskulatur der Atemwege dar, doch findet sich dieser Typ auch auf der Oberfläche verschiedener anderer Zellen, darunter die Epithel- und Endothelzellen der Lungen und Zellen im Herzen. Die genaue Funktion der Beta2-Rezeptoren im Herzen ist nicht bekannt, doch bedeutet die Tatsache, dass sie dort vorhanden sind, dass selbst hochgradig selektive beta2-adrenerge Agonisten Wirkungen am Herzen haben können.
• -Wirkungen auf die Elektrophysiologie des Herzens
• -In einer randomisierten, placebo- und aktiv- (Moxifloxacin) kontrollierten Studie wurde bei 24 gesunden männlichen und weiblichen Probanden untersucht, wie sich Olodaterol auf das QT/QTc-Intervall im EKG auswirkt. Es wurde nachgewiesen, dass sich das QT-Intervall in den ersten 20 Minuten bis 2 Stunden nach Verabreichung einer Einmaldosis Olodaterol (10, 20, 30 und 50 Mikrogramm) im Mittel um 1,6 Millisekunden (unter 10 Mikrogramm Olodaterol) bis 6,5 Millisekunden (unter 50 Mikrogramm Olodaterol) stärker gegenüber dem Ausgangswert verändert als unter Placebo; diese Wirkung ist dosisabhängig, wobei die obere Grenze des zweiseitigen 90%-Konfidenzintervalls für alle Dosierungsstufen unter 10 Millisekunden lag.
• -In den 48-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien wurde bei einer Untergruppe von 772 Patienten die Wirkung von 5 Mikrogramm und 10 Mikrogramm Striverdi Respimat auf Herzfrequenz und Herzrhythmus mittels kontinuierlichem 24-Stunden-EKG (Holter-Monitoring) untersucht. Dabei wurden keine dosis- oder zeitabhängigen Trends oder Muster bezüglich der Grössenordnungen der mittleren Veränderungen hinsichtlich Herzfrequenz oder Auftreten von Extrasystolen beobachtet. Die Veränderungen zwischen Baseline und Behandlungsende hinsichtlich Extrasystolen liessen keine bedeutsamen Unterschiede zwischen Olodaterol 5 Mikrogramm, Olodaterol 10 Mikrogramm und Placebo erkennen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase III zu Striverdi Respimat bestand aus acht randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudien. von denen jeweils zwei ein identisches Design hatten. Von den insgesamt 3533 Teilnehmern mit COPD erhielten 1281 die Dosis von 5 Mikrogramm und 1284 die Dosis von 10 Mikrogramm.
• -Durchgeführt wurden:
• -1.zwei identisch angelegte, placebokontrollierte, 48-wöchige Studien mit parallelen Gruppen [Studien 1 und 2]
• -2.zwei identisch angelegte, placebo- und aktiv-kontrollierte, 48-wöchige Studien mit parallelen Gruppen und Formoterol 12 Mikrogramm zweimal täglich als aktive Vergleichstherapie [Studien 3 und 4]
• -3.zwei identisch angelegte, placebo- und aktiv-kontrollierte, 6-wöchige Studien mit Crossover-Design und Formoterol 12 Mikrogramm zweimal täglich als aktive Vergleichstherapie [Studien 5 und 6]
• -4.zwei identisch angelegte, placebo- und aktiv-kontrollierte, 6-wöchige Studien mit Crossover-Design und Tiotropium HandiHaler 18 Mikrogramm einmal täglich als aktive Vergleichstherapie [Studien 7 und 8].
• -In allen Studien wurde die Lungenfunktion (forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde, FEV1), in den 48-wöchigen Studien ausserdem das Ansprechen der Lungenfunktion in der Peak-Phase (AUC0-3) und in der Talphase gemessen. Die 6-wöchigen Studien hingegen beinhalteten die kontinuierliche Ermittlung des Lungenfunktionsprofils während eines Dosierungsintervalls von 24 Stunden. In den beiden identisch angelegten placebo- und aktiv-kontrollierten, 48-wöchigen Studien wurden auch der Transition Dyspnea Index (TDI) zur Bewertung der Dyspnoe und der St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) zur Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität eingesetzt.
• -An dem Entwicklungsprogramm der Phase III nahmen Patienten im Alter von 40 Jahren oder älter mit der klinischen Diagnose einer COPD, einer Raucheranamnese von mindestens 10 Packungsjahren und einer mittelgradigen bis sehr schweren Einschränkung der Lungenfunktion (FEV1 nach Anwendung eines Bronchodilatators <80% des Normwertes [GOLD-Stadium II-IV]; FEV1/FVC-Quotient nach Anwendung eines Bronchodilatators <70%) teil.
• -Merkmale der Patienten
• -Die 3104 Patienten, die für die weltweiten, 48-wöchigen Studien [Studien 1 und 2, Studien 3 und 4] rekrutiert wurden, waren überwiegend männlich (77%) und europäischstämmig (66%) bzw. Asiaten (32%) mit einem Durchschnittsalter von 64 Jahren. Das mittlere FEV1 nach Anwendung eines Bronchodilatators betrug 1,38 Liter (GOLD II [50%], GOLD III [40%], GOLD IV [10%]). Im Mittel führte die Gabe eines Beta2-Agonisten zu einer Veränderung um 15% des Ausgangsbefundes (0,160 Liter). Mit Ausnahme anderer langwirkender Beta2-Agonisten waren als Begleittherapie alle Lungenmedikamente erlaubt (so z.B. Tiotropium [24%], Ipratropium [25%], inhalative Steroide [45%], Xanthine [16%]). Die Aufnahme der Patienten erfolgte stratifiziert nach der Anwendung von Tiotropium. In allen vier Studien wurden die folgenden primären Wirksamkeitsendpunkte zur Beurteilung der Wirkung auf die Lungenfunktion erfasst: Veränderung des forcierten Einsekundenvolumens im Zeitraum 0-3 Stunden (FEV1 AUC0-3h) und in der Talphase (vor der nächsten Dosis), jeweils gegenüber dem Ausgangswert vor Behandlungsbeginn (nach 12 Wochen in den Studien 1 und 2; nach 24 Wochen in den Studien 3 und 4).
• -Die 6-wöchigen Studien [Studien 5 und 6, Studien 7 und 8] wurden in Europa und Nordamerika durchgeführt. Für die Studien 5 und 6 wurden 199 Patienten – mehrheitlich Männer (53%) und Europäischstämmige (93%) – mit einem Durchschnittsalter von 63 Jahren rekrutiert. Der mittlere FEV1-Wert nach Anwendung eines Bronchodilatators betrug 1,43 Liter (GOLD II [54%], GOLD III [39%], GOLD IV [7%]). Die durch die Gabe eines Beta2-Agonisten erzielte Veränderung betrug im Mittel 17% des Ausgangswertes (0,187 Liter). Mit Ausnahme anderer langwirkender Beta2-Agonisten waren als Begleittherapie alle Lungenmedikamente erlaubt (so z.B. Tiotropium [24%], Ipratropium [16%], inhalative Steroide [31%], Xanthine [0,5%]). Tiotropium musste allerdings jeweils 48 h vor den Messungen spirometrischer Endpunkte pausiert werden. Die 230 für die Studien 7 und 8 rekrutierten Patienten waren ebenfalls mehrheitlich männlich (69%) und europäischstämmig (99,6%); das Durchschnittsalter betrug bei diesen Studien 62 Jahre. Der mittlere FEV1-Wert nach Anwendung eines Bronchodilatators betrug 1,55 Liter (GOLD II [57%], GOLD III [35%], GOLD IV [7%]), die mittlere Veränderung durch die Gabe eines Beta2-Agonisten 18% des Ausgangswertes (0,203 Liter). Mit Ausnahme anderer langwirkender Beta2-Agonisten und Anticholinergika waren als Begleittherapie alle Lungenmedikamente erlaubt (z.B. inhalative Steroide [49%], Xanthine [7%]).
• -Lungenfunktion
• -In den 48-wöchigen Studien führte die Verabreichung von 5 Mikrogramm Striverdi Respimat einmal täglich morgens innerhalb von 5 Minuten nach der ersten Dosis zu einer signifikanten (p<0,0001) Verbesserung der Lungenfunktion (mittlere Zunahme des FEV1 0,130 Liter bei einem Ausgangswert von 1,18 Litern vor der Behandlung). Die signifikante Verbesserung der Lungenfunktion hielt 24 Stunden an (mittlere Zunahme des FEV1 AUC0-3h 0,162 Liter versus Placebo, p<0,0001; mittlere Zunahme des FEV1-Talwertes nach 24 Stunden 0,071 Liter versus Placebo, p<0,0001); die Verbesserung der Lungenfunktionswerte war sowohl bei Anwendern als auch bei Nichtanwendern von Tiotropium evident. Die Verbesserung von FEV1 AUC0-3h und FEV1-Talwert war mit den Ergebnissen unter Formoterol zweimal täglich vergleichbar. Die bronchodilatatorischen Wirkungen von Striverdi Respimat hielten bis zum Ende der 48-wöchigen Behandlung an. Striverdi Respimat verbesserte auch die morgendlichen und abendlichen PEFR-Werte (maximale exspiratorische Atemflussrate) im Vergleich zu Placebo, was anhand der täglichen Aufzeichnungen der Patienten ermittelt wurde.
• -In den 6-wöchigen Studien sprachen die FEV1-Werte der mit Striverdi Respimat behandelten Patienten während des gesamten 24-stündigen Dosierungsintervalls signifikant stärker auf die Behandlung an als die Werte der Patienten unter Placebo (p<0,0001) (Abbildung 1, Abbildung 2, Tabelle 1)
• -Abbildung 1: FEV1-Profil unter Striverdi Respimat 5 Mikrogramm und unter Placebo, kontinuierlich gemessen während des gesamten 24-stündigen Dosierungsintervalls (Studien 5 und 6; kombiniertes Datenmaterial; Anticholinergika als Begleitbehandlung waren erlaubt)
• +Composition
• +Principe actif: Olodaterolum (ut Olodateroli hydrochloridum).
• +Excipients: Dinatrii edetas, Conserv.: Benzalkonii chloridum, Excip. ad solut.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Solution pour inhalation.
• +2,5 microgrammes d'olodatérol sont délivrés par actionnement; une dose est composée de deux actionnements.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Striverdi Respimat est un bronchodilatateur destiné au traitement symptomatique à long terme des patients atteints de BPCO (bronchopneumopathie chronique obstructive).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La dose recommandée chez l'adulte est de 5 microgrammes d'olodatérol. Ceci correspond à deux bouffées au moyen de l'inhalateur Respimat une fois par jour, au même moment de la journée.
• +Indications particulières relatives à la posologie
• +Personnes âgées
• +Les patients âgés peuvent utiliser Striverdi Respimat à la dose recommandée.
• +Enfants et adolescents
• +La BPCO est une maladie qui n'affecte généralement pas les enfants. La sécurité et l'efficacité de Striverdi Respimat n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.
• +Patients souffrant d'insuffisance hépatique
• +Les patients souffrant d'une altération légère à modérée de la fonction hépatique peuvent utiliser Striverdi Respimat à la dose recommandée.
• +Aucune donnée relative à l'utilisation de Striverdi Respimat chez les patients souffrant d'une altération importante de la fonction hépatique n'est disponible.
• +Patients souffrants d'une insuffisance rénale
• +Les patients souffrant d'une insuffisance rénale peuvent utiliser Striverdi Respimat à la dose recommandée.
• +Un mode d'emploi précis relatif à la manipulation du Respimat est joint à l'emballage.
• +Contre-indications
• +L'utilisation de Striverdi Respimat est déconseillée chez les patients souffrant d'hypersensibilité à l'olodatérol ou à un autre composant de ce médicament.
• +Mises en garde et précautions
• +Asthme
• +Striverdi Respimat n'est pas indiqué dans le traitement de l'asthme. L'efficacité au long cours et la sécurité de l'olodatérol n'ont pas été établies chez les patients asthmatiques.
• +Bronchospasme aigu
• +Striverdi Respimat n'est pas indiqué pour le traitement des épisodes aigus de bronchospasme, c'est-à-dire en traitement de secours.
• +Hypersensibilité
• +Comme tous les médicaments, des réactions d'hypersensibilité immédiate peuvent apparaître après l'utilisation de Striverdi Respimat.
• +Bronchospasme paradoxal
• +À l'instar d'autres traitements en inhalation, Striverdi Respimat peut déclencher un bronchospasme paradoxal susceptible de mettre en danger la vie du patient. Si un tel bronchospasme se produit, il convient de mettre fin immédiatement au traitement par Striverdi Respimat et de le remplacer par un autre traitement.
• +Actions systémiques
• +Les bêta2-agonistes à longue durée d'action doivent être administrés avec prudence aux patients atteints d'affections cardiovasculaires. Ceci s'applique en particulier aux patients souffrant d'insuffisance coronarienne, d'arythmie cardiaque, de myocardiopathie obstructive hypertrophique et d'hypertension, aux patients atteints de troubles convulsifs ou de thyrotoxicose, aux patients chez qui un allongement de l'intervalle QT est connu ou soupçonné et aux patients qui répondent de manière particulièrement marquée aux amines sympathomimétiques.
• +Les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde anamnétique au cours de la dernière année, souffrant d'arythmie cardiaque instable ou menaçant la vie, ayant été hospitalisés pour une insuffisance cardiaque au cours de la dernière année ou ayant reçu un diagnostic de tachycardie paroxystique (>100 battements par minute) étaient exclus des études cliniques. Par conséquent, l'expérience chez ces groupes de patients est limitée. Striverdi Respimat doit être utilisé avec prudence chez ces groupes de patients.
• +Effets cardiovasculaires
• +L'olodatérol peut, comme d'autres bêta2-agonistes, provoquer chez certains patients des effets cardiovasculaires ayant une portée clinique, à savoir une augmentation de la fréquence cardiaque, une augmentation de la tension artérielle et/ou des symptômes correspondants. Ces manifestations peuvent imposer l'arrêt du traitement. En outre, on sait que les bêta-agonistes peuvent altérer le tracé de l'électrocardiogramme (ECG), p. ex., sous la forme d'un aplatissement de l'onde T, d'un sous-décalage du segment ST.
• +Avant de prescrire un traitement chronique à base de bêta-agonistes comme Striverdi Respimat, il convient d'examiner les patients souffrants de BPCO afin de détecter toute affection cardiovasculaire sous-jacente. Il convient également de réaliser un ECG portant sur l'allongement de l'intervalle QTc.
• +Hypokaliémie
• +Les bêta2-agonistes peuvent entraîner une hypokaliémie marquée chez certains patients, laquelle peut provoquer des effets cardiovasculaires indésirables. La diminution du taux de potassium sérique est généralement temporaire et ne nécessite pas l'administration de suppléments. En cas de BPCO grave, l'hypoxie et les traitements concomitants peuvent accentuer l'hypokaliémie (voir «Interactions») et, de ce fait, rendre le patient plus à risque d'arythmie cardiaque.
• +Hyperglycémie
• +L'inhalation de fortes doses de bêta2-agonistes peut provoquer une hausse de la glycémie.
• +Striverdi Respimat ne peut être utilisé concomitamment avec d'autres médicaments qui contiennent des bêta2-agonistes à longue durée d'action.
• +Les patients qui inhalent régulièrement des bêta2agonistes à longue durée d'action (4 fois par jour p. ex.) doivent être informés qu'ils ne doivent les utiliser que pour atténuer les symptômes en cas de difficulté respiratoire importante.
• +Interactions
• +Médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc
• +L'olodatérol, tout comme les autres bêta2-agonistes, peut augmenter le risque d'arythmie ventriculaire chez les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. De tels médicaments sont par exemple certains antihistaminiques (terfénadine, mizolastine p. ex.), certains antiarythmiques (chinidine p. ex.), la phénothiazine, l'érythromycine, le ritonavir et les antidépresseurs tricycliques. L'administration supplémentaire de sympathomimétiques peut renforcer des effets cardiovasculaires indésirables. Striverdi Respimat doit être administré avec prudence aux patients traités par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase ou des antidépresseurs tricycliques, étant donné que l'effet des β2 stimulants sur le système cardiovasculaire peut être renforcé.
• +Sympathomimétiques
• +L'administration concomitante d'autres sympathomimétiques peut potentialiser les effets indésirables de Striverdi Respimat.
• +Dérivés de la xanthine, stéroïdes et diurétiques
• +L'administration concomitante de dérivés de la xanthine, de stéroïdes ou de diurétiques non hyperkaliémiants peut potentialiser les éventuels effets hypokaliémiants des agonistes des récepteurs adrénergiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Bêtabloquants
• +Les bêtabloquants peuvent affaiblir ou annuler l'effet de Striverdi Respimat. Par conséquent, Striverdi Respimat ne doit pas être administré en concomitance avec des bêtabloquants (y compris le collyre en solution), à moins que leur utilisation soit absolument nécessaire. Dans ce contexte, les bêtabloquants cardiosélectifs pourraient être envisagés, bien qu'ils doivent être administrés avec prudence.
• +Inhibiteurs de la monoamine-oxydase, antidépresseurs tricycliques, médicaments allongeant l'intervalle QTc
• +Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase, les antidépresseurs tricycliques ou les autres substances connues pour allonger l'intervalle QTc renforcent les effets de Striverdi Respimat sur le système cardiovasculaire.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Dans une étude sur les interactions médicamenteuses utilisant le kétoconazole, un puissant inhibiteur à la fois du CYP et de la glycoprotéine P (P-gp), une augmentation de l'exposition systémique à l'olodatérol de 1,7 fois a été observée (voir «Pharmacocinétique»). Aucun problème relatif à l'innocuité n'a été mis en évidence dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à un an sur Striverdi Respimat à des doses pouvant atteindre le double de la dose thérapeutique recommandée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Interactions en cas d'utilisation d'autres préparations administrées par voie inhalée
• +L'utilisation de Striverdi Respimat entraîne une bronchodilatation chez les patients souffrant de BPCO et peut ainsi accroître l'absorption pulmonaire et la disponibilité systémique d'une substance inhalée consécutivement. En raison de cet effet potentiel, l'administration concomitante d'autres substances par voie inhalée doit être considérée avec prudence et il convient de choisir précisément la dose la plus faible efficace.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe aucune donnée clinique sur l'exposition à Striverdi Respimat pendant la grossesse.
• +Les données précliniques ont révélé des effets typiques des bêta-agonistes à des multiples élevés des doses thérapeutiques (voir «Données précliniques»).
• +Striverdi Respimat ne doit pas être administré pendant la grossesse, à moins que son utilisation soit absolument nécessaire.
• +Il convient de prendre en compte l'effet inhibiteur des contractions de l'utérus des bêta-agonistes.
• +Allaitement
• +Il n'existe aucune donnée clinique sur l'exposition à l'olodatérol pendant l'allaitement.
• +Le principe actif et/ou ses métabolites ont été détectés dans le lait de rates en lactation. On ignore toutefois si l'olodatérol passe dans le lait maternel chez l'humain. Par conséquent, l'utilisation par des femmes qui allaitent n'est pas recommandée.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines n'ont pas été étudiés.
• +Toutefois, les patients doivent être avisés que des vertiges ont été rapportés au cours des études cliniques. Par conséquent, la prudence est recommandée pour les utilisateurs de véhicules ou de machines. Si les patients ressentent des vertiges, ils devraient éviter les tâches potentiellement dangereuses, telles que conduire un véhicule ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +La sécurité de Striverdi Respimat a été étudiée dans des études cliniques contrôlées contre agent actif et contre placebo, avec groupes parallèles ou croisés portant sur 4 167 patients atteints de BPCO en tout. Au total, 1927 patients souffrant de BPCO ont reçu la dose cible de 5 microgrammes d'olodatérol.
• +Les données disponibles sur les effets secondaires de Striverdi Respimat proviennent essentiellement de patients atteints de BPCO ayant participé à 4 études cliniques au long cours (48 semaines) contrôlées contre placebo avec groupes parallèles. Deux de ces études comportaient un groupe de contrôle contre agent actif.
• +Infections
• +Peu fréquent: rhinopharyngite.
• +Troubles du système nerveux
• +Peu fréquent: vertiges.
• +Troubles vasculaires
• +Fréquence indéterminée*: hypertension.
• +Troubles cutanés
• +Peu fréquent: éruption cutanée.
• +Troubles musculosquelettiques
• +Rare: arthralgie.
• +* Fréquence indéterminée, étant donné que l'effet indésirable n'apparaît pas dans les données relatives aux études cliniques sur 1035 patients.
• +La survenue d'une éruption cutanée peut être considérée comme une réaction d'hypersensibilité à Striverdi Respimat. Comme c'est le cas pour tous les médicaments topiques qui sont résorbés, d'autres réactions d'hypersensibilité peuvent survenir.
• +L'olodatérol fait partie de la classe des bêta2-agonistes à longue durée d'action. Il faut par conséquent s'attendre à ce que les effets indésirables de ce médicament soient semblables aux effets indésirables typiques des médicaments de cette classe, ils comprennent entre autres: la tachycardie, l'arythmie, les palpitations, l'ischémie myocardique, l'angine de poitrine, l'hypertension ou l'hypotension, les tremblements, les céphalées, la nervosité, l'insomnie, les vertiges, la sécheresse buccale, les nausées, les spasmes musculaires, la fatigue, les malaises, l'hypokaliémie, l'hyperglycémie et l'acidose métabolique.
• +Surdosage
• +Symptômes
• +Une surdose d'olodatérol risque d'amplifier les effets typiques des bêta2-agonistes: ischémie myocardique, hypertension ou hypotension, tachycardie, arythmie, palpitations, vertiges, nervosité, insomnie, anxiété, céphalées, tremblements, sécheresse buccale, spasmes musculaires, nausées, fatigue, malaises, hypokaliémie, hyperglycémie et acidose métabolique.
• +Traitement du surdosage
• +Le traitement par Striverdi Respimat doit être arrêté, un traitement supportif et symptomatique doit être instauré. Les cas graves nécessitent une hospitalisation. Le recours à un bêtabloquant cardiosélectif peut être envisagé, mais seulement avec une extrême prudence, étant donné que les bêtabloquants peuvent déclencher un bronchospasme.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: R03AC19
• +Classe pharmacothérapeutique: bêta2-agonistes à longue durée d'action
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +L'olodatérol est doté d'une forte affinité et d'une sélectivité élevée pour les récepteurs bêta2-adrénergiques humains.
• +Des études in vitro ont montré que l'activité agoniste de l'olodatérol aux récepteurs bêta2-adrénergiques est plus de 219 fois plus élevée qu'aux récepteurs bêta1-adrénergiques et 1622 fois plus élevée qu'aux récepteurs bêta3-adrénergiques.
• +La substance exerce ses effets pharmacologiques par fixation et activation des récepteurs bêta2-adrénergiques après l'administration topique par inhalation.
• +L'activation de ces récepteurs dans les voies respiratoires se traduit par une stimulation de l'adénylcyclase intracellulaire, une enzyme qui intervient dans la synthèse de l'AMP cyclique (adénosine monophosphate 3',5' cyclique; AMPc). Des taux élevés d'AMPc induisent une bronchodilatation par relaxation des cellules musculaires lisses des voies respiratoires.
• +Des études précliniques ont montré que l'olodatérol a le profil d'un bêta2-agoniste sélectif à longue durée d'action (BALA) doté d'un début d'action rapide et d'une durée d'action d'au moins 24 heures.
• +Les récepteurs bêta-adrénergiques se divisent en trois sous-types: les récepteurs bêta1-adrénergiques principalement exprimés dans les cellules du muscle lisse cardiaque, les récepteurs bêta2-adrénergiques principalement exprimés dans les cellules musculaires des voies respiratoires et les récepteurs bêta3-adrénergiques principalement exprimés dans les cellules du tissu adipeux. Les bêta2-agonistes provoquent une bronchodilatation. Bien que le récepteur bêta2-adrénergique soit le principal récepteur adrénergique dans le muscle lisse des voies respiratoires, il est également présent à la surface de divers autres types de cellules, dont les cellules épithéliales et endothéliales pulmonaires et les cellules du cÅ“ur. La fonction précise des récepteurs bêta2-adrénergiques dans le cÅ“ur est inconnue, mais leur présence soulève la possibilité que même les bêta2-agonistes hautement sélectifs puissent avoir des effets cardiaques.
• +Effets sur l'électrophysiologie cardiaque
• +L'effet de l'olodatérol sur l'intervalle QT/QTc de l'ECG a été évalué chez 24 volontaires hommes et femmes sains dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo et contre agent actif (moxifloxacine). Il a été démontré que l'intervalle QT était plus fort en moyenne de 1,6 milliseconde (avec 10 microgrammes d'olodatérol) à 6,5 millisecondes (avec 50 microgrammes d'oladotérol) par rapport à la valeur initiale et au placebo entre 20 minutes et 2 heures suivant la première administration d'une seule dose d'olodatérol (10, 20, 30 et 50 microgrammes); cet effet est dose-dépendant, la limite supérieure de l'intervalle de confiance double à 90% pour tous les dosages était inférieure à 10 millisecondes.
• +Dans les études de phase 3 contrôlées contre placebo, sur 48 semaines, l'effet de 5 microgrammes et de 10 microgrammes de Striverdi Respimat sur la fréquence et le rythme cardiaque a été étudié à l'aide d'un monitorage par ECG continu de 24h (monitorage Holter) dans un sous-groupe de 772 patients. Aucune tendance dans l'ampleur des variations moyennes de la fréquence cardiaque ou des extrasystoles dose-dépendante ou dépendante du temps n'a été observée. Les variations des extrasystoles entre le début et la fin du traitement n'ont révélé aucune différence significative entre l'olodatérol à 5 microgrammes, l'olodatérol à 10 microgrammes et le placebo.
• +Efficacité clinique
• +Le programme de développement clinique de phase III de Striverdi Respimat était composé de huit études en double aveugle, randomisées, contrôlées contre placebo. Ces huit études étaient identiques deux par deux. Parmi les 3 533 participants atteints de BPCO, 1281 ont reçu la dose de 5 microgrammes et 1284 la dose de 10 microgrammes.
• +Ont été réalisées:
• +1.Deux études de 48 semaines contrôlées contre placebo et conçues de façon identique présentant des groupes parallèles [études 1 et 2]
• +2.Deux études de 48 semaines contrôlées contre placebo et contre agent actif conçues de façon identique présentant des groupes parallèles avec du formotérol 12 microgrammes deux fois par jour en thérapie comparative active [études 3 et 4]
• +3.Deux études de 6 semaines croisées contrôlées contre placebo et contre agent actif conçues de façon identique avec du formotérol 12 microgrammes deux fois par jour en thérapie comparative active [études 5 et 6]
• +4.Deux études de 6 semaines croisées contrôlées contre placebo et contre agent actif conçues de façon identique avec du tiotropium HandiHaler 18 microgrammes une fois par jour en thérapie comparative active [études 7 et 8].
• +Dans toutes les études, la fonction pulmonaire a été mesurée (volume expiratoire maximal par seconde, VEMS). En outre, dans les études de 48 semaines, la réponse de la fonction pulmonaire en phase de pointe (ASC0-3) et en phase de creux a été mesurée. En revanche, les études de 6 semaines comportaient la définition continue du profil de la fonction pulmonaire avec un intervalle posologique de 24 heures. Dans les deux études identiques de 48 semaines contrôlées contre placebo et contre agent actif, l'indice de dyspnée de transition (IDT) visant à évaluer la dyspnée et le questionnaire respiratoire de St Georges (SGRQ) pour l'évaluation de la qualité de vie en considérant l'état de santé, ont été utilisés.
• +Des patients âgés de 40 ans ou plus présentant un diagnostique clinique d'une BPCO, des antécédents médicaux de fumeur d'au moins 10 années consécutives et une limitation modérée à très grave de la fonction pulmonaire (VEMS après utilisation d'un bronchodilatateur <80% de la valeur normale [stade GOLD II-IV]; quotient VEMS/CVF après utilisation d'un bronchodilatateur <70%) ont participé au programme de développement de la phase III.
• +Caractéristiques des patients
• +Les 3 104 patients recrutés pour les études internationales de 48 semaines [études 1 et 2, études 3 et 4] étaient en grande partie des hommes (77%) et d'origine européenne (66%) ou asiatique (32%) d'un âge moyen de 64 ans. La VEMS moyenne après utilisation d'un bronchodilatateur s'élevait à 1,38 litre (GOLD II [50%], GOLD III [40%], GOLD IV [10%]). L'administration d'un bêta2-agoniste a conduit en moyenne à une modification de 15% de la valeur initiale (0,160 litre). Tous les médicaments de traitement pulmonaires (p.ex. tiotropium [24%], ipratropium [25%], stéroïdes par voie inhalée [45%], xanthines [16%]) étaient autorisés en traitement adjuvant, à l'exception des autres bêta2-agonistes à longue durée d'action. L'inclusion des patients a été réalisée par stratification après l'utilisation de tiotropium. Dans les quatre études, les critères d'efficacité principaux suivants ont été considérés pour évaluer l'effet sur la fonction pulmonaire: modification du volume forcé par seconde dans une période de 0 à 3 heures (VEMS ASC0-3 h) et dans la phase de creux (avant la dose suivante), respectivement par rapport à la valeur initiale avant le début du traitement (après 12 semaines pour les études 1 et 2, après 24 semaines pour les études 3 et 4).
• +Les études de 6 semaines [études 5 et 6, études 7 et 8] ont été réalisées en Europe et en Amérique du Nord. Les 199 patients recrutés pour les études 5 et 6 étaient en grande partie des hommes (53%) et d'origine européenne (93%) d'un âge moyen de 63 ans. Le VEMS moyen après utilisation d'un bronchodilatateur s'élevait à 1,43 litre (GOLD II [54%], GOLD III [39%], GOLD IV [7%]). L'administration d'un bêta2-agoniste a conduit en moyenne à une modification de 17% de la valeur initiale (0,187 litre). Tous les médicaments de traitement pulmonaires (p.ex. tiotropium [24%], ipratropium [16%], stéroïdes par voie inhalée [31%], xanthines [0,5%]) étaient autorisés en traitement adjuvant, à l'exception des autres bêta2-agonistes à longue durée d'action. Le titropium devait toutefois être arrêté respectivement 48 h avant les mesures des critères d'efficacité spirométriques. Les 230 patients recrutés pour les études 7 et 8 étaient également en grande partie des hommes (69%) et d'origine européenne (99,6%) d'un âge moyen de 62 ans. Le VEMS moyen après utilisation d'un bronchodilatateur s'élevait à 1,55 litre (GOLD II [57%], GOLD III [35%], GOLD IV [7%]), la modification moyenne par l'administration d'un bêta2-agoniste à 18% de la valeur initiale (0,203 litre). Tous les médicaments de traitement pulmonaires (p.ex. stéroïdes par voie inhalée [49%], xanthines [7%]) étaient autorisés en traitement adjuvant, à l'exception des autres bêta2-agonistes à longue durée d'action et des anticholinergiques.
• +Fonction pulmonaire
• +Dans les études de 48 semaines, l'administration de 5 microgrammes de Striverdi Respimat une fois par jour le matin dans les 5 minutes suivant la première dose a démontré une amélioration significative (p<0,0001) de la fonction pulmonaire (augmentation moyenne du VEMS 0,130 litre avec une valeur initiale de 1,18 litre avant le traitement). L'amélioration significative de la fonction pulmonaire s'est maintenue 24 heures (augmentation moyenne de la VEMS ASC0-3h 0,162 litre par rapport au placebo, p<0,0001; augmentation de la valeur minimale après 24 heures 0,071, p<0,0001); l'amélioration des valeurs de la fonction pulmonaire était évidente à la fois pour les utilisateurs et pour les non-utilisateurs du tiotropium. L'amélioration de la VEMS ASC0-3 h et de la valeur minimale du VEMS était comparable à celle obtenue avec le formotérol deux fois par jour. Les effets bronchodilatateurs de Striverdi Respimat se sont maintenus jusqu'à la fin des 48 semaines de traitement. Striverdi Respimat a également amélioré les valeurs du DEP (débit expiratoire de pointe) mesurées le matin et le soir par rapport au placebo, ce qui fut constaté grâce aux notes quotidiennes des patients.
• +Dans les études de 6 semaines des valeurs VEMS, les patients traités par Striverdi Respimat ont répondu plus favorablement au traitement pendant la totalité de l'intervalle posologique de 24 heures par rapport aux patients sous placebo (p<0,0001) (illustration 1, illustration 2, tableau 1).
• +Illustration 1: Profil VEMS sous Striverdi Respimat 5 microgrammes et sous placebo mesuré de façon continue pendant l'intégralité de l'intervalle posologique de 24 heures (études 5 et 6; données combinées; les anticholinergiques étaient autorisés en traitement adjuvant)
• -Abbildung 2: FEV1-Profil unter Striverdi Respimat 5 Mikrogramm und unter Placebo, kontinuierlich gemessen während des gesamten 24-stündigen Dosierungsintervalls (Studien 7 und 8; kombiniertes Datenmaterial; Anticholinergika als Begleitbehandlung waren nicht erlaubt)
• +Illustration 2: Profil VEMS sous Striverdi Respimat 5 microgrammes et sous placebo mesuré de façon continue pendant l'intégralité de l'intervalle posologique de 24 heures (études 7 et 8; données combinées; les anticholinergiques n'étaient pas autorisés en traitement adjuvant)
• -Tabelle 1: Differenzen zwischen den FEV1-Werten unter Striverdi Respimat 5 Mikrogramm und unter Placebo bei kontinuierlicher Messung während eines 24stündigen Dosierungsintervalls nach 6-wöchiger Behandlung in den Studien 5 und 6 (kombinierte Daten) und den Studien 7 und 8 (kombinierte Daten)
• - FEV1: Differenz vs. Placebo (Liter)1
• -Durchschnitt nach 3 Std. Durchschnitt nach 12 Std. Durchschnitt nach 24 Std. Talwert
• -Studien 5 und 6 0,175 0,160 0,137 0,102
• -Studien 7 und 8 0,211 0,193 0,168 0,134
• +Tableau 1: Différences entre les valeurs de VEMS sous Striverdi Respimat 5 microgrammes et sous placebo mesurées de façon continue pendant l'intégralité de l'intervalle posologique de 24 heures après 6 semaines de traitement dans les études 5 et 6 (données combinées) et dans les études 7 et 8 (données combinées)
• + VEMS: Différence vs placebo (litre)1
• +Moyenne après 3 h. Moyenne après 12 h. Moyenne après 24 h. Valeur minimale
• +Études 5 et 6 0,175 0,160 0,137 0,102
• +Études 7 et 8 0,211 0,193 0,168 0,134
• -1 Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn: FEV1 = 1,26 Liter (Studien 5 und 6) bzw. 1,33 Liter (Studien 7 und 8)
• -Der Transition Dyspnea Index (TDI) und der St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) wurden auch im Rahmen der placebo- und aktiv kontrollierten, 48-wöchigen Wiederholungsstudien [Studien 1 und 2] eingesetzt.
• -Nach 24 Wochen wurde bei der primären Analyse in der Placebo-Gruppe in einer Studie (Tabelle 1) kein signifikanter Unterschied zwischen Striverdi Respimat, Formoterol und Placebo in Bezug auf den Punktwert des TDI nachgewiesen; in einer post-hoc-Analyse, in der die Studienabbrüche von Patienten berücksichtigt wurden, wies der Unterschied zwischen Striverdi Respimat und Placebo einen p-Wert von 0,027 auf.
• -Tabelle 2: Punktwert des TDI nach 24 Behandlungswochen
• - Mittelwert der Behandlung Unterschied zu Placebo Mittelwert (p-Wert)
• -Primäre Analyse Placebo 1,5 (0,2)
• - Olodaterol 5 μg einmal täglich 1,9 (0,2) 0,3 (p=0,1704)
• - Formoterol 12 μg zweimal täglich 1,8 (0,2) 0,2 (p=0,3718)
• -Post-hoc-Analyse Placebo 1,5 (0,2)
• - Olodaterol 5 μg einmal täglich 2,0 (0,2) 0,5 (p=0,0270)
• - Formoterol 12 μg zweimal täglich 1,8 (0,2) 0,4 (p=0,1166)
• +1 Valeurs initiales avant le début du traitement: VEMS = 1,26 litre (études 5 et 6) et 1,33 litre (études 7 et 8)
• +L'indice de dyspnée de transition (IDT) et le questionnaire respiratoire de St Georges (SGRQ) ont également été utilisés dans les études de confirmation de 48 semaines (études 1 et 2).
• +Après 24 semaines, l'analyse primaire du groupe placebo d'une étude (tableau 1) n'a démontré aucune différence significative entre Striverdi Respimat, formotérol et placebo en ce qui concerne la valeur de l'IDT; dans une analyse post-hoc, dans laquelle les abandons de l'étude par le patient étaient prises en compte, la différence entre Striverdi Respimat et placebo était de p=0,027.
• +Tableau 2: Valeur de l'IDT après 24 semaines de traitement
• + Valeur médiane du traitement Différence par rapport au placebo Valeur médiane (p)
• +Analyse primaire Placebo 1,5 (0,2)
• + Olodatérol 5 µg une fois par jour 1,9 (0,2) 0,3 (p=0,1704)
• + Formotérol 12 μg deux fois par jour 1,8 (0,2) 0,2 (p=0,3718)
• +Analyse post-hoc Placebo 1,5 (0,2)
• + Olodatérol 5 μg une fois par jour 2,0 (0,2) 0,5 (p=0,0270)
• + Formotérol 12 μg deux fois par jour 1,8 (0,2) 0,4 (p=0,1166)
• -Exazerbationen, Lebensqualität, Bedarf an Notfallmedikamenten, PGR-Skala
• -In den identisch angelegten, placebo- und aktiv-kontrollierten, 48-wöchigen Studien [Studien 3 und 4] wurden als sekundäre Endpunkte Exazerbationen und mithilfe des SGRQ-Fragebogens (St. George's Respiratory Questionnaire) auch die gesundheitsbezogene Lebensqualität erfasst.
• -Betreffend Exazerbationshäufigkeit zeigte weder Olodaterol noch Formoterol konsistente Unterschiede gegenüber Placebo. Nach 24 Wochen waren die mittleren SGRQ-Gesamtscores der Patienten, die mit Striverdi Respimat behandelt wurden, signifikant besser als die der Patienten unter Placebo (Tabelle 2); eine Verbesserung war in allen 3 SGRQ-Domänen (Beschwerden, Tätigkeiten, Auswirkungen) zu beobachten. Verglichen mit Placebo zeigten mehr Patienten unter Striverdi Respimat eine Verbesserung des SGRQ-Gesamtscores über der minimalen klinisch bedeutsamen Differenz (MCID: 4 Punkte) (50,2% vs. 36,4%, p<0,0001).
• -Tabelle 3: SGRQ-Gesamtscores und Einzelscores für die Domänen nach 24-wöchiger Therapie
• - Mittelwert der Behandlung (Veränderung vs. Baseline) Differenz vs. Placebo Mittelwert (p-Wert)
• -Gesamtscore Baseline 44,4
• +Exacerbations, qualité de vie, besoin de médicaments de secours, échelle PGR
• +Dans les études identiques de 48 semaines contrôlées contre placebo et contre agent actif [études 3 et 4], les exacerbations et la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire SGRQ (questionnaire respiratoire de St Georges) furent considérées comme critères d'évaluation de l''efficacité secondaires.
• +L'olodatérol et le formotérol ont tous deux démontré des différences cohérentes par rapport au placebo en ce qui concerne la fréquence des exacerbations. Après 24 semaines, le score SGRQ total moyen des patients traités par Striverdi Respimat était significativement meilleur que celui des patients sous placebo (tableau 2); on peut observer une amélioration dans les 3 domaines SGRQ (plaintes, activités, conséquences). Les patients sous Striverdi Respimat ont démontré une amélioration du score SGRQ global au-delà de la différence clinique minimale significative par rapport au placebo (MCID: 4 points) (50,2% vs 36,4%, p<0,0001).
• +Tableau 3: Scores globaux et scores SGRQ pour les différents domaines après un traitement de 24 semaines
• + Valeur médiane du traitement (modification par rapport à la valeur initiale) Différence vs Placebo Valeur médiane (p)
• +Score total Valeur initiale 44,4
• - Olodaterol 5 μg 1x täglich 38,8 (-5,6) -2,8 (p=0,0034)
• - Formoterol 12 μg 2× täglich 40,4 (-4,0) -1,2 (p=0,2009)
• -Beschwerden Placebo 46,0
• - Olodaterol 5 μg 1× täglich 41,1 -4,8 (p=0,0004)
• - Formoterol 12 μg 2× täglich 43,7 -2,3 (p=0,0924)
• -Tätigkeiten Placebo 55,3
• - Olodaterol 5 μg 1× täglich 52,9 -2,4 (p=0,0455)
• - Formoterol 12 μg 2× täglich 55,0 -0,3 (p=0,7797)
• -Auswirkungen Placebo 32,3
• - Olodaterol 5 μg 1× täglich 29,7 -2,6 (p=0,0157)
• - Formoterol 12 μg 2× täglich 30,8 -1,5 (p=0,1605)
• + Olodatérol 5 µg une fois par jour 38,8 (-5,6) -2,8 (p=0,0034)
• + Formotérol 12 μg deux fois par jour 40,4 (-4,0) -1,2 (p=0,2009)
• +Plaintes Placebo 46,0
• + Olodatérol 5 µg une fois par jour 41,1 -4,8 (p=0,0004)
• + Formotérol 12 μg deux fois par jour 43,7 -2,3 (p=0,0924)
• +Activités Placebo 55,3
• + Olodatérol 5 µg une fois par jour 52,9 -2,4 (p=0,0455)
• + Formotérol 12 μg deux fois par jour 55,0 -0,3 (p=0,7797)
• +Répercussions Placebo 32,3
• + Olodatérol 5 µg une fois par jour 29,7 -2,6 (p=0,0157)
• + Formotérol 12 μg deux fois par jour 30,8 -1,5 (p=0,1605)
• -Die Patienten, die mit Striverdi Respimat behandelt wurden, benötigten tagsüber ebenso wie nachts weniger Salbutamol als Notfallmedikament als die Patienten, die Placebo erhielten.
• -In jeder der 48-wöchigen Studien erzielten die Patienten, die mit Striverdi Respimat behandelt wurden, eine stärkere Verbesserung ihrer Atemfunktion als die Patienten der Placebogruppe. Gemessen wurde dies mithilfe einer PGR-Skala (Patient's Global Rating Scale); dieses Ergebnis ist ein weiterer Beleg für die positive Wirkung auf die Symptome.
• -Belastungstoleranz
• -Die Wirkung von Striverdi Respimat auf die durch das Auftreten von Symptomen limitierte Belastungstoleranz bei COPD-Patienten wurde in zwei identischen, randomisierten, placebokontrollierten, 6-wöchigen Doppelblindstudien mit Crossover-Design untersucht. In diesen Studien verbesserte Striverdi Respimat die tolerierte Belastungsdauer signifikant um 14,0% (p=0,0002) bzw. 11,8% (p=0,0018) versus Placebo. Striverdi Respimat reduzierte auch die Ãœberblähung der Lungen (verminderte funktionelle Residualkapazität, FRC) mit dem Ergebnis, dass die inspiratorische Kapazität in Ruhe und bei Belastung im Vergleich zu Placebo zunahm.
• -Pharmakokinetik
• -Die vorliegenden Informationen über die Pharmakokinetik von Olodaterol stammen von gesunden Probanden, COPD-Patienten und Asthma-Patienten, die mittels oraler Inhalation Dosen in Höhe der therapeutischen Dosis und darüber verabreicht bekamen.
• -Olodaterol wies eine lineare Pharmakokinetik mit dosisproportionaler Zunahme der systemischen Exposition nach einmaliger Inhalation von Dosen in Höhe von 5 bis 70 Mikrogramm und bei wiederholter einmal täglicher Inhalation von 2 bis 20 Mikrogramm auf.
• -Bei wiederholter einmal täglicher Inhalation wurden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Olodaterol nach 8 Tagen erreicht; die Exposition stieg dabei bis auf das 1,8-Fache der Exposition nach Verabreichung einer Einmaldosis.
• +Les patients traités par Striverdi Respimat avaient besoin de moins de salbutamol en médicament de secours aussi bien de jour que de nuit par rapport aux patients recevant le placebo.
• +Dans chaque étude de 48 semaines, les patients qui furent traités par Striverdi Respimat ont atteint une amélioration supérieure de leur fonction respiratoire par rapport aux patients du groupe placebo. Ceci a été mesuré grâce à l'échelle PGR (Patient's Global Rating Scale); ce résultat est un élément supplémentaire pour étayer l'effet positif sur les symptômes.
• +Tolérance à l'effort
• +L'effet de Striverdi Respimat sur l'apparition des symptômes d'une limitation de la tolérance à l'effort chez les patients atteints de BPCO a été étudié dans deux études croisées en double aveugle, identiques, randomisées, contrôlées contre placebo d'une durée de 6 semaines. Dans ces études, Striverdi Respimat a amélioré significativement la durée de tolérance à l'effort de 14,0% (p=0,0002) et de 11,8% (p=0,0018) par rapport au placebo. Striverdi Respimat a également réduit l'hyperinflation pulmonaire (capacité résiduelle fonctionnelle réduite, CRF) avec pour conséquence une augmentation de la capacité inspiratoire au repos et à l'effort par rapport au placebo.
• +Pharmacocinétique
• +Les informations disponibles sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olodatérol ont été obtenues auprès de sujets sains, de patients atteints de BPCO et de patients asthmatiques après inhalation orale de doses égales ou supérieures à la dose thérapeutique.
• +L'olodatérol a affiché une pharmacocinétique linéaire et une augmentation proportionnelle à la dose de l'exposition systémique après des doses inhalées uniques de 5 à 70 microgrammes et de doses multiples de 2 à 20 microgrammes inhalées une fois par jour.
• +Avec l'inhalation répétée du médicament une fois par jour, les concentrations plasmatiques d'olodatérol avaient atteint l'état d'équilibre après 8 jours, et le degré d'exposition avait augmenté de 1,8 fois par rapport à une dose unique.
• -Olodaterol wird inhalativ verabreicht schnell resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach dem Inhalieren des Arzneimittels im Allgemeinen innerhalb von 10 bis 20 Minuten erreicht. Bei gesunden Probanden wurde die absolute Bioverfügbarkeit von Olodaterol nach Inhalation auf rund 30% geschätzt, während die absolute Bioverfügbarkeit nach Verabreichung als orale Lösung nicht einmal 1% betrug. Somit ist für die systemische Verfügbarkeit von Olodaterol nach Verabreichung mittels Inhalation hauptsächlich die Resorption in den Lungen ausschlaggebend, während ein möglicherweise geschluckter Anteil der Dosis nicht in nennenswertem Umfang zur systemischen Exposition beiträgt.
• +L'olodatérol est rapidement résorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont généralement atteintes 10 à 20 minutes après l'inhalation du médicament. Chez des volontaires sains, la biodisponibilité absolue de l'olodatérol après inhalation a été estimée à environ 30%, tandis que la biodisponibilité absolue était inférieure à 1% lorsque le médicament était administré sous forme de solution orale. Ainsi, pour la disponibilité systémique de l'olodatérol après administration par inhalation, c'est la résorption dans les poumons qui est déterminante avant tout, alors qu'une partie de la dose probablement avalée ne contribue pas de façon significative à l'exposition systémique.
• -Olodaterol weist sowohl nach Inhalation als auch nach intravenöser Verabreichung eine Verteilungskinetik mit mehreren Kompartimenten auf. Das Verteilungsvolumen ist mit 1110 Litern sehr gross, dies spricht für eine umfangreiche Verteilung im Gewebe. In vitro beträgt die Bindung von 14C-markiertem Olodaterol an Proteine des menschlichen Plasmas unabhängig von der Konzentration ca. 60%.
• -Metabolismus
• -Olodaterol wird zum grossen Teil durch direkte Glukuronierung und durch O-Demethylierung an der Methoxy-Gruppe mit anschliessender Konjugation abgebaut. Von den 6 bekannten Metaboliten bindet nur das unkonjugierte Demethylierungsprodukt (SOM 1522) an die Beta2-Rezeptoren; dieser Metabolit ist jedoch nach langfristiger Inhalation der empfohlenen therapeutischen Dosis oder von Dosen, die bis zum Vierfachen darüber liegen, im Plasma nicht nachweisbar.
• -Olodaterol gilt daher als allein verantwortlich für die pharmakologische Wirkung.
• -An der O-Demethylierung von Olodaterol sind die Zytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP2C8 beteiligt, während CYP3A4 keinen nennenswerten Beitrag leistet. Die Bildung von Olodaterol-Glukuroniden erfolgt dagegen unter Mitwirkung der Isoformen der Uridindiphosphatglycosyltransferase (UGT2B7, UGT1A1, 1A7 und 1A9).
• -Elimination
• -Bei gesunden Probanden beträgt die Gesamt-Clearance von Olodaterol 872 ml/min und die renale Clearance 173 ml/min.
• -Die terminale Halbwertszeit liegt nach intravenöser Verabreichung bei 22 Stunden, nach Inhalation dagegen bei ca. 45 Stunden; dies weist darauf hin, dass der Wert in letzterem Fall nicht durch die Eliminations-, sondern durch die Resorptionsprozesse bestimmt wird.
• -Nach intravenöser Verabreichung von 14C-markiertem Olodaterol wurden im Urin 38% und im Stuhl 53% der radioaktiven Dosis wiedergefunden. Der Anteil des unverändert mit dem Urin ausgeschiedenen Olodaterol betrug nach intravenöser Verabreichung 19%. Nach oraler Verabreichung wurden nur 9% der Radioaktivität im Urin, der Hauptteil (84%) dagegen im Stuhl wiedergefunden. Nach intravenöser ebenso wie nach oraler Applikation wurden mehr als 90% der verabreichten Dosis innerhalb von 6 bzw. 5 Tagen ausgeschieden. Nach Inhalation betrug der Olodaterol-Anteil, der von gesunden Probanden innerhalb des Dosierungsintervalls unverändert mit dem Urin ausgeschieden wurde, im Steady-State 5 bis 7% der verabreichten Dosis.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -In eine pharmakokinetische Metaanalyse wurden die Daten von 2 kontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 405 COPD-Patienten und 296 Asthma-Patienten einbezogen, die mit Striverdi Respimat behandelt wurden.
• -Der Analyse zufolge ist bei COPD-Patienten eine Dosisanpassung aufgrund der Auswirkungen von Alter, Geschlecht und Körpergewicht auf die systemische Exposition nach Inhalation von Striverdi Respimat nicht erforderlich.
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (CLCR <30 ml/min) war die systemische Exposition gegenüber Olodaterol im Durchschnitt um das 1,4-Fache erhöht.
• -Ausgehend von den Ergebnissen klinischer Studien zur Sicherheit von Striverdi Respimat, in denen die Teilnehmer über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr Dosen erhielten, die bis doppelt so hoch waren wie die empfohlene therapeutische Dosis, besteht bei einem Anstieg dieser Grössenordnung kein Anlass zu Sicherheitsbedenken.
• -Leberinsuffizienz
• -Eine leichte oder mittelgradige Einschränkung der Leberfunktion hatte keinen eindeutigen Einfluss auf die systemische Exposition. Die Auswirkungen einer starken Einschränkung der Leberfunktion auf die systemische Exposition gegenüber Olodaterol wurde nicht untersucht.
• -Ethnische Abstammung
• -Ein Vergleich der pharmakokinetischen Daten von Teilnehmern derselben Studien und verschiedener Studien ergab eine tendenziell höhere systemische Exposition bei Japanern und anderen Asiaten als bei Europäischstämmigen.
• -Sicherheitsprobleme waren in den klinischen Studien, in denen Europäischstämmige und Asiaten über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr mit Striverdi Respimat in Dosen bis zum Doppelten der empfohlenen therapeutischen Dosis behandelt wurden, nicht zu erkennen.
• -Arzneimittelinteraktionen
• -Untersuchungen zu Arzneimittelinteraktionen wurden mit Fluconazol als Modell eines CYP2C9-Inhibitors und Ketoconazol als starkem P-gp- und CYP-Inhibitor durchgeführt.
• -Fluconazol: Die gleichzeitige Verabreichung von 400 mg Fluconazol einmal täglich über 14 Tage hatte keine nennenswerten Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Olodaterol.
• -Ketoconazol: Die gleichzeitige Verabreichung von 400 mg Ketoconazol einmal täglich über 14 Tage führte zu einem Anstieg der Cmax von Olodaterol um 66% und der AUC0-1 um 68%.
• -Tiotropium: Die gleichzeitige Verabreichung von 5 Mikrogramm Tiotropiumbromid (als Fixed-Dose-Kombination mit 10 Mikrogramm Olodaterol mittels Respimat) über 21 Tage hatte keine nennenswerten Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Olodaterol oder umgekehrt.
• -Präklinische Daten
• -Bei Mäusen und Ratten wurde nach einmaliger Verabreichung mittels Inhalation, intravenöser oder oraler Applikation nur eine geringe akute Toxizität beobachtet.
• -In den pharmakologischen Studien zur Sicherheit nach einmaliger Anwendung wurden die Wirkungen beobachtet, die nach Gabe eines Beta2-Agonisten zu erwarten sind, darunter Blutdruckabfall, Beschleunigung der Herzfrequenz und Zunahme der Kontraktionskraft des Herzens.
• -Die Wirkungen, die in den Studien mit wiederholter Inhalation bei Mäusen, Ratten und Hunden beobachtet wurden, waren hauptsächlich auf die beta2-adrenergen Eigenschaften des Arzneimittels zurückzuführen; sie bestanden u.a. in einer Zunahme von Körpergewicht und Nahrungsaufnahme (Nager), einer Beschleunigung der Herzfrequenz sowie Veränderungen der Glykogenverteilung in der Leber und einer Papillarmuskelnekrose (Hund).
• -In einer Studie zu den Wirkungen wiederholter Inhalation bei jungen Hunden wurden Dosen bis zu 1046 Mikrogramm/kg/Tag gut vertragen. Es waren keine Zeichen einer Beeinträchtigung der Entwicklung von Lungen oder Herz festzustellen.
• -Bei Ratten traten nach Inhalation von Dosen bis zu 1054 Mikrogramm/kg/Tag (das ca. 1600-Fache der für erwachsene Menschen maximal zur Inhalation empfohlenen Tagesdosis [Maximum Recommended Human Daily Inhalation Dose, MRHDID] von 5 Mikrogramm bei Berechnung auf mg/m²-Basis) keine teratogenen Wirkungen auf.
• -Bei Ratten wurde eine Affinität von Olodaterol und / oder seinen Metaboliten zu Melanin enthaltenden Teilen der Netzhaut und auch zur pigmentierten Haut beobachtet.
• -In klinischen Humanstudien zu Olodaterol gab es jedoch keinen Hinweis auf eine erhöhte dermale oder okulare Phototoxizität.
• -Mutagenität/Kanzerogenität
• -Nach Inhalation von Olodaterol (Exposition bis zum ca. 2000-Fachen der MRHDID für Erwachsene bei Berechnung auf m2-Basis) erwies sich die Substanz bis in sehr hohe Dosierungsstufen sowohl in vivo (Mikronukleus-Test an Knochenmark der Ratte) als auch in vitro (Mutagenitätstests: Ames-Test, Maus-Lymphoma-Assay) als frei von jeglichem genotoxischen Potenzial. Die erhöhte Häufigkeit von Mikronuklei bei Ratten nach intravenöser Verabreichung von Dosen in Höhe des 3500-Fachen der MRHDID und darüber war wahrscheinlich durch eine durch das Arzneimittel verstärkte (kompensatorische) Erythropoese bedingt.
• -Studien zur Kanzerogenität von inhaliertem Olodaterol bei Mäusen und Ratten liessen keinerlei kanzerogenes Potenzial erkennen.
• -Die lebenslange Behandlung von Ratten induzierte klassen- und nagerspezifische Leiomyome des Mesovars bei Expositionen in Höhe des ca. 2235-Fachen bzw. des ca. 715-Fachen der Exposition bei Verabreichung der humantherapeutischen Dosis von 5 Mikrogramm einmal täglich (bezogen auf die systemische Exposition). Bei Mäusen induzierte die lebenslange Behandlung klassen- und nagerspezifische Tumoren der glatten Muskulatur (Leiomyome, Leiomyosarkome) des Uterus sowie Fälle von fokaler Hyperplasie des Keimstrangstromas und der Corpora lutea in den Ovarien bei Expositionen in Höhe des ca. 477- bis 3596-Fachen der Exposition bei der Dosis von 5 Mikrogramm einmal täglich beim Menschen (bezogen auf die systemische Exposition); auch in diesem Fall werden die Veränderungen als klassen- und nagerspezifisch betrachtet (vielfache Exposition).
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei Verabreichung von Olodaterol an trächtige NZW-Kaninchen mittels Inhalation von 2489 Mikrogramm/kg/Tag (was einer Exposition entsprach, die um ein Mehrfaches über der durch die MRHDID von >3500 erzielten Exposition [AUC0-24h] lag) wurden bei den Feten toxische Wirkungen beobachtet, wie sie typischerweise durch Stimulation der Beta-Adrenozeptoren hervorgerufen werden: fleckige Ossifikationen, kurze/gekrümmte Knochen, partiell offene Augen, Gaumenspalte, kardiovaskuläre Fehlbildungen. Keine signifikanten Wirkungen waren dagegen bei Inhalation einer Dosis von 974 Mikrogramm/kg (das ca. 1580-Fache der MRHDID für Erwachsene bei Berechnung auf m²-Basis) zu beobachten.
• -Eine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität oder der frühen Embryonalentwicklung war bei Ratten nach Inhalation von Dosen bis zu 3068 Mikrogramm/kg (das ca. 3000-Fache der MRHDID für Erwachsene bei Berechnung auf m²-Basis) nicht zu beobachten.
• -Auch Wirkungen auf das Paarungsverhalten, die Fertilität oder die Zahl der lebenden Implantationen bis Tag 14/15/16 der Trächtigkeit wurden bei Ratten der F1-Generation bei inhalierten Dosen von 3665 Mikrogramm/kg/Tag (das ca. 2970-Fache der MRHDID für Erwachsene bei Berechnung auf m²-Basis) nicht festgestellt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Der Striverdi Respimat Inhalator ist spätestens 3 Monate nach der ersten Anwendung zu verwerfen.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Nicht einfrieren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Siehe der Packung beigelegte Gebrauchsanweisung des Respimat Inhalators (wiederverwendbar).
• -Zulassungsnummer
• +L'olodatérol affiche une cinétique d'élimination à multiples compartiments après l'inhalation ainsi qu'après l'administration par voie intraveineuse. Son volume de distribution est très élevé (1110 litres), ce qui semble indiquer une distribution importante dans les tissus. La liaison in vitro de l'olodatérol marqué au 14C avec les protéines plasmatiques humaines est indépendante de la concentration et est d'environ 60%.
• +Métabolisme
• +L'olodatérol est substantiellement métabolisé par glucoconjugaison et par O-déméthylation du groupe méthoxy suivie de conjugaison. Des six métabolites identifiés, seul le produit de déméthylation non conjugué (SOM 1522) se lie aux récepteurs bêta2; toutefois, ce métabolite n'est pas détectable dans le plasma après l'inhalation au long cours de la dose thérapeutique recommandée ou de doses jusqu'à 4 fois supérieures.
• +C'est pourquoi l'odolatérol est considéré comme étant à l'origine de l'effet pharmacologique.
• +Les isoenzymes du cytochrome P450 CYP2C9 et CYP2C8, et dans une très faible mesure le CYP3A4, interviennent dans l'O-déméthylation de l'olodatérol. En revanche, les isoformes de l'uridine diphospho-glycosyltransférase (UGT2B7, UGT1A1, 1A7 et 1A9) interviendraient dans la formation des glucoconjugués d'olodatérol.
• +Excrétion
• +La clairance totale de l'olodatérol est de 872 ml/min chez des volontaires sains, et la clairance rénale est de 173 ml/min.
• +La demi-vie terminale est de 22 heures suivant l'administration par voie intraveineuse. En revanche, la demi-vie terminale suivant l'inhalation est d'environ 45 heures, ce qui indique que cette dernière est déterminée par la résorption plutôt que par l'élimination.
• +Après administration par voie intraveineuse d'olodatérol marqué au 14C, 38% de la dose radioactive ont été récupérés dans l'urine et 53% dans les fèces. La quantité d'olodatérol inchangé récupérée dans l'urine après administration par voie intraveineuse était de 19%. Après administration par voie orale, seulement 9% de la radioactivité ont été récupérés dans l'urine, tandis que la majeure partie a été récupérée dans les fèces (84%). Plus de 90% de la dose ont été excrétés dans les 6 jours suivant l'administration par voie intraveineuse et dans les 5 jours suivant l'administration par voie orale. Après inhalation, l'olodatérol inchangé excrété dans l'urine à l'intérieur de l'intervalle posologique chez des volontaires sains à l'état d'équilibre représentait 5 à 7% de la dose.
• +Cinitique des populations pathologiques particulières
• +Les données de deux études cliniques regroupant un total de 405 patients atteints de BPCO et 296 patients souffrants d'asthme traités par Striverdi Respimat ont été étudiées dans le cadre d'une méta-analyse pharmacocinétique.
• +Selon cette analyse, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge, du sexe et du poids corporel en raison de l'exposition systémique suite à l'inhalation de Striverdi Respimat.
• +Insuffisance rénale
• +Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale grave (CLCR <30 ml/min), l'exposition systémique à l'olodatérol a augmenté en moyenne de 1,4 fois.
• +Sur base des résultats d'études cliniques sur la sécurité de Striverdi Respimat, au cours desquelles les participants ont reçu sur une période d'un an maximum des doses qui pouvaient être jusqu'à deux fois supérieures à la dose thérapeutique conseillée, il apparaît qu'une augmentation posologique de cet ordre de grandeur n'a aucune influence sur la sécurité.
• +Insuffisance hépatique
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée, l'exposition systémique à l'olodatérol n'a pas été altérée. Les répercussions de l'insuffisance hépatique grave sur l'exposition systémique à l'olodatérol n'ont pas été étudiées.
• +Origine ethnique
• +La comparaison des données pharmacocinétiques tant d'une même étude que d'une étude à l'autre a révélé une tendance à une exposition systémique plus élevée chez les Japonais et les autres Asiatiques que chez les sujets d'origine européenne.
• +Aucun problème de sécurité n'a été mis en évidence dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à un an sur des sujets d'origine européenne et asiatique sur Striverdi Respimat à des doses pouvant atteindre le double de la dose thérapeutique recommandée.
• +Interactions médicamenteuses
• +Des études sur les interactions médicamenteuses ont été menées à l'aide du fluconazole comme modèle d'inhibiteur du CYP 2C9 et du kétoconazole comme puissant inhibiteur de la P-gp et du CYP.
• +Fluconazole: L'administration concomitante de 400 mg de fluconazole une fois par jour pendant 14 jours n'a eu aucune répercussion pertinente sur l'exposition systémique à l'olodatérol.
• +Kétoconazole: L'administration concomitante de 400 mg de kétoconazole une fois par jour pendant 14 jours a augmenté la Cmax de l'olodatérol de 66% et son ASC0-1 de 68%.
• +Tiotropium: L'administration concomitante de 5 microgrammes de bromure de tiotropium (comme combinaison posologique fixe avec 10 microgrammes d'olodatérol à l'aide de Respimat) pendant 21 jours n'a eu aucune répercussion pertinente sur l'exposition systémique à l'olodatérol ou inversement.
• +Données précliniques
• +La toxicité aiguë après administration d'une dose unique par inhalation, par voie orale et par voie intraveineuse à des souris et des rats était faible.
• +Dans les études pharmacologiques sur la sécurité après administration d'une dose unique, les effets observés sont ceux auxquels on peut s'attendre après la prise de bêta2-agonistes, à savoir entre autres une chute de la tension artérielle, une augmentation de la fréquence cardiaque et une augmentation de la force de contraction cardiaque.
• +Dans les études sur l'inhalation de doses répétées chez la souris, le rat et le chien, les effets étaient principalement liés aux propriétés bêta2-adrénergiques de l'olodatérol; il s'agissait entre autres de l'augmentation du poids corporel, de la masse musculaire et de l'ingestion de nourriture (rongeurs), d'une augmentation de la fréquence cardiaque, de variations de la distribution du glycogène dans le foie et la nécrose des muscles papillaires (chien).
• +Dans une étude sur les effets d'une inhalation répétée chez les jeunes chiens, des doses allant jusqu'à 1046 microgrammes/kg/jour ont été bien tolérées. Aucun signe d'entrave au développement pulmonaire ou cardiaque n'a été observé.
• +Chez le rat, après l'inhalation de doses allant jusqu'à 1054 microgrammes/kg/jour (ce qui correspond à environ 1600 fois la dose journalière maximale recommandée chez l'homme [Maximum Recommended Human Daily Inhalation Dose, MRHDID] de 5 microgrammes sur base du calcul mg/m²), aucun effet tératogène n'a été observé.
• +Une affinité de liaison de l'olodatérol et/ou de ses métabolites aux composants rétiniens contenant de la mélanine et également à la pigmentation cutanée a été observée chez le rat.
• +Les études cliniques menées sur l'humain et portant sur l'olodatérol n'ont toutefois montré aucun signe d'augmentation de la phototoxicité dermique ou oculaire.
• +Mutagénicité/Carcinogénicité
• +Dans le test in vivo (test du micronoyau sur la moelle osseuse chez le rat) réalisé après inhalation (à des doses allant jusqu'à 2000 fois la dose journalière maximale recommandée chez l'homme sur base m2) ainsi que dans des tests in vitro (tests de mutagénicité: test d'Ames, analyse des mutations du lymphome de la souris), l'olodatérol s'est révélé dénué de tout pouvoir génotoxique jusqu'à des doses très élevées. Une augmentation de la fréquence des micro-noyaux observée chez le rat après une exposition intraveineuse à au moins 3 500 fois la dose journalière maximale recommandée chez l'homme pourrait être liée à une érythropoïèse (compensatrice) potentialisée par le médicament.
• +Les études sur la carcinogénicité de l'olodatérol inhalé chez la souris et le rat n'ont pas permis de déceler un quelconque potentiel cancérogène.
• +Le traitement à vie chez le rat à des expositions environ 2235 fois et environ 715 fois supérieures à celles obtenues à l'administration de la dose thérapeutique recommandée chez l'humain de 5 microgrammes une fois par jour (selon l'exposition systémique) a provoqué des léiomyomes du mésovarium propres à la classe et aux rongeurs. Le traitement à vie chez la souris à des expositions de environ 477 à 3596 fois supérieures à celles obtenues à l'administration de la dose thérapeutique recommandée chez l'humain de 5 microgrammes une fois par jour (selon l'exposition systémique) a provoqué des tumeurs du muscle lisse (léiomyomes, léiomyosarcomes) de l'utérus et des foyers d'hyperplasie des cordons sexuels et du stroma gonadique, ainsi que des foyers d'hyperplasie lutéale; dans ce cas également, les modifications observées étaient propres à la classe et aux rongeurs (exposition multiple).
• +Toxicité pour la reproduction
• +Chez des lapines blanches de Nouvelle-Zélande gestantes, une dose inhalée de 2489 microgrammes/kg/jour d'olodatérol (ce qui correspond à plus de 3500 fois la dose journalière maximale recommandée chez l'homme selon l'ASC0-24 h) a entraîné une toxicité fÅ“tale résultant en une stimulation caractéristique des récepteurs bêta-adrénergiques; ces effets toxiques comprenaient des ossifications irrégulières, des os courts ou courbés, une ouverture partielle de l'Å“il, une fente palatine et des anomalies cardiovasculaires. Aucune conséquence significative n'a été observée en outre suite à l'inhalation de 974 microgrammes/kg (ce qui correspond à environ 1580 fois la dose journalière maximale recommandée chez l'adulte sur base du calcul m2).
• +Aucun trouble de la fertilité mâle ou femelle ou du développement embryonnaire précoce n'a été observé chez le rat à des doses pouvant atteindre 3068 microgrammes/kg (ce qui correspond à environ 3000 fois la dose journalière maximale recommandée chez l'adulte sur base du calcul m2).
• +Aucun effet n'a été observé sur l'accouplement, la fertilité ou le nombre d'implants vivants jusqu'au jour de gestation 14/15/16 chez la génération F1 chez le rat à des doses inhalées pouvant atteindre 3665 microgrammes/kg/jour (ce qui correspond à environ 2970 fois la dose journalière maximale recommandée chez l'adulte sur base du calcul m2).
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non applicable.
• +Stabilité
• +Le médicament doit être impérativement utilisé avant la date «EXP» indiquée sur l'emballage.
• +L'inhalateur Striverdi Respimat doit être jeté au plus tard 3 mois après la première utilisation.
• +Remarques concernant le stockage
• +Médicament à conserver hors de portée des enfants.
• +Ne pas congeler.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Voir le mode d'emploi de l'inhalateur Respimat (réutilisable) joint à l'emballage.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Einzelpackung: 1 wiederverwendbarer Respimat Inhalator und 1 Patrone; entspricht 60 Hüben (30 therapeutische Dosen) [B]
• -Dreifachpackung: 1 wiederverwendbarer Respimat Inhalator und 3 Patronen mit 60 Hüben (90 therapeutische Dosen) [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Emballage individuel: 1 inhalateur Respimat réutilisable et 1 cartouche; correspond à 60 bouffées (30 doses thérapeutiques) [B]
• +Emballage triple: 1 inhalateur Respimat réutilisable et 3 cartouches de 60 bouffées (90 doses thérapeutiques) [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -April 2019.
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2019.