• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe: Paracetamol, Koffein.
• -Hilfsstoffe: Vorverkleisterte Stärke, Crospovidon, Povidon, Stearinsäure, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Opadry II 85F18422 (Polyvinylalkohol, Macrogol, Talk, Titandioxid (E171)).
• +Composition
• +Principes actifs: paracétamol, caféine.
• +Excipients: amidon prégélatinisé, crospovidone, povidone, acide stéarique, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, Opadry II 85F18422 (alcool polyvinylique, macrogol, talc, dioxyde de titane (E171)).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Kurzfristige Behandlung von leichten bis mässig starken Kopfschmerzen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Erwachsene (über 40 kg Körpergewicht):
• -Die nachfolgend angegebene maximale Tagesdosis darf nicht überschritten werden.
• -Das minimale Gewicht von Patienten ab 18 Jahren muss beachtet werden.
• -Um das Risiko einer Überdosierung zu verhindern, sollte sichergestellt werden, dass andere Arzneimittel, die gleichzeitig eingenommen werden, kein Paracetamol enthalten.
• -Eine Überdosierung kann zu sehr schweren Leberschäden führen.
• -Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis über die kürzest mögliche Zeitdauer verwendet werden.
• -Einzeldosen nicht häufiger als alle 4 bis 6 Stunden einnehmen.
• -Nach Bedarf 1 bis 2 Filmtabletten einnehmen.
• -Die maximale Tagesdosis beträgt 8 Filmtabletten innert 24 Stunden (= 4 g Paracetamol, 520 mg Koffein).
• -Dafalgan Extra Filmtabletten mit ausreichend Flüssigkeit nach einer Mahlzeit einnehmen.
• -Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren:
• -Dafalgan Extra ist für Kinder und Jugendliche nicht geeignet.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Leberfunktionsstörungen:
• -Bei Patienten mit einer chronischen oder kompensierten aktiven Lebererkrankung, insbesondere bei einer milden bis moderaten hepatozellulären Insuffizienz, chronischem Alkoholismus, chronischer Mangelernährung (niedrige Reserven an hepatischem Glutathion) oder Dehydratation darf die tägliche Dosis für Erwachsene 2 g Paracetamol nicht übersteigen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Dafalgan Extra kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Nierenfunktionsstörungen:
• -Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sollte das minimale Einnahmeintervall gemäss der folgenden Tabelle angepasst werden:
• -Kreatininclearance Dosierungsintervall
• -Cl ≥50 ml/min 4 Stunden
• -Cl 30-50 ml/min 6 Stunden
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement de courte durée des céphalées d'intensité légère à modérée.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Adultes (de plus de 40 kg):
• +La dose quotidienne maximale indiquée ci-dessous ne doit pas être dépassée.
• +Le poids minimum des patients dès 18 ans doit être respecté.
• +Afin d'éviter le risque de surdosage, il faut s'assurer que d'autres médicaments pris simultanément ne contiennent pas de paracétamol.
• +Un surdosage peut entraîner des lésions hépatiques très graves.
• +La dose efficace la plus faible doit toujours être utilisée pendant la plus courte durée possible.
• +Respecter un intervalle de 4 à 6 heures entre chaque prise.
• +Selon les besoins, prendre 1 à 2 comprimés pelliculés.
• +La dose quotidienne maximale est de 8 comprimés pelliculés (= 4 g de paracétamol, 520 mg de caféine) sur une période de 24 heures.
• +Prendre les comprimés pelliculés de Dafalgan Extra après un repas avec une quantité d'eau suffisante.
• +Enfants et adolescents de moins de 18 ans:
• +Dafalgan Extra ne convient pas aux enfants et aux adolescents.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients ayant une maladie hépatique chronique ou compensée active, en particulier une insuffisance hépatocellulaire légère à modérée, alcoolisme chronique, déficit d'alimentation chronique (faibles réserves de glutathion hépatique) ou déshydratation, la dose quotidienne pour les adultes ne doit pas dépasser 2 g de paracétamol (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Dafalgan Extra est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (voir «Contre-indications»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale, l'intervalle minimal entre les prises doit être adapté conformément au tableau suivant:
• +Clairance de la créatinine Intervalle posologique
• +Cl ≥50 ml/min 4 heures
• +Cl 30-50 ml/min 6 heures
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen Paracetamol und Koffein und verwandten Substanzen (z.B. Propacetamol oder Xanthine) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• -·schwere Leberfunktionsstörungen (Leberzirrhose und Aszites)/akute Hepatitis oder dekompensierte, aktive Lebererkrankung
• -·schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance <30 ml/min.)
• -·hereditäre konstitutionelle Hyperbilirubinämie (Morbus Meulengracht)
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -In folgenden Fällen ist vor dem Behandlungsbeginn eine ärztliche Konsultation erforderlich:
• -·Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 ml/min, schwere Nierenfunktionsstörung s. «Kontraindikationen»);
• -·milde bis moderate Leberinsuffizienz;
• -·Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (kann zu hämolytischer Anämie führen);
• -·Gleichzeitiger Gebrauch von potentiell lebertoxischen oder leberenzyminduzierenden Arzneimitteln;
• -·Anorexie, Bulimie, Kachexie, chronische Mangelernährung, Nahrungskarenz, Sepsis (niedrige Reserven an hepatischem Glutathion). Über Leberfunktionsstörungen/Leberversagen bei Patienten mit verminderter Reserve an Glutathion wurde berichtet.;
• -·Dehydration, Hypovol��mie.
• -Höhere Dosierungen als empfohlen bergen das Risiko einer sehr schweren Leberschädigung. Über akute Pankreatitis bei der Einnahme von Paracetamol wurde berichtet, in der Regel zusammen mit Leberdysfunktion und Hepatotoxizität.
• -Klinische Symptome einer Leberschädigung können normalerweise nach 1 bis 2 Tagen nach einer Paracetamol-Überdosierung gesehen werden. Eine maximale Leberschädigung kann gewöhnlich nach 3 bis 4 Tagen beobachtet werden. Die Behandlung mit einem Antidot soll so schnell wie möglich begonnen werden (siehe «Überdosierung»).
• -Paracetamol kann in sehr seltenen Fällen schwere Hautreaktionen (wie z.B. Stevens-Johnson Syndrom (SJS), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN)) auslösen, welche tödlich sein können. Patienten sollten über die Symptome schwerer Hautreaktionen informiert werden und die Anwendung des Arzneimittels sollte beim ersten Auftreten von Hautreaktionen oder anderer Anzeichen einer Überempfindlichkeit abgebrochen werden.
• -Vorsicht ist geboten bei Alkoholüberkonsum. Alkohol kann die Hepatotoxizität von Paracetamol steigern, dies insbesondere bei gleichzeitiger Nahrungskarenz. In solchen Fällen kann bereits eine therapeutische Paracetamoldosis zu Leberschädigung führen.
• -Der Patient muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass Schmerzmittel nicht ohne ärztliche Verordnung über längere Zeit regelmässig eingenommen werden dürfen. Länger dauernde Schmerzen bedürfen einer ärztlichen Abklärung.
• -Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass bei chronischer Einnahme von Analgetika Kopfschmerzen auftreten können, die zu erneuter Einnahme und damit wiederum zum Unterhalt der Kopfschmerzen führen können (sogenanntes Analgetikakopfweh).
• -Die langfristige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, kann zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen.
• -Bei Patienten mit erschöpftem Glutathion Status wie z.B. bei einer Sepsis, kann die Anwendung von Paracetamol das Risiko einer metabolischen Azidose erhöhen.
• -Übermässiger Konsum von Koffein in Form von Kaffee, Tee und koffeinhaltigen Dosengetränken sollte während der Einnahme von Dafalgan Extra vermieden werden.
• -Aufgrund des arrhythmogenen Potentials von Koffein ist bei Patienten mit Arrhythmien und/oder Palpitationen besondere Vorsicht geboten.
• -Interaktionen
• -Paracetamol:
• -·Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Isonicotinsäurehydrazid (Isoniazid, INH) und Rifampicin steigern die Hepatotoxizität von Paracetamol.
• -·Alkohol (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Arzneimittel, welche die Magenentleerung verlangsamen (z.B. Propanthelin) senken die Absorptionsgeschwindigkeit.
• -·Arzneimittel, welche die Magenentleerung beschleunigen (z.B. Metoclopramid) steigern die Absorptionsgeschwindigkeit.
• -·Chloramphenicol: Die Eliminationshalbwertzeit von Chloramphenicol wird durch Paracetamol um das 5-fache verlängert.
• -·Chlorzoxazon: Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chlorzoxazon steigt die Hepatotoxizität beider Substanzen.
• -·Zidovudin: Durch die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Paracetamol wird die Neigung zu einer Neutropenie verstärkt.
• -·Salicylamid verlängert die Eliminationshalbwertzeit von Paracetamol und vermehrt den Anfall lebertoxischer Metabolite.
• -·Probenecid hemmt die Konjugation von Paracetamol mit Glucuronsäure und führt dadurch zu einer reduzierten Paracetamol-Clearance. Bei gleichzeitiger Einnahme sollte die Paracetamoldosis verringert werden.
• -·Cholestyramin verringert die Aufnahme von Paracetamol.
• -·Der antikoagulierende Effekt von Warfarin und anderen Kumarinen kann bei langfristiger, täglicher Einnahme von Paracetamol verstärkt auftreten und damit das Risiko von Blutungen erhöhen. Gelegentliche Einnahmen haben keinen signifikanten Effekt.
• -Koffein:
• -·Reduzierung der Wirkung von Sedativa wie Barbiturate, Antihistaminika.
• -·Verminderung der Ausscheidung von Theophyllin.
• -·Synergistische Wirkung gegenüber den tachykarden Wirkungen von z.B. Sympathomimetika, Thyroxin.
• -·Erhöhung der Ausscheidung von Lithium. Die gleichzeitige Anwendung wird deshalb nicht empfohlen.
• -·Erhöhung des Abhängigkeitspotentials von Substanzen vom Typ des Ephedrin.
• -·Orale Kontrazeptiva, Cimetidin und Disulfiram vermindern den Koffein-Abbau in der Leber; Barbiturate und Rauchen beschleunigen ihn.
• -·Die gleichzeitige Verabreichung von Gyrasehemmstoffen des Chinoloncarbonsäure-Typs kann die Elimination von Koffein und seinem Abbauprodukt Paraxanthin verzögern.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Dafalgan Extra darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich. Bei der Anwendung von Dafalgan Extra in der Stillzeit ist Vorsicht geboten. Die Behandlung während der Schwangerschaft und Stillzeit sollte nicht ohne ärztliche Beratung erfolgen.
• -Schwangerschaft
• -Paracetamol:
• -Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Foeten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Das Risiko einer Paracetamol-Einnahme während der Schwangerschaft bezüglich Funktions- und Organschäden, Missbildungen und Adaptionsstörungen in korrekter Dosierung gilt zur Zeit als gering.
• -Koffein:
• -In hohen Dosen hat Koffein in Tierversuchen (siehe «Präklinische Daten») unerwünschte Effekte (wie Skelettanomalien, Wachstumsstörungen) auf den Foeten gezeigt, es existieren jedoch keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.
• -Epidemiologische Studien zum Einfluss des Kaffeekonsums auf die Schwangerschaft haben bei täglicher Einnahme von rund 10 mg/kg Koffein keine Zusammenhänge mit der Häufigkeit kongenitaler Anomalien gezeigt.
• -Hingegen gibt es Hinweise aus epidemiologischen Studien, dass während der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko für Spontanaborte in Zusammenhang mit dem Konsum von 200 mg Koffein oder mehr besteht.
• -Es sind keine kontrollierten Studien mit der Kombination, weder am Tier noch am Menschen vorhanden.
• -Stillzeit
• -Paracetamol und Koffein treten in die Muttermilch über und sind plazentagängig (siehe «Pharmakokinetik»). Die Paracetamol-Konzentration in der Muttermilch ist ähnlich wie die momentane Konzentration im Plasma der Mutter. Über Hautausschlag bei gestillten Säuglingen wurde berichtet. Es sind jedoch keine bleibenden, nachteiligen Folgen für den Säugling bekannt.
• -Während der Stillzeit kann das Befinden und Verhalten des Säuglings durch mit der Muttermilch aufgenommenes Koffein beeinträchtigt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Langjährige Erfahrungen mit der Wirkstoffkombination zeigen in der empfohlenen Dosierung keine negativen Einflüsse auf die Reaktionsfähigkeit.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Häufigkeiten: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Organklasse Häufigkeit
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Allergisch bedingte Thrombozytopenie (bisweilen unter Ausbildung von Blutergüssen und Blutungen), Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Neutropenie, hämolytische Anämie Selten
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Anaphylaxie, allergische Reaktionen wie Quincke-Oedem (Angioödem), Atemnot, Bronchospasmus, Schweissausbruch, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock. Selten
• -Ein kleiner Teil (5–10%) der Patienten mit Acetylsalicylsäure-induziertem Asthma oder anderen Manifestationen einer sogenannten Acetylsalicylsäure-Intoleranz kann in ähnlicher Weise auch auf Paracetamol reagieren (Analgetika-Asthma) Selten
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Schlaflosigkeit, innere Unruhe, Kopfschmerzen Selten
• -Schwindel Einzelfälle
• -Herzerkrankungen
• -Tachykardie Einzelfälle
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Blähungen, Durchfall, Erbrechen Gelegentlich
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung» Erhöhte Lebertransaminase-Werte Selten
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Erythematöse, urtikarielle Hautreaktionen und Hautrötungen Gelegentlich
• -Fälle von schweren Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN, Lyell Syndrom) und Stevens Johnson Syndrom (SJS) wurden berichtet. Sehr selten
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité aux principes actifs paracétamol et caféine et substances apparentées (p.ex. propacétamol ou xanthine) ou à l'un des excipients selon la composition
• +·troubles graves de la fonction hépatique (cirrhose hépatique et ascite)/hépatite aiguë ou maladie hépatique décompensée active
• +·troubles graves de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min)
• +·hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Gilbert)
• +Mises en garde et précautions
• +Dans les cas suivants, une consultation médicale est nécessaire avant le début du traitement:
• +·insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min, troubles graves de la fonction rénale voir «Contre-indications»);
• +·insuffisance hépatique légère à modérée;
• +·carence en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (peut entraîner une anémie hémolytique);
• +·utilisation concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou d'inducteurs d'enzymes hépatiques;
• +·anorexie, boulimie, cachexie, malnutrition chronique, carence alimentaire, septicémie (faibles réserves de glutathion hépatique). Des cas de troubles hépatiques / d'insuffisance hépatique chez les patients présentant une réserve réduite du glutathion ont été rapportés;
• +·déshydratation, hypovol��mie.
• +Les dosages dépassant la posologie recommandée présentent le risque d'endommager très gravement le foie. Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés lors de la prise de paracétamol, généralement combinées avec une atteinte de la fonction hépatique et une hépatotoxicité.
• +Les symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement 1 à 2 jours après un surdosage de paracétamol. Une lésion hépatique maximale s'observe généralement après 3 à 4 jours. Le traitement avec un antidote doit débuter dès que possible (voir «Surdosage»).
• +Dans de cas très rares, le paracétamol peut entraîner des réactions cutanées graves (tels que le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (NET)), qui peuvent entraîner le décès. Les patients doivent être informés des symptômes de réactions cutanées graves, et l'utilisation du médicament doit être interrompue dès la première apparition de réactions cutanées ou d'autres signes d'hypersensibilité.
• +La prudence est de rigueur en cas de consommation excessive d'alcool. L'alcool peut potentialiser l'hépatotoxicité du paracétamol, en particulier en cas de carence alimentaire concomitante. Dans ces cas, une dose thérapeutique de paracétamol peut déjà provoquer une lésion hépatique.
• +Il faut attirer l'attention du patient sur le fait qu'il ne doit pas prendre régulièrement des analgésiques de manière prolongée sans prescription médicale. Des douleurs persistantes nécessitent une évaluation médicale.
• +Il faut signaler au patient que la prise chronique d'analgésiques peut induire l'apparition de maux de tête, qui peuvent entraîner à leur tour une nouvelle prise et contribuer ainsi à l'entretien des maux de tête (céphalées dues aux analgésiques).
• +La prise prolongée d'analgésiques, en particulier en cas d'association de plusieurs principes actifs analgésiques, peut provoquer des lésions rénales durables impliquant un risque de défaillance rénale (néphropathie due aux analgésiques).
• +Chez les patients présentant une déplétion en glutathion, p.ex. en cas de septicémie, l'administration du paracétamol peut renforcer le risque d'une acidose métabolique.
• +Toute consommation excessive de caféine sous forme de café, de thé ou de boissons en canettes, doit être évitée pendant la prise de Dafalgan Extra.
• +En raison du potentiel arythmogène de la caféine, une prudence particulière s'impose chez les patients souffrant d'arythmies et/ou de palpitations.
• +Interactions
• +Paracétamol:
• +·Les inducteurs enzymatiques comme le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, l'hydrazide de l'acide isonicotinique (isoniazide, INH) et la rifampicine aggravent l'hépatotoxicité du paracétamol.
• +·Alcool (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Les médicaments qui ralentissent la vidange gastrique (p.ex. propanthéline) diminuent la vitesse d'absorption.
• +·Les médicaments qui accélèrent la vidange gastrique (p.ex. métoclopramide) augmentent la vitesse d'absorption.
• +·Chloramphénicol: la demi-vie d'élimination du chloramphénicol est allongée de 5 fois par le paracétamol.
• +·Chlorzoxazone: l'administration concomitante de paracétamol et de chlorzoxazone majore l'hépatotoxicité des deux substances.
• +·Zidovudine: le risque d'une neutropénie se trouve renforcé par l'administration concomitante de zidovudine et de paracétamol.
• +·Le salicylamide allonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et accroît la formation de métabolites hépatotoxiques.
• +·Le probénécide inhibe la conjugaison du paracétamol à l'acide glucurionique, d'où une clairance réduite du paracétamol. En cas d'administration concomitante de ces deux produits, la dose de paracétamol doit être diminuée.
• +·La cholestyramine réduit l'absorption du paracétamol.
• +·L'effet anticoagulant de la warfarine et d'autres coumarines peut être renforcé en cas d'utilisation quotidienne prolongée de paracétamol et ainsi augmenter le risque de saignements. Des prises occasionnelles n'ont pas d'effet significatif.
• +Caféine:
• +·Diminution de l'effet des sédatifs tels que barbituriques, antihistaminiques.
• +·Diminution de l'excrétion de la théophylline.
• +·Effet synergique à l'égard des effets tachycardiques p.ex. de sympathomimétiques, thyroxine.
• +·Augmentation de l'élimination du lithium. La prise concomitante n'est donc pas recommandée.
• +·Majoration du potentiel de dépendance de substances de type éphédrine.
• +·Les contraceptifs oraux, la cimétidine et le disulfirame ralentissent le métabolisme de la caféine dans le foie; les barbituriques et le tabac l'accélèrent.
• +·L'administration simultanée d'inhibiteurs de la gyrase dérivés de l'acide quinoléine carboxylique peut retarder l'élimination de la caféine et de son métabolite paraxanthine.
• +Grossesse, allaitement
• +Dafalgan Extra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Dafalgan Extra pendant l'allaitement. Le traitement ne doit pas être utilisé sans avis médical pendant la grossesse et l'allaitement.
• +Grossesse
• +Paracétamol:
• +Des études de reproduction chez l'animal n'ont pas mis en évidence de risque fœtal, mais on ne dispose d'aucune étude contrôlée menée chez les femmes enceintes. Le risque lié à la prise de paracétamol à la dose correcte pendant la grossesse est actuellement considéré comme minime en termes de troubles fonctionnels et de lésions organiques, de malformations et de troubles de l'adaptation.
• +Caféine:
• +La caféine à doses élevées a montré, chez l'animal (voir «Données précliniques»), des effets indésirables (comme par ex. des anomalies du squelette, des troubles de la croissance) chez le fœtus; mais il n'existe aucune étude contrôlée chez la femme enceinte.
• +Des études épidémiologiques relatives à l'influence de la consommation de café sur la grossesse n'ont mis en évidence aucun lien entre la consommation journalière de près de 10 mg/kg de caféine et la fréquence d'anomalies congénitales.
• +En revanche, des études épidémiologiques indiquent qu'il existe un risque accru d'avortements spontanés pendant la grossesse en rapport avec la consommation d'une dose égale ou supérieure à 200 mg de caféine.
• +Aucune étude contrôlée avec l'association n'a été menée chez l'animal ou l'être humain.
• +Allaitement
• +Le paracétamol et la caféine passent dans le lait maternel et franchissent la barrière placentaire (voir «Pharmacocinétique»). La concentration de paracétamol dans le lait maternel est comparable à son taux du moment dans le plasma maternel. Des cas de rashs cutanés chez les nourrissons allaités ont été rapportés. Aucune conséquence préjudiciable durable pour le nourrisson n'est connue.
• +Pendant l'allaitement, la caféine absorbée avec le lait maternel peut affecter le bien-être et le comportement du nourrisson.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Des expériences à long terme menées avec l'association de principes actifs montrent qu'à la posologie recommandée, il n'y a aucune influence négative sur les capacités de réactions.
• +Effets indésirables
• +Fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
• +Classe d'organes Fréquence
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Thrombopénie de nature allergique (parfois avec formation d'épanchements sanguins et d'hémorragies), leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, anémie hémolytique Rare
• +Affections du système immunitaire
• +Anaphylaxie, réactions allergiques telles que l'œdème de Quincke (angioœdème), dyspnée, bronchospasme, accès de sueur, nausées, chute de la pression artérielle jusqu'au choc. Rare
• +Une petite partie (5–10%) des patients souffrant d'asthme induit par l'acide acétylsalicylique ou d'autres manifestations d'une intolérance à l'acide acétylsalicylique peuvent réagir de même au paracétamol (asthme dû aux analgésiques). Rare
• +Affections du système nerveux
• +Insomnie, agitation interne, céphalées Rare
• +Vertiges Cas isolés
• +Affections cardiaques
• +Tachycardie Cas isolés
• +Affections gastro-intestinales
• +Ballonnements, diarrhée, vomissements Occasionnel
• +Affections hépatobiliaires
• +Voir sous «Mises en garde et précautions» et «Surdosage» Valeurs de transaminases hépatiques augmentées Rare
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Réactions cutanées érythémateuses, urticariennes et rougeurs cutanées Occasionnel
• +Des cas de réactions cutanées graves telles que la nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell) et le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ont été rapportés. Très rare
• -Durch die gleichzeitige Einnahme von zusätzlichem Koffein z.B. über Nahrungsmittel können potentielle Nebenwirkungen des Koffeins wie Schlaflosigkeit, Unruhe, Angst, Reizbarkeit, Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden und Tachykardie verstärkt werden.
• -Überdosierung
• -Eine unverzügliche medizinische Betreuung ist im Falle einer Überdosierung notwendig, auch wenn die Symptome nicht präsent sind.
• -Im Vordergrund stehen die toxischen Reaktionen von Paracetamol. Die erforderliche Behandlung richtet sich dementsprechend nach dem Ausmass der Paracetamol-Intoxikation.
• -Paracetamol:
• -Nach oraler Einnahme von 7,5 g-10 g Paracetamol bei Erwachsenen und von 140-200 mg/kg Körpergewicht beim Kind (bei prädisponierten Patienten wie z.B. solchen mit erhöhtem Alkoholkonsum oder verminderter Glutathionreserve bei Nahrungskarenz schon in geringeren Dosen) kommt es zu akuten Vergiftungserscheinungen an Zellen der Leber und des Nierentubulus in Form von lebensgefährlichen Zellnekrosen. Über akute Pankreatitis wurde berichtet, in der Regel zusammen mit Leberdysfunktion und Hepatotoxizität.
• -Plasmakonzentrationen von >200 µg/ml nach 4 h, von >100 µg/ml nach 8 h, von >50 µg/ml nach 12 h und von >30 µg/ml nach 15 h führen zu Leberschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum. Die Hepatotoxizität steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakonzentration.
• -Erste Anzeichen klinischer Symptome einer Leberschädigung sind gewöhnlich nach 1 bis 2 Tagen feststellbar und sie erreichen das Maximum nach 3 bis 4 Tagen.
• -Symptome
• -1. Phase (1. Tag): Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitlosigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl, Blässe, Schwitzen.
• -2. Phase (2. Tag): subjektive Besserung, Lebervergrösserung, erhöhte Transaminasewerte (AST, ALT), erhöhte Bilirubinwerte, Thromboplastinzeit verlängert, Zunahme der Laktatdehydrogenase
• -3. Phase (3. Tag): Transaminasewerte (AST, ALT) stark erhöht, Ikterus, Hypoglykämie, Leberkoma
• -Therapie
• -Eine wirksame Therapie sollte bereits bei Verdacht auf eine Intoxikation unverzüglich eingeleitet werden und folgende Massnahmen umfassen:
• -·Magenspülung (ist nur innerhalb der ersten 1-2 h sinnvoll), nachfolgend Verabreichung von Aktivkohle.
• -·Orale Gabe von N-Acetyl-Cystein oder Methionin. In Situationen, wo die orale Applikation des Antidots nicht oder nicht gut möglich ist (z.B. durch heftiges Erbrechen, Bewusstseinstrübung), kann dieses intravenös verabreicht werden, wenn möglich innerhalb von 8 h. N-Acetylcystein kann nach 16 h noch einen gewissen Schutz bieten.
• -·Paracetamolkonzentration im Plasma messen (nicht früher als 4 h nach Einnahme).
• -Hepatische Tests müssen zu Beginn der Behandlung und alle 24 h durchgeführt und wiederholt werden. In den meisten Fällen normalisieren sich die hepatischen Transaminasen nach 1 bis 2 Wochen mit vollständiger Wiederherstellung der Leberfunktion. In sehr schweren Fällen kann jedoch eine Lebertransplantation notwendig sein.
• -Detaillierte Informationen zur Therapie können bei Tox Info Suisse erfragt werden.
• -Koffein:
• -Das Auftreten von klinisch signifikanten Symptomen einer Koffeinüberdosierung im Zusammenhang mit der Einnahme von Dafalgan Extra ist, aufgrund der eingenommenen Mengen, mit einer ernstzunehmenden Lebertoxizität (verursacht durch Paracetamol) verbunden (Therapie, siehe oben).
• -Plasmakonzentrationen ab etwa 15-20 µg Koffein/ml können toxische Reaktionen bewirken.
• -Symptome
• -Magenschmerzen, Erbrechen, Herzrasen oder -arrhythmien, Delirium, Diurese, Dehydratation und Stimulation des ZNS (Schlaflosigkeit, Unruhe, Nervosit��t, Tremor und Krämpfe).
• -Therapie
• -Neben resorptionsverhindernden Massnahmen (Emesis, Lavage) richtet sich die Behandlung einer Überdosierung mit Koffein nach den Symptomen. Zentralnervöse Symptome und Krampfanfälle bei Überdosierung von Koffein können mit Benzodiazepinen, eine supraventrikuläre Tachykardie kann mit Beta-Blockern behandelt werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: N02BE51
• -Wirkungsmechanismen
• -Paracetamol:
• -Paracetamol ist ein Analgetikum und Antipyretikum mit zentraler und peripherer Wirkung. Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt.
• -Für die analgetische Wirkung ist nachgewiesen, dass die Hemmung der Prostaglandin-Synthese zentral stärker ist als peripher. Die antipyretische Wirkung beruht auf einer Hemmung des Effekts endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum. Paracetamol verfügt über keine ausgeprägten antiphlogistischen Eigenschaften und hat keinen Einfluss auf die Hämostase oder die Magenschleimhaut.
• -Koffein:
• -Koffein ist ein Xanthinderivat.
• -Es gibt Hinweise, dass es in Kombination mit Paracetamol die analgetische Wirkung von Paracetamol bei Kopfschmerzen verstärkt. Der genaue Wirkungsmechanismus ist noch nicht geklärt.
• -Koffein induziert eine Konstriktion von cerebralen Blutgefässen. Koffein wirkt vorwiegend als Antagonist an Adenosinrezeptoren. Dadurch wird die hemmende Wirkung des Adenosins im ZNS vermindert.
• -Koffein selbst besitzt kein analgetisches Potential.
• -Pharmakokinetik
• +La prise concomitante d'une dose supplémentaire de caféine, p.ex. avec les aliments, peut potentialiser les effets indésirables potentiels de la caféine tels que l'insomnie, l'agitation, l'anxiété, l'irritabilité, les céphalées, les troubles gastro-intestinaux et la tachycardie.
• +Surdosage
• +En cas de surdosage, une prise en charge médicale immédiate est nécessaire, même en l'absence de symptômes.
• +En premier lieu, on observe les réactions toxiques du paracétamol. Le traitement doit donc viser à combattre l'intoxication au paracétamol selon sa sévérité.
• +Paracétamol:
• +Après la prise orale de 7,5 à 10 g de paracétamol chez l'adulte et de 140 à 200 mg/kg de poids corporel chez l'enfant (déjà à faibles dose chez les patients prédisposés, comme p.ex. ceux dont la consommation d'alcool est excessive ou dont la réserve de glutathion est réduite du fait d'une carence alimentaire), des symptômes d'intoxication aiguë des cellules du foie et des tubules rénaux se manifestent sous la forme de nécroses cellulaires menaçant le pronostic vital. Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés, généralement combinées avec une atteinte de la fonction hépatique et une hépatotoxicité.
• +Des concentrations plasmatiques de >200 µg/ml après 4 h, de >100 µg/ml après 8 h, de >50 µg/ml après 12 h et de >30 µg/ml après 15 h entraînent des lésions hépatiques avec une issue fatale par coma hépatique. L'hépatotoxicité dépend directement de la concentration plasmatique.
• +Les premiers signes de symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement après 1 à 2 jours, atteignant leur maximum en 3 à 4 jours.
• +Symptômes
• +1re phase (1er jour): Nausées, vomissements, douleurs abdominales, manque d'appétit, sensation générale de malaise, pâleur, transpiration.
• +2e phase (2e jour): Amélioration subjective, augmentation du volume du foie, taux de transaminases (AST, ALT) élevés, taux de bilirubine élevé, allongement du temps de thromboplastine, augmentation de la lactate déshydrogénase
• +3e phase (3e jour): Taux des transaminases (AST, ALT) fortement augmentés, ictère, hypoglycémie, coma hépatique
• +Traitement
• +Un traitement efficace doit être instauré sans délai dès qu'une intoxication est suspectée. Il comprend les mesures suivantes:
• +·Lavage gastrique (utile seulement dans les 1 à 2 premières heures), ensuite administration de charbon actif.
• +·Administration orale de N-acétylcystéine ou de méthionine. Dans les situations dans lesquelles l'administration de l'antidote par voie orale n'est pas réalisable ou difficile (p.ex. en raison de vomissements violents, de troubles de la conscience), celle-ci peut avoir lieu par voie intraveineuse, si possible en l'espace de 8 heures. La Nacétylcystéine peut encore apporter une certaine protection après 16 heures.
• +·Détermination de la concentration plasmatique de paracétamol (pas plus tôt que 4 heures après l'administration).
• +Les tests hépatiques doivent être réalisés au début du traitement et répétés toutes les 24 h. Dans la plupart des cas, les transaminases hépatiques se normalisent après 1 à 2 semaines, la fonction hépatique étant entièrement rétablie. Toutefois, dans les cas très grave, une transplantation hépatique peut être nécessaire.
• +Pour de plus amples informations sur le traitement, vous pouvez contacter Tox Info Suisse.
• +Caféine:
• +La survenue de symptômes cliniques significatifs d'un surdosage en caféine en rapport avec la prise de Dafalgan Extra est, compte tenu des quantités absorbées, associée à une toxicité hépatique sérieuse (provoquée par le paracétamol) (traitement, voir ci-dessus).
• +Des concentrations plasmatiques à partir de 15–20 µg de caféine/ml environ peuvent entraîner des réactions toxiques.
• +Symptômes
• +Douleurs gastriques, vomissements, tachycardie ou arythmie, délire, diurèse, déshydratation et stimulation du SNC (insomnie, agitation, nervosit��, tremblements et convulsions).
• +Traitement
• +En dehors des mesures pour éviter la résorption (émétiques, lavage), le traitement d'un surdosage de caféine vise à combattre les symptômes. Les symptômes du système nerveux central et les crises convulsives dus à un excès de caféine peuvent être traités par des benzodiazépines, une tachycardie supra-ventriculaire par des bêtabloquants.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: N02BE51
• +Mécanismes d'action
• +Paracétamol:
• +Le paracétamol est un analgésique et un antipyrétique agissant aux niveaux central et périphérique. Le mécanisme d'action n'est pas complètement élucidé.
• +En ce qui concerne l'effet analgésique, il a été démontré que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines était plus forte au niveau central que périphérique. L'effet antipyrétique se base sur une inhibition de l'effet des pyrogènes endogènes sur le centre thermorégulateur dans l'hypothalamus. Le paracétamol n'a pas d'effet antiphlogistique marqué et n'influe ni sur l'hémostase ni sur la muqueuse gastrique.
• +Caféine:
• +La caféine est un dérivé de la xanthine.
• +Certains indices suggèrent qu'en association avec le paracétamol, la caféine renforce l'effet analgésique du paracétamol lors de maux de tête. Le mécanisme d'action précis n'est pas encore élucidé.
• +La caféine induit une constriction des vaisseaux sanguins cérébraux. La caféine agit principalement comme antagoniste des récepteurs de l'adénosine. L'effet inhibiteur de l'adénosine dans le SNC est ainsi diminué.
• +La caféine elle-même ne possède pas de potentiel analgésique.
• +Pharmacocinétique
• -Sowohl Paracetamol wie auch Koffein werden peroral rasch und vollständig absorbiert. Nach Verabreichung von 2 Filmtabletten Dafalgan Extra werden im Mittel nach ca. 60 min maximale Plasmakonzentrationen von ca. 15,3 µg/ml für Paracetamol bzw. ca. 3,55 µg/ml für Koffein erreicht.
• +Aussi bien le paracétamol que la caféine sont rapidement et complètement absorbés par voie orale. Après administration de 2 comprimés pelliculés de Panadol Extra, des concentrations plasmatiques maximales d'env. 15,3 µg/ml pour le paracétamol et d'env. 3,55 µg/ml pour la caféine, sont atteintes en moyenne après 60 minutes.
• -Paracetamol wird nahezu gleichmässig in die meisten Körperflüssigkeiten verteilt. Bei therapeutischen Paracetamol Dosen beträgt die Proteinbindung ca. 10%, während bei höheren Dosen bis 50% proteingebunden sind. Das Verteilungsvolumen von Paracetamol beträgt ca. 1 l/kg.
• -Das Verteilungsvolumen und die Plasmaeiweissbindung von Koffein betragen 0,6 l/kg bzw. <50%. Koffein wird in alle Körperflüssigkeiten verteilt. Paracetamol und Koffein sind plazentagängig und treten in die Muttermilch über.
• -Metabolismus
• -Paracetamol wird primär (enzymatisch) durch Konjugation in der Leber metabolisiert. Nach oraler Gabe von 1 g werden 50-60% als Glukuronid, 25-35% als Sulfat und bis 5% als unverändertes Paracetamol im Urin ausgeschieden. In kleinen Mengen entstehen durch Hydroxylierung toxische Metabolite wie p-Aminophenol und N-Acetyl-p-Benzochinonimin. Toxische Metabolite werden durch Gluthathion und Cystein gebunden und eliminiert.
• -Koffein wird fast vollständig durch Oxidation und Demethylierung in der Leber metabolisiert.
• -Elimination
• -Die Elimination erfolgt vorwiegend renal, wobei nur geringe Mengen unveränderten Paracetamols (2-5%) und Koffeins im Urin wiedergefunden werden. Die Halbwertszeit von therapeutischen Dosen beträgt beim Erwachsenen 1-3 Stunden für Paracetamol und ca. 4 Stunden für Koffein. Bis zu 98% der eingenommenen Paracetamol-Dosis werden innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden, über 80% in konjugierter Form als Glukuronid und Sulfat.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Paracetamol:
• -Leberinsuffizienz:
• -Die Plasmahalbwertszeit ist bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz weitgehend unverändert. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist sie jedoch erheblich verlängert.
• -In klinischen Studien mit oralem Paracetamol wurde anhand von erhöhten Paracetamol Plasma-Konzentrationen und längerer Eliminations-Halbwertszeit bei Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung, einschliesslich bei Patienten mit durch Alkohol verursachter Leberzirrhose, ein mässig beeinträchtigter Metabolismus von Paracetamol gezeigt. Es wurde jedoch keine signifikante Paracetamol-Akkumulation beobachtet. Die erhöhte Paracetamol Plasma-Halbwertszeit wurde mit einem verminderten synthetischen Leistungsvermögen der Leber in Zusammenhang gebracht. Aus diesem Grund sollte Paracetamol bei Patienten mit einer Lebererkrankung mit Vorsicht eingesetzt werden, die maximale Tagesdosis bei Erwachsenen soll auf 2 g Paracetamol limitiert werden. Paracetamol ist kontraindiziert, wenn eine dekompensierte aktive Lebererkrankung besteht, insbesondere durch Alkoholüberkonsum verursachte Hepatitis (wegen der CYP2E1 Induktion, die zu einer erhöhten Bildung von hepatotoxischen Metaboliten des Paracetamols führt).
• -Niereninsuffizienz:
• -Im Falle einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10-30 ml/min) ist bei Paracetamol-Monopräparaten die Paracetamol-Elimination wenig verlangsamt, die Eliminationshalbswertszeit liegt zwischen 2 und 5,3 Stunden. Die Eliminationsgeschwindigkeit der Glucuronide und Sulfokonjugate ist 3-mal langsamer bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz als bei Gesunden. Bei dieser Population ist bei Paracetamol-Monopräparaten jedoch keine Dosisanpassung notwendig, da die Glucuronide und Sulfokonjugate nicht toxisch sind. Allerdings wird empfohlen, den Mindestabstand zwischen den einzelnen Anwendungen gemäss der Dosierungsempfehlung zu verlängern, wenn Paracetamol bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤50 ml/min) angewendet wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Dafalgan Extra (fixe Arzneimittelkombination) ist bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) kontraindiziert.
• -Bei Hämodialyse-Patienten kann die Halbwertszeit nach Gabe therapeutischer Paracetamol-Dosen um 40-50% vermindert sein.
• -Ältere Patienten:
• -Die Halbwertszeit kann bei älteren Personen verlängert sein und mit einer Verminderung der Arzneimittel-Clearance einhergehen. Es ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Präklinische Daten
• -Paracetamol:
• -Sehr hohe akute Dosen von Paracetamol sind hepatotoxisch. In verschiedenen Untersuchungen wurde ein genotoxisches Potential festgestellt. Dieses ist jedoch zu relativieren, da dosisabhängig.
• -Aufgrund der mutmasslichen Mechanismen, welche diese Effekte auslösen, kann aber davon ausgegangen werden, dass bei Dosen unterhalb bestimmter Grenzwerte keine genotoxischen Wirkungen auftreten, wobei aber bei verminderter Glutathionreserve tiefere Schwellenwerte möglich sind. Die Schwellenwerte, ab denen im Tierversuch eine genotoxische Wirkung gezeigt werden konnte, liegen jedoch klar im toxischen Dosisbereich, welcher Leber- und Knochenmarkschädigungen verursacht. Zudem sind nicht-hepatotoxische Dosen (bis zu 300 mg/kg bei der Ratte und 1000 mg/kg bei der Maus) nicht karzinogen. Es kann deshalb praktisch ausgeschlossen werden, dass therapeutische Dosen eine genotoxische oder karzinogene Wirkung haben.
• -Toxikologische Studien zeigten keine Effekte auf die Reproduktion und keine teratogene Wirkung bei den mit Paracetamol behandelten Tieren.
• -Mehrfachgabe hoher (hepatotoxischer) Dosen von Paracetamol führte zu testikulärer Atrophie bei Maus und Ratte. Die wiederholte Gabe sehr hoher Dosen von Paracetamol (≥500 mg/kg) an männliche Ratten resultierte in verminderter Fertilit��t (Beeinträchtigung von Libido und sexueller Leistung sowie Spermienbeweglichkeit).
• -Koffein:
• -Die Beweislage ist unzureichend für kanzerogene Effekte von Koffein bei Mensch oder Tier und die Substanz ist nicht als Karzinogen für Menschen klassifiziert worden. Koffein war weder nach Langzeit-Verabreichung über das Trinkwasser in Dosen von bis zu 102 mg/kg/Tag an männliche bzw. 170 mg/kg/Tag an weibliche Ratten noch nach Verabreichung in Dosen von bis zu 55 mg/kg/Tag über das Futter an Mäuse karzinogen.
• -Aus einigen in vitro-Studien liegen Hinweise darauf vor, dass Koffein in hohen Konzentrationen mutagene Wirkungen ausübt. Auch potenzierte die Substanz die genotoxische Wirkung bekannter Mutagene und verstärkte das Auftreten von Mikrokernen in Folat-defizienten Mäusen.
• -Koffein alleine induzierte jedoch keine Chromosomenaberrationen in Säugetierzellen, war bei nicht-zytotoxischen Konzentrationen nicht mutagen im HGPRT-Test in vitro und nicht klastogen im in vivo-Mikronukleustest.
• -Die meisten Belege weisen darauf hin, dass Koffein kein Teratogen für den Menschen darstellt und im üblichen Expositionsbereich beim Menschen keine Auswirkungen auf die Reproduktion oder die Entwicklung hat. Im Tierversuch wurde gezeigt, dass Koffein nach Verabreichung an Tiere in Dosen von 25 bis 250 mg/kg/Tag, welche die von Menschen eingenommenen Dosen weit überschreiten, Auswirkungen auf die Entwicklung und teratogene Wirkungen hat, darunter am häufigsten Defekte der Phalangen (inkl. Ektrodaktylie), Resorption und Palatoschisis.
• -Sonstige Hinweise
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Paracetamol kann Störungen der Blutzuckermessungen verursachen, wenn die Glukoseoxidase-Methode verwendet wird. Es kann auch für die scheinbare Erhöhung der Urikämie verantwortlich sein, wenn sie mittels der Phosphowolframat-Reduktionsmethode bestimmt wird. Koffein kann die Bestimmung von Harnsäure, Bilirubin und Vanillinmandelsäure stören.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Faltschachtel mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
• -Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La distribution du paracétamol est quasiment uniforme dans la plupart des liquides organiques. Aux posologies thérapeutiques du paracétamol, la liaison aux protéines s'élève à environ 10% alors qu'elle peut atteindre 50% avec des doses supérieures. Le volume de distribution du paracétamol s'élève à environ 1 l/kg.
• +Le volume de distribution et la liaison aux protéines plasmatiques de la caféine sont de respectivement 0,6 l/kg et <50%. La caféine est distribuée dans tous les liquides corporels. Le paracétamol et la caféine traversent la barrière placentaire et passent dans le lait maternel.
• +Métabolisme
• +Le paracétamol est métabolisé principalement dans le foie par conjugaison (métabolisme enzymatique). Après administration orale de 1 g, 50–60% sont éliminés sous forme de glucuronide, 25–35% sous forme de sulfate et jusqu'à 5% sous forme de paracétamol inchangé dans les urines. Des métabolites toxiques tels que le p-aminophénol et la Nacétylp-benzoquinone imine sont produits en petites quantités par hydroxylation. Ces métabolites toxiques sont fixés par le glutathion et la cystéine puis éliminés.
• +La caféine est métabolisée quasi complètement dans le foie par oxydation et déméthylation.
• +Élimination
• +L'élimination se produit essentiellement par voie rénale, seules de faibles quantités de paracétamol (2–5%) et de caféine étant retrouvées dans les urines sous forme inchangée. La demi-vie est de 1–3 h pour le paracétamol et d'env. 4 h pour la caféine aux posologies thérapeutiques chez l'adulte. Jusqu'à 98% de la dose de paracétamol administrée sont excrétés en 24 heures avec les urines, et plus de 80% le sont sous forme glucuroconjuguée et sulfoconjuguée.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Paracétamol:
• +Troubles de la fonction hépatique:
• +La demi-vie plasmatique reste pratiquement inchangée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère. Elle est toutefois nettement prolongée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique grave.
• +Des études cliniques avec le paracétamol orale, en raison de concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et d'une demi-vie d'élimination prolongée chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques notamment cirrhose hépatique d'origine alcoolique ont mis en évidence un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique accrue du paracétamol a été liée à une réduction de la capacité métabolique hépatique. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une affection hépatique, la dose quotidienne maximale chez les adultes étant limitée à 2 g. Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (en raison de l'induction CYP2E1 qui augmente la formation de métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
• +Troubles de la fonction rénale:
• +En cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine 10–30 ml/min), l'élimination du paracétamol est peu ralentie chez les mono-préparations de paracétamol, la demi-vie d'élimination se situant entre 2 et 5,3 heures. La vitesse d'élimination des glucuronides et conjugués sulfates est 3 fois plus lente chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave que chez les personnes saines. Cependant, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie des mono-préparations de paracétamol dans cette population, les glucuronides et conjugués sulfates n'étant pas toxiques. Il est toutefois recommandé de prolonger l'intervalle minimal entre les administrations conformément aux recommandations de dosage si le paracétamol est utilisé en cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤50 ml/min) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dafalgan Extra (préparation combinée fixe) est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min).
• +Chez les patients sous hémodialyse, la demi-vie peut diminuer de 40–50% après la prise de doses thérapeutiques de paracétamol.
• +Patients âgés:
• +Chez les personnes âgées, la demi-vie peut être prolongée et s'accompagner d'une diminution de la clairance du médicament. Normalement aucune adaptation de posologie n'est nécessaire.
• +Données précliniques
• +Paracétamol:
• +Les doses aiguës très élevées de paracétamol sont hépatotoxiques. Un potentiel génotoxique a été constaté dans différentes études. Ce potentiel doit toutefois être relativisé car il est dose-dépendant.
• +Etant donné les mécanismes susceptibles de déclencher ces effets, on peut partir du principe qu'aucun effet génotoxique n'apparaît si la dose est inférieure à certaines valeurs limites. Toutefois, si les réserves de glutathion sont réduites, les valeurs-seuil peuvent être plus basses. Les valeurs-seuil à partir desquelles un effet génotoxique a été mis en évidence chez l'animal se situent clairement au niveau des doses toxiques entraînant des lésions hépatiques ou médullaires. De plus, les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1000 mg/kg chez la souris) ne sont pas cancérigènes. On peut donc pratiquement exclure tout effet génotoxique ou cancérigène si les doses thérapeutiques sont respectées.
• +Des études toxicologiques n'ont montré aucun effet sur la reproduction et aucun effet tératogène sur les animaux traités par le paracétamol.
• +L'administration multiple de doses élevées (hépatotoxiques) de paracétamol a abouti à une atrophie testiculaire chez les souris et les rats. L'administration répétée à des rats mâles de doses très élevées de paracétamol (≥500 mg/kg) a entraîné une fertilit�� réduite (perte de la libido et de la performance sexuelle ainsi que de la motilité des spermatozoïdes).
• +Caféine:
• +Les preuves en faveur d'effets cancérogènes de la caféine chez l'homme ou chez l'animal sont insuffisantes et la substance n'a pas été classée comme cancérigène pour l'homme. La caféine n'était cancérigène ni après administration à long terme par l'eau potable à des doses de 102 mg/kg/jour à des rats mâles ou de 170 mg/kg/jour à des rats femelles ni après administration à des doses de 55 mg/kg/jour par l'alimentation à des souris.
• +Les résultats de certaines études in vitro indiquent qu'à des concentrations élevées la caféine a des effets mutagènes. La substance a également potentialisé l'effet génotoxique de mutagènes connus et a renforcé la formation de micronoyaux chez des souris présentant une carence en folates.
• +La caféine seule n'a toutefois pas induit d'aberrations chromosomiques dans des cellules de mammifères et elle n'était pas mutagène à ces concentrations non-cytotoxiques au test HGPRT in vitro et non clastogène au test des micronoyaux in vivo.
• +La plupart des preuves indiquent que la caféine n'est pas tératogène pour l'être humain et qu'elle n'a pas d'effets sur la reproduction ou le développement chez l'être humain dans la fourchette d'exposition habituelle. L'expérimentation animale a montré qu'après administration de doses de 25 à 250 mg/kg/jour à des animaux, c'est-à-dire des doses qui dépassent largement celles prises par l'être humain, la caféine a des effets sur le développement et des effets tératogènes, dont les plus fréquents sont des anomalies des phalanges (y compris l'ectrodactylie), la résorption et la fente palatine.
• +Remarques particulières
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Le paracétamol peut induire des perturbations dans la mesure de la glycémie par la méthode dite à la glucose oxydase. Il peut également être responsable d'une élévation apparente de l'uricémie lorsqu'elle est dosée par la méthode de réduction du phosphotungstate. La caféine peut perturber la détermination de l'acide urique, de la bilirubine et de l'acide vanylmandélique.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15–25°C).
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packung zu 10 Filmtabletten (D)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Emballage de 10 comprimés pelliculés (D)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Oktober 2017.
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2017.