• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Rucaparib als Rucaparibcamsylat
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern
• -Mikrokristalline Cellulose
• -Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)
• -Hochdisperses Siliciumdioxid
• -Magnesiumstearat
• -Jede Rubraca 200 mg Filmtablette enthält bis zu 1,2 mg Natrium.
• -Jede Rubraca 250 mg Filmtablette enthält bis zu 1,5 mg Natrium.
• -Jede Rubraca 300 mg Filmtablette enthält bis zu 1,8 mg Natrium.
• -Rubraca 200 mg Filmtabletten
• -Tablettenüberzug
• -Polyvinylalkohol (E1203)
• -Titandioxid (E171)
• +Composition
• +Principes actifs
• +Rucaparib sous forme de camsylate de rucaparib
• +Excipients
• +Contenu du comprimé
• +Cellulose microcristalline
• +Glycolate sodique d’amidon (de type A)
• +Silice colloïdale anhydre
• +Stéarate de magnésium
• +Chaque comprimé pelliculé de 200 mg de Rubraca contient jusqu’à 1,2 mg de sodium.
• +Chaque comprimé pelliculé de 250 mg de Rubraca contient jusqu’à 1,5 mg de sodium.
• +Chaque comprimé pelliculé de 300 mg de Rubraca contient jusqu’à 1,8 mg de sodium.
• +Rubraca 200 mg, comprimés pelliculés
• +Revêtement du comprimé
• +Alcool polyvinylique (E1203)
• +Dioxyde de titane (E171)
• -Talkum (E553b)
• -Brillantblau FCF-Aluminiumsalz (E133)
• -Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)
• -Rubraca 250 mg Filmtabletten
• -Tablettenüberzug
• -Polyvinylalkohol (E1203)
• -Titandioxid (E171)
• +Talc (E553b)
• +Laque d’aluminium bleu brillant FCF (E133)
• +Laque d’aluminium carmin d’indigo (E132)
• +Rubraca 250 mg, comprimés pelliculés
• +Revêtement du comprimé
• +Alcool polyvinylique (E1203)
• +Dioxyde de titane (E171)
• -Talkum (E553b)
• -Rubraca 300 mg Filmtabletten
• -Tablettenüberzug
• -Polyvinylalkohol (E1203)
• -Titandioxid (E171)
• +Talc (E553b)
• +Rubraca 300 mg, comprimés pelliculés
• +Revêtement du comprimé
• +Alcool polyvinylique (E1203)
• +Dioxyde de titane (E171)
• -Talkum (E553b)
• -Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
• +Talc (E553b)
• +Oxyde de fer jaune (E172)
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Rubraca ist indiziert als Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patientinnen mit fortgeschrittenem, platin-sensitivem, rezidiviertem, high-grade serösem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom, im Anschluss an eine platinbasierte Chemotherapie bei Vorliegen einer vollständigen oder partiellen Remission.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Rucaparib sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebsbehandlung erfahren ist.
• -Übliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosierung für Rubraca beträgt 600 mg (zwei 300 mg Tabletten) zweimal täglich, was einer Gesamttagesdosis von 1.200 mg entspricht, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität.
• -Wenn eine Patientin eine Dosis vergessen hat, sollte die Patientin erst wieder die nächste planmässige Dosis Rubraca einnehmen. Erbrochene Dosen sollen nicht ersetzt werden.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Um unerwünschte Wirkungen zu mindern, muss eine Unterbrechung der Behandlung oder eine Dosisanpassung erwogen werden.
• -Erhöhte Lebertransaminasewerte (Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin- Aminotransferase (ALT)) treten frühzeitig während der Behandlung auf und klingen meist wieder ab. Erhöhte AST/ALT-Werte 1. bis 3. Grades können ohne Änderung der Rucaparib-Dosis oder mit einer Behandlungsmodifikation (Dosisunterbrechung und/oder -reduktion) behandelt werden.
• -Nebenwirkungen 4. Grades erfordern eine Behandlungsmodifikation (siehe Tabelle 2).
• -Andere mittelschwere bis schwere nicht-hämatologische Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen können mit Dosisunterbrechungen und/oder -reduktionen behandelt werden, sofern sie mit einer entsprechenden symptomatischen Behandlung nicht ausreichend kontrolliert sind.
• -Empfohlene Dosisanpassungen sind in Tabelle 1 angegeben.
• -Tabelle 1 Empfohlene Dosisanpassungen
• -Dosisreduktion Dosierung
• -Anfangsdosis 600 mg zweimal täglich (zwei Tabletten zu 300 mg)
• -Erste Dosisreduktion 500 mg zweimal täglich (zwei Tabletten zu 250 mg)
• -Zweite Dosisreduktion 400 mg zweimal täglich (zwei Tabletten zu 200 mg)
• -Dritte Dosisreduktion 300 mg zweimal täglich (eine Tablette zu 300 mg)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Rubraca est indiqué pour le traitement d’entretien de patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, de la trompe de Fallope ou péritonéal primitif, de haut grade, récidivant, sensible au platine, qui sont en rémission (complète ou partielle) suite à une chimiothérapie à base de platine.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par rucaparib doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée de Rubraca est de 600 mg (deux comprimés de 300 mg) deux fois par jour, ce qui correspond à une dose quotidienne totale de 1200 mg, jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• +Si une dose de Rubraca est oubliée, la patiente doit prendre la dose normale suivante de Rubraca au moment prévu. Les doses vomies ne doivent pas être remplacées.
• +Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables / d’interactions
• +Pour gérer les effets indésirables, il faut envisager d’interrompre le traitement ou de réduire la dose.
• +Des élévations des transaminases hépatiques (aspartate aminotransférase [ASAT] et/ou alanine aminotransférase [ALAT]) surviennent en début de traitement et sont généralement transitoires. Des élévations du taux d’ASAT/ALAT de grade 1-3 peuvent être gérées sans modification de la dose de rucaparib, ou avec modification du traitement (interruption et/ou diminution de la dose). Les réactions de grade 4 nécessitent une modification du traitement (voir le Tableau 2).
• +Les autres effets indésirables non hématologiques modérés à graves, tels que nausées et vomissements, peuvent être pris en charge par une interruption et/ou des réductions de la dose si la prise en charge symptomatique appropriée est insuffisante.
• +Les réductions de dose recommandées sont indiquées dans le Tableau 1.
• +Tableau 1 Ajustements de dose recommandés
• +Réduction de la dose Dose
• +Dose initiale 600 mg deux fois par jour (deux comprimés de 300 mg)
• +Première réduction de dose 500 mg deux fois par jour (deux comprimés de 250 mg)
• +Deuxième réduction de dose 400 mg deux fois par jour (deux comprimés de 200 mg)
• +Troisième réduction de dose 300 mg deux fois par jour (un comprimé de 300 mg)
• -Tabelle 2 Behandlung therapiebedingter AST/ALT-Erhöhungen
• -Grad der AST/ALT-Erhöhung Behandlung
• -Grad 3 ohne sonstige Zeichen einer Leberfunktionsstörung Wöchentliche Überwachung der Leberfunktionswerte bis zu einem Rückgang auf Grad ≤ 2. Behandlung mit Rucaparib fortsetzen, wenn Bilirubin < ULN und alkalische Phosphatase < 3-fache ULN ist. Behandlung unterbrechen, wenn die AST/ALT Werte nicht innerhalb von 2 Wochen auf Grad ≤ 2 zurückgegangen sind, anschliessend die Behandlung mit Rucaparib mit der gleichen oder einer reduzierten Dosis wieder aufnehmen.
• -Grad 4 Behandlung mit Rucaparib unterbrechen, bis die Werte auf Grad ≤ 2 zurückgegangen sind; anschliessend die Behandlung mit reduzierter Rucaparib-Dosis wieder aufnehmen und wöchentliche Leberfunktionstests über 3 Wochen durchführen
• +Tableau 2 Prise en charge des élévations de l’ASAT/ALAT liées au traitement
• +Grade de l’élévation de l’ASAT/ALAT Prise en charge
• +Grade 3 sans autres signes de dysfonctionnement hépatique Faire un bilan hépatique hebdomadaire jusqu’à récupérer un grade ≤ 2 Poursuivre le rucaparib à condition que la bilirubine soit < LSN et la phosphatase alcaline soit < 3 x LSN Interrompre le traitement si les taux d’ASAT/ALAT ne diminuent pas jusqu’à un grade ≤ 2 dans les 2 semaines, puis reprendre le rucaparib à la même dose ou à une dose plus faible
• +Grade 4 Interrompre le rucaparib jusqu’à ce que les valeurs retournent à un grade ≤ 2 ; reprendre ensuite le rucaparib à une dose réduite et faire un bilan hépatique hebdomadaire pendant 3 semaines
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patientinnen mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (Gesamtbilirubin kleiner oder gleich dem oberen Normalwert [ULN] und AST grösser als der ULN, oder Gesamtbilirubin zwischen 1,0 bis 1,5-fachen ULN und beliebiger AST-Wert). Empfehlungen zur Anfangsdosis bei Patientinnen mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin mehr als 1,5-facher ULN) liegen mangels klinischer Daten nicht vor (siehe Abschnitt “Pharmakokinetik”).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen (Ausgangswert der Kreatinin-Clearance [CLcr] zwischen 30 and 89 ml/min, ermittelt anhand der Cockcroft-Gault-Methode). Mangels Daten gibt es keine empfohlene Anfangsdosis für Patientinnen mit CLcr weniger als 30 ml/min oder dialysepflichtigen Patientinnen (siehe Abschnitt “Pharmakokinetik”).
• -Ältere Patienten
• -In den klinischen Studien waren 40% (297/749) der Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die mit Rubraca behandelt wurden, 65 Jahre oder älter und 9% (65/749) waren 75 Jahre oder älter. Nebenwirkungen 3.-4. Grades traten bei 65% der Patientinnen im Alter von 65 Jahren oder älter und in 63% der Patientinnen im Alter von 75 Jahren oder älter auf. Die häufigsten Nebenwirkungen 3.-4. Grades bei Patientinnen im Alter von 65 Jahren oder älter waren Anämie, Müdigkeit/Asthenie und erhöhte ALT/AST-Werte. Es wurden keine wesentlichen Sicherheitsunterschiede zwischen diesen Patientinnen und jüngeren Patientinnen bei der Erhaltungstherapie von rezidivierendem Ovarialkarzinom oder bei der Behandlung von BRCA-mutiertem Ovarialkarzinom nach zwei oder mehr Chemotherapien beobachtet.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rubraca bei Kindern oder Jugendlichen ist nicht erwiesen.
• -Art der Anwendung
• -Rubraca ist zum Einnehmen und kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Dosen sollten mit einem Abstand von ungefähr 12 Stunden eingenommen werden (siehe Abschnitt “Pharmakokinetik”).
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der unter Zusammensetzung genannten Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die Wirksamkeit von Rubraca zur Behandlung eines rezidivierten oder progredienten EOC, FTC oder PPC wurde bei Patientinnen, die eine vorherige Behandlung mit einem PARP-Inhibitor erhielten, nicht untersucht. Daher ist die Anwendung in dieser Patientinnenpopulation nicht empfohlen.
• -Hämatologische Toxizität
• -Während der Behandlung mit Rucaparib werden möglicherweise Myelosuppressionsereignisse (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) beobachtet. Diese werden meist erstmals nach 8-10 Wochen der Behandlung mit Rucaparib beobachtet. Diese Nebenwirkungen können mit supportiven Massnahmen und/oder in schwereren Fällen mit Dosisanpassung behandelt werden. Die Erstellung eines grossen Blutbildes vor Beginn der Behandlung mit Rubraca und danach monatlich ist ratsam. Die Behandlung mit Rubraca darf erst begonnen werden, wenn die Patientinnen sich von den hämatologischen Toxizitäten infolge einer vorherigen Chemotherapie (≤ 1. Grades CTCAE) erholt haben.
• -Es sollten unterstützende Therapiemassnahmen sowie institutionelle Richtlinien zur Behandlung niedriger Blutzellzahlen bei Anämie und Neutropenie zur Anwendung kommen. Rubraca sollte abgesetzt bzw. die Dosis sollte gemäss Tabelle 1 (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») reduziert und das Blutbild wöchentlich bis zum Abklingen überwacht werden. Wenn sich die Werte nach 4 Wochen nicht bis auf Grad 1 CTCAE oder besser gebessert haben, sollte die Patientin für weitere Untersuchungen an einen Hämatologen überwiesen werden.
• -Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie
• -Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie (MDS/AML), einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patientinnen berichtet, die mit Rucaparib behandelt wurden. Die Dauer der Therapie mit Rucaparib bei Patientinnen, die ein MDS bzw. eine AML entwickelt haben, reichte von weniger als 1 Monat bis zu etwa 28 Monaten.
• -Bei Verdacht auf MDS/AML sollte die Patientin für weitere Untersuchungen wie Knochenmarkuntersuchung und Blutuntersuchung zur Zytogenetik an einen Hämatologen überwiesen werden. Wenn sich die MDS/AML-Diagnose nach der Untersuchung auf anhaltende hämatologische Toxizität bestätigt, muss Rubraca abgesetzt werden.
• -Lichtempfindlichkeit
• -Bei Patientinnen, die mit Rucaparib behandelt wurden, wurde Lichtempfindlichkeit beobachtet. Patientinnen sollten den Aufenthalt in direktem Sonnenlicht vermeiden, da sie während der Behandlung mit Rucaparib leichter einen Sonnenbrand bekommen. Beim Aufenthalt im Freien sollten Patientinnen eine Kopfbedeckung und schützende Kleidung tragen sowie Sonnenschutzmittel und Lippenbalsam mit einem Lichtschutzfaktor (LSF) von mindestens 50 anwenden.
• -Embryo-fötale Toxizität
• -Rubraca kann bei Gabe an eine schwangere Frau, basierend auf seinem Wirkmechanismus und Ergebnissen aus Tierstudien, fötale Schäden verursachen.
• -In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Ratten führte die Gabe von Rucaparib während des Zeitraums der Organogenese bei Expositionen, die dem 0,04-fachen AUC0-24h der empfohlenen humantherapeutischen Dosis von 600 mg zweimal täglich entsprachen, zum embryo-fötalen Tod. Schwangere Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen angewiesen werden, während der Dauer der Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Einnahme von Rubraca wirksame Kontrazeptiva anzuwenden (siehe Abschnitte “Schwangerschaft, Stillzeit” und “Eigenschaften/Wirkungen”).
• -Natriumgehalt
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• -Interaktionen
• -Wirkung von Rubraca auf andere Arzneimittel
• -In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen bei Krebspatienten wurden die Wirkungen von Steady-State-Rucaparib in einer Dosis von 600 mg zweimal täglich auf CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A und Pgp mit oralen Einzeldosen empfindlicher Substrate (Koffein, S-Warfarin, Omeprazol, Midazolam bzw. Digoxin) beurteilt. Die Daten deuten darauf hin, dass Rucaparib ein moderater Inhibitor von CYP1A2 und ein schwacher Inhibitor von CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A ist. Rucaparib hemmt zudem marginal Pgp im Darm.
• -CYP1A2-Substrate
• -Rucaparib zeigte keine Wirkung auf den Cmax-Wert von Koffein, während ein moderater Anstieg des AUCinf-Werts von Koffein auf das 2,55-Fache beobachtet wurde (90 %-KI: 2,12, 3,08). Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die von CYP1A2 metabolisiert werden, insbesondere Arzneimitteln, die einen engen therapeutischen Index haben (z. B. Tizanidin, Theophyllin), können basierend auf entsprechender klinischer Überwachung Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden.
• -CYP2C9-Substrate
• -Rucaparib erhöhte den Cmax-Wert von S-Warfarin auf das 1,05-Fache (90 %-KI: 0,99 bis 1,12) bzw. den AUC0-96h-Wert auf das 1,49-Fache (90 %-KI: 1,40 bis 1,58). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP2C9-Substrate mit einem engen therapeutischen Index sind (z. B. Warfarin, Phenytoin), können bei klinischer Indikation Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden. Vorsicht ist geboten und bei gleichzeitiger Gabe von Warfarin muss eine zusätzliche Überwachung der International Normalised Ratio (INR) in Betracht gezogen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Rucaparib ist eine Überwachung des therapeutischen Arzneimittelspiegels von Phenytoin in Betracht zu ziehen.
• -CYP2C19-Substrate
• -Rucaparib erhöhte den Cmax-Wert von Omeprazol auf das 1,09-Fache (90 %-KI: 0,93 bis 1,27) und den AUCinf-Wert auf das 1,55-Fache (90 %-KI: 1,32 bis 1,83). Das Risiko eines klinisch relevanten Effekts einer Begleitbehandlung mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI) ist wahrscheinlich gering (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die CYP2C19- Substrate sind, wird eine Dosisanpassung nicht als notwendig erachtet.
• -CYP3A-Substrate
• -Rucaparib erhöhte den Cmax-Wert von Midazolam auf das 1,13-Fache (90 %-KI: 0,95 bis 1,36) und den AUCinf-Wert auf das 1,38-Fache (90 %-KI: 1,13 bis 1,69). Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die CYP3A-Substrate mit einem engen therapeutischen Index sind (z. B. Alfentanil, Astemizol, Cisaprid, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin). Bei klinischer Indikation können je nach beobachteten Nebenwirkungen Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden. Wechselwirkungen zwischen Rucaparib und oralen Kontrazeptiva wurden nicht untersucht. Cisaprid, Pimozid, Astemizol, Terfenadin und Ergotamin / Dihydroergotamin sind in der Schweiz nicht zugelassen.
• -Pgp-Substrate
• -Rucaparib zeigte keine Wirkung auf den Cmax-Wert von Digoxin, während ein marginaler Anstieg des AUC0-72h-Werts auf das 1,20-Fache beobachtet wurde (90 %-KI: 1,12 bis 1,29). Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die Pgp-Substrate sind, wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Wechselwirkungen von Rucaparib mit anderen Enzymen und Transportern wurden in vitro beurteilt. Rucaparib ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C8, CYP2D6 und UGT1A1. Rucaparib regulierte bei klinisch relevanten Expositionen CYP2B6 in menschlichen Hepatozyten herunter. Rucaparib ist ein potenter Inhibitor von MATE1 und MATE2-K, ein moderater Inhibitor von OCT1 und ein schwacher Inhibitor von OCT2. Da die Inhibition dieser Transporter die Ausscheidung von Metformin über die Nieren erhöhen und die Aufnahme von Metformin über die Leber verringern könnte, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Metformin mit Rucaparib Vorsicht geboten. Ausserdem ist Rucaparib ein Inhibitor des BCRP mit einem IC50-Wert, der auf eine potenzielle BCRP-Inhibition und erhöhte Expositionen von Arzneimitteln, die BCRP-Substrate sind (z. B. Rosuvastatin), hindeutet. Die klinische Relevanz einer UGT1A1-Inhibition durch Rucaparib ist nicht geklärt. Wenn Rucaparib bei Patienten mit UGT1A1*28 (schlechte Metabolisierer) gleichzeitig mit UGT1A1-Substraten (d. h. Irinotecan) angewendet wird, ist aufgrund einer möglichen Erhöhung der Exposition von SN-38 (dem aktiven Metaboliten von Irinotecan) und damit verbundenen Toxizitäten Vorsicht geboten.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Rubraca
• -Es wurden keine Enzyme identifiziert, die für die Verstoffwechslung von Rucaparib verantwortlich sind. In-vitro-Daten zeigten, dass CYP2D6 und in etwas geringerem Ausmass CYP1A2 und CYP3A4 Rucaparib metabolisieren können. Obwohl die durch CYP3A4 vermittelte Verstoffwechselung von Rucaparib in vitro langsam war, kann ein signifikanter Beitrag von CYP3A4 in vivo nicht ausgeschlossen werden. Bei gleichzeitiger Verwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder - Induktoren ist Vorsicht geboten.
• -In vitro wurde gezeigt, dass Rucaparib ein Substrat von Pgp und BCRP ist. Eine Wirkung von Pgp und BRCP-Inhibitoren auf die Rucaparib-PK kann nicht ausgeschlossen werden. Wenn Rucaparib gleichzeitig mit Arzneimitteln, die starke Pgp-Inhibitoren sind, gegeben wird, ist Vorsicht geboten.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.
• -Basierend auf den Ergebnissen von tierexperimentellen Studien und dem Wirkmechanismus kann Rubraca bei der Anwendung bei schwangeren Frauen den Fötus schädigen. In einer tierexperimentellen Reproduktionsstudie an trächtigen Ratten, führte die Gabe von Rucaparib während des Zeitraums der Organogenese bei mütterlichen Expositionen, die dem 0,04-fachen AUC0-24h von Patienten betrug, welche die empfohlene Dosis von 600 mg zweimal täglich erhielten, zum embryo-fötalen Tod (siehe auch Abschnitt „Präklinische Daten”).
• -Während der Schwangerschaft darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• -Stillzeit
• -Es gibt keine Informationen über den Übergang von Rucaparib in die Muttermilch oder über Auswirkungen auf die Milchproduktion oder den gestillten Säugling. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen von Rubraca bei gestillten Säuglingen sind stillende Frauen darauf hinzuweisen während der Behandlung mit Rubraca und 2 Wochen lang nach der letzten Einnahme nicht zu stillen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor Beginn der Rubraca Behandlung einen Schwangerschaftstest durchführen. Rubraca kann bei der Anwendung bei schwangeren Frauen den Fötus schädigen. Patientinnen sollte empfohlen werden, während der Behandlung und 6 Monate nach der letzten Dosis von Rucaparib eine wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Rubraca hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Patientinnen, die während der Behandlung mit Rubraca über Müdigkeit, Übelkeit oder Schwindel berichten, ist anzuraten, beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen (siehe Abschnitt “Unerwünschte Wirkungen”) vorsichtig zu sein.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das Gesamtsicherheitsprofil von Rucaparib basiert auf Daten von 937 Patientinnen, die an klinischen Studien für die Behandlung eines Ovarialkarzinoms mit Rucaparib als Monotherapie teilnahmen.
• -Nebenwirkungen, die bei ≥ 20 % der mit Rucaparib behandelten Patientinnen auftraten, waren Übelkeit, Müdigkeit/Asthenie, Erbrechen, Anämie, Schmerzen des Abdomen, Dysgeusie, erhöhte ALT-Werte, erhöhte AST-Werte, verminderter Appetit, Diarrhoe, Thrombozytopenie und erhöhte Kreatininwerte. Die Nebenwirkungen waren mehrheitlich leicht bis mittelschwer (1. oder 2. Grades).
• -Nebenwirkungen ≥ Grad 3, die bei > 5 % der Patientinnen auftraten, waren Anämie (23 %), erhöhte ALT-Werte (10 %), Müdigkeit/Asthenie (10 %), Neutropenie (8 %), Thrombozytopenie (6 %) und Übelkeit (5 %). Die einzige schwerwiegende Nebenwirkung, die bei > 2 % der Patientinnen auftrat, war Anämie (5 %).
• -Nebenwirkungen, die am häufigsten zu Dosisreduktionen oder -unterbrechungen führten, waren Anämie (20 %), Müdigkeit/Asthenie (18 %), Übelkeit (16 %), Thrombozytopenie (15 %) und erhöhte ALT/AST-Werte (10 %). Nebenwirkungen, die zum dauerhaften Absetzen führten, traten bei 10 % der Patientinnen auf, wobei Thrombozytopenie, Übelkeit, Anämie und Müdigkeit/Asthenie die häufigsten Nebenwirkungen waren, die zu dauerhaftem Absetzen führten.
• -Liste der Nebenwirkungen
• -Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) auf der Ebene des bevorzugten Begriffes aufgeführt. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000, < 1/100), selten (≥ 1/10’000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Nebenwirkungen wurden nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) gradiert.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• -Häufig: Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämiea (alle Grade; Grad ≥ 3)
• -a MDS/AML-Rate basierend auf der gesamten Patientenpopulation von 1321 Patientinnen, die eine Dosis Rucaparib oral angewendet haben.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämieb (alle Grade: 42,2%; Grad ≥ 3: 23,2%), Thrombozytopenieb (alle Grade: 26,1%), Neutropenieb (alle Grade: 16,2%)
• -Häufig: Leukopenieb (alle Grade; Grad ≥ 3), Lymphopenieb (alle Grade), Thrombozytopenieb (Grad ≥ 3), Neutropenieb (Grad ≥ 3), febrile Neutropenie (alle Grade; Grad ≥ 3)
• -Gelegentlich: Lymphopenieb (Grad ≥ 3)
• -b Umfasst Laborbefunde
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (alle Grade: 32,8%), erhöhtes Kreatinin im Blutb (alle Grade: 19,9%)
• -Häufig: Verminderter Appetit (Grad ≥ 3), Dehydratation (alle Grade; Grad ≥ 3), Hypercholesterinämieb (alle Grade)
• -Gelegentlich: Erhöhtes Kreatinin im Blut (Grad ≥ 3), Hypercholesterinämieb (Grad ≥ 3)
• -b Umfasst Laborbefunde
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Dysgeusie (alle Grade: 37,6%), Schwindel (alle Grade: 15,8%)
• -Gelegentlich: Dysgeusie (Grad ≥ 3), Schwindel (Grad ≥ 3)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Dyspnoe (alle Grade)
• -Gelegentlich: Dyspnoe (Grad ≥ 3)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Übelkeit (alle Grade: 76,9%), Erbrechen (alle Grade: 42,4%), Diarrhoe (alle Grade: 32,6%), Dyspepsie (alle Grade: 11,1%), Schmerzen des Abdomens (alle Grade: 41,4%)
• -Häufig: Übelkeit (Grad ≥ 3), Erbrechen (Grad ≥ 3), Diarrhoe (Grad ≥ 3), Schmerzen des Abdomens (Grad ≥ 3)
• -Gelegentlich: Dyspepsie (Grad ≥ 3)
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Erhöhte Alanin-Aminotransferaseb (alle Grade: 34,8%), erhöhte Aspartat- Aminotransferaseb (alle Grade: 31,4%)
• -Häufig: Erhöhte Transaminasenb (alle Grade), erhöhte Alanin-Aminotransferaseb (Grad ≥ 3), erhöhte Aspartat-Aminotransferaseb (Grad ≥ 3)
• -Gelegentlich: Erhöhte Transaminasenb (Grad ≥ 3)
• -b Umfasst Laborbefunde
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Lichtempfindlichkeitsreaktion (alle Grade: 13,3%), Hautausschlag (alle Grade: 10,1%)
• -Häufig: Makulopapulöser Ausschlag (alle Grade), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (alle Grade), Erythem (alle Grade)
• -Gelegentlich: Lichtempfindlichkeitsreaktion (Grad ≥ 3), Hautausschlag (Grad ≥ 3), makulopapulöser Ausschlag (Grad ≥ 3), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (Grad ≥ 3)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Müdigkeitc (alle Grade: 75,2%), Fieber (alle Grade: 12,7%)
• -Häufig: Müdigkeitc (Grad ≥ 3)
• -Gelegentlich: Fieber (Grad ≥ 3)
• -c Umfasst Müdigkeit, Asthenie und Lethargie
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Hämatologische Toxizität
• -Hämatologische Nebenwirkungen aller CTCAE-Grade von Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie wurden bei 42 %, 26 % bzw. 16 % der Patientinnen berichtet. Thrombozytopenie und Anämie führten bei 1,8 % und 2,1 % der Patientinnen zum Absetzen. Nebenwirkungen 3. Grades oder höher CTCAE traten bei 23 % (Anämie), 8 % (Neutropenie) und 6 % (Thrombozytopenie) der Patientinnen auf. Nebenwirkungen einer Myelosuppression 3. Grades oder höher traten meist später im Verlauf der Behandlung ein (nach 2 oder mehr Monaten). Für Informationen zur Risikosenkung und zur Behandlung von Nebenwirkungen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie
• -MDS/AML sind schwerwiegende Nebenwirkungen, die gelegentlich (0,5 %) bei Patientinnen unter Behandlung und während der 28-tägigen Sicherheitsnachbeobachtung auftreten, sowie häufig (1,3 %) bei allen Patientinnen, einschliesslich während der langfristigen Sicherheitsnachbeobachtung (die Berechnung der Rate beruht auf der Sicherheitsgesamtpopulation von 1.321 Patientinnen, die in allen klinischen Studien mindestens eine Dosis orales Rucaparib erhalten haben). In Phase 3 der Zulassungsstudie (ARIEL3) betrug die Inzidenz von MDS/AML während der Therapie der mit Rucaparib behandelten Patientinnen 0,8 %. Obwohl keine Fälle während der Therapie bei Placebo- behandelten Patientinnen beobachtet wurden, wurde über einen Fall bei einer Placebo-behandelten Patientin während der Langzeit-Sicherheitsbeobachtung berichtet. Alle Patientinnen wiesen Faktoren auf, die potenziell die Entwicklung von MDS/AML begünstigen. In allen Fällen hatten die Patientinnen zuvor platinhaltige Chemotherapieregimes und/oder DNA-schädigende Wirkstoffe erhalten. Für Informationen zur Risikosenkung und zur Behandlung von Nebenwirkungen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Gastrointestinale Toxizitäten
• -Erbrechen und Übelkeit wurden jeweils bei 42 % und 77 % der Patientinnen berichtet und waren meist von geringem Grad (1. bis 3. Grades CTCAE). Schmerzen des Abdomens (als kombinierter Begriff für Schmerzen des Abdomens, Schmerzen des unteren Abdomens, Schmerzen des oberen Abdomens) wurden bei 40,1 % der mit Rucaparib behandelten Patientinnen beobachtet, traten aber auch sehr häufig (33 %) bei Placebo-behandelten Patientinnen auf, höchstwahrscheinlich im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Erkrankung.
• -Lichtempfindlichkeit
• -Lichtempfindlichkeit wurde bei 13 % der Patientinnen als Hautreaktion geringen Grades berichtet (1. oder 2. Grades CTCAE) und von 2 (0,2 %) der Patientinnen als CTCAE-Grad ≥ 3.
• -Aminotransferase-Anstiege im Serum (AST/ALT)
• -Auf erhöhte Aminotransferase (ALT)- und Aspartataminotransferase (AST)-Werte zurückzuführende Ereignisse wurden bei 38 % (alle Schweregrade) und 11 % (CTCAE-Grad ≥ 3) der Patientinnen beobachtet. Diese Ereignisse traten innerhalb der ersten Wochen der Behandlung mit Rucaparib auf, waren reversibel und gingen nur selten mit Bilirubinanstiegen einher. Erhöhte ALT-Werte wurden bei 34,8 % (alle Schweregrade) und 9,9 % (≥ CTCAE-Grad 3) der Patientinnen, erhöhte AST-Werte bei 31,4 % (alle Schweregrade) und 2,8 % (≥ CTCAE-Grad 3) beobachtet. Erhöhte ALT- und AST-Werte traten bei 28,6 % (alle Schweregrade) und 2,1 % (≥ CTCAE-Grad 3) der Patientinnen auf. Keines dieser Ereignisse erfüllte die Kriterien von Hy’s Gesetz für eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung. AST/ALT-Anstiege müssen gegebenenfalls durch Therapieunterbrechungen und/oder Dosisreduzierungen behandelt werden, wie in Tabelle 2 beschrieben (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung»). Die meisten Patientinnen konnten die Behandlung mit Rucaparib mit oder ohne Behandlungsmodifikationen fortsetzen, ohne dass es zu einem Wiederauftreten abnormer Leberfunktionswerte vom Schweregrad ≥ 3 kam.
• -Erhöhte Kreatininwerte im Serum
• -Serumkreatinin-Anstiege, vorwiegend leicht bis mittelschwer (1. oder 2. Grades CTCAE), wurden bei 20 % der Patientinnen innerhalb der ersten Wochen der Behandlung mit Rucaparib beobachtet. Vier (0,4 %) der Patientinnen berichteten eine Reaktion 3. Grades CTCAE. Anstiege des Serumkreatinins unter der Rucaparib-Behandlung sind eventuell auf die Inhibition der renalen Transporter MATE1 und MATE2-K zurückzuführen (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Diese Anstiege des Serumkreatinins waren klinisch asymptomatisch.
• -Ältere Patienten
• -Bei Patientinnen ≥ 75 Jahre nahmen die Häufigkeiten einiger Nebenwirkungen zu: erhöhte Kreatininwerte im Blut (32 %), Schwindel (20 %), Pruritus (15 %) und Gedächtnisstörungen (4 %) waren häufiger als bei Patientinnen < 75 Jahren (18 %, 15 %, 9 % bzw. 1 %).
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patientinnen mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 30−59 ml/min) erhöhte sich die Häufigkeit einiger Nebenwirkungen. Anämie Grad 3 oder 4 (31 %), Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 (12 %) und Müdigkeit/Asthenie Grad 3 (15 %) waren häufiger als bei Patientinnen mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr > 59-80 ml/min) oder normaler Nierenfunktion (CLcr > 80 ml/min) (21 %, 5 % bzw. 8 %).
• -Kinder und Jugendliche
• -Es wurden keine Untersuchungen der Pharmakokinetik von Rucaparib bei pädiatrischen Patientinnen durchgeführt.
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
• -Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es gibt keine spezifische Behandlung für den Fall einer Überdosierung von Rubraca, und Symptome einer Überdosierung sind nicht geklärt. Bei einem Verdacht auf Überdosierung sollten Ärzte allgemeine, unterstützende Massnahmen durchführen und die Symptome behandeln.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Patientes présentant une insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement de la dose initiale n’est recommandé pour les patientes présentant une insuffisance hépatique légère (valeur de bilirubine totale inférieure ou égale à la limite supérieure de la normale [LSN] et taux d’ASAT supérieur à la LSN, ou bilirubine totale comprise entre 1,0 et 1,5 fois la LSN et tout taux d’ASAT). Aucune recommandation pour l’ajustement de la dose initiale n’est disponible pour les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée à grave (valeur de bilirubine totale supérieure à 1,5 fois la LSN) en raison d’un manque de données (voir la rubrique « Pharmacocinétique »).
• +Patientes présentant une insuffisance rénale
• +Aucun ajustement de la dose initiale n’est recommandé pour les patientes présentant une insuffisance rénale légère à modérée (valeur initiale de la clairance de la créatinine [Clcr] comprise entre 30 et 89 ml/min, estimée par la méthode de Cockcroft-Gault). Il n’existe pas de dose initiale recommandée pour les patientes ayant une Clcr inférieure à 30 ml/min ou les patientes dialysées en raison d’un manque de données (voir la rubrique « Pharmacocinétique »).
• +Patientes âgées
• +Dans les études cliniques, 40 % (297/749) des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire traitées par Rubraca étaient âgées de 65 ans ou plus et 9 % (65/749) étaient âgées de 75 ans ou plus. Des effets indésirables de grade 3-4 sont survenus chez 65 % des patientes de 65 ans ou plus et chez 63 % des patientes de 75 ans ou plus. Pour les patientes âgées de 65 ans ou plus, les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient l’anémie, la fatigue/l’asthénie et l’élévation des taux d’ALAT/ASAT. Aucune différence majeure en termes de tolérance n’a été constatée entre ces patientes et les patientes plus jeunes pour le traitement d’entretien du cancer de l’ovaire récidivant ou pour le traitement du cancer de l’ovaire avec une mutation du gène BRCA après deux chimiothérapies ou plus.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité d’emploi et l’efficacité de Rubraca chez les patientes pédiatriques n’ont pas été établies.
• +Mode d’administration
• +Rubraca est administré par voie orale et peut être pris avec ou sans nourriture. Les doses doivent être prises à environ 12 heures d’intervalle (voir la rubrique « Pharmacocinétique »).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Composition ».
• +Mises en garde et précautions
• +L’efficacité de Rubraca en tant que traitement d’un CEO, d’un CTF ou d’un CPP récidivant ou progressif n’a pas été étudiée chez des patientes ayant reçu un traitement antérieur par inhibiteur des PARP. Par conséquent, une utilisation dans cette population de patientes n’est pas recommandée.
• +Toxicité hématologique
• +Pendant le traitement par rucaparib, des événements de myélosuppression (anémie, neutropénie, thrombocytopénie) peuvent être observés et ils surviennent généralement pour la première fois après 8 à 10 semaines de traitement par rucaparib. Ces effets indésirables sont gérables avec un traitement d’appoint et/ou des ajustements de dose pour les cas plus sévères. Une analyse de la formule sanguine complète, avant le début du traitement par Rubraca, et chaque mois par la suite, est conseillée. Les patientes ne doivent pas débuter le traitement par Rubraca tant que les toxicités hématologiques induites par une chimiothérapie antérieure ne sont pas résolues (≤ CTCAE de grade 1).
• +Des soins de support, conformément aux recommandations en vigueur, doivent être mis en œuvre pour la prise en charge des cytopénies pour le traitement de l’anémie et de la neutropénie. Rubraca doit être interrompu ou sa dose réduite conformément au Tableau 1 (voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi») et la numération sanguine surveillée, toutes les semaines jusqu’au rétablissement. Si ces anomalies ne se sont pas rétablies à une toxicité CTCAE de grade 1 ou mieux après 4 semaines, la patiente doit être orientée vers un hématologue pour de plus amples investigations.
• +Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde
• +Des cas de syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM), y compris des cas d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patientes ayant reçu du rucaparib. La durée du traitement par rucaparib chez des patientes qui ont développé un(e) SMD/LAM variait de moins d’1 mois à environ 28 mois.
• +En cas de suspicion de SDM/LAM, la patiente doit être orientée vers un hématologue pour de plus amples investigations, comprenant une analyse de la moelle osseuse et un prélèvement sanguin pour analyse cytogénétique. En cas de confirmation de SMD/LAM après investigation d’une toxicité hématologique prolongée, le traitement par Rubraca doit être arrêté.
• +Photosensibilité
• +Une photosensibilité a été observée chez des patientes traitées par rucaparib. Les patientes doivent éviter de s’exposer à la lumière directe du soleil car elles pourraient contracter des brûlures plus facilement pendant le traitement par rucaparib. Lorsqu’elles sont à l’extérieur, les patientes doivent porter un chapeau et des vêtements protecteurs, et utiliser un écran solaire et un baume pour les lèvres offrant un indice de protection solaire (IPS) de 50 ou plus.
• +Toxicité embryofœtale
• +Rubraca peut causer des lésions fœtales lorsqu’il est administré à une femme enceinte, sur la base de son mécanisme d’action et des résultats provenant d’études effectuées chez l’animal.
• +Dans une étude de reproduction chez l’animal, l’administration de rucaparib à des rates gravides au cours de la période d’organogenèse a entraîné une mortalité embryo-fœtale à des expositions qui étaient de l’ordre de 0,04 fois l’ASC0-24h chez des patientes recevant la dose recommandée pour l’être humain, de 600 mg deux fois par jour. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de Rubraca (voir les rubriques « Grossesse, Allaitement » et « Propriétés/Effets »).
• +Teneur en sodium
• +Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
• +Interactions
• +Effets de Rubraca sur d’autres médicaments
• +Dans une étude d’interaction médicamenteuse avec des patientes cancéreuses, les effets à l’état d’équilibre de 600 mg de rucaparib deux fois par jour sur le CYP1A2, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP3A et la P-gp ont été évalués avec des doses orales uniques de tests sensibles (caféine, S-warfarine, oméprazole, midazolam et digoxine, respectivement). Les données suggèrent que le rucaparib est un inhibiteur modéré du CYP1A2, et un inhibiteur léger du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A. Le rucaparib inhibe également de manière marginale la P-gp dans l’intestin.
• +Substrats du CYP1A2
• +Le rucaparib n’a démontré aucun effet sur la Cmax de la caféine tout en augmentant modérément l’ASCinf de la caféine, de l’ordre de 2,55 fois (IC à 90 % : 2,12 à 3,08). Lors de l’administration concomitante de médicaments métabolisés par le CYP1A2, notamment de médicaments possédant un indice thérapeutique étroit (par exemple tizanidine, théophylline), des ajustements de la dose peuvent être envisagés sur la base d’une surveillance clinique appropriée.
• +Substrats du CYP2C9
• +Le rucaparib a augmenté la Cmax de la S-warfarine de l’ordre de 1,05 fois (IC à 90 % : 0,99 à 1,12) et son ASC0-96h de l’ordre de 1,49 fois (IC à 90 % : 1,40 à 1,58), respectivement. Lors de l’administration concomitante de médicaments qui sont des substrats du CYP2C9 avec un indice thérapeutique étroit (par exemple warfarine, phénytoïne), des ajustements de dose peuvent être envisagés, si c’est indiqué sur le plan clinique. Il convient de procéder avec prudence et d’envisager un suivi supplémentaire du rapport international normalisé (RIN) en cas d’administration concomitante de warfarine, et une surveillance du niveau de phénytoïne si elle est utilisée de façon concomitante avec le rucaparib.
• +Substrats du CYP2C19
• +Le rucaparib a augmenté la Cmax de l’oméprazole, de l’ordre de 1,09 fois (IC à 90 % : 0,93 à 1,27) et son ASCinf de l’ordre de 1,55 fois (IC à 90 % : 1,32 à 1,83). Le risque d’effet important sur le plan clinique que représente une administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est probablement faible (voir la rubrique « Pharmacocinétique »). Aucun ajustement de la dose n’est considéré comme nécessaire pour des médicaments co-administrés qui sont des substrats du CYP2C19.
• +Substrats du CYP3A
• +Le rucaparib a augmenté la Cmax du midazolam, de l’ordre de 1,13 fois (IC à 90 % : 0,95 à 1,36) et son ASCinf de l’ordre de 1,38 fois (IC à 90 % : 1,13 à 1,69). La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de médicaments qui sont des substrats du CYP3A avec un indice thérapeutique étroit (par exemple alfentanil, astémizole, cisapride, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus, terfénadine). Des ajustements de la dose peuvent être envisagés, s’ils sont indiqués sur le plan clinique sur la base des effets indésirables observés. Les interactions entre le rucaparib et les contraceptifs oraux n’ont pas été étudiées. Le cisapride, le pimozide, l’astémizole, la terfénadine et la dihydroergotamine / l’ergotamine ne sont pas autorisés en Suisse.
• +Substrats de la P-gp
• +Le rucaparib n’a montré aucun effet sur la Cmax de la digoxine tout en augmentant de manière marginale l’ASC0-72 h de l’ordre de 1,20 fois (IC à 90 % : 1,12 à 1,29). Aucun ajustement de la dose n’est recommandé pour des médicaments co-administrés qui sont des substrats de la P-gp.
• +L’interaction du rucaparib avec d’autres enzymes et des transporteurs a été évaluée in vitro. Le rucaparib est un faible inhibiteur du CYP2C8, du CYP2D6 et de l’UGT1A1. Le rucaparib a régulé à la baisse le CYP2B6 dans des hépatocytes humains à des expositions importantes sur le plan clinique. Le rucaparib est un puissant inhibiteur de MATE-1 et de MATE2-K, un inhibiteur modéré de l’OCT1, et un faible inhibiteur de l’OCT2. Comme l’inhibition de ces transporteurs pourrait réduire l’élimination de la metformine par les reins et diminuer la capture de la metformine par le foie, la prudence est conseillée lorsque la metformine est administrée en concomitance avec le rucaparib. En outre, le rucaparib est un inhibiteur de la BCRP, avec une valeur d’IC50 suggérant une inhibition potentielle de la BCRP et des expositions accrues de médicaments qui sont des substrats de la BCRP (par exemple la rosuvastatine). La pertinence clinique de l’inhibition de l’UGT1A1 par le rucaparib n’est pas claire. La prudence est recommandée lorsque le rucaparib est co-administré avec des substrats de l’UGT1A1 (par exemple l’irinotécan) chez des patientes présentant l’UGT1A1*28 (métaboliseuses lentes), en raison d’une possible augmentation de l’exposition au SN-38 (métabolite actif de l’irinotécan) et des toxicités associées.
• +Effet d’autres médicaments sur Rubraca
• +Les enzymes responsables du métabolisme du rucaparib n’ont pas été identifiées. Sur la base de données in vitro, le CYP2D6 et, dans une moindre mesure, le CYP1A2 et le CYP3A4, pouvaient métaboliser le rucaparib.
• +Même si le métabolisme du rucaparib médié par le CYP3A4 était lent in vitro, une contribution significative du CYP3A4 in vivo ne peut être exclue. Des précautions doivent être prises en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs ou d’inducteurs puissants du CYP3A4.
• +In vitro, le rucaparib s’est révélé être un substrat de la P-gp et de la BCRP. Un effet des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP sur la pharmacocinétique du rucaparib ne peut être exclu. La prudence est recommandée lorsque le rucaparib est administré en concomitance avec des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs de la P-gp.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Les données disponibles sur l’utilisation chez les patientes enceintes sont insuffisantes.
• +Rubraca peut causer des lésions fœtales lorsqu’il est administré à une femme enceinte, sur la base de son mécanisme d’action et des résultats provenant d’études effectuées chez l’animal. Dans une étude de reproduction chez l’animal, l’administration de rucaparib à des rates gravides au cours de la période d’organogenèse a entraîné une mortalité embryo-fœtale à des expositions maternelles qui étaient de l’ordre de 0,04 fois l’ASC0-24 h chez des patientes recevant la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour (voir également la rubrique « Données précliniques »).
• +Ce médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas d’absolue nécessité.
• +Allaitement
• +Il n’existe aucune information concernant la présence du rucaparib dans le lait maternel, ou ses effets sur la production de lait ou sur le nourrisson allaité. En raison du risque d’apparition de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités que présente Rubraca, les femmes allaitantes doivent être informées qu’elles ne doivent pas allaiter leur enfant pendant le traitement par Rubraca et au cours des 2 semaines qui suivent la dernière dose.
• +Femmes en âge de procréer
• +Un test de grossesse avant l’instauration du traitement par Rubraca est recommandé chez les femmes aptes à procréer. Rubraca peut causer des lésions fœtales lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les patientes doivent être informées qu’elles doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose de rucaparib.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Rubraca a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La prudence en conduisant des véhicules ou en utilisant des machines est conseillée pour les patientes qui présentent de la fatigue, des nausées ou des vertiges durant le traitement par Rubraca (voir la rubrique « Effets indésirables »).
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité global du rucaparib s’appuie sur des données recueillies auprès de 937 patientes incluses dans des essais cliniques portant sur le cancer de l’ovaire et traitées par du rucaparib en monothérapie.
• +Les effets indésirables survenus chez ≥ 20 % des patientes sous rucaparib étaient les suivants : nausées, fatigue/asthénie, vomissements, anémie, douleurs abdominales, dysgueusie, élévation des ALAT, élévation des ASAT, diminution de l’appétit, diarrhée, thrombocytopénie et élévation du taux de créatinine. La majorité des effets indésirables étaient d’intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• +Les effets indésirables de grade ≥ 3 survenant chez > 5 % des patientes étaient de l’anémie (23 %), une élévation des ALAT (10 %), de la fatigue/asthénie (10 %), une neutropénie (8 %), une thrombocytopénie (6 %), et des nausées (5 %). Le seul effet indésirable grave survenant chez > 2 % des patientes était l’anémie (5 %).
• +Les effets indésirables conduisant le plus fréquemment à une réduction ou une interruption de la dose étaient l’anémie (20 %), la fatigue/asthénie (18 %), les nausées (16 %), la thrombocytopénie (15 %) et les élévations des ASAT/ALAT (10 %). Des effets indésirables entraînant l’arrêt définitif du traitement sont survenus chez 10 % des patientes, la thrombocytopénie, les nausées, l’anémie et la fatigue/l’asthénie étant les effets indésirables les plus fréquents à entraîner l’arrêt définitif du traitement.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d’organes (SOC), selon leur terme préférentiel (PT) MedDRA, et par leurs fréquences de survenue. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; occasionnel (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnu (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables ont été classifiés à l’aide des critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Fréquent : syndrome myélodysplasique / leucémie aiguë myéloïdea (tous grades ; grade ≥ 3)
• +a Le taux de SMD/LAM est basé sur la population totale de 1321 patientes qui ont reçu une dose orale de rucaparib.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquent : anémieb (tous grades : 42,2 % ; grade ≥ 3 : 23,2 %), thrombocytopénieb (tous grades : 26,1 %), neutropénieb (tous grades : 16,2 %)
• +Fréquent : leucopénieb (tous grades ; grade ≥ 3), lymphopénieb (tous grades), thrombocytopénieb (grade ≥ 3), neutropénieb (grade ≥ 3), neutropénie fébrile (tous grades ; grade ≥ 3)
• +Occasionnel: lymphopénieb (grade ≥ 3)
• +b Inclut les résultats d’analyses
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent : diminution de l’appétit (tous grades : 32,8 %), élévation de la créatinine dans le sangb (tous grades : 19,9 %)
• +Fréquent : diminution de l’appétit (grade ≥ 3), déshydratation (tous grades ; grade ≥ 3), hypercholestérolémieb (tous grades)
• +Occasionnel: élévation de la créatinine dans le sang (grade ≥ 3), hypercholestérolémieb (grade ≥ 3)
• +b Inclut les résultats d’analyses
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent : dysgueusie (tous grades : 37,6 %), vertiges (tous grades : 15,8 %)
• +Occasionnel: dysgueusie (grade ≥ 3), vertiges (grade ≥ 3)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent : dyspnée (tous grades)
• +Occasionnel: dyspnée (grade ≥ 3)
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent : nausées (tous grades : 76,9 %), vomissements (tous grades : 42,4 %), diarrhées (tous grades : 32,6 %), dyspepsie (tous grades : 11,1 %), douleurs abdominales (tous grades : 41,4 %)
• +Fréquent : nausées (grade ≥ 3), vomissements (grade ≥ 3), diarrhées (grade ≥ 3), douleurs abdominales (grade ≥ 3)
• +Occasionnel: dyspepsie (grade ≥ 3)
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquent : élévation de l’alanine aminotransféraseb (tous grades : 34,8 %), élévation de l’aspartate aminotransféraseb (tous grades : 31,4 %)
• +Fréquent : élévation des transaminasesb (tous grades), élévation de l’alanine aminotransféraseb (grade ≥ 3), élévation de l’aspartate aminotransféraseb (grade ≥ 3)
• +Occasionnel: élévation des transaminasesb (grade ≥ 3)
• +b Inclut les résultats d’analyses
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent : réaction de photosensibilité (tous grades : 13,3 %), éruption cutanée (tous grades : 10,1 %)
• +Fréquent : éruption maculopapuleuse (tous grades), syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (tous grades), érythème (tous grades)
• +Occasionnel: réaction de photosensibilité (grade ≥ 3), éruption cutanée (grade ≥ 3), éruption maculopapuleuse (grade ≥ 3), syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (grade ≥ 3)
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquent : fatiguec (tous grades : 75,2 %), pyrexie (tous grades : 12,7 %)
• +Fréquent : fatiguec (grade ≥ 3)
• +Occasionnel: pyrexie (grade ≥ 3)
• +c Inclut la fatigue, l’asthénie et la léthargie
• +Description d’effets indésirables particuliers
• +Toxicité hématologique
• +Des effets indésirables hématologiques de tout grade CTCAE, anémie, thrombocytopénie et
• +neutropénie, ont été rapportés chez 42 %, 26 % et 16 % des patientes, respectivement. La thrombocytopénie et l’anémie ont entraîné l’arrêt du traitement chez 1,8 % et 2,1 % des patientes. Des effets indésirables de grade CTCAE 3 ou supérieur sont survenus chez 23 % (anémie), 8 % (neutropénie) et 6 % (thrombocytopénie) des patientes. Les effets indésirables de myélosuppression de grade 3 ou supérieur survenaient généralement plus tard au cours du traitement (après 2 mois ou plus). Pour la réduction des risques et la prise en charge, voir la rubrique « Mises en garde et précautions».
• +Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde
• +Le SMD et la LAM sont des effets indésirables graves qui surviennent peu fréquemment (0,5 %) pour les patientes en cours de traitement et jusqu’à 28 jours après l’arrêt du traitement, et fréquemment (1,3 %) pour toutes les patientes, y compris pendant le suivi de sécurité d’emploi à long terme (ce taux est calculé sur la base de la population globale de sécurité composée de 1321 patientes exposées à au moins une dose orale de rucaparib incluses dans toutes les études cliniques). Dans l’étude pivot de Phase III (ARIEL3), l’incidence des SMD/LAM pendant le traitement chez les patientes qui recevaient du rucaparib était de 0,8 %. Bien qu’aucun cas n’ait été rapporté pendant le traitement chez les patientes qui recevaient le placebo, un cas a été rapporté chez une patiente traitée par placebo pendant le suivi de sécurité à long terme. Toutes les patientes avaient des facteurs favorisants potentiels pour le développement de SMD/LAM ; dans tous les cas, les patientes avaient précédemment reçu des schémas de chimiothérapie contenant du platine et/ou d’autres agents endommageant l’ADN. Pour la réduction des risques et la prise en charge, voir la rubrique « Mises en garde et précautions».
• +Toxicités gastro-intestinales
• +Des vomissements et des nausées ont été rapportés chez respectivement 42 % et 77 % des patientes et étaient généralement de faible grade (grade CTCAE de 1 à 3). Des douleurs abdominales (incluant douleurs abdominales, douleurs abdominales basses, douleurs abdominales hautes) ont été rapportées chez 40,1 % des patientes traitées par rucaparib, mais elles étaient également très fréquentes (33 %) chez les patientes sous placebo, très probablement liées à la pathologie sous-jacente.
• +Photosensibilité
• +Une photosensibilité a été rapportée chez 13 % des patientes comme réaction cutanée de faible grade (grade CTCAE 1 ou 2), et par 2 (0,2 %) patientes en tant qu’effet de grade CTCAE ≥ 3.
• +Élévation des aminotransférases sériques (ASAT/ALAT)
• +Des effets liés à des élévations de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT) ont été observés chez 38 % (tous grades) et 11 % (≥ grade CTCAE 3) des patientes. Ces effets sont survenus au cours des premières semaines de traitement par rucaparib, étaient réversibles et rarement associés à des élévations du taux de bilirubine. L’élévation de l’ALAT a été constatée chez 34,8 % (tous grades) et 9,9 % (≥ grade CTCAE 3) des patientes, l’élévation de l’ASAT, chez 31,4 % (tous grades) et 2,8 % (≥ grade CTCAE 3) des patientes et l’élévation des ALAT et ASAT, chez 28,6 % (tous grades) et 2,1 % (≥ grade CTCAE 3) des patientes. Aucun effet ne répondait aux critères de Hy’s Law relatifs aux atteintes hépatiques d’origines médicamenteuses. Les élévations des ASAT/ALAT peuvent nécessiter l’interruption du traitement et/ou la réduction de la dose comme décrit dans le Tableau 2 (voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi»). La plupart des patientes ont pu poursuivre le traitement par rucaparib avec ou sans modification du traitement, sans récurrence des anomalies du bilan hépatique de grade ≥ 3.
• +Élévation de la créatinine sérique
• +Des élévations de la créatinine sérique, principalement légères à modérées (CTCAE de grade 1 ou 2), ont été observées chez 20 % des patientes au cours des premières semaines de traitement par rucaparib. Quatre (0,4 %) patientes ont rapporté un effet indésirable de grade CTCAE 3. Les élévations de la créatinine lors du traitement par rucaparib peuvent être dues à l’inhibition des transporteurs rénaux MATE1 et MATE2-K (voir la rubrique « Interactions »). Ces élévations de la créatinine sérique étaient asymptomatiques sur le plan clinique.
• +Patientes âgées
• +Chez les patientes âgées de 75 ans ou plus, les fréquences de certains effets indésirables augmentaient : les élévations de la créatinine sanguine (32 %), les vertiges (20 %), les prurits (15 %) et les troubles de la mémoire (4 %) étaient plus fréquents que chez les patientes âgées de moins de 75 ans (18 %, 15 %, 9 % et 1 % respectivement).
• +Patientes présentant une insuffisance rénale
• +Chez les patientes atteintes d’une insuffisance rénale modérée (CLcr de 30 à 59 ml/min), les fréquences de certains effets indésirables étaient augmentées : les anémies de grade 3 ou 4 (31 %), les thrombocytopénies de grade 3 ou 4 (12 %), et la fatigue/l’asthénie de grade 3 (15 %) étaient plus fréquentes que chez les patientes atteintes d’une insuffisance rénale légère (Clcr > 59-80 ml/min) ou chez les patientes avec une fonction rénale normale (Clcr > 80 ml/min) (21 %, 5 % et 8 %).
• +Population pédiatrique
• +Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de rucaparib chez des patientes pédiatriques.
• +Déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage de Rubraca et les symptômes de surdosage ne sont pas établis. En cas de suspicion de surdosage, les médecins doivent prendre des mesures de soutien générales et traiter les symptômes.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Rucaparib ist ein Inhibitor von Poly(ADP-Ribose)-Polymerase(PARP)-Enzymen, einschließlich PARP- 1, PARP-2 und PARP-3, die bei der DNA-Reparatur eine Rolle spielen. In vitro durchgeführte Studien haben gezeigt, dass eine durch Rucaparib induzierte Zytotoxizität die Inhibition der enzymatischen Aktivität von PARP und die vermehrte Bildung von PARP-DNA-Komplexen umfassen kann, was zu DNA-Schäden, zur Apoptose und zum Zelltod führt. Eine erhöhte Rucaparib-induzierte Zytotoxizität sowie Anti-Tumor-Aktivität wurde in Tumorzelllinien mit Defizienzen von BRCA1/2 und anderen DNA- Reparaturgenen festgestellt. Rucaparib konnte bei Maus-Xenograft-Modellen von Humankarzinomen sowohl mit als auch ohne BRCA-Defizienzen das Tumorwachstum reduzieren.
• -Pharmakodynamik
• -Die pharmakodynamische Reaktion von Rucaparib wurde nicht charakterisiert.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Die Wirkung mehrerer Dosen von Rucaparib auf den QTc-Intervall wurde in einer einarmigen, offenen Studie von 56 Patienten mit einem soliden Tumor untersucht, denen kontinuierliche Dosen Rucaparib von 40 mg einmal täglich (das 0,03-fache der empfohlenen Dosis) bis 840 mg zweimal täglich (das 1,4-fache der empfohlenen Dosis) verabreicht wurden.
• -Basierend auf Populationspharmakokinetik-Analysen, betrug das geschätzte 95. Perzentil der maximalen Rucaparib-Konzentration (Cmax) 3019 ng / ml in Patienten im Steady-State, die mit zweimal täglich 600 mg Rucaparib behandelt wurden. Bei dieser maximalen Konzentration (Cmax), betrug der mittlere QTcF-Anstieg gegenüber dem Ausgangswert (90% Konfidenzintervall [CI]) 14,9 ms (11,1-18,7 ms). Das Risiko für einen klinisch signifikanten QTcF Anstieg gegenüber dem Ausgangswert (d.h. > 20 msec) ist gering.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Erhaltungstherapie bei platin-sensitivem rezidiviertem Eierstockkarzinom
• -Die Wirksamkeit von Rucaparib wurde im Rahmen von ARIEL3 (NCT01968213) untersucht, einer doppelblinden, multizentrischen klinischen Studie, bei der 564 Patientinnen mit rezidiviertem epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom, die auf platinbasierte Chemotherapie angesprochen hatten und im Verhältnis 2:1 randomisiert wurden. Die Patientinnen erhielten entweder zweimal täglich oral Rubraca 600 mg-Tabletten (n=375) oder Placebo (n=189). Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis entweder eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität eintrat. Alle Patientinnen hatten ein Ansprechen (vollständig oder partiell) auf ihre letzte platinbasierte Chemotherapie gezeigt. Die Stratifizierung der Randomisierung erfolgte auf Basis des besten Ansprechens auf die letzte platinbasierte Chemotherapie (vollständig oder partiell), der Zeit bis zur Krankheitsprogression nach der vorletzten platinbasierten Chemotherapie (6 bis ≤ 12 Monate und > 12 Monate) sowie des Tumor-Biomarker-Status.
• -Die primäre Messgrösse für die Wirksamkeit war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch den Prüfarzt, welches auf Basis der Evaluierungskriterien des Therapieansprechens bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RECIST), Version 1.1 (v1.1) erhoben wurde.
• -Das mediane Alter der Patientinnen, welche Rucaparib erhielten, betrug 61 Jahre (Spanne: 39 bis 84) und 62 Jahre (Spanne 36 bis 85) bei den Patientinnen der Placebo-Gruppe. Die meisten Patientinnen waren Kaukasier (80 %) und wiesen einen ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group-) Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Alle Patientinnen hatten zuvor mindestens zwei platinbasierte Chemotherapien erhalten (Spanne: 2 bis 7). Bei insgesamt 34 % der Patientinnen war ein vollständiges Ansprechen (Complete Response; CR) auf ihre zuletzt erfolgte Therapie verzeichnet worden. Das progressionsfreie Intervall nach der vorletzten platinbasierten Chemotherapie betrug bei 40 % der Patientinnen 6-12 Monate und bei 60 % der Patientinnen > 12 Monate. 22 % der mit Rucaparib behandelten Patientinnen und 23 % der Patientinnen in der Placebo-Gruppe hatten zuvor eine Behandlung mit Bevacizumab erhalten. Zu Studienbeginn zeigten 37% der Patienten eine messbare Erkrankung.
• -Tumorgewebsproben für alle Patientinnen (N=564) wurden zentral getestet, um den positiven defekten homologen Rekombination (HRD)-Status festzustellen (definiert als Präsenz einer schädigenden Tumor-BRCA-[tBRCA]-Mutation oder eines hohen genomischen Heterogyzotieverlusts). Blutproben für 94% (186/196), der tBRCA-Patientinnen wurden mittels zentralem Keimbahn-BRCA-Bluttest evaluiert. Den Ergebnissen zufolge wiesen 70% (130/186) der tBRCA-Patientinnen eine Keimbahn-BRCA-Mutation und 30% (56/186) eine somatische BRCA- Mutation auf.
• -ARIEL3 ergab sowohl bei allen in den Rucaparib-Arm randomisierten Patientinnen eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS verglichen mit Placebo, als auch in den HRD- und tBRCA- Untergruppen. Von allen Patientinnen waren 236 (63%) Rucaparib- und 118 (62%) Placebo-Patientinnen in der HRD-Untergruppe, und 130 (35%) Rucaprib- und 66 (35%) Placebo-Patientinnen waren in der tBRCA-Untergruppe. Das mediane PFS in der tBRCA-Untergruppe war 16,6 Monate (95% KI 13,4–22,9) in der Rucaparib-Gruppe versus 5,4 Monate (95% KI 3,4–6,7) in der Placebo- Gruppe (HR 0,23 [95% KI 0,16–0,34]; p<0,0001). In den Patentinnen der HRD-Untergruppe war das mediane PFS 13,6 Monate (95% KI 10,9–16,2) in der Rucaparib-Gruppe versus 5,4 Monate (95% KI 5,1–5,6) in der Placebo-Gruppe (HR 0,32 [95% KI 0,24–0,42]; p<0,0001). In der ITT Population (alle Patientinnen) war das mediane PFS 10,8 Monate (95% KI 8,3–11,4) in der Rucaparib-Gruppe versus 5,4 Monate (95% KI 5,3–5,5) in der Placebo-Gruppe (HR 0,36 [95% KI 0,30–0,45]; p<0,0001). Die Ergebnisse der verblindeten, unabhängigen, radiologischen Überprüfung waren in der ITT Population und über alle Untergruppen konsistent. Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse waren die Overall Survival (OS)-Daten noch nicht ausgereift (22 % der Ereignisse).
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d’action
• +Le rucaparib est un inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), dont PARP-1, PARP-2 et PARP-3, qui jouent un rôle dans la réparation de l’ADN. Des études in vitro ont montré que la cytotoxicité induite par le rucaparib peut comprendre l’inhibition de l’activité enzymatique de la PARP et la formation accrue de complexes PARP-ADN, entraînant des lésions de l’ADN, l’apoptose et la mort des cellules cancéreuses. Une augmentation de la cytotoxicité induite par le rucaparib et de l’activité antitumorale ont été observées dans les lignées cellulaires tumorales présentant des déficits de BRCA1/2 et d’autres gènes de réparation de l’ADN. Le rucaparib s’est avéré réduire la croissance tumorale dans des modèles murins de xénogreffes du cancer humain qui présentaient ou non des déficits de BRCA.
• +Pharmacodynamique
• +La réponse pharmacodynamique du rucaparib n’a pas été caractérisée.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +L’effet de doses multiples de rucaparib sur l’intervalle QTc a été évalué lors d’une étude à bras unique, en ouvert, menée chez 56 patientes présentant des tumeurs solides, qui ont reçu des doses continues de rucaparib allant de 40 mg une fois par jour (0,03 fois la dose recommandée approuvée) à 840 mg deux fois par jour (1,4 fois la dose recommandée approuvée). L’allongement moyen de l’intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales (intervalle de confiance [IC] à 90 %) dans le 95e percentile de la Cmax (3019 ng/ml) à l’état d’équilibre, estimé par une analyse pharmacocinétique de population, de 600 mg de rucaparib administré deux fois par jour, était de 14,9 msec (11,1-18,7 msec). Par conséquent, le risque d’un allongement de l’intervalle QTcF significatif sur le plan clinique par rapport aux valeurs initiales (c.-àd. > 20 ms) est faible.
• +Efficacité clinique
• +Traitement d’entretien du cancer de l’ovaire récidivant sensible au platine
• +L’efficacité du rucaparib a été évaluée dans l’étude ARIEL3 (NCT01968213), une étude clinique multicentrique, en double aveugle, dans laquelle 564 patientes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, de la trompe de Fallope ou péritonéal primitif récidivant et qui étaient en réponse à une chimiothérapie à base de platine, ont été randomisées (2:1) en vue de recevoir des comprimés de Rubraca 600 mg deux fois par jour par voie orale (n=375) ou un placebo (n=189). Le traitement a été poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité intolérable. Toutes les patientes avaient obtenu une réponse (complète ou partielle) à leur chimiothérapie à base de platine la plus récente. La randomisation a été stratifiée en fonction de la meilleure réponse (complète ou partielle) au dernier traitement à base de platine, du délai jusqu’à la progression après l’avant-dernier traitement à base de platine (6 à ≤ 12 mois et > 12 mois), et du statut des biomarqueurs tumoraux. Le principal critère d’efficacité était la survie sans progression (SSP) évaluée par l’investigateur selon les Critères d’évaluation de la réponse tumorale des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST), version 1.1 (v1.1).
• +L’âge médian était de 61 ans (intervalle : 39 à 84 ans) pour les patientes recevant le rucaparib et de 62 ans (intervalle : 36 à 85 ans) pour les patientes sous placebo ; la plupart des patientes étaient caucasiennes (80 %) ; et 100 % avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Toutes les patientes avaient reçu au moins deux chimiothérapies antérieures à base de platine (intervalle : 2 à 7). Au total, 34 % des patientes étaient en réponse complète (RC) à leur traitement le plus récent. L’intervalle sans progression jusqu’à l’avant-dernier traitement à base de platine était de 6 à 12 mois chez 40 % des patientes et > 12 mois chez 60 % des patientes. Un traitement antérieur par bévacizumab a été rapporté pour 22 % des patientes traitées par rucaparib et pour 23 % des patientes sous placebo. Une maladie mesurable était présente initialement chez 37 % des patientes.
• +Des échantillons de tissu tumoral ont été analysés par un laboratoire centralisé pour toutes les patientes (N = 564) en vue de déterminer la positivité du statut de défaut de recombinaison homologue (HRD) (défini par la présence d’une mutation tumorale délétère de BRCA [tBRCA] ou par une perte génomique importante de l’hétérozygosité). Des échantillons de sang ont été évalués pour 94 % (186/196) des patientes tBRCA au moyen d’un test sanguin de dépistage des mutations BRCA germinales (gBRCA) effectué par un laboratoire centralisé. Sur la base de ces résultats, 70 % (130/186) des patientes tBRCA étaient porteuses d’une mutation gBRCA et 30 % (56/186) étaient porteuses d’une mutation BRCA somatique.
• +L’étude ARIEL3 a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP pour les patientes randomisées dans le groupe traité par rucaparib comparé au placebo chez toutes les patientes, ainsi que dans les sous-groupes HRD et tBRCA. Dans l’étude ARIEL3, 236 [63 %] des patientes traitées par rucaparib et 118 [62 %] des patientes traitées par placebo étaient dans le sous-groupe HRD, et 130 [35 %] des patientes traitées par rucaparib et 66 [35 %] des patientes traitées par placebo étaient dans le sous-groupe tBRCA. La SSP médiane dans le sous-groupe BRCA était de 16,6 mois (IC à 95 % 13,4–22,9) dans le groupe sous rucaparib comparé à 5,4 mois (IC à 95 % 3,4–6,7) dans le groupe sous placebo (HR 0,23 [IC à 95 % 0,16–0,34] ; p < 0,0001). Dans le sous-groupe HRD, la SSP médiane était de 13,6 mois (IC à 95 % 10,9–16,2) dans le groupe rucaparib comparé à 5,4 mois (IC à 95 % 5,1–5,6) dans le groupe placebo (HR 0,32 [0,24–0,42] ; p < 0,0001). Dans la population en IdT (toutes les patientes randomisées), la SSP médiane était de 10,8 mois (IC à 95 % 8,3–11,4) dans le groupe rucaparib comparé à 5,4 mois (IC à 95 % 5,3–5,5) dans le groupe placebo (HR 0,36 [0,30–0,45] ; p < 0,0001). Les résultats d’un examen radiologique indépendant réalisé à l’aveugle étaient uniformes dans la population en IdT et à travers l’ensemble des sous-groupes. Au moment de l’analyse de la SSP, les données relatives à la SG n’étaient pas encore définitives (avec 22 % d’événements rapportés à la date limite de collecte des données).
• +Pharmacocinétique
• -Nach Einnahme der empfohlenen Dosierung betrug die mittlere Tmax 1,9 Stunden. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit einer Rucaparib-Tablette mit sofortiger Wirkstofffreisetzung betrug 36% bei einer Spanne von 30% bis 45%. Nach einer fettreichen Mahlzeit erhöhte sich die Cmax um 20% und die AUC0-24h um 38%, die Tmax verzögerte sich um 2,5 Stunden im Vergleich zu einer Einnahme im nüchternen Zustand (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung).
• +Le Tmax médian était de 1,9 heure à la dose recommandée approuvée. La biodisponibilité absolue moyenne du comprimé à libération immédiate de rucaparib était de 36 %, avec un intervalle de 30 % à 45 %.
• +Après un repas riche en matières grasses, la Cmax a augmenté de 20 %, l’ASC0-24h s’est accrue de 38 % et le Tmax a été retardé de 2,5 heures, comparativement à une administration chez des patientes à jeun (voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi»).
• -Nach einer intravenösen Einzeldosis von 12 mg bis 40 mg hatte Rucaparib ein Steady-State- Verteilungsvolumen von 113 l bis 262 l. In vitro betrug die Proteinbindung von therapeutischen Konzentrationen von Rucaparib im menschlichen Plasma 70%. Rucaparib verteilte sich vorzugsweise auf rote Blutzellen mit einem Konzentrations-Verhältnis von Blut-zu-Plasma- von 1,83.
• -Metabolismus
• -In vitro hatte Rucaparib einen niedrigen metabolischen Umsatz und wurde vorwiegend von CYP2D6 und in geringerem Ausmass von CYP1A2 und CYP3A4 metabolisiert.
• -Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis [14C]-Rucaparib an Patienten mit soliden Tumoren machte unverändertes Rucaparib 64,0 % der Radioaktivit��t im Plasma aus. Oxidierung, N- Demethylierung, N-Methylierung, Glucuronidierung und N-Formylierung waren die Hauptstoffwechselwege von Rucaparib. Der am häufigsten vorkommende Metabolit war M324, ein oxidatives Desaminierungsprodukt von Rucaparib, das 18,6 % der Radioaktivät im Plasma ausmachte.
• -In vitro zeigte M324 eine mindestens 30-fach geringere Potenz gegenüber PARP-1, PARP-2 und PARP-3 als Rucaparib. Andere untergeordnete Metaboliten waren für 13,8 % der Radioaktivit��t im Plasma verantwortlich. Rucaparib machte 44,9 % bzw. 94,9 % der Radioaktivit��t im Urin bzw. in den Fäzes aus; demgegenüber machte M324 50,0 % bzw. 5,1 % der Radioaktivit��t im Urin bzw. in den Fäzes aus.
• -Elimination
• -Nach einer intravenösen Einzeldosis von 12 mg bis 40 mg Rucaparib reichte die Clearance von 13,9 bis 18,4 l/Stunde. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis [14C]-Rucaparib 600 mg an Patienten betrug die mittlere Wiederfindungsrate der Radioaktivit��t insgesamt 89,3 %, wobei 288 Stunden nach der Einnahme die mittlere Wiederfindung 71,9 % in den Fäzes und 17,4 % im Urin betrug. Neunzig Prozent der beobachteten Wiederfindung in den Fäzes fanden sich innerhalb von 168 Stunden nach der Einnahme. Die mittlere Halbwertszeit (t1/2) von Rucaparib betrug 25,9 Stunden.
• -Linearit��t/Nicht Linearit��t
• -Das pharmakokinetische Profil von Rucaparib wurde an Krebspatienten charakterisiert. Rucaparib wies bei Dosierungen von 240 mg bis 840 mg zweimal täglich eine zeitunabhängige und dosisproportionale lineare Pharmakokinetik auf. Die mittlere Steady-State-Konzentration von Rucaparib wurde nach einer Woche erreicht; mit einer mittleren Cmax von 1940 ng/mL (54% Variationskoeffizient [CV]) und einer AUC0-12h von 16900 h⋅ng/mL bei empfohlener Dosierung. Der Akkumulationsfaktor betrug das 3,5 bis 6,2-fache.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Patienten, die in die populationsbezogene PK-Studie aufgenommen wurden, waren 21 bis 86 Jahre alt (58 % < 65 Jahre, 31 % 65–74 Jahre und 11 % > 75 Jahre), hatten ein Körpergewicht zwischen 41 und 171 kg (73 % hatten ein Körpergewicht > 60 kg) und waren mehrheitlich Kaukasier (82 %).
• -Basierend auf populationsbezogenen PK-Analysen hatten Alter, ethnische Herkunft und Körpergewicht keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Rucaparib-Exposition.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Basierend auf einer populationsbezogenen PK-Analyse wurde bei 34 Patienten mit milder Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin < ULN und AST > ULN, oder Gesamtbilirubin mit 1,0 bis 1,5fachem ULN und beliebiger AST-Wert), die zweimal täglich 600 mg Rucaparib erhielten, und Patienten mit normaler Leberfunktion (N=337) kein offensichtlicher Unterschied in der Pharmakokinetik beobachtet. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Rucaparib in Patienten mit moderater bis schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5-fache ULN) sind nicht bekannt.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten, die zweimal täglich Rucaparib 600 mg erhielten, wiesen Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (N = 148; Ausgangs-Clcr zwischen 60 und 89 ml/min, ermittelt anhand der Cockcroft-Gault-Methode) und Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (N = 72; Clcr zwischen 30 und 59 ml/min) eine um ungefähr 15 % bzw. 33 % höhere Steady-State-AUC auf im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (N = 143; Clcr grösser als oder gleich 90 ml/min). Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Rucaparib bei Patienten mit einer Clcr unter 30 ml/min oder bei Dialysepatienten sind nicht bekannt.
• -CYP Enzym-Polymorphismen
• -Basierend auf populationsbezogenen PK-Analysen wurden nach zweimal täglicher Dosis von 600 mg keine signifikanten Unterschiede in den Steady-State-Konzentrationen zwischen den CYP2D6- oder den CYP1A2-Genotyp-Untergruppen festgestellt.
• -Präklinische Daten
• -Mutagenität
• -Rucaparib wirkte in einem Rückmutationstest an Bakterien (Ames) nicht mutagen. Rucaparib induzierte jedoch im in vitro durchgeführten Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten strukturelle Chromosomenanomalien.
• -Karzinogenität
• -Mit Rucaparib wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Es wurden keine Fertilit��tsstudien mit Rucaparib durchgeführt. In toxikologischen Studien bei wiederholter Gabe über 3 Monate an Ratten und Hunden wurden bei Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag und 20 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf männliche oder weibliche Reproduktionsorgane beobachtet. Diese Dosen führten zu systemischen Expositionen von etwa dem 0,3- respektive dem 0,09-fachen der humanen Exposition (AUC0-24h) bei der empfohlenen Dosis.
• -Embryo-fötale Entwicklungsstudien
• -In einer embryo-fötalen Dosierungsfindungs-Entwicklungsstudie erhielten trächtige Ratten orale Dosen von 50, 150, 500 oder 1'000 mg/kg/Tag während der Organogenese. Postimplantationsverlust (100% vorzeitige Resorptionen) wurde in allen Tieren mit Dosen höher oder gleich 50 mg/kg/Tag beobachtet (was einer Exposition von etwa dem 0,04-fachen der humanen Exposition (AUC0-24h) bei der empfohlenen Dosis entspricht).
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le rucaparib avait un volume de distribution à l’état d’équilibre de 113 l à 262 l après une dose intraveineuse unique de 12 mg à 40 mg de rucaparib.
• +In vitro, la liaison du rucaparib aux protéines était de 70 % dans le plasma humain aux concentrations thérapeutiques. Le rucaparib est préférentiellement distribué aux globules rouges avec un rapport de concentration sang/plasma de 1,83.
• +Métabolisme
• +In vitro, le rucaparib a un faible taux de renouvellement métabolique et est essentiellement métabolisé par le CYP2D6 et dans une moindre mesure, par le CYP1A2 et le CYP3A4.
• +Après administration d’une dose orale unique de [14C]rucaparib à des patientes atteintes de tumeurs solides, le rucaparib inchangé représentait 64,0 % de la radioactivit�� dans le plasma. L’oxydation, la N-déméthylation, la N-méthylation, la glucuronidation et la Nformylation étaient les voies métaboliques principales pour le rucaparib. Le métabolite le plus abondant était le M324, un produit de désamination oxydative du rucaparib, représentant 18,6 % de la radioactivité dans le plasma.
• +In vitro, le M324 était au moins 30 fois moins efficace que le rucaparib contre PARP-1, PARP-2 et PARP-3. Les autres métabolites mineurs représentaient 13,8 % de la radioactivit�� dans le plasma. Le rucaparib représentait 44,9 % et 94,9 % de la radioactivit�� retrouvée dans les urines et les fèces, respectivement, tandis que le M324 représentait 50,0 % et 5,1 % de la radioactivit�� retrouvée dans les urines et les fèces, respectivement.
• +Élimination
• +La clairance allait de 13,9 à 18,4 l/heure, après une dose intraveineuse unique de rucaparib de 12 mg à 40 mg. Après administration d’une dose orale unique de [14C]rucaparib 600 mg aux patientes, le taux moyen global de radioactivit�� récupéré était de 89,3 %, avec un taux moyen de récupération de 71,9 % dans les fèces et de 17,4 % dans les urines dans les 288 heures après l’administration. Nonante pour cent de la radioactivité constatée dans les fèces a été récupérée dans les 168 heures après l’administration. La demi-vie (t1/2) moyenne du rucaparib était de 25,9 heures.
• +Linéarit��/non-linéarit��
• +Le profil pharmacocinétique du rucaparib a été caractérisé chez des patientes atteintes d’un cancer. Le rucaparib a présenté une pharmacocinétique linéaire sur un intervalle posologique allant de 240 à 840 mg deux fois par jour, avec un effet indépendant du temps et proportionnel à la dose. L’état d’équilibre du rucaparib a été atteint après une semaine d’administration avec une Cmax moyenne de 1940 ng/ml (coefficient de variation [CV]) de 54 % et ASC0-12h de 16 900 h⋅ng/ml (54 % CV) à la dose recommandée approuvée. L’accumulation était de l’ordre de 3,5 à 6,2 fois.
• +Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers
• +La pharmacocinétique du rucaparib a été évaluée chez des patientes âgées de 21 à 86 ans (58 % âgées de < 65 ans, 31 % âgées de 65-74 ans, et 11 % âgées de > 75 ans) dans l’intervalle pondéral de 41 kg à 171 kg (73 % ayant un poids corporel > 60 kg), la majorité étant caucasiennes (82 %). Sur la base d’analyses pharmacocinétiques de population, l’âge, la race, et le poids corporel n’avaient pas d’effet significatif sur l’exposition au rucaparib.
• +Insuffisance hépatique
• +Sur la base d’analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence pharmacocinétique apparente n’a été constatée chez 34 patientes présentant une légère insuffisance hépatique (bilirubine totale inférieure ou égale à la LSN et taux d’ASAT supérieur à la LSN, ou bilirubine totale entre 1,0 et 1,5 fois la LSN et tout taux d’ASAT) qui avaient reçu Rubraca 600 mg deux fois par jour, comparé à des patientes dont la fonction hépatique était normale (N = 337). Les caractéristiques pharmacocinétiques du rucaparib chez des patientes présentant une insuffisance hépatique modérée à grave (bilirubine totale supérieure à 1,5 fois la LSN) ne sont pas connues.
• +Insuffisance rénale
• +Chez des patientes qui recevaient Rubraca 600 mg deux fois par jour, celles présentant une insuffisance rénale légère (N = 148 ; CLcr initiale entre 60 et 89 ml/min, estimée à l’aide de la méthode de Cockcroft-Gault) et celles présentant une insuffisance rénale modérée (N = 72 ; CLcr entre 30 et 59 ml/min) ont présenté une ASC à l’état d’équilibre environ 15 % et 32 % plus élevée, respectivement, par rapport aux patientes ayant une fonction rénale normale (N = 143 ; CLcr supérieure ou égale à 90 ml/min). Les caractéristiques pharmacocinétiques du rucaparib chez les patientes dont la CLcr est inférieure à 30 ml/min ou les patientes dialysées sont inconnues.
• +Polymorphisme des enzymes à CYP
• +Sur la base d’analyses pharmacocinétiques de population, les concentrations à l’état d’équilibre après administration de rucaparib 600 mg deux fois par jour n’étaient pas significativement différentes entre les sous-groupes de génotypes CYP2D6 ou CYP1A2.
• +Données précliniques
• +Mutagénicité
• +Le rucaparib n’était pas mutagène lors d’un test de mutation bactérienne inversée (Ames). Le rucaparib a induit des aberrations chromosomiques structurelles lors du test d’aberrations chromosomiques des lymphocytes humains in vitro.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec le rucaparib.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des études de fertilit�� n’ont pas été menées avec le rucaparib. Lors d’études de toxicologie générale en doses répétées de 3 mois, le rucaparib n’a pas eu d’effets sur les organes reproducteurs mâles et femelles à des doses maximum de 100 mg/kg/jour chez le rat et de 20 mg/kg/jour chez le chien. Ces niveaux posologiques ont entraîné des expositions systémiques de l’ordre d’environ 0,3 et 0,09 fois l’exposition pour l’être humain (ASC0-24h), respectivement, à la dose recommandée.
• +Études du développement embryo-fœtal
• +Lors d’une étude du développement embryo-fœtal visant à déterminer l’intervalle posologique, des rates gravides ont reçu des doses orales de 50, 150, 500 ou 1000 mg/kg/jour de rucaparib au cours de la période de l’organogenèse. Une perte post-implantation (100 % de résorptions précoces) a été observée chez tous les animaux à des doses supérieures ou égales à 50 mg/kg/jour (avec des expositions systémiques maternelles de l’ordre d’environ 0,04 fois l’exposition pour l’être humain à la dose recommandée sur la base de l’ASC0-24h.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C).
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Rubraca 200 mg: Packung à 60 Filmtabletten [A]
• -Rubraca 250 mg: Packung à 60 Filmtabletten [A]
• -Rubraca 300 mg: Packung à 60 Filmtabletten [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Rubraca 200 mg : boîte de 60 comprimés pelliculés [A]
• +Rubraca 250 mg : boîte de 60 comprimés pelliculés [A]
• +Rubraca 300 mg : boîte de 60 comprimés pelliculés [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Schweiz
• -Stand der Information
• -November 2020
• +Suisse
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2020