• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Selumetinib als Selumetinibhydrogensulfat
• -Hilfsstoffe
• -Koselugo 10 mg Hartkapsel
• -·Kapselinhalt: Tocofersolan
• -·Kapselhülle: Hypromellose (E 464), Carrageen (E 407), Kaliumchlorid (E 508), Titandioxid (E 171), Carnaubawachs (E 903) und gereinigtes Wasser.
• -·Drucktinte: Schellack (E 904), Eisenoxid schwarz (E 172), Propylenglycol (E 1520)
• -Koselugo 25 mg Hartkapsel
• -·Kapselinhalt: Tocofersolan.
• -·Kapselhülle: Hypromellose (E 464), Carrageen (E 407), Kaliumchlorid (E 508), Titandioxid (E 171), Indigotin (E 132), Eisenoxid gelb (E 172), gereinigtes Wasser, Carnaubawachs (E 903), Maisstärke.
• -·Drucktinte: Eisenoxid rot (E 172), Eisenoxid gelb (E 172), Indigotin (E 132), Carnaubawachs (E 903), Schellack (E 904), Glycerolmonooleat.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Sélumétinib sous forme d'hydrogénosulfate
• +Excipients
• +Koselugo 10 mg gélule
• +·Chaque gélule contient: tocofersolan
• +·Enveloppe de la gélule: hypromellose (E 464), carraghénane (E 407), chlorure de potassium (E 508), dioxyde de titane (E 171), cire de carnauba (E 903) et eau purifiée.
• +·Encre d'impression: gomme-laque (E 904), oxyde de fer noir (E 172), propylène glycol (E 1520).
• +Koselugo 25 mg gélule
• +·Chaque gélule contient: tocofersolan.
• +·Enveloppe de la gélule: hypromellose (E 464), carraghénane (E 407), chlorure de potassium (E 508), dioxyde de titane (E 171), indigotine (E 132), oxyde de fer jaune (E 172), eau purifiée, cire de carnauba (E 132), amidon de maïs.
• +·Encre d'impression: oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer jaune (E 172), indigotine (E 132), cire de carnauba (E 903), gomme-laque (E 904), monooléate de glycérol.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Koselugo ist indiziert zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren mit Neurofibromatose Typ 1 (NF1) und symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie sollte durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der/die über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit NF1-bedingten Tumoren verfügt.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Koselugo beträgt 25 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) zweimal täglich (im Abstand von etwa 12 Stunden).
• -Die Dosierung wird auf Grundlage der KOF (mg/m2) individuell angepasst und auf die nächsten erreichbaren 5 mg oder 10 mg gerundet (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 50 mg). Um die gewünschte Dosis zu erzielen, können Koselugo Hartkapseln unterschiedlicher Stärke kombiniert werden (Tabelle 1). Koselugo wird für Patienten mit einer KOF < 0,55 m2 nicht empfohlen.
• -Tabelle 1: Dosierungsschema von Selumetinib 25 mg/m2 zweimal täglich
• -Körperoberfläche (KOF)* Empfohlene Dosis
• -0,55 – 0,69 m2 Morgens 20 mg und abends 10 mg
• -0,70 – 0,89 m2 20 mg zweimal täglich
• -0,90 – 1,09 m2 25 mg zweimal täglich
• -1,10 – 1,29 m2 30 mg zweimal täglich
• -1,30 – 1,49 m2 35 mg zweimal täglich
• -1,50 – 1,69 m2 40 mg zweimal täglich
• -1,70 – 1,89 m2 45 mg zweimal täglich
• -≥1,90 m2 50 mg zweimal täglich
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Koselugo est indiqué dans le traitement des neurofibromatoses de type 1 (NF1) et des neurofibromes plexiformes (NFP) symptomatiques inopérables chez les enfants et les adolescents âgés de 3 ans et plus (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de tumeurs liées à la NF1.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée de Koselugo est de 25 mg/m2 de surface corporelle (SC), deux fois par jour (avec un intervalle d'environ 12 heures entre deux prises).
• +La posologie est déterminée au cas par cas en fonction de la SC (mg/m2) et arrondie au palier de 5 mg ou 10 mg le plus proche (jusqu'à une dose maximale par prise de 50 mg). Pour obtenir la dose souhaitée, on peut combiner plusieurs gélules de Koselugo de différents dosages (Tableau 1). Koselugo n'est pas recommandé pour les patients dont la SC est < 0,55 m2.
• +Tableau 1: Schéma posologique du sélumétinib 25 mg/m2 deux fois par jour
• +Surface corporelle (SC)* Dose recommandée
• +0,55 – 0,69 m2 20 mg le matin et 10 mg le soir
• +0,70 – 0,89 m2 20 mg deux fois par jour
• +0,90 – 1,09 m2 25 mg deux fois par jour
• +1,10 – 1,29 m2 30 mg deux fois par jour
• +1,30 – 1,49 m2 35 mg deux fois par jour
• +1,50 – 1,69 m2 40 mg deux fois par jour
• +1,70 – 1,89 m2 45 mg deux fois par jour
• +≥1,90 m2 50 mg deux fois par jour
• -* Die empfohlene Dosierung für Patienten mit einer KOF von weniger als 0,55 m2 ist nicht untersucht worden.
• -Therapiedauer
• -Die Behandlung mit Koselugo sollte so lange fortgesetzt werden bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität eintritt. Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten vor, die älter als 18 Jahre sind, daher sollte die Fortsetzung der Behandlung im Erwachsenenalter auf der Grundlage des Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten nach Einschätzung des Arztes bzw. der Ärztin erfolgen. Ein Beginn der Behandlung mit Koselugo bei Erwachsenen ist nicht angemessen.
• -Art der Anwendung
• -Koselugo ist auf nüchternen Magen ohne gleichzeitige Aufnahme von Nahrung oder anderen Getränken als Wasser einzunehmen. Ãœber einen Zeitraum von 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Einnahme darf nichts gegessen werden (siehe Interaktionen und Pharmakokinetik).
• -Koselugo Hartkapseln sollen als Ganzes mit Wasser geschluckt und nicht zerkaut, aufgelöst oder geöffnet werden.
• -Koselugo sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, die Hartkapsel im Ganzen zu schlucken. Vor Beginn der Behandlung sollte die Fähigkeit der Patienten zum Schlucken einer Hartkapsel beurteilt werden. Standard-Schlucktechniken für Arzneimittel sollten in der Regel für das Schlucken der Koselugo-Hartkapseln ausreichen. Bei Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken der Hartkapsel haben, sollte eine Ãœberweisung an eine geeignete medizinische Fachkraft, wie z.B. einen Logopäden, in Betracht gezogen werden, um geeignete, auf den jeweiligen Patienten zugeschnittene, Methoden zu ermitteln.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine Einnahme von Koselugo versäumt wurde, sollte diese nur dann nachgeholt werden, wenn die Zeit bis zur nächsten planmässigen Einnahme mehr als 6 Stunden beträgt.
• -Erbrechen
• -Wenn es nach der Einnahme von Koselugo zu Erbrechen kommt, soll die Behandlung mit der nächsten planmässigen Einnahme fortgesetzt werden. Es darf keine zusätzliche Dosis eingenommen werden.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Je nach individueller Verträglichkeit können eine Unterbrechung der Behandlung und/oder eine Dosisreduktion oder ein permanentes Absetzen von Koselugo erforderlich sein (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Unerwünschte Wirkungen).
• -Die empfohlenen Dosisreduktionen können es erforderlich machen, die Tagesdosis auf zwei Verabreichungen unterschiedlicher Stärke aufzuteilen oder die Behandlung als eine einzige Tagesdosis zu verabreichen (Tabelle 2).
• -Tabelle 2: Für Koselugo empfohlene Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Ereignisse
• -Körperoberfläche (KOF) Erste Dosisreduktion (mg/Einnahme) Zweite Dosisreduktion* (mg/Einnahme)
• -morgens abends morgens abends
• -0,55 – 0,69 m2 10 10 10 einmal täglich
• +* La posologie recommandée pour les patients dont la SC est inférieure à 0,55 m2 n'a fait l'objet d'aucune étude.
• +Durée du traitement
• +Le traitement par Koselugo se poursuivra jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. On ne dispose que de données limitées chez les patients âgés de plus de 18 ans; par conséquent, la poursuite du traitement à l'âge adulte devra se décider en fonction du rapport bénéfice/risque individuel évalué par le médecin. Toutefois, débuter un traitement par Koselugo chez l'adulte n'est pas approprié.
• +Mode d'administration
• +Koselugo doit être pris à jeun sans ingestion concomitante de nourriture ni de boisson autre que de l'eau. Le patient ne doit pas avoir absorbé d'aliments pendant un intervalle de 2 heures avant et 1 heure après la prise (voir Interactions et Pharmacocinétique).
• +Les gélules Koselugo doivent être avalées entières avec de l'eau. Elles ne doivent pas être croquées, dissoutes ou ouvertes.
• +Koselugo ne doit pas être administré aux patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas avaler la gélule entière. Les patients doivent être évalués avant le début du traitement afin de déterminer leur capacité à avaler une gélule. Les techniques habituelles pour avaler un médicament doivent apparaître suffisantes pour permettre la déglutition des gélules de Koselugo. Si un patient a des difficultés pour avaler une gélule, il est possible de l'orienter vers un professionnel de santé approprié tel qu'un logopédiste afin de trouver des méthodes adaptées à ce patient.
• +Oubli de dose
• +En cas d'oubli d'une dose de Koselugo, le patient ne doit prendre la dose oubliée que s'il reste plus de 6 heures avant la dose suivante prévue.
• +Vomissements
• +En cas de vomissements après l'administration de Koselugo, le patient doit poursuivre son traitement avec la dose suivante prévue. Le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire.
• +Ajustement de la dose du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Une réduction de la dose et/ou une interruption temporaire ou définitive du traitement par Koselugo peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance du patient (voir Mises en garde et précautions et Effets indésirables).
• +Les réductions de dose recommandées peuvent nécessiter le fractionnement de la dose journalière en deux prises de gélules de différents dosages ou la prise d'une seule dose journalière (Tableau 2).
• +Tableau 2: Réduction de la dose recommandée de Koselugo du fait des effets indésirables
• +Surface corporelle (SC) Première réduction de la dose (mg/dose) Deuxième réduction de la dose* (mg/dose)
• +le matin le soir le matin le soir
• +0,55 – 0,69 m2 10 10 10 une fois par jour
• -* Bei Unverträglichkeit, Koselugo nach zweiter Dosisreduktion dauerhaft absetzen
• -Tabelle 3: Empfohlene Änderungen der Dosierung von Koselugo aufgrund unerwünschter Wirkungen
• -Schwere der unerwünschten Wirkung* Empfohlene Dosisänderungen für Koselugo
• -Kardiomyopathie [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen]
• -·Asymptomatische Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) um 10 % oder mehr gegenüber dem Ausgangswert und LVEF unterhalb der unteren Normalbereichsgrenze Behandlung bis zur Normalisierung unterbrechen. Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen.
• -·Symptomatische Reduktion der LVEF ·Reduktion der LVEF vom Grad 3 oder 4 Behandlung dauerhaft absetzen.
• -Okuläre Toxizität [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen]
• -·Netzhautablösung (Retinal Pigment Epithelial Detachment, RPED) Behandlung bis zur Normalisierung unterbrechen. Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen.
• -·Retinaler Venenverschluss (RVO) Behandlung dauerhaft absetzen.
• -Gastrointestinale Toxizität [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen]
• -·Diarrhö von Grad 3 Behandlung unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 0 oder 1 zurückgegangen ist. Behandlung mit derselben Dosis wiederaufnehmen. Falls nach 3 Tagen keine Besserung eingetreten ist, die Behandlung dauerhaft absetzen.
• -·Diarrhö von Grad 4 Behandlung dauerhaft absetzen.
• -·Colitis von Grad 3 oder 4 Behandlung dauerhaft absetzen.
• -Hauttoxizität [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen]
• -·Grad 3 oder 4 Behandlung bis zur Besserung unterbrechen. Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen.
• -Erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK) [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen]
• -·Erhöhte CPK von Grad 4 ·Erhöhte CPK beliebigen Grades und Myalgie Behandlung unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 0 oder 1 zurückgegangen ist. Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen. Falls nach 3 Wochen keine Besserung eingetreten ist, die Behandlung dauerhaft absetzen.
• -·Rhabdomyolyse Behandlung dauerhaft absetzen.
• -Andere unerwünschte Wirkungen [siehe Unerwünschte Wirkungen]
• -·Unverträglichkeit von Grad 2 ·Grad 3 Behandlung unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 0 oder 1 zurückgegangen ist. Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen.
• -·Grad 4 Behandlung unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 0 oder 1 zurückgegangen ist. Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen. Dauerhaftes Absetzen in Erwägung ziehen.
• +* Il faut arrêter définitivement le traitement chez les patients ne tolérant pas Koselugo malgré deux réductions de la dose
• +Tableau 3: Modifications posologiques recommandées de Koselugo du fait d'effets indésirables
• +Sévérité de l'effet indésirable* Modifications de la dose recommandées
• +Cardiomyopathie [voir Mises en garde et précautions]
• +·Réduction asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de 10% ou plus par rapport à la valeur initiale et FEVG en dessous de la limite inférieure de la normale Le traitement doit être interrompu jusqu'à normalisation. Reprendre le traitement à une dose réduite.
• +·Réduction symptomatique de la FEVG ·Réduction de la FEVG de grade 3 ou 4 Arrêter définitivement le traitement.
• +Toxicité oculaire [voir Mises en garde et précautions]
• +·Décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (Retinal Pigment Epithelial Detachment, RPED) Le traitement doit être interrompu jusqu'à normalisation. Reprendre le traitement à une dose réduite.
• +·Rétinopathie séreuse centrale (RSC) Arrêter définitivement le traitement.
• +Toxicité gastro-intestinale [voir Mises en garde et précautions]
• +·Diarrhées de grade 3 Interrompre le traitement jusqu'à ce que la toxicité ait atteint le grade 0 ou 1. Reprendre le traitement à la même dose. Si, au bout de 3 jours, on ne constate pas d'amélioration, il faut arrêter définitivement le traitement.
• +·Diarrhées de grade 4 Arrêter définitivement le traitement.
• +·Colite de grade 3 ou 4 Arrêter définitivement le traitement.
• +Toxicité cutanée [voir Mises en garde et précautions]
• +·Grade 3 ou 4 Le traitement doit être interrompu jusqu'à amélioration. Reprendre le traitement à une dose réduite.
• +Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine [voir Mises en garde et précautions]
• +·CPK augmentée grade 4 ·CPK augmentée de n'importe quel grade et myalgie Interrompre le traitement jusqu'à ce que la toxicité ait atteint le grade 0 ou 1. Reprendre le traitement à une dose réduite. Si, au bout de 3 semaines, on ne constate pas d'amélioration, il faut arrêter définitivement le traitement.
• +·Rhabdomyolyse Arrêter définitivement le traitement.
• +Autres effets indésirables [voir Effets indésirables]
• +·Intolérance de grade 2 ·Grade 3 Interrompre le traitement jusqu'à ce que la toxicité ait atteint le grade 0 ou 1. Reprendre le traitement à une dose réduite.
• +·Grade 4 Interrompre le traitement jusqu'à ce que la toxicité ait atteint le grade 0 ou 1. Reprendre le traitement à une dose réduite. Envisager un arrêt définitif du traitement.
• -* Laut CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Version 4.03 des National Cancer Institute
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Auf Grundlage klinischer Studien wird für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) sollte die Anfangsdosis auf 20 mg/m2 KOF zweimal täglich reduziert werden. Koselugo wird für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht empfohlen (siehe Kinetik spezieller Patientengruppen - Leberfunktionsstörungen).
• -Tabelle 4: Empfohlene Dosierung von Koselugo bei moderater Leberfunktionsstörung
• -Körperoberfläche Moderate Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (mg/Dosis)
• -Morgens Abends
• +* D'après la version 4.03 de la classification CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +D'après les études cliniques, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la dose de départ doit être réduite à 20 mg/m2 de SC, deux fois par jour. Koselugo est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir Cinétique pour certains groupes de patients - Troubles de la fonction hépatique).
• +Tableau 4: Posologie recommandée de Koselugo en cas d'insuffisance hépatique modérée
• +Surface corporelle Troubles modérés de la fonction hépatique (Child-Pugh B) (mg/dose)
• +Le matin Le soir
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Auf Grundlage klinischer Studien wird für Patienten mit leichter, mittelgradiger und schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz (TNI) keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Kinetik spezieller Patientengruppen – Nierenfunktionsstörungen).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Koselugo bei Kindern im Alter von weniger als 3 Jahren sind nicht erwiesen. Gegenwärtig stehen keine Daten zur Verfügung.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Reduktion der LVEF
• -Bei 22% der pädiatrischen Patienten in der klinischen Pivotalstudie wurde eine asymptomatische Abnahme der Auswurffraktion berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Zeit bis zum initialen Einsetzen von Ereignissen betrug im Median 226 Tage.
• -Zu pädiatrischen Patienten mit anamnestisch bekannter Einschränkung der linksventrikulären Funktion oder einem Ausgangswert der LVEF unterhalb der institutsspezifischen Untergrenze des Normwertes (lower lever of normal, LLN) liegen keine Studienergebnisse vor. Vor Einleiten der Behandlung sollte die LVEF bestimmt werden, um einen Ausgangswert zu dokumentieren. Die Auswurffraktion der Patienten sollte über der institutsspezifischen LLN liegen, bevor eine Behandlung mit Koselugo begonnen wird.
• -Die Auswurffraktion ist mittels Echokardiogramm vor Einleitung der Behandlung zu bestimmen, im ersten Behandlungsjahr alle 3 Monate, danach alle 6 Monate und wie klinisch angezeigt. Je nach Schwere der unerwünschten Wirkung ist die Behandlung mit Koselugo zu unterbrechen, die Dosis zu senken oder Koselugo dauerhaft abzusetzen. Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit Koselugo aufgrund einer reduzierten LVEF unterbrochen wird, ist alle 3 bis 6 Wochen eine Echokardiographie oder MRT des Herzens durchzuführen. Bei Normalisierung der LVEF auf die institutsspezifische LLN oder darüber ist alle 2 bis 3 Monate oder wie vom Kardiologen angewiesen eine Echokardiographie oder MRT des Herzens durchzuführen.
• -Okuläre Toxizität
• -Die Patienten sind anzuweisen, jede neu auftretende Sehstörung zu berichten. Bei pädiatrischen Patienten, die Koselugo erhielten, ist Verschwommensehen als unerwünschtes Ereignis berichtet worden. Bei erwachsenen Patienten mit mehreren Tumorarten, die Koselugo als Monotherapie sowie in Kombination mit anderen antineoplastischen Mitteln erhielten, sowie bei einem pädiatrischen Patienten mit pilozytischem Astrozytom, der unter Monotherapie mit Koselugo stand, sind isolierte Fälle von RPED, CCS und RVO beobachtet worden (siehe Unerwünschte Wirkungen)., In SPRINT traten verschwommenes Sehen, Photophobie, Katarakte und okuläre Hypertonie bei 15% der 74 pädiatrischen Patienten auf, die Koselugo erhielten. Verschwommenes Sehen hatte bei 2,7% der Patienten eine Behandlungsunterbrechung zur Folge. Die okuläre Toxizität klang bei 82% der 11 Patienten wieder ab.
• -In Einklang mit der klinischen Praxis wird eine augenärztliche Untersuchung vor Einleiten der Behandlung sowie zu jedem Zeitpunkt, an dem der Patient über neu aufgetretene Sehstörungen berichtet, empfohlen. Patienten, bei denen eine RPED oder CCS ohne Verringerung der Sehschärfe diagnostiziert wird, sollten bis zu deren Abklingen alle 3 Wochen einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden. Falls eine RPED oder CCS diagnostiziert wird und die Sehschärfe beeinträchtigt ist, muss die Therapie mit Koselugo unterbrochen und die Dosis bei Wiederaufnahme der Behandlung reduziert werden (siehe Tabelle 2). Wird eine RVV diagnostiziert, muss die Behandlung mit Koselugo permanent abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung).
• -Gastrointestinale Toxizität
• -Den Patienten sollte geraten werden, sofort nach dem ersten Auftreten von weichem Stuhl mit einem Antidiarrhoikum zu beginnen und die Flüssigkeitsaufnahme zu erhöhen. Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkung, sollte die Behandlung mit Koselugo unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Behandlung abgesetzt werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Haut- und subkutane Erkrankungen
• -Hautausschlag (einschliesslich makulopapulöser Ausschlag und akneähnlicher Ausschlag), Paronychie und Haarveränderungen wurden in der pivotalen klinischen Studie sehr häufig berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Pustulöser Ausschlag, Veränderungen der Haarfarbe und trockene Haut wurden häufiger bei jüngeren Kindern (im Alter von 3-11 Jahren) und akneiformer Ausschlag häufiger bei post-pubertären Kindern (im Alter von 12-16 Jahren) beobachtet.
• -Patienten sollten auf schwere Hautausschläge überwacht werden. Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkung, sollte die Behandlung mit Koselugo unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Behandlung abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Vitamin-E-Supplementierung
• -Die Patienten sind anzuweisen, keine Vitamin-E-Supplemente einzunehmen.
• -Koselugo 10 mg Hartkapseln enthalten 32 mg Vitamin E als sonstigen Bestandteil in Form von D-alpha-Tocopheryl-Polyethylenglycol-1000-Succinat (TPGS). Koselugo 25 mg Hartkapseln enthalten 36 mg Vitamin E als TPGS. Hohe Dosen von Vitamin E können das Blutungsrisiko bei Patienten erhöhen, die gleichzeitig gerinnungshemmende oder antithrombozytäre Arzneimittel (z.B. Warfarin oder Acetylsalicylsäure) einnehmen. Diese Patienten sind auf Blutungen hin zu überwachen. Die Kontrolle der INR (International Normalized Ratio) ist bei Patienten, die einen Vitamin-K-Antagonisten einnehmen, gegebenenfalls zu verstärken. Beurteilungen der gerinnungshemmenden Wirkung, etwa anhand der INR oder Prothrombinzeit, sollten häufiger durchgeführt werden, und die Dosis der Vitamin-K-Antagonisten oder der antithrombozytären Medikation ist bei Bedarf anzupassen (siehe Interaktionen).
• -Erhöhung Kreatinin Phosphokinase (CPK)
• -Erhöhte CPK und Rhabdomyolyse können auftreten. Die Serum-CPK sollte vor Beginn der Behandlung mit Koselugo, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und bei klinischer Indikation bestimmt werden. Wenn ein erhöhter CPK-Wert auftritt, muss nach einer Rhabdomyolyse oder anderen Ursachen gesucht werden. Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkung, sollte die Behandlung mit Koselugo ausgesetzt, die Dosis reduziert oder die Behandlung abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Erstickungsgefahr
• -Selumetinib ist als Hartkapsel erhältlich, die im Ganzen geschluckt werden muss. Bei einigen Patienten, insbesondere bei Kindern < 6 Jahren, kann aus entwicklungsbedingten, anatomischen oder psychologischen Gründen die Gefahr bestehen, sich an einer Hartkapsel zu verschlucken. Daher sollte Selumetinib nicht bei Patienten angewendet werden, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, die Hartkapsel im Ganzen zu schlucken (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Interaktionsstudien wurden nur an gesunden Erwachsenen (≥18 Jahren) durchgeführt.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Keine Angaben.
• -Wirkung von Koselugo auf andere Arzneimittel
• -Keine Angaben.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Koselugo
• -Wirkstoffe, die die Konzentration von Selumetinib im Plasma erhöhen können
• -Bei gesunden erwachsenen Freiwilligen führte die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (200 mg Itraconazol zweimal täglich über 4 Tage) zur Erhöhung der Cmax von Selumetinib um 19% und der AUC um 49%.
• -Bei gesunden erwachsenen Freiwilligen führte die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP2C19-/moderaten CYP3A4-Inhibitor (200 mg Fluconazol einmal täglich über 4 Tage) zur Erhöhung der Cmax von Selumetinib um 26% und der AUC um 53%.
• -Die gleichzeitige Gabe von Koselugo mit Arzneimitteln, die starke oder moderate Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Clarithromycin, Grapefruitsaft, Ketoconazol oral) und CYP2C19 sind (z.B. Ticlopidin), ist zu vermeiden. Lässt sich eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermeiden, sind die Patienten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse zu überwachen (siehe Dosierung/Anwendung und Interaktionen).
• -Tabelle 5: Empfohlene Dosierung von Koselugo bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren oder Fluconazol
• -Körperoberfläche Beträgt die gegenwärtige Dosierung 25 mg/m2 zweimal täglich, ist die Dosierung auf 20 mg/m2 zweimal täglich zu senken (mg/Dosis) Beträgt die gegenwärtige Dosierung 20 mg/m2 zweimal täglich, ist die Dosierung auf 15 mg/m2 zweimal täglich zu senken (mg/Dosis)
• -Morgens Abends Morgens Abends
• -0,55 – 0,69 m2 10 10 10 mg einmal täglich
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +D'après les essais cliniques, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou chez ceux présentant une insuffisance rénale au stade terminal (IRT) (voir Cinétique pour certains groupes de patients – Troubles de la fonction rénale).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Koselugo pour les enfants âgés de moins de 3 ans ne sont pas établies. Actuellement, aucune donnée n'est disponible à cet égard.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Réduction de la FEVG
• +Une diminution asymptomatique de la fraction d'éjection a été rapportée chez 22% des patients pédiatriques dans l'étude clinique pivot (voir Effets indésirables). Le délai médian de survenue initiale de ces effets indésirables était de 226 jours.
• +On ne dispose pas de résultats d'études pour les patients pédiatriques présentant des antécédents connus d'altération de la fonction ventriculaire gauche ou une valeur initiale de la FEVG en dessous de la valeur normale (lower lever of normal LLN) spécifique à l'établissement. La FEVG doit être déterminée avant l'instauration du traitement afin d'établir une valeur initiale. Avant d'instaurer un traitement par Koselugo, les patients doivent présenter une fraction d'éjection au-dessus de la LLN spécifique à l'établissement.
• +La fraction d'éjection doit être déterminée au moyen d'un échocardiogramme avant l'instauration du traitement, et ce, tous les 3 mois durant la première année du traitement, puis tous les 6 mois et comme indiqué cliniquement. En fonction du degré de gravité de l'effet indésirable, il faudra envisager une réduction de la dose, une interruption ou l'arrêt définitif du traitement par Koselugo. Les patients qui ont interrompu leur traitement par Koselugo parce qu'ils souffraient d'une réduction de leur FEVG doivent passer une échocardiographie ou une IRM du cÅ“ur toutes les 3 à 6 semaines. Lorsque la FEVG atteint de nouveau la valeur de la LLN spécifique à l'établissement ou les dépasse, le patient doit passer une échocardiographie ou une IRM du cÅ“ur tous les 2 à 3 mois ou comme recommandé par le cardiologue.
• +Toxicité oculaire
• +Il doit être conseillé aux patients de signaler tout nouveau trouble visuel. Des effets indésirables de type vision trouble ont été rapportés chez des patients pédiatriques recevant du Koselugo. Il a été observé des cas de DEPR, de RSC et d'OVR chez des patients adultes présentant plusieurs tumeurs, recevant un traitement par Koselugo en monothérapie et en association avec d'autres agents antinéoplasiques, ainsi que chez un patient pédiatrique présentant un astrocytome pilocytique traité par Koselugo en monothérapie (voir la rubrique Effets indésirables). Dans le cadre de l'étude SPRINT, une vision trouble, une photophobie, une cataracte et une hypertension oculaire ont été observées chez 15% des 74 patients pédiatriques ayant reçu du Koselugo. Chez 2,7% des patients, la survenue d'une vision trouble a entraîné une interruption du traitement. La toxicité oculaire s'est estompée chez 82% des 11 patients.
• +Conformément à la pratique clinique, il est recommandé de réaliser un examen ophtalmologique avant l'instauration du traitement et à chaque signalement de nouveaux troubles visuels. Chez les patients présentant une DEPR ou une RSC sans diminution de l'acuité visuelle, un examen ophtalmologique doit être réalisé toutes les 3 semaines jusqu'à ce que les troubles s'estompent. En cas de DEPR ou de RSC diagnostiqués avec diminution de l'acuité visuelle, le traitement par Koselugo doit être interrompu et la dose réduite à la reprise du traitement (voir Tableau 2). En cas d'OVR diagnostiquée, le traitement par Koselugo doit être arrêté définitivement (voir Posologie/Mode d'emploi).
• +Toxicité gastro-intestinale
• +Il faut informer le patient du fait que dès l'apparition de selles molles, il doit prendre un antidiarrhéique et augmenter son absorption de liquide. Selon le degré de gravité de l'effet indésirable, le traitement par Koselugo doit être interrompu, la dose doit être réduite ou le traitement doit être arrêté (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).
• +Affections cutanées et sous-cutanées
• +Des cas de rash cutané (y compris rash maculopapuleux et rash acnéiforme), de périonyxis et de troubles pileux ont été rapportés très fréquemment dans l'étude clinique pivot (voir la rubrique Effets indésirables). Les cas de rash pustuleux, de modification de la couleur des cheveux ou des poils et de sécheresse cutanée ont été observés plus fréquemment chez les enfants plus jeunes (âgés de 3 à 11 ans) et les cas de rash acnéiforme plus fréquemment chez les enfants pubères (âgés de 12 à 16 ans).
• +Il faut surveiller les patients pour détecter toute apparition d'un rash cutané sévère. Selon le degré de gravité de l'effet indésirable, le traitement par Koselugo doit être interrompu, la dose doit être réduite ou le traitement doit être arrêté (voir la rubrique Posologie/Mode d'emploi).
• +Supplémentation en vitamine E
• +Il doit être conseillé aux patients de ne pas prendre de supplément de vitamine E.
• +Les gélules de Koselugo 10 mg contiennent 32 mg de vitamine E sous forme de l'excipient succinate de D-alpha-tocophéryl polyéthylène glycol 1 000 (TPGS). Les gélules de Koselugo 25 mg contiennent 36 mg de vitamine E sous forme de TPGS. Des doses élevées de vitamine E peuvent majorer le risque de saignement chez les patients prenant un traitement concomitant par anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire (p.ex. warfarine ou acide acétylsalicylique). Il faut surveiller ces patients pour détecter l'apparition d'une hémorragie. Il faut également contrôler l'INR (International Normalized Ratio) de manière renforcée chez les patients qui prennent des antagonistes de la vitamine K. Les évaluations de la coagulation, notamment de l'INR ou du taux de prothrombine, doivent être réalisées plus fréquemment, et, si besoin est, il faut adapter la dose d'antagonistes de la vitamine K ou de médicaments antithrombocytaires (voir Interactions).
• +Augmentation de la créatinine phosphokinase (CPK)
• +Une augmentation de la CPK et une rhabdomyolyse peuvent survenir. Le taux de CPK sérique doit être déterminé avant l'instauration du traitement par Koselugo, à intervalles réguliers pendant le traitement et selon l'indication clinique. Si une augmentation de la CPK survient, il faut rechercher la présence d'une rhabdomyolyse ou bien d'autres causes. Selon le degré de gravité de l'effet indésirable, le traitement par Koselugo doit être suspendu, la dose doit être réduite ou le traitement doit être arrêté (voir la rubrique Posologie/Mode d'emploi).
• +Risque d'étouffement
• +Le sélumétinib se présente sous forme de gélule qui doit être avalée entière. Chez certains patients, en particulier les enfants âgés de < 6 ans, il peut y avoir un risque d'étouffement pour des raisons de maturité anatomiques ou psychologiques. Le sélumétinib ne doit donc pas être administré aux patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas avaler la gélule entière (voir la rubrique Posologie/Mode d'emploi).
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Les études portant sur les interactions n'ont été menées qu'auprès d'adultes en bonne santé (≥18 ans).
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Aucune donnée.
• +Effets de Koselugo sur d'autres médicaments
• +Aucune donnée.
• +Effets d'autres médicaments sur Koselugo
• +Principes actifs pouvant augmenter la concentration de sélumétinib dans le plasma
• +Chez les volontaires adultes en bonne santé, l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (200 mg d'itraconazole deux fois par jour pendant 4 jours) a augmenté la Cmax du sélumétinib de 19% et l'ASC de 49%.
• +Chez les volontaires adultes en bonne santé, l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP2C19/modéré du CYP3A4 (200 mg de fluconazole une fois par jour pendant 4 jours) a augmenté la Cmax du sélumétinib de 26% et l'ASC de 53%.
• +Il faut éviter l'administration concomitante de Koselugo avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (p.ex. clarithromycine, jus de pamplemousse, kétoconazole par voie orale) et du CYP2C19 (p.ex. ticlopidine). Si l'administration concomitante ne peut pas être évitée, les patients doivent être surveillés étroitement afin de détecter d'éventuels effets indésirables (voir Posologie/Mode d'emploi et Interactions).
• +Tableau 5: Posologie recommandée de Koselugo en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ou de fluconazole
• +Surface corporelle Si la posologie actuelle est de 25 mg/m2 deux fois par jour, il faut diminuer celle-ci et passer à 20 mg/m2 deux fois par jour (mg/dose) Si la posologie actuelle est de 20 mg/m2 deux fois par jour, il faut diminuer celle-ci et passer à 15 mg/m2 deux fois par jour (mg/dose)
• +Le matin Le soir Le matin Le soir
• +0,55 – 0,69 m2 10 10 10 mg une fois par jour
• -Wirkstoffe, die die Konzentration von Selumetinib im Plasma senken können
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Induktor (600 mg Rifampicin täglich über 8 Tage) führte zur Reduktion der Cmax von Selumetinib um 26% und der AUC um 51%.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Koselugo mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut) oder moderaten CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden.
• -Effekt von magensäurereduzierenden Wirkstoffen auf Selumetinib
• -Selumetinib Hartkapseln sind keiner pH-abhängigen Auflösung unterworfen. Koselugo kann ohne jede Einschränkung zusammen mit Wirkstoffen, die den pH-Wert des Magens verändern (d.h. H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpeninhibitoren), angewendet werden.
• -Andere Interaktionen
• -Vitamin E
• -Koselugo Hartkapseln enthalten Vitamin E in Form des Hilfsstoffs TPGS. Die Patienten sollten daher auf die Einnahme von Vitamin-E-Supplementen verzichten, und bei Patienten, die gleichzeitig gerinnungshemmende oder antithrombozytäre Arzneimittel einnehmen, sollte deren gerinnungshemmende Wirkung häufiger beurteilt werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen
• -Es wird empfohlen, bei Frauen, die schwanger werden können, vor Einleiten der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. Frauen, die schwanger werden können, sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Selumetinib eine Schwangerschaft zu vermeiden. Patienten sowohl männlichen als auch weiblichen Geschlechts sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Koselugo sowie über einen Zeitraum von mindestens 1 Woche nach deren Abschluss wirksame Massnahmen zur Empfängnisverhütung zu ergreifen. Koselugo wird für Frauen, die schwanger werden können und keine Empfängnisverhütung praktizieren, nicht empfohlen. Wenn eine Patientin oder die Partnerin eines männlichen Patienten unter Behandlung mit Koselugo schwanger wird, muss sie über die mögliche Gefahr für den Fötus in Kenntnis gesetzt werden.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Selumetinib bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien traten Embryo- und Fetotoxizität sowie teratogene Wirkungen bei Mäusen auf (siehe Präklinische Daten). Die Anwendung von Koselugo während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
• -Stillzeit
• -Ob Selumetinib oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen, ist nicht bekannt. Selumetinib und dessen wirksamer Metabolit gehen in die Milch laktierender Mäuse über. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Koselugo sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Koselugo auf die menschliche Fertilität vor. Daten aus präklinischen Studien deuten nicht darauf hin, dass Selumetinib mit einem erhöhten Risiko einer verminderten Fertilität verbunden wäre (siehe Präklinische Daten).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Während der Behandlung mit Koselugo ist über Müdigkeit, Schwäche und Sehstörungen berichtet worden. Koselugo hat daher einen geringfügigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bei Patienten, bei denen diese Symptome auftreten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit einer Selumetinib-Monotherapie bei pädiatrischen Patienten mit NF1, die ein inoperables PN haben, wurde in einer kombinierten Population untersucht, die aus 74 pädiatrischen Patienten bestand. Dieser pädiatrische «Pool» von Patienten umfasste 50 Patienten in der SPRINT Phase-II-Studie Stratum I und 24 Patienten in der SPRINT Phase-I-Studie.
• -Die mediane Gesamtdauer der Behandlung mit Selumetinib belief sich bei den pädiatrischen Patienten mit NF1 und PN auf 28 Monate (Spanne: < 1 – 71 Monate), bei 23% der Patienten betrug die Expositionsdauer gegenüber der Selumetinib-Therapie > 48 Monate.
• -Im pädiatrischen Pool (n = 74) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades (Häufigkeit ≥10%) Erbrechen (82%), Ausschlag (alle)* (80%), Diarrhö (77%), abdominale Schmerzen (78%), Diarrhö (77%), erhöhte CPK im Blut (76%), Ãœbelkeit (73%), asthenische Ereignisse (59%), Hauttrockenheit (58%), Fieber (57%), Ausschlag (akneiform)* (54%), Hypoalbuminämie (50%), erhöhter AST (50%), Paronychie (45%), Hämoglobin reduziert (45%), Pruritus (42%), Haarveränderungen* (39%), Stomatitis (38%), erhöhter ALT (36%), Obstipation (34%), Dermatitis (34%), Epistaxis (30%), Kreatinin im Blut erhöht (28%), Sinustachykardie (26%), Hämaturie (24%), Auswurffraktion vermindert (23%), Proteinurie (23%), Hautinfektion (22%),erhöhter Blutdruck* (16%) und peripheres Ödem* (12%).
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Grad ≥3 waren Diarrhö (15%), Paronychie (9%), erhöhte CPK im Blut (9%), Fieber (8%), Erbrechen (8%), Ausschlag (alle) (5%), Ausschlag (akneiform) (3%), Hämoglobin reduziert (3%), ALT erhöht (3%), Dermatitis (3%), Hautinfektion (3%), abdominale Schmerzen (1%), Ãœbelkeit (1%), Stomatitis (1%), AST erhöht (1%), Kreatinin im Blut erhöht (1%), Hämaturie (1%) und Auswurffraktion vermindert (1%).
• -Behandlungsunterbrechungen und Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Ereignisse wurden bei 80% bzw. 24% der Patienten berichtet. Die am häufigsten berichteten UAW, die zu einer Änderung der Selumetinib-Dosis führten, waren Erbrechen (24%), Paronychie (14%), Durchfall (12%) und Ãœbelkeit (10%). Ein permanentes Absetzen aufgrund unerwünschter Ereignisse wurde bei 12% der Patienten berichtet.
• -Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Tabelle 6 zeigt die Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen mit NF1 und einem inoperablem PN und bei erwachsenen Patienten (siehe Fussnote zu Tabelle 6) berichtet wurden. Die Häufigkeit wurde aus den gepoolten pädiatrischen Daten (n = 74) ermittelt.Die UAW sind nach Systemorganklasse (SOC) gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der einzelnen SOC sind die bevorzugten Begriffe nach abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad angeordnet. Die Angaben zur Häufigkeit des Auftretens unerwünschter Wirkungen sind definiert als: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar), einschliesslich isolierter Berichte.
• -Tabelle 6: Unerwünschte Wirkungen berichtet im pädiatrischen Datenpool (n=74) und in weiteren klinischen Studien (n=347)
• -MedDRA-SOC MedDRA-Begriff Häufigkeit insgesamt aller CTCAE-Grade [Häufigkeit CTCAE Grad ≥3 NF1 pädiatrischer Pool ‡ (N = 74)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Hämoglobin reduziert* Sehr häufig (45%) [3%]
• -Herzerkrankungen Auswurffraktion vermindert^ Sehr häufig (23%) [1%]
• -Sinustachykardie Sehr häufig (26%) [-**]
• -Augenerkrankungen Verschwommenes Sehen ^ Häufig [-**]
• -Retinale Pigmentepithelablösung (RPED)/ Zentralseröse Retinopathie (CSR)* †† Gelegentlich†† [-**]
• -Retinaler Venenverschluss (RVO) * †† Gelegentlich†† [-**]
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen^ Sehr häufig (82%) [8%]
• -Abdominale Schmerzen* Sehr häufig (78%) [1%]
• -Diarrhö^ Sehr häufig (77%) [15%]
• -Ãœbelkeit^ Sehr häufig (73%) [1%]
• -Stomatitis^ Sehr häufig (38%) [1%]
• -Obstipation Sehr häufig (34%) [-**]
• -Mundtrockenheit Häufig [-**]
• -Allgemeine Erkrankungen Asthenische Ereignisse* Sehr häufig (59%) [-**]
• -Fieber Sehr häufig (57%) [8%]
• -Peripheres Ödem* Sehr häufig (12%) [-**]
• -Gesichtsödem* Häufig [-**]
• -Leber- und Gallenerkrankungen Erhöhter AST Sehr häufig (50%) [1%]
• -Erhöhter ALT Sehr häufig (36%) [3%]
• -Infektionen Hautinfektion* Sehr häufig (22%) [3%]
• -Untersuchungen Erhöhte CPK im Blut ^ Sehr häufig (76%) [9%]
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypoalbuminämie Sehr häufig (50%) [-**]
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Kreatinin im Blut erhöht Sehr häufig (28%) [1%]
• -Hämaturie Sehr häufig (24%) [1%]
• -Proteinurie Sehr häufig (23%) [-**]
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Epistaxis Sehr häufig (30%) [-**]
• -Dyspnoe* Häufig [-**]
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Ausschlag (alle)^* Sehr häufig (80%) [5%]
• -Trockene Haut Sehr häufig (58%) [-**]
• -Ausschlag (akneiform)^* Sehr häufig (54%) [3%]
• -Paronychie^ Sehr häufig (45%) [9%]
• -Pruritus Sehr häufig (42%) [-**]
• -Haarveränderungen^* Sehr häufig (39%) [-**]
• -Dermatitis Sehr häufig (34%) [3%]
• -Gefässerkrankungen Erhöhter Blutdruck* Sehr häufig (16%) [-**]
• +Principes actifs pouvant diminuer la concentration de sélumétinib dans le plasma
• +L'administration concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4 (600 mg de rifampicine par jour pendant 8 jours) a diminué la Cmax du sélumétinib de 26% et l'ASC de 51%.
• +Il faut éviter l'administration concomitante de Koselugo avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A4.
• +Effets des principes actifs diminuant l'acidité gastrique sur le sélumétinib
• +Les gélules de sélumétinib ne sont pas soumises à une dissolution pH-dépendante. Koselugo peut être utilisé de façon concomitante avec les principes actifs modifiant le pH gastrique (c.-à-d. antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons) sans restriction.
• +Autres interactions
• +Vitamine E
• +Les gélules de Koselugo contiennent de la vitamine E sous forme de l'excipient TPGS. Les patients doivent donc éviter de prendre des suppléments de vitamine E, et les évaluations de la coagulation doivent être réalisées plus fréquemment chez les patients prenant un traitement concomitant par anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire (voir Mises en garde et précautions).
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
• +Il est recommandé de pratiquer un test de grossesse chez les femmes en âge de procréer avant d'instaurer le traitement. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer de ne pas tomber enceintes pendant le traitement par sélumétinib. Il doit être conseillé aux patients de sexe masculin ou féminin d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Koselugo et pendant au moins 1 semaine après l'arrêt de celui-ci. Koselugo n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Si une grossesse survient chez une patiente ou chez la partenaire d'un patient de sexe masculin sous Koselugo, il faut l'informer du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation du sélumétinib chez les femmes enceintes. Des expériences menées sur des animaux ont révélé un effet embryotoxique et fÅ“totoxique ainsi que des effets tératogènes chez la souris (voir Données précliniques). L'utilisation du sélumétinib n'est pas recommandée pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le sélumétinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Le sélumétinib et son métabolite actif sont excrétés dans le lait de la souris allaitante. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut pas être exclu. Koselugo ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données sur l'effet de Koselugo sur la fertilité humaine. Les données issues des études précliniques n'indiquent pas que le sélumétinib entraîne un risque accru pour la fertilité (voir Données précliniques).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été réalisée au sujet des effets du produit sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Des cas de fatigue, d'asthénie et de troubles visuels ont été rapportés pendant le traitement par Koselugo. Par conséquent, Koselugo a une influence mineure sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines des patients chez lesquels ces symptômes surviennent.
• +Effets indésirables
• +On a déterminé le profil de sécurité du sélumétinib en monothérapie chez des patients pédiatriques présentant une NF1 et un NFP inopérable dans une population associée composée de 74 patients pédiatriques.
• +Ce «pool» de patients pédiatriques comprenait 50 patients de la strate I de la phase II de l'étude SPRINT et 24 patients de la phase I de l'étude SPRINT.
• +La durée totale médiane du traitement par sélumétinib chez les patients pédiatriques présentant une NF1 et ayant des NFP était de 28 mois (min-max: < 1–71 mois), et 23% des patients ont été exposés au traitement par sélumétinib pendant > 48 mois.
• +Dans le pool pédiatrique (N = 74), les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (fréquence ≥10%), étaient des vomissements (82%), des rashs (tous types)* (80%), des douleurs abdominales (78%), des diarrhées (77%), une augmentation de la CPK dans le sang (76%), des nausées (73%), des événements asthéniques (59%), une sécheresse cutanée (58%), de la fièvre (57%), des rashs (acnéiformes)* (54%), une hypoalbuminémie (50%), une augmentation de l'AST (50%), un périonyxis (45%), une réduction de l'hémoglobine (45%), un prurit (42%), des troubles pileux* (39%), une stomatite (38%), une augmentation de l'ALT (36%), une constipation (34%), une dermatite (34%), une épistaxis (30%), une augmentation de la créatinine dans le sang (28%), une tachycardie sinusinale (26%), une hématurie (24%), une diminution de la fraction d'éjection (23%), une protéinurie (23%), une infection cutanée (22%), une élévation de la pression artérielle* (16%) et des Å“dèmes périphériques* (12%).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés de grade ≥3 étaient des diarrhées (15%), un périonyxis (9%), une augmentation de la CPK dans le sang (9%), de la fièvre (8%), des vomissements (8%), des rashs (tous types) (5%), des rashs (acnéiformes) (3%), une réduction de l'hémoglobine (3%), une augmentation de l'ALT (3%), une dermatite (3%), une infection cutanée (3%), des douleurs abdominales (1%), des nausées (1%), une stomatite (1%), une augmentation de l'AST (1%), une augmentation de la créatinine dans le sang (1%), une hématurie (1%) et une diminution de la fraction d'éjection (1%).
• +Des interruptions de traitement et des réductions de dose en raison d'effets indésirables ont été rapportées respectivement chez 80% et 24% des patients. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés qui ont nécessité une modification de la dose de sélumétinib étaient des vomissements (24%), un périonyxis (14%), des diarrhées (12%) et des nausées (10%). Un arrêt définitif du traitement en raison d'effets indésirables a été rapporté chez 12% des patients.
• +Tableau présentant la liste des effets indésirables
• +Le Tableau 6 présente les effets indésirables rapportés dans la population pédiatrique présentant une NF1 et ayant des NFP inopérables et dans la population adulte (voir la note en dessous du Tableau 6). La fréquence est déterminée d'après le pool des données pédiatriques (N = 74).
• +Les EI sont présentés selon la classe de systèmes d'organes (SOC) MedDRA. Au sein de chacune des classes de systèmes d'organes, les termes privilégiés sont indiqués par ordre décroissant de fréquence et dans chaque groupe de fréquence, par ordre décroissant de sévérité. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles), y compris les cas isolés.
• +Tableau 6: Effets indésirables rapportés dans le pool des données pédiatriques N = 74 et dans d'autres études cliniques (N = 347)
• +SOC MedDRA Terme MedDRA Fréquence totale de tous les grades CTCAE [Fréquence des CTCAE ≥3] Pool pédiatrique NF1 ‡ (N = 74)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Réduction de l'hémoglobine* Très fréquents (45%) [3%]
• +Affections cardiaques Diminution de la fraction d'éjection^ Très fréquents (23%) [1%]
• +Tachycardie sinusinale Très fréquents (26%) [-**]
• +Affections oculaires Vision trouble ^ Fréquents [-**]
• +Décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR)/rétinopathie séreuse centrale (RSC)* †† Occasionnels†† [-**]
• +Rétinopathie séreuse centrale (RSC) * †† Occasionnels†† [-**]
• +Affections gastro-intestinales Vomissements^ Très fréquents (82%) [8%]
• +Douleurs abdominales* Très fréquents (78%) [1%]
• +Diarrhées^ Très fréquents (77%) [15%]
• +Nausées^ Très fréquents (73%) [1%]
• +Stomatite^ Très fréquents (38%) [1%]
• +Constipation Très fréquents (34%) [-**]
• +Sécheresse buccale Fréquents [-**]
• +Troubles généraux Événements asthéniques* Très fréquents (59%) [-**]
• +Fièvre Très fréquents (57%) [8%]
• +Å’dème périphérique* Très fréquents (12%) [-**]
• +Å’dème de la face* Fréquents [-**]
• +Affections hépatobiliaires AST augmentée Très fréquents (50%) [1%]
• +ALT augmentée Très fréquents (36%) [3%]
• +Infections Infection cutanée* Très fréquents (22%) [3%]
• +Investigations Augmentation de la CPK dans le sang^ Très fréquents (76%) [9%]
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypoalbuminémie Très fréquents (50%) [-**]
• +Affections du rein et des voies urinaires Augmentation de la créatinine dans le sang Très fréquents (28%) [1%]
• +Hématurie Très fréquents (24%) [1%]
• +Protéinurie Très fréquents (23%) [-**]
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Épistaxis Très fréquents (30%) [-**]
• +Dyspnée* Fréquents [-**]
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash (tous types)^* Très fréquents (80%) [5%]
• +Sécheresse de la peau Très fréquents (58%) [-**]
• +Rash (acnéiformes)^* Très fréquents (54%) [3%]
• +Périonyxis^ Très fréquents (45%) [9%]
• +Prurit Très fréquents (42%) [-**]
• +Troubles pileux^* Très fréquents (39%) [-**]
• +Dermatite Très fréquents (34%) [3%]
• +Affections vasculaires Élévation de la pression artérielle* Très fréquents (16%) [-**]
• -Gemäss National Cancer Institute CTCAE-Version 4.03
• -CPK = Kreatinphosphokinase; AST = Aspartataminotransferase; ALT = Alaninaminotransferase
• -^ Siehe Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen
• -† Alle Reaktionen waren vom CTCAE Grad 3, mit Ausnahme eines CTCAE-Ereignisses vom Grad 4 eines erhöhten CPK-Wertes im Blut und eines CTCAE-Ereignisses vom Grad 4 eines erhöhten Kreatininwertes im Blut. Es gab keine Todesfälle.
• -†† UAWs, die in anderen klinischen Studien festgestellt wurden. Diese UAWs sind in der pädiatrischen Population mit NF1 und inoperablen PN nicht berichtet worden.
• -‡ Pädiatrischer Pool (n = 74) Prozentsatz gerundet zur nächsten Dezimalstelle.
• -** keine unerwünschten Wirkungen des CTCAE Grades ≥3 beobachtet.
• -* UAWs basierend auf der Gruppierung von individuellen bevorzugten Begriffen (Preferred Terms, PT):
• -Abdominale Schmerzen: Abdominalschmerzen, Oberbauchschmerzen, Abdominalbeschwerden, gastrointestinale Schmerzen
• -Asthenische Ereignisse: Asthenie, Fatigue,
• -CSR/RPED: Ablösung des makulären retinalen Pigmentepithels, Chorioretinopathie
• -Dermatitis: Dermatitis, atopische Dermatitis, Windeldermatitis, Ekzem, seborrhoische Dermatitis, Hautreizung, bullöse Dermatitis, Kontaktdermatitis
• -Dyspnoe: Belastungsdyspnoe, Dyspnoe, Ruhedyspnoe
• -Gesichtsödem: Gesichtsödem, Periorbitales Ödem
• -Hämoglobin reduziert: Anämie, Hämoglobin Abnahme
• -Haarveränderungen: Alopezie, Veränderung der Haarfarbe
• -Erhöhter Blutdruck: erhöhter Blutdruck, Hypertonie
• -Peripheres Ödem: Ödem peripher, Ödem
• -Ausschlag (akneiform): Dermatitis akneähnlich
• -Ausschlag (alle): Dermatitis akneähnlich, makulopapulöses Hautexanthem, papulöses Exanthem, Exanthem, Exanthem erythematös, Exanthem makulär
• -RVO: Retinale Gefässstörung, retinaler Venenverschluss, retinale Venenthrombose
• -Hautinfektion: Hautinfektion; Abszess; Zellulitis; Impetigo; Staphylokokken-Hautinfektion
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)
• -In der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 wurde eine Reduktion der LVEF (PT: Auswurffraktion verringert) bei 11 (22 %) Patienten berichtet; alle Fälle waren Grad 2, asymptomatisch und führten zu keinen Therapieunterbrechungen, Dosisreduktionen oder Therapieabbrüchen. Von den 11 Patienten genasen 6 Patienten, für 5 Patienten wurde der Ausgang nicht berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Reduktion der LVEF betrug 226 Tage (mediane Dauer 78 Tage). Bei der Mehrzahl der berichteten Reduktionen der LVEF lag eine Verringerung der Wertes gegenüber dem Ausgangswert vor (≥10% Reduktion). Die Werte lagen jedoch zu jeder Zeit im Normalbereich. Patienten mit einer LVEF unterhalb des institutionellen LLN bei Studienbeginn wurden nicht in die pivotale Studie aufgenommen. Darüber hinaus wurden 2 schwerwiegende Fälle einer Reduktion der LVEF im Zusammenhang mit Selumetinib bei pädiatrischen Patienten berichtet, die an einem Expanded-Access-Programm teilnahmen. Zur klinischen Behandlung einer LVEF-Reduktion, siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Okuläre Toxizität
• -In der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 wurde verschwommenes Sehen des Grades 1 und 2 als Nebenwirkung bei 4 (8 %) Patienten berichtet. Bei zwei Patienten war eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Alle Nebenwirkungen wurden ohne Dosisreduktion behandelt. Zur klinischen Behandlung von neu auftretenden Sehstörungen, siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Zusätzlich wurde ein einzelnes Ereignis einer RPED bei einem pädiatrischen Patienten gemeldet, der eine Selumetinib-Monotherapie (25 mg/m2 zweimal täglich) im Rahmen einer extern gesponserten pädiatrischen Studie zur Behandlung eines pilozystischen Astrozytoms mit Beteiligung des optischen Signalwegs erhielt (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Paronychie
• -Paronychie wurde in der SPRINT-Studie bei 23 Patienten (46%) berichtet; die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines unerwünschten Ereignisses von Paronychie des höchsten Grades betrug 306 Tage und die mediane Dauer des Ereignisses lag bei 96 Tagen. Die Mehrzahl dieser Ereignisse entsprach Grad 1 oder 2 und wurde mit unterstützender oder symptomatischer Therapie und Dosisreduktion behandelt. Ereignisse des Grades ≥3 traten bei 3 Patienten (6%) auf. Bei 7 Patienten wurde die Verabreichung von Selumetinib wegen eines unerwünschten Ereignisses von Paronychie unterbrochen; bei 3 dieser Patienten folgte auf die Behandlungsunterbrechung eine Dosisreduktion (bei 2 Patienten war eine zweite Dosisreduktion erforderlich). Bei einem Patienten (2%) führte das Ereignis zum Absetzen der Behandlung.
• -Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut
• -Unerwünschte Ereignisse von CPK-Erhöhung im Blut traten bei 76% der Patienten in der SPRINT-Studie auf. Die Zeit bis zum ersten Auftreten einer CPK-Erhöhung des höchsten Grades betrug im Median 106 Tage, die mediane Dauer des Ereignisses lag bei 126 Tagen. Die Mehrzahl der Ereignisse entsprach Grad 1 oder 2 und klang ohne Änderung der Selumetinib-Dosis ab. Ereignisse des Grades ≥3 traten bei 3 Patienten (6%) auf. Ein Ereignis von Grad 4 führte zu einer Behandlungsunterbrechung und nachfolgender Dosisreduktion.
• -Gastrointestinale Toxizität
• -Die am häufigsten berichteten gastrointestinalen (GI-)Wirkungen waren Erbrechen (82%), Diarrhö (70%), Ãœbelkeit (66%) und Stomatitis (50%). Die Mehrzahl dieser Fälle entsprach Grad 1 oder 2 und erforderte weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion.
• -Ereignisse von Grad 3 wurden für Diarrhö (16%), Ãœbelkeit (2%) und Erbrechen (6%) berichtet. Bei einem Patienten hatte Diarrhö eine Dosisreduktion und ein darauf folgendes Absetzen der Behandlung zur Folge. Für unerwünschte Ereignisse von Ãœbelkeit, Erbrechen oder Stomatitis war weder eine Dosisreduktion noch ein Absetzen der Behandlung erforderlich. Ereignisse von Grad ≥4 wurden nicht berichtet.
• -Hauttoxizität
• -Akneiformer Ausschlag wurde in der SPRINT-Studie bei 25 Patienten (50%) beobachtet (mediane Zeit bis zum Einsetzen 13 Tage; mediane Dauer des Ereignisses vom höchsten CTCAE-Grad 60 Tage). Die Mehrzahl dieser Fälle entsprach Grad 1 oder 2, wurde bei postpubertären (> 12 Jahre alten) Patienten beobachtet und erforderte weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion. Ereignisse des Grades 3 wurden bei 4% berichtet.
• -Andere (nicht-akneiforme) Ausschläge wurden bei 35 Patienten (70%) in der Pivotalstudie beobachtet und entsprachen überwiegend Grad 1 oder 2.
• -Haarveränderungen
• -In der SPRINT-Studie traten bei 32% der Patienten Haarveränderungen auf (berichtet als Haaraufhellung [PT: Änderungen der Haarfarbe] und Haarausfall [PT: Alopezie]). Im pädiatrischen Pool traten bei 13/74 Patienten (18%) während der Behandlung beide Ereignisse auf, bei 22 Patienten (30%) trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis von Alopezie und bei 20 Patienten (27%) mindestens ein Ereignis von Haarfarbenveränderung auf. Alle Fälle entsprachen Grad 1 und erforderten weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Für eine Ãœberdosierung steht keine spezifische Behandlung zur Verfügung. Im Fall einer Ãœberdosierung sollten die Patienten eine unterstützende Behandlung erhalten und falls notwendig in geeigneter Weise überwacht werden. Eine Dialyse ist zur Behandlung von Ãœberdosierung unwirksam.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Selon la version 4.03 du National Cancer Institute
• +CPK = créatine phosphokinase; AST = aspartate-aminotransférase; ALT = alanine-aminotransférase
• +^ Voir la description des effets secondaires sélectionnés
• +† Toutes les réactions étaient de grade CTCAE 3, sauf un événement de grade CTCAE 4 à type de CPK sanguine augmentée et un événement de grade CTCAE 4 à type de créatinine sanguine augmentée. Il n'y a eu aucun décès.
• +†† Effets indésirables identifiés dans d'autres études cliniques. Ces effets indésirables n'ont pas été rapportés dans la population pédiatrique atteinte d'une NF1 et de NP inopérables.
• +‡ Les pourcentages du pool pédiatrique (N = 74) sont arrondis à la décimale la plus proche.
• +** Aucun effet indésirable de grade CTCAE ≥3 n'a été observé.
• +* Effets indésirables basés sur des groupements de termes préférentiels (Preferred Terms, PT) individuels:
• +Douleurs abdominales: douleurs abdominales, douleurs épigastriques, troubles abdominaux, douleurs gastro-intestinales
• +Événements asthéniques: asthénie, fatigue
• +RSC/DEPR: décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien maculaire, choriorétinopathie
• +Dermatite: dermatite, dermatite atopique, érythème fessier, eczéma, dermatite séborrhéique, irritation cutanée, dermatite bulleuse, dermatite de contact
• +Dyspnée: dyspnée d'effort, dyspnée, dyspnée de repos
• +Å’dème de la face: Å“dème de la face, Å“dème périorbitaire
• +Réduction de l'hémoglobine: anémie, diminution de l'hémoglobine
• +Troubles pileux: alopécie, modification de la couleur des cheveux ou des poils
• +Élévation de la pression artérielle: pression artérielle augmentée, hypertension
• +Å’dème périphérique: Å“dème périphérique, Å“dème
• +Rash (acnéiformes): dermatite acnéiforme
• +Rash (tous types): dermatite acnéiforme, exanthème maculopapuleux, exanthème papuleux, exanthème, exanthème érythémateux, exanthème maculeux
• +OVR: trouble vasculaire rétinien, occlusion veineuse rétinienne, thrombose veineuse rétinienne
• +Infection cutanée: infection cutanée, abcès, cellulite, impétigo, infection cutanée à staphylocoques
• +Description d'effets indésirables spécifiques
• +Réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)
• +Dans la strate 1 de l'étude de phase II SPRINT, une réduction de la FEVG (PT: fraction d'éjection diminuée) a été rapportée chez 11 (22%) patients; tous les cas étaient de grade 2, asymptomatiques, et n'ont entraîné aucune réduction de dose ni aucun arrêt du traitement. Sur ces 11 patients, 6 patients se sont rétablis et l'issue n'a pas été rapportée pour les 5 autres patients. Le délai médian de première survenue de la réduction de la FEVG était de 226 jours (durée médiane: 78 jours). Concernant la majorité des réductions de la FEVG rapportées, il s'agissait d'une réduction de la valeur par rapport à la valeur initiale (réduction ≥10%). Cependant, les valeurs étaient considérées comme étant toujours comprises dans l'intervalle normal. Les patients présentant initialement une FEVG en dessous de la LLN de l'établissement n'ont pas été inclus dans l'étude pivot. En outre, 2 cas graves de réduction de la FEVG associés au sélumétinib ont été rapportés chez des patients pédiatriques ayant participé à un programme d'accès élargi. Pour le traitement clinique d'une diminution de la FEVG, voir les rubriques Posologie et mode d'emploi et Mises en garde et précautions.
• +Toxicité oculaire
• +Dans la strate 1 de l'étude de phase II SPRINT, des effets secondaires de grades 1 et 2 à type de vision trouble ont été rapportés chez 4 (8%) patients. Chez deux patients, il a fallu interrompre le traitement. Tous les effets indésirables ont été traités sans réduction de dose. Pour le traitement clinique de troubles de la vision nouvellement survenus, voir les rubriques Posologie et mode d'emploi et Mises en garde et précautions. De plus, un événement secondaire isolé se traduisant par une DEPR a été signalé chez un patient pédiatrique sous monothérapie par sélumétinib (25 mg/m2 deux fois par jour) dans le cadre d'une étude pédiatrique sponsorisée de manière externe portant sur le traitement d'un astrocytome pilocytique avec présence de la voie de signalisation optique (voir les rubriques Posologie/Mode d'emploi et Mises en garde et précautions).
• +Périonyxis
• +Dans la strate 1 de l'étude de phase II SPRINT, un périonyxis a été rapporté chez 23 (46%) patients; le délai médian de première survenue d'un effet indésirable de périonyxis de grade maximum était de 306 jours et la durée médiane des effets indésirables était de 96 jours. La majorité de ces effets indésirables étaient de grade 1 ou 2 et ont été traités par un traitement supportif ou symptomatique et une réduction de la dose. Des événements de grade ≥3 sont survenus chez 3 (6%) patients. Sept patients ont interrompu l'administration de sélumétinib en raison d'effets indésirables de périonyxis; cette interruption du traitement ayant pour 3 d'entre eux été suivie d'une réduction de dose (2 patients ont eu besoin d'une seconde réduction de dose). Chez un patient (2%), l'événement a conduit à l'arrêt du traitement.
• +Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine
• +Des effets indésirables causés par une élévation de la CPK sanguine sont survenus chez 76% des patients dans l'étude SPRINT. Le délai médian de première survenue de l'augmentation de la CPK de grade maximum était de 106 jours et la durée médiane des effets indésirables était de 126 jours. La majorité des effets indésirables étaient de grade 1 ou 2 et ont disparu sans devoir modifier la dose de sélumétinib. Des événements de grade ≥3 sont survenus chez 3 (6%) patients. Un effet indésirable de grade 4 a conduit à l'interruption du traitement et ensuite à une réduction de la dose.
• +Toxicité gastro-intestinale
• +Les effets du traitement sur le système gastro-intestinal (GI) les plus fréquents étaient les vomissements (82%), les diarrhées (70%), les nausées (66%) et les stomatites (50%). La majorité de ces cas étaient de grade 1 ou 2 et n'ont pas nécessité d'interruption de traitement ni de réduction de la dose.
• +Des effets indésirables de grade 3 ont été rapportés pour les diarrhées (16%), les nausées (2%) et les vomissements (6%). Chez un patient, les diarrhées ont conduit à une réduction de la dose, puis à l'arrêt du traitement. Aucune réduction de dose ni aucun arrêt de traitement n'a été nécessaire pour les effets indésirables nausées, vomissements ou stomatite. Aucun effet de grade ≥4 n'a été rapporté.
• +Toxicité cutanée
• +Dans le cadre de l'étude SPRINT, un rash acnéiforme a été observé chez 25 (50%) patients (délai médian de survenue: 13 jours; durée médiane de 60 jours pour l'événement de grade CTCAE maximum). La majorité de ces cas étaient de grade 1 ou 2 et ont été observés chez des patients pubères (> 12 ans) et n'ont pas nécessité d'interruption de traitement ni de réduction de la dose. Des effets indésirables de grade 3 ont été rapportés chez 4% des patients.
• +D'autres cas de rash (non acnéiformes) ont été observés chez 35 (70%) patients dans l'étude pivot et étaient principalement de grade 1 ou 2.
• +Troubles pileux
• +Dans le cadre de l'étude SPRINT, 32% des patients ont présenté des troubles pileux (rapportés comme un éclaircissement des cheveux ou des poils [PT: modification de la couleur des cheveux ou des poils] et comme une chute des cheveux ou de poils (PT: alopécie]). Dans le pool pédiatrique, au cours du traitement, chez 13 patients sur 74 (18%), ces deux effets indésirables sont survenus; chez 22 patients (30%), on a observé au moins un effet indésirable prenant la forme d'une alopécie, et chez 20 patients (27%), on a observé au moins un cas de modification de la couleur des cheveux ou des poils. Tous les cas étaient de grade 1 et n'ont pas nécessité d'interruption de traitement ni de réduction de la dose.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage. En cas de surdosage, les patients doivent bénéficier d'un traitement supportif et, si nécessaire, d'une surveillance appropriée. La dialyse est inefficace pour le traitement d'un surdosage.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Selumetinib ist ein oral verfügbarer Inhibitor der Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Kinasen 1 und 2 (MEK1/2). MEK1/2-Proteine stellen wichtige Komponenten des RASregulierten RAF-MEK-ERK-Signalweges dar, der häufig bei verschiedenen Krebsarten aktiviert wird. Selumetinib blockiert die MEK-Aktivität und hemmt das Wachstum von Zelllinien, die über den RAF-MEK-ERK-Signalweg aktiviert werden.
• -Pharmakodynamik
• -In genetisch modifizierten Mausmodellen der NF1, die Neurofibrome hervorbringen, die hinsichtlich Genotyp und Phänotyp humanen Typ-1-Neurofibromen entsprechen, bewirkt die orale Verabreichung von Selumetinib eine Hemmung der ERK-Phosphorylierung sowie eine Reduktion von Volumen, Proliferation, Anzahl und Wachstum der Neurofibrome.
• -Weitere Informationen
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Bei einer Dosis in Höhe des 1,5-Fachen der empfohlenen Höchstdosis verlängert Koselugo das QT/QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Umfang.
• -Klinische Wirksamkeit
• +Mécanisme d'action
• +Le sélumétinib est un inhibiteur disponible par voie orale des protéines kinases activées par agents mitogènes 1 et 2 (MEK 1/2). Les protéines MEK1/2 constituent des éléments essentiels de la voie de signalisation RAF-MEK-ERK régulée par RAS qui est fréquemment activée dans divers types de cancers. Le sélumétinib bloque l'activité des protéines MEK et inhibe la croissance des lignées cellulaires activées via la voie de signalisation RAF-MEK-ERK.
• +Pharmacodynamique
• +Dans des modèles génétiquement modifiés de NF1 de souris à l'origine de neurofibromes, correspondant aux neurofibromes humains de type 1 du point de vue du génotype et du phénotype, l'administration par voie orale de sélumétinib a provoqué l'inhibition de la phosphorylation des ERK ainsi qu'une réduction du volume, de la prolifération, du nombre et de la croissance des neurofibromes.
• +Informations supplémentaires
• +Électrophysiologie cardiaque
• +À une dose correspondant à 1,5 fois la dose maximale recommandée, Koselugo n'allonge pas l'intervalle QT/QTc d'une manière cliniquement pertinente.
• +Efficacité clinique
• -Die Wirksamkeit von Koselugo wurde in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie [SPRINT Phase II Stratum 1 (NCT01362803)] an 50 pädiatrischen Patienten mit NF1-bedingten inoperablen PN untersucht, die signifikante Morbidität verursachten (NF1 = Neurofibromatose Typ 1; PN = plexiforme Neurofibromen). Inoperable PN waren definiert als PN, die aufgrund einer Umhüllung von oder in direkter Nähe zu lebenswichtigen Strukturen, von Invasivität oder hoher Vaskularität chirurgisch nicht vollständig entfernt werden konnten, ohne ein erhebliches Morbiditätsrisiko einzugehen. Patienten mit folgenden okulären Toxizitäten waren von der Studie ausgeschlossen: Jegliche aktuelle CSR oder Vorgeschichte einer CSR, ein aktueller RVO oder Vorgeschichte eines RVO, bekannter intraokularer Druck > 21 mmHg (oder die Obergrenze für den Normwert an das Alter angepasst) oder unkontrolliertes Glaukom. Die Patienten mussten ausserdem signifikante Morbidität in Bezug auf das Ziel-PN aufweisen. Die bei > 20% der Patienten vorliegenden Morbiditäten waren Entstellung, motorische Dysfunktion, Schmerzen, Atemwegsdysfunktion, Visuseinschränkung und Blasen-/Darmdysfunktion. Die Patienten erhielten 25 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) zweimal täglich über einen Zeitraum von 28 Tagen (1 Behandlungszyklus) im Rahmen eines kontinuierlichen Behandlungsschemas bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR), definiert als prozentualer Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen (definiert als Verschwinden der Ziel-PN) oder bestätigtem partiellen Ansprechen (definiert als Verringerung des PN-Volumens um ≥20%, bestätigt durch eine Tumorbeurteilung innerhalb von 3−6 Monaten). Das Ziel-PN, d.h. das PN, das relevante klinische Symptome oder Komplikationen (PN-bedingte Morbiditäten) verursachte, wurde hinsichtlich der Ansprechrate mithilfe einer zentral gelesenen volumetrischen Magnetresonanztomographie-(MRT-)Analyse gemäss den Kriterien der Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis (REiNS) beurteilt. Beurteilungen des Tumoransprechens erfolgten zu Studienbeginn sowie unter Behandlung über einen Zeitraum von 2 Jahren nach jeweils 4 Zyklen und anschliessend alle 6 Zyklen. Ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechdauer (DoR).
• -Das mediane Alter der Patienten betrug 10,2 Jahre (Spanne: 3,5 – 17,4 Jahre), 60% waren männlich, 84% waren kaukasisch.
• -Das mediane Volumen der Ziel-PN bei Studienbeginn betrug 487,5 ml (Bereich: 5,6 - 3820 ml). Zu den PN-bedingten Morbiditäten, die bei > 20% der Patienten vorlagen, gehörten Entstellung, motorische Dysfunktion, Schmerzen, Atemwegsdysfunktion, Sehbehinderung und Blasen-/Darmdysfunktion.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ORR betrug 66% (95%-KI, 51,2 – 78,8). Von den 66 % der Patienten, die ein Ansprechen zeigten, hatten alle ein partielles Ansprechen (Partial Response, PR), kein Patient hatte ein vollständiges Ansprechen (Complete Response, CR. Eine unabhängige zentralisierte Ãœberprüfung des Tumoransprechens nach REiNS-Kriterien ergab eine ORR von 44 % (95%-KI: 30,0; 58,7).
• -Die mediane Zeit bis zum Beginn des Ansprechens betrug 7,2 Monate (Bereich: 3,3 Monate bis 1,6 Jahre).Die mediane DoR ab dem Beginn des Ansprechens wurde nicht erreicht; zum Zeitpunkt der Datenauswertung betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 22,1 Monate. Von den Patienten, die ein Ansprechen zeigten, zeigten 27 (82%) eine DoR von mehr als 12 Monaten.
• -Befristete Zulassung
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel Koselugo befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -Pharmakokinetik
• -Bei Verabreichung in der empfohlenen Dosierung von 25 mg/m2 KOF zweimal täglich an pädiatrische Patienten (im Alter zwischen3 und ≤18 Jahren) betrug das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [VK%]) der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) 731 ng/ml (62%) und das der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-12) nach der ersten Gabe 2009 ng·h/ml (35%). AUC and Cmax von Selumetinib erhöhen sich proportional über einen Dosisbereich von 20 mg/m2 bis 30 mg/m2 (das 0,8- bis 1,2-Fache der empfohlenen Dosis). Im Steady-State nach zweimal täglicher Gabe wurde eine minimale Akkumulation mit einem Akkumulationsfaktor von ~1,1 beobachtet.
• +L'efficacité de Koselugo a été évaluée dans le cadre d'une étude en ouvert, multicentrique et monobras [strate 1 de la phase II de l'étude SPRINT (NCT01362803)] chez 50 patients pédiatriques présentant des NFP inopérables liés à la NF1 et à l'origine d'une morbidité significative (NF1 = neurofibromatose de type 1; NFP = neurofibromes plexiformes). Pour être qualifié d'inopérable, le NFP devait ne pas pouvoir être complètement réséqué chirurgicalement sans risque de morbidité substantielle du fait d'un englobement de structures vitales ou de leur proximité, de son caractère invasif ou d'une vascularisation importante du NFP. Les patients ont été exclus en raison des toxicités oculaires suivantes: toute RSC présente ou passée, toute OVR présente ou passée, pression intraoculaire > 21 mm Hg (ou limite supérieure à la normale ajustée en fonction de l'âge) connue ou glaucome non contrôlé. De plus, les patients devaient présenter une morbidité significative concernant les NFP cibles. Les morbidités liées aux NFP présentes chez ≥20% des patients étaient les suivantes: défiguration, atteintes motrices, douleurs, dysfonction des voies respiratoires, limitation du champ visuel et dysfonction vésicale/intestinale. Les patients ont reçu du sélumétinib à raison de 25 mg/m2 de surface corporelle (SC) deux fois par jour pendant 28 jours (1 cycle de traitement), selon un schéma d'administration continu, jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG), défini par le pourcentage de patients présentant une réponse complète (définie comme disparition du NFP cible) ou une réponse partielle confirmée (définie comme une réduction ≥20% du volume du NFP, confirmée lors d'une évaluation tumorale ultérieure réalisée dans les 3 à 6 mois). Le NFP cible, à savoir le NFP à l'origine des complications ou symptômes cliniques pertinents (morbidités liées au NFP), a été évalué en termes de taux de réponse à l'aide d'une analyse centralisée d'IRM (imagerie par résonance magnétique) volumétrique d'après les critères REiNS (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis). La réponse tumorale a été évaluée à l'inclusion et pendant le traitement tous les 4 cycles pendant 2 ans, puis tous les 6 cycles. La durée de la réponse (DoR) a également été évaluée.
• +L'âge médian des patients s'élevait à 10,2 ans (min-max: 3,5 – 17,4 ans), 60% étaient de sexe masculin, 84% étaient caucasiens.
• +Le volume médian du NFP cible à l'inclusion était de 487,5 ml (plage: 5,6 - 3820 ml). Les morbidités liées au NFP présentes chez > 20% des patients comprenaient défiguration, atteintes motrices, douleurs, dysfonction des voies respiratoires, déficience visuelle et dysfonction vésicale/intestinale.
• +Le critère d'évaluation principal TRG s'élevait à 66% (IC 95%, 51,2 – 78,8). Parmi ce pourcentage de patient s'élevant à 66% qui présentaient une réponse, tous manifestaient une réponse partielle (Partial Response, PR), aucun patient n'a manifesté de réponse complète (Complete Response, CR). Une analyse indépendante centralisée de la réponse tumorale d'après les critères REiNS a mis en évidence un TRG de 44% (IC 95%: 30,0; 58,7).
• +Le délai médian de survenue de la réponse était de 7,2 mois (plage: 3.3 mois – 1,6 an).
• +La DoR médiane à compter de la survenue de la réponse n'a pas été atteinte; au moment de l'évaluation des données, la durée de suivi médiane était de 22,1 mois. Parmi les patients qui présentaient une réponse, 27 (82%) d'entre eux ont manifesté une DoR supérieure à 12 mois.
• +Autorisation temporaire
• +Étant donné qu'au moment de l'examen de la demande d'autorisation, les données cliniques disponibles sont incomplètes, la mise sur le marché du médicament Koselugo est autorisée de manière temporaire (Art. 9a de la Loi sur les produits thérapeutiques). L'autorisation temporaire est possible uniquement si les conditions nécessaires sont réunies dans les délais impartis. Une fois ces conditions réunies, l'autorisation temporaire pourra devenir une autorisation ordinaire.
• +Pharmacocinétique
• +Lors de l'administration de la dose recommandée de 25 mg/m2 de SC deux fois par jour chez les patients pédiatriques (âgés de 3 à ≤18 ans), la moyenne géométrique (coefficient de variation [% CV]) de la concentration plasmatique maximale (Cmax) était de 731 (62%) ng/ml et celle de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament (ASC0-12) après la première dose était de 2 009 (35%) ng·h/ml. L'ASC et la Cmax du sélumétinib ont augmenté de manière proportionnelle à la dose sur un intervalle de doses allant de 20 mg/m2 à 30 mg/m2 (soit 0,8 à 1,2 fois la dose recommandée). Une accumulation minime à l'état d'équilibre a été observée à hauteur de ~1,1 lors d'une administration deux fois par jour.
• -Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Selumetinib betrug bei gesunden erwachsenen Probanden 62%.
• -Selumetinib wird nach oraler Gabe schnell absorbiert und erreicht die maximale Steady-State-Konzentration im Plasma binnen 1-1,5 Stunden (Tmax).
• -Einfluss von Nahrung
• -In separaten klinischen Studien an gesunden erwachsenen Probanden führte die Verabreichung einer 75-mg-Dosis Selumetinib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit zu einem mittleren Rückgang der Cmax um 50% gegenüber der Nüchterneinnahme. Die mittlere AUC von Selumetinib ging um 16% zurück, und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (Tmax) verlängerte sich um etwa 1,5 Stunden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei gesunden erwachsenen Probanden hatte die Verabreichung einer 50-mg-Dosis Selumetinib zusammen mit einer fettarmen Mahlzeit eine im Vergleich zur Nüchterngabe um 60% geminderte Cmax zur Folge. Die AUC von Selumetinib wurde um 38% reduziert, während sich die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (Tmax) um etwa 0,9 Stunden verlängerte (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Chez les sujets sains adultes, la biodisponibilité orale absolue moyenne du sélumétinib était de 62%.
• +Après administration par voie orale, le sélumétinib est absorbé rapidement, avec un pic de concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre (Tmax) atteint entre 1 à 1,5 heure après.
• +Effet de la nourriture
• +Dans des études cliniques séparées conduites chez des sujets sains adultes, une dose de 75 mg de sélumétinib administrée avec un repas à forte teneur en lipides a produit une diminution moyenne de la Cmax de 50% par rapport à une administration à jeun. L'ASC moyenne du sélumétinib a été réduite de 16%, et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) a été allongé d'environ 1,5 heure (voir la rubrique Posologie/Mode d'emploi).
• +Chez les sujets sains adultes, une dose de 50 mg de sélumétinib administrée avec un repas à faible teneur en lipides a produit une Cmax de 60% plus basse que celle obtenue à jeun. L'ASC du sélumétinib a été réduite de 38% et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) a été allongé d'environ 0,9 heure (voir la rubrique Posologie/Mode d'emploi).
• -Das mittlere scheinbare Distributionsvolumen von Selumetinib 20 bis 30 mg/m2 KOF im Steady-State bewegte sich bei pädiatrischen Patienten zwischen 78 und 171 Litern.
• -Die In-vitro-Plasmaproteinbindung beträgt beim Menschen 98,4%. Selumetinib bindet hauptsächlich an Serumalbumin (96,1%), in zweiter Linie an α-1-saures Glykoprotein (< 35%).
• -Metabolismus
• -In vitro durchläuft Selumetinib Reaktionen des Phase-I-Metabolismus einschliesslich Oxidation der Seitenkette, N-Demethylierung und Verlust der Seitenkette, aus denen Amid- und Säuremetaboliten hervorgehen. CYP3A4 ist das für den oxidativen Metabolismus von Selumetinib hauptsächlich verantwortliche Isoenzym, während CYP2C19, CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 und CYP3A5 in geringerem Masse daran beteiligt sind. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Selumetinib ausserdem direkt Reaktionen des Phase-2-Metabolismus durchläuft, die Glucuronidkonjugate hervorbringen und an denen vor allem die Enzyme UGT1A1 und UGT1A3 beteiligt sind. Die Glucuronidierung stellt einen wichtigen Eliminationsweg für die Phase-1-Metaboliten von Selumetinib dar, woran mehrere UGT-Isoenzyme beteiligt sind. Schätzungen zufolge können 56% der festgestellten intrinsischen Clearance von Selumetinib in vitro auf den CYP-Metabolismus und ca. 29% auf direkte Glucuronidierung durch UGT-Enzyme zurückgeführt werden.
• -Nach oraler Gabe von 14C-Selumetinib an gesunde männliche Probanden machten unverändertes Selumetinib (~ 40% der Radioaktivität) mit anderen Metaboliten wie dem Glucuronid des Imidazoindazol-Metaboliten (M2; 22%), dem Glucuronid von Selumetinib (M4; 7%), N-Desmethyl-Selumetinib (M8; 3%) und N-Desmethyl-Carbonsäure (M11; 4%) den Grossteil der im menschlichen Plasma zirkulierenden Radioaktivität aus. N-Desmethyl-Selumetinib macht weniger als 10% der Selumetinib-Konzentration im menschlichen Plasma aus, es ist jedoch ungefähr 3- bis 5-mal potenter als die Muttersubstanz und für rund 21% bis 35% der pharmakologischen Gesamtaktivität verantwortlich.
• -Elimination
• -Bei gesunden erwachsenen Probanden waren nach oraler Einmalgabe von 75 mg radioaktiv markiertem Selumetinib 59% der Dosis in den Faeces (19% in unveränderter Form) nachweisbar, während 33% der verabreichten Dosis (< 1% unverändert) innerhalb eines 9-tägigen Probensammlungszeitraums im Urin nachgewiesen wurden.
• -Bei pädiatrischen Patienten weist Selumetinib auf einer Dosisstufe von 25 mg/m2 KOF eine scheinbare orale Clearance von 8,8 Liter/h und eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von ~6,2 Stunden auf.
• -Interaktionen
• -In vitro ist Selumetinib kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 und CYP2E1. In vitro ist Selumetinib kein Induktor von CYP3A4, CYP1A2 und CYP2B6.
• -Wechselwirkungen mit Transportproteinen
• -In-vitro-Studien zufolge stellt Selumetinib ein Substrat für BCRP und den P-gp-Transporter dar; klinisch relevante Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind in der für Kinder und Jugendliche empfohlenen Dosierung jedoch unwahrscheinlich. In-vitro-Studien lassen vermuten, dass Selumetinib in der für Kinder und Jugendliche empfohlenen Dosierung keine Hemmwirkung auf Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), P-Glycoprotein (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K ausübt.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Erwachsene Probanden mit normaler Leberfunktion (n = 8) und leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A, n = 8) erhielten 50 mg Selumetinib, Probanden mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B, n = 8) bekamen eine Dosis von 50 oder 25 mg, und Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C, n = 8) wurde eine Dosis von 20 mg verabreicht. Die auf die Selumetinib-Gesamtdosis normalisierte AUC und die ungebundene AUC beliefen sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung im Vergleich zu den AUC-Werten für Probanden mit normaler Leberfunktion auf 86% bzw. 69%. Die Exposition gegenüber Selumetinib (AUC) war bei Patienten mit mittelgradiger (Child-Pugh B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) höher; die Gesamt-AUC und die ungebundene AUC betrugen 159% bzw. 141% (Child-Pugh B) und 157% bzw. 317% (Child-Pugh C) der bei den Probanden mit normaler Leberfunktion gemessenen Werte (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Exposition gegenüber 50 mg oral verabreichtem Selumetinib wurde bei erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion (n = 11) sowie bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI; n = 12) untersucht. In der Gruppe mit TNI zeigten sich eine um 16% bzw. 28% niedrigere Cmax und AUC, wobei die Fraktion an ungebundenem Selumetinib bei Probanden mit TNI 35% grösser war. Infolgedessen betrugen die ungebundenen Cmax- und AUC-Quotienten in der Gruppe mit TNI im Vergleich zu der Gruppe mit normaler Nierenfunktion 0,97 bzw. 1,13. In der Gruppe mit TNI war im Vergleich zur normalen Gruppe eine geringe Zunahme, etwa 20% AUC, des Verhältnisses zwischen N-Desmethyl-Metabolit und Muttersubstanz festzustellen. Da die Exposition bei den Probanden mit TNI mit derjenigen bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion vergleichbar war, wurden keine Untersuchungen bei Probanden mit leichter, mittelgradiger und schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Man geht davon aus, dass Nierenfunktionsstörungen keinen bedeutenden Einfluss auf die Exposition gegenüber Selumetinib haben (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Die Exposition gegenüber Selumetinib scheint bei gesunden erwachsenen Freiwilligen japanischer, nicht-japanisch-asiatischer und indischer Abstammung höher zu sein als bei erwachsenen Probanden westlicher Abstammung. Nach Korrektur für das Körpergewicht oder die KOF zeigt sich jedoch eine erhebliche Ãœberschneidung mit Probanden westlicher Abstammung. Bei pädiatrischen Patienten asiatischer Abstammung wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen, diese Patienten sollten jedoch engmaschig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -In Toxizitätsstudien (bis zu 26-Wochen) mit wiederholter Gabe an Mäusen und Ratten betrafen die nach Exposition gegenüber Selumetinib hauptsächlich zu beobachtenden Wirkungen die Haut. Bei einer mit der klinischen Exposition (freie AUC) nach Anwendung der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) vergleichbaren freien Exposition zeigten sich mit mikroskopischen Erosionen und Ulzeration assoziierte Verschorfungen bei Ratten; bei freien Expositionen von etwa dem 28-fachen der klinischen freien Exposition nach Anwendung der MRHD mit sekundären Veränderungen in der Leber und im lymphoretikulären System assoziierte entzündliche und ulzerative Veränderungen im GI-Trakt von Mäusen; und bei einer freien Exposition, die dem 11-fachen der klinischen freien Exposition nach Anwendung der MRHD entsprach, eine Dysplasie der Wachstumsplatte (epiphysäre Dysplasie) bei männlichen Ratten. Die GI-Befunde liessen nach einer Erholungsphase Hinweise auf eine Reversibilität erkennen. Die Reversibilität von Hautveränderungen und epiphysärer Dysplasie wurde nicht untersucht.
• -In einer 26-wöchigen Studie an Mäusen mit einer Dosis, bei der das 28-Fache der freien AUC beim Menschen bei MRHD erreicht wurde, wurde bei männlichen Mäusen eine vaskuläre Stauung im Corpus cavernosum des Musculus bulbocavernosus festgestellt, was zu signifikanter Harnwegsobstruktion sowie Entzündung und luminaler Blutung der Harnröhre und frühzeitigem Tod führte.
• -Mutagenität
• -Selumetinib hat in vitro kein mutagenes oder klastogenes Potential gezeigt, jedoch in Mikronukleus-Studien an Mäusen eine Zunahme unreifer Erythrozyten mit Mikrokernen (Chromosomenaberrationen) hervorgerufen, was vor allem über einen aneugenischen Wirkmechanismus erfolgte. Die freie mittlere Exposition (Cmax) auf dem No Observed Effect Level (NOEL) übertraf die klinische freie Exposition bei Verabreichung der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von 25 mg/m2 KOF um etwa den Faktor 27.
• -Karzinogenität
• -Selumetinib hat in einer 6monatigen Studie an rasH2-transgenen Mäusen mit freien Expositionen, die das 24-Fache (weibliche Tiere) bzw. das 16-Fache (männliche Tiere) der freien klinischen AUC bei Anwendung der MRHD betrugen, sowie in einer 2jährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten mit freien Expositionen in Höhe des 2,9-Fachen (weibliche Tiere) bzw. 3,7-Fachen (männliche Tiere) der klinischen freien AUC bei MRHD-Verabreichung keine kanzerogenen Wirkungen gezeigt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Fertilität
• -In einer 6-monatigen Studie an Mäusen war nach Verabreichung von Dosen bis zu 20 mg/kg zweimal täglich, entsprechend dem ungefähr 22-Fachen der klinischen Humanexposition basierend auf der freien AUC nach Anwendung der MRHD, keine Beeinträchtigung der männlichen Paarungsleistung durch Selumetinib festzustellen. Bei weiblichen Mäusen, die gegenüber Selumetinib 12,5 mg/kg zweimal täglich exponiert wurden, blieben Paarungsleistung und Fertilität unbeeinträchtigt, während sich die Anzahl der lebenden Feten als leicht reduziert erwies. Nach drei Wochen ohne Behandlung waren bei keinem Parameter irgendwelche Effekte zu erkennen. Der No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) sowohl für die maternale Toxizität als auch für Effekte auf die Reproduktionsleistung betrug 2,5 mg/kg zweimal täglich (etwa das 3,5-Fache der freien Humanexposition nach Verabreichung der MRHD).
• -Embryofetale Toxizität
• -In Studien zur embryofetalen Entwicklung an Mäusen verursachte Selumetinib in Dosierungen, die keine signifikante maternale Toxizität induzierten, eine Reduktion der Anzahl lebender Feten infolge vermehrter Postimplantationsverluste, eine Abnahme des mittleren Feten- und Wurfgewichts sowie vermehrtes Auftreten von offenem Auge und Gaumenspalten. Diese Effekte wurden bei einer Exposition in Höhe des > 3,5-Fachen der klinische Exposition unter der MRHD basierend auf der freien AUC beobachtet und weisen darauf hin, dass Selumetinib das Potential besitzen könnte, fetale Missbildungen zu verursachen.
• -Prä- und postnatale Entwicklung
• -Die Verabreichung von Selumetinib an trächtige Mäuse ab dem 6. Tag der Trächtigkeit bis zum 20. Laktationstag bewirkte eine Verringerung des Körpergewichts der Jungen; ausserdem erfüllten weniger Jungtiere an Tag 21 post partum das Kriterium der Pupillenkontraktion. Die Häufigkeit von Missbildungen (vorzeitig geöffnete/s Auge/n und Gaumenspalte) erwies sich unter allen Dosisstufen als erhöht. Die Missbildungen traten bei einer Konzentration im Blut des Muttertiers (Cmax) auf, die dem 0,4-Fachen der mittleren freien klinischen Konzentration unter der MRHD entsprach.
• -Selumetinib und dessen aktive Metaboliten traten in die Milch laktierender Mäuse über und waren dort in Konzentrationen nachzuweisen, die ungefähr den Plasmakonzentrationen entsprachen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• -Trocknungsmittel nicht entfernen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume apparent moyen de distribution à l'état d'équilibre du sélumétinib, aux doses allant de 20 à 30 mg/m2 de SC, allait de 78 à 171 l chez les patients pédiatriques.
• +In-vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 98,4% chez l'être humain. Le sélumétinib se lie principalement à l'albumine sérique (96,1%), davantage qu'à l'α 1-glycoprotéine acide (< 35%).
• +Métabolisme
• +In vitro, le sélumétinib subit des réactions métaboliques de phase 1, notamment une oxydation de la chaîne latérale, une N-déméthylation et une perte de la chaîne latérale pour former des métabolites amide et acide. Le CYP3A4 est la principale isoforme responsable du métabolisme oxydatif du sélumétinib, les CYP2C19, CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 et CYP3A5 étant impliqués dans une moindre mesure. Les études in-vitro indiquent que le sélumétinib subit également des réactions métaboliques de phase 2 directes pour former des glucuronoconjugués, impliquant principalement les enzymes UGT1A1 et UGT1A3. La glucuronoconjugaison est une voie d'élimination importante pour les métabolites de phase 1 du sélumétinib, impliquant plusieurs isoformes UGT. Selon des estimations, 56% de la clairance intrinsèque constatée du sélumétinib in vitro est imputable au métabolisme des CYP, et, à hauteur de 29%, à la glucuronidation directe par les enzymes UGT.
• +Après administration par voie orale de 14C-sélumétinib à des sujets sains de sexe masculin, le sélumétinib sous forme inchangée (~40% de la radioactivité) et d'autres métabolites comme le glucuronide du métabolite imidazoindazole (M2; 22%), le sélumétinib-glucuronide (M4; 7%), le N-desméthyl-sélumétinib (M8; 3%), et l'acide N-desméthyl carboxylique (M11; 4%) représentaient la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma humain. Le N-desméthyl-sélumétinib représente moins de 10% des taux de sélumétinib dans le plasma humain, mais il est environ 3 à 5 fois plus puissant que la molécule mère, contribuant pour environ 21% à 35% de l'activité pharmacologique globale.
• +Élimination
• +Chez les sujets sains adultes, après une dose orale unique de 75 mg de sélumétinib radiomarqué, 59% de la dose ont été retrouvés dans les selles (19% sous forme inchangée) et 33% de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines (< 1% sous forme inchangée) au bout de 9 jours de recueil d'échantillons.
• +Chez les patients pédiatriques, à une posologie de 25 mg/m2 de SC, le sélumétinib a une clairance orale apparente de 8,8 litres/h et une demi-vie d'élimination moyenne de ~6,2 heures.
• +Interactions
• +In vitro, le sélumétinib n'est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 et CYP2E1. In vitro, le sélumétinib n'est pas un inducteur des CYP3A4, CYP1A2 et CYP2B6.
• +Interactions avec les protéines de transport
• +Selon des études in-vitro, le sélumétinib constitue un substrat pour la BCRP et pour le transporteur P-gp; toutefois, des interactions cliniquement pertinentes avec d'autres médicaments chez l'enfant et l'adolescent sont cependant improbables à la posologie recommandée. Des études in-vitro laissent à penser que le sélumétinib, à la posologie recommandée pour les enfants et les adolescents, n'a pas d'effet inhibiteur sur la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), la glycoprotéine P (P-gp), l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OCT2, l'OAT1, l'OAT3, le MATE1 ou le MATE2K.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Des sujets adultes présentant une fonction hépatique normale (n = 8) et atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, n = 8) ont reçu 50 mg de sélumétinib, des sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, n = 8) ont reçu une dose de 50 ou 25 mg, et des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C, n = 8) ont reçu une dose de 20 mg. Les ASC normalisées en fonction de la dose de sélumétinib totale et de la fraction libre correspondaient chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à respectivement 86% et 69% des valeurs d'ASC chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. L'exposition (ASC) au sélumétinib était plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C); les valeurs d'ASC du sélumétinib total et de la fraction libre correspondaient respectivement à 159% et 141% (Child-Pugh B) et à 157% et 317% (Child-Pugh C) de celles des sujets présentant une fonction hépatique normale (voir la rubrique Posologie/Mode d'emploi).
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'exposition à une dose de 50 mg de sélumétinib administrée par voie orale a été évaluée chez des sujets adultes présentant une fonction rénale normale (n = 11) et des sujets atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT: n = 12). Le groupe IRT a présenté une Cmax et une ASC respectivement 16% et 28% plus faibles, la fraction libre de sélumétinib étant 35% plus élevée chez les sujets atteints d'IRT. Par conséquent, les ratios pour la Cmax et l'ASC de la fraction libre étaient de 0,97 et 1,13 dans le groupe IRT par rapport au groupe présentant une fonction rénale normale. Une légère augmentation, d'environ 20%, du ratio métabolite N-desméthyl/molécule mère pour l'ASC a été détectée dans le groupe IRT par rapport au groupe présentant une fonction rénale normale. Étant donné que l'exposition chez les sujets atteints d'IRT était similaire à celle des sujets présentant une fonction rénale normale, aucune investigation n'a été réalisée chez des sujets atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. On part du principe que l'insuffisance rénale ne devrait pas avoir d'influence significative sur l'exposition au sélumétinib (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi).
• +Origine ethnique
• +L'exposition au sélumétinib semble être plus importante chez les sujets sains adultes japonais, asiatiques non japonais et indiens que chez les sujets adultes occidentaux. Cependant, il existe une très grande similitude avec les sujets occidentaux après correction en fonction du poids ou de la SC. Aucun ajustement de la dose initiale n'est recommandé chez les patients pédiatriques asiatiques, mais ces derniers doivent être surveillés étroitement afin de détecter d'éventuels effets indésirables.
• +Données précliniques
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Dans les études de toxicité à doses répétées chez des souris et des rats (jusqu'à 26 semaines), les principaux effets observés après exposition au sélumétinib étaient cutanés. Des croûtes associées à des érosions microscopiques et à des ulcérations ont été observées chez le rat à une exposition à la fraction libre similaire à l'exposition clinique (ASC de la fraction libre) à la MRHD (dose maximale recommandée chez l'homme); des inflammations et ulcérations au niveau du tractus GI associées à des anomalies secondaires au niveau du foie et du système lymphoréticulaire ont été observées chez la souris à des expositions à la fraction libre correspondant à environ 28 fois l'exposition clinique à la fraction libre à la MRHD; une dysplasie de la plaque de croissance (dysplasie épiphysaire) a été observée chez le rat mâle ayant reçu du sélumétinib à une exposition à la fraction libre correspondant à 11 fois l'exposition clinique à la fraction libre à la MRHD. Les anomalies GI ont montré des signes de réversibilité après une période de récupération. La réversibilité n'a pas été évaluée pour les toxicités cutanées et la dysplasie épiphysaire.
• +Un engorgement vasculaire des corps caverneux du muscle bulbocaverneux a été observé chez les souris mâles dans une étude de 26 semaines à 28 fois l'exposition clinique à la fraction libre à la MRHD ayant conduit à une obstruction significative de l'appareil urinaire ainsi qu'à une inflammation et une hémorragie luminale de l'urètre ayant conduit au décès prématuré de souris mâles.
• +Mutagénicité
• +In vitro, le sélumétinib n'a pas montré de potentiel mutagène ou clastogène, mais des études portant sur le micronoyau chez la souris ont mis en avant une augmentation des érythrocytes et des micronoyaux immatures (aberrations chromosomiques), phénomène provenant surtout d'un mécanisme d'action aneugénique. L'exposition moyenne à la fraction libre (Cmax) à la dose sans effet observable (NOEL – No Observed Effect Level) était environ 27 fois supérieure à l'exposition clinique à la fraction libre à la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) de 25 mg/m2 de SC.
• +Carcinogénicité
• +Dans le cadre d'une étude de 6 mois menée sur des souris transgéniques rasH2 soumises à une exposition libre au sélumétinib à hauteur de 24 fois (femelles) ou 16 fois (mâles) de l'ASC de la fraction libre clinique chez l'homme à la MRHD, et dans le cadre d'une étude de 2 ans portant sur la cancérogénicité sur les rats soumis à une exposition libre au sélumétinib à hauteur de 2,9 fois (femelles) ou 3,7 fois (mâles) de l'ASC de la fraction libre clinique chez l'homme à la MRHD, ce produit n'a pas montré d'effet cancérigène.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Fertilité
• +Dans le cadre d'une étude menée sur 6 mois chez la souris, on n'a pas observé d'impact sur les performances d'accouplement chez les mâles après administration d'une dose allant jusqu'à 20 mg/kg deux fois par jour (correspondant à 22 fois l'ASC de la fraction libre chez l'homme à la MRHD). Chez les femelles, les performances d'accouplement et la fertilité n'ont pas été affectées avec une dose de sélumétinib allant jusqu'à 12,5 mg/kg deux fois par jour, mais une légère diminution du nombre de fÅ“tus vivants a été observée à ce niveau de dose. Au bout de trois semaines sans traitement, aucun effet n'était plus observable sur chacun de ces paramètres. La dose sans effet toxique observable (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL), aussi bien pour la toxicité maternelle qu'en termes d'effets sur les performances de la reproduction, était de 2,5 mg/kg deux fois par jour (environ 3,5 fois l'ASC de la fraction libre chez l'homme à la MRHD).
• +Toxicité embryo-fÅ“tale
• +Des études portant sur le développement embryo-fÅ“tal chez la souris à des doses ne présentant pas de toxicité maternelle significative, le sélumétinib a réduit le nombre de fÅ“tus vivants en raison de pertes post-implantatoires accrues, et a entraîné une diminution du poids moyen des fÅ“tus et des souriceaux nouveau-nés ainsi que la survenue plus fréquente d'une ouverture prématurée des yeux et d'une fente palatine. Ces effets ont été observés lors d'une exposition à hauteur de > 3,5 fois l'exposition clinique à l'ASC de la fraction libre chez l'homme à la MRHD, ce qui indique que le sélumétinib pourrait potentiellement occasionner des malformations fÅ“tales.
• +Développement prénatal et postnatal
• +L'administration de sélumétinib à ces souris gestantes à partir du 6e jour de la gestation et jusqu'au 20e jour de la lactation a eu pour effet une diminution du poids corporel des petits; de plus, au 21e jour post-partum, moins de petits satisfaisaient au critère de la contraction pupillaire. Une augmentation, liée au traitement, de l'incidence des malformations (ouverture prématurée d'un Å“il/des yeux, fente palatine) a été rapportée, quelle que soit la posologie. Ces malformations ont été constatées pour une concentration dans le sang de la mère (Cmax) correspondant à 0,4 fois la Cmax de concentration moyenne clinique libre chez l'homme à la MRHD.
• +Le sélumétinib et ses métabolites actifs ont été excrétés dans le lait des souris allaitantes à des concentrations à peu près équivalentes à celles retrouvées dans le plasma.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière et de l'humidité.
• +Ne pas retirer l'agent desséchant.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Koselugo 10 mg und 25 mg Hartkapseln: Kunststoffflasche à je 60 Hartkapseln mit kindersicherem Verschluss und Kieselgel als Trocknungsmittel [A].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Koselugo 10 mg et 25 mg gélules: flacon en plastique de 60 gélules avec fermeture de sécurité enfant et agent desséchant à base de gel de silice [A].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juli 2022
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2022