• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Prasugrel-Mepha 5 mg: Mikrokristalline Cellulose, Mannitol (E 421), Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Glyceroldibehenat, Saccharosestearat; Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Macrogol, Talk, Polyethylenglycol, Eisenoxid Gelb, Rot und Schwarz.
• -Prasugrel-Mepha 10 mg: Mikrokristalline Cellulose, Mannitol (E 421), Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Glyceroldibehenat, Saccharosestearat; Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Macrogol, Talk, Polyethylenglycol, Eisenoxid Gelb und Rot.
• +Excipients
• +Prasugrel-Mepha 5 mg: cellulose microcristalline, mannitol (E 421), hypromellose, hydroxypropylcellulose, dibéhénate de glycérol, stéarate de saccharose; pelliculage: alcool polyvinylique, dioxyde de titane, macrogol, talc, polyéthylène glycol, oxyde de fer jaune, rouge et noir.
• +Prasugrel-Mepha 10 mg: cellulose microcristalline, mannitol (E 421), hypromellose, hydroxypropylcellulose, dibéhénate de glycérol, stéarate de saccharose; pelliculage: alcool polyvinylique, dioxyde de titane, macrogol, talc, polyéthylène glycol, oxyde de fer jaune et rouge.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -In Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit primärer oder verzögerter perkutaner Koronarintervention (PCI), bei akutem Koronarsyndrom (instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt ohne ST-Streckenhebung (NSTEMI) oder Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung (STEMI)).
• -Dosierung/Anwendung
• -Prasugrel-Mepha wird während oder zwischen den Mahlzeiten oral eingenommen. Die Lactab zu 10 mg kann in gleiche Dosen geteilt werden, indem sie einmal an der Bruchrille gebrochen wird.
• -Erwachsene
• -Vor Beginn der PCI wird eine einmalige Aufsättigungsdosis von 60 mg Prasugrel gegeben, anschliessend 10 mg Prasugrel einmal täglich.
• -Patienten mit UA/NSTEMI, bei denen die Koronarangiographie innerhalb von 48 Stunden nach Krankenhausaufnahme (Hospitalisation) durchgeführt wird, sollten ihre Aufsättigungsdosis erst zum Zeitpunkt der PCI erhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Zusätzlich sollten 75 mg bis 325 mg Acetylsalicylsäure einmal täglich gegeben werden.
• -Es wird empfohlen, die Therapie 15 Monate lang fortzusetzen, ausser das Absetzen von Prasugrel-Mepha ist klinisch erforderlich.
• -Spezielle Populationen
• -Falls bei einem Patient eine Operation geplant ist und ein thrombozytenhemmender Effekt nicht gewünscht ist, sollte Prasugrel-Mepha mindestens 7 Tage vor dem Eingriff abgesetzt werden.
• -Alte Patienten (≥75 Jahre)
• -Im Allgemeinen wird die Anwendung von Prasugrel-Mepha bei Patienten von ≥75 Jahren wegen des erhöhten Blutungsrisikos nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wenn die Behandlung bei diesen Patienten als notwendig erachtet wird, sollten diese bei Therapiebeginn eine einmalige Initialdosis von 60 mg Prasugrel erhalten und anschliessend mit 5 mg Prasugrel einmal täglich fortfahren.
• -Patienten mit einem Körpergewicht <60 kg
• -Diese Patienten sollten bei Therapiebeginn eine einmalige Aufsättigungsdosis von 60 mg Prasugrel erhalten und anschliessend 5 mg Prasugrel einmal täglich einnehmen, da Personen mit einem Körpergewicht unter 60 kg ein erhöhtes Blutungsrisiko und eine stärkere Belastung durch den aktiven Metaboliten von Prasugrel im Vergleich zu Patienten mit einem Gewicht ≥60 kg hatten, denen eine Dosis von 10 mg Prasugrel einmal täglich verabreicht wurde.
• -Bei Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit einer mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörung ist Prasugrel-Mepha mit Vorsicht anzuwenden, da hier ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht. Die Erfahrung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist begrenzt.
• -Bei Leberfunktionsstörung
• -Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Class A and B) nicht erforderlich.
• -Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Prasugrel-Mepha bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung (Child-Pugh Class C) wurde bislang nicht untersucht.
• -Prasugrel-Mepha sollte aufgrund des potentiellen Blutungsrisikos bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Der Einsatz von Prasugrel-Mepha wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen.
• -Bei Vergessen einer Einnahme von Prasugrel-Mepha sollte diese schnellstmöglich nachgeholt werden. Wenn die Einnahme um einen ganzen Tag vergessen wurde, soll die nächste Lactab zum nächsten regulär vorgesehenen Zeitpunkt eingenommen werden. Eine doppelte Lactabmenge an einem Tag darf nicht eingenommen werden.
• -Kontraindikationen
• -Akute, pathologische Blutungen.
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem anderen Bestandteil des Arzneimittels.
• -Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) in der Anamnese.
• -Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Blutungsrisiko
• -Bei folgenden Patienten sollte Prasugrel-Mepha mit Vorsicht eingesetzt werden:
• -·Patienten ≥75 Jahre; in der klinischen Phase III Studie (TRITON) hatten sehr alte Patienten (≥75 Jahre), die Prasugrel 10 mg einnahmen, ein grösseres Blutungsrisiko, einschliesslich tödlicher Blutungen, im Vergleich zu Patienten <75 Jahren.
• -·Patienten mit einer Blutungsneigung (z.B. aufgrund eines Traumas oder einer Operation, die nur kurze Zeit zurückliegen, von frischen oder rezidivierenden gastrointestinalen Blutungen, einem akuten «Ulcus pepticum», oder mit einer mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörung).
• -·Patienten mit einem Körpergewicht <60 kg.
• -·Patienten mit einer Begleitmedikation, die das Blutungsrisiko erhöhen konnte, darunter orale Antikoagulantien, nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAR) und Fibrinolytika.
• -Korrelation des Blutungsrisikos mit dem Zeitpunkt der Verabreichung der Aufsättigungsdosis bei NSTEMI Patienten
• -In einer klinischen Studie (ACCOAST Studie) in NSTEMI Patienten, führte eine Prasugrel Aufsättigungsdosis, die durchschnittlich 4 Stunden vor der diagnostischen Koronarangiographie verabreicht wurde, zu einem erhöhten Risiko für schwere und leichte peri-prozedurale Blutungen im Vergleich mit einer Aufsättigungsdosis, welche direkt zur PCI gegeben wurde. Aus diesem Grund sollte bei NSTEMI Patienten die Aufsättigungsdosis generell erst zur PCI verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)
• -TTP wurde bei der Anwendung von Prasugrel berichtet. Sie kann nach einer kurzen Exposition (<2 Wochen) auftreten. TTP ist eine schwerwiegende Erkrankung, die tödlich sein kann, und erfordert eine sofortige Behandlung.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Angioödemen
• -Alle Patienten sind zu instruieren, sofort Ihren Arzt zu kontaktieren bei Symptomen wie Hautausschlag, Pruritus, Angioödem, Dyspnoe, die auf eine Ãœberempfindlichkeitsreaktion hinweisen. Patienten mit einer bekannten Allergie auf Thienopyridine sind auf entsprechende Anzeichen hin zu beobachten. Bei mit Prasugrel behandelten Patienten wurde über Ãœberempfindlichkeitsreaktionen berichtet, eingeschlossen Patienten mit einer bekannten Allergie auf Clopidogrel (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Morphin und andere Opioide
• -Bei Patienten, die neben Prasugrel auch Morphin eingenommen haben, wurde eine verzögerte und verringerte Wirksamkeit von Prasugrel festgestellt. (siehe «Interaktionen»).
• -Interaktionen
• -Die gleichzeitige Anwendung von Prasugrel mit Warfarin oder anderen Coumarinderivaten wurde nicht untersucht. Wegen des erhöhten Blutungsrisikos sollten Coumarinderivate und Prasugrel nicht zusammen angewendet werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Prasugrel mit Langzeit-NSAR wurde nicht untersucht. Wegen des erhöhten Blutungsrisikos sollten Langzeit-NSAR und Prasugrel nur mit Vorsicht zusammen angewendet werden (siehe Sektion «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Inhibitoren von CYP3A:
• -Ketoconazol (400 mg täglich), ein starker CYP3A4 Inhibitor, beeinflusste weder die Prasugrel-vermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation noch die AUC und Tmax des aktiven Metaboliten, aber senkte Cmax um 34% bis 46%. Deshalb muss nicht damit gerechnet werden, dass CYP3A Inhibitoren wie Verapamil, Diltiazem, Indinavir, Ciprofloxacin, Clarithromycin und Grapefruitsaft einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten haben.
• -Cytochrom P450 Induktion:
• -Rifampicin (600 mg täglich), ein starker CYP2C9, CYP2C19, und CYP2C8 Induktor, änderte weder die Pharmakokinetik von Prasugrel signifikant noch die Hemmung der Thrombozytenaggregation. Deshalb kann damit gerechnet werden, dass bekannte CYP3A Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin und andere Cytochrom P450 Induktoren keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten haben.
• -Effekte anderer Arzneimittel auf Prasugrel-Mepha:
• -Acetylsalicylsäure (ASS):
• -ASS (täglich 150 mg mit einer zusätzlichen Einzeldosis von 900 mg) hatte keinen Einfluss auf die Prasugrel-vermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation, weswegen beide Medikamente zusammen verabreicht werden können.
• -Protonenpumpenhemmer und H2 Blocker:
• -Eine tägliche Begleitmedikation mit Ranitidin (ein H2 Blocker) oder Lansoprazol (ein Protonenpumpenhemmer) änderte weder die AUC noch Tmax des Metaboliten, aber verminderte Cmax um 14% bzw. 29%. In der klinischen Phase-III-Studie wurde Prasugrel ungeachtet der gleichzeitigen Verabreichung eines Protonenpumpenhemmers oder H2-Blockers gegeben.
• -Obwohl keine speziellen Interaktions-Studien durchgeführt wurden, wurde Prasugrel in klinischen Phase III Studien zusammen mit niedermolekularem Heparin, Bivalirudin und GP lIb/IIIa Inhibitoren verabreicht und es traten keine klinisch signifikanten unerwünschten Interaktionen auf.
• -Statine:
• -Atorvastatin (80 mg täglich) änderte weder die Pharmakokinetik von Prasugrel noch die Hemmung der Thrombozytenaggregation. Deshalb muss nicht damit gerechnet werden, dass Statine, die CYP3A Substrate sind, einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Prasugrel haben.
• -Morphin und andere Opioide:
• -Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, die mit Morphin behandelt wurden, wurde eine verzögerte und verringerte Exposition gegenüber oralen P2Y12-Inhibitoren, einschliesslich Prasugrel und seinem aktiven Metaboliten, beobachtet. Diese Wechselwirkung kann mit einer verminderten gastrointestinalen Motilität zusammenhängen und gilt auch für andere Opioide. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt, aber Daten zeigen ein Potenzial für eine verminderte Prasugrel-Wirksamkeit bei Patienten, denen Prasugrel und Morphin gleichzeitig verabreicht wurde. Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, bei denen auf den Einsatz von Morphin nicht verzichtet werden kann und eine schnelle P2Y12-Hemmung als entscheidend erachtet wird, kann der Einsatz eines parenteralen P2Y12-Inhibitors erwogen werden.
• -Digoxin:
• -Prasugrel hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin.
• -Arzneimittel, die durch CYP2C9 und CYP2C19 metabolisiert werden:
• -Prasugrel hemmte weder CYP2C9 noch CYP2C19, da es nicht die Pharmakokinetik von S-Warfarin oder R-Warfarin beeinflusste.
• -Arzneimittel, die durch CYP2B6 metabolisiert werden (z.B. Halothane, Cyclophosphamid, Propofol und Nevirapin):
• -Prasugrel ist ein schwacher Inhibitor von CYP2B6. Bei gesunden Probanden senkte Prasugrel den Gehalt an Hydroxybupropion, ein CYP2B6-verstoffwechselter Metabolit von Bupropion, um 23%. Dies wird als nicht klinisch signifikant eingestuft. Es muss nicht damit gerechnet werden, dass Prasugrel einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, die vorwiegend durch CYP2B6 metabolisiert werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Es wurden keine klinischen Studien mit schwangeren und stillenden Frauen durchgeführt.
• -Bei tierexperimentellen Studien ergaben sich keine Hinweise auf unmittelbare, gesundheitsgefährdende Auswirkungen auf die embryonale/fetale Entwicklung. Prasugrel-Mepha soll während der Schwangerschaft jedoch nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Präklinische Daten weisen darauf hin, dass Prasugrel Metaboliten mit der Muttermilch ausgeschieden werden. Da ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, soll bei Anwendung des Präparates während der Stillzeit auf Flaschennahrung umgestellt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Prasugrel-Mepha hat entweder keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterzogen hatten, wurde in einer Clopidogrel-kontrollierten Studie (TRITON) evaluiert. Dabei erhielten 6741 Patienten Prasugrel (60 mg Aufsättigungsdosis und als Erhaltungsdosis 10 mg einmal täglich) im Mittel für 14,5 Monate lang (5802 Patienten wurden über 6 Monate und 4136 Patienten wurden über 1 Jahr lang behandelt).
• -Aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurde die Studienmedikation in der Prasugrel-Gruppe zu 7,2% und in der Clopidogrel-Gruppe zu 6,3% abgebrochen. Bei beiden Arzneistoffen waren Blutungen die häufigste unerwünschte Reaktion, die zum Absetzen führte (2,5% bei Prasugrel und 1,4% bei Clopidogrel).
• -Blutungen
• -Blutungen, die nicht im Zusammenhang mit einer koronaren Arterien-Bypass-Operation stehen (CABG)
• -Die Häufigkeit von schweren oder leichten Blutungen nach TIMI Kriterien (Thrombolysis in Myocardial Infarction) unabhängig von einer koronaren Arterien-Bypass-Operation (Non-CABG), war in der Gruppe von Patienten mit instabiler Angina (UA) sowie Myokardinfarkt ohne ST-Streckenhebung (NSTEMI) und in der Gesamtkohorte mit akutem Koronarsyndrom (All ACS-Kohorte) statistisch signifikant höher bei Personen, die mit Prasugrel behandelt wurden als bei Clopidogrel (4.5% versus 3.4%). Es wurden jedoch keine signifikanten Unterschiede bei der Kohorte von Patienten mit Myokardinfarkt und ST-Streckenhebung (STEMI) beobachtet.
• -Insgesamt waren lebensbedrohliche Blutungen bei Prasugrel 1,3%, bei Clopidogrel 0,8%.
• -Die meisten spontanen Blutungen traten im Bereich des Gastrointestinaltrakts auf (1.7% mit Prasugrel und 1.3% mit Clopidogrel); die meisten provozierten Blutungen traten im Bereich der arteriellen Punktionsstelle auf (1.3% Rate mit Prasugrel und 1.2% Rate mit Clopidogrel).
• -Häufigkeiten von leichten bis schweren Blutungen (TIMI), die nicht im Zusammenhang mit einer koronaren Arterien-Bypass-Operation (Non-CABG) auftraten:
• -Alter Prasugrel 10 mg Clopidogrel 75 mg
• -≥75 Jahre (N=1785)* 9.0% (1.0% fatal) 6.9% (0.1% fatal)
• -<75 Jahre (N=11672)* 3.8% (0.2% fatal) 2.9% (0.1% fatal)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +En association avec l'acide acétylsalicylique (AAS) pour la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients traités par une intervention coronarienne percutanée (ICP) primaire ou retardée, atteints d'un syndrome coronarien aigu (angor instable, infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) ou d'un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Prasugrel-Mepha est pris par voie orale pendant ou entre les repas. Le Lactab de 10 mg peut être divisé en doses égales en le coupant au niveau de la rainure de fragmentation.
• +Adultes:
• +Avant le début de l'ICP, administrer une dose de charge unique de 60 mg de prasugrel, puis 10 mg de prasugrel une fois par jour.
• +Chez les patients avec un AI/NSTEMI pour lesquels une coronarographie doit être réalisée dans les 48 heures après l'admission à l'hôpital, la dose de charge doit être administrée uniquement au moment de l'ICP (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Administrer en plus, 75 mg à 325 mg d'acide acétylsalicylique une fois par jour.
• +Il est conseillé de poursuivre le traitement pendant 15 mois, à moins que l'arrêt de Prasugrel-Mepha soit nécessaire du point de vue clinique.
• +Populations particulières
• +Si un patient doit subir une opération chirurgicale planifié et que l'effet antiagrégant plaquettaire n'est pas souhaité, Prasugrel-Mepha doit être interrompu au moins 7 jours avant l'intervention.
• +Patients âgés (75 ans et plus)
• +L'utilisation de Prasugrel-Mepha n'est en général pas recommandée chez les patients de 75 ans et plus en raison du risque accru de saignement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lorsque le traitement est jugé nécessaire chez ces patients, il convient de leur administrer au début du traitement une dose initiale unique de 60 mg de prasugrel puis de poursuivre avec 5 mg de prasugrel une fois par jour.
• +Patients pesant moins de 60 kg
• +Au début du traitement, ces patients doivent recevoir une dose de charge unique de 60 mg de prasugrel et prendre ensuite 5 mg de prasugrel une fois par jour, car, à la dose quotidienne de 10 mg de prasugrel, les personnes pesant moins de 60 kg présentaient un risque hémorragique accru et étaient plus exposées au métabolite actif du prasugrel que les patients pesant 60 kg ou plus.
• +Trouble de la fonction rénale
• +On utilisera Prasugrel-Mepha avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère car il y a dans ce cas un risque accru d'hémorragie. L'expérience chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale est limitée.
• +Trouble de la fonction hépatique
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child Pugh).
• +La pharmacocinétique et la pharmacodynamique de Prasugrel-Mepha n'ont pas été étudiées à ce jour chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh).
• +Prasugrel-Mepha doit être utilisé avec précaution chez les patients atteint d'une insuffisance hépatique grave à cause du risque potentiel accru d'hémorragie (voir «Contre-indications»).
• +Enfants et adolescents
• +En l'absence de données sur la sécurité et l'efficacité, l'utilisation de Prasugrel-Mepha n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +En cas d'oubli d'une dose de Prasugrel-Mepha, celle-ci doit être prise le plus rapidement possible. Si l'oubli perdure un jour entier, le Lactab suivant sera pris au prochain moment habituel prévu. Il ne faut pas prendre une double dose le même jour.
• +Contre-indications
• +Saignements pathologiques aigus.
• +Hypersensibilité à la substance active ou à un autre composant du médicament.
• +Antécédent d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémique transitoire (AIT).
• +Insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh).
• +Mises en garde et précautions
• +Risque de saignement
• +Prasugrel-Mepha doit être utilisé avec précaution chez les patients suivants:
• +·Patients de 75 ans ou plus; au cours de l'étude clinique de phase III (TRITON), les patients très âgés (75 ans et plus) ayant pris 10 mg de prasugrel ont présenté un risque hémorragique plus élevé, incluant des saignements mortels, comparativement aux patients de moins de 75 ans.
• +·Patients présentant une tendance hémorragique (par exemple en raison d'un traumatisme ou d'une opération récents, en raison d'un saignement gastro-intestinal récent ou récidivant, en raison d'un ulcère peptique actif ou en raison d'une insuffisance rénale modérée à sévère).
• +·Patients pesant moins de 60 kg.
• +·Patients prenant un médicament concomitant pouvant augmenter le risque hémorragique, notamment les anticoagulants oraux, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et fibrinolytiques.
• +Corrélation du risque de saignement avec le moment de l'administration de la dose de charge chez les patients avec un NSTEMI
• +Dans une étude clinique (étude ACCOAST) menée auprès de patients avec un NSTEMI, une dose de charge de prasugrel, administrée en moyenne 4 heures avant l'angiographie coronarienne diagnostique, a entraîné une augmentation du risque de saignements péri-procéduraux sévères et légers par rapport à une dose de charge administrée directement au moment de l'ICP. C'est pourquoi, chez les patients avec un NSTEMI, la dose de charge ne sera généralement administrée qu'au moment de l'ICP (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT).
• +Des cas de PTT ont été rapportés lors de l'administration de prasugrel. Ils peuvent survenir après une courte exposition (<2 semaines). Le PTT est une maladie grave, qui peut être mortelle et nécessite un traitement immédiat.
• +Hypersensibilité incluant des cas d'angio-Å“dème
• +Tous les patients doivent être avertis de prendre immédiatement contact avec leur médecin s'ils présentent des symptômes compatibles avec une réaction d'hypersensibilité comme une éruption cutanée, du prurit, un angio-Å“dème ou une dyspnée. Chez les patients avec une allergie connue aux thiénopyridines, il est recommandé de surveiller les signes ou symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité. En effet, des réactions d'hypersensibilité incluant des cas d'angio-Å“dème ont été rapportées chez les patients recevant du prasugrel. Certains de ces cas concernent des patients avec des antécédents d'allergie au clopidogrel (voir «Effets indésirables»).
• +Morphine et autres opioïdes
• +Lors d'une administration concomitante du prasugrel avec la morphine, une efficacité retardée et réduite du prasugrel a été observée chez des patients (voir «Interactions»).
• +Interactions
• +L'utilisation concomitante de prasugrel et de warfarine ou d'autres dérivés de la coumarine n'a pas été étudiée. En raison de l'augmentation du risque hémorragique, les dérivés de la coumarine et le prasugrel ne doivent pas être utilisés ensemble.
• +L'administration concomitante d'un traitement chronique par AINS n'a pas été étudiée. En raison de l'augmentation du risque hémorragique, les AINS en traitement chronique et le prasugrel ne doivent être utilisés ensemble qu'avec prudence (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Inhibiteurs du CYP3A:
• +Le kétoconazole (400 mg par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4, n'a eu d'influence ni sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire produite par le prasugrel ni sur l'ASC et la Tmax du métabolite actif, mais a diminué la Cmax de 34% à 46%. Les inhibiteurs du CYP3A, comme le vérapamil, le diltiazem, l'indinavir, la ciprofloxacine, la clarithromycine et le jus de pamplemousse, ne devraient donc pas avoir d'influence significative sur la pharmacocinétique du métabolite actif.
• +Induction du cytochrome P450
• +La rifampicine (600 mg par jour), inducteur puissant du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2C8, n'a modifié de manière significative ni la pharmacocinétique du prasugrel ni l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Les inducteurs connus du CYP3A, comme la rifampicine, la carbamazépine et d'autres inducteurs du cytochrome P450, ne devraient donc pas avoir d'influence significative sur la pharmacocinétique du métabolite actif.
• +Effets d'autres médicaments sur Prasugrel-Mepha:
• +Acide acétylsalicylique (AAS):
• +L'AAS (150 mg par jour avec une dose unique supplémentaire de 900 mg) n'a eu aucune influence sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire produite par le prasugrel; les deux médicaments peuvent donc être administrés simultanément.
• +Inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes des récepteurs H2:
• +L'administration concomitante quotidienne de ranitidine (un antagoniste des récepteurs H2) ou de lansoprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) n'a modifié ni l'ASC ni la Tmax du métabolite, mais a diminué la Cmax de 14% et 29%. Au cours de l'étude clinique de phase III, le prasugrel a été administré sans tenir compte de l'administration simultanée d'un inhibiteur de la pompe à protons ou d'un antagoniste des récepteurs H2.
• +Bien qu'aucune étude d'interaction spécifique n'ait été réalisée, le prasugrel a été administré au cours des études cliniques de phase III en même temps que l'héparine de bas poids moléculaire, la bivalirudine et des inhibiteurs de la GP IIb/IIIa; aucune interaction indésirable cliniquement significative n'est survenue.
• +Statines:
• +L'atorvastatine (80 mg par jour) n'a modifié ni la pharmacocinétique du prasugrel ni l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Les statines, qui sont des substrats du CYP3A, ne devraient pas avoir d'influence sur la pharmacocinétique du prasugrel.
• +Morphine et autres opioïdes:
• +Une exposition retardée et réduite aux inhibiteurs de P2Y12 par voie orale, y compris le prasugrel et son métabolite actif, a été observée chez des patients présentant un syndrome coronaire aigu, traité par la morphine. Cette interaction peut être liée à une diminution de la motilité gastro-intestinale et s'applique à d'autres opioïdes. La pertinence clinique est inconnue, mais les données indiquent une réduction potentielle de l'efficacité du prasugrel chez les patients lorsque le prasugrel est co-administré avec la morphine. Chez les patients présentant un syndrome coronaire aigu, chez lesquels l'arrêt de la morphine ne peut être envisagé et où l'inhibition rapide du P2Y12 est jugée cruciale, l'utilisation d'un inhibiteur parentéral du P2Y12 peut être envisagée.
• +Digoxine:
• +Le prasugrel n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine.
• +Médicaments métabolisés par le CYP2C9 ou le CYP2C19:
• +Le prasugrel n'a inhibé ni le CYP2C9 ni le CYP2C19, puisqu'il n'a influencé ni la pharmacocinétique de la S-warfarine, ni celle de la R-warfarine.
• +Médicaments métabolisés par le CYP2B6 (p.ex. halothane, cyclophosphamide, propofol et névirapine):
• +Le prasugrel est un faible inhibiteur du CYP2B6. Chez les sujets sains, le prasugrel a diminué de 23% la concentration d'hydroxybupropion, métabolite du bupropion métabolisé par le CYP2B6. Ce phénomène n'est pas considéré comme étant cliniquement significatif. Le prasugrel ne devrait pas avoir d'influence significative sur la pharmacocinétique des médicaments principalement métabolisés par le CYP2B6.
• +Grossesse/Allaitement
• +Aucune étude clinique n'a été conduite chez la femme enceinte ou allaitante.
• +Au cours d'études expérimentales chez l'animal, aucun signe d'effets nocifs immédiats sur le développement embryonnaire/fÅ“tal n'a été observé. Toutefois, Prasugrel-Mepha ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'avec prudence.
• +Les données précliniques indiquent que les métabolites du prasugrel sont excrétés dans le lait maternel. Comme on ne peut pas exclure un risque pour l'enfant allaité, le nourrisson devra recevoir du lait de substitution en cas d'utilisation du médicament pendant l'allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été réalisée sur la question. Prasugrel-Mepha n'a soit aucune influence, soit une influence négligeable sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +La sécurité des patients présentant un syndrome coronarien aigu et ayant subi une intervention coronarienne percutanée (ICP) a été évaluée au cours d'une étude contrôlée par le clopidogrel (TRITON). Dans le cadre de cette étude, 6'741 patients ont reçu du prasugrel (60 mg de dose de charge et une dose d'entretien de 10 mg une fois par jour) en moyenne pendant 14,5 mois (5'802 patients ont été traités pendant plus de 6 mois et 4'136 patients pendant plus d'un an).
• +Le médicament de l'étude a été interrompu en raison d'effets indésirables chez 7,2% des patients sous prasugrel et chez 6,3% des patients sous clopidogrel. Pour les deux médicaments, le saignement a été l'événement indésirable conduisant le plus fréquemment à l'arrêt du traitement (2,5% pour le prasugrel et 1,4% pour le clopidogrel).
• +Saignements
• +Saignements sans rapport avec un pontage coronarien (non-PC)
• +La fréquence de saignements graves ou légers (Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI) sans rapport avec un PC a été statistiquement significativement plus élevée chez les patients traités par le prasugrel comparés au clopidogrel dans les groupes de patients avec angor instable (AI) et infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) ainsi que dans l'ensemble de la cohorte des patients avec un syndrome coronarien aigu (cohorte globale des SCA) (4,5% par rapport à 3,4%). Cependant, aucune différence significative n'a été observée dans la cohorte de patients avec infarctus du myocarde et sus-décalage du segment ST (STEMI).
• +L'incidence globale des saignements fatals était 1,3% avec prasugrel et 0,8% avec le clopidogrel.
• +Le site de saignement spontané le plus fréquent a été le tractus gastro-intestinal (1,7% avec le prasugrel et 1,3% avec le clopidogrel); la plupart des saignements provoquées ont touché un site de ponction artérielle (1,3% avec le prasugrel et 1,2% avec le clopidogrel).
• +Fréquences de saignements mineurs ou majeurs (TIMI), sans rapport avec un PC (non-PC):
• +Âge Prasugrel 10 mg Clopidogrel 75 mg
• +≥75 ans (N=1785)* 9,0% (1,0% fatales) 6,9% (0,1% fatales)
• +<75 ans (N=11672)* 3,8% (0,2% fatales) 2,9% (0,1% fatales)
• -* TRITON Studie mit ACS Patienten, bei denen eine PCI durchgeführt wurde
• -CABG-bedingte Blutungen
• -In der klinischen Phase 3 Studie wurde bei 437 Patienten im Rahmen der Studie eine koronare Arterien-Bypass-Operation (CABG) durchgeführt. Bei diesen Patienten lag der Anteil der CABG-bedingten TIMI-Major- oder TIMI-Minor-Blutungen bei 14,1% in der Prasugrel-Gruppe und bei 4,5% in der Clopidogrel-Gruppe. Das höhere Risiko für Blutungsereignisse blieb bei Studienteilnehmern, die mit Prasugrel behandelt wurden, nach der letzten Einnahme der Studienmedikation bis zu 7 Tage bestehen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Blutungsrisiko in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Anfangsdosis bei Patienten mit NSTEMI
• -In einer klinischen Studie mit Patienten mit NSTEMI (ACCOAST STUDIE) hatten Patienten, die eine Anfangsdosis von 30 mg 2 bis 48 Stunden (im Mittel 4 Stunden) vor der koronaren Angiografie erhielten, gefolgt von 30 mg zum Zeitpunkt der PCI, ein erhöhtes Risiko für Blutungen, die nicht periprozedural während der Bypass Operation auftraten; weiterhin hatten sie keinen zusätzlichen Nutzen verglichen mit Patienten, die eine Anfangsdosis von 60 mg erhalten haben zum Zeitpunkt der PCI (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Nicht Bypassoperations-assoziierte TIMI Blutungsraten bis zum Tag 7 waren folgendermassen:
• -Unerwünschte Wirkung Prasugrel vor der koronaren Angiografiea (N=2037) % Prasugrel zum Zeitpunkt der PCI (N=1996) %
• -TIMI Kriterium schwere Blutungb 1.3 0.5
• -Lebensbedrohendc 0.8 0.2
• -·Tödlich 0.1 0.0
• -·symptomatische ICHd 0.0 0.0
• -·Inotropika erfordernd 0.3 0.2
• -·chirurg. Eingriff erfordernd 0.4 0.1
• -·Transfusion erfordernd (≥4 units) 0.3 0.1
• -TIMI Kriterium leichte Blutunge 1.7 0.6
• +* Étude TRITON chez des patients avec SCA chez lesquels une ICP a été effectuée
• +Saignements en rapport avec un PC
• +Au cours de l'étude clinique de phase 3, un PC a été réalisé chez 437 patients. Parmi ces patients, les taux de saignement mineur ou majeur selon les critères TIMI, en rapport avec un PC, ont été de 14,1% dans le groupe prasugrel et 4,5% dans le groupe clopidogrel. Le risque accru d'événements hémorragiques persistait chez les participants à l'étude traités par le prasugrel, jusqu'à 7 jours après la dernière prise du médicament de l'étude (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Risque de saignement en fonction du moment de l'administration de la dose de charge chez les patients avec un NSTEMI
• +Dans une étude clinique menée auprès de patients avec un NSTEMI (ÉTUDE ACCOAST), les patients qui avaient reçu une dose initiale de 30 mg 2 à 48 heures (en moyenne 4 heures) avant l'angiographie coronarienne, suivie de 30 mg au moment de l'ICP, présentaient un risque accru de saignements non périprocéduraux pendant l'opération de pontage; de plus, ils n'ont retiré aucun bénéfice additionnel par rapport aux patients qui ont reçu une dose initiale de 60 mg au moment de l'ICP (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Les taux de saignements TIMI non associés à l'opération de pontage jusqu'au jour 7 ont été les suivants:
• +Effet indésirable Prasugrel avant l'angiographie coronariennea (N=2037) % Prasugrel au moment de l'ICP (N=1996) %
• +Critère TIMI de saignement graveb 1.3 0.5
• +Engageant le pronostic vitalc 0.8 0.2
• +·Mortel 0.1 0.0
• +·ICH avec symptômesd 0.0 0.0
• +·Nécessitant des agents inotropes 0.3 0.2
• +·Nécessitant une intervention chirurgicale 0.4 0.1
• +·Nécessitant une transfusion (≥4 unités) 0.3 0.1
• +Critère TIMI de saignement légere 1.7 0.6
• -a Andere Standardtherapien wurden nach Bedarf angewendet. Das klinische Studienprotokoll erlaubte für alle Patienten Aspirin und eine tägliche Erhaltungsdosis von Prasugrel.
• -b Jegliche intrakraniale Blutung oder jede klinisch relevante Blutung in Verbindung mit einem Abfall des Hämoglobins auf ≥5 g/dl.
• -c Lebensbedrohend ist eine Teilmenge des TIMI Kriteriums schwere Blutung und umfasst die untenstehenden Gruppen. Patienten können in mehr als einer Zeile aufgeführt werden.
• -d ICH=intrakraniale Blutung.
• -e Klinisch sichtbare Blutung in Verbindung mit einem Abfall des Hämoglobins auf ≥3 g/dl aber <5 g/dl.
• -Patienten mit einem Gewicht <60 kg
• -Häufigkeiten von leichten bis schweren Blutungen (TIMI), die nicht im Zusammenhang mit einer koronaren Arterien-Bypass-Operation (Non-CABG) auftraten:
• -Gewicht Prasugrel 10 mg Clopidogrel 75 mg
• -<60 kg (N=664)* 10.1% (0% fatal) 6.5% (0.3% fatal)
• -≥60 kg (N=12672)* 4.2% (0.3% fatal) 3.3% (0.1% fatal)
• +a D'autres traitements standard ont été utilisés au besoin. Le protocole de l'étude clinique autorisait pour tous les patients l'aspirine et une dose journalière d'entretien de prasugrel.
• +b Tout saignement intracrânien ou tout saignement cliniquement important en lien avec une chute de l'hémoglobine à ≥5 g/dl.
• +c «Engageant le pronostic vital» est un élément partiel du critère TIMI de saignement grave et englobe les groupes ci-dessous. Les patients peuvent figurer sur plus d'une ligne.
• +d ICH = hémorragie intracrânienne.
• +e Saignement cliniquement visible en lien avec une chute de l'hémoglobine à ≥3 g/dl mais à <5 g/dl.
• +Patients pesant moins de 60 kg
• +Fréquences de saignements mineurs ou majeurs (TIMI) sans rapport avec un PC (non-PC):
• +Poids Prasugrel 10 mg Clopidogrel 75 mg
• +<60 kg (N=664)* 10,1% (0% fatales) 6,5% (0,3% fatales)
• +≥60 kg (N=12672)* 4,2% (0,3% fatales) 3,3% (0,1% fatales)
• -* TRITON Studie mit ACS Patienten, bei denen eine PCI durchgeführt wurde
• -Unerwünschte Reaktionen
• -Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis ≤1/100); selten (≥1/10'000 bis ≤1/1'000); sehr selten (≤1/10'000);
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Häufig: Anämie.
• -Selten: Thrombozytopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Dyspnoe, Angioödem, Hautausschlag, Pruritus.
• -Augenleiden
• -Gelegentlich: Augen-Blutungen.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Häufig: Hämatome.
• -Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
• -Häufig: Nasenbluten.
• -Gelegentlich: Hämoptoe.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Gastrointestinale Blutungen.
• -Gelegentlich: Retroperitoneale Blutungen, rektale Blutungen, Zahnfleischblutungen, Blutstuhl.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hautausschlag, subkutane Blutungen.
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• -Häufig: Hämaturie.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig: Hämatom an der Gefässeinstichstelle, Hämorrhagie an der Einstichstelle.
• -Verletzungen, Vergiftungen und Anwendungskomplikationen
• -Häufig: Prellung.
• -Gelegentlich: Post-Anwendungs-Blutungen.
• -Selten: Subkutane Hämatome.
• -Getrennt nach Patienten mit oder ohne Vorgeschichte einer vorübergehenden, ischämischen Attacke (TIA) oder eines Schlaganfalls stehen nachfolgend die Häufigkeiten für das Auftreten eines Schlaganfalls in der klinischen Phase III Studie.
• -Vorgeschichte TIA/Schlaganfall Prasugrel Clopidogrel
• -Ja (N=518) 6.5% (2.3% ICH*) 1.2% (0% ICH*)
• -Nein (N=13090) 0.9% (0.2% ICH*) 1.0% (0.3% ICH*)
• +* Étude TRITON chez des patients avec SCA chez lesquels une ICP a été effectuée
• +Effets indésirables
• +Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à ≤1/100); rares (≥1/10'000 à ≤1/1'000); très rares (≤1/10'000).
• +Troubles du système sanguin et lymphatique
• +Fréquent: anémie.
• +Rare: thrombocytopénie.
• +Troubles du système immunitaire
• +Occasionnel: Hypersensibilité incluant les symptômes suivants: dyspnée, angioedème, éruption cutanée, prurit.
• +Troubles oculaires
• +Occasionnel: hémorragies oculaires.
• +Troubles vasculaires
• +Fréquent: hématomes.
• +Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• +Fréquent: hémorragies nasales.
• +Occasionnel: hémoptysie.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Fréquent: hémorragies gastro-intestinales.
• +Occasionnel: hémorragies rétropéritonéales, hémorragies rectales, hémorragies gingivales, hématochézie.
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés.
• +Fréquent: éruption cutanée, hémorragies sous-cutanées.
• +Troubles rénaux et des voies urinaires
• +Fréquent: hématurie.
• +Troubles généraux et réactions au niveau du site d'administration
• +Fréquent: hématome au site de ponction vasculaire, hémorragie au site de ponction.
• +Blessures, empoisonnements et complications liées à l'utilisation
• +Fréquent: contusion.
• +Occasionnel: hémorragies post-procédurales.
• +Rare: hématome sous-cutané.
• +Les fréquences de survenue d'un AVC observées au cours de l'étude clinique de phase III sont présentées ci-dessous, en fonction de la présence ou non dans l'anamnèse d'un accident ischémique transitoire (AIT) ou d'un AVC.
• +Antécédent AIT/AVC Prasugrel Clopidogrel
• +Oui (N=518) 6,5% (2,3% HIC*) 1,2% (0% HIC*)
• +Non (N=13'090) 0,9% (0,2% HIC*) 1,0% (0,3% HIC*)
• -* ICH= intrakranielle Hämorrhagie
• -Folgende zusätzlichen unerwünschten Wirkungen sind nach der Markteinführung in einzelnen Fällen aufgetreten:
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Eine Prasugrel-Ãœberdosierung kann eine verlängerte Blutungszeit und folglich hämorrhagische Komplikationen verursachen.
• -Ein Antidot für Prasugrel ist bisher nicht bekannt. Ist eine rasche Normalisierung der Blutungszeit notwendig, könnte eine Plättchentransfusion und/oder der Einsatz von anderen Blutprodukten in Betracht gezogen werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +* HIC = hémorragie intracrânienne
• +D'autres effets indésirables sont survenus dans des cas isolés après la mise sur le marché:
• +Troubles du système sanguin et lymphatique
• +Purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Un surdosage de prasugrel peut entraîner un allongement du temps du saignement et donc des complications hémorragiques.
• +Aucun antidote n'est connu à l'heure actuelle pour le prasugrel. Lorsqu'une normalisation rapide du temps de saignement est nécessaire, une transfusion de plaquettes et/ou l'utilisation d'autres produits sanguins doivent être envisagées.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Prasugrel hemmt spezifisch die Thrombozytenaktivierung und -aggregation, indem sein aktiver Metabolit irreversibel an die P2Y12-ADP-Rezeptoren auf den Thrombozyten bindet.
• -Da Thrombozyten bei der Initiierung und/oder beim Fortschreiten von thrombotischen Komplikationen im Rahmen von atherosklerotischen Erkrankungen beteiligt sind, kann die Hemmung der Thrombozytenfunktion die Häufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen, wie z.B. Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall, reduzieren.
• -Pharmakodynamik
• -Nach der Einnahme von 60 mg Prasugrel als Aufsättigungsdosis, erfolgte die ADP-vermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation mit 5 μM ADP nach 15 Minuten und mit 20 μM ADP nach 30 Minuten.
• -Bei 89% der gesunden Probanden beträgt die maximale Hemmung der Thrombozytenaggregation 83% mit 5 μM ADP und 79% mit 20 μM ADP und bei Patienten mit stabiler Atherosklerose wurde mit beiden ADP-Konzentrationen zumindest eine 50%ige Hemmung der Thrombozytenaggregation nach einer Stunde erreicht.
• -Sowohl mit 5 μM ADP als auch mit 20 μM ADP zeigte sich bei der Prasugrel-vermittelten Thrombozytenaggregationshemmung eine geringe Variabilität sowohl zwischen den Probanden (9%) als auch jeweils beim einzelnen Probanden (12%).
• -Die durchschnittliche Steady-state Thrombozytenaggregationshemmung betrug 69% bzw. 74% bezüglich 20 μM und 5 μM ADP und wurde nach einer 3- bis 5-tägigen Behandlung mit 10 mg als Erhaltungsdosis im Anschluss an eine Aufsättigungsdosis erreicht. Während der Erhaltungsphase wurde bei mehr als 98% der Probanden ≥20% der Thrombozytenaggregation gehemmt.
• -Die Thrombozytenfunktion normalisierte sich allmählich nach Beendigung der Therapie innerhalb von 7 bis 9 Tagen nach der einmaligen Gabe einer 60 mg Aufsättigungsdosis bzw. innerhalb von 5 Tagen bei Patienten, die die Erhaltungsdosis einnahmen und einen konstanten Spiegel aufwiesen.
• -Daten bzgl. Präparatewechsel:
• -Ein vergleichbares Ergebnis wurde in einer dreiarmigen pharmakodynamischen Studie festgestellt: Die stärkste Plättcheninhibition wurde unter aufeinander folgenden Sättigungsdosen von 600 mg Clopidogrel gefolgt von 60 mg Prasugrel, im Vergleich zu Clopidogrel 600 mg gefolgt von 30 mg Prasugrel festgestellt. Erwartungsgemäss war die Plättcheninhibition in einer Kontrollgruppe unter Placebo (anstatt Clopidogrel) gefolgt von Prasugel 60 mg weniger stark, ausgeprägt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Studien
• -Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei akutem Koronarsyndrom (ACS):
• -In einer doppelblinden vergleichenden Studie (TRITON), in der 13'608 Patienten mit einer perkutanen Koronarintervention (PCI) behandelt wurden, wurde Prasugrel/ASS mit Clopidogrel/ASS verglichen. TRITON war eine internationale, multizentrische, randomisierte Parallelgruppen-Studie. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS), d.h. mit instabiler Angina pectoris (UA)/Myokardinfarkt ohne ST-Streckenhebung (NSTEMI) n= 10'074, oder mit ST-Streckenhebung (STEMI), n=3534.
• -Patienten mit UA/NSTEMI wurden innerhalb von 72 Stunden nach Symptombeginn oder Patienten mit STEMI wurden zwischen 12 Stunden und 14 Tagen nach Symptombeginn nach Resultat der Koronarangiographie randomisiert. Patienten mit STEMI innerhalb von 12 Stunden nach Symptombeginn und geplanter primärer PCI konnten vor dem Resultat der Koronarangiographie randomisiert werden.
• -Die Behandlung bestand in der Verabreichung einer Aufsättigungsdosis kurz vor, während oder spätestens 1 Stunde nach der PCI, gefolgt von einer niedrigeren Erhaltungsdosis: Prasugrel (60 mg Aufsättigungsdosis gefolgt von 10 mg einmal täglich) oder Clopidogrel (300 mg Aufsättigungsdosis gefolgt von 75 mg einmal täglich). Die Patienten erhielten ebenfalls ASS (75 mg bis 325 mg einmal täglich) sowie weitere Therapien wie Heparin und GPllb/llla lnhibitoren, die nach Ermessen des Arztes angewendet werden konnten. Die mediane Behandlungsdauer der Patienten betrug 14.5 Monate.
• -Die Anwendung oraler Antikoagulanzien, anderer Plättchenaggregationshemmer als der Studienmedikation und die Langzeitverabreichung von NSAR waren in der TRITON-Studie nicht erlaubt.
• -Der Primärendpunkt der Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten von entweder kardiovaskulär bedingtem (CV) Tod, nicht tödlichem Herzinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall.
• -Bei der Gesamtpopulation (UA/NSTEMI und STEMI) war Prasugrel signifikant wirksamer als Clopidogrel (beobachtete Ereignisraten 9.4% vs. 11.5%, Hazard Ratio (HR) 0.812 (95% CI 0,732, 0.902); p<0.001). Die Werte für die einzelnen Komponenten von CV Tod und nicht tödlichem MI waren: CV Mortalität 2.0 vs. 2.2%, HR 0.886 (95% CI 0.701, 1.118); nicht letaler Myokardinfarkt 7.0% vs. 9.1%, HR 0.757 (95% CI 0.672, 0.853), Prasugrel vs. Clopidogrel.
• -Bei der Gesamtpopulation war Prasugrel mit einer geringeren Inzidenz von CV Todesfällen, nicht tödlichen MI oder nicht tödlichen Schlaganfällen verbunden als Clopidogrel, und zwar unabhängig von den Ausgangsmerkmalen wie Alter, Geschlecht, Körpergewicht, geographische Region, Anwendung von GPIIb/IIIa-Hemmern und Stent-Typ. Bei Diabetikern kam es zu signifikanten Reduktionen des primären Endpunkts und aller sekundären kombinierten Endpunkte.
• -Bei Patienten mit TIA oder einem ischämischen Schlaganfall in der Vorgeschichte, die mehr als 3 Monate vor der Prasugrel-Therapie auftraten, wurde keine Verminderung des primären kombinierten Endpunktes festgestellt.
• -Mit Prasugrel wurden Stentthrombosen in der 15-monatigen Follow-up Periode um 50% gesenkt. Die Reduktion der Stentthrombosen unter Prasugrel bei Metallstents und bei medikamenten-freisetzenden Stents setzte früh ein und wurde über 30 Tage hinaus beobachtet. Bei Patienten, die während der Studie einen Schlaganfall oder Herzinfarkt überlebten, wurde mit Prasugrel eine 33%ige Senkung hinsichtlich dem Auftreten eines weiteren, primären Endpunkt-Ereignisses beobachtet (7,8% bei Prasugrel und 11,9% bei Clopidogrel).
• -Die Analyse eines kombinierten Endpunkts (Tod aufgrund jedweder Ursache, nichttödlicher Herzinfarkt, nichttödlicher Schlaganfall und schwere Blutungen (TIMI) im Zusammenhang mit Non-CABG) favorisierte Prasugrel im Vergleich zu Clopidogrel (Hazard ratio, 0.87; 95% CI, 0.79-0.95; p=0.004).
• -Im Vergleich zu Clopidogrel verringerte Prasugrel das Auftreten der primären, kombinierten Endpunkt-Ereignisse sowohl in der UA/NSTEMI als auch in der STEMI Kohorte.
• -Pharmakokinetik
• -Prasugrel ist ein Prodrug und im Plasma nicht nachweisbar. Es wird in-vivo schnell zum aktiven Metaboliten und zu den weiteren inaktiven Metaboliten metabolisiert. Mindestens 79% der Prasugrel-Dosis werden resorbiert, wie die Wiedergewinnung nach Verabreichung von C14-Prasugrel zeigt. Die Pharmakokinetik ist im Bereich von 5-60 mg dosislinear.
• +Mécanisme d'action
• +Le prasugrel inhibe spécifiquement l'activation et l'agrégation plaquettaire par liaison irréversible de son métabolite actif aux récepteurs à l'ADP de type P2Y12 sur les plaquettes.
• +Comme les plaquettes participent à l'apparition et/ou à l'évolution des complications thrombotiques dans le cadre de l'athérosclérose, l'inhibition de leur fonction peut réduire la fréquence des événements cardiovasculaires, par ex. décès, infarctus du myocarde ou AVC.
• +Pharmacodynamique
• +Après administration d'une dose de charge de 60 mg de prasugrel, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP est survenue après 15 minutes avec 5 µM d'ADP et après 30 minutes avec 20 µM d'ADP.
• +Chez 89% des sujets sains, l'inhibition maximale de l'agrégation plaquettaire est de 83% avec 5 µM d'ADP et de 79% avec 20 µM d'ADP; chez les patients présentant une athérosclérose stable, une inhibition de l'agrégation plaquettaire d'au moins 50% est atteinte après une heure avec les deux concentrations d'ADP.
• +L'inhibition plaquettaire par le prasugrel a présenté une faible variabilité aussi bien inter-sujets (9%) qu'intra-sujet (12%) avec 5 µM d'ADP comme avec 20 µM d'ADP.
• +L'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire à l'état d'équilibre a été de 69% et de 74% avec 20 µM et 5 µM d'ADP respectivement et a été atteinte après 3 à 5 jours de traitement avec une dose d'entretien de 10 mg par jour après une dose de charge. Pendant la phase d'entretien, l'agrégation plaquettaire était inhibé ≥20% chez plus de 98% des sujets.
• +La fonction plaquettaire s'est normalisée progressivement après la fin du traitement en 7 à 9 jours après administration d'une dose de charge de 60 mg ou en 5 jours chez les patients ayant pris la dose d'entretien et ayant présenté une concentration constante.
• +Données sur le switch thérapeutique:
• +Un résultat comparable a été constaté dans une étude pharmacodynamique à trois bras: la plus forte inhibition plaquettaire a été observée sous des doses de charge de 600 mg de clopidogrel suivies de 60 mg de prasugrel, par rapport à 600 mg de clopidogrel suivis de 30 mg de prasugrel. Comme l'on pouvait s'y attendre, l'inhibition plaquettaire dans un groupe témoin sous placebo (au lieu du clopidogrel) suivi de 60 mg de prasugrel était moins prononcée.
• +Efficacité clinique
• +Etudes cliniques
• +Efficacité et sécurité d'emploi dans le Syndrome Coronaire Aigu (SCA):
• +Au cours d'une étude comparative en double aveugle (TRITON) à laquelle ont participé 13'608 patients traités par une intervention coronarienne percutanée (ICP), prasugrel/AAS a été comparé à clopidogrel/AAS. TRITON était une étude internationale, multicentrique, randomisée, à groupes parallèles. Ont été inclus dans l'étude des patients atteints d'un syndrome coronarien aigu (SCA), c'est-à-dire avec angor instable (AI)/infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) n=10'074 ou avec sus-décalage du segment ST (STEMI) n=3'534.
• +Les patients avec AI/NSTEMI ont été randomisés dans les 72 heures suivant le début des symptômes et les patients avec STEMI ont été randomisés entre 12 heures et 14 jours après le début des symptômes, après le résultat de l'angiographie coronarienne. Les patients avec STEMI dans les 12 heures suivant le début des symptômes et traités par ICP primaire ont pu être randomisés avant le résultat de l'angiographie coronarienne.
• +Le traitement incluait l'administration d'une dose de charge peu avant, pendant ou au plus tard une heure après l'ICP, suivie d'une dose d'entretien plus faible: le prasugrel (dose de charge de 60 mg, suivie de 10 mg une fois par jour) ou le clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg une fois par jour). Les patients ont aussi reçu de l'acide acétylsalicylique (75 mg à 325 mg une fois par jour) ainsi que d'autres traitements comme l'héparine et des inhibiteurs de la GPIIb/IIIa qui ont été administrés, à la discrétion du médecin. La durée médiane de traitement des patients a été de 14,5 mois.
• +L'utilisation d'anticoagulants oraux, d'autres antiagrégants plaquettaires que le médicament de l'étude ainsi que l'administration à long terme d'AINS n'était pas autorisée au cours de l'étude TRITON.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était le délai de survenue d'un premier évènement incluant le décès de cause cardiovasculaire (CV), l'infarctus du myocarde non mortel ou l'AVC non mortel.
• +Dans l'ensemble de la population (AI/NSTEMI et STEMI), le prasugrel a été significativement plus efficace que le clopidogrel (taux d'événements observés de 9,4% contre 11,5%, rapport des risques instantanés (HR, hazard ratio) 0,812 (IC 95% 0,732, 0,902); p<0,001). Les valeurs pour les composantes décès de cause cardiovasculaire et IM non mortel ont été les suivantes: mortalité de cause cardiovasculaire 2,0 versus 2,2%; HR 0,886 (IC 95% 0,701, 1,118); infarctus du myocarde non mortel 7,0% versus 9,1%, HR 0,757 (IC 95% 0,672, 0,853), prasugrel versus clopidogrel.
• +Dans l'ensemble de la population, le prasugrel était associé à une incidence plus faible de décès de cause cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non mortel ou d'AVC non mortel que le clopidogrel, indépendamment des caractéristiques de départ telles que l'âge, le sexe, le poids corporel, la région géographique, l'utilisation d'inhibiteurs de la GPIIb/IIIa et du type de stent. Chez les patients diabétiques, on a observé des diminutions significatives du critère d'évaluation principal et de tous les critères d'évaluation secondaires combinés.
• +Chez les patients ayant un antécédent d'AIT ou d'AVC ischémique survenus plus de 3 mois avant le traitement par le prasugrel, aucune diminution du critère d'évaluation principal combiné n'a été constatée.
• +Avec le prasugrel, le nombre de thromboses du stent a été abaissé de 50% pendant la période de suivi de 15 mois. La diminution du nombre de thromboses du stent sous prasugrel pour les stents métalliques et pour les stents à libération de médicament s'est établie rapidement et a été observée pendant 30 jours. Chez les patients ayant survécu à un AVC ou un infarctus du myocarde pendant l'étude, le prasugrel a entraîné une diminution de 33% de la survenue d'un autre événement correspondant au critère d'évaluation principal (7,8% dans le groupe prasugrel et 11,9% dans le groupe clopidogrel).
• +L'analyse d'un critère d'évaluation combiné (décès de cause quelconque, infarctus du myocarde non mortel, AVC non mortel et saignements graves (TIMI) sans rapport avec un PC a été plus favorable au prasugrel qu'au clopidogrel (rapport des risques instantanés, 0,87; IC 95%, 0,79-0,95: p=0,004).
• +Le prasugrel a limité par rapport au clopidogrel la survenue des évènements primaires combinés du critère d'évaluation principal aussi bien dans la cohorte AI/NSTEMI que dans la cohorte STEMI.
• +Pharmacocinétique
• +Le prasugrel est une prodrogue qui n'est pas décelable dans le plasma. Il est rapidement métabolisé in vivo en un métabolite actif et d'autres métabolites inactifs. Comme le montre la récupération après administration de C14-prasugrel, au moins 79% de la dose de prasugrel sont absorbés. La pharmacocinétique est linéaire pour les doses de 5 à 60 mg.
• -Die Absorption und die Metabolisierung von Prasugrel erfolgen schnell. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) des aktiven Metaboliten wird ungefähr 30 Minuten nach Verabreichung an nüchterne Probanden erreicht. Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit reduziert die Cmax des aktiven Metaboliten um rund 50% und verlängert die Zeit bis zum Erreichen von Cmax auf ca. 90 Minuten, hat jedoch keinen Einfluss auf die AUC.
• +L'absorption et la métabolisation du prasugrel sont rapides. La concentration plasmatique maximale (Cmax) du métabolite actif est atteinte environ 30 minutes après administration à des sujets sains à jeun. Un repas riche en graisses et très calorique réduit la Cmax du métabolite actif d'environ 50% et allonge le temps pour atteindre la Cmax d'environ 90 minutes, mais n'a aucune influence sur l'ASC.
• -Die Bindung des aktiven Metaboliten an menschliches Serumalbumin (4% gepufferte Lösung) betrug 98%. Beim Menschen wurde die Passage in den Liquor nicht untersucht. Bei Ratten waren die Konzentrationen in Hirn und Rückenmark sehr gering im Vergleich zum Blut.
• -Metabolismus
• -Prasugrel wird im Darm schnell durch Carboxylesterase 2 zu einem Thiolacton hydrolysiert. Anschliessend erfolgt die Ringöffnung durch die Cytochrom-P450-Enzyme (CYP3A4>CYP2B6>=CYP2C19=CYP2C9). Der aktive Metabolit liegt in Form von 4 Enantiomeren vor, wobei die 2 potentesten Enantiomere die höchsten Anteile haben. Der aktive Metabolit wird durch S-Methylierung oder Konjugation mit Cystein zu inaktiven Verbindungen abgebaut.
• -Bei gesunden Probanden, Patienten und Patienten mit ACS, die Prasugrel erhielten, war keine relevante Wirkung genetischer Variationen von CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 oder CYP2C19 auf die Pharmakokinetik von Prasugrel bzw. auf dessen Hemmung der Plättchenaggregation zu beobachten.
• -Elimination
• -Ungefähr 68% der Prasugrel-Dosis wird in Form von inaktiven Metaboliten über den Urin und 27% über den Faeces ausgeschieden. Der aktive Metabolit hat eine Eliminations-Halbwertszeit von etwa 7,4 Stunden (Bereich von 2 bis 15 Stunden).
• -Besondere Patientengruppen:
• -Alter:
• -In einer Studie an gesunden Probanden im Alter von 20 bis 80 Jahren hatte das Alter keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Prasugrel oder dessen Hemmung der Plättchenaggregation. In der grossen klinischen Phase-III-Studie war unter 10 mg Prasugrel die durchschnittliche geschätzte Exposition (AUC) gegenüber dem aktiven Metaboliten bei sehr alten Patienten (>75 Jahre) um 19% höher als bei Personen von unter 75 Jahren unter der gleichen Dosis. Aufgrund des potenziellen Blutungsrisikos bei dieser Population sollte Prasugrel bei sehr alten Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Leberfunktionsstörung:
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A und B) ist die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten mit der bei gesunden Probanden vergleichbar.
• -Patienten mit schwerer Lebererkrankung wurden nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörung:
• -Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (GFR 30-<50 ml/min/1.73 m2) und bei gesunden Personen war die Pharmakokinetik vergleichbar. Cmax und AUC des aktiven Metaboliten waren bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz um 51% bzw. 42% vermindert.
• -Körpergewicht:
• -Die mittlere AUC des aktiven Metaboliten von Prasugrel ist unter 10 mg etwa um 30 bis 40% erhöht bei gesunden Probanden und Patienten mit einem Körpergewicht <60 kg im Vergleich zu jenen, die >60 kg wiegen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht <60 kg sollte daher Prasugrel aufgrund eines potentiellen Blutungsrisikos bei dieser Population mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ethnische Herkunft:
• -Im Rahmen von klinischen Pharmakologie-Studien bei Chinesen, Japanern und Koreanern war die AUC des aktiven Metaboliten unter Berücksichtigung des Körpergewichts etwa um 19% höher. Hinsichtlich der AUC bestehen keine Unterschiede zwischen Chinesen, Japanern und Koreanern. Die Werte von Kaukasieren und Personen mit afrikanischem oder hispanischem Hintergrund sind vergleichbar. Aufgrund der ethnischen Herkunft allein wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Geschlecht:
• -Sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten ist die Pharmakokinetik von Prasugrel bei Männern und Frauen vergleichbar.
• -Kinder und Jugendliche:
• -Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Prasugrel wurde bei Kindern bisher nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Präklinische Daten
• -Präklinische Studien zeigten bei hoher Dosierung nach mehrfacher Verabreichung (mehr als das 75-fache der Humandosis auf mg/m²-Basis) hepatische Veränderungen, diese wurden dem Einfluss von Prasugrel auf die Enzyminduktion in der Leber zugeschrieben.
• -Prasugrel hatte keinen Einfluss auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten bei einer oralen Dosis bis zu 300 mg/kg pro Tag (240-Fache der empfohlenen Tageserhaltungsdosis für den Menschen auf einer mg/m2 Basis).
• -Embryo-foetale, toxikologische Entwicklungsstudien bei Ratten und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf Fehlentwicklung aufgrund von Prasugrel. Bei einer hohen Dosis (mehr als das 240-Fache der für den Menschen empfohlenen Tageserhaltungsdosis auf mg/m²-Basis), die Einfluss auf das Körpergewicht oder die Nahrungsaufnahme der Muttertiere hatte, war das Körpergewicht des Nachwuchs im Vergleich zu Kontrollgruppen geringer.
• -lm Rahmen von peri- und postnatalen Studien bei der Ratte wurde das Muttertier mit Dosen bis zu 300 mg/kg pro Tag (dem 240-Fachen der für den Menschen empfohlenen Tageserhaltungsdosis auf mg/m²-Basis) behandelt, ohne Auswirkungen auf das Verhalten oder die Fortpflanzung des Nachwuchses zu haben.
• -Es ergaben sich keine Hinweise zur Mutagenität mit einer Standardbatterie an Mutagenitätstests.
• -In einer 2-jährigen Studie zur Kanzerogenität erhielten Ratten Prasugrel-Dosen, die bis über das 75-Fache der für den Menschen empfohlenen, therapeutischen Dosis (basierend auf den Plasmawerten des Wirkstoffes und seiner Hauptmetaboliten beim Menschen) hinausgingen, ohne dass sich ein Tumor infolge der Behandlung mit Prasugrel entwickelte.
• -Eine erhöhte Inzidenz von Tumoren (hepatozellulären Adenomen) wurde bei Mäusen beobachtet, die 2 Jahre lang hohe Dosen (>75-Fache der für den Menschen empfohlenen, therapeutischen Dosis) erhielten. Hepatozelluläre Adenome bei der Maus gelten als eine Folge der durch Prasugrel induzierten Enzyminduktion. Die nagerspezifische Assoziation von Lebertumoren und arzneimittelinduzierter Enzyminduktion ist in der Literatur gut dokumentiert. Die Zunahme von Lebertumoren unter der Verabreichung von Prasugrel an Mäusen wird nicht als ein für den Menschen relevantes Risiko betrachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Die Lactab nicht mörsern oder zerteilen. Die Lactab zu 10 mg kann in gleiche Dosen geteilt werden, indem sie einmal an der Bruchrille gebrochen wird.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison du métabolite actif à l'albumine sérique humaine (solution tamponnée à 4%) a atteint 98%. L'excrétion n'ait pas été évaluée dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) chez l'humain. Chez le rat les concentrations dans le cerveau et la moelle épinière étaient très faibles comparativement aux concentrations sanguines.
• +Métabolisme
• +Le prasugrel est rapidement hydrolysé dans l'intestin par la carboxylestérase 2 en une thiolactone. Ensuite, l'ouverture du cycle est effectuée par les enzymes du cytochrome P450 (CYP3A4>CYP2B6>=CYP2C19=CYP2C9). Le métabolite actif est présent sous la forme de 4 énantiomères, les deux les plus puissants étant les plus abondants. Le métabolite actif est dégradé en groupes inactifs par S-méthylation ou conjugaison à la cystéine.
• +Chez les sujets sains, les patients et les patients avec un SCA ayant reçu du prasugrel, aucun effet significatif des variations génétiques du CYP3A5, du CYP2B6, du CYP2C9 ou du CPY2C19 n'a été observé sur la pharmacocinétique du prasugrel ou sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire qu'il produit.
• +Élimination
• +Environ 68% de la dose de prasugrel est excrétée sous forme de métabolites inactifs dans l'urine et 27% dans les fèces. Le métabolite actif a une demi-vie d'élimination d'environ 7,4 heures (2 à 15 heures).
• +Groupes de patients particuliers:
• +Âge:
• +Au cours d'une étude portant sur des sujets sains de 20 à 80 ans, l'âge n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du prasugrel ou sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire qu'il produit. Au cours de la grande étude clinique de phase III, l'exposition moyenne estimée (ASC) au métabolite actif sous 10 mg de prasugrel chez les patients très âgés (>75 ans) était supérieure de 19% à celle observée chez les personnes de moins de 75 ans recevant la même dose. En raison du risque hémorragique potentiel dans cette population, le prasugrel doit être utilisé avec prudence chez les patients très âgés (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance hépatique:
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh), la pharmacocinétique du métabolite actif est comparable à celle observée chez les sujets sains.
• +Les patients atteints d'insuffisance hépatique grave n'ont pas été étudiés.
• +Insuffisance rénale:
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (TFG 30-<50 ml/min/1,73 m²) et les sujets sains, la pharmacocinétique a été comparable. La Cmax et l'ASC du métabolite actif avaient été réduites de 51% et 42% chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale.
• +Poids corporel:
• +Sous une dose de 10 mg, l'ASC moyenne du métabolite actif du prasugrel est augmentée de 30 à 40% environ chez les sujets sains et les patients pesant moins de 60 kg comparativement aux sujets sains et aux patients pesant plus de 60 kg. Chez les patients pesant moins de 60 kg, le prasugrel doit donc être utilisé avec prudence en raison d'un risque hémorragique potentiel dans cette population (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Origine ethnique:
• +Dans des études de pharmacologie clinique, après ajustement sur le poids, l'ASC du métabolite actif a été d'environ 19% plus élevée chez les sujets chinois, japonais et coréens. L'ASC n'était pas différente entre les sujets chinois, japonais et coréens. Les valeurs observées pour les sujets caucasiens et les sujets d'origine africaine ou hispanique sont comparables. Aucune adaptation de la dose n'est recommandée sur la base exclusive de l'origine ethnique.
• +Sexe:
• +La pharmacocinétique du prasugrel est comparable chez la femme et chez l'homme aussi bien chez les sujets sains que chez les patients.
• +Enfants et adolescents:
• +La pharmacocinétique et la pharmacodynamie du prasugrel n'ont pas été étudiées chez l'enfant (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Données précliniques
• +Les études précliniques ont montré, à forte dose et après plusieurs administrations (plus de 75 fois la dose humaine en mg/m²), des modifications hépatiques imputées à l'influence du prasugrel sur l'induction enzymatique dans le foie.
• +Le prasugrel n'a pas perturbé la fertilité des rats mâles et femelles à une dose orale atteignant 300 mg/kg par jour (240 fois la dose d'entretien quotidienne recommandée pour l'homme en mg/m²).
• +Les études toxicologique sur le développement embryo-fÅ“tal réalisées chez le rat et le lapin n'ont montré aucun signe de malformations dues au prasugrel. À une dose élevée (plus de 240 fois la dose d'entretien quotidienne recommandée pour l'homme en mg/m²), ayant eu une influence sur le poids corporel ou la prise de nourriture des génitrices, le poids corporel de la descendance était plus faible que dans le groupe de contrôle.
• +Dans le cadre d'études périnatales et postnatales chez le rat, la génitrice a été traitée avec des doses atteignant 300 mg/kg par jour (240 fois la dose d'entretien quotidienne recommandée pour l'homme en mg/m²), sans effet sur le comportement ni la reproduction de la descendance.
• +Une batterie standard de tests de mutagénicité n'a révélé aucun signe de mutagénicité.
• +Au cours d'une étude de carcinogénicité de 2 ans, des rats ont reçu des doses de prasugrel jusqu'à 75 fois supérieures à la dose thérapeutique recommandée pour l'homme (en se fondant sur les concentrations plasmatiques chez l'homme de la substance active et de ses principaux métabolites), sans développer de tumeur suite au traitement par le prasugrel.
• +Une augmentation de l'incidence des tumeurs (adénomes hépatocellulaires) a été observée chez des souris ayant reçu pendant deux ans des doses élevées (plus de 75 fois la dose thérapeutique recommandée pour l'homme). Les adénomes hépatocellulaires observés chez la souris sont considérés comme résultant de l'induction enzymatique induite par le prasugrel. L'association, spécifique aux rongeurs, entre les tumeurs hépatiques et l'induction enzymatique induite par les médicaments est bien documentée dans la littérature. L'augmentation des tumeurs hépatiques lors de l'administration de prasugrel à des souris n'est pas considérée comme un risque pertinent pour l'homme.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
• +Ne pas écraser ni fractionner les Lactab. Le Lactab de 10 mg peut être divisé en doses égales en le coupant au niveau de la rainure de fragmentation.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Lactab zu 5 mg: Packungen zu 30 und 100 Lactab. [B]
• -Lactab zu 10 mg: Packungen zu 30 und 100 Lactab mit Bruchrille, teilbar. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Lactab à 5 mg: emballages de 30 et 100 Lactab. [B]
• +Lactab à 10 mg: emballages de 30 et 100 Lactab avec rainure de fragmentation, sécables. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -März 2019.
• -Interne Versionsnummer: 1.4
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2019.
• +Numéro de version interne: 1.4