• -Mélatonine
• +Mélatonine.
• -Noyau du comprimé :
• -8,32 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté)
• -Copolymère d’ammonio-méthacrylate (type B) (Ph. Eur.)
• -Hydrogénophosphate de calcium dihydraté
• -Silice colloïdale anhydre
• -Talc
• -Stéarate de magnésium (Ph. Eur.)
• -Pelliculage :
• -Carmellose sodique (Ph. Eur.) (E466) (contient au max. 54,6 µg de sodium)
• -Maltodextrine
• -0,157 mg de glucose monohydraté (Ph. Eur.)
• -Lécithine (E322)
• -Dioxyde de titane (E171)
• -Oxyde de fer(III) (E172)
• -Oxyhydroxyde de de fer(III) x H2O (E172)
• +Noyau du comprimé:
• +8,32 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).
• +Copolymère d'ammonio-méthacrylate (type B) (Ph. Eur.).
• +Hydrogénophosphate de calcium dihydraté.
• +Silice colloïdale anhydre.
• +Talc.
• +Stéarate de magnésium (Ph. Eur.).
• +Pelliculage:
• +Carmellose sodique (Ph. Eur.) (E466) (contient au max. 54,6 µg de sodium).
• +Maltodextrine.
• +0,157 mg de glucose monohydraté (Ph. Eur.).
• +Lécithine (E322).
• +Dioxyde de titane (E171).
• +Oxyde de fer(III) (E172).
• +Oxyhydroxyde de de fer(III) x H2O (E172).
• -Noyau du comprimé :
• -8,86 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté)
• -Copolymère d’ammonio-méthacrylate (type A) (Ph. Eur.)
• -Hydrogénophosphate de calcium dihydraté
• -Silice colloïdale anhydre
• -Stéarate de magnésium (Ph. Eur.)
• -Pelliculage :
• -Carmellose sodique (Ph. Eur.) (E466) (contient au max. 54,6 µg de sodium)
• -Maltodextrine
• -0,157 mg de glucose monohydraté (Ph. Eur.)
• -Lécithine (E322)
• -Dioxyde de titane (E171)
• -Oxyhydroxyde de de fer(III) x H2O (E172)
• +Noyau du comprimé:
• +8,86 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).
• +Copolymère d'ammonio-méthacrylate (type A) (Ph. Eur.).
• +Hydrogénophosphate de calcium dihydraté.
• +Silice colloïdale anhydre.
• +Stéarate de magnésium (Ph. Eur.).
• +Pelliculage:
• +Carmellose sodique (Ph. Eur.) (E466) (contient au max. 54,6 µg de sodium).
• +Maltodextrine.
• +0,157 mg de glucose monohydraté (Ph. Eur.).
• +Lécithine (E322).
• +Dioxyde de titane (E171).
• +Oxyhydroxyde de de fer(III) x H2O (E172).
• -Slenyto est indiqué pour le traitement de troubles du sommeil (insomnie) chez les enfants et les adolescents âgés de 2 à 18 ans présentant un trouble du spectre de l’autisme (TSA) et/ou un syndrome de Smith-Magenis, lorsque les mesures d’hygiène du sommeil ont été insuffisantes.
• +Slenyto est indiqué pour le traitement de troubles du sommeil (insomnie) chez les enfants et les adolescents âgés de 2 à 18 ans présentant un trouble du spectre de l'autisme (TSA) et/ou un syndrome de Smith-Magenis, lorsque les mesures d'hygiène du sommeil ont été insuffisantes.
• -Des données sont disponibles pour un traitement d’une durée allant jusqu’à 2 ans. Le patient doit être surveillé à intervalles réguliers (au moins tous les 6 mois) afin de vérifier que Slenyto est toujours le traitement le plus approprié. Après au moins 3 mois de traitement, le médecin doit évaluer son effet et envisager l’arrêt du traitement s’il ne donne lieu à aucun effet cliniquement pertinent. Si un effet amoindri du traitement est constaté après la prescription d’une dose plus élevée, le médecin prescripteur doit d’abord envisager une diminution de la dose avant de décider d’un arrêt complet du traitement.
• +Des données sont disponibles pour un traitement d'une durée allant jusqu'à 2 ans. Le patient doit être surveillé à intervalles réguliers (au moins tous les 6 mois) afin de vérifier que Slenyto est toujours le traitement le plus approprié. Après au moins 3 mois de traitement, le médecin doit évaluer son effet et envisager l'arrêt du traitement s'il ne donne lieu à aucun effet cliniquement pertinent. Si un effet amoindri du traitement est constaté après la prescription d'une dose plus élevée, le médecin prescripteur doit d'abord envisager une diminution de la dose avant de décider d'un arrêt complet du traitement.
• -Aucune donnée n’est actuellement disponible quant à l’utilisation de la mélatonine chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. L’utilisation de la mélatonine n’est donc pas recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• +Aucune donnée n'est actuellement disponible quant à l'utilisation de la mélatonine chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. L'utilisation de la mélatonine n'est donc pas recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -L’effet d’un trouble de la fonction rénale, quel que soit son degré, sur les propriétés pharmacocinétiques de la mélatonine n’a pas été étudié. La prudence s’impose lors de l’utilisation de la mélatonine chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale.
• +L'effet d'un trouble de la fonction rénale, quel que soit son degré, sur les propriétés pharmacocinétiques de la mélatonine n'a pas été étudié. La prudence s'impose lors de l'utilisation de la mélatonine chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale.
• -Il n’existe pas de bénéfice significatif de la mélatonine chez les enfants âgés de 0 à 2 ans pour le traitement des troubles du sommeil.
• +Il n'existe pas de bénéfice significatif de la mélatonine chez les enfants âgés de 0 à 2 ans pour le traitement des troubles du sommeil.
• -Si le patient oublie de prendre un comprimé à l’heure prévue, celui-ci peut être pris avant le coucher le soir même. Toutefois, après ce délai, aucun autre comprimé ne doit être pris avant la prochaine dose prévue.
• -Mode d’administration
• +Si le patient oublie de prendre un comprimé à l'heure prévue, celui-ci peut être pris avant le coucher le soir même. Toutefois, après ce délai, aucun autre comprimé ne doit être pris avant la prochaine dose prévue.
• +Mode d'administration
• -Les comprimés peuvent être mis dans de la nourriture (yaourt, jus d’orange ou glace, par exemple) afin de faciliter la déglutition et d’améliorer l’observance. Si les comprimés sont mélangés à de la nourriture ou à des boissons, le mélange doit être pris immédiatement et ne doit pas être conservé.
• +Les comprimés peuvent être mis dans de la nourriture (yaourt, jus d'orange ou glace, par exemple) afin de faciliter la déglutition et d'améliorer l'observance. Si les comprimés sont mélangés à de la nourriture ou à des boissons, le mélange doit être pris immédiatement et ne doit pas être conservé.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des autres composants cités dans le rubrique « Composition ».
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres composants cités dans le rubrique «Composition».
• -La mélatonine peut entraîner une somnolence. Par conséquent, le médicament doit être utilisé avec prudence si les effets de cette somnolence sont susceptibles de constituer un risque pour la sécurité (voir rubrique « Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines »).
• +La mélatonine peut entraîner une somnolence. Par conséquent, le médicament doit être utilisé avec prudence si les effets de cette somnolence sont susceptibles de constituer un risque pour la sécurité (voir rubrique « Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines »).
• -Aucune donnée clinique n’existe concernant l’utilisation de la mélatonine chez des personnes atteintes de maladies auto-immunes. De ce fait, l’utilisation de la mélatonine n’est pas recommandée chez ces patients atteints de maladies auto-immunes.
• -Interactions avec d’autres médicaments
• -L’utilisation concomitante avec la fluvoxamine, l’alcool, les benzodiazépines/hypnotiques non benzodiazépiniques, la thioridazine et l’imipramine est déconseillée (voir rubrique « Interactions »).
• +Aucune donnée clinique n'existe concernant l'utilisation de la mélatonine chez des personnes atteintes de maladies auto-immunes. De ce fait, l'utilisation de la mélatonine n'est pas recommandée chez ces patients atteints de maladies auto-immunes.
• +Interactions avec d'autres médicaments
• +L'utilisation concomitante avec la fluvoxamine, l'alcool, les benzodiazépines/hypnotiques non benzodiazépiniques, la thioridazine et l'imipramine est déconseillée (voir rubrique «Interactions»).
• -Slenyto contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé à libération prolongée, c.-à-d. qu’il est pratiquement « sans sodium ».
• +Slenyto contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé à libération prolongée, c.-à-d. qu'il est pratiquement « sans sodium ».
• -Des études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.
• -En l’absence d’études spécifiques chez l’enfant, les interactions mentionnées ci-dessous sont celles connues chez l’adulte.
• -La mélatonine est principalement métabolisée par les enzymes CYP1A. Par conséquent, des interactions entre la mélatonine et d’autres principes actifs sont possibles en raison de leur effet sur les enzymes CYP1A.
• +Des études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.
• +En l'absence d'études spécifiques chez l'enfant, les interactions mentionnées ci-dessous sont celles connues chez l'adulte.
• +La mélatonine est principalement métabolisée par les enzymes CYP1A. Par conséquent, des interactions entre la mélatonine et d'autres principes actifs sont possibles en raison de leur effet sur les enzymes CYP1A.
• -L’utilisation concomitante des médicaments suivants n’est pas recommandée (voir rubrique « Mises en garde et précautions ») :
• +L'utilisation concomitante des médicaments suivants n'est pas recommandée (voir rubrique « Mises en garde et précautions »):
• -La fluvoxamine augmente les concentrations de mélatonine (augmentation de 17 fois de l’AUC et de 12 fois de la concentration sérique maximale (Cmax)), en inhibant son métabolisme par les isoenzymes CYP1A2 et CYP2C19 du cytochrome hépatique P450 (CYP). Cette association doit être évitée.
• +La fluvoxamine augmente les concentrations de mélatonine (augmentation de 17 fois de l'AUC et de 12 fois de la concentration sérique maximale (Cmax)), en inhibant son métabolisme par les isoenzymes CYP1A2 et CYP2C19 du cytochrome hépatique P450 (CYP). Cette association doit être évitée.
• -La consommation d’alcool doit être proscrite pendant le traitement par la mélatonine, en raison d’une diminution de l’efficacité de la mélatonine sur le sommeil.
• +La consommation d'alcool doit être proscrite pendant le traitement par la mélatonine, en raison d'une diminution de l'efficacité de la mélatonine sur le sommeil.
• -La mélatonine peut amplifier les propriétés sédatives des benzodiazépines et hypnotiques non benzodiazépiniques, tels que le zaléplon, le zolpidem et la zopiclone. Lors d’une étude clinique, des preuves d’une interaction pharmacodynamique transitoire entre la mélatonine et le zolpidem ont été clairement observées une heure après l’administration concomitante de ces deux produits. Leur administration concomitante s’est traduite par une altération accrue de l’attention, de la mémoire et de la coordination, par rapport au zolpidem utilisé seul. L’association des benzodiazépines et des hypnotiques non benzodiazépiniques doit être évitée.
• +La mélatonine peut amplifier les propriétés sédatives des benzodiazépines et hypnotiques non benzodiazépiniques, tels que le zaléplon, le zolpidem et la zopiclone. Lors d'une étude clinique, des preuves d'une interaction pharmacodynamique transitoire entre la mélatonine et le zolpidem ont été clairement observées une heure après l'administration concomitante de ces deux produits. Leur administration concomitante s'est traduite par une altération accrue de l'attention, de la mémoire et de la coordination, par rapport au zolpidem utilisé seul. L'association des benzodiazépines et des hypnotiques non benzodiazépiniques doit être évitée.
• -Dans des études, la mélatonine a été utilisée de façon concomitante avec la thioridazine et l’imipramine, deux principes actifs qui agissent sur le système nerveux central. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée avec l’une ou l’autre de ces substances. Toutefois, l’administration concomitante de mélatonine a majoré la sensation de tranquillité et la difficulté à effectuer des tâches, en comparaison avec l’imipramine utilisée seule, et a entraîné des sensations d’étourdissement plus marquées en comparaison avec la thioridazine utilisée seule. L’association avec la thioridazine et l’imipramine doit être évitée.
• -Associations faisant l’objet de précautions d’emploi
• -La prudence est de mise lors de l’utilisation concomitante des médicaments suivants :
• +Dans des études, la mélatonine a été utilisée de façon concomitante avec la thioridazine et l'imipramine, deux principes actifs qui agissent sur le système nerveux central. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée avec l'une ou l'autre de ces substances. Toutefois, l'administration concomitante de mélatonine a majoré la sensation de tranquillité et la difficulté à effectuer des tâches, en comparaison avec l'imipramine utilisée seule, et a entraîné des sensations d'étourdissement plus marquées en comparaison avec la thioridazine utilisée seule. L'association avec la thioridazine et l'imipramine doit être évitée.
• +Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
• +La prudence est de mise lors de l'utilisation concomitante des médicaments suivants:
• -La prudence s’impose chez les patients traités par le 5- ou le 8-méthoxypsoralène (5ou 8-MOP), car ces principes actifs entraînent une augmentation des concentrations de mélatonine en inhibant son métabolisme.
• +La prudence s'impose chez les patients traités par le 5- ou le 8-méthoxypsoralène (5- ou 8-MOP), car ces principes actifs entraînent une augmentation des concentrations de mélatonine en inhibant son métabolisme.
• -La prudence s’impose chez les patients traités par la cimétidine, un puissant inhibiteur de certaines enzymes du cytochrome P450 (CYP450), notamment le CYP1A2, car elle augmente les concentrations plasmatiques de mélatonine en inhibant la dégradation de celle-ci.
• +La prudence s'impose chez les patients traités par la cimétidine, un puissant inhibiteur de certaines enzymes du cytochrome P450 (CYP450), notamment le CYP1A2, car elle augmente les concentrations plasmatiques de mélatonine en inhibant la dégradation de celle-ci.
• -La prudence s’impose chez les patientes traitées par des œstrogènes (p. ex. contraceptifs ou hormonothérapie de substitution), car ces substances accroissent les concentrations de mélatonine en inhibant son métabolisme par les CYP1A1 et CYP1A2.
• +La prudence s'impose chez les patientes traitées par des œstrogènes (p.ex. contraceptifs ou hormonothérapie de substitution), car ces substances accroissent les concentrations de mélatonine en inhibant son métabolisme par les CYP1A1 et CYP1A2.
• -Les inhibiteurs du CYP1A2, tels que les quinolones (ciprofloxacine et norfloxacine), sont susceptibles d’accroître l’exposition à la mélatonine.
• +Les inhibiteurs du CYP1A2, tels que les quinolones (ciprofloxacine et norfloxacine), sont susceptibles d'accroître l'exposition à la mélatonine.
• -Les inducteurs du CYP1A2, tels que la carbamazépine et la rifampicine, sont susceptibles de réduire les concentrations plasmatiques de mélatonine. Par conséquent, lorsque les inducteurs du CYP1A2 et la mélatonine sont administrés simultanément, un ajustement posologique peut s’avérer nécessaire.
• +Les inducteurs du CYP1A2, tels que la carbamazépine et la rifampicine, sont susceptibles de réduire les concentrations plasmatiques de mélatonine. Par conséquent, lorsque les inducteurs du CYP1A2 et la mélatonine sont administrés simultanément, un ajustement posologique peut s'avérer nécessaire.
• -Le tabagisme provoque une induction du métabolisme de l’isoenzyme CYP1A2. Ainsi, lorsqu’un patient arrête ou commence la consommation de tabac pendant un traitement par la mélatonine, un ajustement posologique peut s’avérer nécessaire.
• +Le tabagisme provoque une induction du métabolisme de l'isoenzyme CYP1A2. Ainsi, lorsqu'un patient arrête ou commence la consommation de tabac pendant un traitement par la mélatonine, un ajustement posologique peut s'avérer nécessaire.
• -Les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines (AINS), tels que l’acide acétylsalicylique et l’ibuprofène, peuvent, lorsqu’ils sont administrés le soir, réduire jusqu’à 75% les concentrations endogènes de mélatonine au début de la nuit. Si possible, l’administration d’AINS doit être évitée le soir.
• +Les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines (AINS), tels que l'acide acétylsalicylique et l'ibuprofène, peuvent, lorsqu'ils sont administrés le soir, réduire jusqu'à 75% les concentrations endogènes de mélatonine au début de la nuit. Si possible, l'administration d'AINS doit être évitée le soir.
• -Grossesse, Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Il n’existe à ce jour pas de données concernant l’emploi de la mélatonine chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n’ont pas révélé de toxicité de reproduction (voir rubrique « Données précliniques »). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de la mélatonine pendant la grossesse.
• +Il n'existe à ce jour pas de données concernant l'emploi de la mélatonine chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont pas révélé de toxicité de reproduction (voir rubrique « Données précliniques »). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de la mélatonine pendant la grossesse.
• -De la mélatonine endogène a été mise en évidence dans le lait maternel. De ce fait, la mélatonine exogène est probablement excrétée dans le lait humain. Les données issues des expérimentations animales indiquent que la mélatonine passe de la mère au fœtus/nourrisson par voie placentaire ou lors de l’allaitement. L’effet de la mélatonine sur les nouveau-nés/nourrissons n’est pas connu.
• -Il convient de décider soit d’interrompre l’allaitement, soit de renoncer au traitement par la mélatonine ou d’interrompre ce traitement, en prenant en considération le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant ainsi que le bénéfice du traitement pour la mère.
• +De la mélatonine endogène a été mise en évidence dans le lait maternel. De ce fait, la mélatonine exogène est probablement excrétée dans le lait humain. Les données issues des expérimentations animales indiquent que la mélatonine passe de la mère au fœtus/nourrisson par voie placentaire ou lors de l'allaitement. L'effet de la mélatonine sur les nouveau-nés/nourrissons n'est pas connu.
• +Il convient de décider soit d'interrompre l'allaitement, soit de renoncer au traitement par la mélatonine ou d'interrompre ce traitement, en prenant en considération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant ainsi que le bénéfice du traitement pour la mère.
• -Dans des études menées chez des animaux adultes et juvéniles, la mélatonine n’a eu aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine (voir rubrique « Données précliniques »).
• +Dans des études menées chez des animaux adultes et juvéniles, la mélatonine n'a eu aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine (voir rubrique « Données précliniques »).
• -Slenyto a une certaine influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +Slenyto a une certaine influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pour Slenyto lors des études cliniques étaient: somnolence, épuisement, sautes d’humeur, céphalées, irritabilité, agressivité et fatigue matinale chez 1/100-1/10 enfants.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pour Slenyto lors des études cliniques étaient: somnolence, épuisement, sautes d'humeur, céphalées, irritabilité, agressivité et fatigue matinale chez 1/100-1/10 enfants.
• -Les effets indésirables sont énumérés selon la classe de système d’organes MedDRA et la catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables sont énumérés selon la classe de système d'organes MedDRA et la catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquents : sautes d’humeur, agressivité, irritabilité
• +Fréquents: sautes d'humeur, agressivité, irritabilité.
• -Fréquents : somnolence, céphalées, endormissement soudain
• +Fréquents: somnolence, céphalées, endormissement soudain.
• -Fréquents : Sinusite
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Fréquents : épuisement, fatigue matinale
• -Les effets indésirables suivants (de fréquence indéterminée) ont été rapportés lors de l’utilisation hors indication de la formulation pour adultes (comprimés de 2 mg de mélatonine à libération prolongée): épilepsie, troubles visuels, dyspnée, épistaxis, constipation, diminution de l’appétit, gonflement du visage, lésions cutanées, sensation anormale, anomalie du comportement et neutropénie.
• -En outre, chez des enfants présentant un trouble du spectre de l’autisme (TSA) ainsi que chez les enfants atteints de maladies neurogénétiques traités avec 2–6 mg de la formulation pour adultes dans le cadre d’un programme de recommandation temporaire d’utilisation (RTU) en France (N = 731), les effets indésirables supplémentaires suivants (fréquence « peu fréquent ») ont été rapportés : dépression, cauchemars, agitation et douleurs abdominales.
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Fréquents: Sinusite.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: épuisement, fatigue matinale.
• +Les effets indésirables suivants (de fréquence indéterminée) ont été rapportés lors de l'utilisation hors indication de la formulation pour adultes (comprimés de 2 mg de mélatonine à libération prolongée): épilepsie, troubles visuels, dyspnée, épistaxis, constipation, diminution de l'appétit, gonflement du visage, lésions cutanées, sensation anormale, anomalie du comportement et neutropénie.
• +En outre, chez des enfants présentant un trouble du spectre de l'autisme (TSA) ainsi que chez les enfants atteints de maladies neurogénétiques traités avec 2–6 mg de la formulation pour adultes dans le cadre d'un programme de recommandation temporaire d'utilisation (RTU) en France (N = 731), les effets indésirables supplémentaires suivants (fréquence « peu fréquent ») ont été rapportés: dépression, cauchemars, agitation et douleurs abdominales.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Aucun traitement particulier n’est requis.
• +Aucun traitement particulier n'est requis.
• -Groupe pharmacothérapeutique : psycholeptiques, agonistes des récepteurs de la mélatonine.
• -Mécanisme d’action
• +Groupe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, agonistes des récepteurs de la mélatonine.
• +Mécanisme d'action
• -L’activité de la mélatonine sur les récepteurs de la mélatonine (MT1, MT2 et MT3) est réputée contribuer à ses propriétés de facilitation du sommeil, puisque ces récepteurs (principalement MT1 et MT2) sont impliqués dans la régulation du rythme circadien et du sommeil.
• +L'activité de la mélatonine sur les récepteurs de la mélatonine (MT1, MT2 et MT3) est réputée contribuer à ses propriétés de facilitation du sommeil, puisque ces récepteurs (principalement MT1 et MT2) sont impliqués dans la régulation du rythme circadien et du sommeil.
• -L’efficacité et la sécurité ont été évaluées dans le cadre d’une étude randomisée contrôlée contre placebo menée chez des enfants présentant des TSA et des troubles neurodéveloppementaux causés par le syndrome de Smith-Magenis qui n’avaient pas montré d’amélioration après une intervention thérapeutique comportementale standard sur le sommeil. Le traitement a été administré pendant une durée allant jusqu’à deux ans.
• -L’étude comprenait 5 périodes : 1) période de pré-inclusion (4 semaines), 2) période initiale en simple aveugle avec un placebo (2 semaines), 3) période de traitement randomisé contrôlé contre placebo (13 semaines), 4) période de traitement en ouvert (91 semaines) et 5) période de sevrage en simple aveugle (2 semaines de placebo).
• -Un total de 125 enfants (de 2 à 17 ans, âge moyen : 8,7 ± 4,15 ans; 96,8% TSA, 3,2% syndrome de Smith-Magenis [SMS]) dont le sommeil n’a pas été amélioré par des interventions comportementales sur le sommeil seules, ont été répartis de façon aléatoire. Des résultats sont disponibles sur une période de 112 semaines. Un trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) a été diagnostiqué chez 28,8% des patients avant le début de l’étude et 77% présentaient un score anormal d’hyperactivité/inattention au SDQ (≥ 7) au début de l’étude.
• +L'efficacité et la sécurité ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée contrôlée contre placebo menée chez des enfants présentant des TSA et des troubles neurodéveloppementaux causés par le syndrome de Smith-Magenis qui n'avaient pas montré d'amélioration après une intervention thérapeutique comportementale standard sur le sommeil. Le traitement a été administré pendant une durée allant jusqu'à deux ans.
• +L'étude comprenait 5 périodes: 1) période de pré-inclusion (4 semaines), 2) période initiale en simple aveugle avec un placebo (2 semaines), 3) période de traitement randomisé contrôlé contre placebo (13 semaines), 4) période de traitement en ouvert (91 semaines) et 5) période de sevrage en simple aveugle (2 semaines de placebo).
• +Un total de 125 enfants (de 2 à 17 ans, âge moyen: 8,7 ± 4,15 ans; 96,8% TSA, 3,2% syndrome de Smith-Magenis [SMS]) dont le sommeil n'a pas été amélioré par des interventions comportementales sur le sommeil seules, ont été répartis de façon aléatoire. Des résultats sont disponibles sur une période de 112 semaines. Un trouble du déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH) a été diagnostiqué chez 28,8% des patients avant le début de l'étude et 77% présentaient un score anormal d'hyperactivité/inattention au SDQ (≥7) au début de l'étude.
• -L’étude a atteint le critère d’évaluation principal, démontrant après 13 semaines de traitement en double aveugle les effets statistiquement significatifs de Slenyto 2 mg/5 mg versus placebo par rapport à la valeur initiale en termes de variation du temps de sommeil total (total sleep time, TST) moyen, calculée à l’aide de l’Agenda de sieste et de sommeil (ASS). Au départ, le TST moyen était de 457,2 minutes au sein du groupe sous Slenyto et de 459,9 minutes au sein du groupe sous placebo. Après 13 semaines de traitement en double insu, les participants ont dormi en moyenne 57,5 minutes de plus la nuit avec Slenyto, comparé à 9,14 minutes avec le placebo. La différence moyenne ajustée entre le traitement par Slenyto et le traitement par le placebo a été de 33,11 minutes dans la population de l’ensemble des patients randomisés (allrandomised set); imputation multiple (IM) (p=0,026).
• -Au départ, le temps moyen de latence d’endormissement (LE) était de 95,2 minutes au sein du groupe sous Slenyto et de 98,8 minutes au sein du groupe sous placebo. À la fin de la période de traitement de 13 semaines, les enfants s’endormaient en moyenne 39,6 minutes plus rapidement avec Slenyto et 12,5 minutes plus rapidement avec le placebo (différence moyenne ajustée entre les groupes de -25,31 minutes dans la population de l’ensemble des patients randomisés; IM (p=0,012)), sans entraîner de réveil précoce. Le pourcentage de patients présentant une réponse cliniquement significative en termes de TST (augmentation de 45 minutes par rapport à la valeur initiale) et/ou de LE (diminution de 15 minutes par rapport à la valeur initiale) s’est avéré significativement plus élevé avec Slenyto qu’avec le placebo (68,9% contre 39,3% respectivement; p=0,001).
• -Outre le raccourcissement de la LE, une augmentation de la durée maximale de sommeil ininterrompu (DMSI) a été observée par rapport au placebo. À la fin de la période en double insu de 13 semaines, la DMSI moyenne a augmenté en moyenne de 77,93 minutes au sein du groupe traité par Slenyto et de 25,45 minutes au sein du groupe traité par le placebo. Les différences de traitement estimées ajustées ont été de 43,20 minutes dans la population de l’ensemble des patients randomisés (IM, p=0,039). L’heure du réveil n’a pas été affectée; après 13 semaines, l’heure du réveil des patients a été retardée de façon non significative de 0,09 heure (0,215) (5,4 minutes) avec Slenyto par rapport au traitement par le placebo.
• -Le traitement par Slenyto 2 mg/5 mg a entraîné une amélioration significative par rapport au placebo en ce qui concerne les comportements d’extériorisation de l’enfant (scores d’hyperactivité/inattention + de comportement), évalués au moyen du questionnaire sur les points forts et les points faibles (Strength and Difficulties Questionnaire, SDQ) après 13 semaines de traitement en double aveugle (p=0,021). Pour le score total au SDQ après 13 semaines de traitement en double aveugle, Slenyto a semblé donner de meilleurs résultats (p=0,077). En ce qui concerne le comportement social (CGAS), les différences entre Slenyto et le placebo ont été faibles et non significatives sur le plan statistique (Tableau 1).
• +L'étude a atteint le critère d'évaluation principal, démontrant après 13 semaines de traitement en double aveugle les effets statistiquement significatifs de Slenyto 2 mg/5 mg versus placebo par rapport à la valeur initiale en termes de variation du temps de sommeil total (total sleep time, TST) moyen, calculée à l'aide de l'Agenda de sieste et de sommeil (ASS). Au départ, le TST moyen était de 457,2 minutes au sein du groupe sous Slenyto et de 459,9 minutes au sein du groupe sous placebo. Après 13 semaines de traitement en double insu, les participants ont dormi en moyenne 57,5 minutes de plus la nuit avec Slenyto, comparé à 9,14 minutes avec le placebo. La différence moyenne ajustée entre le traitement par Slenyto et le traitement par le placebo a été de 33,11 minutes dans la population de l'ensemble des patients randomisés (all-randomised set); imputation multiple (IM) (p=0,026).
• +Au départ, le temps moyen de latence d'endormissement (LE) était de 95,2 minutes au sein du groupe sous Slenyto et de 98,8 minutes au sein du groupe sous placebo. À la fin de la période de traitement de 13 semaines, les enfants s'endormaient en moyenne 39,6 minutes plus rapidement avec Slenyto et 12,5 minutes plus rapidement avec le placebo (différence moyenne ajustée entre les groupes de -25,31 minutes dans la population de l'ensemble des patients randomisés; IM (p=0,012)), sans entraîner de réveil précoce. Le pourcentage de patients présentant une réponse cliniquement significative en termes de TST (augmentation de 45 minutes par rapport à la valeur initiale) et/ou de LE (diminution de 15 minutes par rapport à la valeur initiale) s'est avéré significativement plus élevé avec Slenyto qu'avec le placebo (68,9% contre 39,3% respectivement; p=0,001).
• +Outre le raccourcissement de la LE, une augmentation de la durée maximale de sommeil ininterrompu (DMSI) a été observée par rapport au placebo. À la fin de la période en double insu de 13 semaines, la DMSI moyenne a augmenté en moyenne de 77,93 minutes au sein du groupe traité par Slenyto et de 25,45 minutes au sein du groupe traité par le placebo. Les différences de traitement estimées ajustées ont été de 43,20 minutes dans la population de l'ensemble des patients randomisés (IM, p=0,039). L'heure du réveil n'a pas été affectée; après 13 semaines, l'heure du réveil des patients a été retardée de façon non significative de 0,09 heure (0,215) (5,4 minutes) avec Slenyto par rapport au traitement par le placebo.
• +Le traitement par Slenyto 2 mg/5 mg a entraîné une amélioration significative par rapport au placebo en ce qui concerne les comportements d'extériorisation de l'enfant (scores d'hyperactivité/inattention + de comportement), évalués au moyen du questionnaire sur les points forts et les points faibles (Strength and Difficulties Questionnaire, SDQ) après 13 semaines de traitement en double aveugle (p=0,021). Pour le score total au SDQ après 13 semaines de traitement en double aveugle, Slenyto a semblé donner de meilleurs résultats (p=0,077). En ce qui concerne le comportement social (CGAS), les différences entre Slenyto et le placebo ont été faibles et non significatives sur le plan statistique (Tableau 1).
• -Comportements d’extériorisation Slenyto -0,70 (0,244) [-1,19; -0,22] -0,83 (0,355) -1,54; -0,13 0,021
• +Comportements d'extériorisation Slenyto -0,70 (0,244) [-1,19; -0,22] -0,83 (0,355) -1,54; -0,13 0,021
• -*Analyse MMRM IC = intervalle de confiance; SDQ = Strength and Difficulties Questionnaire (questionnaire sur les points forts et les points faibles); CGAS = Children’s Global Assessment Scale (échelle d’évaluation globale de l’enfant); ET = erreur type.
• -Les effets du traitement sur les variables du sommeil étaient associés à une amélioration du bien-être des parents. Une amélioration significative a été constatée avec Slenyto par rapport au placebo à travers l’évaluation reposant sur l’indice composite de perturbation du sommeil (Composite Sleep Disturbance Index, CSDI) en ce qui concerne la satisfaction des parents quant aux habitudes de sommeil de l’enfant (p=0,005) et en ce qui concerne le bien-être des parents/soignants, évalué sur la base de l’indice WHO-5 après 13 semaines de traitement en double insu (p=0,01) (Tableau 2).
• -Tableau 2: Bien-être des parents (13 semaines de traitement en double aveugle)
• +*Analyse MMRM IC = intervalle de confiance; SDQ = Strength and Difficulties Questionnaire (questionnaire sur les points forts et les points faibles); CGAS = Children's Global Assessment Scale (échelle d'évaluation globale de l'enfant); ET = erreur type.
• +Les effets du traitement sur les variables du sommeil étaient associés à une amélioration du bien-être des parents. Une amélioration significative a été constatée avec Slenyto par rapport au placebo à travers l'évaluation reposant sur l'indice composite de perturbation du sommeil (Composite Sleep Disturbance Index, CSDI) en ce qui concerne la satisfaction des parents quant aux habitudes de sommeil de l'enfant (p=0,005) et en ce qui concerne le bien-être des parents/soignants, évalué sur la base de l'indice WHO-5 après 13 semaines de traitement en double insu (p=0,01) (Tableau 2).
• +Tableau 2: Bienêtre des parents (13 semaines de traitement en double aveugle)
• -* Analyse MMRM IC = intervalle de confiance; WHO-5 = indice de bien-être de l’Organisation mondiale de la Santé; CSDI = Composite Sleep Disturbance Index (indice composite de perturbation du sommeil); ET = erreur type.
• +* Analyse MMRM IC = intervalle de confiance; WHO-5 = indice de bien-être de l'Organisation mondiale de la Santé; CSDI = Composite Sleep Disturbance Index (indice composite de perturbation du sommeil); ET = erreur type.
• -Les patients (51 du groupe sous Slenyto et 44 du groupe sous placebo, âge moyen: 9 ± 4,24 ans, intervalle: de 2 à 17 ans) ont reçu Slenyto 2 mg/5 mg en ouvert selon la dose utilisée à la fin de la phase en double aveugle, pendant 91 semaines avec ajustement posologique en option à 2, 5 ou 10 mg/jour après la période de suivi des 13 premières semaines. 74 patients ont terminé 104 semaines de traitement, 39 ont atteint 2 ans et 35 ont suivi un traitement de 21 mois par Slenyto. Les améliorations du temps de sommeil total (TST), de la latence d’endormissement (LE) et de la durée maximale de sommeil ininterrompu (DMSI), observées pendant la période en double insu, ont été maintenues durant la période de suivi de 39 semaines.
• -Deux semaines après le passage au placebo, une réduction descriptive de la plupart des paramètres a été observée, mais les niveaux étaient toujours significativement meilleurs que ceux de référence, sans aucun signe d’effet rebond.
• +Les patients (51 du groupe sous Slenyto et 44 du groupe sous placebo, âge moyen: 9 ± 4,24 ans, intervalle: de 2 à 17 ans) ont reçu Slenyto 2 mg/5 mg en ouvert selon la dose utilisée à la fin de la phase en double aveugle, pendant 91 semaines avec ajustement posologique en option à 2, 5 ou 10 mg/jour après la période de suivi des 13 premières semaines. 74 patients ont terminé 104 semaines de traitement, 39 ont atteint 2 ans et 35 ont suivi un traitement de 21 mois par Slenyto. Les améliorations du temps de sommeil total (TST), de la latence d'endormissement (LE) et de la durée maximale de sommeil ininterrompu (DMSI), observées pendant la période en double insu, ont été maintenues durant la période de suivi de 39 semaines.
• +Deux semaines après le passage au placebo, une réduction descriptive de la plupart des paramètres a été observée, mais les niveaux étaient toujours significativement meilleurs que ceux de référence, sans aucun signe d'effet rebond.
• -Au sein de la population pédiatrique comprenant 16 enfants et adolescents âgés de 7 à 15 ans présentant un TSA et souffrant de troubles du sommeil, les concentrations de mélatonine suivant l’administration de Slenyto 2 mg (2 mini-comprimés de 1 mg) après un petit-déjeuner standardisé ont culminé dans les 2 heures qui ont suivi l’administration et sont restées élevées pendant les 6 heures suivantes, avec une Cmax (SD) de 410 pg/ml (210) dans la salive.
• -Chez les adultes, les concentrations de mélatonine suivant l’administration de Slenyto 5 mg (1 mini-comprimé de 5 mg) après un repas ont culminé dans les 3 heures qui ont suivi l’administration; la Cmax (SD) était de 3,57 ng/ml (3,64) dans le plasma. À jeun, la Cmax était inférieure (1,73 ng/ml) et le tmax était plus précoce (dans les 2 heures) avec un effet mineur sur l’AUC-∞ qui était légèrement réduite (-14%) par rapport à la prise après repas.
• -L’absorption de la mélatonine ingérée par voie orale est complète chez les adultes et peut être réduite jusqu’à 50% chez les personnes âgées. La cinétique de la mélatonine est linéaire dans l’intervalle de doses de 2 à 8 mg.
• -Les données portant sur les comprimés de 2 mg de mélatonine à libération prolongée ainsi que sur les mini-comprimés de 1 mg et de 5 mg indiquent une absence d’accumulation de la mélatonine après administration répétée. Cette observation est compatible avec la courte demi-vie de la mélatonine chez l’être humain.
• -La biodisponibilité est de l’ordre de 15%. Il se produit un effet important de premier passage avec un taux de métabolisme de premier passage estimé de 85%.
• +Au sein de la population pédiatrique comprenant 16 enfants et adolescents âgés de 7 à 15 ans présentant un TSA et souffrant de troubles du sommeil, les concentrations de mélatonine suivant l'administration de Slenyto 2 mg (2 mini-comprimés de 1 mg) après un petit-déjeuner standardisé ont culminé dans les 2 heures qui ont suivi l'administration et sont restées élevées pendant les 6 heures suivantes, avec une Cmax (SD) de 410 pg/ml (210) dans la salive.
• +Chez les adultes, les concentrations de mélatonine suivant l'administration de Slenyto 5 mg (1 mini-comprimé de 5 mg) après un repas ont culminé dans les 3 heures qui ont suivi l'administration; la Cmax (SD) était de 3,57 ng/ml (3,64) dans le plasma. À jeun, la Cmax était inférieure (1,73 ng/ml) et le tmax était plus précoce (dans les 2 heures) avec un effet mineur sur l'AUC-∞ qui était légèrement réduite (-14%) par rapport à la prise après repas.
• +L'absorption de la mélatonine ingérée par voie orale est complète chez les adultes et peut être réduite jusqu'à 50% chez les personnes âgées. La cinétique de la mélatonine est linéaire dans l'intervalle de doses de 2 à 8 mg.
• +Les données portant sur les comprimés de 2 mg de mélatonine à libération prolongée ainsi que sur les mini-comprimés de 1 mg et de 5 mg indiquent une absence d'accumulation de la mélatonine après administration répétée. Cette observation est compatible avec la courte demi-vie de la mélatonine chez l'être humain.
• +La biodisponibilité est de l'ordre de 15%. Il se produit un effet important de premier passage avec un taux de métabolisme de premier passage estimé de 85%.
• -La liaison de la mélatonine aux protéines plasmatiques in vitro est d’environ 60%. La mélatonine est principalement liée à l’albumine, à la glycoprotéine α1-acide et aux lipoprotéines de haute densité.
• +La liaison de la mélatonine aux protéines plasmatiques in vitro est d'environ 60%. La mélatonine est principalement liée à l'albumine, à la glycoprotéine α1-acide et aux lipoprotéines de haute densité.
• -La mélatonine subit un métabolisme de premier passage hépatique rapide et est principalement métabolisée par les enzymes CYP1A, et éventuellement, CYP2C19 du système du cytochrome P450, avec une demi-vie d’élimination d’environ 40 minutes. Les enfants prépubères et les adolescents métabolisent la mélatonine plus rapidement que les adultes. Dans l’ensemble, le métabolisme de la mélatonine diminue avec l’âge, le métabolisme pré-pubertaire et pubertaire étant plus rapide que celui à un âge avancé. Le principal métabolite est la 6-sulfatoxy-mélatonine (6-SMT), qui est inactive. Le site de biotransformation est le foie. L’excrétion du métabolite est complète dans les 12 heures suivant la prise.
• -La mélatonine n’induit pas in vitro les enzymes CYP1A2 ou CYP3A à des concentrations dépassant le seuil thérapeutique.
• +La mélatonine subit un métabolisme de premier passage hépatique rapide et est principalement métabolisée par les enzymes CYP1A, et éventuellement, CYP2C19 du système du cytochrome P450, avec une demi-vie d'élimination d'environ 40 minutes. Les enfants prépubères et les adolescents métabolisent la mélatonine plus rapidement que les adultes. Dans l'ensemble, le métabolisme de la mélatonine diminue avec l'âge, le métabolisme pré-pubertaire et pubertaire étant plus rapide que celui à un âge avancé. Le principal métabolite est la 6-sulfatoxy-mélatonine (6-SMT), qui est inactive. Le site de biotransformation est le foie. L'excrétion du métabolite est complète dans les 12 heures suivant la prise.
• +La mélatonine n'induit pas in vitro les enzymes CYP1A2 ou CYP3A à des concentrations dépassant le seuil thérapeutique.
• -La demi-vie terminale (t½) est de 3,5 à 4 heures. Deux voies métaboliques à médiation hépatique représentent environ 90% du métabolisme de la mélatonine. La voie métabolique prédominante passe par l’hydroxylation en C6 via le système du microsome hépatique P450 pour donner de la 6-hydroxymélatonine. La seconde voie, moins significative, est la 5-déméthylation pour donner un précurseur physiologique de la mélatonine, la Nacétylsérotonine. La 6-hydroxymélatonine et la Nacétylsérotonine sont ensuite conjuguées au sulfate et à l’acide glucuronique, et excrétées dans l’urine sous la forme de leurs dérivés 6-sulfatoxy et 6-glucuronide correspondants.
• -L’élimination se fait par l’excrétion rénale des métabolites, 89% étant excrétés sous la forme de sulfoconjugués et glucuronoconjugués de la 6-hydroxymélatonine (plus de 80% sous forme de 6-sulfatoxymélatonine), et 2% sous forme de mélatonine (principe actif inchangé).
• +La demi-vie terminale (t½) est de 3,5 à 4 heures. Deux voies métaboliques à médiation hépatique représentent environ 90% du métabolisme de la mélatonine. La voie métabolique prédominante passe par l'hydroxylation en C6 via le système du microsome hépatique P450 pour donner de la 6-hydroxymélatonine. La seconde voie, moins significative, est la 5-déméthylation pour donner un précurseur physiologique de la mélatonine, la N-acétylsérotonine. La 6-hydroxymélatonine et la N-acétylsérotonine sont ensuite conjuguées au sulfate et à l'acide glucuronique, et excrétées dans l'urine sous la forme de leurs dérivés 6-sulfatoxy et 6-glucuronide correspondants.
• +L'élimination se fait par l'excrétion rénale des métabolites, 89% étant excrétés sous la forme de sulfoconjugués et glucuronoconjugués de la 6-hydroxymélatonine (plus de 80% sous forme de 6-sulfatoxymélatonine), et 2% sous forme de mélatonine (principe actif inchangé).
• -Une augmentation de 3 à 4 fois de la Cmax est observée chez les femmes par comparaison aux hommes. Un facteur de variabilité de 1 à 5 de la Cmax a également été observé entre différents individus du même sexe. Cependant, aucune différence pharmacodynamique n’est apparue entre les hommes et les femmes, en dépit des différences observées en termes de taux sanguins.
• +Une augmentation de 3 à 4 fois de la Cmax est observée chez les femmes par comparaison aux hommes. Un facteur de variabilité de 1 à 5 de la Cmax a également été observé entre différents individus du même sexe. Cependant, aucune différence pharmacodynamique n'est apparue entre les hommes et les femmes, en dépit des différences observées en termes de taux sanguins.
• -L’excrétion totale de 6-sulfatoxymélatonine était significativement réduite chez ces patients, par comparaison aux témoins.
• -Aucune donnée n’est actuellement disponible quant à l’emploi de la mélatonine chez les enfants et les adolescents présentant des troubles de la fonction hépatique. Les données publiées montrent des taux de mélatonine endogène nettement plus élevés durant la journée en raison d’une diminution de la clairance chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +L'excrétion totale de 6-sulfatoxymélatonine était significativement réduite chez ces patients, par comparaison aux témoins.
• +Aucune donnée n'est actuellement disponible quant à l'emploi de la mélatonine chez les enfants et les adolescents présentant des troubles de la fonction hépatique. Les données publiées montrent des taux de mélatonine endogène nettement plus élevés durant la journée en raison d'une diminution de la clairance chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir la rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
• -Aucune donnée n’est actuellement disponible quant à l’emploi de la mélatonine chez les enfants et les adolescents présentant des troubles de la fonction rénale (voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi »). Toutefois, étant donné que la mélatonine est principalement éliminée par le biais du métabolisme hépatique, et que le métabolite 6-SMT est inactif, une altération de la fonction rénale ne devrait pas avoir d’influence sur la clairance de la mélatonine.
• +Aucune donnée n'est actuellement disponible quant à l'emploi de la mélatonine chez les enfants et les adolescents présentant des troubles de la fonction rénale (voir la rubrique « Posologie/Mode d'emploi »). Toutefois, étant donné que la mélatonine est principalement éliminée par le biais du métabolisme hépatique, et que le métabolite 6-SMT est inactif, une altération de la fonction rénale ne devrait pas avoir d'influence sur la clairance de la mélatonine.
• -Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la toxicité pour la reproduction et pour le développement, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• -Un léger effet sur la croissance et la viabilité postnatales n’a été observé chez le rat qu’à des doses très élevées, équivalant à environ 2000 mg/jour chez l’homme.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la toxicité pour la reproduction et pour le développement, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Un léger effet sur la croissance et la viabilité postnatales n'a été observé chez le rat qu'à des doses très élevées, équivalant à environ 2000 mg/jour chez l'homme.
• -Conserver dans l’emballage d’origine pour protéger le contenu de la lumière.
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.