• +Traitement de la grippe
• -Restriction d'emploi
• -Le baloxavir n'est pas indiqué pour la prophylaxie de la grippe pendant une épidémie de grippe, sa sécurité et son efficacité n'ayant pas encore été suffisamment démontrées dans ce contexte.
• -Les médecins prescripteurs doivent tenir compte des informations disponibles sur le degré de sensibilité au médicament des virus de la grippe et sur les effets thérapeutiques correspondants (voir la rubrique Propriétés/Effets, Efficacité clinique et Surveillance de la résistance pendant le développement clinique).
• -
• +Prophylaxie post-exposition de la grippe
• +Xolfluza est indiqué pour la prophylaxie post-exposition de la grippe chez les personnes de 12 ans et plus. Xofluza n'est pas indiqué pour la prophylaxie pré-exposition de la grippe, car la sécurité et l'efficacité dans cette indication n'ont pas encore été suffisamment démontrées.
• +Les médecins prescripteurs doivent tenir compte des informations disponibles sur le degré de sensibilité au médicament des virus de la grippe et sur les effets thérapeutiques correspondants (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique et Surveillance de la résistance pendant le développement clinique»).
• +Traitement de la grippe
• +Une dose unique de Xofluza doit être prise dans les 48 heures après l'apparition de symptômes.
• +Prophylaxie post-exposition de la grippe
• +Une dose unique de baloxavir marboxil doit être prise le plus rapidement possible dans les 48 heures suivant un contact étroit avec une personne présentant une grippe confirmée ou suspectée.
• +Généralités
• +Xofluza peut être pris avec ou sans aliments (voir «Pharmacocinétique»).
• +La prise de Xofluza avec des boissons enrichies en calcium, des laxatifs, des antiacides ou des compléments alimentaires oraux contenant des cations polyvalents (p.ex. calcium, fer, magnésium, sélénium ou zinc) doit être évitée. La prise de Xofluza avec des produits laitiers doit, dans la mesure du possible, être évitée.
• +
• -Une dose unique de Xofluza doit être prise dans les 48 heures après l'apparition des symptômes. Xofluza peut être pris avec ou sans aliments (voir la rubrique Pharmacocinétique).
• -La prise de Xofluza avec des boissons enrichies en calcium, des laxatifs ou des antiacides contenant des cations polyvalents, ou des compléments alimentaires oraux (p.ex. calcium, fer, magnésium, sélénium ou zinc) doit être évitée. La prise de Xofluza avec des produits laitiers doit, dans la mesure du possible, être évitée.
• -Adultes et adolescents (≥12 ans)
• +Traitement ou prophylaxie post-exposition chez les adultes et les adolescents (≥12 ans)
• -Tableau 1: Posologie de Xofluza en fonction du poids corporel du patient
• +Tableau 1: Posologie de Xofluza en fonction du poids corporel chez les adultes et les adolescents (≥12 ans)
• -de 40 kg à <80 kg 40 mg
• +de 40 kg à < 80 kg 40 mg
• -Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers (stade Child-Pugh A) à modérés (stade Child-Pugh B) de la fonction hépatique (voir la rubrique Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients, Troubles de la fonction hépatique). Xofluza n'a pas été évalué chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers (stade Child-Pugh A) à modérés (stade Child-Pugh B) de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients, Troubles de la fonction hépatique»). Xofluza n'a pas été évalué chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.
• -La sécurité et l'efficacité de Xofluza n'ont pas été évaluées chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir la rubrique Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients, Troubles de la fonction rénale).
• +La sécurité et l'efficacité de Xofluza n'ont pas été évaluées chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients, Troubles de la fonction rénale»).
• -La sécurité et l'efficacité de Xofluza pour le traitement de la grippe ont été évaluées chez des patients gériatriques âgés de 65 ans et plus et pesant au moins 40 kg (voir la rubrique Posologie/Mode d'emploi, Instructions posologiques particulières, Études cliniques et Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients).
• +La sécurité et l'efficacité de Xofluza pour le traitement de la grippe ont été évaluées chez des patients gériatriques âgés de ≥65 ans et pesant au moins 40 kg (voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions posologiques particulières, Études cliniques et Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Enfants (<12 ans)
• -La sécurité et l'efficacité de Xofluza n'ont pas été évaluées chez les patients de moins de 12 ans. Xofluza ne doit donc pas être administré à ces patients.
• +Enfants (< 12 ans)
• +La sécurité et l'efficacité de Xofluza n'ont pas été établies chez les patients de moins de 12 ans.
• +Xofluza ne doit donc pas être administré à ces patients.
• -Xofluza est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au baloxavir marboxil ou à l'un des excipients. Des réactions allergiques graves incluant anaphylaxie, angio-Å“dème, urticaire et érythème multiforme ont été observées (voir la rubrique Effets indésirables, Effets indésirables après commercialisation).
• +Xofluza est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au baloxavir marboxil ou à l'un des excipients. Des réactions allergiques graves incluant anaphylaxie, angio-Å“dème, urticaire et érythème multiforme ont été observées (voir «Effets indésirables, Effets indésirables après commercialisation»).
• -Des cas d'anaphylaxie, d'urticaire, d'angio-Å“dème et d'érythème multiforme ont été rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation de Xofluza. En cas de survenue ou de suspicion de réaction de type allergique, un traitement approprié doit être administré (voir la rubrique Effets indésirables).
• +Des cas d'anaphylaxie, d'urticaire, d'angio-Å“dème et d'érythème multiforme ont été rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation de Xofluza. En cas de survenue ou de suspicion de réaction de type allergique, un traitement approprié doit être administré (voir «Effets indésirables»).
• -Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue entre le baloxavir marboxil ou son métabolite actif, le baloxavir, et des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs du cytochrome P450 (enzymes du CYP), des inhibiteurs de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) ou des molécules de transport dans l'intestin, les reins ou le foie.
• +Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue entre le baloxavir marboxil ou son métabolite actif, le baloxavir, et des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs du cytochrome P450 (enzymes du CYP), des substrats ou des inhibiteurs de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) ou des molécules de transport dans l'intestin, les reins ou le foie.
• -Il n'existe pas d'études suffisantes et bien contrôlées concernant l'emploi de Xofluza chez la femme enceinte. Le risque potentiel de Xofluza pour la femme enceinte n'est pas connu.
• -Le baloxavir marboxil n'a pas provoqué de malformations chez le rat ou le lapin. De fortes doses de baloxavir marboxil ont provoqué une toxicité maternelle chez des lapines gestantes, à l'origine de fausses couches et d'une incidence accrue d'anomalies squelettiques mineures, mais d'aucune malformation. De tels effets n'ont pas été observés chez le rat (voir la rubrique Données précliniques, Toxicité sur la reproduction).
• -L'administration de Xofluza doit être évitée pendant la grossesse, à moins que le bénéfice potentiel pour la mère ne prédomine sur le risque potentiel encouru par le fÅ“tus.
• +Il n'existe pas d'études suffisantes et bien contrôlées concernant l'emploi de Xofluza chez la femme enceinte. Le risque potentiel de Xofluza pour la femme enceinte n'est pas connu. Les études expérimentales menées chez l'animal n'ont pas montré de toxicité sur la reproduction induite par le principe actif (voir «Données précliniques»). L'administration de Xofluza doit être évitée pendant la grossesse, à moins que le bénéfice potentiel pour la mère ne prédomine sur le risque potentiel encouru par le fÅ“tus.
• -On ignore si le baloxavir marboxil et son métabolite actif, le baloxavir, passent dans le lait maternel humain. Lors de l'administration d'une dose de 1 mg/kg, le baloxavir marboxil et ses métabolites passent dans le lait de rates allaitantes.
• +On ignore si le baloxavir marboxil et son métabolite actif, le baloxavir, passent dans le lait maternel humain. Les études expérimentales menées chez l'animal ont montré que le baloxavir marboxil passait dans le lait (voir «Données précliniques»).
• -Aucun effet sur la fertilité n'a été observé dans les expérimentations animales avec le baloxavir marboxil (voir la rubrique Données précliniques, Toxicité sur la reproduction).
• +Aucun effet sur la fertilité n'a été observé dans les expérimentations animales avec le baloxavir marboxil (voir «Données précliniques»).
• -Le profil de sécurité de Xofluza repose sur les données de 2109 personnes incluses dans 17 études cliniques réalisées avec Xofluza. Les données regroupées issues de 3 études cliniques contrôlées contre placebo (études 1518T0821, 1601T0831 et 1602T0832) réalisées chez des adultes et des adolescents, au cours desquelles au total 1640 patients ont reçu Xofluza, n'ont montré aucun effet indésirable. Ceci inclut des adultes et des adolescents par ailleurs en bonne santé, ainsi que des patients présentant un risque élevé de complications liées à la grippe, tels que les patients âgés et les patients atteints d'une affection cardiaque ou respiratoire chronique. 1334 patients (81,3%) étaient des adultes d'âge ≥18 ans et ≤64 ans, 209 patients (12,7%) étaient des adultes d'âge ≥65 ans et 97 patients (5,9%) étaient des adolescents (d'âge ≥12 ans et <18 ans). Parmi ces 1640 patients, 1440 patients ont reçu Xofluza à la dose de 40 mg ou de 80 mg et respectivement 100 patients ont reçu une dose de 10 mg ou une dose de 20 mg. Le profil de sécurité observé chez les patients à haut risque était comparable à celui des adultes et des adolescents par ailleurs en bonne santé.
• +Le profil de sécurité de Xofluza repose sur les données de 19 études cliniques.
• +Traitement de la grippe
• +Les données regroupées issues de 3 études cliniques contrôlées contre placebo (études 1518T0821, 1601T0831 et 1602T0832) réalisées chez des adultes et des adolescents, au cours desquelles au total 1640 patients ont reçu Xofluza, n'ont montré aucun effet indésirable. Ceci inclut des adultes et des adolescents par ailleurs en bonne santé, ainsi que des patients présentant un risque élevé de complications liées à la grippe, tels que les patients âgés et les patients atteints d'une affection cardiaque ou respiratoire chronique. 1334 patients (81,3%) étaient des adultes d'âge ≥18 ans et ≤64 ans, 209 patients (12,7%) étaient des adultes d'âge ≥65 ans et 97 patients (5,9%) étaient des adolescents (d'âge ≥12 ans et < 18 ans). Parmi ces 1640 patients, 1440 patients ont reçu Xofluza à la dose de 40 mg ou de 80 mg et respectivement 100 patients ont reçu une dose de 10 mg ou une dose de 20 mg. Le profil de sécurité observé chez les patients à haut risque était comparable à celui des adultes et des adolescents par ailleurs en bonne santé.
• +Sur la base d'une étude en double aveugle, contrôlée contre substance active (CP40563), au cours de laquelle 115 participants au total ont reçu la dose recommandée de Xofluza, aucun effet indésirable médicamenteux n'a été constaté chez les enfants âgés de 1 à < 12 ans.
• +Prophylaxie de la grippe
• +Sur la base d'une étude clinique contrôlée contre placebo (étude 1719T0834), au cours de laquelle 374 participants, dont 303 adultes et adolescents de ≥12 ans, ont reçu Xofluza, aucun effet indésirable médicamenteux n'a été constaté (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique, Prophylaxie de la grippe, BLOCKSTONE (étude 1719T0834)»).
• +
• -Les effets indésirables suivants ont été identifiés après la commercialisation du baloxavir marboxil à partir de rapports spontanés et de cas issus des programmes d'études non interventionnelles. Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes de systèmes d'organes MedDRA et l'estimation de la catégorie de fréquence de chaque effet indésirable repose sur la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables suivants ont été identifiés après la commercialisation du baloxavir marboxil à partir de rapports spontanés et de cas issus des programmes d'études non interventionnelles. Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes de systèmes d'organes MedDRA et l'estimation de la catégorie de fréquence de chaque effet indésirable repose sur la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1000); très rares (< 1/10'000); fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquence inconnue: anaphylaxie1.
• -Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques, y compris choc anaphylactique1.
• -Fréquence inconnue: hypersensibilité1.
• -Fréquence inconnue: érythème multiforme.
• +Fréquence inconnue: anaphylaxie 1.
• +Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques, y compris choc anaphylactique 1.
• +Fréquence inconnue: hypersensibilité 1.
• +Fréquence inconnue: érythème multiforme
• -Occasionnels: urticaire2.
• -Fréquence inconnue: angio-Å“dème1.
• +Occasionnels: urticaire 2.
• +Fréquence inconnue: angio-Å“dème 1.
• -Les virus porteurs de la mutation PA/I38T/M, sélectionnés dans les études in vitro ou dans les études cliniques, présentaient une sensibilité réduite au baloxavir. Le baloxavir est efficace contre les souches présentant une résistance aux inhibiteurs de la neuraminidase, y compris H274Y pour A/H1N1, E119V et R292K pour A/H3N2, R152K et D198E pour les virus de type B, H274Y pour A/H5N1 et R292K pour A/H7N9.
• +Les virus porteurs de la mutation PA/I38T/M/F/N/S, sélectionnés dans les études in vitro ou dans les études cliniques, présentaient une sensibilité réduite au baloxavir. Le baloxavir est efficace contre les souches présentant une résistance aux inhibiteurs de la neuraminidase, y compris H274Y pour A/H1N1, E119V et R292K pour A/H3N2, R152K et D198E pour les virus de type B, H274Y pour A/H5N1 et R292K pour A/H7N9.
• -Patients par ailleurs en bonne santé
• +Traitement de la grippe
• +Patients adultes et adolescents par ailleurs en bonne santé
• -Pour cette étude, au total 1436 patients ont été traités dans l'hémisphère Nord pendant la saison de la grippe 2016-2017. Les patients ont été randomisés et ont reçu 40 mg ou 80 mg de Xofluza en fonction de leur poids (<80 kg ou ≥80 kg), ou 75 mg d'oseltamivir deux fois par jour pendant 5 jours (à un âge >20 ans), ou un placebo. Dans cette étude, la souche prédominante de virus de la grippe était le sous-type A/H3 (de 84,8% à 88,1%), suivi du type B (de 8,3% à 9,0%) et du sous-type A/H1N1pdm (de 0,5% à 3,0%). Dans cette étude, 78% des patients étaient des Asiatiques, 17% des Blancs et 4% des Noirs ou des Afro-Américains. Parmi les 1436 patients admis dans cette étude, 1062 avaient une grippe confirmée par RT-PCR et ont été inclus dans l'analyse d'efficacité (Xofluza: n = 455, placebo: n = 230 ou oseltamivir: n = 377).
• +Pour cette étude, au total 1436 patients ont été traités dans l'hémisphère Nord pendant la saison de la grippe 2016-2017. Les patients ont été randomisés et ont reçu 40 mg ou 80 mg de Xofluza en fonction de leur poids (< 80 kg ou ≥80 kg), ou 75 mg d'oseltamivir deux fois par jour pendant 5 jours (à un âge > 20 ans), ou un placebo. Dans cette étude, la souche prédominante de virus de la grippe était le sous-type A/H3 (de 84,8% à 88,1%), suivi du type B (de 8,3% à 9,0%) et du sous-type A/H1N1pdm (de 0,5% à 3,0%). Dans cette étude, 78% des patients étaient des Asiatiques, 17% des Blancs et 4% des Noirs ou des Afro-Américains. Parmi les 1436 patients admis dans cette étude, 1062 avaient une grippe confirmée par réaction en chaîne par polymérase avec transcription inverse (RT-PCR) et ont été inclus dans l'analyse d'efficacité (Xofluza: n = 455, placebo: n = 230 ou oseltamivir: n = 377).
• -Xofluza 40/80 mg (IC à 95%) N = 455 Placebo (IC à 95%) N = 230 Différence entre Xofluza et le placebo (IC à 95% pour la différence) Valeur de p
• -53,7 (49,5; 58,5) 80,2 (72,6; 87,1) −26,5 (−35,8; −17,8). <0,0001
• +Xofluza 40/80 mg (IC à 95%) N = 455 Placebo (IC à 95%) N = 230 Différence entre Xofluza et le placebo (IC à 95% pour la différence) Valeur de p
• +53,7 (49,5; 58,5) 80,2 (72,6; 87,1) −26,5 (−35,8; −17,8). < 0,0001
• -Dans tous les groupes de doses, le délai médian jusqu'au soulagement des symptômes était significativement plus court par rapport au placebo (p <0,05). Après administration de 40 mg de Xofluza, le délai médian jusqu'au soulagement des symptômes était de 49,5 heures (IC à 95%: 44,5; 64,4) contre 77,7 heures (IC à 95%: 67,6; 88,7) dans le groupe placebo.
• +Dans tous les groupes de doses, le délai médian jusqu'au soulagement des symptômes était significativement plus court par rapport au placebo (p < 0,05). Après administration de 40 mg de Xofluza, le délai médian jusqu'au soulagement des symptômes était de 49,5 heures (IC à 95%: 44,5; 64,4) contre 77,7 heures (IC à 95%: 67,6; 88,7) dans le groupe placebo.
• +Patients pédiatriques par ailleurs en bonne santé (âgés de 1 à < 12 ans)
• +miniSTONE-2 (étude CP40563)
• +L'étude CP40563 était une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre substance active, visant à évaluer la sécurité, la pharmacocinétique et l'efficacité d'une dose unique orale de Xofluza par rapport à l'oseltamivir, chez des patients pédiatriques par ailleurs en bonne santé (âgés de 1 à < 12 ans), qui présentaient des symptômes pseudo-grippaux.
• +Au total, 173 patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 afin de recevoir une dose orale unique de baloxavir marboxil en fonction de leur poids corporel (2 mg/kg chez les patients dont le poids corporel était < 20 kg ou 40 mg chez les patients dont le poids était ≥20 kg), ou de l'oseltamivir (dose liée au poids corporel) pendant 5 jours. La souche prédominante de virus de la grippe dans le cadre de cette étude était le sous-type A/H3. L'objectif principal était de comparer la sécurité d'une dose unique de baloxavir marboxil à la sécurité de l'oseltamivir administré deux fois par jour pendant 5 jours (voir «Effets indésirables, Traitement de la grippe»). L'un des objectifs secondaires était la comparaison de l'efficacité du baloxavir marboxil avec l'oseltamivir sur la base de critères d'évaluation de l'efficacité, y compris le délai jusqu'à l'atténuation des signes et des symptômes de la grippe (toux et troubles nasaux, le délai jusqu'à la restauration d'un état de santé et d'un état d'activité normaux, ainsi que la durée de la fièvre).
• +Tableau 3: Délai jusqu'à l'atténuation des signes et des symptômes de la grippe
• +Délai jusqu'à l'atténuation des symptômes (médiane [heures])
• +Xofluza (IC à 95%) N = 80 Oseltamivir (IC à 95%) N = 43
• +138,1 (116,6; 163,2) 150,0 (115,0; 165,7)
• +
• +
• -L'étude 1602T0832 est une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo et contre traitement actif visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'une dose orale unique de Xofluza par rapport au placebo ou à l'oseltamivir chez des adultes et des adolescents (≥12 ans) atteints de grippe et présentant un risque élevé de complications liées à la grippe (p.ex. asthme ou pneumopathie chronique, troubles endocriniens, cardiopathies, âge ≥65 ans, troubles métaboliques, obésité pathologique). Les patients ayant souffert d'un cancer durant les 5 dernières années (sauf s'il s'agissait d'un cancer de la peau non mélanome) ou ayant présenté durant les 6 derniers mois une infection à VIH non traitée ou une infection à VIH traitée avec un taux de CD4 inférieur à 350 cellules/mm3 ont été exclus.
• -Au total, 2182 patients ont été randomisés et ont reçu, en fonction de leur poids corporel, une dose orale unique de 40 mg de Xofluza (patients d'un poids compris entre 40 et <80 kg) ou de 80 mg de Xofluza (patients d'un poids ≥80 kg), ou 75 mg d'oseltamivir deux fois par jour pendant 5 jours, ou un placebo. Dans cette étude, les virus prédominants de la grippe étaient le sous-type A/H3 (de 46,9% à 48,8%) et le virus de la grippe de type B (de 38,3% à 43,5%). 43% des patients étaient des Asiatiques, 46% des Blancs et 10% des Noirs ou des Afro-Américains (1% autres). La majorité des patients avaient un asthme préexistant ou une pneumopathie chronique, un diabète, une cardiopathie, une obésité morbide ou étaient âgés de 65 ans ou plus. Dans cette étude, 1158 des 2182 patients admis avaient une grippe confirmée par RT-PCR et ont été inclus dans l'analyse d'efficacité (Xofluza: n = 385, placebo: n = 385 ou oseltamivir: n = 388). Le principal critère d'efficacité était le délai jusqu'à l'amélioration des symptômes de la grippe (toux, maux de gorge, céphalées, nez bouché, fièvre ou frissons, douleurs musculaires ou articulaires et fatigue). Ce critère comprenait le soulagement de nouveaux symptômes et l'amélioration de symptômes déjà existants qui s'étaient aggravés à la suite de la grippe. Une amélioration statistiquement significative du principal critère d'efficacité a été constatée avec Xofluza par rapport au placebo (voir Tableau 3).
• -Tableau 3: Délai jusqu'à l'amélioration des symptômes de la grippe (Xofluza vs placebo)
• +L'étude 1602T0832 était une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo et contre traitement actif visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'une dose orale unique de Xofluza par rapport au placebo ou à l'oseltamivir chez des adultes et des adolescents (≥12 ans) atteints de grippe et présentant un risque élevé de complications liées à la grippe (p.ex. asthme ou pneumopathie chronique, troubles endocriniens, cardiopathies, âge ≥65 ans, troubles métaboliques, obésité pathologique). Les patients ayant souffert d'un cancer durant les 5 dernières années (sauf s'il s'agissait d'un cancer de la peau non mélanome) ou ayant présenté durant les 6 derniers mois une infection à VIH non traitée ou une infection à VIH traitée avec un taux de CD4 inférieur à 350 cellules/mm3 ont été exclus.
• +Au total, 2184 patients ont été randomisés et ont reçu, en fonction de leur poids corporel, une dose orale unique de 40 mg ou de 80 mg de Xofluza (de 40 à < 80 kg ou ≥80 kg), 75 mg d'oseltamivir deux fois par jour pendant 5 jours, ou un placebo.
• +Dans cette étude, les virus prédominants de la grippe étaient le sous-type A/H3 (de 46,9% à 48,8%) et le virus de la grippe de type B (de 38,3% à 43,5%). 43% des patients étaient des Asiatiques, 46% des Blancs et 10% des Noirs ou des Afro-Américains (1% autres). La majorité des patients avaient un asthme préexistant ou une pneumopathie chronique, un diabète, une cardiopathie, une obésité morbide ou étaient âgés de 65 ans ou plus. Dans cette étude, 1158 des 2184 patients admis avaient une grippe confirmée par RT-PCR et ont été inclus dans l'analyse d'efficacité (Xofluza: n = 385, placebo: n = 385 ou oseltamivir: n = 388). Le principal critère d'efficacité était le délai jusqu'à l'amélioration des symptômes de la grippe (toux, maux de gorge, céphalées, nez bouché, fièvre ou frissons, douleurs musculaires ou articulaires et fatigue). Ce critère comprenait le soulagement de nouveaux symptômes et l'amélioration de symptômes déjà existants qui s'étaient aggravés à la suite de la grippe. Une amélioration statistiquement significative du principal critère d'efficacité a été constatée avec Xofluza par rapport au placebo (voir Tableau 4).
• +Tableau 4: Délai jusqu'à l'amélioration des symptômes de la grippe (Xofluza vs placebo)
• -Xofluza 40/80 mg (IC à 95%) N = 385 Placebo (IC à 95%) N = 385 Différence entre Xofluza et le placebo (IC à 95% pour la différence) Valeur de p
• -73,2 (67,5; 85,1) 102,3 (92,7; 113,1) −29,1 (−42,8; −14,6) <0,0001
• +Xofluza 40/80 mg (IC à 95%) N = 385 Placebo (IC à 95%) N = 385 Différence entre Xofluza et le placebo (IC à 95% pour la différence) Valeur de p
• +73,2 (67,5; 85,1) 102,3 (92,7; 113,1) −29,1 (−42,8; −14,6) < 0,0001
• -Chez les patients infectés par le sous-type A/H3 (souche prédominante), le groupe Xofluza présentait une réduction statistiquement significative du délai médian jusqu'à l'amélioration des symptômes par rapport au groupe placebo, mais non par rapport au groupe oseltamivir (voir Tableau 4). Chez les patients infectés par le virus de type B, le groupe Xofluza présentait une réduction statistiquement significative du délai médian jusqu'à l'amélioration des symptômes par rapport au groupe placebo et par rapport au groupe oseltamivir.
• -Tableau 4: Durée de la période jusqu'à l'amélioration des symptômes en fonction du sous-type de virus de la grippe
• +Chez les patients infectés par le sous-type A/H3 (souche prédominante), le groupe sous Xofluza présentait une réduction du délai médian jusqu'à l'amélioration des symptômes par rapport au groupe sous placebo, mais pas par rapport au groupe sous oseltamivir (voir Tableau 5). Chez les patients infectés par le virus de type B, le groupe sous Xofluza présentait une réduction du délai médian jusqu'à l'amélioration des symptômes par rapport au groupe sous placebo et par rapport au groupe sous oseltamivir.
• +Tableau 5: Durée de la période jusqu'à l'amélioration des symptômes en fonction du sous-type de virus de la grippe
• +Prophylaxie de la grippe
• +BLOCKSTONE (étude 1719T0834)
• +L'étude 1719T0834 était une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, multicentrique et contrôlée contre placebo, menée auprès de 749 participants au Japon, visant à évaluer l'efficacité d'une dose orale unique de Xofluza par rapport à un placebo dans le cadre de la prévention de la grippe chez des personnes qui faisaient partie du ménage d'un patient infecté par la grippe.
• +Au total, 607 sujets âgés de 12 ans et plus ont reçu soit du baloxavir marboxil (dosé en fonction de leur poids, comme dans les études portant sur le traitement), soit un placebo. La majeure partie (74%) était incluse dans les 24 heures suivant l'apparition des symptômes chez les patients zéro. Les souches de virus de la grippe prédominantes chez les patients zéro étaient le sous-type A/H3 (49,1%) et le sous-type A/H1N1pdm (46,2%), suivis par celui de la grippe B (0,9%). 142 participants à l'étude de moins de 12 ans ont reçu une dose adaptée à leur poids. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le pourcentage de participants à l'étude faisant partie à chaque fois du même ménage, qui étaient infectés par le virus de la grippe dans l'intervalle situé entre le Jour 1 et le Jour 10, et qui présentaient de la fièvre et au moins un symptôme respiratoire (Tableau 6).
• +Tableau 6: Pourcentage de participants à l'étude touchés par le virus de la grippe, présentant de la fièvre et au moins un symptôme respiratoire (Xofluza contre placebo)
• +Pourcentage de participants à l'étude touchés par le virus de la grippe, présentant de la fièvre et au moins un symptôme respiratoire (%)
• +Xofluza (IC à 95%) N = 374 Placebo (IC à 95%) N = 375 Rapport de risque ajusté (IC à 95%) Valeur de p
• +1,9 (0,8; 3,8) 13,6 (10,3; 17,5) 0,14 (0,06; 0,30) < 0,0001
• +Pourcentage de participants à l'étude âgés de ≥12 ans touchés par le virus de la grippe et présentant de la fièvre et au moins un symptôme respiratoire (%)
• +N = 303 1,3 (0,4; 3,3) N = 304 13,2 (9,6; 17,5)
• +Pourcentage de participants à l'étude âgés de < 12 ans touchés par le virus de la grippe et présentant de la fièvre et au moins un symptôme respiratoire (%)*
• +N = 71 4,2 (0,9; 11,9) N = 71 15,5 (8,0; 26,0)
• +
• +* Sur la base de l'analyse en sous-groupes
• +
• -Études cliniques: des isolats de virus de la grippe A présentant des substitutions d'acides aminés en position PA/I38T/F/M, associées au traitement et reliées à une sensibilité au baloxavir >10 fois plus faible, ont été décelés dans des études cliniques.
• -La pertinence clinique de cette sensibilité réduite n'est pas clairement déterminée.
• -Aucun isolat de patients présentant des substitutions d'acides aminés s'accompagnant d'une sensibilité réduite au baloxavir n'a été retrouvé avant le traitement au cours des études cliniques ainsi que dans la base de données du National Center for Biotechnology Information et dans la base de données NCBI Influenza Virus Resource. Lorsqu'ils décident d'utiliser Xofluza, les médecins prescripteurs doivent tenir compte des informations disponibles du CDC (Centers for Disease Control and Prevention) sur le degré de sensibilité au médicament des virus de la grippe et sur les effets thérapeutiques.
• -Dans l'étude de phase 3 réalisée chez les patients par ailleurs en bonne santé (1601T0831), la substitution d'acides aminés PA/I38T/M a été décelée chez 36 des 370 (9,7%) des patients du groupe traité par Xofluza. Dans l'étude de phase 3 réalisée chez les patients à haut risque (1602T0832), la substitution d'acides aminés PA/I38T/M/N a été décelée chez 15 des 290 (5,2%) patients du groupe traité par Xofluza.
• +Au cours d'études cliniques, on a constaté des isolats du virus de la grippe A présentant des substitutions d'acides aminés associées au traitement, en position I38T/F/M/N/S dans la protéine PA et liées à une sensibilité au baloxavir > 10 fois plus faible, ainsi que des isolats du virus de la grippe B présentant des substitutions d'acides aminés associées au traitement, en position I38T dans la protéine PA et liées à une sensibilité au baloxavir > 5 fois plus faible. Les répercussions cliniques de cette réduction de la sensibilité ne sont pas claires.
• +Au cours d'études cliniques, aucun isolat de patients présentant des substitutions d'acides aminés s'accompagnant d'une sensibilité réduite au baloxavir n'a été retrouvé avant le traitement. Lorsqu'ils décident d'utiliser Xofluza, les médecins prescripteurs doivent tenir compte des informations de surveillance disponibles (p.ex. de l'OMS ou des CDC [Centers for Disease Control and Prevention]) sur le degré de sensibilité au médicament des virus de la grippe et sur les effets thérapeutiques.
• +Dans l'étude de phase 3 réalisée chez les patients par ailleurs en bonne santé (1601T0831), la substitution d'acides aminés PA/I38T/M a été décelée chez 36 des 370 (9,7%) patients infectés par la grippe du groupe traité par Xofluza. Dans l'étude de phase 3 réalisée chez les patients à haut risque (1602T0832), la substitution d'acides aminés PA/I38T/M/N a été décelée chez 15 des 290 (5,2%) patients infectés par la grippe du groupe traité par Xofluza. Dans l'étude de phase 3 réalisée chez des patients pédiatriques (CP40563), la substitution d'acides aminés PA/I38T/M/S a été décelée chez 11 des 57 (19,3%) patients infectés par la grippe du groupe traité par Xofluza. Dans l'étude de prévention (1719T0834), la substitution d'acides aminés PA/I38T/M a été décelée chez 10 des 374 (2,7%) participants du groupe traité par Xofluza.
• -Après administration orale, le baloxavir marboxil est pour une large part transformé en son métabolite actif, le baloxavir, par des arylacétamide-désacétylases dans la lumière gastro-intestinale, l'épithélium intestinal et le foie. La concentration plasmatique du baloxavir marboxil était très faible ou inférieure au seuil de détection (<0,100 ng/ml).
• -Les paramètres pharmacocinétiques du baloxavir chez des adultes sains japonais après administration à jeun ou après un repas d'une dose orale unique de 40 mg de baloxavir marboxil sont résumés dans le Tableau 5. Les paramètres pharmacocinétiques du baloxavir chez des adultes sains caucasiens après administration à jeun d'une dose orale unique de 80 mg de baloxavir marboxil sont résumés dans le Tableau 6.
• -Tableau 5: Paramètres pharmacocinétiques plasmatiques du baloxavir chez des adultes sains japonais après administration à jeun ou après un repas d'une dose orale unique de 40 mg de baloxavir marboxil
• +Après administration orale, le baloxavir marboxil est pour une large part transformé en son métabolite actif, le baloxavir, par des arylacétamide-désacétylases dans la lumière gastro-intestinale, l'épithélium intestinal et le foie. La concentration plasmatique du baloxavir marboxil était très faible ou inférieure au seuil de détection (< 0,100 ng/ml).
• +Les paramètres pharmacocinétiques du baloxavir chez des adultes sains japonais après administration à jeun ou après un repas d'une dose orale unique de 40 mg de baloxavir marboxil sont résumés dans le Tableau 7. Les paramètres pharmacocinétiques du baloxavir chez des adultes sains caucasiens après administration à jeun d'une dose orale unique de 80 mg de baloxavir marboxil sont résumés dans le Tableau 8.
• +Tableau 7: Paramètres pharmacocinétiques plasmatiques du baloxavir chez des adultes sains japonais après administration à jeun ou après un repas d'une dose orale unique de 40 mg de baloxavir marboxil
• -Tableau 6: Paramètres pharmacocinétiques plasmatiques du baloxavir chez des adultes sains caucasiens après administration à jeun d'une dose orale unique de 80 mg de baloxavir marboxil (étude 1612T081C)
• +Tableau 8: Paramètres pharmacocinétiques plasmatiques du baloxavir chez des adultes sains caucasiens après administration à jeun d'une dose orale unique de 80 mg de baloxavir marboxil (étude 1612T081C)
• -Dans une étude in vitro, la liaison du baloxavir aux protéines sériques humaines, principalement à l'albumine, a été de 92,9% à 93,9%. Après administration orale unique de 80 mg de baloxavir marboxil, le volume de distribution apparent du baloxavir est d'environ 1180 litres chez les patients caucasiens et de 647 litres chez les patients japonais.
• +Dans une étude in vitro, la liaison du baloxavir aux protéines sériques humaines, principalement à l'albumine, était de 92,9% à 93,9%. Après administration orale unique de 80 mg de baloxavir marboxil, le volume de distribution apparent du baloxavir est d'environ 1180 litres chez les patients caucasiens et de 647 litres chez les patients japonais.
• +Excrétion
• +Le baloxavir marboxil et le baloxavir sont excrétés essentiellement par les fèces chez l'être humain. Après administration d'une dose orale unique de 40 mg de baloxavir marboxil marqué au [14C], au total 80,1% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces et 14,7% dans l'urine. La quantité de baloxavir excrétée dans l'urine a correspondu à 3,3% de la dose administrée. La quantité excrétée dans les fèces était de 48,7%.
• +
• -Le baloxavir marboxil et le baloxavir sont excrétés essentiellement par les fèces chez l'être humain. Après administration d'une dose orale unique de 40 mg de baloxavir marboxil marqué au [14C], au total 80,1% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces et 14,7% dans l'urine. La quantité de baloxavir excrétée dans l'urine a correspondu à 3,3% de la dose administrée.
• -Après administration d'une dose orale unique de baloxavir marboxil, la demi-vie d'élimination terminale apparente (t1/2,z) du baloxavir est de 79,1 heures chez les patients caucasiens et de 93,9 heures chez les patients japonais, voir Tableaux 5 et 6.
• +Après administration d'une dose orale unique de baloxavir marboxil, la demi-vie d'élimination terminale apparente (t1/2,z) du baloxavir est de 79,1 heures chez les patients caucasiens et de 93,9 heures chez les patients japonais, voir Tableaux 7 et 8.
• -Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, le poids corporel a été identifié comme une covariable significative. La dose recommandée est de 40 mg chez les patients adultes dont le poids corporel est compris entre 40 kg et <80 kg, et de 80 mg chez les patients adultes dont le poids corporel est ≥80 kg.
• +Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, le poids corporel était une covariable significative. La posologie a donc été adaptée en fonction du poids corporel aussi bien chez les sujets adultes que chez les sujets adolescents. Tant chez les adultes que chez les adolescents, la dose est de 40 mg pour un poids corporel situé entre 40 kg et < 80 kg, et de 80 mg pour un poids corporel ≥80 kg.
• -Une analyse pharmacocinétique de population d'études cliniques réalisées avec le baloxavir marboxil n'a montré aucune influence cliniquement significative de l'âge sur la pharmacocinétique du baloxavir, en ce qui concerne les concentrations plasmatiques du baloxavir de volontaires âgés de 12 à 64 ans.
• +Au cours d'une analyse pharmacocinétique de population d'études cliniques réalisées avec le baloxavir marboxil, l'âge n'a pas été identifié comme une covariable cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du baloxavir, en ce qui concerne les concentrations plasmatiques de baloxavir de volontaires âgés de 12 à 64 ans.
• -La pharmacocinétique de Xofluza n'a pas été évaluée chez les patients pédiatriques (<12 ans).
• +La pharmacocinétique de Xofluza n'a pas été évaluée chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans.
• -L'administration orale d'une dose atteignant jusqu'à 1000 mg de baloxavir marboxil/kg/jour à des rats mâles et femelles (correspondant à 2 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC0-24h) n'a eu aucun effet sur la fertilité de ceux-ci.
• -Le baloxavir marboxil n'a pas provoqué de malformations chez le rat ou le lapin. Dans une étude sur le développement embryofÅ“tal de rats, aucun signe de toxicité maternelle ou fÅ“tale n'a été observé après une administration orale quotidienne de baloxavir marboxil du 6e au 17e jour de la gestation jusqu'à la dose maximale testée de 1000 mg/kg/jour (correspondant à 2 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC0-24h).
• -Chez le lapin, une dose de 1000 mg/kg/jour (correspondant à 6 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC0-24n) a provoqué une toxicité maternelle, à l'origine de 2 fausses couches (sur 19 gestations au total) et d'un nombre accru de fÅ“tus présentant des modifications squelettiques (côtes cervicales), mais d'aucune malformation. Une dose de 100 mg/kg/jour (correspondant à 3 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC0-24h) n'a provoqué aucun effet indésirable chez le lapin.
• -L'étude pré et postnatale chez le rat n'a montré aucun effet indésirable lié au principe actif chez les mères et les ratons jusqu'à la dose maximale testée de 1000 mg/kg/jour (correspondant à 2 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC0-24h).
• +L'administration orale d'une dose atteignant jusqu'à 1000 mg de baloxavir marboxil/kg/jour à des rats mâles et femelles (correspondant à 5 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC0-24h) n'a eu aucun effet sur la fertilité de ceux-ci.
• +Le baloxavir marboxil n'a pas provoqué de malformations chez le rat ou le lapin. Dans une étude sur le développement embryofÅ“tal de rats, aucun signe de toxicité maternelle ou fÅ“tale n'a été observé après une administration orale quotidienne de baloxavir marboxil du 6e au 17e jour de la gestation jusqu'à la dose maximale testée de 1000 mg/kg/jour (correspondant à 5 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC0-24h).
• +Chez le lapin, une dose de 1000 mg/kg/jour (correspondant à 14 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC0-24n) a provoqué une toxicité maternelle, à l'origine de 2 fausses couches (sur 19 gestations au total) et d'un nombre accru de fÅ“tus présentant des modifications squelettiques (côtes cervicales), mais d'aucune malformation. Une dose de 100 mg/kg/jour (correspondant à 6 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC0-24h) n'a provoqué aucun effet indésirable chez le lapin.
• +L'étude pré et postnatale chez le rat n'a montré aucun effet indésirable lié au principe actif chez les mères et les ratons jusqu'à la dose maximale testée de 1000 mg/kg/jour (correspondant à 5 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC0-24h).
• +Lors de l'administration d'une dose de 1 mg/kg, le baloxavir marboxil ainsi que ses métabolites passent dans le lait de rates allaitantes.
• +
• -Remarques concernant la manipulation
• +Élimination des médicaments non utilisés/périmés
• -Comprimés pelliculés à 20 mg de baloxavir marboxil, emballages de 2 comprimés pelliculés (dose unique) (B)
• -Comprimés pelliculés à 20 mg de baloxavir marboxil, emballages de 4 comprimés pelliculés (dose unique) (B)
• -Comprimés pelliculés à 40 mg de baloxavir marboxil, emballages de 1 comprimé pelliculé (dose unique) (B)
• -Comprimés pelliculés à 40 mg de baloxavir marboxil, emballages de 2 comprimés pelliculés (dose unique) (B)
• +Comprimés pelliculés à 20 mg de baloxavir marboxil, emballages de 2 comprimés pelliculés (dose unique) [B]
• +Comprimés pelliculés à 20 mg de baloxavir marboxil, emballages de 4 comprimés pelliculés (dose unique) [B]
• +Comprimés pelliculés à 40 mg de baloxavir marboxil, emballages de 1 comprimé pelliculé (dose unique) [B]
• +Comprimés pelliculés à 40 mg de baloxavir marboxil, emballages de 2 comprimés pelliculés (dose unique) [B]
• -Février 2020.
• +Juin 2021.