• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Lactosum monohydricum, carmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), povidonum K25, cellulosum microcristallinum, natrii stearylis fumaras, talcum.
• -Überzug: hypromellosum, talcum, titanii dioxidum (E 171).
• -Eine Filmtablette Xofluza 20 mg enthält 77,9 mg Lactose-Monohydrat und 1,13 mg Natrium. Eine Filmtablette Xofluza 40 mg enthält 155,8 mg Lactose-Monohydrat und 2,26 mg Natrium.
• -
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Xofluza ist für die Behandlung von Patienten ab 12 Jahren mit unkomplizierter Influenza bestimmt, die seit maximal 48 Stunden symptomatisch und:
• -·ansonsten gesund sind oder
• -·bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung Influenza-bedingter Komplikationen besteht.
• -Anwendungsbeschränkungen
• -Baloxavir ist nicht zur Prophylaxe einer Influenzaerkrankung während einer Grippeepidemie indiziert da hierfür die Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht ausreichend belegt wurden.
• -Verschreibende Ärzte und Ärztinnen sollten verfügbare Informationen zur Medikamentenempfindlichkeit von Influenzaviren und zu entsprechenden therapeutischen Effekten berücksichtigen (siehe Rubrik Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit und Resistenzüberwachung während der klinischen Entwicklung).
• -Dosierung/Anwendung
• -Übliche Dosierung
• -Eine Einzeldosis Xofluza sollte innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten der Symptome eingenommen werden. Die Einnahme von Xofluza kann mit oder ohne Nahrung erfolgen (siehe Rubrik Pharmakokinetik).
• -Die Einnahme von Xofluza zusammen mit Kalzium angereicherten Getränken, polyvalente Kationen enthaltenden Laxativa, Antazida oder Ergänzungsmitteln zum Einnehmen (z.B. Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen oder Zink) soll vermieden werden. Die Einnahme von Xofluza zusammen mit Milchprodukten soll, wenn möglich, vermieden werden.
• -Erwachsene und Jugendliche (≥12 Jahre)
• -In Tabelle 1 ist die empfohlene Dosis von Xofluza je nach Körpergewicht angegeben.
• -Tabelle 1: Dosierung von Xofluza je nach Körpergewicht des Patienten
• -Körpergewicht des Patienten (kg) Empfohlene orale Einmaldosis
• -40 kg bis <80 kg 40 mg
• +Excipients
• +Lactosum monohydricum, carmellosum natricum conexum (produit à partir de coton génétiquement modifié), povidonum K25, cellulosum microcristallinum, natrii stearylis fumaras, talcum.
• +Enrobage: hypromellosum, talcum, titanii dioxidum (E 171).
• +Un comprimé pelliculé de Xofluza 20 mg contient 77,9 mg de lactose monohydraté et 1,13 mg de sodium. Un comprimé pelliculé de Xofluza 40 mg contient 155,8 mg de lactose monohydraté et 2,26 mg de sodium.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Xofluza est destiné au traitement de la grippe non compliquée chez des patients âgés de 12 ans et plus présentant des symptômes depuis 48 heures au maximum et:
• +·par ailleurs en bonne santé ou
• +·présentant un risque élevé de développer des complications de la grippe.
• +Restriction d'emploi
• +Le baloxavir n'est pas indiqué pour la prophylaxie de la grippe pendant une épidémie de grippe, sa sécurité et son efficacité n'ayant pas encore été suffisamment démontrées dans ce contexte.
• +Les médecins prescripteurs doivent tenir compte des informations disponibles sur le degré de sensibilité au médicament des virus de la grippe et sur les effets thérapeutiques correspondants (voir la rubrique Propriétés/Effets, Efficacité clinique et Surveillance de la résistance pendant le développement clinique).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +Une dose unique de Xofluza doit être prise dans les 48 heures après l'apparition des symptômes. Xofluza peut être pris avec ou sans aliments (voir la rubrique Pharmacocinétique).
• +La prise de Xofluza avec des boissons enrichies en calcium, des laxatifs ou des antiacides contenant des cations polyvalents, ou des compléments alimentaires oraux (p.ex. calcium, fer, magnésium, sélénium ou zinc) doit être évitée. La prise de Xofluza avec des produits laitiers doit, dans la mesure du possible, être évitée.
• +Adultes et adolescents (≥12 ans)
• +La dose recommandée de Xofluza en fonction du poids corporel est indiquée dans le Tableau 1.
• +Tableau 1: Posologie de Xofluza en fonction du poids corporel du patient
• +Poids corporel du patient (kg) Dose unique orale recommandée
• +de 40 kg à <80 kg 40 mg
• -Dosisanpassung
• -Es werden keine Dosisreduktionen von Xofluza empfohlen.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Stadium A) bis mässiger (Child-Pugh-Stadium B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Leberfunktionsstörungen). Xofluza wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xofluza bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Nierenfunktionsstörungen).
• -Ältere Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xofluza zur Behandlung von Influenza wurden bei geriatrischen Patienten ab 65 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg untersucht (siehe Rubrik Dosierung/Anwendung, spezielle Dosierungsanweisungen, klinische Studien und Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen).
• -Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Kinder (<12 Jahre)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xofluza bei Patienten <12 Jahren wurden nicht untersucht. Xofluza sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
• -Art der Anwendung
• -Zum Einnehmen.
• -Kontraindikationen
• -Xofluza ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Baloxavir Marboxil oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert. Schwere allergische Reaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria und Erythema multiforme wurden beobachtet (siehe Rubrik, Unerwünschte Wirkungen, Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung von Xofluza nach der Markteinführung ist über Fälle von Anaphylaxie, Urtikaria, Angioödem und Erythema multiforme berichtet worden. Wenn eine allergieartige Reaktion auftritt oder vermutet wird, sollte eine entsprechende Behandlung erfolgen (siehe Rubrik unerwünschte Wirkungen).
• -Die Tabletten enthalten als Hilfsstoff Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Es werden keine klinisch signifikanten Arzneimittel-Interaktionen zwischen Baloxavir Marboxil oder seinem aktiven Metaboliten Baloxavir und Substraten, Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP-Enzymen), Inhibitoren der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) oder Transportermolekülen im Darm, in der Niere oder in der Leber erwartet.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Produkte, die mehrwertige Kationen enthalten, können die Plasmakonzentrationen von Baloxavir reduzieren. Xofluza sollte nicht zusammen mit Abführmitteln oder Antazida, die mehrwertige Kationen enthalten, und nicht mit oralen Nahrungsergänzungsmitteln, die Eisen, Zink, Selen, Calcium und Magnesium enthalten, eingenommen werden.
• -Wirkung von Baloxavir Marboxil oder seines aktiven Metaboliten Baloxaivr auf andere Arzneimittel
• -Baloxavir Marboxil und sein aktiver Metabolit Baloxavir zeigten in In-vitro-Studien mit klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmwirkung auf die folgenden Isozyme aus der CYP- oder der UGT-Familie: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15. Baloxavir Marboxil und Baloxavir bewirkten in In-vitro-Studien mit klinisch relevanten Konzentrationen keine relevante Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4. In-vitro-Transporterstudien mit klinisch relevanten Konzentrationen zeigten eine Hemmung des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp) durch Baloxavir Marboxil und Baloxavir. Baloxavir, aber nicht Baloxavir Marboxil, hemmte BCRP.
• -In-vitro-Transporterstudien zufolge wird davon ausgegangen, dass Baloxavir, trotz eines schwachen inhibitorischen Potentials in vitro, in vivo kein Inhibitor von OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K ist. Daher ist keine relevante pharmakokinetische Interaktion zwischen Baloxavir und Wirkstoffen, die Substrate dieser Transporter sind, zu erwarten.
• -Eine Einzeldosis von 40 mg Baloxavir Marboxil hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam, einem Substrat von CYP3A4. Dies deutet darauf hin, dass sowohl Baloxavir Marboxil als auch Baloxavir voraussichtlich keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln haben, die CYP3A-Substrate sind.
• -Eine Einzeldosis von 80 mg Baloxavir Marboxil hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin, einem Substrat von P-gp. Dies deutet darauf hin, dass sowohl Baloxavir Marboxil als auch Baloxavir voraussichtlich keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln haben, die Substrate von P-gp sind.
• -Eine Einzeldosis von 80 mg Baloxavir Marboxil verringerte den Cmax- und den AUC0-inf-Wert von Rosuvastatin, einem Substrat von BCRP, um 18% bzw. 17%. Diese Reduzierungen gelten nicht als klinisch bedeutsam und lassen den Schluss zu, dass sowohl Baloxavir Marboxil als auch Baloxavir voraussichtlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln haben, die Substrate von BCRP sind.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Baloxavir Marboxil oder seines aktiven Metaboliten Baloxavir
• -Itraconazol, ein Inhibitor von P-gp, erhöhte den Cmax- und den AUC0-inf-Wert von Baloxavir um das 1,33-Fache bzw. um das 1,23-Fache. Diese Erhöhungen werden nicht als klinisch bedeutsam erachtet.
• -Probenecid, ein Inhibitor des UGT-Enzyms, verringerte den Cmax- und den AUC0-inf-Wert von Baloxavir um 21% bzw. um 25%. Diese Verringerungen werden nicht als klinisch bedeutsam erachtet.
• -Immunantwort
• -Es wurden keine Studien zur Interaktion zwischen Influenza-Impfstoffen und Baloxavir Marboxil durchgeführt. In einer klinischen Studie zu natürlich erworbener und zu experimentell induzierter Influenza bewirkte die Behandlung mit Xofluza keine Beeinträchtigung der normalen humoralen Antikörperantwort auf die Infektion.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Xofluza bei Schwangeren. Das mögliche Risiko von Xofluza für Schwangere ist nicht bekannt.
• -Bei Ratten oder Kaninchen verursachte Baloxavir Marboxil keine Fehlbildungen. Hohe Dosen von Baloxavir Marboxil verursachten bei trächtigen Kaninchen maternale Toxizität, was zu Fehlgeburten und zu erhöhten Inzidenzraten geringfügiger Skelettanomalien, jedoch nicht zu Fehlbildungen, führte. Derartige Auswirkungen wurden bei Ratten nicht festgestellt (siehe Rubrik Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität).
• -Xofluza sollte während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt das mögliche Risiko für den Fötus.
• -Wehen und Entbindung
• -Die sichere Anwendung von Xofluza während der Wehen und Geburtsphase wurde nicht untersucht.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Baloxavir Marboxil und dessen aktiver Metabolit Baloxavir beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Bei einer Dosisgabe von 1 mg/kg gehen Baloxavir Marboxil bzw. seine Metaboliten in die Milch laktierender Ratten über.
• -Daher sollte entschieden werden, ob abgestillt und die Behandlung mit Xofluza eingeleitet werden soll, wobei der potenzielle Nutzen von Xofluza für die stillende Mutter und das potenzielle Risiko für den Säugling zu berücksichtigen sind.
• -Fertilit��t
• -In tierexperimentellen Studien mit Baloxavir Marboxil wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt (siehe Rubrik Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Das Sicherheitsprofil von Xofluza beruht auf Daten von 2'109 Personen in 17 klinischen Studien mit Xofluza. Basierend auf gepoolten Daten aus 3 placebo-kontrollierten klinischen Studien (Studien 1518T0821, 1601T0831 und 1602T0832) mit Erwachsenen und Jugendlichen, in denen insgesamt 1'640 Patienten Xofluza erhalten hatten, wurden keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen festgestellt. Dies schliesst ansonsten gesunde Erwachsene und Jugendliche, sowie Patienten mit einem hohen Risiko für Influenza-bedingte Komplikationen, wie z.B. ältere Patienten und Patienten mit chronischer Herzoder Atemwegserkrankung, ein. 1'334 Patienten (81,3%) waren Erwachsene ≥18 Jahre bis ≤64 Jahre, 209 Patienten (12,7%) waren Erwachsene n ≥65 Jahre und 97 Patienten (5,9%) waren Jugendliche (≥12 Jahre bis <18 Jahre). Von diesen 1'640 Patienten erhielten 1'440 Patienten Xofluza in einer Dosis von 40 mg oder 80 mg und je 100 Patienten erhielten eine Dosis von 10 mg oder 20 mg. Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit hohem Risiko war vergleichbar mit dem ansonsten gesunder Erwachsener und Jugendlichen.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden nach Markteinführung von Baloxavir Marboxil aus spontanen Fallberichten und Fällen aus nicht-interventionellen Studienprogrammen identifiziert. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen gelistet, und die Schätzung der Häufigkeitskategorie jeder unerwünschten Arzneimittelwirkung basiert auf der folgenden Konvention: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Nicht bekannt: Anaphylaxie1.
• -Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Schock1.
• -Nicht bekannt: Hypersensitivität1.
• -Nicht bekannt: Erythema multiforme.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Urtikaria2.
• -Nicht bekannt: Angioödem1.
• -1 Wurde in der klinischen Prüfung nicht beobachtet. Da diese Ereignisse auf freiwilliger Basis aus einem Kollektiv unbekannter Grösse gemeldet wurden, ist eine verlässliche Schätzung ihrer Häufigkeit nicht möglich.
• -2 Wurde ausgehend von der Ereignishäufigkeit in abgeschlossenen klinischen Studien berechnet.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen nach der Markteinführung
• -Nach der Markteinführung wurden Hypersensitivitätsreaktionen berichtet, welche einerseits Anaphylaxie/anaphylaktische Reaktionen, sowie weniger schwerwiegende Hypersensitivitätsreaktionen wie etwa Urtikaria und Angioödeme einschliessen.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Berichte über Überdosierungen von Xofluza stammen aus klinischen Studien und aus der Erfahrung nach der Markteinführung. In der Mehrheit der Fälle, in denen eine Überdosierung gemeldet wurde, waren keine unerwünschten Ereignisse zu verzeichnen. Zwar wurden Fälle von Überdosierung in Verbindung mit unerwünschten Ereignissen gemeldet, die Daten reichen allerdings nicht aus, um festzustellen, welche Symptome als Folge einer Überdosierung zu erwarten sind.
• -Behandlung
• -Es gibt kein bekanntes Antidot gegen Xofluza. Im Falle einer Überdosierung sollte die übliche unterstützende medizinische Behandlung auf der Grundlage der Anzeichen und Symptome des Patienten eingeleitet werden.
• -Aufgrund der hohen Bindung an Serumproteine ist eine signifikante Reduktion von Baloxavir mittels Dialyse nicht wahrscheinlich.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Ajustement de la posologie
• +Aucune réduction de la dose de Xofluza n'est recommandée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers (stade Child-Pugh A) à modérés (stade Child-Pugh B) de la fonction hépatique (voir la rubrique Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients, Troubles de la fonction hépatique). Xofluza n'a pas été évalué chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +La sécurité et l'efficacité de Xofluza n'ont pas été évaluées chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir la rubrique Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients, Troubles de la fonction rénale).
• +Patients âgés
• +La sécurité et l'efficacité de Xofluza pour le traitement de la grippe ont été évaluées chez des patients gériatriques âgés de 65 ans et plus et pesant au moins 40 kg (voir la rubrique Posologie/Mode d'emploi, Instructions posologiques particulières, Études cliniques et Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients).
• +Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé.
• +Enfants (<12 ans)
• +La sécurité et l'efficacité de Xofluza n'ont pas été évaluées chez les patients de moins de 12 ans. Xofluza ne doit donc pas être administré à ces patients.
• +Mode d'administration
• +Voie orale.
• +Contre-indications
• +Xofluza est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au baloxavir marboxil ou à l'un des excipients. Des réactions allergiques graves incluant anaphylaxie, angio-œdème, urticaire et érythème multiforme ont été observées (voir la rubrique Effets indésirables, Effets indésirables après commercialisation).
• +Mises en garde et précautions
• +Des cas d'anaphylaxie, d'urticaire, d'angio-œdème et d'érythème multiforme ont été rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation de Xofluza. En cas de survenue ou de suspicion de réaction de type allergique, un traitement approprié doit être administré (voir la rubrique Effets indésirables).
• +Les comprimés contiennent comme excipient du lactose monohydraté. Les patients atteints d'une intolérance au galactose, une maladie héréditaire rare, d'un déficit total en lactase ou d'un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue entre le baloxavir marboxil ou son métabolite actif, le baloxavir, et des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs du cytochrome P450 (enzymes du CYP), des inhibiteurs de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) ou des molécules de transport dans l'intestin, les reins ou le foie.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Les produits contenant des cations polyvalents peuvent réduire les concentrations plasmatiques du baloxavir. Xofluza ne doit pas être pris avec des laxatifs ou des antiacides contenant des cations polyvalents, ou des compléments alimentaires oraux contenant du fer, du zinc, du sélénium, du calcium et du magnésium.
• +Effet du baloxavir marboxil ou de son métabolite actif, le baloxavir, sur d'autres médicaments
• +Dans des études in vitro réalisées avec des concentrations cliniquement pertinentes, le baloxavir marboxil et son métabolite actif, le baloxavir, n'ont présenté aucun effet inhibiteur sur les isoenzymes suivants de la famille du CYP ou de l'UGT: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 et UGT2B15. Dans des études in vitro réalisées avec des concentrations cliniquement pertinentes, le baloxavir marboxil et le baloxavir n'ont provoqué aucune induction pertinente du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A4. Dans des études in vitro sur des transporteurs, réalisées avec des concentrations cliniquement pertinentes, le baloxavir marboxil et le baloxavir ont inhibé la p-glycoprotéine (P-gp), un transporteur d'efflux. Le baloxavir, mais non le baloxavir marboxil, a inhibé la BCRP.
• +Des études in vitro sur des transporteurs laissent supposer que le baloxavir, malgré un faible potentiel inhibiteur in vitro, n'est pas un inhibiteur de l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OCT1, l'OCT2, l'OAT1, l'OAT3, de MATE1 ou de MATE2K in vivo. Par conséquent, aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'est attendue entre le baloxavir et les principes actifs qui sont des substrats de ces transporteurs.
• +Une dose unique de 40 mg de baloxavir marboxil n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du midazolam, un substrat du CYP3A4. Ceci indique que le baloxavir marboxil et le baloxavir n'ont probablement aucun effet sur la pharmacocinétique de médicaments coadministrés qui sont des substrats du CYP3A.
• +Une dose unique de 80 mg de baloxavir marboxil n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique de la digoxine, un substrat de la P-gp. Ceci indique que le baloxavir marboxil et le baloxavir n'ont probablement aucun effet sur la pharmacocinétique de médicaments coadministrés qui sont des substrats de la P-gp.
• +Une dose unique de 80 mg de baloxavir marboxil a diminué respectivement de 18% et 17% la Cmax et l'AUC0-inf de la rosuvastatine, un substrat de la BCRP. Ces réductions sont considérées comme cliniquement non significatives et permettent de conclure que le baloxavir marboxil et le baloxavir n'ont probablement aucune influence sur la pharmacocinétique de médicaments coadministrés qui sont des substrats de la BCRP.
• +Effets d'autres médicaments sur le baloxavir marboxil ou son métabolite actif, le baloxavir
• +L'itraconazole, un inhibiteur de la P-gp, a augmenté respectivement d'un facteur 1,33 et 1,23 la Cmax et l'AUC0-inf du baloxavir. Ces augmentations sont considérées comme cliniquement non significatives.
• +Le probénécide, un inhibiteur de l'enzyme UGT, a diminué respectivement de 21% et 25% la Cmax et l'AUC0-inf du baloxavir. Ces réductions sont considérées comme cliniquement non significatives.
• +Réponse immunitaire
• +Aucune étude n'a été réalisée sur l'interaction entre des vaccins contre la grippe et le baloxavir marboxil. Dans une étude clinique sur la grippe acquise naturellement et de façon expérimentale, le traitement par Xofluza n'a pas entraîné de diminution de la réponse humorale (anticorps) normale à l'infection.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas d'études suffisantes et bien contrôlées concernant l'emploi de Xofluza chez la femme enceinte. Le risque potentiel de Xofluza pour la femme enceinte n'est pas connu.
• +Le baloxavir marboxil n'a pas provoqué de malformations chez le rat ou le lapin. De fortes doses de baloxavir marboxil ont provoqué une toxicité maternelle chez des lapines gestantes, à l'origine de fausses couches et d'une incidence accrue d'anomalies squelettiques mineures, mais d'aucune malformation. De tels effets n'ont pas été observés chez le rat (voir la rubrique Données précliniques, Toxicité sur la reproduction).
• +L'administration de Xofluza doit être évitée pendant la grossesse, à moins que le bénéfice potentiel pour la mère ne prédomine sur le risque potentiel encouru par le fœtus.
• +Travail et accouchement
• +La sécurité d'emploi de Xofluza n'a pas été évaluée pendant le travail et l'accouchement.
• +Allaitement
• +On ignore si le baloxavir marboxil et son métabolite actif, le baloxavir, passent dans le lait maternel humain. Lors de l'administration d'une dose de 1 mg/kg, le baloxavir marboxil et ses métabolites passent dans le lait de rates allaitantes.
• +La décision d'arrêter l'allaitement et d'instaurer le traitement par Xofluza doit donc être prise en tenant compte du bénéfice potentiel de Xofluza pour la mère allaitante et du risque potentiel encouru par le nourrisson.
• +Fertilit��
• +Aucun effet sur la fertilité n'a été observé dans les expérimentations animales avec le baloxavir marboxil (voir la rubrique Données précliniques, Toxicité sur la reproduction).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Le profil de sécurité de Xofluza repose sur les données de 2109 personnes incluses dans 17 études cliniques réalisées avec Xofluza. Les données regroupées issues de 3 études cliniques contrôlées contre placebo (études 1518T0821, 1601T0831 et 1602T0832) réalisées chez des adultes et des adolescents, au cours desquelles au total 1640 patients ont reçu Xofluza, n'ont montré aucun effet indésirable. Ceci inclut des adultes et des adolescents par ailleurs en bonne santé, ainsi que des patients présentant un risque élevé de complications liées à la grippe, tels que les patients âgés et les patients atteints d'une affection cardiaque ou respiratoire chronique. 1334 patients (81,3%) étaient des adultes d'âge ≥18 ans et ≤64 ans, 209 patients (12,7%) étaient des adultes d'âge ≥65 ans et 97 patients (5,9%) étaient des adolescents (d'âge ≥12 ans et <18 ans). Parmi ces 1640 patients, 1440 patients ont reçu Xofluza à la dose de 40 mg ou de 80 mg et respectivement 100 patients ont reçu une dose de 10 mg ou une dose de 20 mg. Le profil de sécurité observé chez les patients à haut risque était comparable à celui des adultes et des adolescents par ailleurs en bonne santé.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Les effets indésirables suivants ont été identifiés après la commercialisation du baloxavir marboxil à partir de rapports spontanés et de cas issus des programmes d'études non interventionnelles. Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes de systèmes d'organes MedDRA et l'estimation de la catégorie de fréquence de chaque effet indésirable repose sur la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence inconnue: anaphylaxie1.
• +Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques, y compris choc anaphylactique1.
• +Fréquence inconnue: hypersensibilité1.
• +Fréquence inconnue: érythème multiforme.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: urticaire2.
• +Fréquence inconnue: angio-œdème1.
• +1 N'a pas été observé au cours des essais cliniques. Ces événements ayant été rapportés de manière volontaire à partir d'une population de taille inconnue, une estimation fiable de leur fréquence ne peut être donnée.
• +2 A été calculé à partir de la fréquence des événements dans les études cliniques achevées.
• +Description de certains effets indésirables après commercialisation
• +Des réactions d'hypersensibilité comprenant d'une part une anaphylaxie/des réactions anaphylactiques et d'autre part quelques réactions d'hypersensibilité moins sévères telles qu'une urticaire et des angio-œdèmes, ont été rapportées depuis la commercialisation.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Les rapports de surdosages de Xofluza proviennent d'études cliniques et de l'expérience après commercialisation. Dans la majorité des cas de surdosage déclarés, aucun effet indésirable n'a été enregistré. De cas de surdosage a certes été déclaré en rapport avec des effets indésirables, mais les données ne sont pas suffisantes pour identifier quels sont les symptômes attendus à la suite d'un surdosage.
• +Traitement
• +Il n'existe aucun antidote connu à Xofluza. En cas de surdosage, il convient d'instaurer le traitement médical de soutien habituel en fonction des signes et des symptômes du patient.
• +Compte tenu de la forte liaison aux protéines sériques, il est peu probable que la dialyse permette une élimination significative du baloxavir.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Baloxavir Marboxil ist ein Prodrug, das durch Hydrolyse in seinen aktiven Metaboliten Baloxavir überführt wird, der eine Wirksamkeit gegen Influenza aufweist. Baloxavir wirkt auf die Aktivit��t der cap-abhängigen Endonuklease (CEN), ein Influenzavirus-spezifisches Enzym in der Polymerase-Acidic-Untereinheit des viralen RNA-Polymerasekomplexes und hemmt dadurch die Transkription von Influenzavirusgenomen, was zur Verhinderung der Replikation der Influenzaviren führt. Die mittlere inhibitorische Konzentration (IC50) von Baloxavir in einem Enzyminhibitionsassay betrug bei Influenza-A-Viren 1,4 bis 3,1 nmol/l und bei Influenza-B-Viren 4,5 bis 8,9 nmol/l.
• -Pharmakodynamik
• -Präklinische Studien belegen eine starke antivirale Aktivität von Baloxavir gegen Influenza A- und Influenza B-Viren in vitro und in vivo. Die antivirale Aktivität von Baloxavir gegen Laborstämme und klinische Isolate von Influenza A- und Influenza B-Viren wurde im MDCK-Zellkulturtest bestimmt. Die mediane effektive Konzentration (EC50) von Baloxavir betrug bei Virusstämmen des Subtyps A/H1N1 0,73 nmol/l (n=31; Bereich: 0,20–1,85 nmol/l), bei Virusstämmen des Subtyps A/H3N2 0,83 nmol/l (n=33; Bereich: 0,35–2,63 nmol/l) und bei Typ-B-Virusstämmen 5,97 nmol/l (n=30; Bereich: 2,67–14,23 nmol/l). In einem Assay auf der Basis von MDCK-Zellen zur Senkung des Virustiters lagen die EC90-Werte (90%ige wirksame Konzentration (EC90) von Baloxavir bei Viren der Subtypen A/H1N1 und A/H3N2 im Bereich von 0,46 bis 0,98 nmol/l, bei Viren der aviären Subtypen A/H5N1 und A/H7N9 im Bereich von 0,80 bis 3,16 nmol/l und bei Typ-B-Viren im Bereich von 2,21 bis 6,48 nmol/l.
• -Viren mit der PA/I38T/M Mutation, die in vitro oder in klinischen Studien ausgewählt wurden, wiesen eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Baloxavir auf. Baloxavir ist wirksam gegen Stämme mit Resistenzen gegen Neuraminidase-Hemmer, einschliesslich H274Y bei A/H1N1, E119V und R292K bei A/H3N2 und R152K und D198E bei Typ-B-Viren, H274Y bei A/H5N1, R292K bei A/H7N9.
• -Der Zusammenhang zwischen antiviraler Aktivit��t in Zellkultur und der Hemmung der Replikation von Influenzaviren beim Menschen wurde nicht untersucht.
• -Bei einer Konzentration, die dem Doppelten der erwarteten Exposition gegenüber der empfohlenen Dosierung entsprach, bewirkte Xofluza keine Verlängerung des QTc-Intervalls.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Ansonsten gesunde Patienten
• -CAPSTONE-1 (Studie 1601T0831)
• -Die Studie 1601T0831 ist eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebo- und aktiv-kontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo oder Oseltamivir bei ansonsten gesunden Erwachsenen und Jugendlichen (≥12 Jahre bis ≤64 Jahre, die mindestens 40 kg wogen) Influenza-Patienten.
• -Insgesamt wurden für diese Studie 1'436 Patienten während der Influenza-Saison 2016-2017 der Nordhalbkugel behandelt. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten je nach Gewicht 40 mg oder 80 mg Xofluza (<80 kg bzw. ≥80 kg), oder zweimal täglich 75 mg Oseltamivir über 5 Tage (bei einem Alter von >20 Jahren), oder ein Placebo. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3 (84,8% bis 88,1%), gefolgt vom B-Typ (8,3% bis 9,0%) und dem Subtyp A/H1N1pdm (0,5% bis 3,0%). In der Studie waren 78% der Patienten asiatisch, 17% waren weisser und 4% schwarzer Hautfarbe oder Afroamerikaner. Von den 1'436 der in die Studie aufgenommenen Patienten hatten 1062 mittels RT-PCR bestätigte Influenza und wurden in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen (Xofluza: n = 455, Placebo: n = 230 oder Oseltamivir: n = 377).
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zur Linderung der Symptome (Husten, Halsschmerzen, Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Fieber oder Schüttelfrost, Muskel- oder Gelenkschmerzen und Müdigkeit). Im Vergleich zu Placebo wurde für Xofluza eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezug auf den primären Endpunkt festgestellt (siehe Tabelle 2).
• -Tabelle 2: Zeit bis zur Symptomlinderung bei ansonsten gesunden Patienten mit Influenza (Xofluza vs. Placebo)
• -Zeit bis zur Symptomlinderung (Median [Stunden])
• -Xofluza 40/80 mg (95%-KI) N=455 Placebo (95%-KI) N=230 Unterschied zwischen Xofluza und Placebo (95%-KI bzgl. Des Unterschieds) P-Wert
• +Mécanisme d'action
• +Le baloxavir marboxil est un promédicament qui est transformé par hydrolyse en son métabolite actif, le baloxavir, lequel est efficace contre la grippe. Le baloxavir agit sur l'activit�� de l'endonucléase dépendante de la coiffe (CEN), une enzyme spécifique du virus de la grippe présente dans la sous-unité polymérase acide du complexe ARN-polymérase viral. Il inhibe ainsi la transcription du génome des virus de la grippe, ce qui empêche la réplication des virus de la grippe. Dans un test d'inhibition enzymatique, la concentration inhibitrice moyenne (CI50) du baloxavir était de 1,4 à 3,1 nmol/l pour les virus de la grippe A et de 4,5 à 8,9 nmol/l pour les virus de la grippe B.
• +Pharmacodynamique
• +Les études précliniques montrent une forte activité antivirale in vitro et in vivo du baloxavir contre les virus de la grippe A et de la grippe B. L'activité antivirale du baloxavir contre des souches de laboratoire et des isolats cliniques de virus de la grippe A et de la grippe B a été déterminée dans le test de culture de cellules MDCK. La concentration efficace médiane (CE50) du baloxavir a été de 0,73 nmol/l (n=31; intervalle: 0,20–1,85 nmol/l) pour les souches virales du sous-type A/H1N1, de 0,83 nmol/l (n=33; intervalle: 0,35–2,63 nmol/l) pour les souches virales du sous-type A/H3N2 et de 5,97 nmol/l (n=30; intervalle: 2,67–14,23 nmol/l) pour les souches virales de type B. Dans un essai sur cellules MDCK portant sur la réduction du titre viral, les taux de CE90 (concentration efficace à 90% (CE90) du baloxavir étaient compris entre 0,46 et 0,98 nmol/l pour les virus des sous-types A/H1N1 et A/H3N2, entre 0,80 et 3,16 nmol/l pour les virus des sous-types aviaires A/H5N1 et A/H7N9 et entre 2,21 bis 6,48 nmol/l pour les virus de type B.
• +Les virus porteurs de la mutation PA/I38T/M, sélectionnés dans les études in vitro ou dans les études cliniques, présentaient une sensibilité réduite au baloxavir. Le baloxavir est efficace contre les souches présentant une résistance aux inhibiteurs de la neuraminidase, y compris H274Y pour A/H1N1, E119V et R292K pour A/H3N2, R152K et D198E pour les virus de type B, H274Y pour A/H5N1 et R292K pour A/H7N9.
• +Le lien entre l'activit�� antivirale en culture cellulaire et l'inhibition de la réplication des virus de la grippe chez l'être humain n'a pas été évalué.
• +À une concentration correspondant au double de l'exposition attendue à la posologie recommandée, Xofluza n'a pas provoqué d'allongement de l'intervalle QTc.
• +Efficacité clinique
• +Patients par ailleurs en bonne santé
• +CAPSTONE-1 (étude 1601T0831)
• +L'étude 1601T0831 est une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo et contre traitement actif, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'une dose orale unique de Xofluza par rapport au placebo ou à l'oseltamivir chez des adultes et des adolescents (d'âge ≥12 ans et ≤64 ans, pesant au moins 40 kg) atteints de grippe et par ailleurs en bonne santé.
• +Pour cette étude, au total 1436 patients ont été traités dans l'hémisphère Nord pendant la saison de la grippe 2016-2017. Les patients ont été randomisés et ont reçu 40 mg ou 80 mg de Xofluza en fonction de leur poids (<80 kg ou ≥80 kg), ou 75 mg d'oseltamivir deux fois par jour pendant 5 jours (à un âge >20 ans), ou un placebo. Dans cette étude, la souche prédominante de virus de la grippe était le sous-type A/H3 (de 84,8% à 88,1%), suivi du type B (de 8,3% à 9,0%) et du sous-type A/H1N1pdm (de 0,5% à 3,0%). Dans cette étude, 78% des patients étaient des Asiatiques, 17% des Blancs et 4% des Noirs ou des Afro-Américains. Parmi les 1436 patients admis dans cette étude, 1062 avaient une grippe confirmée par RT-PCR et ont été inclus dans l'analyse d'efficacité (Xofluza: n = 455, placebo: n = 230 ou oseltamivir: n = 377).
• +Le principal critère d'efficacité était le délai jusqu'au soulagement des symptômes (toux, maux de gorge, céphalées, nez bouché, fièvre ou frissons, douleurs musculaires ou articulaires et fatigue). Une amélioration statistiquement significative du principal critère d'efficacité a été constatée pour Xofluza par rapport au placebo (voir Tableau 2).
• +Tableau 2: Délai jusqu'au soulagement des symptômes chez des patients atteints de grippe et par ailleurs en bonne santé (Xofluza vs placebo)
• +Délai jusqu'au soulagement des symptômes (médiane [heures])
• +Xofluza 40/80 mg (IC à 95%) N = 455 Placebo (IC à 95%) N = 230 Différence entre Xofluza et le placebo (IC à 95% pour la différence) Valeur de p
• -KI: Konfidenzintervall
• +IC: Intervalle de confiance
• -Der Vergleich der Xofluza -Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied in Bezug auf die Zeit bis zur Linderung der Symptome (53,5 Std. vs. 53,8 Std). Die Zahl der Patienten, die Xofluza mit der empfohlenen Dosis erhielten und mit dem Influenzavirus vom Typ B infiziert waren, beschränkte sich auf 38 Patienten. In der Untergruppe mit Influenza B betrug die mittlere Dauer bis zur Symptomlinderung bei Patienten, die 40 mg oder 80 mg Xofluza erhielten, 93 Stunden (95%-KI 53, 135) gegenüber 77 Stunden (95%-KI 47, 189) bei Patienten, die Placebo erhielten.
• -Studie 1518T0821
• -Diese Phase-2-Studie diente zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo bei ansonsten gesunden Erwachsenen (≥20 Jahre bis ≤64 Jahre) mit Influenza. Insgesamt wurden 400 Patienten während der Influenza-Saison 2015-2016 in Japan in eine von drei Xofluza -Dosisgruppen (10, 20 oder 40mg) oder in eine Placebo-Gruppe randomisiert. Der vorherrschende Influenzavirusstamm war der Subtyp A/H1N1pdm (61% bis 71%), gefolgt vom B-Typ (21% bis 24%) und dem Subtyp A/H3N2 (5% bis 13%).
• -Die mediane Zeit bis zur Symptomlinderung war im Vergleich zur Placebo-Gruppe in allen Dosisgruppen signifikant kürzer (p <0,05). Nach Gabe von 40 mg Xofluza betrug die mediane Zeit bis zur Symptomlinderung 49,5 Stunden (95%-KI: 44,5; 64,4) verglichen mit 77,7 Stunden (95%-KI: 67,6; 88,7) in der Placebo-Gruppe.
• -Die Zahl der Patienten, die Xofluza mit der empfohlenen Dosis erhielten und mit dem Influenzavirus vom Typ-B infiziert waren, beschränkte sich auf 24 Patienten. In der Untergruppe mit Influenza B betrug die mittlere Dauer bis zur Symptomlinderung bei Patienten, die 40 mg Xofluza erhielten, 63 Stunden (95%-KI 43, 70) gegenüber 83 Stunden (95%-KI 58, 93) bei Patienten, die Placebo erhielten.
• -Hochrisikopatienten
• -CAPSTONE-2 (Studie 1602T0832)
• -Die Studie 1602T0832 ist eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebo- und aktiv-kontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo oder Oseltamivir bei Erwachsenen und Jugendlichen (≥12 Jahre) mit Influenza und hohem Risiko für Influenza-bedingte Komplikationen (z.B. Asthma oder chronische Lungenerkrankung, endokrine Störungen, Herzerkrankungen, Alter ≥65 Jahre, Stoffwechselstörungen, krankhafte Adipositas). Patienten, die innerhalb der letzten 5 Jahren an Krebs erkrankten (es sei denn, es handelte sich um nichtmelanomatösen Hautkrebs), eine unbehandelte HIV-Infektion oder eine behandelten HIV-Infektion mit einer CD4-Zahl unter 350 Zellen/mm3 innerhalb der letzten 6 Monate aufwiesen, wurden nicht aufgenommen.
• -Insgesamt wurden 2'182 Patienten randomisiert und erhielten je nach Körpergewicht eine orale Einzeldosis von 40 mg Xofluza (Patienten mit einem Gewicht von 40 bis <80 kg, oder 80 mg Xofluza (Patienten mit einem Gewicht von ≥80 kg), oder zweimal täglich 75 mg Oseltamivir über 5 Tage, oder ein Placebo. Die vorherrschenden Influenzaviren in dieser Studie waren der Subtyp A/H3 (46,9% bis 48,8%) und der Influenza Typ B (38,3% bis 43,5%). Von den Patienten waren 43% asiatisch, 46% waren weisser und 10% waren schwarzer Hautfarbe oder Afroamerikaner (1% andere). Die Mehrzahl der Patienten hatte ein vorbestehendes Asthma oder eine chronische Lungenerkrankung, Diabetes, eine Herzerkrankung, Adipositas permagna oder war 65 Jahre oder älter. In der Studie hatten 1'158 der 2'182 aufgenommenen Patienten RT-PCR-bestätigte Influenza und wurden in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen (Xofluza: n = 385, Placebo: n = 385 oder Oseltamivir: n = 388). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (Husten, Halsschmerzen, Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Fieber oder Schüttelfrost, Muskel- oder Gelenkschmerzen und Müdigkeit). Zu diesem Endpunkt gehörten die Linderung neuer Symptome und die Besserung bereits vorbestehender Symptome, die sich als Folge der Influenza verschlechtert hatten. Im Vergleich zu Placebo wurde mit Xofluza eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezug auf den primären Endpunkt festgestellt (siehe Tabelle 3).
• -Tabelle 3: Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (Xofluza vs. Placebo)
• -Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (Median [Stunden])
• -Xofluza 40/80 mg (95%-KI) N=385 Placebo (95%-KI) N=385 Unterschied zwischen Xofluza und Placebo (95%-KI bzgl. des Unterschieds) P-Wert
• +La comparaison du groupe Xofluza avec le groupe oseltamivir n'a montré aucune différence statistiquement significative concernant le délai jusqu'au soulagement des symptômes (53,5 h vs 53,8 h). Le nombre de patients traités par Xofluza à la dose recommandée et infectés par le virus de la grippe de type B était limité à 38 patients. Dans le sous-groupe atteint de la grippe B, la durée moyenne jusqu'au soulagement des symptômes était de 93 heures (IC à 95% 53, 135) chez les patients ayant reçu 40 mg ou 80 mg de Xofluza, contre 77 heures (IC à 95% 47, 189) chez les patients ayant reçu le placebo.
• +Étude 1518T0821
• +Cette étude de phase 2 visait à évaluer l'efficacité et la sécurité d'une dose orale unique de Xofluza par rapport au placebo chez des adultes (d'âge ≥20 ans et ≤64 ans) atteints de grippe et par ailleurs en bonne santé. Au total, 400 patients ont été randomisés dans l'un des trois groupes de dose de Xofluza (10, 20 ou 40 mg) ou dans le groupe placebo, au Japon pendant la saison de la grippe 2015-2016. La souche prédominante de virus de la grippe était le sous-type A/H1N1pdm (de 61% à 71%), suivie du type B (de 21% à 24%) et du sous-type A/H3N2 (de 5% à 13%).
• +Dans tous les groupes de doses, le délai médian jusqu'au soulagement des symptômes était significativement plus court par rapport au placebo (p <0,05). Après administration de 40 mg de Xofluza, le délai médian jusqu'au soulagement des symptômes était de 49,5 heures (IC à 95%: 44,5; 64,4) contre 77,7 heures (IC à 95%: 67,6; 88,7) dans le groupe placebo.
• +Le nombre de patients traités par Xofluza à la dose recommandée et infectés par le virus de la grippe de type B était limité à 24 patients. Dans le sous-groupe atteint de la grippe B, la durée moyenne jusqu'au soulagement des symptômes était de 63 heures (IC à 95% 43, 70) chez les patients ayant reçu 40 mg de Xofluza, contre 83 heures (IC à 95% 58, 93) chez les patients ayant reçu le placebo.
• +Patients à haut risque
• +CAPSTONE-2 (étude 1602T0832)
• +L'étude 1602T0832 est une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo et contre traitement actif visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'une dose orale unique de Xofluza par rapport au placebo ou à l'oseltamivir chez des adultes et des adolescents (≥12 ans) atteints de grippe et présentant un risque élevé de complications liées à la grippe (p.ex. asthme ou pneumopathie chronique, troubles endocriniens, cardiopathies, âge ≥65 ans, troubles métaboliques, obésité pathologique). Les patients ayant souffert d'un cancer durant les 5 dernières années (sauf s'il s'agissait d'un cancer de la peau non mélanome) ou ayant présenté durant les 6 derniers mois une infection à VIH non traitée ou une infection à VIH traitée avec un taux de CD4 inférieur à 350 cellules/mm3 ont été exclus.
• +Au total, 2182 patients ont été randomisés et ont reçu, en fonction de leur poids corporel, une dose orale unique de 40 mg de Xofluza (patients d'un poids compris entre 40 et <80 kg) ou de 80 mg de Xofluza (patients d'un poids ≥80 kg), ou 75 mg d'oseltamivir deux fois par jour pendant 5 jours, ou un placebo. Dans cette étude, les virus prédominants de la grippe étaient le sous-type A/H3 (de 46,9% à 48,8%) et le virus de la grippe de type B (de 38,3% à 43,5%). 43% des patients étaient des Asiatiques, 46% des Blancs et 10% des Noirs ou des Afro-Américains (1% autres). La majorité des patients avaient un asthme préexistant ou une pneumopathie chronique, un diabète, une cardiopathie, une obésité morbide ou étaient âgés de 65 ans ou plus. Dans cette étude, 1158 des 2182 patients admis avaient une grippe confirmée par RT-PCR et ont été inclus dans l'analyse d'efficacité (Xofluza: n = 385, placebo: n = 385 ou oseltamivir: n = 388). Le principal critère d'efficacité était le délai jusqu'à l'amélioration des symptômes de la grippe (toux, maux de gorge, céphalées, nez bouché, fièvre ou frissons, douleurs musculaires ou articulaires et fatigue). Ce critère comprenait le soulagement de nouveaux symptômes et l'amélioration de symptômes déjà existants qui s'étaient aggravés à la suite de la grippe. Une amélioration statistiquement significative du principal critère d'efficacité a été constatée avec Xofluza par rapport au placebo (voir Tableau 3).
• +Tableau 3: Délai jusqu'à l'amélioration des symptômes de la grippe (Xofluza vs placebo)
• +Délai jusqu'à l'amélioration des symptômes de la grippe (médiane [heures])
• +Xofluza 40/80 mg (IC à 95%) N = 385 Placebo (IC à 95%) N = 385 Différence entre Xofluza et le placebo (IC à 95% pour la différence) Valeur de p
• -Bei Vergleich der Xofluza -Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf die Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (73,2 Std. vs. 81,0 Std.).
• -Virus-Subtyp
• -Bei Patienten, die mit dem Subtyp A/H3 (vorherrschender Stamm) infiziert waren, war die mediane Zeit bis zur Besserung der Symptome in der Xofluza -Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe statistisch signifikant kürzer, nicht jedoch im Vergleich zur Oseltamivir-Gruppe (siehe Tabelle 4). Bei mit Typ-B-Virus infizierten Patienten war die mediane Zeit bis zur Besserung der Symptome in der Xofluza-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe sowie im Vergleich zur Oseltamivir-Gruppe statistisch signifikant kürzer.
• -Tabelle 4: Dauer des Zeitraums bis zur Besserung der Symptome nach Influenzavirus-Subtyp
• -Zeit bis zur Besserung der Symptome (Stunden) Medianwert [95%-KI]
• +La comparaison du groupe Xofluza avec le groupe oseltamivir n'a montré aucune différence statistiquement significative concernant le délai jusqu'à l'amélioration des symptômes de la grippe (73,2 h vs 81,0 h).
• +Sous-type de virus
• +Chez les patients infectés par le sous-type A/H3 (souche prédominante), le groupe Xofluza présentait une réduction statistiquement significative du délai médian jusqu'à l'amélioration des symptômes par rapport au groupe placebo, mais non par rapport au groupe oseltamivir (voir Tableau 4). Chez les patients infectés par le virus de type B, le groupe Xofluza présentait une réduction statistiquement significative du délai médian jusqu'à l'amélioration des symptômes par rapport au groupe placebo et par rapport au groupe oseltamivir.
• +Tableau 4: Durée de la période jusqu'à l'amélioration des symptômes en fonction du sous-type de virus de la grippe
• +Délai jusqu'à l'amélioration des symptômes (heures) Médiane [IC à 95%]
• -B 74,6 [67,4; 90,2) N = 166 100,6 [82,8; 115,8] N = 167 101,6 [90,5; 114,9] N = 148
• +B 74,6 [67,4; 90,2] N = 166 100,6 [82,8; 115,8] N = 167 101,6 [90,5; 114,9] N = 148
• -Inzidenz Influenza-bedingter Komplikationen
• -Es gab keine signifikanten Behandlungsunterschiede in Bezug auf die Komplikationen Tod, Hospitalisierung, Otitis media und Pneumonia.
• -Resistenzüberwachung während der klinischen Entwicklung
• -Zellkultur: Influenza-A-Virus-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Baloxavir wurden durch serielle Passage des Virus in Zellkultur unter Vorhandensein steigender Konzentrationen von Baloxavir nachgewiesen. Eine reduzierte Empfindlichkeit von Influenza-A-Viren gegen Baloxavir wurde mit den Aminosäuresubstitutionen I38T (H1N1 und H3N2) und E199G (H3N2) im PA(Polymerase-Acidic)-Protein des viralen RNA-Polymerasekomplexes in Verbindung gebracht. Influenza-B-Virus-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Baloxavir wurden in Zellkulturen nicht nachgewiesen.
• -Klinische Studien: In klinischen Studien wurden Isolate von Influenza-A-Viren mit behandlungsassoziierten Aminosäuresubstitutionen an Position PA/I38T/F/M nachgewiesen, die mit einer >10 Mal geringeren Empfindlichkeit gegen Baloxavir im Zusammenhang standen.
• -Die klinische Bedeutung dieser verringerten Empfindlichkeit ist unklar.
• -Sowohl in klinischen Studien, also auch in der Datenbank des National Center for Biotechnology Information und der NCBI Influenza Virus Resource Datenbank wurden keine Isolate von Patienten vor einer Behandlung gefunden, die Aminosäuresubstitutionen aufwiesen, welche mit einer reduzierten Empfindlichkeit gegen Baloxavir einhergingen. Verschreibende Ärzte und Ärztinnen sollten bei der Entscheidung hinsichtlich der Anwendung von Xofluza die verfügbaren Informationen der CDC (Centers for Disease Control and Prevention) zur Medikamentenempfindlichkeit von Influenzaviren und zu therapeutischen Effekten berücksichtigen.
• -In der Phase-3-Studie bei ansonsten gesunden Patienten (1601T0831) wurde bei 36 von 370 (9,7%) Patienten in der Xofluza-Behandlungsgruppe die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M nachgewiesen. In der Phase-3-Studie bei Hochrisiko-Patienten (1602T0832) wurde bei 15 von 290 (5,2%) Patienten in der Xofluza-Behandlungsgruppe die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M/N nachgewiesen.
• -Kreuzresistenz
• -Es wurde keine bestimmte Aminosäuresubstitution identifiziert, die eine Kreuzresistenz zwischen Baloxavir und Neuraminidase-Inhibitoren (z.B. Peramivir, Oseltamivir, Zanamivir) bewirken könnte. Es ist jedoch möglich, dass ein Virus Aminosäuresubstitutionen im PA-Protein und in der Neuraminidase aufweist, die mit einer verringerten Empfindlichkeit gegen Baloxavir bzw. gegen Neuraminidase-Inhibitoren assoziiert sind, und die eine reduzierte Empfindlichkeit gegen beide Klassen von Inhibitoren bewirken. Die klinische Relevanz von Bewertungen ph��notypischer Kreuzresistenz wurde nicht untersucht.
• -Pharmakokinetik
• +Incidence des complications liées à la grippe
• +Aucune différence significative entre les traitements n'a été constatée concernant les complications suivantes: décès, hospitalisations, otites moyennes et pneumonies.
• +Surveillance de la résistance pendant le développement clinique
• +Culture cellulaire: des isolats de virus de la grippe A présentant une sensibilité réduite au baloxavir ont été décelés par un passage en série du virus en culture cellulaire en présence de concentrations croissantes de baloxavir. La sensibilité réduite des virus de la grippe A au baloxavir a été rattachée aux substitutions d'acides aminés I38T (H1N1 et H3N2) et E199G (H3N2) dans la protéine PA (polymérase acide) du complexe ARN-polymérase viral. Aucun isolat de virus de la grippe B présentant une sensibilité réduite au baloxavir n'a été décelé en culture cellulaire.
• +Études cliniques: des isolats de virus de la grippe A présentant des substitutions d'acides aminés en position PA/I38T/F/M, associées au traitement et reliées à une sensibilité au baloxavir >10 fois plus faible, ont été décelés dans des études cliniques.
• +La pertinence clinique de cette sensibilité réduite n'est pas clairement déterminée.
• +Aucun isolat de patients présentant des substitutions d'acides aminés s'accompagnant d'une sensibilité réduite au baloxavir n'a été retrouvé avant le traitement au cours des études cliniques ainsi que dans la base de données du National Center for Biotechnology Information et dans la base de données NCBI Influenza Virus Resource. Lorsqu'ils décident d'utiliser Xofluza, les médecins prescripteurs doivent tenir compte des informations disponibles du CDC (Centers for Disease Control and Prevention) sur le degré de sensibilité au médicament des virus de la grippe et sur les effets thérapeutiques.
• +Dans l'étude de phase 3 réalisée chez les patients par ailleurs en bonne santé (1601T0831), la substitution d'acides aminés PA/I38T/M a été décelée chez 36 des 370 (9,7%) des patients du groupe traité par Xofluza. Dans l'étude de phase 3 réalisée chez les patients à haut risque (1602T0832), la substitution d'acides aminés PA/I38T/M/N a été décelée chez 15 des 290 (5,2%) patients du groupe traité par Xofluza.
• +Résistance croisée
• +Aucune substitution particulière d'acides aminés, susceptible de provoquer une résistance croisée entre le baloxavir et des inhibiteurs de la neuraminidase (p.ex. peramivir, oseltamivir, zanamivir), n'a été identifiée. Il est cependant possible qu'un virus présente des substitutions d'acides aminés dans la protéine PA et dans la neuraminidase qui sont associées à une sensibilité réduite au baloxavir ou aux inhibiteurs de la neuraminidase et qui provoquent une sensibilité réduite à ces deux classes d'inhibiteurs. La pertinence clinique d'évaluations de la résistance croisée ph��notypique n'a pas été étudiée.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Gabe wird Baloxavir Marboxil grossenteils durch Arylacetamid-Deacetylasen im gastrointestinalen Lumen, Darmepithel und in der Leber in seinen aktiven Metaboliten Baloxavir überführt. Die Plasmakonzentration von Baloxavir Marboxil war sehr niedrig oder lag unterhalb der Bestimmungsgrenze (<0,100 ng/ml).
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Baloxavir bei gesunden japanischen Erwachsenen nach einmaliger oraler Gabe von 40 mg Baloxavir Marboxil nach Nahrungskarenz oder postprandial sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Die pharmakokinetischen Parameter von Baloxavir bei gesunden kaukasischen Erwachsenen nach einmaliger oraler Gabe von 80 mg Baloxavir Marboxil nach Nahrungskarenz sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
• -Tabelle 5: Pharmakokinetische Plasmaparameter von Baloxavir bei gesunden japanischen Erwachsenen nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 40 mg Baloxavir Marboxil nach Nahrungskarenz oder postprandial
• -Parameter Geometrischer Mittelwert (VK%)
• -Nach Nahrungskarenz Postprandial
• +Après administration orale, le baloxavir marboxil est pour une large part transformé en son métabolite actif, le baloxavir, par des arylacétamide-désacétylases dans la lumière gastro-intestinale, l'épithélium intestinal et le foie. La concentration plasmatique du baloxavir marboxil était très faible ou inférieure au seuil de détection (<0,100 ng/ml).
• +Les paramètres pharmacocinétiques du baloxavir chez des adultes sains japonais après administration à jeun ou après un repas d'une dose orale unique de 40 mg de baloxavir marboxil sont résumés dans le Tableau 5. Les paramètres pharmacocinétiques du baloxavir chez des adultes sains caucasiens après administration à jeun d'une dose orale unique de 80 mg de baloxavir marboxil sont résumés dans le Tableau 6.
• +Tableau 5: Paramètres pharmacocinétiques plasmatiques du baloxavir chez des adultes sains japonais après administration à jeun ou après un repas d'une dose orale unique de 40 mg de baloxavir marboxil
• +Paramètres Moyenne géométrique (CV%)
• +À jeun Après un repas
• -Tmaxa (Std.) 4,00 (3,00; 5,00) 4,00 (0,50; 5,00)
• -AUC0-letzte (ng·Std./ml) 6'932 (19,2) 4'406 (38,8)
• -AUC0-inf (ng·Std./ml) 7'086 (19,6) 4'540 (39,1)
• -t1/2,z (Std.) 93,9 (21,6) 97,5 (22,8)
• -CL/F (l/Std.) 4,78 (19,6) 7,45 (39,1)
• -Vz/F (l) 647 (19,1) 1'050 (35,6)
• -aMedian (Min, Max)
• +Tmaxa (h) 4,00 (3,00; 5,00) 4,00 (0,50; 5,00)
• +AUC0-last (ng·h/ml) 6932 (19,2) 4406 (38,8)
• +AUC0-inf (ng·h/ml) 7086 (19,6) 4540 (39,1)
• +t1/2,z (h) 93,9 (21,6) 97,5 (22,8)
• +CL/F (l/h) 4,78 (19,6) 7,45 (39,1)
• +Vz/F (l) 647 (19,1) 1050 (35,6)
• +aMédiane (min, max)
• -Tabelle 6: Pharmakokinetische Plasmaparameter von Baloxavir bei gesunden kaukasischen Erwachsenen nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 80 mg Baloxavir Marboxil nach Nahrungskarenz (Studie 1612T081C)
• -Parameter Geometrischer Mittelwert (VK%)
• +Tableau 6: Paramètres pharmacocinétiques plasmatiques du baloxavir chez des adultes sains caucasiens après administration à jeun d'une dose orale unique de 80 mg de baloxavir marboxil (étude 1612T081C)
• +Paramètres Moyenne géométrique (CV%)
• -AUC0-letzte (ng·Std./ml) 6'305 (21,2)
• -AUC0-inf (ng·Std./ml) 6'551 (22,5)
• -t1/2,z (Std.) 79,1 (22,4)
• -CL/F (l/Std.) 10,3 (22,5)
• +AUC0-last (ng·h/ml) 6305 (21,2)
• +AUC0-inf (ng·h/ml) 6551 (22,5)
• +t1/2,z (h) 79,1 (22,4)
• +CL/F (l/h) 10,3 (22,5)
• -Nach einmaliger oraler Gabe von 80 mg Baloxavir Marboxil nach Nahrungskarenz wurde die maximale Plasmakonzentration (Tmax) von Baloxavir nach etwa 4 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Baloxavir Marboxil wurde nicht untersucht.
• -Eine Studie zur Auswirkung der Nahrungseinnahme auf die Resorption von Baloxavir Marboxil bei gesunden Probanden zeigte, dass der Cmax- und der AUC-Wert von Baloxavir im Vergleich zur Nahrungskarenz nach einer Mahlzeit (etwa 400 bis 500 kcal, einschliesslich 150 kcal Fett) um 48% bzw. 36% verringert waren. Die Aufnahme von Nahrung hatte keinen Einfluss auf Tmax. In klinischen Studien mit Influenzapatienten, die Xofluza mit oder ohne Nahrung erhielten, wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Wirksamkeit beobachtet.
• +Après administration à jeun d'une dose orale unique de 80 mg de baloxavir marboxil, la concentration plasmatique maximale du baloxavir a été atteinte après environ 4 heures (Tmax). La biodisponibilité absolue du baloxavir marboxil n'a pas été étudiée.
• +Une étude sur les effets de la prise alimentaire sur la résorption du baloxavir marboxil chez des volontaires sains a montré que la Cmax et l'AUC du baloxavir étaient diminuées respectivement de 48% et 36% après un repas (environ 400 à 500 kcal, y compris 150 kcal de graisses) par rapport à la prise à jeun. La prise d'aliments n'a eu aucune influence sur le Tmax. Dans des études cliniques réalisées chez les patients atteints de grippe et ayant reçu Xofluza avec ou sans aliments, aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant l'efficacité.
• -In einer In-vitro-Studie war die Bindung von Baloxavir an humane Serumproteine, hauptsächlich Albumin, 92,9% bis 93,9%. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Baloxavir nach einmaliger oraler Gabe von 80 mg Baloxavir Marboxil beträgt bei kaukasischen Patienten etwa 1'180 Liter und bei japanischen Probanden 647 Liter.
• -Metabolismus
• -In-vitro-Studien zufolge wird Baloxavir Marboxil hauptsächlich durch Arylacetamid-Deacetylasen im gastrointestinalen Lumen, Darmepithel und in der Leber zu Baloxavir überführt. Baloxavir wird hauptsächlich von UGT1A3, und in geringem Umfang von CYP3A4, metabolisiert.
• -In einer Studie zur Massenbilanz am Menschen mit Gabe einer oralen Einzeldosis von 40 mg [14C]-markiertem Baloxavir Marboxil konnten 82,2% der Gesamtradioaktivit��t im Plasma dem aktiven Metaboliten Baloxavir zugeordnet werden. Im Plasma wurden ausserdem Baloxavir-Glucuronid (16,4% der Gesamtradioaktivit��t im Plasma) und das (12aR,5R,11S-)Sulfoxid von Baloxavir (1,5% der Gesamtradioaktivit��t im Plasma) nachgewiesen. Dies bestätigt, dass der In-vivo-Metabolismus von Baloxavir Marboxil mittels Esterhydrolyse zu Baloxavir und anschliessendem Abbau zu Sulfoxiden und einem Glucuronid erfolgt.
• -Elimination
• -Baloxavir Marboxil und Baloxavir wurden beim Menschen hauptsächlich über den Fäzes ausgeschieden. Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 40 mg [14C]-markiertem Baloxavir Marboxil fand sich insgesamt 80,1% der radioaktiven Markierung im Fäzes und 14,7% im Harn wieder. Die im Harn ausgeschiedene Baloxavir-Menge betrug 3,3% der verabreichten Dosis.
• -Die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2,z) von Baloxavir nach Gabe einer oralen Einzeldosis von Baloxavir Marboxil beträgt bei kaukasischen Patienten 79,1 Stunden und bei japanischen Probanden 93,9 Stunden, siehe Tabellen 5 und 6.
• -Linearit��t/Nicht Linearit��t
• -Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 6 mg bis 80 mg Baloxavir Marboxil unter Nahrungskarenz weist Baloxavir eine lineare Pharmakokinetik auf.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Körpergewicht:
• -Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurde das Körpergewicht als signifikante Kovariable identifiziert. Die empfohlene Dosis beträgt 40 mg bei erwachsenen Patienten mit einem Körpergewicht von 40 kg bis <80 kg, und 80 mg bei erwachsenen Patienten mit einem Körpergewicht von ≥80 kg.
• -Geschlecht
• -In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurde keine klinisch relevante Auswirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Baloxavir festgestellt. Es ist demnach keine Dosisanpassung nach Geschlecht erforderlich.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurde neben dem Körpergewicht die ethnische Zugehörigkeit als Kovariable der Plasmaclearance von Baloxavir nach oraler Gabe (CL/F) identifiziert. Es ist jedoch keine Dosisanpassung von Baloxavir Marboxil nach ethnischer Zugehörigkeit erforderlich.
• -Alter
• -Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse klinischer Studien mit Baloxavir Marboxil zeigte in Bezug auf die Plasma-Baloxavirkonzentrationen von Probanden im Alter von 12 bis 64 Jahren keinen klinisch bedeutsamen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Baloxavir.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) betrugen die geometrischen Mittelwerte (90%-Konfidenzintervall) von Cmax und AUC im Vergleich zu gesunden Kontrollen 0,80 (0,50–1,28) bzw. 1,12 (0,78–1,61). Da bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Baloxavir beobachtet wurden, ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Baloxavir Marboxil oder Baloxavir wurden nicht untersucht. Es wird nicht erwartet, dass die Ausscheidung von Baloxavir Marboxil oder Baloxavir durch eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion beeinflusst wird. Die Ausscheidung über die Nieren ist als Eliminationsweg für Baloxavir Marboxil oder Baloxavir von untergeordneter Bedeutung. Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse ergab keinen klinisch bedeutsamen Einfluss der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Baloxavir. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Es ist unwahrscheinlich, dass Baloxavir durch Dialyse in wesentlichem Umfang entfernt wird.
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten ≥65 Jahren erhobene pharmakokinetische Daten zeigen eine ähnliche Baloxavir-Wirkstoffexposition wie bei Patienten im Alter von ≥12 bis 64 Jahren.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Xofluza bei pädiatrischen Patienten (<12 Jahre) wurde nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Nicht-klinische Daten konventioneller Studien zur sicherheitsbezogenen Pharmakologie, zur akuten Toxizität und zur Toxizität nach mehrmaliger Dosisgabe lassen keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen.
• -Mutagenität
• -Das Prodrug Baloxavir Marboxil und seine aktive Form Baloxavir waren in bakteriellen Rückmutationstests und in Mikrokerntests in Säugetier-Zellkulturen negativ. Baloxavir Marboxil war in einem In-vivo-Mikrokerntest bei Nagern negativ.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Baloxavir Marboxil durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Die orale Gabe von bis zu 1'000 mg Baloxavir Marboxil/kg/Tag an männliche und weibliche Ratten (entspricht dem 2-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC0-24Std) hatte keine Auswirkungen auf deren Fertilit��t.
• -Bei Ratten oder Kaninchen verursachte Baloxavir Marboxil keine Fehlbildungen. In einer Studie zur embryo-fetalen Entwicklung von Ratten waren nach täglicher oraler Gabe von Baloxavir Marboxil von Gestationstag 6 bis 17 bis zur höchsten getesteten Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (entspricht dem 2-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC0-24Std) keine Anzeichen für maternale oder fetale Toxizität festzustellen.
• -Bei Kaninchen verursachte eine Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (entspricht dem 6-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC0-24Std) maternale Toxizität, was zu 2 Fehlgeburten (von 19 Trächtigkeiten insgesamt) und einer erhöhten Anzahl von Feten mit Skelettveränderungen (zervikale Rippe), aber nicht zu Missbildungen führte. Eine Dosis von 100 mg/kg/Tag (entspricht dem 3-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC0-24Std) verursachte bei Kaninchen keine unerwünschten Wirkungen.
• -Die pre- und postnatalen Studie bei Ratten zeigte bis zur höchsten getesteten Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (entspricht dem 2-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC0-24Std) keine wirkstoffbedingten unerwünschten Befunde bei Mutter- und Jungtieren.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden. Eine Entsorgung mit dem Haushaltsabfall sollte vermieden werden.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel und/oder das Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Dans une étude in vitro, la liaison du baloxavir aux protéines sériques humaines, principalement à l'albumine, a été de 92,9% à 93,9%. Après administration orale unique de 80 mg de baloxavir marboxil, le volume de distribution apparent du baloxavir est d'environ 1180 litres chez les patients caucasiens et de 647 litres chez les patients japonais.
• +Métabolisme
• +Selon des études in vitro, le baloxavir marboxil est essentiellement transformé en baloxavir par des arylacétamide-désacétylases dans la lumière gastro-intestinale, l'épithélium intestinal et le foie. Le baloxavir est essentiellement métabolisé par l'UGT1A3, et dans une moindre mesure par le CYP3A4. Dans une étude du bilan de masse chez l'être humain avec administration d'une dose orale unique de 40 mg de baloxavir marboxil marqué au [14C], 82,2% de la radioactivit�� totale dans le plasma a été attribuée au métabolite actif, le baloxavir. Par ailleurs, un glucuronide de baloxavir (16,4% de la radioactivit�� totale dans le plasma) et le (12aR,5R,11S-)sulfoxide de baloxavir (1,5% de la radioactivit�� totale dans le plasma) ont été décelés dans le plasma. Ceci confirme qu'in vivo, le baloxavir marboxil est métabolisé en baloxavir par hydrolyse d'ester, puis dégradé en sulfoxides et en un glucuronide.
• +Élimination
• +Le baloxavir marboxil et le baloxavir sont excrétés essentiellement par les fèces chez l'être humain. Après administration d'une dose orale unique de 40 mg de baloxavir marboxil marqué au [14C], au total 80,1% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces et 14,7% dans l'urine. La quantité de baloxavir excrétée dans l'urine a correspondu à 3,3% de la dose administrée.
• +Après administration d'une dose orale unique de baloxavir marboxil, la demi-vie d'élimination terminale apparente (t1/2,z) du baloxavir est de 79,1 heures chez les patients caucasiens et de 93,9 heures chez les patients japonais, voir Tableaux 5 et 6.
• +Linéarit��/non-linéarit��
• +Après administration à jeun d'une dose orale unique allant de 6 mg à 80 mg de baloxavir marboxil, le baloxavir présente une pharmacocinétique linéaire.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Poids corporel
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, le poids corporel a été identifié comme une covariable significative. La dose recommandée est de 40 mg chez les patients adultes dont le poids corporel est compris entre 40 kg et <80 kg, et de 80 mg chez les patients adultes dont le poids corporel est ≥80 kg.
• +Sexe
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucun effet cliniquement significatif du sexe n'a été observé sur la pharmacocinétique du baloxavir. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie en fonction du sexe n'est nécessaire.
• +Origine ethnique
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, l'origine ethnique a été identifiée en plus du poids corporel, comme une covariable de la clairance plasmatique du baloxavir après administration orale (CL/F). Toutefois, aucun ajustement de la posologie du baloxavir marboxil en fonction de l'origine ethnique n'est nécessaire.
• +Âge
• +Une analyse pharmacocinétique de population d'études cliniques réalisées avec le baloxavir marboxil n'a montré aucune influence cliniquement significative de l'âge sur la pharmacocinétique du baloxavir, en ce qui concerne les concentrations plasmatiques du baloxavir de volontaires âgés de 12 à 64 ans.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique (stade Child-Pugh B), les moyennes géométriques (intervalle de confiance à 90%) de la Cmax et de l'AUC ont été respectivement de 0,80 (0,50–1,28) et 1,12 (0,78–1,61) par rapport aux contrôles sains. Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du baloxavir n'ayant été observée chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique (stade Child-Pugh B) par rapport aux volontaires sains ayant une fonction hépatique normale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers ou modérés de la fonction hépatique. La pharmacocinétique n'a pas été évaluée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les effets de troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du baloxavir marboxil ou du baloxavir n'ont pas été étudiés. Une altération de la fonction rénale ne devrait pas avoir d'influence sur l'excrétion du baloxavir marboxil ou du baloxavir. L'excrétion rénale est une voie d'élimination mineure pour le baloxavir marboxil ou le baloxavir. Une analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune influence cliniquement significative de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du baloxavir. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.
• +Il est peu probable que le baloxavir soit éliminé de façon significative lors d'une dialyse.
• +Patients âgés
• +Les données pharmacocinétiques recueillies chez des patients d'âge ≥65 ans montrent une exposition au baloxavir similaire à celle observée chez les patients d'âge ≥12 et ≤64 ans.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique de Xofluza n'a pas été évaluée chez les patients pédiatriques (<12 ans).
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité aiguë et de toxicité après administration répétée ne révèlent aucun risque particulier pour l'être humain.
• +Mutagénicité
• +Le promédicament baloxavir marboxil et sa forme active, le baloxavir, ont obtenu un résultat négatif aux essais de mutation réverse sur bactéries et aux tests du micronoyau dans des cultures de cellules de mammifères. Le baloxavir marboxil a obtenu un résultat négatif à un test in vivo du micronoyau chez des rongeurs.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le baloxavir marboxil.
• +Toxicité sur la reproduction
• +L'administration orale d'une dose atteignant jusqu'à 1000 mg de baloxavir marboxil/kg/jour à des rats mâles et femelles (correspondant à 2 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC0-24h) n'a eu aucun effet sur la fertilit�� de ceux-ci.
• +Le baloxavir marboxil n'a pas provoqué de malformations chez le rat ou le lapin. Dans une étude sur le développement embryofœtal de rats, aucun signe de toxicité maternelle ou fœtale n'a été observé après une administration orale quotidienne de baloxavir marboxil du 6e au 17e jour de la gestation jusqu'à la dose maximale testée de 1000 mg/kg/jour (correspondant à 2 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC0-24h).
• +Chez le lapin, une dose de 1000 mg/kg/jour (correspondant à 6 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC0-24n) a provoqué une toxicité maternelle, à l'origine de 2 fausses couches (sur 19 gestations au total) et d'un nombre accru de fœtus présentant des modifications squelettiques (côtes cervicales), mais d'aucune malformation. Une dose de 100 mg/kg/jour (correspondant à 3 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC0-24h) n'a provoqué aucun effet indésirable chez le lapin.
• +L'étude pré et postnatale chez le rat n'a montré aucun effet indésirable lié au principe actif chez les mères et les ratons jusqu'à la dose maximale testée de 1000 mg/kg/jour (correspondant à 2 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC0-24h).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Le rejet de médicaments dans l'environnement doit être réduit au minimum. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées. Éviter toute élimination avec des déchets ménagers.
• +Le médicament non utilisé et/ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Filmtabletten mit 20 mg Baloxavir Marboxil, Packung mit 2 Filmtabletten (Einmaldosis) (B)
• -Filmtabletten mit 20 mg Baloxavir Marboxil, Packung mit 4 Filmtabletten (Einmaldosis) (B)
• -Filmtabletten mit 40 mg Baloxavir Marboxil, Packung mit 1 Filmtabletten (Einmaldosis) (B)
• -Filmtabletten mit 40 mg Baloxavir Marboxil, Packung mit 2 Filmtabletten (Einmaldosis) (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.
• -Stand der Information
• -Februar 2020.
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés à 20 mg de baloxavir marboxil, emballages de 2 comprimés pelliculés (dose unique) (B)
• +Comprimés pelliculés à 20 mg de baloxavir marboxil, emballages de 4 comprimés pelliculés (dose unique) (B)
• +Comprimés pelliculés à 40 mg de baloxavir marboxil, emballages de 1 comprimé pelliculé (dose unique) (B)
• +Comprimés pelliculés à 40 mg de baloxavir marboxil, emballages de 2 comprimés pelliculés (dose unique) (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2020.