• -Valeurs de Nadir Dose lors du prochain cycle en %
• +Valeurs de nadir Dose lors du prochain cycle en %
• -Ajustement de la dose, sur la base de la fonction rénale et du bicarbonate sérique
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l'azacitidine peut être administrée sans ajustement posologique initial. En cas d'augmentation inexpliquée du taux de créatinine sérique ou de l'azote uréique du sang (BUN), il faut attendre que les valeurs reviennent dans la fourchette des valeurs normales ou bien aux valeurs initiales. La dose administrée lors du cycle suivant doit être réduite de 50%. Le risque de réactions toxiques est accru chez les patients insuffisants rénaux (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le traitement doit également être reporté et la dose réduite de 50% lors du cycle suivant lorsque le taux du bicarbonate sérique est inférieur à 20 mEq/l.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l'azacitidine peut être administrée sans ajustement posologique initial. En cas d'augmentation inexpliquée du taux de créatinine sérique ou de l'azote uréique du sang (BUN), il faut attendre que les valeurs reviennent dans la fourchette des valeurs normales ou bien aux valeurs initiales. La dose administrée lors du cycle suivant doit être réduite de 50%. Le risque de réactions toxiques est accru chez les patients insuffisants rénaux (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement doit également être reporté et la dose réduite de 50% lors du cycle suivant lorsque le taux du bicarbonate sérique est inférieur à 20 mEq/l.
• -La sécurité et l'efficacité de l'azacitidine n'ont fait l'objet d'aucune étude chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.
• +La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été démontrées. Les données actuelles sont présentées dans les rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets», mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.
• -Les effets indésirables qui figurent ci-dessous sont ceux pour lesquels un lien de causalité a pu aisément être mis en évidence lors d'un traitement par l'azacitidine. Les effets indésirables observés dans les études cliniques portant sur l'azacitidine administrée par voie sous-cutanée en cas de SMD et de LAM sont énumérés ci-après. Les effets indésirables sont énumérés selon les classes de systèmes d'organes correspondants ainsi que les fréquences observées lors des études cliniques sur le SMD ou la LAM. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (<1/100, ≥1/1000), «rare» (<1/1000, ≥1/10'000) et très rare (<1/10'000).
• +Les effets indésirables qui figurent ci-dessous sont ceux pour lesquels un lien de causalité a pu aisément être mis en évidence lors d'un traitement par l'azacitidine. Les effets indésirables observés dans les études cliniques portant sur l'azacitidine administrée par voie sous-cutanée en cas de SMD et de LAM sont énumérés ci-après. Les effets indésirables sont énumérés selon les classes de systèmes d'organes correspondants ainsi que les fréquences observées lors des études cliniques sur le SMD ou la LAM. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (<1/100, ≥1/1000), «rare» (<1/1000, ≥1/10'000) et «très rare» (<1/10'000).
• -Affections musculosquelettiques, du tissu conjonctif
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -* Données de pharmacovigilance
• +* = Données de pharmacovigilance
• +Le profil de sécurité étudié de azacitidine chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans correspondait au profil de sécurité connu chez les adultes.
• +L'azacitidine est un analogue de la cytidine. Elle inhibe la méthyltransférase de l'ADN et inhibe la croissance des cellules hématopoïétiques malignes par une régulation de la méthylation de l'ADN et une cytotoxicité directe. La concentration d'azacitidine requise in vitro pour une déméthylation maximale de l'ADN n'entraîne pas de suppression importante de la synthèse de l'ADN. On présume que l'effet déméthylant permet de restaurer l'activité normale des gènes impliqués dans la différentiation et la prolifération cellul/aire.
• +
• -L'azacitidine est un analogue de la cytidine. Elle inhibe la méthyltransférase de l'ADN et inhibe la croissance des cellules hématopoïétiques malignes par une régulation de la méthylation de l'ADN et une cytotoxicité directe. La concentration d'azacitidine requise in vitro pour une déméthylation maximale de l'ADN n'entraîne pas de suppression importante de la synthèse de l'ADN. On présume que l'effet déméthylant permet de restaurer l'activité normale des gènes impliqués dans la différentiation et la prolifération cellulaire.
• +Voir la section sur le mécanisme d'action.
• +Sécurité et efficacité chez les patients âgées
• +Efficacité chez les patients pédiatriques
• +L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patients pédiatriques.
• +L'étude AZA-JMML-001 est une étude internationale de phase 2 en ouvert, multicentrique, visant à évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, la sécurité et l'activité de azacitidine avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez 28 patients pédiatriques (de 1 mois à moins de 18 ans; 71% de patients masculins) atteints d'un syndrome myélodysplasique avancé (SMD) nouvellement diagnostiqué. Les patients (SMD =10) ont été traités par azacitidine 75 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1 à 7 d'un cycle de traitement de 28 jours pour au moins 3 à 6 cycles de traitement. L'objectif principal de l'étude clinique était d'évaluer l'effet de azacitidine sur le taux de réponse au cycle 3, jour 28.
• +L'admission dans le bras de l'étude SMD a été interrompue au bout de 10 patients atteints de SMD en raison du manque d'efficacité.
• +En raison de la conception de l'étude et du petit nombre de patients, la base de preuves est très limitée.
• -Carcinogénicité et mutagénicité
• +Mutagénicité
• +Le potentiel mutagène et clastogène de l'azacitidine a été testé in vitro dans des systèmes bactériens de souches de Salmonella typhimurium TA100 et de différentes souches de trpE8, de souches d'Escherichia coli WP14 Pro, WP3103P, WP3104P et CC103 et par ailleurs, dans des tests in vitro par une mutation directe de gènes dans des cellules de lymphome de souris et des cellules lymphoblastiques humaines et dans un test du micronoyau in vitro dans des cellules de lymphome de souris L5178Y et dans des cellules embryonnaires de hamster syrien. L'azacitidine s'est avérée mutagène dans les systèmes cellulaires des bactéries et des mammifères. L'effet clastogène de l'azacitidine a été démontré par une induction de micronoyaux dans les cellules de souris L5178Y et dans les cellules embryonnaires de hamster syrien.
• +Carcinogénicité
• -Le potentiel mutagène et clastogène de l'azacitidine a été testé in vitro dans des systèmes bactériens de souches de Salmonella typhimurium TA100 et de différentes souches de trpE8, de souches d'Escherichia coli WP14 Pro, WP3103P, WP3104P et CC103 et par ailleurs, dans des tests in vitro par une mutation directe de gènes dans des cellules de lymphome de souris et des cellules lymphoblastiques humaines et dans un test du micronoyau in vitro dans des cellules de lymphome de souris L5178Y et dans des cellules embryonnaires de hamster syrien. L'azacitidine s'est avérée mutagène dans les systèmes cellulaires des bactéries et des mammifères. L'effet clastogène de l'azacitidine a été démontré par une induction de micronoyaux dans les cellules de souris L5178Y et dans les cellules embryonnaires de hamster syrien.
• -L'administration se fait par injection sous-cutanée dans le ventre, la cuisse ou le bras. Lorsque plus d'un flacon perforable est nécessaire, réitérer les étapes ci-dessus pour achever la préparation de la suspension. Si la dose requiert plus d'un flacon perforable, elle doit être répartie de façon égale (par exemple, pour une dose de 150 mg = 6 ml, 2 seringues de 3 ml chacune) et injectés à des endroits différents du corps. Une petite quantité de suspension peut rester dans le flacon perforable et l'aiguille et il peut ne pas être possible d'aspirer la totalité de la suspension du flacon perforable.
• -Immédiatement avant l'injection, remettre en suspension les particules sédimentées en roulant prudemment la seringue entre les paumes des mains pendant 30 secondes. La suspension ne doit pas être administrée lorsqu'elle présente des particules ou des agglomérats de taille importante. La température de la suspension doit être de 20°C à 25°C lors de l'injection.
• +L'administration se fait par injection sous-cutanée dans le ventre, la cuisse ou le bras. Lorsque plus d'un flacon perforable est nécessaire, réitérer les étapes ci-dessus pour achever la préparation de la suspension. Si la dose requiert plus d'un flacon perforable, elle doit être répartie de façon égale (par exemple, pour une dose de 150 mg = 6 ml, 2 seringues de 3 ml chacune) et injectés à des endroits différents du corps. Une petite quantité de suspension peut rester dans le flacon perforable et l'aiguille et il peut ne pas être possible d'aspirer la totalité de la suspension du flacon perforable. Immédiatement avant l'injection, remettre en suspension les particules sédimentées en roulant prudemment la seringue entre les paumes des mains pendant 30 secondes. La suspension ne doit pas être administrée lorsqu'elle présente des particules ou des agglomérats de taille importante. La température de la suspension doit être de 20°C à 25°C lors de l'injection.
• -Décembre 2017.
• +Août 2020.