• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Acidum citricum monohydricum, glycinum, polysorbatum 80, natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung), acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia
• +Excipients
• +Acidum citricum monohydricum, glycinum, polysorbatum 80, natrii hydroxidum (pour l’ajustement du pH), acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -POTELIGEO ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Mycosis fungoides (MF) oder Sézary-Syndrom (SS), die mindestens eine vorherige systemische Therapie erhalten haben (siehe “Klinische Wirksamkeit”).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung muss von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Krebs eingeleitet und überwacht werden und sollte nur von medizinischem Fachpersonal in einem Umfeld durchgeführt werden, in dem Reanimationsgeräte zur Verfügung stehen.
• -Rückverfolgbarkeit
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Übliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg/kg Mogamulizumab als intravenöse Infusion über mindestens 60 Minuten. Die Anwendung erfolgt wöchentlich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 des ersten 28-tägigen Zyklus. Anschliessend erfolgen die Infusionen alle zwei Wochen an den Tagen 1 und 15 jedes nachfolgenden 28-tägigen Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität.
• -POTELIGEO sollte innerhalb von 2 Tagen nach einem geplanten Termin verabreicht werden. Wird eine Dosis um mehr als 2 Tage versäumt, sollte die nächste Dosis so schnell wie möglich verabreicht werden. Danach sollte der Dosierungsplan fortgesetzt werden, wobei die Dosen an den neu angesetzten Terminen zu verabreichen sind.
• -Für die erste POTELIGEO-Infusion wird eine Prämedikation mit einem Antipyretikum und Antihistaminikum empfohlen. Wenn eine Infusionsreaktion auftritt, ist die Prämedikation auch bei den nachfolgenden POTELIGEO-Infusionen zu verabreichen.
• -Änderung der Dosis
• -Dermatologische Reaktionen
• -Bei Patienten, die Mogamulizumab erhielten, sind Fälle von Medikamentenausschlag (Arzneimittelexanthem) aufgetreten, von denen einige schwer und/oder schwerwiegend waren.
• -·Im Fall eines (arzneimittelassoziierten) Ausschlags mit Schweregrad 2 oder 3 (mässig oder schwer) muss die Behandlung mit Mogamulizumab unterbrochen werden. Der Ausschlag sollte angemessen behandelt werden, bis er sich zu Grad 1 oder weniger (leichter Schweregrad) verbessert; zu diesem Zeitpunkt kann die Mogamulizumab-Behandlung wieder aufgenommen werden.
• -·Bei Auftreten eines lebensbedrohlichen Hautausschlags (Grad 4) muss POTELIGEO dauerhaft abgesetzt werden (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion
• -·Die Infusion von POTELIGEO sollte bei leichten bis schweren (Grad 1-3) Infusionsreaktionen vorübergehend unterbrochen werden und Symptome sollten behandelt werden. Wenn die Infusion nach Abklingen der Symptome wieder aufgenommen wird, sollte die Infusionsrate um mindestens 50% verringert werden. Tritt die Reaktion wiederholt auf, sollte ein Abbruch der Infusion in Betracht gezogen werden (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -·Bei Auftreten einer lebensbedrohlichen Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion (Grad 4) muss POTELIGEO dauerhaft abgesetzt werden (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von POTELIGEO bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe “Pharmakokinetik”).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Auf Grundlage der Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wird keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen (siehe “Pharmakokinetik”).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Auf Grundlage der Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wird keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung empfohlen. POTELIGEO wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung geprüft (siehe “Pharmakokinetik”).
• -Art der Anwendung
• -POTELIGEO ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es darf nur als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von mindestens 60 Minuten verabreicht werden. Siehe obige Empfehlungen für den Fall des Auftretens von Infusionsreaktionen.
• -Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe “Sonstige Hinweise”.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in “Zusammensetzung” genannten Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Dermatologische Reaktionen
• -Bei Patienten, die Mogamulizumab erhielten, sind Fälle von Medikamentenausschlag (Arzneimittelexanthem) aufgetreten, von denen einige schwer und/oder schwerwiegend waren.
• -Wenn Mogamulizumab an Patienten mit anderen T-Zell-Lymphomen als MF oder SS verabreicht wurde, sind bei weniger als 1% der Patienten während der klinischen Studien und auch nach der Markteinführung schwerwiegende Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet worden, darunter einige Fälle mit tödlichem Ausgang. Die Patienten sollten engmaschig auf Symptome oder Anzeichen überwacht werden, die auf SJS oder TEN hindeuten. Wenn solche Symptome auftreten, sollte die Verabreichung von POTELIGEO unterbrochen und die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden, es sei denn, dass SJS oder TEN ausgeschlossen werden können und die Hautreaktion bis auf Grad 1 oder weniger zurückgegangen ist. Bei Auftreten von SJS/TEN ist eine angemessene medizinische Therapie erforderlich. Für Hinweise zur Änderung der Dosis, siehe “Dosierung/Anwendung”.
• -Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion
• -Akute Infusionsreaktionen (IR) wurden bei Patienten beobachtet, die mit Mogamulizumab behandelt wurden. Die IR waren zumeist mild oder mässig ausgeprägt, es gab jedoch einige Berichte über schwere Reaktionen (Grad 3). Die IR treten zumeist während oder kurz nach der ersten Infusion auf (alle innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung), wobei die Inzidenz im Verlauf der nachfolgenden Behandlungen abnimmt.
• -Die Patienten sollten während und nach der Infusion sorgfältig überwacht werden. Wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt, ist die Anwendung von Mogamulizumab sofort und dauerhaft einzustellen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten.
• -Wenn eine IR auftritt, sollte die Infusion unterbrochen und eine angemessene medizinische Versorgung eingeleitet werden.
• -Die Infusion kann nach dem Rückgang der Symptome mit geringerer Infusionsrate wieder aufgenommen werden. Für Hinweise zur Prämedikation und Änderung der Dosis, siehe “Dosierung/Anwendung”.
• -Infektionen
• -Bei Probanden mit MF oder SS, die mit Mogamulizumab behandelt wurden, besteht ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektion und/oder Virusreaktivierung. Die Kombination von Mogamulizumab mit systemischen immunmodulierenden Arzneimitteln oder mit anderen zugelassenen Therapien für MF oder SS wurde nicht geprüft und wird daher nicht empfohlen, insbesondere in Anbetracht des Risikos schwerer Infektionen bei mit Mogamulizumab behandelten Patienten. Topische Steroide oder systemische Corticosteroide in niedriger Dosierung können während der Behandlung mit Mogamulizumab verwendet werden. Das Risiko einer schwerwiegenden Infektion und/oder Virusreaktivierung kann jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung mit systemischen Immunsuppressiva höher sein. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und gegebenenfalls umgehend behandelt werden.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Mogamulizumab sollten die Patienten auf Hepatitis-B-Infektion getestet werden. Für Patienten mit positiven Tests auf aktuelle/frühere Hepatitis-B-Infektion wird empfohlen, einen Facharzt mit Kenntnissen in der Behandlung von Hepatitis B zu konsultieren, der in Bezug auf geeignete Massnahmen gegen eine Hepatitis-B-Reaktivierung beraten kann.
• -Komplikationen bei allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantationen (HSCT) nach Mogamulizumab-Gabe
• -Komplikationen einschliesslich schwerer Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) wurden bei Patienten mit anderen T-Zell-Lymphomen als MF oder SS berichtet, die nach der Gabe von Mogamulizumab eine allogene HSCT erhielten.
• -Den Berichten zufolge besteht ein höheres Risiko für Transplantationskomplikationen, wenn Mogamulizumab innerhalb eines kurzen Zeitraums (etwa 50 Tage) vor der HSCT verabreicht wird. Die Patienten müssen engmaschig auf frühe Hinweise auf transplantationsbedingte Komplikationen beobachtet werden.
• -Die Sicherheit der Behandlung mit Mogamulizumab nach autologer oder allogener HSCT wurde nicht geprüft.
• -Tumorlyse-Syndrom
• -Das Tumorlyse-Syndrom (TLS) wurde bei Mogamulizumab-Patienten beobachtet. Am häufigsten wurde TLS im ersten Monat der Behandlung beobachtet. Patienten mit rasch proliferierendem Tumor und hoher Tumorlast sind von TLS bedroht. Bei den Patienten sollten Elektrolytstatus, Hydration und Nierenfunktion, insbesondere im ersten Behandlungsmonat, durch geeignete Labor- und klinische Tests engmaschig überwacht und nach bester medizinischer Praxis behandelt werden. Die Behandlung des TLS kann aggressive Hydrierung, die Korrektur von Elektrolytabweichungen, eine antihyperurikämisch wirksame Therapie und unterstützende Massnahmen beinhalten.
• -Herzerkrankungen
• -Ein Fall von akutem Myokardinfarkt wurde in einer klinischen Studie bei einem Patienten mit MF/SS beobachtet, der Mogamulizumab erhalten hatte. In den klinischen Studien gab es bei Patienten mit anderen T-Zell-Lymphomen Berichte über Stress-Kardiomyopathie (1 Fall) und akuten Myokardinfarkt (1 Fall). Die Probanden hatten eine Krankengeschichte mit verschiedenen Risikofaktoren. Patienten mit Risikofaktoren im Zusammenhang mit Herzerkrankungen sollten überwacht werden, und es sollten entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
• -Grosszell-Transformation (LCT)
• -Es gibt nur begrenzte Daten über Patienten mit LCT.
• -Sonstiges
• -Mogamulizumab darf nicht subkutan oder intramuskulär, als schnelle intravenöse Infusion oder als intravenöser Bolus verabreicht werden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu “natriumfrei”.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Gebärfähige Frauen/Verhütung bei Frauen
• -Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit POTELIGEO und nach der Behandlung mindestens 6 Monate lang eine wirksame Verhütung anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten über die Anwendung von Mogamulizumab bei Schwangeren vor. Obwohl Mogamulizumab bei Tieren die Plazentaschranke passiert, ergaben tierexperimentelle Studien keine Hinweise, abgesehen von den pharmakologischen Effekten bei Feten, auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Reproduktionstoxizität (siehe “Präklinische Daten”). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Mogamulizumab während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Mogamulizumab in die Muttermilch übergeht. Es ist bekannt, dass IgG-Antikörper beim Menschen in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergehen und bald darauf auf niedrige Konzentrationen absinken. Daher kann in diesem kurzen Zeitraum ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Danach könnte POTELIGEO bei klinischer Notwendigkeit während der Stillzeit eingesetzt werden.
• -Fertilit��t
• -Klinische Daten zu den Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen liegen für Mogamulizumab nicht vor. In Tierstudien wurden keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet (siehe “Präklinische Daten”).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Mogamulizumab hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit POTELIGEO Müdigkeit, Übelkeit oder Erbrechen auftreten können. Patienten sollten angewiesen werden nicht zu fahren oder Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen solche unerwünschten Wirkungen auftreten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Reaktion im Zusammenhang mit der Infusion (30.0%) und Ausschlag (Medikamentenausschlag) (21.5%), zumeist nicht schwerwiegend, mit dem Schweregrad 1 oder 2.
• -Schwere Nebenwirkungen waren respiratorische Insuffizienz des Schweregrades 4 (0.9%), Nebenwirkungen des Schweregrades 5 waren Polymyositis und Sepsis (jeweils 0.4%).
• -Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Pneumonie und Fieber (jeweils 1.7%), und Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion und Zellulitis (jeweils 1.3%).
• -Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10‘000, <1/1000); sehr selten (<1/10��000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
• -Tabelle : Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Patienten, die POTELIGEO erhalten (N=233)
• -Systemorganklasse (SOC) Häufigkeit Nebenwirkung
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig An��mie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphozytenzahl vermindert
• -Endokrine Erkrankungen Häufig Hypothyreose
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Obstipation (9.9%), Diarrh�� (20.6%), Übelkeit (18.0%)
• -Häufig Erbrechen, Stomatitis
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Ermüdung (21.5%), Ödem peripher (10.7%), Fieber (17.6%)
• -Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich Akute Hepatitis, Hepatitis
• -Häufig Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Infektionen (64.8%)a
• -Häufig Infektionen der oberen Atemwege
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Sehr häufig Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion (30.0%)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich Tumorlyse-Syndrom
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerz (14.2%)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Sehr häufig Medikamentenausschlag (einschliesslich Hautausschlag) (21.5%)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +POTELIGEO est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un mycosis fongoïde (MF) ou un syndrome de Sézary (SS) en rechute ou réfractaire qui ont reçu au moins un traitement systémique antérieur (voir “Efficacité clinique”).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans les traitements anticancéreux et ne doit être administré que par des professionnels de santé dans un environnement disposant d’un équipement de réanimation.
• +Traçabilité
• +Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée est de 1 mg/kg de mogamulizumab, administrée en perfusion intraveineuse d’au moins 60 minutes. Les perfusions sont administrées une fois par semaine les jours 1, 8, 15 et 22 du premier cycle de 28 jours, suivies de perfusions toutes les deux semaines les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours suivant jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
• +POTELIGEO doit être administré dans les deux jours suivant le jour planifié. En cas d’omission d’une dose pendant plus de 2 jours, la dose suivante doit être administrée dès que possible et le schéma d’administration doit ensuite être repris selon le nouveau calendrier.
• +Une prémédication par antipyrétique et antihistaminique est recommandée pour la première perfusion de POTELIGEO. En cas de réaction à la perfusion, une prémédication doit être administrée pour les perfusions suivantes de POTELIGEO.
• +Modification posologique
• +Réactions cutanées
• +Des patients recevant le mogamulizumab ont présenté un rash médicamenteux (éruption médicamenteuse), dont certains cas ont été sévères et/ou graves.
• +·En cas d’éruption cutanée (liée au médicament) d’intensité de grade 2 ou 3 (modérée ou sévère), le traitement par le mogamulizumab doit être interrompu et l’éruption doit être traitée de façon appropriée jusqu’à une amélioration au grade 1 ou moins (intensité légère); à ce momentlà, le traitement par le mogamulizumab peut être repris.
• +·Le traitement par POTELIGEO doit être arrêté définitivement en cas d’éruption engageant le pronostic vital (grade 4) (voir “Mises en garde et précautions”).
• +Réactions liées à la perfusion
• +·La perfusion de POTELIGEO doit être interrompue temporairement en cas de réactions liées à la perfusion légères à sévères (grades 1 à 3) et un traitement symptomatique doit être administré. Le débit de perfusion doit être diminué d’au moins 50% lors de la reprise de la perfusion après la résolution des symptômes. En cas de réapparition de la réaction, l’arrêt de la perfusion doit être envisagé (voir “Mises en garde et précautions”).
• +·Le traitement par POTELIGEO doit être arrêté définitivement en cas de réaction liée à la perfusion engageant le pronostic vital (grade 4) (voir “Mises en garde et précautions”).
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité de POTELIGEO chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés (voir “Pharmacocinétique”).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement de la posologie n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère (voir “Pharmacocinétique”).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement de la posologie n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. POTELIGEO n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir “Pharmacocinétique”).
• +Mode d’administration
• +Voie intraveineuse. POTELIGEO ne doit être administré qu’en perfusion intraveineuse d’au moins 60 minutes. Voir les recommandations cidessus en cas de réaction liée à la perfusion.
• +Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir “Remarques particulières”.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à “Composition”.
• +Mises en garde et précautions
• +Réactions cutanées
• +Des patients recevant le mogamulizumab ont présenté un rash médicamenteux (éruption médicamenteuse), dont certains cas ont été sévères et/ou graves.
• +Lorsque le mogamulizumab a été administré à des patients présentant des lymphomes T autres que le MF ou le SS, des réactions cutanées graves, incluant syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été rapportées chez moins de 1% des patients pendant les études cliniques et ont également été notifiées depuis la commercialisation; certains de ces cas ont été d’issue fatale. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes ou symptômes évocateurs d’un SSJ ou d’une NET. En cas d’apparition de ces signes ou symptômes, le traitement par POTELIGEO doit être interrompu et ne doit être repris que si la possibilité de SSJ ou de NET est exclue et que la réaction cutanée a régressé au grade 1 ou moins. En cas de survenue d’un SSJ ou d’une NET, un traitement médical approprié doit être administré. Voir “Posologie/Mode d’emploi” pour des informations concernant les modifications posologiques.
• +Réactions liées à la perfusion
• +Des réactions liées à la perfusion (RLP) aiguës ont été observées chez des patients traités par le mogamulizumab. Les RLP généralement étaient d’intensité légère à modérée, bien que quelques cas de réactions sévère (grade 3) aient été rapportés. La majorité des RLP sont survenues pendant ou peu après la première perfusion (toutes dans les 24 heures suivant l’administration) et l’incidence a diminué au cours des perfusions ultérieures.
• +Les patients doivent être étroitement surveillés pendant et après la perfusion. En cas de survenue d’une réaction anaphylactique, l’administration de mogamulizumab doit être arrêtée immédiatement et définitivement et un traitement médical approprié doit être administré.
• +En cas de survenue d’une RLP, la perfusion doit être interrompue et une prise en charge médicale appropriée doit être mise en place.
• +La perfusion peut être reprise à un débit plus lent après la résolution des symptômes. Voir “Posologie/Mode d’emploi” pour des informations concernant la prémédication et les modifications posologiques.
• +Infections
• +Les patients atteints de MF ou de SS traités par le mogamulizumab ont un risque accru d’infection grave et/ou de réactivation virale. L’association de mogamulizumab et d’immunomodulateurs systémiques ou d’autres traitements autorisés du MF ou du SS n’a pas été étudiée et n’est donc pas recommandée, en particulier du fait du risque d’infections sévères chez les patients traités par le mogamulizumab. Des dermocorticoïdes ou des corticoïdes systémiques à faible dose peuvent être utilisés pendant le traitement par le mogamulizumab; cependant, le risque d’infection grave et/ou de réactivation virale peut être majoré en cas d’administration concomitante avec des agents immunosuppresseurs systémiques. Les patients doivent être surveillés pour détecter des signes et symptômes et traités rapidement.
• +Un dépistage de l’hépatite B doit être réalisé avant l’instauration du traitement par le mogamulizumab. Pour les patients ayant un résultat positif pour une infection en cours ou antérieure par le virus de l’hépatite B, la consultation d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’hépatite B est recommandée afin d’obtenir un conseil à propos des mesures appropriées pour prévenir une réactivation du virus de l’hépatite B.
• +Complications d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogénique après le traitement par le mogamulizumab
• +Des complications, incluant des cas de réaction du greffon contre l’hôte (GvH) sévère, ont été rapportés chez des patients présentant des lymphomes T autres que le MF ou le SS qui avaient reçu une GCSH allogénique après le traitement par le mogamulizumab.
• +Il a été observé un risque plus élevé de complications de la greffe si le mogamulizumab est administré dans un court délai (environ 50 jours) avant la GCSH. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes précoces de complications de la greffe.
• +La sécurité du traitement par le mogamulizumab après une GCSH autologue ou allogénique n’a pas été étudiée.
• +Syndrome de lyse tumorale
• +Un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été observé chez des patients recevant le mogamulizumab. Le SLT a été observé le plus fréquemment au cours du premier mois de traitement. Les patients présentant une tumeur en croissance rapide et une charge tumorale élevée ont un risque de SLT. L’équilibre électrolytique, l’hydratation et la fonction rénale doivent être étroitement surveillés par des examens cliniques et des analyses biologiques appropriés, en particulier pendant le premier mois de traitement, et les patients doivent être traités conformément à la meilleure pratique clinique. La prise en charge du SLT peut comprendre une hydratation intensive, la correction des anomalies électrolytiques, un traitement hypouricémiant et des soins de support.
• +Affections cardiaques
• +Un cas d’infarctus du myocarde aigu a été observé chez un patient de l’étude clinique présentant un MF/SS traité par le mogamulizumab. Des cas de cardiomyopathie d’effort (un cas) et d’infarctus du myocarde aigu (un cas) ont été rapportés chez des patients de l’étude clinique présentant d’autres types de lymphomes T. Les patients avaient des antécédents médicaux comprenant différents facteurs de risque. Les patients ayant des facteurs de risque de cardiopathie doivent être surveillés et des précautions appropriées doivent être prises.
• +Transformation en lymphome à grandes cellules (LGC)
• +Les données chez les patients présentant une transformation en LGC sont limitées.
• +Autres
• +Le mogamulizumab ne doit pas être administré par voie souscutanée ou intramusculaire, en perfusion intraveineuse rapide ou en bolus intraveineux.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement “sans sodium”.
• +Interactions
• +Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
• +Grossesse, Allaitement
• +Femmes en âge de procréer/ Contraception chez les femmes
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par POTELIGEO et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement.
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données sur l’utilisation du mogamulizumab chez la femme enceinte. Bien que le mogamulizumab traverse la barrière placentaire chez l’animal, à l’exception de l’effet pharmacologique sur les fœtus, les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir “Données précliniques”). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du mogamulizumab pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le mogamulizumab est excrété dans le lait maternel. Chez l’humain, les IgG sont excrétées dans le lait maternel pendant les quelques jours suivant l’accouchement, avec une diminution à de faibles concentrations peu après ; par conséquent, un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu pendant cette courte période. Par la suite, POTELIGEO peut être utilisé pendant l’allaitement en cas de besoin clinique.
• +Fertilit��
• +Il n’existe pas de données cliniques sur l’effet du mogamulizumab sur la fertilité humaine. Il n’a pas été observé d’effets indésirables sur les organes reproducteurs mâles et femelles dans les études chez l’animal (voir “Données précliniques”).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Le mogamulizumab a une légère influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. Les patients doivent être informés que des symptômes de fatigue, nausées ou vomissements peuvent survenir durant le traitement par POTELIGEO. Les patients doivent être avertis qu’ils ne doivent pas conduire ni utiliser de machines en présence de tels effets indésirables.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient une réaction liée à la perfusion (30.0%) et un rash (éruption médicamenteuse) (21.5%); dans la plupart des cas, ces effets indésirables ont été non graves et de grade 1 ou 2.
• +Les effets indésirables sévères étaient une insuffisance respiratoire de grade 4 (0.9%) et ceux de grade 5 étaient une polymyosite et un sepsis (0.4% chacun).
• +Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés étaient : pneumonie et pyrexie (1.7% chacun), et réaction liée à la perfusion et cellulite (1.3% chacun).
• +Liste tabulée des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; occasionnels (≥1/1000, <1/100) ; rare (≥1/10'000, <1/1000) ; très rare (<1/10��000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Tableau 1 : Effets indésirables du médicament survenus chez les patients recevant POTELIGEO (N=233)
• +Classe de systèmes d’organes (SOC) Fréquence Effet indésirable
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent An��mie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie, diminution du taux de lymphocytes
• +Affections endocriniennes Fréquent Hypothyroïdie
• +Affections gastro-intestinales Très fréquent Constipation (9.9%), diarrh��e (20.6%), nausées (18.0%)
• +Fréquent Vomissements, stomatite
• +Trouble généraux et anomalies au site d’administration Très fréquent fatigue (21.5%), œdème périphérique (10.7%), pyrexie (17.6%)
• +Affections hépatobiliaires Occasionnels Hépatite aiguë, hépatite
• +Fréquent Augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine
• +Infextions et infestations Très fréquent Infections (64.8%)a
• +Fréquent Infection des voies respiratoires supérieures
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Très fréquent Réaction liée à la perfusion (30.0%)
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Occasionnels Syndrome de lyse tumorale
• +Affections du système nerveux Très fréquent Céphalées (14.2%)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Éruption médicamenteuse (incluant rash cutané) (21.5%)
• -a Follikulitis, Zellulitis, Candidose, Pneumonie, Sepsis, Hautinfektion, Otitis externa, Herpes zoster, Hautinfektion mit Staphylokokken, Harnwegsinfektion, Herpes simplex und Cytomegalie-Virus
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
• -Dermatologische Reaktionen
• -Bei Patienten, die POTELIGEO erhielten, sind Fälle von Medikamentenausschlag (Arzneimittelexanthem) aufgetreten. Die Mehrzahl der behandlungsassoziierten dermatologischen Reaktionen waren vom Schweregrad 1 oder 2 (91%).
• -Bei 4.3% aller Patienten trat ein Medikamentenausschlag des Schweregrades ≥3 auf. Hinsichtlich der Latenzzeit bis zum Auftreten eines Ereignisses konnte keine bestimmte Tendenz festgestellt werden: Es traten sowohl früh als auch spät einsetzende Ereignisse auf.
• -Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion
• -Infusionsreaktionen wurden bei 30% der mit POTELIGEO behandelten Patienten beobachtet. Die behandlungsassoziierten Infusionsreaktionen waren mehrheitlich (95%) vom Schweregrad 1 oder 2 und traten während oder kurz nach der ersten Infusion auf.
• -Bei 1.3% aller Patienten traten schwere (Grad 3) Reaktionen auf.
• -Die Inzidenz von Infusionsreaktionen war nach der ersten Infusion am höchsten (28.8% der Probanden) und ging nach zwei oder mehr Infusionen auf ≤3.8% zurück.
• -Die bei etwa 6% der Patienten vorgekommenen Infusionsunterbrechungen ereigneten sich zumeist (etwa 90%) während des ersten Mogamulizumab-Behandlungszyklus.
• -Weniger als 1% der in der Studie 0761-010 behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Infusionsreaktionen ab.
• -Schwerwiegende Infektionen
• -Wegen der, durch die Hauterkrankung gestörten Hautintegrit��t und der immunsuppressiven Wirkungen extrakutaner Manifestationen, besteht bei Patienten mit MF oder SS ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektion, und die Behandlung mit Mogamulizumab kann dieses Risiko erhöhen. Bei 14.6% der Patienten, die Mogamulizumab erhielten, wurden schwerwiegende Infektionen einschliesslich Sepsis, Pneumonie und Hautinfektionen beobachtet. Die Latenzzeit bis zum Eintritt des Ereignisses nach der ersten Dosis variierte erheblich. Die meisten Infektionen bildeten sich zurück (89.8 %). In der klinischen Studie (0761-010) gab es 2 Berichte über respiratorische Insuffizienz mit tödlichem Ausgang bei Patienten mit schwerer Pneumonie, wobei die Ereignisse mehr als 9 Monate nach Beginn der Behandlung mit Mogamulizumab auftraten.
• -Immunogenität
• -In klinischen Studien wurden nach POTELIGEO-Infusion bei erwachsenen Patienten mit T-Zell-Leukämie-Lymphom oder kutanem T-Zell-Lymphom ungefähr 14% der Patienten (44 von 313 auswertbaren Patienten) positiv auf therapiebedingte Anti-Mogamulizumab-Antiköper getestet. Es wurden keine Patienten mit neutralisierenden Antikörpern identifiziert.
• -Sicherheit nach der letzten Dosis
• -Von den 320 Probanden mit Mogamulizumab-Exposition in der Studie 0761-010 hatten 21 (6.6%) mindestens eine schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung (SUAW), die innerhalb von 90 Tagen nach dem Datum der letzten Gabe des Prüfpräparates auftrat.
• -Dabei wurden SUAWs, die bei mehr als einem Patienten auftraten, unter folgenden Systemorganklassen (SOC) erfasst: Infektionen und parasitäre Erkrankungen (7 [2.2%] Patienten), Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (5 [1.6%] Patienten), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (4 [1.3%] Patienten), Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (3 [0.9%] Patienten), Leber- und Gallenerkrankungen (2 [0.6%] Patienten) und Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen (2 [0,6%] Patienten). Für alle übrigen SOCs wurden SUAWs bei 1 Patienten (0,3%) berichtet.
• -Das in den 90 Tagen nach der letzten Mogamulizumab-Dosis beobachtete Sicherheitsprofil stimmt mit dem während der Behandlung mit der Studienmedikation beobachteten überein.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) entsprach das Sicherheitsprofil im Allgemeinen dem erwachsener Patienten. Eine Ausnahme bildeten dermatologische Reaktionen (54.5%) und Infusionsreaktionen (33.3%), die bei älteren Probanden häufiger auftraten.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Für Mogamulizumab liegen keine Informationen über eine Überdosierung vor. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient einschliesslich der Vitalfunktionen engmaschig überwacht werden (mindestens 1 Stunde lang) und bei Bedarf eine unterstützende Behandlung durchgeführt werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (monoklonale Antikörper)
• -ATC-Code
• +a Folliculite, cellulite, candidose, pneumonie, sepsis, infection cutanée, otite externe, zona, infection cutanée à staphylocoque, infection urinaire, herpès et cytomegalovirus.
• +Description d’effets indésirables spécifiques
• +Réactions cutanées
• +Des patients recevant POTELIGEO ont présenté un rash médicamenteux (éruption médicamenteuse). La majorité des réactions cutanées liées au traitement étaient de grade 1 ou 2 (91%).
• +Une éruption médicamenteuse de grade ≥3 étant survenue chez 4.3% de l’ensemble des patients. Il n’a pas été identifié de tendance à une latence jusqu’à l’apparition de l’événement pour les éruptions médicamenteuses et les rashes ; des événements d’apparition précoce ou tardive sont survenus.
• +Réactions liées à la perfusion
• +Des réactions liées à la perfusion ont été observées chez 30% des patients traités par POTELIGEO. Dans la majorité des cas (95%), elles étaient de grade 1 ou 2 et sont survenues pendant ou peu après la première perfusion.
• +Des réactions sévères (grade 3) ont été observées chez 1.3% de tous les patients.
• +L’incidence de réactions liées à la perfusion était plus élevée après la première perfusion (28.8% des patients) et a diminué à ≤3.8% des patients après deux perfusions ou plus.
• +La perfusion a été interrompue chez environ 6% des patients, dans la plupart des cas (environ 90%) au cours du premier cycle de traitement par le mogamulizumab.
• +Le traitement a été arrêté en raison de réactions liées à la perfusion chez moins de 1% des patients recevant le mogamulizumab dans l’étude 0761-010.
• +Infections graves
• +Les patients présentant un MF ou un SS ont un risque accru d’infections graves en raison de la rupture de l’intégrit�� cutanée due aux lésions cutanées ainsi que des effets immunosuppresseurs de la maladie extracutanée et le traitement par le mogamulizumab peut augmenter ce risque. Des infections graves, incluant sepsis, pneumonie et infections cutanées, ont été observées chez 14.6% des patients recevant le mogamulizumab. Le délai jusqu’à l’apparition de l’événement après la première dose était très variable. La majorité des infections (89,8 %) se sont résolues. Dans l’étude clinique (0761-010), deux cas d’insuffisance respiratoire d’issue fatale ont été rapportés chez des patients présentant une pneumonie sévère survenue plus de 9 mois après le début du traitement par le mogamulizumab.
• +Immunogénicité
• +Au cours des études cliniques après la perfusion de POTELIGEO chez les patients atteints de leucémie-lymphome T de l’adulte ou de lymphome cutané à cellules T, environ 14% des patients (44 sur 313 patients évaluables) ont été testés positifs pour les anticorps anti-mogamulizumab. Aucun patient n’a présenté une réponse positive aux anticorps neutralisants.
• +Sécurité après la dernière dose
• +Sur les 320 patients exposés au mogamulizumab dans l’étude 0761-010, 21 (6.6%) ont présenté au moins un effet indésirable grave (EIG) qui est survenu dans les 90 jours suivant la dernière administration du médicament expérimental.
• +Parmi ceuxci, les EIG rapportés chez plus d’un patient étaient codés dans la SOC Infections et infestations (7 patients [2.2%]), Troubles généraux et anomalies au site d’administration (5 patients [1.6%]), Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales (4 patients [1.3%]), Affections musculosquelettiques et systémiques (3 patients [0.9%]), Affections hépatobiliaires (2 patients [0.6%]) et Lésions, intoxications et complications liées aux procédures (2 patients [0.6%]). Pour toutes les autres SOC, les EIG étaient rapportés chez un patient (0.3%).
• +Le profil de sécurité observé dans les 90 jours suivant la dernière dose de mogamulizumab concorde avec celui observé pendant la période de traitement de l’étude.
• +Patients âgés
• +Le profil de sécurité chez les patients âgés (≥65 ans) concordait généralement avec celui observé chez les patients adultes moins âgés, à l’exception des réactions cutanées (54.5%) et des réactions liées à la perfusion (33.3%), qui étaient rapportées plus souvent chez les patients âgés.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n’existe pas d’informations concernant un surdosage de mogamulizumab. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement observé avec une surveillance des signes vitaux (pendant au moins une heure) et un traitement de soutien doit être administré si nécessaire.
• +Propriétés/Effets
• +Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques et immunomodulateurs (anticorps monoclonaux)
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
• -Mogamulizumab ist ein defucosyliertes, humanisiertes IgG1-Kappa-Immunglobulin, das selektiv an CCR4 bindet, einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor für CC-Chemokine, der am Zellverkehr von Lymphozyten zu verschiedenen Organen einschliesslich der Haut beteiligt ist, was zu einer Depletion der Zielzellen führt. CCR4 wird auf der Oberfläche einiger Krebszellen exprimiert, darunter auch T-Zell-Malignome wie MF und SS, bei denen eine CCR4-Expression inh��rent ist.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Mogamulizumab in der Behandlung von Patienten mit Mycosis fungoides (MF) oder Sézary-Syndrom (SS) wurde in einer multizentrischen, offenen Phase-3-Studie (0761-010) mit 372 erwachsenen Patienten nachgewiesen, die im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit Mogamulizumab oder mit Vorinostat zugewiesen wurden. Jeder Arm umfasste 186 Patienten. Die Mogamulizumab-Infusion wurde im ersten 28-tägigen Zyklus an den Tagen 1, 8, 15 und 22 sowie an den Tagen 1 und 15 der nachfolgenden 28-tägigen Zyklen einmal wöchentlich mit einer Dosis von 1 mg/kg verabreicht. Vorinostat wurde beginnend am ersten Tag der 28-tägigen Zyklen einmal täglich mit einer Anfangsdosis von 400 mg oral verabreicht. Vorinostat-Patienten mit fortschreitender Erkrankung oder inakzeptablen Toxizitäten durften zur Mogamulizumab-Therapie wechseln. Zum Cutoff-Termin im Dezember 2016 hatten Patienten, die den Therapiearm gewechselt hatten, bis zu 46 Monate lang Mogamulizumab erhalten. Die Behandlung mit Mogamulizumab wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Eintritt einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Ausgeschlossen aus der Studie waren Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen, Metastasen des zentralen Nervensystems und Erkrankungen, die den Einsatz systemischer Corticosteroide oder anderer immunsuppressiver Arzneimittel erforderten, oder Patienten mit einer behandlungsbedürftigen aktiven Infektion einschliesslich HIV, oder Hepatitis B oder C. Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus ≥2 waren ebenfalls ausgeschlossen. Zu Studienbeginn hatten 38% eine Erkrankung im Stadium IB-II, 10% im Stadium III und 52% im Stadium IV. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem Ausgangsniveau der CCR4-Expression in der Hautbiopsie in diese Studie aufgenommen.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), basierend auf der Beurteilung durch den Prüfer. Dabei wurde ein zusammengesetztes Kriterium für das allgemeine Ansprechen verwendet, das alle potenziell betroffenen Krankheitskompartimente (Haut, Blut, Lymphknoten und innere Organe) berücksichtigt.
• -Alle Patienten im Mogamulizumab- bzw. im Vorinostat-Arm hatten eine histologisch bestätigte Diagnose von Mycosis fungoides (MF) (56.5% bzw. 53.2%) oder Sézary-Syndrom (SS) (43.5% bzw. 46.8%) und hatten mindestens eine vorherige systemische Therapie erhalten. Die häufigsten vorherigen systemischen Therapien in Europa waren Bexaroten (70%), Interferon (59%), Methotrexat (49%), extrakorporale Photopherese (ECP) (31%) und Gemcitabin/Gemcitabin-Therapieregimes (28%).
• -Die mediane Expositionsdauer betrug für Mogamulizumab 5.6 Monate (Bereich: <1 bis 45.3 Monate). 56% der Patienten erhielten Mogamulizumab über einen Zeitraum von mindestens 6 Zyklen und 25% der Patienten erhielten Mogamulizumab über einen Zeitraum von mindestens 12 Zyklen.
• -Zum Zeitpunkt des Screenings betrug das mediane Alter der Patienten 64 Jahre (Bereich 25 bis 101 Jahre), 49.5% waren 65 Jahre oder älter und 58.1% waren männlich.
• -Die CCR4-Expression wurde retrospektiv anhand von prätherapeutisch genommenen Hautbiopsien (formalinfixiert, in Paraffin eingebettet) mittels Immunhistochemie beurteilt. Im Mogamulizumab-Arm war das prätherapeutische Expressionsniveau von CCR4 bei 75% der Patienten (N=140) verfügbar. Bei 100% der Patienten wurde CCR4 in ≥1% der Lymphozyten festgestellt und bei 96% (134/140) wurde CCR4 in ≥10% der Hautlymphozyten festgestellt.
• -Von den Patienten, die randomisiert dem Vorinostat-Arm zugewiesen worden waren, wechselten 136 Patienten (73.1%) während der Studie zu Mogamulizumab. Gründe für den Wechsel zu Mogamulizumab waren Krankheitsprogression (109 Patienten) und Therapieunverträglichkeit (27 Patienten).
• -Das mediane PFS betrug für den Mogamulizumab-Arm 7.7 Monate (95% KI: 5.67, 10.33) gegenüber 3.1 Monate (95% KI: 2.87, 4.07) für den Vorinostat-Arm; daraus ergibt sich eine Hazard-Ratio von 0.53 (95% KI: 0.41, 0.69), p<0.0001 (2-seitiger, stratifizierter Log-Rank-Test). Der Prozentsatz der ohne Krankheitsprogression lebenden Patienten war 6, 12, 18 und 24 Monate nach Beginn der randomisierten Behandlung bei Mogamulizumab grösser (55.3%, 38.3%, 28.0% und 14.1%) als bei Vorinostat (28.8%, 15.3%, 7.2% und 7.2%).
• -Wichtige sekundäre Endpunkte waren das Gesamtansprechen (ORR), ORR nach dem Crossover und die Dauer des Ansprechens (DOR).
• -Das Gesamtansprechen wurde als zusammengesetztes Ergebnis aus Messungen in den einzelnen Kompartimenten angegeben. Ein Ansprechen galt nur dann als bestätigt, wenn es bei zwei aufeinander folgenden Gesamtbewertungen der Erkrankung nachgewiesen werden konnte.
• -Tabelle 2 zeigt eine Zusammenfassung von ORR und DOR sowie das Ansprechen nach Kompartiment. Das Ansprechen in den inneren Organen konnte aufgrund der begrenzten Wirksamkeitsdaten bei Patienten mit viszeraler Beteiligung nicht beurteilt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Mogamulizumab bei Patienten mit viszeraler Beteiligung ist aufgrund fehlender Daten derzeit unbestimmt.
• -Tabelle 2: Ansprechen im Zeitraum der randomisierten Therapiezuweisung in der Studie 0761-010 (Intention-to-treat)
• +Mécanisme d’action / Pharmacodynamique
• +Le mogamulizumab est une immunoglobuline IgG1 de type kappa humanisée défucosylée qui se lie sélectivement au CCR4, un récepteur des chimiokines CC couplé à une protéine G, qui est impliqué dans la migration des lymphocytes vers différents organes, dont la peau, ce qui entraîne une déplétion des cellules cibles. Le récepteur CCR4 est exprimé à la surface de certaines cellules tumorales, y compris dans les néoplasies malignes à cellules T telles que le MF et le SS dans lesquels l’expression de CCR4 est inh��rente.
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité du mogamulizumab dans le traitement des patients présentant un mycosis fongoïde (MF) ou un syndrome de Sézary (SS) a été établie dans une étude de phase III multicentrique en ouvert, (0761-010) menée chez 372 patients adultes randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir un traitement par le mogamulizumab ou le vorinostat. Chaque bras comprenait 186 patients. La perfusion de mogamulizumab était administrée à la dose de 1 mg/kg une fois par semaine pendant le premier cycle de 28 jours (les jours 1, 8, 15 et 22), et les jours 1 et 15 des cycles de 28 jours suivants. Le vorinostat était administré à la dose initiale de 400 mg par voie orale une fois par jour à partir du jour 1 pendant des cycles de 28 jours. Les patients du groupe vorinostat présentant une progression de la maladie ou des toxicités inacceptables étaient autorisés à permuter pour recevoir le traitement par le mogamulizumab. À la date de gel des données de décembre 2016, les patients ayant permuté avaient reçu le traitement par le mogamulizumab pendant une durée allant jusqu’à 46 mois. Le traitement par le mogamulizumab était poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Les patients présentant des maladies autoimmunes actives, des métastases du système nerveux central et des pathologies nécessitant des corticoïdes systémiques ou d’autres médicaments immunosuppresseurs, ou une infection active nécessitant un traitement, incluant infection par le VIH ou hépatite B ou C, étaient exclus de l’étude. Les patients ayant un indice de performance ECOG ≥2 étaient également exclus. Lors de l’inclusion dans l’étude, 38% des patients présentaient une maladie de stade IB-II, 10% de stade III et 52% de stade IV. Les patients étaient inclus dans l’étude quel que soit le niveau initial d’expression de CCR4 dans les échantillons de biopsie cutanée.
• +Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la survie sans progression (SSP), évaluée par l’investigateur en utilisant un critère de réponse composite global prenant en compte tous les compartiments éventuellement touchés par la maladie (peau, sang, ganglions lymphatiques et viscères).
• +Tous les patients des groupes mogamulizumab et vorinostat avaient un diagnostic de mycosis fongoïde (MF) (56.5% et 53.2% respectivement) ou de syndrome de Sézary (43.5% et 46.8% respectivement) confirmé par l’histologie et avaient reçu au moins un traitement systémique antérieur. Les traitements systémiques antérieurs les plus fréquents reçus par les patients en Europe étaient : bexarotène (70%), interféron (59%), méthotrexate (49%), photophérèse extracorporelle (PEC) (31%) et gemcitabine/protocoles à base de gemcitabine (28%).
• +La durée médiane d’exposition au mogamulizumab était de 5.6 mois (plage : <1 à 45.3 mois). 56% des patients ont reçu le mogamulizumab pendant au moins 6 cycles et 25% des patients pendant au moins 12 cycles.
• +L’âge médian des patients était de 64 ans au moment de la sélection (plage, 25 à 101 ans), 49.5% des patients étaient âgés de 65 ans et plus et 58.1% étaient des hommes.
• +L’expression de CCR4 a été évaluée rétrospectivement par immunohistochimie dans les échantillons de biopsies cutanées réalisées avant le traitement (fixés par le formol et inclus en paraffine). Dans le groupe mogamulizumab, les valeurs d’expression de CCR4 avant le traitement étaient disponibles chez 75% des patients (N=140). Le récepteur CCR4 était détecté sur ≥1% des lymphocytes chez 100% des patients et sur ≥10% des lymphocytes cutanés chez 96% (134/140) des patients.
• +Chez les patients randomisés dans le groupe vorinostat, 136 patients (73.1%) ont permuté pour recevoir le mogamulizumab pendant l’étude. Les raisons de la permutation dans le groupe mogamulizumab étaient la progression de la maladie (109 patients) et l’intolérance du traitement (27 patients).
• +La SSP médiane était de 7.7 mois dans le groupe mogamulizumab (IC à 95% : 5.67 ; 10.33) et de 3,1 mois (IC à 95% : 2.87 ; 4.07) dans le groupe vorinostat, avec le risque relatif en résultant de 0.53 (IC à 95% : 0.41 ; 0.69), p<0,0001) (test du logrank bilatéral stratifié). Aux mois 6, 12, 18 et 24 suivant le début du traitement randomisé, les pourcentages de patients en vie sans progression de la maladie étaient plus élevés dans le groupe mogamulizumab (55.3%, 38.3%, 28.0% et 14.1% respectivement) que dans le groupe vorinostat (28.8%, 15.3%, 7.2% et 7.2% respectivement).
• +Les principaux critères secondaires étaient le taux de réponse globale (TRG), le TRG après la permutation et la durée de la réponse (DR).
• +La réponse globale était rapportée sous la forme d’un score composite calculé à partir des mesures dans chaque compartiment et pour être confirmée, une réponse devait être démontrée lors de deux bilans successifs.
• +Le tableau 2 présente une synthèse du TRG et de la DR et de la réponse par compartiment. La réponse dans les viscères n’a pas pu être évaluée en raison des données d’efficacité limitées chez les patients présentant une atteinte viscérale; le rapport bénéfice risque du mogamulizumab chez les patients présentant une atteinte viscérale est actuellement indéterminé du fait du manque de données.
• +Tableau 2 : Réponse pendant la période de traitement randomisé dans l’étude 0761-010 (population en intention de traiter)
• -Gesamtansprechen (OR) (CR + PR bestätigt, %) 28.0 4.8
• -95% Kl (21.6, 35.0) (2.2, 9.0)
• -P-Werta <0.0001
• -Ansprechdauer (Monate)
• -Median (95% KI) 14.1 (9.4, 19.2) 9.13 (4.7, -)
• -Ansprechen nach Kompartiment
• -Blut n=124 n=125
• -Ansprechrate (CR + PR bestätigt, %) 66.9 18.4
• -95% KI (57.9, 75.1) (12.0, 26.3)
• -P-Werta <0.0001
• -Haut n=186 n=186
• -Gesamt-Ansprechrate (CR + PR bestätigt, %) 41.9 15.6
• -95% KI (34.8, 49.4) (10.7, 21.6)
• -P-Werta <0.0001
• -Lymphknoten n=136 n=133
• -Gesamt-Ansprechrate (CR + PR bestätigt, %) 15.4 3.8
• -95% KI (9.8, 22.6) (1.2, 8.6)
• -P-Werta 0.0008
• -Innere Organe n=6 n=4
• -Gesamt-Ansprechrate (CR + PR bestätigt, %) 0 0
• -95% KI (0.0, 45.9) (0.0, 60.2)
• +Taux de réponse globale (RC + RP confirmées, %) 28.0 4.8
• +IC à 95% (21.6, 35.0) (2.2, 9.0)
• +Valeur Pa <0.0001
• +Durée de la réponse (mois)
• +Médiane (IC à 95%) 14.1 (9.4, 19.2) 9.13 (4.7, -)
• +Réponse par compartiment
• +Sang n=124 n=125
• +Taux de réponse (RC + RP confirmées, %) 66.9 18.4
• +IC à 95% (57.9, 75.1) (12.0, 26.3)
• +Valeur Pa <0.0001
• +Peau n=186 n=186
• +Taux de réponse globale (RC + RP confirmées, %) 41.9 15.6
• +IC à 95% (34.8, 49.4) (10.7, 21.6)
• +Valeur Pa <0.0001
• +Ganglions n=136 n=133
• +Taux de réponse globale (RC + RP confirmées, %) 15.4 3.8
• +IC à 95% (9.8, 22.6) (1.2, 8.6)
• +Valeur Pa 0.0008
• +Viscères n=6 n=4
• +Taux de réponse globale (RC + RP confirmées, %) 0 0
• +IC à 95% (0.0, 45.9) (0.0, 60.2)
• -Hinweis: Die Gesamt-Ansprechrate basiert auf dem zusammengesetzten Ergebnis für das allgemeine Ansprechen.
• -a: Ermittlung des P-Wertes mit dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test mit Adjustierung nach Erkrankungstyp, Erkrankungsstadium und Region.
• -KI: Konfidenzintervall; CR: vollständiges Ansprechen; PR: partielles Ansprechen
• -Es gibt nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit geringer (<10%) CCR4-Expression in der Haut. In der Studie 0761-010 gab es 10/290 auswertbare Patienten mit CCR4-Expression <10%. Davon waren 6 randomisiert dem Mogamulizumab-Arm zugewiesen worden, und 4 waren randomisiert dem Vorinostat-Arm zugewiesen worden und anschliessend zu Mogamulizumab gewechselt. Bei diesen 10 Probanden mit geringer (<10%) CCR4-Expression wurden keine Fälle von bestätigtem Ansprechen beobachtet.
• -Bei den mit Mogamulizumab behandelten Patienten im Krankheitsstadium IB/II lag die bestätigte ORR bei 17.6% gegenüber 8.3% bei Vorinostat, und die Ansprechraten auf Kompartimentebene (Blut, Haut, Lymphknoten) waren bei ihnen höher als bei den mit Vorinostat behandelten Patienten. Insgesamt betrug die mediane Dauer des progressionsfreien Überlebens bei den mit Mogamulizumab behandelten Probanden im Krankheitsstadium IB/II 4.7 Monate, gegenüber 3.9 Monaten bei den mit Vorinostat behandelten Patienten. Bei den Patienten im Krankheitsstadium IB/II kann angesichts der begrenzten Anzahl von ansprechenden Probanden und der Unfertigkeit der Daten keine Aussage über die Dauer des Ansprechens getroffen werden.
• -Die Zeit bis zu einem Ansprechen auf Kompartimentebene betrug bei Patienten im Stadium IB/II etwa 3 Monate, was der Zeit bis zum Ansprechen in der ITT-Population insgesamt (etwa 3 Monate) entspricht. Wenn nach 3 Monaten Behandlung kein Ansprechen auf Kompartimentebene oder kein Gesamtansprechen beobachtet wird, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Swissmedic hat für dieses Arzneimittel eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu pädiatrischen Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) (MF und SS sind Subtypen des CTCL) anerkannt.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik (PK) von Mogamulizumab wurde bei erwachsenen Patienten mit T-Zell-Leukämie-Lymphom (ATL) und CTCL über einen Dosisbereich von 0.01 mg/kg bis 1 mg/kg geprüft. Die Anwendung erfolgte wöchentlich oder alle 2 Wochen als Mehrfachdosen von Mogamulizumab und beinhaltete das empfohlene Therapieregime von 1.0 mg/kg (Tage 1, 8, 15 und 22 im ersten 28-tägigen Zyklus und an den Tagen 1 und 15 in den nachfolgenden 28-tägigen Zyklen). Die PK-Populationsanalyse umfasste 444 Patienten, die Mogamulizumab in sechs klinischen Studien erhielten. Die Mogamulizumab-Exposition stieg proportional mit der Dosis über den Dosisbereich von 0.1 mg/kg bis 1.0 mg/kg.
• +Remarque : le taux de réponse globale est basé sur le score de réponse composite globale.
• +a : Valeur P calculée à l’aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel avec ajustement pour le type de maladie, le stade de la maladie et la région.
• +IC=intervalle de confiance ; RC=réponse complète ; RP=réponse partielle.
• +Les données d’efficacité chez les patients ayant un niveau faible (<10%) d’expression de CCR4 dans la peau sont limitées. Dans l’étude 0761-010, 10/290 patients évaluables avaient un niveau d’expression de CCR4 <10% ; 6 d’entre eux étaient randomisés dans le groupe mogamulizumab et 4 avaient été randomisés dans le groupe vorinostat et ont ensuite permuté pour recevoir le mogamulizumab. Il n’a pas été observé de réponses confirmées chez ces 10 patients ayant un niveau faible (<10%) d’expression de CCR4.
• +Chez les patients présentant une maladie de stades IB/II traités par le mogamulizumab, le TRG confirmé était de 17.6% versus 8.3% chez les patients traités par le vorinostat et les taux de réponse au niveau du compartiment (sang, peau, ganglions) étaient plus élevés que chez les patients traités par le vorinostat. Globalement, la durée médiane de survie sans progression chez les patients présentant une maladie de stades IB/II traités par le mogamulizumab était de 4.7 mois versus 3.9 mois chez les patients traités par le vorinostat. Aucune conclusion concernant la durée de la réponse chez les patients atteints d’une maladie de stades IB/II ne peut être tirée en raison du nombre limité de patients ayant obtenu une réponse et de l’immaturité des données.
• +Le délai de réponse au niveau du compartiment chez les patients présentant une maladie stades IB/II était d’environ 3 mois, ce qui concorde avec le délai de réponse dans la population ITT totale (environ 3 mois). Si une réponse au niveau du compartiment ou une réponse globale n’est pas observée après trois mois de traitement, l’arrêt du traitement doit être envisagé.
• +Enfants et adolescents
• +Swissmedic a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études pédiatriques réalisées avec ce médicament dans tous les sous groupes de la population pédiatrique dans l’indication de lymphome T cutané (LTC) (le MF et le SS sont des sous types de LTC).
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique (PK) du mogamulizumab a été évaluée chez des patients adultes présentant une leucémie/un lymphome T de l’adulte (LTA) ou un LTC sur un éventail de doses allant de 0.01 à 1 mg/kg de mogamulizumab administrées en doses répétées une fois par semaine ou toutes les deux semaines et qui incluaient la dose de 1 mg/kg et le schéma posologiques recommandés (jour 1, 8, 15 et 22 pour le premier cycle de 28 jours et jours 1 et 15 pour les cycles de 28 jours suivants). L’analyse PK de population a inclus 444 patients recevant le mogamulizumab dans six études cliniques. L’exposition au mogamulizumab augmentait de façon proportionnelle à la dose sur l’éventail de doses de 0.1 à 1.0 mg/kg.
• -Mogamulizumab wird intravenös verabreicht und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.
• +Le mogamulizumab est administré par voie intraveineuse et est donc immédiatement et complètement biodisponible.
• -Nach der PK-Populationsanalyse betrug der geometrische Mittelwert [% Variationskoeffizient (CV%)] des zentralen Verteilungsvolumens (Vc) 3.57 Liter (20.1%).
• -Metabolismus
• -Der Stoffwechselweg von Mogamulizumab ist nicht beschrieben. Es wird erwartet, dass Mogamulizumab auf die gleiche Weise wie endogenes IgG über katabole Wege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird.
• -Elimination
• -Nach einer PK-Populationsanalyse beträgt der geometrische Mittelwert (% Variationskoeffizient [CV%]) der Clearance (CL) 12.0 ml/h (83.7%) und der geometrische Mittelwert der Eliminations-Halbwertzeit (t1/2) 17 Tage (65.5%).
• -Linearit��t und Akkumulation
• -Mogamulizumab zeigt eine dosisabhängige lineare PK in einem Dosisbereich von 0.01 mg/kg bis 1 mg/kg. Nach einer PK-Populationsanalyse wurden die Steady-State-Konzentrationen von Mogamulizumab nach 12 Wochen wiederholter Verabreichung unter Anwendung des empfohlenen Regimes erreicht. Die systemische Akkumulation betrug das 1.7-Fache. Bei einer Powermodell-Analyse war keine Abweichung von der Dosisproportionalität erkennbar.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Wirkung einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Clearance von Mogamulizumab wurde durch eine PK-Populationsanalyse bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance [CrCl] zwischen 60 und 89 ml/min; n=157), mässiger (CrCl zwischen 59 und 30 ml/min; n=80) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl weniger als 30 ml/min; n=2) beurteilt. Zwischen Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung und Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Mogamulizumab-Clearance festgestellt.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Wirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Clearance von Mogamulizumab wurde durch eine PK-Populationsanalyse bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin [TB] kleiner oder gleich der Normobergrenze [ULN: upper limit of normal] und AST grösser als ULN, oder TB kleiner als das 1- bis 1.5-Fache der ULN bei beliebigem AST-Wert; n=80) oder mit mässiger (TB grösser als das 1.5- bis 3-Fache der ULN bei beliebigem AST-Wert; n=3) Leberfunktionsstörung beurteilt. Zwischen Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung und Patienten mit normaler Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Mogamulizumab-Clearance festgestellt. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (TB grösser als das 3-Fache der ULN bei beliebigem AST-Wert) wurde Mogamulizumab nicht geprüft.
• -Andere besondere Patientengruppen
• -Die Wirkungen verschiedener Kovariaten auf die PK von Mogamulizumab wurden in PK-Populationsanalysen untersucht. Die folgenden Faktoren hatten keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die CL von Mogamulizumab: Alter (Bereich: 22 bis 101 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (ausser japanisch, für Populationen anderer Ethnien sind nur begrenzte Daten verfügbar), Nierenfunktionsstörung, leichte oder mässige Leberfunktionsstörung, Krankheits-Subtyp (Mycosis fungoides (MF) oder Sézary-Syndrom (SS)), Grad der CCR4-Expression oder ECOG-Status, wobei zu beachten ist, dass Patienten mit ECOG PS ≥2 von den klinischen Studien ausgeschlossen waren.
• -Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
• -Wirksamkeit
• -Die Expositions-Reaktions-Analyse ergab, dass in der Pivotal-Studie die Wirksamkeit nicht mit der Mogamulizumab-Exposition korrelierte. Die anhand der PFS-Verbesserung gemäss Prüfarztbeurteilung gemessene Wirksamkeit war nicht mit einer zunehmenden Mogamulizumab-Exposition assoziiert.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Genotoxizität/Kanzerogenität
• -Es wurden keine Studien zur Genotoxizität oder Kanzerogenität mit Mogamulizumab durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -In einer tierexperimentellen Studie zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität zeigte die Verabreichung von Mogamulizumab an trächtige Cynomolgus-Affen im Zeitraum vom Beginn der Organogenese bis zur Geburt kein Potenzial für embryo-fetale Letalität, Teratogenität oder Wachstumsretardierung der Feten. Es ist bekannt, dass IgG-Moleküle im Allgemeinen die Plazentaschranke passieren und, dass Mogamulizumab-Konzentrationen sind im fetalen Plasma nachgewiesen wurden. Wie ein Rückgang der CCR4-exprimierenden Lymphozyten zeigte, kann eine pharmakologische Aktivität von Mogamulizumab bei Feten festgestellt werden.
• -Es wurden keine spezifischen Studien zur Beurteilung möglicher Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit durchgeführt. In den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an geschlechtsreife Affen über bis zu 26 Wochen wurden keine mit Mogamulizumab assoziierten toxischen Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilit��tsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Mogamulizumab soll nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln über die gleiche intravenöse Leitung infundiert werden.
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit “EXP” bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -POTELIGEO enthält keine Konservierungsmittel. Nach dem Öffnen sollte das Arzneimittel sofort verdünnt und infundiert werden (siehe “Hinweise für die Handhabung”).
• -Nach der Zubereitung der Infusion
• -Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung ist für einen Zeitraum von 24 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) unter Umgebungslicht nachgewiesen.
• -Diese zeitliche Begrenzung schliesst die Aufbewahrung der Infusionslösung im Infusionsbeutel während des Infusionsvorganges ein. Aus mikrobiologischer Sicht muss die Lösung sofort verwendet werden.
• -Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen für das gebrauchsfertige Produkt vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders. Normalerweise dürfen sie nicht mehr als 24 Stunden bei 2°C - 8°C betragen, sofern die Verdünnung unter kontrollierten und geprüften aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2°C - 8°C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe “nach der Zubereitung der Infusion”.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Vorbereitung
• -·Das Arzneimittel vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung überprüfen. POTELIGEO ist eine klare bis leicht opaleszente farblose Lösung. Bei Trübung, Verfärbung oder Partikeln die Durchstechflasche entsorgen.
• -·Das für die Zubereitung der Infusionslösung für die 1 mg/kg-Dosierung benötigte Volumen an POTELIGEO wird anhand des Körpergewichtes des Patienten berechnet (siehe “Dosierung/Anwendung”). Unter Einhaltung aseptischer Technik das erforderliche Volumen an POTELIGEO in die Injektionsspritze aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 0.9%iger (9 mg pro ml) Natriumchloridlösung zur Injektion übertragen. Die verdünnte Lösung durch behutsames Überkopfschwenken mischen. Nicht schütteln. Die Endkonzentration der verdünnten Lösung sollte im Bereich von 0.1 mg/ml bis 3.0 mg/ml liegen.
• -·Jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Anwendung
• -·Die verdünnte Lösung ist mit Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid (PVC) oder Polyolefin (PO) verträglich.
• -·POTELIGEO darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zusammen mit ihnen über die gleiche Infusionsleitung verabreicht werden.
• -·POTELIGEO ist ausschliesslich zur intravenösen Anwendung bestimmt und darf nicht subkutan, intramuskulär, als Bolus-Dosis oder als schnelle intravenöse Infusion verabreicht werden.
• -·Die Infusionslösung muss über einen Zeitraum von mindestens 60 Minuten durch eine intravenöse Leitung verabreicht werden, die ein steriles 0.22-Mikron (oder äquivalentes Produkt) Inline-Filter mit geringer Proteinbindung enthält.
• -Zulassungsnummer
• +Selon une analyse PK de population, la moyenne géométrique [% coefficient de variation (CV%)] du volume de distribution central (Vc) est de 3.57 litres (20.1%).
• +Métabolisme
• +La voie du métabolisme du mogamulizumab n’a pas été caractérisée. Le mogamulizumab devrait être dégradé en petits peptides et acides aminés par des voies cataboliques de la même façon que les IgG endogènes.
• +Élimination
• +Sur la base d’une analyse PK de population, la moyenne géométrique [% coefficient de variation (CV%)] de la clairance (Cl) est de 12.0 ml/h (83.7%) et la moyenne géométrique de la demivie d’élimination (t1/2) est de 17 jours (65.5%).
• +Linéarit�� et accumulation
• +Le mogamulizumab présente une PK linéaire à la dose dans l’éventail de doses de 0.01 mg/kg à 1 mg/kg. Selon une analyse PK de population, les concentrations à l’état d’équilibre de mogamulizumab sont atteintes après 12 semaines d’administrations répétées lorsque le médicament est administré selon le schéma posologique recommandé et le facteur d’accumulation est de 1.7. Dans une analyse d’un modèle de puissance, il n’a pas été mis en évidence de déviation de la linéarité.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction rénale
• +L’effet de l’insuffisance rénale sur la clairance du mogamulizumab a été évalué par une analyse PK de population chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] de 60 à 89 ml/min ; n=157), modérée (ClCr de 59 à 30 ml/min ; n=80) ou sévère (ClCr <30 ml/min ; n=2). Il n’a pas été observé de différences cliniquement importantes de la clairance du mogamulizumab entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère et les patients ayant une fonction rénale normale.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L’effet de l’insuffisance hépatique sur la clairance du mogamulizumab a été évalué par une analyse PK de population chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (taux de bilirubine totale [BT] ≤ à la limite supérieure de la normale [LSN] et taux d’ASAT >LSN ou BT <1 à 1.5x LSN et toute valeur de l’ASAT ; n=80) ou modérée (BT >1.5 à 3x LSN et toute valeur de l’ASAT ; n=3). Il n’a pas été observé de différences cliniquement importantes de la clairance du mogamulizumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée et les patients ayant une fonction hépatique normale. Le mogamulizumab n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (BT >3x LSN et toute valeur de l’ASAT).
• +Autres populations particulières
• +Les effets de différentes covariables sur la pharmacocinétique du mogamulizumab ont été évalués dans des analyses PK de population. Les facteurs suivants n’avaient pas d’effet cliniquement important sur la clairance du mogamulizumab : âge (plage : 22 à 101 ans), sexe, groupe ethnique (autre que japonais, les données disponibles dans d’autres groupes ethniques sont limitées), insuffisance rénale, insuffisance hépatique légère ou modérée, soustype de la maladie (mycosis fongoïde (MF) ou syndrome de Sézary (SS)), niveau d’expression de CCR4 ou indice de performance ECOG, bien qu’il convienne de noter que les patients ayant un score ECOG ≥2 étaient exclus des études cliniques.
• +Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
• +Efficacité
• +L’analyse expositionréponse a indiqué que l’efficacité n’était pas corrélée à l’exposition au mogamulizumab dans l’étude pivot. L’efficacité, mesurée par l’amélioration de la SSP selon l’évaluation par l’investigateur, n’était pas corrélée à l’augmentation de l’exposition au mogamulizumab.
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Génotoxicité / Carcinogénicité
• +Il n’a pas été réalisé d’études de cancérogenèse ou de génotoxicité avec le mogamulizumab.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans une étude de toxicité pour la reproduction et le développement effectuée chez l’animal, l’administration de mogamulizumab à des guenons cynomolgus gestantes du début de l’organogenèse jusqu’à la mise bas n’a pas montré de potentiel de létalité embryonnaire ou fœtale, de tératogénicité ou de retard de croissance fœtale. Il est connu qu’en général, les molécules IgG traversent la barrière placentaire et des concentrations de mogamulizumab dans le plasma des fœtus ont été détectées. Une activité pharmacologique du mogamulizumab a été observée chez les fœtus, mise en évidence par une diminution des lymphocytes exprimant le récepteur CCR4.
• +Il n’a pas été mené d’études spécifiques pour évaluer les effets potentiels sur la fertilité. Dans une étude de toxicologie en administration répétée d’une durée allant jusqu’à 26 semaines effectuée chez des singes sexuellement matures, il n’a pas été observé d’effets toxiques du mogamulizumab sur les organes reproducteurs mâles et femelles.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. Le mogamulizumab ne doit pas être administré avec d’autres médicaments dans la même ligne intraveineuse.
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention “EXP” sur l’emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +POTELIGEO ne contient pas de conservateur. Après ouverture, le médicament doit être dilué et administré immédiatement (voir “Remarques concernant la manipulation”).
• +Après préparation de la perfusion
• +La stabilité physicochimique après dilution a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (25°C) en conditions de lumière ambiante.
• +Ces limites comprennent la durée de conservation de la solution dans la poche à perfusion pendant toute la durée de la perfusion. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
• +Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas excéder 24 heures au total à une température comprise entre 2°C - 8°C, sous réserve que la dilution ait été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir “Après préparation de la perfusion”.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Préparation
• +·Examiner le médicament avant l’administration pour vérifier l’absence de particules et de coloration anormale. POTELIGEO est une solution incolore limpide à légèrement opalescente. Éliminer le flacon si la solution est trouble, présente une coloration anormale ou contient des particules.
• +·Calculer le volume nécessaire de POTELIGEO pour préparer la solution pour perfusion pour la dose de 1 mg/kg déterminée en fonction du poids du patient (voir “Posologie/Mode d’emploi”). En utilisant une technique aseptique, prélever le volume nécessaire de POTELIGEO dans la seringue et le transférer dans une poche à perfusion contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml). Mélanger la solution diluée en retournant doucement la poche. Ne pas agiter. La concentration finale de la solution diluée doit être de 0.1 mg/ml à 3.0 mg/ml.
• +·Chaque flacon est à usage unique. Éliminer toute solution restant dans le flacon conformément à la réglementation locale en vigueur.
• +Administration
• +·La solution diluée est compatible avec les poches à perfusion en chlorure de polyvinyle (PVC) ou en polyoléfine (PO).
• +·Ne pas mélanger ou administrer POTELIGEO en perfusion avec d’autres médicaments.
• +·POTELIGEO ne doit être administré que par voie intraveineuse et ne doit pas être administré par voie souscutanée, intramusculaire, en bolus ou en perfusion intraveineuse rapide.
• +·La solution pour perfusion doit être administrée en 60 minutes au moins en utilisant une ligne intraveineuse munie d’un filtre en ligne stérile à faible liaison aux protéines de 0.22 micron (ou équivalent).
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -5 ml Lösung in einer 10-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ-I-Glas) mit einem Gummistopfen, einem Aluminiumverschluss und einer Verschlusskappe aus Polypropylen.
• -Packung mit 1 Durchstechflasche [A].
• -Zur ausschliesslichen Verwendung im Spital gemäss Art. 26 Abs. 4 VAM.
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Flacon en verre (type I) de 10 ml avec bouchon en caoutchouc, bague en aluminium et capsule de type flipoff en polypropylène contenant 5 ml de solution.
• +Boîte d’1 flacon [A].
• +Uniquement destiné à un usage à l’hôpital selon l’art. 26, al. 4 OMéd.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Januar 2022
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2022