• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe: Semaglutidum.
• -Hilfsstoffe: natrii salcaprozas corresp. natrium 22,9 mg, povidonum K 90, cellulosum microcristallinum, magnesii stearas.
• +Composition
• +Principe actif: Semaglutidum.
• +Excipients: natrii salcaprozas corresp. natrium 22,9 mg, povidonum K 90, cellulosum microcristallinum, magnesii stearas.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Rybelsus wird zur Behandlung Erwachsener mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 ergänzend zu Diät und Bewegung angewendet:
• -·als Monotherapie bei Kontraindikation oder Unverträglichkeit für Metformin.
• -·in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln.
• -Siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen und zur kardiovaskulären Sicherheit.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Die Anfangsdosis von Rybelsus beträgt 3 mg einmal täglich. Nach 1 Monat sollte die Dosis auf 7 mg einmal täglich (Erhaltungsdosis) erhöht werden. Falls die blutzuckersenkende Wirkung nach mindestens einmonatiger Behandlung mit der 7-mg-Dosis ungenügend ist, kann die Erhaltungsdosis auf maximal 14 mg einmal täglich erhöht werden.
• -Patienten, die mit Rybelsus 14 mg einmal täglich behandelt werden, können auf eine subkutane Injektion von 0,5 mg einmal wöchentlich (Ozempic) umgestellt werden. Die Patienten können am Tag nach der letzten Dosis von Rybelsus mit Ozempic beginnen. Patienten, die mit einer einmal wöchentlichen Injektion von Ozempic 0,5 mg s.c. behandelt werden, können auf Rybelsus 7 mg oder 14 mg einmal täglich übergehen. Patienten können bis zu 7 Tage nach der letzten Injektion von Ozempic mit Rybelsus beginnen. Für Ozempic 1 mg gibt es keine Äquivalentdosis zu Rybelsus.
• -Bei der Anwendung von Rybelsus in Kombination mit Metformin und/oder einem Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Hemmer (SGLT2i) oder einem Glitazon kann die aktuelle Dosierung von Metformin und/oder SGLT2i/Glitazon beibehalten werden.
• -Bei der Anwendung von Rybelsus in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin sollte eine Reduktion der Dosis des Sulfonylharnstoffs oder Insulins erwogen werden, um das Hypoglykämierisiko zu reduzieren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre alt)
• -Eine Dosisanpassung ist bei älteren Menschen nicht erforderlich.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rybelsus bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Rybelsus ist eine Tablette zur einmal täglichen oralen Anwendung.
• -Art der Anwendung
• -Rybelsus sollte auf den nüchternen Magen eingenommen werden. Rybelsus sollte als ganze Tablette mit bis zu einem halben Glas Wasser (120 ml) geschluckt werden. Die Tablette darf nicht zerdrückt oder zerkaut werden. Es muss mindestens 30 Minuten gewartet werden, bevor die erste Mahlzeit, das erste Getränk oder andere orale Arzneimittel eingenommen werden. Eine Wartezeit von weniger als 30 Minuten kann die Absorption von Semaglutide herabsetzen.
• -Falls eine Dosis vergessen wurde, sollte diese übersprungen werden. Die nächste Dosis sollte am folgenden Tag eingenommen werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung».
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Rybelsus sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden.
• -Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen
• -Die Anwendung von GLP-1-Rezeptor-Agonisten kann mit unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen assoziiert sein. Diese können zu Dehydrierung führen, was in seltenen Fällen eine Verschlechterung der Nierenfunktion verursachen kann.
• -Akute Pankreatitis
• -Bei Anwendung von GLP-1-Rezeptor-Agonisten wurde akute Pankreatitis beobachtet. Patienten müssen über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Rybelsus abzusetzen; wird eine akute Pankreatitis bestätigt, ist die Behandlung mit Rybelsus nicht erneut aufzunehmen. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.
• -In Abwesenheit anderer Anzeichen und Symptome einer akuten Pankreatitis sind die Anstiege von Pankreasenzymen allein nicht prädiktiv für eine akute Pankreatitis.
• -Hypoglykämie
• -Patienten, die Rybelsus in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin behandelt werden, können ein erhöhtes Hypoglykämierisiko haben. Das Hypoglykämierisiko kann durch Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder der Insulin-Dosis bei Behandlungsinitiierung mit Rybelsus gesenkt werden.
• -Risiko thyreoidaler C-Zell-Tumoren
• -Präklinische Studien mit GLP-1-Rezeptoragonisten an Nagern legen nahe, dass GLP-1-Rezeptoragonisten möglicherweise mit einem erhöhten Risiko von fokalen Hyperplasien der thyreoidalen C-Zellen und C-Zell-Tumoren einhergehen (s. «Präklinische Daten»).
• -Es ist nicht bekannt, ob beim Menschen ein Zusammenhang besteht zwischen GLP-1-Rezeptoragonisten und thyreoidalen C-Zell-Tumoren, einschliesslich des medullären Schilddrüsenkarzinoms (medullary thyroid carcinoma, MTC). Patienten mit MTC und Patienten mit multiplem endokrinem Neoplasie-Syndrom vom Typ 2 (MEN 2) in der Anamnese wurden in den klinischen Studien mit Semaglutide nicht behandelt. Vor einer Behandlung mit Rybelsus ist deshalb in diesem spezifischen Kollektiv eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich.
• -Der klinische Wert einer routinemässigen Ãœberwachung des Serum-Calcitonin-Spiegels ist nicht belegt.
• -Diabetische Retinopathie
• -Rasche Verbesserung der glykämischen Kontrolle wurde mit temporärer Verschlechterung der diabetischen Retinopathie assoziiert. Langfristige glykämische Kontrolle senkt das Risiko der diabetischen Retinopathie. Patienten mit diabetischer Retinopathie in der Vorgeschichte sollten gemäss klinischen Richtlinien vor Ort überwacht und behandelt werden.
• -Herzinsuffizienz
• -Es liegen keine therapeutischen Erfahrungen mit Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV (New York Heart Association) vor.
• -Dieses Arzneimittel enthält 22,9 mg Natrium pro Tablette, d.h. 1% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Interaktionen
• -In-vitro-Studien haben für Semaglutide ein sehr geringes Potenzial für die Inhibition oder Induktion von CYP-Enzymen und für die Inhibition von Wirkstofftransportern aufgezeigt.
• -Semaglutide verzögert die Magenentleerung. Dies kann die Resorption anderer gleichzeitig oral angewendeter Arzneimittel beeinflussen.
• -Es wurden keine klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Semaglutide und den beurteilten Arzneimitteln beobachtet. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rybelsus keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Es ist wichtig, dass Patienten, die gleichzeitig mit Rybelsus und anderen oral verabreichten Arzneimitteln behandelt werden, die Dosierungsanweisungen im Abschnitt «Dosierung» befolgen.
• -Auswirkungen von Rybelsus auf andere Arzneimittel
• -Levothyroxin
• -Die Gesamtexposition (AUC) von Thyroxin (angepasst an endogene Spiegel) stieg nach der Verabreichung einer Einzeldosis von 600 µg Levothyroxin gleichzeitig verabreicht mit Semaglutide um 33% an. Die maximale Exposition (Cmax) war unverändert. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Rybelsus und Levothyroxin behandelt werden, sollte eine Ãœberwachung der Schilddrüsenwerte erwogen werden.
• -Rosuvastatin
• -Die Gesamtexposition (AUC) von Rosuvastatin war um 41% und die maximale Exposition (Cmax) um 10% erhöht. Aufgrund des breiten therapeutischen Index von Rosuvastatin wird das Ausmass der Expositionsänderungen als klinisch nicht relevant angesehen.
• -Metformin
• -Die Gesamtexposition (AUC) von Metformin war um 32% erhöht und die maximale Exposition (Cmax) war unverändert. Aufgrund des breiten therapeutischen Index von Metformin wird das Ausmass der Expositionsänderungen nicht als klinisch relevant angesehen.
• -Furosemide
• -Die Gesamtexposition (AUC) von Furosemid war um 28% erhöht und die maximale Exposition (Cmax) um 34% verringert. Aufgrund des breiten therapeutischen Index von Furosemid wird das Ausmass der Expositionsänderungen als klinisch nicht relevant angesehen.
• -Orale Kontrazeptiva
• -Semaglutide veränderte die Exposition (AUC oder Cmax) bei Kombination mit oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthaltend) nicht.
• -Warfarin
• -Semaglutide veränderte die Exposition (AUC oder Cmax) von Warfarin nicht (S und R Form).
• -Digoxin
• -Semaglutide veränderte die Exposition (AUC oder Cmax) von Digoxin nicht.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Rybelsus est indiqué chez les adultes pour le traitement du diabète de type 2 insuffisamment contrôlé en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique:
• +·En monothérapie, quand l'utilisation de la metformine est considérée comme inappropriée en raison de contre-indications ou d'une intolérance
• +·En association avec d'autres médicaments hypoglycémiants.
• +Voir la rubrique « Efficacité clinique » concernant les résultats des associations étudiées dans les essais cliniques et la sécurité cardiovasculaire.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie
• +La dose initiale de Rybelsus est de 3 mg une fois par jour. Après un mois de traitement, la dose devra être augmentée à une dose d'entretien de 7 mg une fois par jour. Si après au moins un mois de traitement avec la dose de 7 mg l'effet hypoglycémiant est insuffisant, la dose peut être augmentée à une dose d'entretien maximale de 14 mg une fois par jour.
• +Les patients traités par Rybelsus 14 mg une fois par jour peuvent passer à une injection sous-cutanée de 0,5 mg une fois par semaine (Ozempic). Les patients peuvent commencer avec Ozempic le jour après la dernière dose de Rybelsus. Les patients traités par Ozempic 0,5 mg en injection sous-cutanée une fois par semaine peuvent passer à Rybelsus 7 mg ou 14 mg une fois par jour. Les patients peuvent commencer avec Rybelsus dans un intervalle de 7 jours après la dernière injection d'Ozempic. Il n'existe aucune dose de Rybelsus équivalant à Ozempic 1 mg.
• +Lorsque Rybelsus est utilisé en association à la metformine et/ou à un inhibiteur du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (iSGLT2) ou à une thiazolidinedione, le traitement par metformine et/ou iSGLT2/thiazolidinedione peut être poursuivi à la même dose.
• +Lorsque Rybelsus est utilisé en association à une sulfonylurée ou de l'insuline, une diminution de la dose de la sulfonylurée ou de l'insuline pourra être envisagée afin de réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubriques «Mises en garde et précautions»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les personnes âgées.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Rybelsus chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.
• +Rybelsus est un comprimé pour administration par voie orale une fois par jour.
• +Mode d'administration
• +Rybelsus doit être pris à jeun. Rybelsus doit être avalé entier avec de l'eau (jusqu'à un demi-verre d'eau équivalent à 120 ml). Les comprimés ne doivent pas être écrasés ni mâchés. Les patients doivent attendre au moins 30 minutes avant de manger, de boire ou de prendre d'autres médicaments. Si le délai est inférieur à 30 minutes, l'absorption de sémaglutide peut être diminuée.
• +Si une dose est oubliée, elle ne doit pas être compensée. La dose suivante doit être prise le lendemain.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Rybelsus ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1 ou pour le traitement d'une acidocétose diabétique.
• +Effets gastro-intestinaux indésriables
• +L'utilisation d'agonistes des récepteurs du GLP-1 peut être associée à des réactions gastro-intestinales indésirables pouvant entraîner une déshydratation qui, dans de rares cas, est susceptible de détériorer la fonction rénale.
• +Pancréatite aiguë
• +Des cas de pancréatite aiguë ont été observés lors de l'utilisation d'agonistes des récepteurs du GLP-1. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë. En cas de suspicion de pancréatite, Rybelsus devra être arrêté, et si la pancréatite aiguë est confirmée, Rybelsus ne devra pas être réadministré. Il convient d'être prudent chez les patients ayant des antécédents de pancréatite.
• +En l'absence d'autres signes et symptômes de pancréatite aiguë, une augmentation isolée des enzymes pancréatiques n'indique pas nécessairement une pancréatite aiguë.
• +Hypoglycémie
• +Les patients traités par Rybelsus en association à une sulfonylurée ou à une insuline peuvent présenter une augmentation du risque d'hypoglycémie. Le risque d'hypoglycémie peut être diminué en réduisant la dose de la sulfonylurée ou de l'insuline lors de l'initiation du traitement par Rybelsus.
• +Risque de tumeurs des cellules C de la thyroïde
• +Les études précliniques avec des agonistes des récepteurs du GLP-1 chez les rongeurs suggèrent que les agonistes des récepteurs du GLP-1 peuvent être associés à un risque accru d'hyperplasie focale des cellules C de la thyroïde et des tumeurs des cellules C (voir les «Données précliniques»).
• +On ignore si les agonistes des récepteurs GLP-1 sont associés aux tumeurs des cellules C de la thyroïde chez les humains, y compris au carcinome médullaire de la thyroïde (CMT). Les patients présentant un CMT et les patients présentant un syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (MEN 2) dans l'anamnèse n'ont pas été traités par le sémaglutide dans les études cliniques. Avant le traitement par Rybelsus, il est donc nécessaire d'évaluer attentivement les avantages et les risques dans ce groupe spécifique.
• +La valeur clinique de la surveillance systématique des taux sériques de calcitonine n'a pas été établie.
• +Rétinopathie diabétique
• +Une amélioration rapide du contrôle glycémique a été associée à une aggravation temporaire de la rétinopathie diabétique. Un contrôle glycémique à long terme réduit le risque de rétinopathie diabétique. Les patients présentant des antécédents de rétinopathie diabétique doivent faire l'objet d'un suivi attentif et doivent être traités sur place selon les recommandations cliniques.
• +Insuffisance cardiaque
• +Il n'existe pas d'expérience thérapeutique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive de classe IV NYHA (New York Heart Association).
• +Ce médicament contient 22,9 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 1% de l'apport quotidien maximum recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
• +Interactions
• +Des études in vitro ont montré un très faible potentiel d'inhibition du sémaglutide ou d'induction des enzymes CYP et d'inhibition des transporteurs de médicaments.
• +Le sémaglutide retarde la vidange gastrique, ce qui est susceptible d'influencer le taux d'absorption des médicaments administrés par voie orale de façon concomitante.
• +Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été observée entre le sémaglutide et les médicaments évalués. Aucun ajustement de la dose n'est par conséquent nécessaire en cas d'administration concomitante de Rybelsus.
• +Il est important que les patients traités par Rybelsus et par d'autres médicaments administrés par voie orale suivent les instructions de dosage figurant dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Effets de Rybelsus sur d'autres médicaments
• +Lévothyroxine
• +L'exposition totale (AUC) de la thyroxine (ajustée en fonction des taux endogènes) a été augmentée de 33% après administration d'une dose unique de 600 µg de lévothyroxine en même temps que le sémaglutide. L'exposition maximale (Cmax) était inchangée. La surveillance des paramètres thyroïdiens doit être envisagée lors d'un traitement concomitant des patients par Rybelsus et lévothyroxine.
• +Rosuvastatine
• +L'exposition totale (AUC) de la rosuvastatine a été augmentée de 41% et l'exposition maximale (Cmax) de 10%. Étant donné la large marge thérapeutique de la rosuvastatine, l'ampleur des modifications de l'exposition n'est pas considérée comme cliniquement significative.
• +Metformine
• +L'exposition totale (AUC) de la metformine a été augmentée de 32% et l'exposition maximale (Cmax) était inchangée. Étant donné la large marge thérapeutique de la metformine, l'ampleur des modifications de l'exposition n'est pas considérée comme cliniquement significative.
• +Furosémide
• +L'exposition totale (AUC) du furosémide a été augmentée de 28% et l'exposition maximale (Cmax) diminuée de 34%. Étant donné la large marge thérapeutique du furosémide, l'importance des modifications de l'exposition n'est pas considérée comme cliniquement significative.
• +Contraceptifs oraux
• +Le sémaglutide n'a pas modifié l'exposition (AUC ou Cmax) en cas d'administration concomitante d'un contraceptif oral (contenant de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel).
• +Warfarine
• +Le sémaglutide n'a pas modifié l'exposition (AUC ou Cmax) de la warfarine (formes S et R).
• +Digoxine
• +Le sémaglutide n'a pas modifié l'exposition (AUC ou Cmax) de la digoxine.
• -Semaglutide veränderte die Exposition (AUC oder Cmax) von Lisinopril nicht.
• -Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Rybelsus
• -Omeprazol
• -Bei gleichzeitiger Einnahme mit Omeprazol wurde keine klinisch relevante Veränderung der AUC oder Cmax von Semaglutide beobachtet (z.B. Protonenpumpenhemmer, die den pH-Wert des Magens erhöhen).
• -Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln
• -Die gleichzeitige Einnahme von Nahrungsmitteln reduziert die Exposition gegenüber Semaglutide (siehe Abschnitt «Dosierung und Anwendung»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Semaglutide bei schwangeren Frauen vor.
• -Aus diesem Grund sollte Rybelsus während der Schwangerschaft nicht verwendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, während der Behandlung mit Rybelsus zu verhüten. Falls eine Patientin schwanger werden möchte oder schwanger wird, sollte die Behandlung mit Rybelsus abgebrochen werden. Die Behandlung mit Rybelsus sollte aufgrund seiner langen Halbwertszeit mindestens 2 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgebrochen werden.
• -Stillzeit
• -Bei laktierenden Ratten ging Semaglutide und SNAC (Salcaprozat-Natrium) in die Milch über. Da ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollte Rybelsus während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Fertilität
• -Die Auswirkung von Semaglutide auf die Fertilität bei Menschen ist nicht bekannt. Semaglutide hat die Fertilität männlicher Ratten nicht beeinträchtigt. Bei weiblichen Ratten wurden ein längerer Zyklus und eine geringe Verminderung der Anzahl von Ovulationen bei Dosen, die mit mütterlichem Gewichtsverlust assoziiert waren, beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Rybelsus hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wenn es zusammen mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin verwendet wird, sollten Patienten angewiesen werden, Vorsichtsmassnahmen zu treffen, um Hypoglykämien beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen zu vermeiden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils:
• -In 10 Phase-3a-Studien erhielten 5'707 Patienten Rybelsus allein oder in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln. Die Dauer der Behandlung reichte von 26 Wochen bis zu 78 Wochen.
• -Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren gastrointestinale Störungen, einschliesslich Ãœbelkeit, Durchfall und Erbrechen. Im Allgemeinen war der Schweregrad dieser Reaktionen leicht bis mittelschwer und von kurzer Dauer.
• -Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen:
• -Tabelle 1 führt die unerwünschten Wirkungen auf, die in allen Phase-3a-Studien bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus berichtet wurden (weitere Informationen siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen basieren auf den gepoolten Daten der Phase-3a-Studien, ausgenommen die Studie zu den kardiovaskulären Ereignissen.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind untenstehend nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb der Häufigkeitsbereiche werden die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge bezüglich ihres Schweregrades angegeben.
• -Tabelle 1: Unerwünschte Nebenwirkungen aus den kontrollierten Phase-3-Studien
• -MedDRA-Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten
• -Störungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktion
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypoglykämie bei Anwendung mit Insulin oder SU* Hypoglykämie bei Anwendung mit anderen OAD* Verminderter Appetit
• -Augenerkrankungen Komplikationen der diabetischen Retinopathieb
• -Herzerkrankungen Erhöhte Herzfrequenz
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Ãœbelkeit Diarrhö Erbrechen Bauchschmerzen Abdominelles Spannungsgefühl Obstipation Dyspepsie Gastritis Gastroösophagealer Reflux Flatulenz Aufstossen
• -Leber- und Gallenerkrankungen Erhöhte Lipase Erhöhte Amylase Cholelithiasis
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Erschöpfung
• -Untersuchungen Gewichtsabnahme
• +Le sémaglutide n'a pas modifié l'exposition (AUC ou Cmax) du lisinopril.
• +Effets d'autres médicaments sur Rybelsus
• +Oméprazole
• +Aucune modification cliniquement significative de l'AUC ou de la Cmax du sémaglutide n'a été observée lors d'une prise avec de l'oméprazole (p.ex. inhibiteurs de la pompe à protons qui augmentent le pH de l'estomac).
• +Interactions avec les aliments
• +La prise concomitante d'aliments réduit l'exposition au sémaglutide (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (données plus précises sous la rubrique «Données précliniques»). Il existe des données limitées sur l'utilisation du sémaglutide chez la femme enceinte.
• +Le sémaglutide ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse. L'utilisation d'une contraception pendant le traitement par Rybelsus est recommandée chez les femmes en âge de procréer. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par Rybelsus doit être interrompu. Le traitement par Rybelsus doit être arrêté au moins 2 mois avant un projet de grossesse en raison de sa longue demi-vie.
• +Allaitement
• +Du sémaglutide et du salcaprozate de sodium (SNAC) ont été excrétés dans le lait de rates allaitantes. Un risque pour l'enfant allaité ne pouvant être exclu, Rybelsus ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement.
• +Fertilité
• +L'effet du sémaglutide sur la fertilité humaine est inconnu. Le sémaglutide n'a pas affecté la fertilité des rats mâles. Chez le rat femelle, une prolongation du cycle Å“strien et une faible baisse du nombre d'ovulations ont été observées à des doses associées à une réduction du poids maternel (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Rybelsus n'a aucun influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Lorsqu'il est utilisé en association à une sulfonylurée ou à une insuline, les patients doivent être informés qu'ils doivent prendre des précautions pour éviter une hypoglycémie lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Lors de 10 essais de phase 3a, 5 707 patients ont été exposés au sémaglutide seul ou en association à d'autres hypoglycémiants. La durée du traitement allait de 26 à 78 semaines.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant les essais cliniques étaient les affections gastro-intestinales, incluant nausées, diarrhées et vomissements. En général, ces réactions étaient d'intensité légère ou modérée et de courte durée.
• +Liste tabulée des effets indésirables
• +Le tableau 1 répertorie les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des essais de phase 3a chez les patients diabétiques de type 2 (pour plus d'informations, voir la rubrique «Propriétés/Effets»). La fréquence des effets indésirables repose sur les données groupées des essais de phase 3a, excluant l'essai d'évaluation des résultats cardiovasculaires.
• +Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100); «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000), «rares» (<1/1 000, ≥1/10'000) et «très rares» (<1/10'000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Tableau 1: Effets indésirables lors des essais contrôlés de phase 3
• +Classe de systèmes d'organes MedDRA Très fréquents Fréquents Occasionnels Rares
• +Affections du système immunitaire Réaction anaphylactique
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypoglycémie en cas d'utilisation avec de l'insuline ou une sulfonylurée* Hypoglycémie en cas d'utilisation avec d'autres antidiabétiques oraux* Diminution de l'appétit
• +Affections oculaires Complications de la rétinopathie diabétiqueb
• +Affections cardiaques Augmentation de la fréquence cardiaque
• +Affections gastro-intestinales Nausées Diarrhée Vomissements Douleur abdominale Distension abdominale Constipation Dyspepsie Gastrite Reflux gastro-Å“sophagien Flatulences Éructation
• +Affections hépatobiliaires Lipase augmentée Amylase augmentée Lithiase biliaire
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Épuisement
• +Investigations Perte de poids
• -* Hypoglykämie Grad 2 (ADA 2018, <3,0 mmol/l oder <54 mg/dl)
• -b Komplikationen bei diabetischer Retinopathie setzen sich zusammen aus: Fotokoagulation, Behandlung mit intravitrealen Mitteln, Glaskörperblutung, diabetesbedingte Blindheit (gelegentlich). Die Häufigkeit basiert auf der kardiovaskulären Endpunktstudie mit Semaglutide s.c.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Hypoglykämie
• -Sehr häufig – Hypoglykämie bei Anwendung mit Insulin (24%) oder SU (11%)
• -Häufig – Hypoglykämie bei Anwendung mit anderen OAD
• -Schwere Hypoglykämie wurde vorwiegend beobachtet, wenn Rybelsus zusammen mit einem Sulfonylharnstoff (<0,1% der Teilnehmer, <0,001 Ereignisse/Patientenjahr) oder Insulin (1,1% der Teilnehmer, 0,013 Ereignisse/Patientenjahr) verwendet wurde. Bei der Anwendung von Rybelsus in Kombination mit oralen Antidiabetika, ausgenommen Sulfonylharnstoff, wurden wenige Episoden (0,1% der Teilnehmer, 0,001 Ereignisse/Patientenjahr) beobachtet.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig – Ãœbelkeit (15%), Durchfall (10%)
• -Häufig – Erbrechen
• -Bei 15% der Patienten, die mit Rybelsus behandelt wurden, trat Ãœbelkeit auf, bei 10% Durchfall und bei 7% Erbrechen. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und von kurzer Dauer. Die Ereignisse führten bei 4% der Patienten zum Behandlungsabbruch. Die Ereignisse wurden am häufigsten in den ersten Monaten der Behandlung berichtet.
• -Behandlungsabbruch aufgrund einer unerwünschten Wirkung
• -Die Inzidenz der Behandlungsabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen lag bei Patienten, die mit Rybelsus behandelt wurden, bei 9%. Die am häufigsten zum Abbruch führenden unerwünschten Wirkungen waren gastrointestinale Störungen.
• -Erhöhte Herzfrequenz
• -In den Phase-3-Studien wurde ein mittlerer Anstieg von 2 Schlägen pro Minute mit Rybelsus beobachtet.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig – Komplikationen der diabetischen Retinopathie
• -In einer 2-jährigen klinischen Studie mit Semaglutide s.c. mit 3'297 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und hohem kardiovaskulären Risiko waren die Komplikationen der diabetischen Retinopathie ein Endpunkt. In dieser Studie traten Komplikationen der diabetischen Retinopathie bei Patienten, die mit Semaglutide s.c. behandelt wurden, häufiger auf (3,0%) als unter Placebo (1,8%). Ãœber 80% der Patienten mit einer Komplikation der diabetischen Retinopathie hatten vor Behandlungsbeginn eine dokumentierte diabetische Retinopathie. Bei Patienten, die keine diabetische Retinopathie in der Vorgeschichte (dokumentiert) hatten, war die Anzahl der Ereignisse unter Semaglutide s.c. und Placebo ähnlich.
• -In klinischen Studien mit Rebelsus mit einer Dauer von bis zu 18 Monaten mit 6'352 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 traten unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der diabetischen Retinopathie unter Semaglutide (4.2%) und Vergleichspräparat (3.8%) in ähnlichem Verhältnis auf.
• -Immunogenität
• -Entsprechend den potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- oder peptidhaltigen Arzneimitteln können Patienten durch die Behandlung mit Semaglutide Antikörper bilden. Der Anteil der Patienten, deren Test auf gegen Semaglutide gerichtete Antikörper zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Behandlungsbeginn positiv war, war 14 (0.5%). Von diesen 14 Patienten entwickelten 7 Patienten (0,2% der Gesamtpopulation) Antikörper, die mit nativem GLP-1 kreuzreagierten. Die neutralisierende Aktivität der Antikörper ist derzeit noch ungewiss.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -In klinischen Studien zeigte sich, dass die Ãœberdosierung mit Semaglutide zu gastrointestinalen Störungen führen kann. Im Falle einer Ãœberdosierung muss die angesichts der klinischen Anzeichen und Symptomen des Patienten geeignete unterstützende Behandlung eingeleitet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code:
• +* Hypoglycémie de grade 2 (ADA 2018, <3,0 mmol/l ou <54 mg/dl)
• +b Les complications de la rétinopathie diabétique englobent: photocoagulation rétinienne, traitement par des agents intravitreux, hémorragie vitreuse, cécité diabétique (occasionnel). La fréquence est basée sur les critères d'évaluation cardiovasculaires avec le sémaglutide s.c.
• +Description de certains effets indésirables
• +Hypoglycémie
• +Très fréquent – Hypoglycémie en cas d'utilisation avec de l'insuline (24%) ou une sulfonylurée (11%).
• +Fréquent – Hypoglycémie en cas d'utilisation avec d'autres antidiabétiques oraux*
• +Les hypoglycémies sévères ont principalement été observées lorsque Rybelsus était associé à une sulfonylurée (<0,1% des patients, <0,001 événement/patient-année) ou à de l'insuline (1,1% des patients, 0,013 événement/patient-année). Peu d'épisodes d'hypoglycémie (0,1% des patients, 0,001 événement/patient-année) ont été observés lors de l'administration de Rybelsus en association avec d'autres antidiabétiques oraux que les sulfonylurées.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents – Nausées (15%), diarrhées (10%)
• +Fréquents – Vomissements
• +Des nausées sont survenues chez 15% des patients, des diarrhées chez 10% et des vomissements chez 7% des patients lorsqu'ils étaient traités par Rybelsus. La plupart de ces événements étaient d'intensité légère à modérée et de courte durée. Les événements ont entraîné un arrêt du traitement chez 4% des patients. Les événements étaient plus fréquemment rapportés pendant les premiers mois de traitement.
• +Arrêt du traitement à cause d'un effet indésirable
• +L'incidence de l'arrêt du traitement à cause d'effets indésirables était de 9% chez les patients traités par Rybelsus. Les effets indésirables entraînant le plus fréquemment un arrêt du traitement étaient de nature gastro-intestinale.
• +Augmentation de la fréquence cardiaque
• +Une augmentation modérée de 2 battements par minute a été observée dans les essais de phase 3 sous Rybelsus.
• +Affections oculaires
• +Fréquent – Complications de la rétinopathie diabétique
• +Dans un essai clinique de 2 ans portant sur 3 297 patients diabétiques de type 2 présentant un risque cardiovasculaire élevé, traités par sémaglutide s.c., les complications de la rétinopathie diabétique étaient un critère d'évaluation. Lors de cet essai, des complications liées à la rétinopathie diabétique sont survenus chez plus de patients traités par sémaglutide s.c. (3,0%) que chez ceux sous placebo (1,8%). Plus de 80% des patients présentant une complication de la rétinopathie diabétique avaient une rétinopathie diabétique documentée avant le début du traitement. Chez les patients qui n'avaient pas d'antécédents documentés de rétinopathie diabétique, le nombre d'événements sous sémaglutide s.c. et placebo ont été rapportés dans des proportions similaires.
• +Lors d'essais cliniques d'une durée allant jusqu'à 18 mois, évaluant Rybelsus et portant sur 6 352 patients diabétiques de type 2, les effets indésirables liés à la rétinopathie diabétique sont survenus dans des proportions similaires sous sémaglutide (4,2%) et sous comparateurs (3,8%).
• +Immunogénicité
• +Compte tenu des propriétés immunogènes potentielles des médicaments contenant des protéines ou des peptides, les patients traités par sémaglutide peuvent développer des anticorps. La proportion de sujets testés positifs aux anticorps anti-sémaglutide à tout moment après le début du traitement était de 14 (0,5%) et 7 d'entre eux (soit 0,2% de la population totale) avaient développé des anticorps avec un effet neutralisant sur le GLP-1 natif. L'activité neutralisante des anticorps est à ce jour encore incertaine.
• +La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est très importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedicinfo.ch.
• +Surdosage
• +Les effets d'un surdosage de sémaglutide observés dans les études cliniques peuvent être associés à des troubles gastro-intestinaux. En cas de surdosage, un traitement de soutien approprié doit être initié en fonction des signes cliniques et des symptômes du patient.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC:
• -Wirkungsmechanismus
• -Semaglutide ist ein GLP-1-Analogon des an der Regulation der Glukosehomöostase beteiligten humanen Peptids GLP-1. Aufgrund seiner ausgeprägten Albuminbindung verzögert sich die renale Clearance von Semaglutide. Ausserdem ist Semaglutide aufgrund seiner gegenüber dem nativen GLP-1 modifizierten Struktur unempfindlichen gegenüber dem Abbau durch DPP-4.
• -Semaglutide wirkt als ein Agonist am Zielrezeptor für natives GLP-1. GLP-1-Rezeptoren sind im Pankreas, im Gehirn, im Herzen, im Gefässsystem, im Immunsystem und den Nieren exprimiert. Die Stimulation von GLP-1 Rezeptoren durch Semaglutide führt abhängig vom Blutzuckerspiegel zur Stimulation der Insulinsekretion und zur Hemmung der Glucagonsekretion. Zusätzlich kommt es zur Verzögerung der Magenentleerung in der frühen postprandialen Phase.
• -Semaglutide reduziert das Körpergewicht und die Körperfettmasse mittels einer verringerten Energieaufnahme. Der Mechanismus umfasst einen allgemein verminderten Appetit, der erhöhtes Sättigungs- und vermindertes Hungergefühl einschliesst. Die Insulinresistenz wird reduziert. Dies erfolgt vermutlich durch die Reduktion des Körpergewichts.
• -Pharmakodynamik
• -Rybelsus senkt den Nüchternblutzucker sowie den selbstgemessenen Blutzuckerspiegel. Die Wirkung setzt frühzeitig ein, wobei bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus eine Senkung des NBZ (Nüchternblutzucker) in der ersten Woche eintritt.
• -Alle pharmakodynamischen Untersuchungen wurden nach 12 Behandlungswochen (einschliesslich der Dosiseskalierung) im Steady State mit 1 mg Semaglutide Injektionen einmal wöchentlich durchgeführt.
• -Nüchternblutzucker und postprandiale Anstiege
• -Semaglutide reduziert den Nüchternblutzucker und den postprandialen Blutzucker. Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus führte die Behandlung mit Semaglutide zur Verringerung des Blutzuckerspiegels, sowohl hinsichtlich auf absolute Veränderung gegenüber dem Ausgangswert als auch relative Verringerung im Vergleich zum Placebo in Bezug auf Nüchternblutzucker (1,6 mmol/l/29 mg/dl; 22%), postprandialen Blutzucker nach 2 Stunden (4,1 mmol/l/74 mg/dl; 37%), mittleren 24-Stunden-Blutzuckerspiegel (1,7 mmol/l/30 mg/dl; Verminderung um 22%) und postprandiale Blutzuckerexkusionen über 3 Mahlzeiten (0,6–1,1 mmol/l/11–20 mg/dl) im Vergleich zum Placebo.
• -Betazellfunktion und Insulinsekretion
• -Semaglutide verbessert die Betazellfunktion. Im Vergleich zu Placebo verbesserte Semaglutide die Erst- und Zweitphasen-Insulinantwort um das 3- bzw. 2-fache und erhöhte die maximale sekretorische Kapazität der Betazellen nach einem Arginin-Stimulationstest bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus. Darüber hinaus erhöhte die Behandlung mit Semaglutide die Nüchtern-Insulinkonzentrationen im Vergleich zum Placebo.
• -Glucagonsekretion
• -Semaglutide senkt die Nüchtern- und die postprandialen Glucagon-Konzentrationen. Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus führte Semaglutide zu der folgenden relativen Verringerung von Glucagon im Vergleich zum Placebo: Nüchtern-Glucagon (8–21%), postprandiale Glucagon-Antwort (14–15%) und mittlerer 24-Stunden-Glucagonspiegel (12%).
• -Glucoseabhängige Insulin- und Glucagonsekretion
• -Semaglutide senkte die hohen Blutzuckerspiegel durch die glukoseabhängige Stimulation der Insulinsekretion und Hemmung der Glucagonsekretion. Mit Semaglutide war die Insulinsekretionsrate bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus vergleichbar mit der der gesunden Probanden.
• -Während einer induzierten Hypoglykämie veränderte Semaglutide im Vergleich zu Placebo die gegenregulatorischen Reaktionen auf den erhöhten Glucagonspiegel und verringerte die Senkung des C-Peptids bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus nicht.
• -Magenentleerung
• -Semaglutide bewirkte eine geringe Verzögerung der frühen postprandialen Magenentleerung und verminderte dadurch die Glukoserate, die postprandial in den Kreislauf gelangt.
• -Körpergewicht und -zusammensetzung
• -Mit Rybelsus wurde eine grössere Gewichtsreduktion erzielt als mit den Vergleichspräparaten (Placebo, Sitagliptin, Empagliflozin und Liraglutide). Der Gewichtsverlust war vorwiegend auf den Verlust von Fettgewebe zurückzuführen, mit einem Verlust an Fettmasse, die dreimal so gross war wie der Verlust an Muskelmasse.
• -Appetit, Energieaufnahme und Auswahl von Lebensmitteln
• -Im Vergleich zu Placebo reduzierte Semaglutide die Energiezufuhr aus 3 aufeinanderfolgenden ad libitum Mahlzeiten um 18–35%. Dies wurde durch eine durch Semaglutide induzierte Unterdrückung des Appetits im nüchternen Zustand sowie durch eine postprandiale, verbesserte Kontrolle des Essens, weniger Hunger und eine relativ geringe Präferenz für fettreiche Nahrung bewirkt.
• -Nüchternblutfette und postprandiale Blutfette
• -Semaglutide verringerte im Vergleich zu Placebo die Nüchterntriglyzerid- und die VLDL-Cholesterine (Lipoproteine sehr niedriger Dichte) Konzentration um jeweils 12% bzw. 21%. Die postprandiale Triglyzerid- und VLDL-Cholesterinantwort nach einer sehr fettreichen Mahlzeit waren um >40% verringert.
• -Kardiale Elektrophysiologie (QTc)
• -Die Auswirkung von Semaglutide auf die kardiale Repolarisation wurde in einer umfassenden QTc-Studie untersucht. Bei einem durchschnittlichen Expositionsniveau, das die maximal empfohlene Dosis von Rybelsus um das 4-Fache überschritt, verlängerte Semaglutide die QTc-Intervalle in keinem klinisch relevanten Masse.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rybelsus wurden in acht globalen randomisierten, kontrollierten Phase-3a-Studien untersucht. Das primäre Ziel von sieben Studien war die Beurteilung der glykämischen Wirksamkeit, während das primäre Ziel einer weiteren Studie die Beurteilung der kardiovaskulären Sicherheit war.
• -Die Phase-3a-Studien umfassten 8'842 randomisierte Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus (5'169 wurden mit Rybelsus behandelt), einschliesslich 1'162 Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung. Die Wirksamkeit von Rybelsus wurde mit Placebo, Empagliflozin, Sitagliptin, Liraglutide und Dulaglutid verglichen.
• -In allen Studien führte die Behandlung mit Rybelsus zu einer klinisch signifikanten Verbesserung des HbA1c, des Nüchternblutzuckers (NBZ) und des Körpergewichts. Diese Wirkungen wurden bis zu einer Studiendauer von 78 Wochen beibehalten.
• -Die Wirksamkeit von Rybelsus wurde durch Alter, Geschlecht, Rasse, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht, BMI, Diabetes-Dauer, Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts und Nierenfunktion zu Beginn der Studie nicht beeinflusst.
• -PIONEER 1 – Monotherapie
• -In einer 26-wöchigen Doppelblindstudie wurden 703 Patienten mit Typ 2 Diabetes, die durch Diät und Bewegung unzureichend kontrolliert waren, auf Rybelsus 3 mg, Rybelsus 7 mg, Rybelsus 14 mg oder Placebo einmal täglich randomisiert.
• -Tabelle 2: Ergebnisse einer 26-wöchigen Monotherapie-Studie (PIONEER 1) in der Rybelsus mit Placebo verglichen wurde
• +Mécanisme d'action
• +Le sémaglutide est un analogue du GLP-1 humain qui participe à la régulation de l'homéostasie du glucose. Compte tenu de sa forte liaison à l'albumine, la clairance rénale du sémaglutide est retardée. De plus, le sémaglutide est moins sensible à la dégradation par l'enzyme DPP-4 du fait de sa structure modifiée par rapport au GLP-1 natif.
• +Le sémaglutide agit comme agoniste du récepteur cible du GLP-1 natif. Les récepteurs du GLP-1 sont exprimés dans le pancréas, le cerveau, le cÅ“ur, le système vasculaire, le système immunitaire et les reins. La stimulation des récepteurs du GLP-1 par le sémaglutide stimule la sécrétion d'insuline et réduit la sécrétion de glucagon de façon glucose-dépendante. Cela entraîne également un retard de la vidange gastrique en début de phase postprandiale.
• +Le sémaglutide réduit le poids corporel et la graisse corporelle en diminuant les apports énergétiques. Le mécanisme entraîne une réduction générale de l'appétit, comprenant une augmentation de la satiété et une diminution de la faim. La résistance insulinique est réduite. Ceci est probablement dû à la réduction du poids corporel.
• +Pharmacodynamique
• +Rybelsus réduit la glycémie à jeun ainsi que la glycémie mesurée par le patient. L'effet est rapide. Chez les patients diabétiques de type 2, la glycémie à jeun diminue dans la première semaine.
• +Toutes les évaluations pharmacodynamiques ont été effectuées au bout de 12 semaines de traitement (incluant l'augmentation de la dose) à l'état d'équilibre avec 1 mg de sémaglutide en injection une fois par semaine.
• +Glycémie à jeun et augmentations postprandiales
• +Le sémaglutide réduit les concentrations à jeun et postprandiales de glucose. Chez les patients diabétiques de type 2, le traitement par sémaglutide a entraîné une réduction de la glycémie aussi bien en termes de variation absolue par rapport à l'inclusion que de réduction relative par rapport au placebo des glycémies à jeun (1,6 mmol/l/29 mg/dl; réduction de 22%), des glycémies postprandiales à 2 heures (4,1 mmol/l74 mg/dl; réduction de 37%), de la glycémie moyenne sur 24 heures (1,7 mmol/l/30 mg/dl; réduction de 22%) et des variations des pics de glycémie postprandiale sur 3 repas (0,6-1,1 mmol/l//11–20 mg/dl) par rapport au placebo.
• +Fonction bêta-cellulaire et sécrétion d'insuline
• +Le sémaglutide améliore la fonction bêta-cellulaire. En comparaison avec le placebo, le sémaglutide a amélioré la réponse insulinique de la première et deuxième phases en la multipliant par trois et par deux, respectivement, et augmenté la capacité de sécrétion maximale des cellules bêta après un test de stimulation à l'arginine chez des patients diabétiques de type 2. De plus, le traitement par sémaglutide a augmenté les concentrations d'insuline à jeun en comparaison avec le placebo.
• +Sécrétion de glucagon
• +Le sémaglutide réduit les concentrations à jeun et postprandiales de glucagon. Chez les patients diabétiques de type 2, le sémaglutide a entraîné les réductions relatives suivantes du glucagon en comparaison avec le placebo: glucagon à jeun (8–21%), réponse postprandiale du glucagon (14–15%) et concentration moyenne de glucagon sur 24 heures (12%).
• +Sécrétion de glucagon et d'insuline glucose-dépendante
• +Le sémaglutide a abaissé les concentrations élevées de glucose sanguin en stimulant la sécrétion d'insuline et en réduisant la sécrétion de glucagon de façon glucose-dépendante. Avec le sémaglutide, le taux de sécrétion d'insuline chez les patients diabétiques de type 2 était comparable à celui des sujets sains.
• +Pendant l'hypoglycémie induite et en comparaison avec le placebo, le sémaglutide n'a pas modifié la réponse contre-régulatoire d'augmentation du glucagon et n'a pas limité la baisse du peptide C chez les patients diabétiques de type 2.
• +Vidange gastrique
• +Le sémaglutide a entraîné un léger retard de la vidange gastrique au début de la phase postprandiale, réduisant ainsi la vitesse d'apparition du glucose dans la circulation après le repas.
• +Poids et composition corporelle
• +Par rapport aux comparateurs (placebo, sitagliptine, empagliflozine et liraglutide), le traitement par Rybelsus visait une réduction de poids supérieure. La perte de poids était essentiellement due à la perte de tissu adipeux, qui était trois fois plus importante que la perte de masse musculaire.
• +Appétit, apport énergétique et choix des aliments
• +En comparaison avec le placebo, le sémaglutide a diminué de 18 à 35% l'apport énergétique de 3 repas ad libitum consécutifs. Cette constatation a été étayée par une suppression de l'appétit induite par le sémaglutide à jeun et en phase postprandiale, un meilleur contrôle de l'alimentation, une diminution des envies alimentaires et une préférence relativement réduite pour les aliments à haute teneur en graisse.
• +Lipides à jeun et postprandiaux
• +En comparaison avec le placebo, le sémaglutide a diminué les concentrations de triglycérides et de cholestérol VLDL (lipoprotéines de très basse densité) à jeun de respectivement 12% et 21%. La réponse postprandiale des triglycérides et du cholestérol VLDL à un repas à haute teneur en graisse a été réduite de >40%.
• +Électrophysiologie cardiaque (QTc)
• +L'effet du sémaglutide sur la repolarisation cardiaque a été testé lors d'un essai QTc approfondi. A un niveau d'exposition moyen qui était 4 fois supérieur à la dose maximale recommandée de Rybelsus, le sémaglutide n'a pas prolongé les intervalles QTc dans une mesure cliniquement significative.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité de Rybelsus ont été évaluées lors de huit essais contrôlés randomisés de phase 3a. Dans sept essais, le critère principal était l'évaluation de l'efficacité glycémique, et dans autre un essai, le critère principal portait sur l'évaluation de la sécurité cardiovasculaire.
• +Les essais de phase 3a incluaient 8 842 patients diabétiques de type 2 randomisés (5 169 étaient traités par Rybelsus), parmi lesquels 1 165 présentaient une insuffisance rénale modérée. Il s'agissait de comparer l'efficacité de Rybelsus par rapport au placebo, à l'empagliflozine, à la sitagliptine, au liraglutide et au dulaglutide.
• +Lors de tous les essais, le traitement par Rybelsus a entraîné une amélioration cliniquement significative de l'HbA1c, de la glycémie à jeun et du poids corporel pour une durée pouvant aller jusqu'à 78 semaines.
• +L'efficacité de Rybelsus n'a pas été influencée par l'âge, le sexe, la race, l'origine ethnique, le poids corporel, l'IMC, l'ancienneté du diabète, les affections du tractus gastro-intestinal supérieur ou le niveau d'atteinte de la fonction rénale à l'inclusion.
• +PIONEER 1 – Monothérapie
• +Lors d'un essai clinique en double aveugle de 26 semaines, 703 patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l'activité physique ont été randomisés dans des groupes recevant 3 mg, 7 mg ou 14 mg de Rybelsus ou un placebo une fois par jour.
• +Tableau 2: Résultats de l'essai de 26 semaines comparant une monothérapie par Rybelsus à un placebo (PIONEER 1)
• -Ausgangswert2 8,0 8,0 7,9
• -Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 263 -1,3 -1,5 -0,1
• -Unterschied gegenüber Placebo3 [95%-KI] -1,2 [-1,5; -1,0]§ -1,4 [-1,7; -1,2]§ -
• -Patienten (%), die einen HbA1c <7,0% erreichten2 72# 80# 34
• -Körpergewicht (kg)
• -Ausgangswert2 89,0 88,1 88,6
• -Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 263 -2,5 -4,1 -1,5
• -Unterschied gegenüber Placebo3 [95%-KI] -1,0 [-1,8; -0,2]§ -2,6 [-3,4; -1,8]§ -
• +Inclusion2 8,0 8,0 7,9
• +Variation entre l'inclusion et la semaine 263 -1,3 -1,5 -0,1
• +Différence par rapport au placebo3 [IC à 95%] -1,2 [-1,5; -1,0]§ -1,4 [-1,7; -1,2]§ -
• +Patients (%) ayant atteint une HbA1c <7,0%2 72# 80# 34
• +Poids corporel (kg)
• +Inclusion2 89,0 88,1 88,6
• +Variation entre l'inclusion et la semaine 263 -2,5 -4,1 -1,5
• +Différence par rapport au placebo3 [IC à 95%] -1,0 [-1,8; -0,2]§ -2,6 [-3,4; -1,8]§ -
• -1 Full Analysis Set: Alle randomisierten Patienten
• -2 Beobachtetes Mittel/Anteil
• -3 Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region. Daten, die nach Absetzen des Versuchsprodukts oder Beginn der Notfallmedikation erfasst wurden, sind ausgeschlossen.
• -§ Statistisch signifikant (p<0,05)
• -# Die Wahrscheinlichkeit, das Ziel zu erreichen, war mit Rybelsus statistisch signifikant grösser als mit Placebo (p<0,05)
• -PIONEER 2 – Rybelsus vs. Empagliflozin, beide in Kombination mit Metformin
• -In einer 52-wöchigen offenen Studie wurden 822 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus zu Rybelsus 14 mg einmal täglich oder Empagliflozin 25 mg einmal täglich, beide in Kombination mit Metformin, randomisiert.
• -Die Behandlung mit Rybelsus 14 mg einmal täglich reduzierte das HbA1c um -1,4%-Punkte in Woche 26. Die Reduktion war statistisch signifikant grösser als mit Empagliflozin, mit einem geschätzten Behandlungsunterschied von -0,5%-Punkten [-0,7; -0,4]95%-KI.
• -Tabelle 3: Ergebnisse einer 52-wöchigen Studie, in der Rybelsus mit Empagliflozin verglichen wurde (PIONEER 2)
• - Rybelsus 14 mg Empagliflozin 25 mg
• +1 Full Analysis Set: tous les patients randomisés
• +2 Moyenne/proportion observée
• +3 Evaluée à l'aide d'un modèle de mélange pour mesures répétées, ajustée en fonction de la valeur de base, du traitement de base et de la région. Les résultats qui ont été saisis après l'arrêt du produit de l'essai ou l'instauration d'un médicament de secours ne sont pas pris en compte.
• +§ Statistiquement significatif (p<0,05)
• +# La probabilité d'atteindre l'objectif était statistiquement significativement supérieure sous Rybelsus à celle observée sous placebo (p<0,05)
• +PIONEER 2 – Rybelsus vs. empagliflozine, tous les deux en association avec la metformine
• +Lors d'un essai clinique en ouvert de 52 semaines, 822 patients diabétiques de type 2 ont été randomisés dans des groupes recevant 14 mg de Rybelsus une fois par jour ou 25 mg d'empagliflozine une fois par jour, tous les deux en association avec la metformine.
• +Le traitement par Rybelsus 14 mg une fois par jour a réduit l'HbA1c de -1,4% à la semaine 26. La réduction était statistiquement significativement supérieure à celle obtenue sous empagliflozine, avec une différence de traitement estimée de -0,5% [-0,7; -0,4]IC à 95%.
• +Tableau 3: Résultats de l'essai de 52 semaines comparant Rybelsus à l'empagliflozine (PIONEER 2)
• + Rybelsus 14 mg Empagliflozine 25 mg
• -Ausgangswert2 8,1 8,1
• -Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 523 -1,3 -0,8
• -Unterschied gegenüber Empagliflozin3 [95%-KI] -0,5 [-0,7; -0,4]§ -
• -Patienten (%), die einen HbA1c <7,0% erreichten2 72# 48
• -Körpergewicht (kg)
• -Ausgangswert2 91,9 91,3
• -Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 523 -4,7 -3,8
• -Unterschied gegenüber Empagliflozin3 [95%-KI] -0,9 [-1,6; -0,2]§ -
• +Inclusion2 8,1 8,1
• +Variation entre l'inclusion et la semaine 523 -1,3 -0,8
• +Différence par rapport au traitement par empagliflozine3 [IC à 95%] -0,5 [-0,7; -0,4]§ -
• +Patients (%) ayant atteint une HbA1c <7,0%2 72# 48
• +Poids corporel (kg)
• +Inclusion2 91,9 91,3
• +Variation entre l'inclusion et la semaine 523 -4,7 -3,8
• +Différence par rapport au traitement par empagliflozine3 [IC à 95%] -0,9 [-1,6; -0,2]§ -
• -1 Full Analysis Set: Alle randomisierten Patienten
• -2 Beobachtetes Mittel/Anteil
• -3 Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region. Daten, die nach dem Absetzen des Prüfpräparates oder nach der Aufnahme der Behandlung mit der Notfallmedikation erfasst wurden, sind ausgeschlossen
• -§ Statistisch signifikant (p<0,05)
• -# Die Wahrscheinlichkeit, das Ziel zu erreichen, war mit Rybelsus statistisch signifikant grösser als mit Empagliflozin (p<0,05)
• -PIONEER 3 – Rybelsus vs. Sitagliptin, beide in Kombination mit Metformin oder Metformin mit einem Sulfonylharnstoff
• -In einer 78-wöchigen doppelblinden Double-Dummy-Studie wurden 1'864 Patienten mit Typ 2 Diabetes auf Rybelsus 3 mg, Rybelsus 7 mg, Rybelsus 14 mg oder Sitagliptin 100 mg einmal täglich randomisiert, alle in Kombination mit Metformin oder Metformin und Sulfonylharnstoff.
• -Die Behandlung mit Rybelsus 7 mg und 14 mg einmal täglich reduzierte das HbA1c um -1,1%-Punkte bzw. -1,4%-Punkte in Woche 26; die Reduktion war statistisch signifikant grösser als mit Sitagliptin, mit einem geschätzten Behandlungsunterschied von -0,3%-Punkten [-0,4; -0,2]95%-KI und -0,6%-Punkten [-0,7; -0,5]95%-KI.
• -Die Reduktion des HbA1c und des Körpergewichts hielt während der gesamten Studiendauer von 78 Wochen an (Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Ergebnisse einer 78-wöchigen Studie, in der Rybelsus mit Sitagliptin verglichen wurde (PIONEER 3)
• - Rybelsus 7 mg Rybelsus 14 mg Sitagliptin 100 mg
• +1 Full Analysis Set: tous les patients randomisés
• +2 Moyenne/proportion observée
• +3 Evaluée à l'aide d'un modèle de mélange pour mesures répétées, ajustée en fonction de la valeur de base, du traitement de base et de la région. Les résultats qui ont été saisis après l'arrêt du traitement à l'étude ou après l'instauration d'un médicament de secours ne sont pas pris en compte.
• +§ Statistiquement significatif (p<0,05)
• +# La probabilité d'atteindre l'objectif était statistiquement significativement supérieure sous Rybelsus à celle observée sous l'empagliflozine (p<0,05)
• +PIONEER 3 – Rybelsus versus sitagliptine, respectivement en association avec metformine ou metformine plus sulfonylurée
• +Lors d'un essai clinique en double aveugle et double placebo de 78 semaines, 1 864 patients diabétiques de type 2 ont été randomisés dans des groupes recevant 3 mg, 7 mg ou 14 mg de Rybelsus ou 100 mg de sitagliptine une fois par jour, tous en association avec la metformine seule ou avec la metformine plus une sulfonylurée.
• +Le traitement par Rybelsus 7 mg et 14 mg une fois par jour a démontré une réduction de l'HbA1c de respectivement 1,1% et 1,4% dans la semaine 26; cette réduction était statistiquement significativement supérieure à celle obtenue sous sitagliptine, avec une différence de traitement de -0,3% [-0,4; -0,2]IC à 95% et -0,6% [-0,7; -0,5]IC à 95%.
• +Les réductions de l'HbA1c et du poids corporel se sont maintenues pendant toute la durée de l'étude de 78 semaines (Tableau 4).
• +Tableau 4: Résultats de l'essai de 78 semaines comparant Rybelsus à la sitagliptine (PIONEER 3)
• + Rybelsus 7 mg Rybelsus 14 mg Sitagliptine 100 mg
• -Ausgangswert2 8,4 8,3 8,3
• -Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 783 -0,7 -1,1 -0,4
• -Unterschied gegenüber Sitagliptin3 [95%-KI] -0,3 [-1,6; -0,2]§ -0,7 [-0,8; -0,5]§ -
• -Patienten (%), die einen HbA1c <7,0% erreichten2 50# 52# 39
• -Körpergewicht (kg)
• -Ausgangswert2 91,3 91,2 90,9
• -Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 783 -2,7 -3,5 -1,1
• -Unterschied gegenüber Sitagliptin3 [95%-KI] -1,6 [-2,2; -0,9]§ -2,4 [-3,0; -1,7]§ -
• +Inclusion2 8,4 8,3 8,3
• +Variation entre l'inclusion et la semaine 783 -0,7 -1,1 -0,4
• +Différence par rapport au traitement par sitagliptine3 [IC à 95%] -0,3 [-1,6; -0,2]§ -0,7 [-0,8; -0,5]§ -
• +Patients (%) ayant atteint une HbA1c <7,0%2 50# 52# 39
• +Poids corporel (kg)
• +Inclusion2 91,3 91,2 90,9
• +Variation entre l'inclusion et la semaine 783 -2,7 -3,5 -1,1
• +Différence par rapport au traitement par sitagliptine3 [IC à 95%] -1,6 [-2,2; -0,9]§ -2,4 [-3,0; -1,7]§ -
• -1 Full Analysis Set: Alle randomisierten Patienten
• -2 Beobachtetes Mittel/Anteil
• -3 Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region. Daten, die nach dem Absetzen des Prüfpräparates oder nach der Aufnahme der Behandlung mit der Notfallmedikation erfasst wurden, sind ausgeschlossen
• -§ Statistisch signifikant (p<0,05)
• -# Die Wahrscheinlichkeit, das Ziel zu erreichen, war mit Rybelsus statistisch signifikant grösser als mit Sitagliptin (p<0,05)
• -PIONEER 4 – Rybelsus vs. Liraglutide und Placebo, jeweils in Kombination mit Metformin oder Metformin und einem SGLT2-Inhibitor
• -In einer 52-wöchigen doppelblinden Double-Dummy-Studie wurden 711 Patienten mit Typ 2 Diabetes auf Rybelsus 14 mg, Liraglutide 1,8 mg s.c. oder Placebo einmal täglich randomisiert, jeweils in Kombination mit Metformin oder Metformin und einem SGLT2-Inhibitor.
• -Die Behandlung mit Rybelsus 14 mg einmal täglich reduzierte das HbA1c um -1,3%-Punkte in Woche 26; die Reduktion war statistisch signifikant grösser als mit Placebo und Liraglutide, mit einem geschätzten Behandlungsunterschied von -1,2%-Punkten [-1,4; -1,0]95%-KI und -0,2%-Punkten [-0,3; -0,1]95%-KI.
• -Tabelle 5: Ergebnisse einer 52-wöchigen Studie, in der Rybelsus mit Liraglutide und Placebo verglichen wurde (PIONEER 4)
• +1 Full Analysis Set: tous les patients randomisés
• +2 Moyenne/proportion observée
• +3 Evaluée à l'aide d'un modèle de mélange pour mesures répétées, ajustée en fonction de la valeur de base, du traitement de base et de la région. Les résultats qui ont été saisis après l'arrêt du traitement à l'étude ou après l'instauration d'un médicament de secours ne sont pas pris en compte.
• +§ Statistiquement significatif (p<0,05)
• +# La probabilité d'atteindre l'objectif était statistiquement significativement supérieure sous Rybelsus à celle obtenue sous sitagliptine (p<0,05)
• +PIONEER 4 – Rybelsus versus liraglutide et placebo, respectivement en association avec metformine ou metformine plus inhibiteur du SGLT2
• +Lors d'un essai clinique en double aveugle et double placebo de 52 semaines, 711 patients diabétiques de type 2 ont été randomisés dans des groupes recevant 14 mg de Rybelsus, 1,8 mg de liraglutide en injection s.c. ou un placebo une fois par jour, tous en association avec la metformine ou avec la metformine plus un inhibiteur du SGLT2.
• +Le traitement par Rybelsus 14 mg une fois par jour a réduit l'HbA1c de 1,3% dans la semaine 26; La réduction était statistiquement significativement supérieure à celle obtenue sous placebo et sous liraglutide, avec une différence de traitement estimée de -1,2% [-1,4; -1,0]IC à 95% et -0,2% [-0,3; -0,1]IC à 95%.
• +Tableau 5: Résultats de l'essai de 52 semaines comparant Rybelsus au liraglutide et à un placebo (PIONEER 4)
• -Ausgangswert2 8,0 8,0 7,9
• -Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 523 -1,2 -0,9 0,2
• -Unterschied gegenüber Liraglutid3 [95%-KI] -0,3 [-0,4; -0,1]§ - -
• -Unterschied gegenüber Placebo3 [95%-KI] -1,4 [-1,6; -1,2]§ - -
• -Patienten (%), die einen HbA1c <7,0% erreichten2 69* 63 18
• -Körpergewicht (kg)
• -Ausgangswert2 92,9 95,5 93,2
• -Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 523 -5,0 -3,1 -1,2
• -Unterschied gegenüber Liraglutid3 [95%-KI] -1,8 [-2,6; -1,0]§ - -
• -Unterschied gegenüber Placebo3[95%-KI] -3,8 [-4,8; -2,7]§ - -
• +Inclusion2 8,0 8,0 7,9
• +Variation entre l'inclusion et la semaine 523 -1,2 -0,9 0,2
• +Différence par rapport au traitement par liraglutide3 [IC à 95%] -0,3 [-0,4; -0,1]§ - -
• +Différence par rapport au placebo3 [IC à 95%] -1,4 [-1,6; -1,2]§ - -
• +Patients (%) ayant atteint une HbA1c <7,0%2 69* 63 18
• +Poids corporel (kg)
• +Inclusion2 92,9 95,5 93,2
• +Variation entre l'inclusion et la semaine 523 -5,0 -3,1 -1,2
• +Différence par rapport au traitement par liraglutide3 [IC à 95%] -1,8 [-2,6; -1,0]§ - -
• +Différence par rapport au placebo3[IC à 95%] -3,8 [-4,8; -2,7]§ - -
• -1 Full Analysis Set: Alle randomisierten Patienten
• -2 Beobachtetes Mittel/Anteil
• -3 Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region. Daten, die nach dem Absetzen des Prüfpräparates oder nach der Aufnahme der Behandlung mit der Notfallmedikation erfasst wurden, sind ausgeschlossen
• -§ Statistisch signifikant (p<0,05)
• -# Die Wahrscheinlichkeit, das Ziel zu erreichen, war mit Rybelsus statistisch signifikant grösser als mit Liraglutid (p<0,05)
• -PIONEER 5 – Rybelsus vs. Placebo, beide in Kombination mit einem Basalinsulin alleine, Metformin und einem Basalinsulin oder Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff, bei Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung
• -In einer 26-wöchigen doppelblinden Studie wurden 324 Patienten mit Typ 2 Diabetes und moderater Nierenfunktionsstörung (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2), die auf einer stabilen antidiabetischen Therapie waren, zusätzlich auf Rybelsus 14 mg oder Placebo einmal täglich randomisiert.
• -Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Rybelsus bei Patienten mit Typ 2 Diabetes und moderater Nierenfunktion entsprach dem allgemein für GLP-1 Rezeptoragonisten beschriebenen.
• -Tabelle 6: Ergebnisse einer 26-wöchigen Studie, in der Rybelsus bei Patienten mit Typ 2 Diabetes und moderater Nierenfunktionsstörung mit Placebo verglichen wurde (PIONEER 5)
• +1 Full Analysis Set: tous les patients randomisés
• +2 Moyenne/proportion observée
• +3 Evaluée à l'aide d'un modèle de mélange pour mesures répétées, ajustée en fonction de la valeur de base, du traitement de base et de la région. Les résultats qui ont été saisis après l'arrêt du traitement à l'étude ou après l'instauration d'un médicament de secours ne sont pas pris en compte
• +§ Statistiquement significatif (p<0,05)
• +# La probabilité d'atteindre l'objectif était statistiquement significativement supérieure sous Rybelsus à celle observée sous liraglutide (p<0,05)
• +PIONEER 5 – Rybelsus versus placebo, respectivement en association avec une insuline basale seule, la metformine plus une insuline basale ou la metformine et/ou une sulfonylurée, chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée
• +Lors d'un essai clinique en double aveugle de 26 semaines, 324 patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale modérée (Débit de Filtration Glomérulaire estimé 30-59 ml/min/1,73 m2), qui étaient sous traitement antidiabétique stable, ont en outre été randomisés dans des groupes recevant 14 mg de Rybelsus ou un placebo une fois par jour.
• +Le profil d'efficacité et de sécurité chez des patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale modérée de Rybelsus correspondait à celui généralement décrit pour les agonistes des récepteurs du GLP-1
• +Tableau 6: Résultats de l'essai de 26 semaines comparant Rybelsus à un placebo chez des patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale modérée (PIONEER 5)
• -Ausgangswert2 8,0 7,9
• -Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 263 -1,1 -0,1
• -Unterschied gegenüber Placebo3 [95%-KI] -1,0 [-1,2; -0,8]§ -
• -Patienten (%), die einen HbA1c <7,0% erreichten2 64# 21
• -Körpergewicht (kg)
• -Ausgangswert2 91,3 90,4
• -Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 263 -3,7 -1,1
• -Unterschied gegenüber Placebo3 [95%-KI] -2,7 [-3,5; -1,9]§ -
• +Inclusion2 8,0 7,9
• +Variation entre l'inclusion et la semaine 263 -1,1 -0,1
• +Différence par rapport au placebo3 [IC à 95%] -1,0 [-1,2; -0,8]§ -
• +Patients (%) ayant atteint une HbA1c <7,0%2 64# 21
• +Poids corporel (kg)
• +Inclusion2 91,3 90,4
• +Variation entre l'inclusion et la semaine 263 -3,7 -1,1
• +Différence par rapport au placebo3 [IC à 95%] -2,7 [-3,5; -1,9]§ -
• -1 Full Analysis Set: Alle randomisierten Patienten
• -2 Beobachtetes Mittel/Anteil
• -3 Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region. Daten, die nach dem Absetzen des Prüfpräparates oder nach der Aufnahme der Behandlung mit der Notfallmedikation erfasst wurden, sind ausgeschlossen.
• -§ Statistisch signifikant (p<0,05)
• -# Die Wahrscheinlichkeit, das Ziel zu erreichen, war mit Rybelsus statistisch signifikant grösser als mit Placebo (p<0,05)
• -PIONEER 7 – Rybelsus vs. Sitagliptin, jeweils in Kombination mit Metformin, SGLT2-Inhibitoren, einem Sulfonylharnstoff oder Glitazon (flexible Dosisanpassungsstudie)
• -In einer 52-wöchigen, offenen Studie wurden 504 Patienten mit Typ 2 Diabetes zu Rybelsus (flexible Dosisanpassung mit 3 mg, 7 mg und 14 mg einmal täglich) oder Sitagliptin 100 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit 1-2 oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (Metformin, SGLT2-Inhibitoren, Sulfonylharnstoff oder Glitazon) randomisiert. Die Dosis von Rybelsus wurde alle 8 Wochen basierend auf dem glykämischen Ansprechen des Patienten sowie der Verträglichkeit angepasst. Die Sitagliptin-Dosis von 100 mg war fix. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rybelsus wurden in der Woche 52 beurteilt.
• -In der Woche 52 lag der Anteil der Patienten, die mit Rybelsus 3 mg, 7 mg und 14 mg behandelt wurden bei 9%, 30% und 60%.
• -Tabelle 7: Ergebnisse einer 52-wöchigen Studie zur flexiblen Dosisanpassung von Rybelsus im Vergleich zu Sitagliptin (PIONEER 7)
• - Rybelsus Flexible Dosis Sitagliptin 100 mg
• +1 Full Analysis Set: tous les patients randomisés
• +2 Moyenne/proportion observée
• +3 Evaluée à l'aide d'un modèle de mélange pour mesures répétées, ajustée en fonction de la valeur de base, du traitement de base et de la région. Les résultats qui ont été saisis après l'arrêt du traitement à l'étude ou après l'instauration d'un médicament de secours ne sont pas pris en compte.
• +§ Statistiquement significatif (p<0,05)
• +# La probabilité d'atteindre l'objectif était statistiquement significativement supérieure sous Rybelsus à celle observée sous placebo (p<0,05)
• +PIONEER 7 – Rybelsus versus sitagliptine, respectivement en association avec metformine, des inhibiteurs du SGLT2, une sulfonylurée ou une thiazolidinedione (essai d'ajustement flexible de la dose)
• +Lors d'un essai clinique en ouvert de 52 semaines, 504 patients diabétiques de type 2 ont été randomisés dans des groupes recevant Rybelsus (ajustement flexible de la dose de 3 mg, 7 mg et 14 mg une fois par jour) ou 100 mg de sitagliptine une fois par jour, tous en association avec 1 ou 2 hypoglycémiants oraux (metformine, inhibiteurs du SGLT2, sulfonylurée ou thiazolidinedione). La dose de Rybelsus était ajustée toutes les 8 semaines en fonction de la réponse glycémique et de la tolérance du patient. La dose de 100 mg de sitagliptine était fixe. L'efficacité et la sécurité de Rybelsus étaient évaluées à la semaine 52.
• +À la semaine 52, la proportion de patients traités par Rybelsus 3 mg, 7 mg et 14 mg était respectivement d'environ 9%, 30% et 60%.
• +Tableau 7: Résultats de l'essai d'ajustement à dose flexible de 52 semaines comparant Rybelsus à la sitagliptine (PIONEER 7)
• + Rybelsus Dose flexible Sitagliptine 100 mg
• -Ausgangswert2 8,3 8,3
• -Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 523 -1,4 -0,7
• -Unterschied gegenüber Sitagliptin3 [95%-KI] -0,7 [-0,9; -0,5]§ -
• -Patienten (%), die einen HbA1c <7,0% erreichten2 63# 28
• -Körpergewicht (kg) 88,9 88,4
• -Ausgangswert2 -2,9 -0,8
• -Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 523 -2,2 [-2,9; -1,5]§ -
• -Unterschied gegenüber Sitagliptin3 [95%-KI] 28# 13
• +Inclusion2 8,3 8,3
• +Variation entre l'inclusion et la semaine 523 -1,4 -0,7
• +Différence par rapport au traitement par sitagliptine3 [IC à 95%] -0,7 [-0,9; -0,5]§ -
• +Patients (%) ayant atteint une HbA1c <7,0%2 63# 28
• +Poids corporel (kg) 88,9 88,4
• +Inclusion2 -2,9 -0,8
• +Variation entre l'inclusion et la semaine 523 -2,2 [-2,9; -1,5]§ -
• +Différence par rapport au traitement par sitagliptine3 [IC à 95%] 28# 13
• -1 Full Analysis Set: Alle randomisierten Patienten
• -2 Beobachtetes Mittel/Anteil
• -3 Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region. Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region
• -§ Statistisch signifikant (p<0,05)
• -# Die Wahrscheinlichkeit, das Ziel zu erreichen, war mit Rybelsus statistisch signifikant grösser als mit Sitagliptin (p<0,05)
• -PIONEER 8 – Rybelsus vs. Placebo, beide in Kombination mit Insulin mit oder ohne Metformin
• -In einer 52-wöchigen doppelblinden Studie wurden 731 Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ 2 Diabetes, die mit Insulin (Basalinsulin, Basal-/Bolusinsulin oder vorgemischtes Insulin) mit oder ohne Metformin behandelt wurden, zu Rybelsus 3 mg, Rybelsus 7 mg, Rybelsus 14 mg oder Placebo einmal täglich randomisiert.
• -Die Behandlung mit Rybelsus 7 mg und 14 mg einmal pro Tag reduzierte das HbA1c in der Woche 26 um jeweils -1,0%-Punkte und -1,4%-Punkte; die Reduktion war statistisch signifikant grösser als mit Placebo, wobei die geschätzte Behandlungsdifferenz bei jeweils -1,0%-Punkten [-1,2; -0,8]95%-KI und -1,4%-Punkten [-1,6; -1,2]95%-KI lag.
• -Tabelle 8: Ergebnisse einer 52-wöchigen Studie, in der Rybelsus in Kombination mit Insulin mit Placebo verglichen wurde (PIONEER 8)
• +1 Full Analysis Set: tous les patients randomisés
• +2 Moyenne/proportion observée
• +3 Evaluée à l'aide d'un modèle de mélange pour mesures répétées, ajustée en fonction de la valeur de base, du traitement de base et de la région. Evaluée à l'aide d'un modèle de mélange pour mesures répétées, ajustée en fonction de la valeur de base, du traitement de base et de la région.
• +§ Statistiquement significatif (p<0,05)
• +# La probabilité d'atteindre l'objectif était statistiquement significativement supérieure sous Rybelsus à celle observée sous sitagliptine (p<0,05)
• +PIONEER 8 – Rybelsus versus placebo, respectivement en association avec une insuline avec ou sans metformine
• +Lors d'un essai clinique en double aveugle de 52 semaines, 731 patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés sous insuline (basale, basale/en bolus ou prémélangée) avec ou sans metformine, ont été randomisés dans des groupes recevant 3 mg, 7 mg ou 14 mg de Rybelsus ou un placebo une fois par jour.
• +Le traitement par Rybelsus 7 mg et 14 mg une fois par jour a démontré une réduction de l'HbA1c dans la semaine 26; cette réduction était statistiquement significativement supérieure à celle obtenue sous placebo, avec une différence de traitement de -1,0% [-1,2; -0,8]IC à 95% et -1,4% [-1,6; -1,2]IC à 95%.
• +Tableau 8: Résultats de l'essai de 52 semaines comparant Rybelsus à un placebo en association à une insuline (PIONEER 8)
• -Ausgangswert2 8,2 8,2 8,2
• -Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 523 -0,8 -1,2 0,0
• -Unterschied gegenüber Placebo3 [95%-KI] -0,9 [-1,1; -0,6]§ -1,3 [-1,5; -1,0]§ -
• -Patienten (%), die einen HbA1c <7,0% erreichten2 47# 64# 10
• -Körpergewicht (kg)
• -Ausgangswert2 87,1 84,6 86,0
• -Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 523 -2,9 -4,3 0,6
• -Unterschied gegenüber Placebo3 [95%-KI] -3,5 [-4,5; -2,6]§ -4,9 [-5,9; -3,9]§ -
• +Inclusion2 8,2 8,2 8,2
• +Variation entre l'inclusion et la semaine 523 -0,8 -1,2 0,0
• +Différence par rapport au placebo3 [IC à 95%] -0,9 [-1,1; -0,6]§ -1,3 [-1,5; -1,0]§ -
• +Patients (%) ayant atteint une HbA1c <7,0%2 47# 64# 10
• +Poids corporel (kg)
• +Inclusion2 87,1 84,6 86,0
• +Variation entre l'inclusion et la semaine 523 -2,9 -4,3 0,6
• +Différence par rapport au placebo3 [IC à 95%] -3,5 [-4,5; -2,6]§ -4,9 [-5,9; -3,9]§ -
• -1 Full Analysis Set: Alle randomisierten Patienten
• -2 Beobachtetes Mittel/Anteil
• -3 Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region. Geschätzt mit einem gemischten Modell für wiederholte Messungen, angepasst an Basiswert, Hintergrundmedikation und Region.
• -§ Statistisch signifikant (p<0,05)
• -# Die Wahrscheinlichkeit, das Ziel zu erreichen, war mit Rybelsus statistisch signifikant grösser als mit Placebo (p<0,05)
• -Kardiovaskuläre Sicherheit
• -Die Kardiovaskulären Effekte von oralem Semaglutide wurden in der kardiovaskulären Outcome-Studie PIONEER 6 untersucht. Zusätzliche Daten zur kardiovaskulären Sicherheit von subkutan injiziertem Semaglutide wurden in der kardiovaskulären Outcome-Studie SUSTAIN 6 erhoben.
• +1 Full Analysis Set: tous les patients randomisés
• +2 Moyenne/proportion observée
• +3 Evaluée à l'aide d'un modèle de mélange pour mesures répétées, ajustée en fonction de la valeur de base, du traitement de base et de la région. Evaluée à l'aide d'un modèle de mélange pour mesures répétées, ajustée en fonction de la valeur de base, du traitement de base et de la région.
• +§ Statistiquement significatif (p<0,05)
• +# La probabilité d'atteindre l'objectif était statistiquement significativement supérieure sous Rybelsus à celle observée sous placebo (p<0,05)
• +Sécurité cardiovasculaire
• +Les effets cardiovasculaires du sémaglutide oral ont été examinés dans l'étude de résultats cardiovasculaire PIONEER 6. Des données supplémentaires sur la sécurité cardiovasculaire de sémaglutide en administration sous-cutanée ont été collectées dans l'étude de résultats cardiovasculaire SUSTAIN 6.
• -In dieser doppelblinden Studie wurden 3'183 Patienten mit Typ 2 Diabetes und hohem kardiovaskulären Risiko (2'695 [85%] Patienten mit vorbestehender Herz-Kreislauf-Erkrankung sowie 488 [15%] Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren ohne vorbestehende Herz-Kreislauf-Erkrankung) zusätzlich zur vorbestehenden antihyperglykämischen Therapie randomisiert mit Rybelsus 14 mg einmal täglich oder Placebo behandelt (mittlere Behandlungsdauer 16 Monate). Die Behandlung konnte in beiden Armen gemäss den geltenden Therapierichtlinien intensiviert werden.
• -Primärer Endpunkt war die Zeit von der Randomisierung bis zum Auftreten des ersten schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisses (MACE: kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall). Das kardiovaskuläre Risikos war bei den mit Semaglutide behandelten Patienten numerisch reduziert.
• +Lors de cet essai en double aveugle, 3183 patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire (2695 [85%] patients atteints d'une maladie cardiovasculaire préexistante et 488 [15%] patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire sans maladie cardiovasculaire préexistante) ont été randomisés dans des groupes recevant 14 mg de Rybelsus une fois par jour ou un placebo en plus du traitement antihyperglycémiant. La période d'observation médiane était de 16 mois. Le traitement pouvait être intensifié dans les deux bras, conformément aux directives de traitement en vigueur.
• +Le critère principal était le délai de survenue depuis la randomisation du premier événement cardiovasculaire majeur (MACE, mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal.). Le risque cardiovasculaire chez les patients traités par sémaglutide était numériquement réduit.
• -Abbildung 7: Forest-Plot: Behandlungseffekt auf den primären zusammengesetzten Endpunkt MACE, seine Komponenten und alle Todesursachen (PIONEER 6)
• -Dieser Effekt beruhte primär auf einer Abnahme der kardiovaskulären Mortalität.
• +Figure 7: Graphique en forêt: effet du traitement sur le critère composite principal MACE, ses composantes et la mortalité toutes causes confondues (PIONEER 6)
• +Cet effet reposait principalement sur la diminution de la mortalité cardiovasculaire.
• -In dieser 104-wöchigen doppelblinden Studie wurden 3'297 Patienten mit Typ 2 Diabetes und hohem kardiovaskulären Risiko (2'735 [83%] Patienten mit vorbestehender Herz-Kreislauf-Erkrankung sowie 562 [27%] Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren ohne vorbestehende Herz-Kreislauf-Erkrankung) zusätzlich zur vorbestehenden antihyperglykämischen Therapie randomisiert mit Semaglutide 0,5 mg s.c., Semaglutide 1 mg s.c. oder Placebo behandelt (mittlere Behandlungsdauer 2 Jahre).
• -Primärer Endpunkt war die Zeit von der Randomisierung bis zum Auftreten des ersten schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisses (MACE: kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall). Das kardiovaskuläre Risikos war bei den im Mittel über 2 Jahre mit Semaglutide behandelten Patienten reduziert.
• +Lors de cet essai en double aveugle de 104 semaines, 3 297 patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire (2 735 [83%] patients atteints d'une maladie cardiovasculaire préexistante et 562 [27%] patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire sans maladie cardiovasculaire préexistante) ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg de sémaglutide s.c., 1 mg de sémaglutide s.c. ou un placebo en plus du traitement antihyperglycémiant. La période d'observation médiane était de 2 ans.
• +Le critère principal était le délai de survenue depuis la randomisation du premier événement cardiovasculaire majeur (MACE, décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal). Le risque cardiovasculaire chez les patients traités par sémaglutide sur deux ans en moyenne était réduit.
• -Abbildung 8: Forest-Plot: Behandlungseffekt auf den primären zusammengesetzten Endpunkt MACE, seine Komponenten und alle Todesursachen (SUSTAIN 6)
• -Die Abnahme des kardiovaskulären Risikos beruhte primär auf eine Verringerung der Anzahl nicht-tödlicher Schlaganfälle. Abweichend von den Ergebnissen der PIONEER-6 Studie für orales Semaglutide wurde für die Behandlung mit subkutan applizierten Semaglutide kein positiver Effekt auf die kardiovaskuläre Mortalität beobachtet.
• -Pharmakokinetik
• +Figure 8: Graphique en forêt: effet du traitement sur le critère composite principal MACE, ses composantes et la mortalité toutes causes confondues (SUSTAIN 6)
• +La réduction du risque cardiovasculaire reposait essentiellement sur une diminution du nombre d'accidents vasculaires cérébraux non fatals. Malgré les résultats de l'étude PIONEER 6 portant sur le sémaglutide oral, le traitement par sémaglutide s.c. n'a démontré aucun effet positif sur la mortalité cardiovasculaire.
• +Pharmacocinétique
• -Semaglutide ist koformuliert mit Natrium-Salcaprozat, wodurch die Absorption von Semaglutide nach der oralen Verabreichung erleichtert wird. Die Absorption von Semaglutide erfolgt vorwiegend im Magen.
• -Die Pharmakokinetik von Semaglutide wurde bei gesunden Probanden sowie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes umfassend charakterisiert. Bei oraler Gabe trat die maximale Plasmakonzentration von Semaglutide 1 Stunde nach der Verabreichung auf. Die Steady-State-Exposition wurde nach 4–5 Wochen bei einer einmal täglichen Verabreichung erreicht. Basierend auf die populationspharmakokinetsichen Analysen der Daten von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 betrugen die durchschnittlichen Steady-State-Konzentrationen von Rybelsus 7 und 14 mg jeweils ca. 6,7 nmol/l und 14,6 nmol/l. Die systemische Exposition durch Semaglutide stieg proportional zur Dosis an.
• -Die Absorption von Semaglutide ist bei Einnahme mit Nahrung vermindert.
• -Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit von Semaglutide nach oraler Verabreichung beträgt weniger als 1%.
• +Le sémaglutide est coformulé avec du salcaprozate de sodium, ce qui simplifie l'absorption du sémaglutide après administration orale. L'absorption du sémaglutide a lieu essentiellement dans l'estomac.
• +Les caractéristiques pharmacocinétiques du sémaglutide ont été largement étudiées chez des sujets sains et des patients diabétiques de type 2. Après administration orale, la concentration plasmatique maximale du sémaglutide a été atteinte 1 heure après la prise de la dose. L'exposition à l'état d'équilibre a été atteinte après 4 à 5 semaines d'administration une fois par semaine. Des analyses pharmacocinétiques de la population ont démontré des concentrations moyennes à l'état d'équilibre d'environ 6,7 nmol/l et 14,6 nmol/l avec Rybelsus 7 mg et 14 mg chez les patients diabétiques de type 2. L'exposition systémique au sémaglutide a augmenté de manière proportionnelle à la dose.
• +L'absorption du sémaglutide est diminuée s'il est pris avec des aliments.
• +La biodisponibilité absolue estimée du sémaglutide est d'environ 1% après administration orale.
• -Das geschätzte absolute Verteilungsvolumen beträgt bei Patienten mit Typ 2 Diabetes ca. 8 l. Semaglutide ist weitestgehend an Plasmaproteine gebunden (>99%).
• -Metabolismus
• -Semaglutide wird durch die proteolytische Spaltung des Peptidrückgrats und die sequentielle Beta-Oxidation der Fettsäurenseitenketten metabolisiert.
• -Elimination
• -Die Elimination von Stoffen, die mit Semaglutide im Zusammengang stehen, erfolgte vorwiegend über Urin und Fäzes. Etwa ca. 3% der absorbierten Dosis wurde als intaktes Semaglutide über den Urin ausgeschieden.
• -Mit einer Eliminationshalbwertszeit von ca. 1 Woche wird Semaglutide nach der letzten Dosis bis zu 5 Wochen im Blutkreislauf vorhanden sein. Die Clearance von Semaglutide bei Patienten mit Typ 2 Diabetes lag bei ca. 0,04 l/h.
• -Durchschnittliches Expositionsniveau für Semaglutide bei oraler und subkutaner Verabreichung
• -Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen entspricht die durchschnittliche Exposition von Semaglutide 0,5 mg s.c. ungefähr 90% derjenigen von Rybelsus 14 mg. Die durchschnittliche Exposition von Rybelsus 7 oder 14 mg entspricht ungefähr 60% bzw. 110% derjenigen von Semaglutide 0,5 mg s.c.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Eingeschränkte Leberfunktion hatte keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Semaglutide. Die Pharmakokinetik von Semaglutide wurde bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwer eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion in einer Studie, bei der in 10 aufeinanderfolgenden Tagen täglich eine Einzeldosis von Semaglutide verabreicht wurde, untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Eingeschränkte Nierenfunktion hatte keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Semaglutide. Die Pharmakokinetik von Semaglutide wurde bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwer eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei dialysepflichtigen Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion in einer Studie, bei der an 10 aufeinanderfolgenden Tagen täglich eine Einzeldosis Semaglutide verabreicht wurde, untersucht. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen der Daten aus Phase-3a-Studien wurde dies auch für Teilnehmer mit Typ 2 Diabetes sowie eingeschränkter Nierenfunktion nachgewiesen.
• -Ältere Patienten
• -Ausgehend von Daten aus klinischen Studien, in denen Patienten bis zum Alter von 92 Jahren
• -untersucht wurden, hatte das Alter keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Semaglutide.
• -Kinder und Jugendliche
• -Semaglutide wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
• -Geschlecht
• -Das Geschlecht hatte keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Semaglutide.
• -Rasse und ethnische Zugehörigkeit
• -Rasse (weiss, schwarz oder afro-amerikanisch, asiatisch) und ethnische Zugehörigkeit (Hispanoamerikaner oder Latinos) hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Semaglutide.
• -Körpergewicht
• -Das Körpergewicht hatte einen Einfluss auf die Exposition durch Semaglutide. Höheres Körpergewicht ging mit einer geringeren Exposition einher. Jedoch gewährleistete Rybelsus eine angemessene systemische Exposition bei dem in den klinischen Studien untersuchten Körpergewichtsbereich zwischen 40–188 kg.
• -Erkrankung des oberen Gastrointestinaltrakts
• -Eine Erkrankung des oberen Gastrointestinaltrakts (chronische Gastritis und/oder gastroösophagealer Reflux) hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Semaglutide. Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mit oder ohne Erkrankung des oberen Gastrointestinaltrakts untersucht, bei denen an 10 aufeinanderfolgenden Tagen täglich eine Einzeldosis Semaglutide verabreicht wurde.
• -Dies wurde auch bei den Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und einer Erkrankung des oberen Gastrointestinaltrakts in den Phase-3a-Studien nachgewiesen.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe oder Gentoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Nicht-letale C-Zelltumoren der Schilddrüse, die bei Nagetieren beobachtet wurden, sind ein Klasseneffekt der GLP-1-Rezeptor-Agonisten. Bei 2-jährigen Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen traten bei klinisch relevanten Expositionen C-Zelltumore der Schilddrüse auf. Die C-Zelltumore bei Nagetieren werden durch einen nicht-gentoxischen, spezifisch durch den GLP-1-Rezeptor vermittelten Mechanismus verursacht, für den Nager besonders empfänglich sind. Die Relevanz für den Menschen ist wahrscheinlich gering, kann jedoch nicht komplett ausgeschlossen werden.
• -In Fertilitätsstudien bei Ratten beeinträchtigte Semaglutide das Paarungsverhalten oder die Fertilität männlicher Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten wurden ein längerer Zyklus und eine geringe Verminderung der Gelbkörper (Ovulationen) bei Dosen beobachtet, die mit mütterlichem Gewichtsverlust assoziiert waren.
• -In embryofötalen Entwicklungsstudien bei Ratten verursachte Semaglutide Embryotoxizität unterhalb klinisch relevanter Expositionen. Semaglutide führte zu deutlichen Reduktionen des mütterlichen Körpergewichts sowie zu Reduktionen des Ãœberlebens und des Wachstums der Embryonen. Bei Föten wurden wesentliche skelettartige und viszerale Missbildungen beobachtet, einschliesslich Auswirkungen auf lange Knochen, Rippen, Wirbel, Schwanz, Blutgefässe und Gehirnventrikel. Mechanistische Beurteilungen verwiesen darauf, dass die Embryotoxizität auf einer durch GLP-1-Rezeptoren vermittelten Beeinträchtigung der Nährstoffzufuhr zum Embryo durch den Dottersack der Ratte beruhte. Aufgrund der Unterschiede in Anatomie und Funktion des Dottersacks bei unterschiedlichen Spezies und aufgrund des Fehlens der GLP-1-Rezeptorexpression im Dottersack bei Nicht-Menschenaffen, gilt es als unwahrscheinlich, dass der bei Ratten beobachtete GLP-1-Rezeptor-vermittelte Mechanismus für Menschen relevant ist.
• -Im Rahmen von Studien zur Entwicklungstoxizität bei Kaninchen und Javaneraffen wurden bei klinisch relevanten Expositionen ein häufigerer Verlust von Schwangerschaften und eine leicht erhöhte Inzidenz fötaler Anomalien beobachtet. Die Befunde korrelierten mit ausgeprägtem mütterlichem Gewichtsverlust von bis zu 16%. Es ist nicht bekannt, ob diese Wirkungen im Zusammenhang mit der verminderten Nahrungsaufnahme mütterlicherseits als direkte Auswirkung von GLP-1 stehen.
• -Das postnatale Wachstum und die postnatale Entwicklung wurden bei Javaneraffen beurteilt. Neugeborene waren bei der Geburt geringfügig kleiner, erholten sich jedoch während der Stillzeit.
• -Bei jugendlichen männlichen und weiblichen Ratten verursachte Semaglutide eine verzögerte sexuelle Reife. Diese Verzögerungen hatten weder Auswirkung auf die Fertilität und die reproduktive Kapazität beider Geschlechter, noch auf die Fähigkeit der Weibchen eine Schwangerschaft auszutragen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reich- und Sichtweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -In der originalen Blister-Verpackung lagern, um das Arzneimittel vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.
• -Zulassungsnummer
• -67446 (Swissmedic)
• -Packungen
• -Tabletten zu 3 mg, 7 mg oder 14 mg in Blister.
• -3 mg: Packungen zu 30 Tabletten.
• -7 mg: Packungen zu 30 und 90 Tabletten
• -14 mg: Packungen zu 30 und 90 Tabletten
• -Zulassungsinhaberin
• -Novo Nordisk Pharma AG, Zürich.
• -Stand der Information
• -März 2020.
• +Le volume de distribution absolu estimé du sémaglutide chez des patients diabétiques de type 2 était d'environ 8 l. Le sémaglutide était fortement lié aux protéines plasmatiques (>99%).
• +Métabolisme
• +Le sémaglutide est métabolisé par clivage protéolytique de la chaîne peptidique et bêta-oxydation séquentielle de la chaîne latérale des acides gras.
• +Élimination
• +L'élimination des matières associées au sémaglutide s'est faite principalement par l'urine et les fèces. Approximativement 3% de la dose a été excrétée sous la forme de sémaglutide intact dans l'urine.
• +Avec une demi-vie d'élimination d'environ 1 semaine, le sémaglutide restera présent dans la circulation sanguine pendant approximativement 5 semaines après la dernière dose. La clairance du sémaglutide chez les patients diabétiques de type 2 est d'environ 0,04 l/h.
• +Niveau d'exposition moyen au sémaglutide en administration orale et sous-cutanée
• +L'exposition moyenne avec 0,5 mg de sémaglutide s.c. correspond à environ 90% de celle avec 14 mg de Rybelsus dans des analyses pharmacocinétiques de la population. L'exposition moyenne avec 7 ou 14 mg de Rybelsus correspond à environ 60% de celle avec 0,5 mg de sémaglutide s.c.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'insuffisance hépatique n'a eu aucun impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du sémaglutide. La pharmacocinétique du sémaglutide a été évaluée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère en comparaison avec des sujets présentant une fonction hépatique normale dans le cadre d'une étude utilisant des doses de sémaglutide administrées une fois par jour pendant 10 jours consécutifs.
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'insuffisance rénale n'a pas affecté la pharmacocinétique du sémaglutide de manière cliniquement significative. La pharmacocinétique du sémaglutide a été évaluée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et chez des patients dialysés atteints d'une maladie rénale en stade terminal comparativement à des sujets dont la fonction rénale était normale dans le cadre d'une étude utilisant des doses de sémaglutide administrées une fois par jour pendant 10 jours consécutifs. Ces résultats ont également été observés chez des patients diabétiques de type 2 et insuffisants rénaux dans des études cliniques de phase 3a (analyse pharmacocinétique de la population).
• +Patients âgés
• +L'âge n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du sémaglutide, selon les données des essais cliniques portant sur des patients jusqu'à l'âge de 92 ans.
• +Enfants et adolescents
• +Le sémaglutide n'a pas été étudié chez les enfants et les adolescents.
• +Sexe
• +Le sexe n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du sémaglutide.
• +Race et origine ethnique
• +La race (blanc, noir ou afro-américain, asiatique) et l'origine ethnique (hispano-américain ou latino) n'ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique du sémaglutide.
• +Poids corporel
• +Le poids corporel a influencé l'exposition au sémaglutide. Un poids corporel plus élevé a été associé à une exposition plus faible. Dans les essais cliniques, Rybelsus a assuré une exposition systémique adéquate à un poids corporel compris entre 40 et 188 kg.
• +Maladie du tractus gastro-intestinal supérieur
• +Une maladie du tractus gastro-intestinal supérieur (gastrite chronique et/ou reflux gastro-Å“sophagien) n'a pas eu d'impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du sémaglutide. La pharmacocinétique a été évaluée chez des patients diabétiques de type 2 avec ou sans maladie du tractus gastro-intestinal supérieur recevant des doses de sémaglutide une fois par jour pendant 10 jours consécutifs.
• +Ces résultats ont également été observés chez des patients diabétiques de type 2 souffrant d'une maladie des voies gastro-intestinales supérieures dans des études cliniques de phase 3a.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée ou génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
• +Les tumeurs non létales des cellules C de la thyroïde observées chez les rongeurs constituent un effet spécifique à la classe des agonistes des récepteurs du GLP-1. Lors d'études de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat et la souris, le sémaglutide a provoqué des tumeurs des cellules C de la thyroïde à des expositions cliniquement significatives. Les tumeurs des cellules C chez les rongeurs sont dues à un mécanisme non génotoxique, spécifique, médié par les récepteurs du GLP 1, auquel les rongeurs sont particulièrement sensibles. La pertinence de ces résultats pour l'être humain est considérée comme faible mais ne peut pas être complètement exclue.
• +Lors d'études de fertilité chez le rat, le sémaglutide n'a pas affecté les performances d'accouplement ni la fertilité des mâles. Chez le rat femelle, une prolongation du cycle Å“strien et une faible baisse du nombre d'ovulations ont été observées à des doses associées à une réduction du poids maternel.
• +Lors d'études du développement embryo-fÅ“tal chez le rat, le sémaglutide a entraîné une embryotoxicité à des expositions inférieures aux niveaux cliniquement significatifs. Le sémaglutide a entraîné une nette réduction du poids maternel et une diminution de la croissance et de la survie embryonnaires. Chez les fÅ“tus, des malformations viscérales et squelettiques majeures ont été observées, notamment des effets sur les os longs, les côtes, les vertèbres, la queue, les vaisseaux sanguins et les ventricules cérébraux. Des évaluations mécanistes ont indiqué que l'embryotoxicité impliquait une anomalie médiée par les récepteurs du GLP-1 au niveau de l'apport de nutriments à l'embryon via le sac vitellin du rat. En raison des différences d'anatomie et de fonction du sac vitellin entre les espèces, et en raison de l'absence d'expression des récepteurs du GLP-1 dans le sac vitellin des primates non humains, ce mécanisme médié par les récepteurs du GLP 1 observé chez le rat n'est probablement pas pertinent chez l'être humain.
• +Lors d'études de toxicité pour le développement chez le lapin et le singe cynomolgus, une augmentation des fausses couches et une légère hausse de l'incidence des anomalies fÅ“tales ont été observées à des expositions cliniquement significatives. Ces résultats coïncidaient avec une nette réduction du poids maternel allant jusqu'à 16%. Il n'est pas établi si ces effets sont liés à la réduction de consommation d'aliments par la mère en tant qu'effet direct du GLP-1.
• +La croissance et le développement postnataux ont été évalués chez le singe cynomolgus. Les nourrissons étaient légèrement plus petits à la naissance, mais ont récupéré pendant l'allaitement.
• +Chez les jeunes rats mâles et femelles, le sémaglutide a retardé la maturation sexuelle. Ces retards n'ont eu aucun impact sur la fertilité et la capacité de reproduction des deux sexes, ni sur la capacité des femelles à maintenir une grossesse.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Sans objet.
• +Durée de conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +À conserver hors de la vue et de la portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.
• +Numéro d’autorisation
• +67446 (Swissmedic).
• +Présentation
• +Comprimés de 3 mg, 7 mg ou 14 mg sous blister.
• +3 mg: emballages de 30 comprimés.
• +7 mg: emballages de 30 et 90 comprimés.
• +14 mg: emballages de 30 et 90 comprimés.
• +Titulaire de l’autorisation
• +Novo Nordisk Pharma SA, Zürich.
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2020.