• -Lactose monohydraté 60.93 mg, Amidon de maïs, Povidone K-30, stéarate de magnésium.
• +Lactose monohydraté 60.93 mg, amidon de maïs, povidone K-30, stéarate de magnésium.
• -Posologie usuelle
• -Un comprimé doit être pris tous les jours, à peu près au même moment de la journée, avec un peu de liquide. La prise peut se faire au cours ou en dehors des repas.
• -La prise des comprimés peut commencer un jour quelconque du cycle menstruel. Les comprimés doivent être pris en continu, indépendamment des saignements vaginaux. Les comprimés de la plaquette suivante doivent être pris immédiatement après la fin d'une plaquette, sans faire de pause.
• -On ne dispose à ce jour d'aucune expérience sur une durée de traitement supérieure à 15 mois.
• -Conduite à tenir en cas d'oubli de comprimés:
• -L'efficacité de Dienogest-Mepha peut être diminuée en cas d'oubli de comprimés. En cas d'oubli d'un ou de plusieurs comprimés, la patiente doit prendre le comprimé oublié dès que possible. La prise des comprimés suivants se fait à l'heure habituelle.
• -Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux:
• -En cas de troubles gastro-intestinaux sévères, tels que vomissements ou diarrhée, l'absorption du principe actif peut être incomplète. En cas de vomissements ou de diarrhée sévère dans les 3 à 4 heures suivant la prise du comprimé, la patiente doit donc prendre dès que possible un autre comprimé.
• +La posologie est d'un comprimé par jour, à prendre à peu près au même moment de la journée, avec un peu de liquide. La prise peut se faire indépendamment de la prise de nourriture.
• +La prise des comprimés peut commencer n'importe quel jour du cycle menstruel. Les comprimés doivent être pris en continu, indépendamment des saignements vaginaux. Les comprimés de la plaquette suivante doivent être pris immédiatement après la fin d'une plaquette, sans faire de pause.
• +Prise retardée des comprimés
• +L'efficacité de Dienogest-Mepha peut être diminuée en cas d'oubli de la prise. En cas d'oubli d'un ou de plusieurs comprimés, la patiente doit prendre le comprimé oublié dès que possible. La prise suivante se fait ensuite à l'heure habituelle.
• +Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux
• +En cas de troubles gastro-intestinaux sévères, quelle qu'en soit la raison (c.-à-d. également en cas de diarrhée de cause médicamenteuse, etc.), l'absorption peut potentiellement être incomplète. En cas de vomissements ou de diarrhée sévère dans les 3 à 4 heures suivant la prise du comprimé, la patiente doit donc prendre dès que possible un autre comprimé.
• -Enfants et adolescents
• -Dienogest-Mepha n'est pas indiqué chez l'enfant avant la ménarche.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les adolescentes pubères. Toutefois, en raison du risque de réduction de la densité minérale osseuse (voir «Mises en garde et précautions» ainsi que «Propriétés/Effets»), le traitement par Dienogest-Mepha dans ce groupe d'âge, et notamment chez les filles <16 ans, ne doit être instauré que par un spécialiste et après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Dienogest-Mepha est contre-indiqué chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère. Le diénogest n'a pas été étudié chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Dienogest-Mepha n'a pas été étudié chez les patientes en insuffisance rénale. Son utilisation devra donc être prudente chez ces patientes.
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Insuffisance rénale: Dienogest-Mepha n'a pas été étudié chez les patientes insuffisantes rénales. Son utilisation devra donc être prudente chez de telles patientes.
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Insuffisance hépatique: Dienogest-Mepha est contre-indiqué chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère. Le diénogest n'a pas été étudié chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.
• +Enfants et adolescents
• +Dienogest-Mepha n'est pas indiqué avant la ménarche.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les adolescentes menstruées. Toutefois, en raison du risque de réduction de la densité minérale osseuse (voir «Mises en garde et précautions» ainsi que «Propriétés/Effets»), le traitement par Dienogest-Mepha dans ce groupe d'âge, et notamment chez les filles de <16 ans, ne doit être instauré que par un spécialiste et après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel.
• -·Présence ou suspicion de tumeurs malignes dépendantes des hormones sexuelles
• +·Présence ou suspicion de tumeurs malignes hormono-dépendantes
• -·Diabète sucré avec altérations vasculaires
• -·Saignements vaginaux non diagnostiqués
• +·Diabète avec altérations vasculaires
• +·Saignements vaginaux d'étiologie inconnue
• -Avant une première prise ou une nouvelle prise de Dienogest-Mepha, il faut réaliser une anamnèse soigneuse (incluant une anamnèse familiale) et un examen gynécologique, en tenant compte des contre-indications et des mises en garde/précautions. Ces examens doivent être répétés régulièrement au cours de la prise de Dienogest-Mepha. La fréquence et le type des examens doivent être choisis individuellement en fonction de la patiente et ces examens doivent généralement comporter la mesure de la pression artérielle, l'examen des seins, du ventre et des organes pelviens et une cytologie cervicale.
• +Avant un premier traitement ou une reprise du traitement par Dienogest-Mepha, il faut réaliser une anamnèse soigneuse (incluant une anamnèse familiale) et un examen gynécologique, en tenant compte des contre-indications et des mises en garde/précautions. Ces investigations doivent être répétées régulièrement au cours de la prise de Dienogest-Mepha. La fréquence et le type des investigations doivent être déterminés individuellement en fonction de la patiente et ces investigations doivent généralement comporter une mesure de la pression artérielle, un examen des seins, du ventre et des organes pelviens et une cytologie cervicale.
• -Il faut exclure une grossesse avant de commencer un traitement par le diénogest. Toute contraception hormonale doit être arrêtée avant l'instauration du traitement. Si une contraception est souhaitée, des méthodes non hormonales (méthodes de barrières telles que préservatifs, mais non la méthode du calendrier selon Ogino-Knaus ou la méthode des températures) doivent être choisies.
• -Dienogest-Mepha faisant partie des préparations progestatives pures, les mises en garde et précautions mentionnées ci-dessous s'appliquent aussi à Dienogest-Mepha, même si tous les symptômes n'ont pas été observés dans les études cliniques.
• -En cas de présence ou d'aggravation d'une des maladies ou d'un des facteurs de risque ci-dessous mentionnés, une évaluation du rapport bénéfice/risque individuel doit être effectuée avant de commencer ou de poursuivre la prise de Dienogest-Mepha.
• +Il faut exclure une grossesse avant de commencer un traitement par le diénogest. Toute contraception hormonale doit être arrêtée avant l'instauration du traitement. Si une contraception est souhaitée, des méthodes non hormonales (méthodes barrières telles que préservatifs, mais pas la méthode d'abstinence périodique d'Ogino-Knaus ou la méthode des températures) doivent être choisies.
• +Dienogest-Mepha faisant partie des préparations progestatives pures, les mises en garde et précautions générales mentionnées ci-dessous s'appliquent aussi à Dienogest-Mepha, même si tous les symptômes n'ont pas été observés dans les études cliniques.
• +En cas de présence ou d'aggravation d'une des maladies ou d'un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, une évaluation du rapport bénéfice/risque individuel doit être effectuée avant de commencer ou de poursuivre la prise de Dienogest-Mepha.
• -Un traitement progestatif seul peut être associé à une réduction de la densité minérale osseuse (DMO). Une telle perte de DMO est particulièrement préoccupante pendant l'adolescence et à l'âge adulte jeune, car il s'agit d'une période décisive pour la croissance osseuse.
• -Une étude réalisée chez des adolescentes (12-18 ans) a montré une diminution statistiquement significative de la DMO au niveau de la colonne lombaire, de 1,2% par rapport à la valeur initiale, pendant une durée de traitement de 12 mois (voir «Propriétés/Effets»). Il n'existe pas de données portant sur une plus longue durée de traitement. Il convient cependant de s'attendre à ce que la réduction de la DMO augmente avec la durée du traitement. En revanche, on ignore si l'utilisation de Dienogest-Mepha avant la fin de la maturation squelettique entraîne également une réduction de la masse osseuse maximale ou une augmentation du risque de fractures ostéoporotiques ultérieures. Dans la majorité des cas, la perte de DMO semble être réversible à l'arrêt du traitement.
• -L'utilisation de Dienogest-Mepha chez des adolescentes et des jeunes adultes avant la fin de la maturation squelettique (c.-à-d. jusqu'à l'âge de 25 ans révolus) nécessite donc une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque. Dans ce groupe d'âge, le traitement ne doit être instauré que par un spécialiste, une fois le diagnostic établi avec certitude. Il convient de tenir compte des éventuels facteurs de risque tels qu'un tabagisme, une consommation excessive d'alcool, un IMC faible, des affections métaboliques osseuses, des antécédents de fractures après traumatisme minime, des antécédents familiaux positifs d'ostéoporose et une prise concomitante d'autres médicaments également susceptibles de provoquer une réduction de la DMO (tels qu'anticonvulsivants ou corticostéroïdes). Chez les patientes présentant de tels facteurs de risque, l'utilisation de Dienogest-Mepha est déconseillée avant la fin de la maturation squelettique. Chez les adolescentes âgées de <14 ans, les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer le risque de réduction cliniquement significative de la DMO.
• -Chez les patientes adultes présentant un risque élevé d'ostéoporose, Dienogest-Mepha ne doit être utilisé qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel, car le diénogest entraîne une baisse modérée du taux d'œstrogènes endogènes. Les données disponibles à ce jour ne portant que sur une durée maximale de traitement de 15 mois, une réduction de la DMO ne peut pas être exclue au cours d'un traitement à long terme.
• -Veiller à un apport suffisant de calcium et de vitamine D.
• +Un traitement progestatif seul peut être associé à une réduction de la densité minérale osseuse (DMO). Une telle perte de DMO est particulièrement préoccupante chez les adolescentes et les jeunes adultes, car il s'agit d'une période décisive pour la croissance osseuse.
• +Une étude réalisée chez des adolescentes (12-18 ans) a montré une diminution statistiquement significative de la DMO au niveau de la colonne lombaire, de 1,2% par rapport à la valeur initiale, pour une durée de traitement de 12 mois (voir «Propriétés/Effets»). Il n'existe pas de données portant sur une plus longue durée de traitement. Il faut cependant s'attendre à ce que la réduction de la DMO augmente avec la durée du traitement. En revanche, on ignore si l'utilisation de Dienogest-Mepha avant la fin de la maturation squelettique entraîne également une réduction de la masse osseuse maximale ou une augmentation du risque de fractures ostéoporotiques ultérieures. Dans la majorité des cas, la perte de DMO semble réversible à l'arrêt du traitement.
• +L'utilisation de Dienogest-Mepha chez des adolescentes et des jeunes adultes avant la fin de la maturation squelettique (c.-à-d. jusqu'à l'âge de 25 ans révolus) nécessite donc une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque. Dans ce groupe d'âge, le traitement ne doit être instauré que par un spécialiste, une fois le diagnostic établi avec certitude. Il convient de tenir compte des éventuels facteurs de risque tels qu'un tabagisme, une consommation excessive d'alcool, un IMC faible, des affections métaboliques osseuses, des antécédents de fractures après traumatisme minime, des antécédents familiaux d'ostéoporose et une prise concomitante d'autres médicaments également susceptibles de provoquer une réduction de la DMO (tels qu'anticonvulsivants ou corticostéroïdes). Chez les patientes présentant de tels facteurs de risque, l'utilisation de Dienogest-Mepha est déconseillée avant la fin de la maturation squelettique. Chez les adolescentes âgées de <14 ans, les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer le risque de réduction cliniquement significative de la DMO.
• +Chez les patientes adultes présentant un risque élevé d'ostéoporose, Dienogest-Mepha ne doit être utilisé qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel, car le diénogest entraîne une baisse modérée du taux d'œstrogènes endogènes. Les données disponibles ne permettent pas d'exclure la possibilité d'une réduction de la DMO dans le cadre d'un traitement à long terme.
• +Il faut veiller à un apport suffisant de calcium et de vitamine D.
• -Le risque de diagnostiquer un cancer du sein chez les utilisatrices de préparations progestatives pures est du même ordre de grandeur que celui associé aux contraceptifs hormonaux combinés (CHC). Cependant, il faut tenir compte du fait que les données relatives aux préparations progestatives pures reposent sur des populations d'utilisatrices beaucoup plus petites et ont donc moins de force probante que les données relatives aux CHC. La situation des données relatives aux CHC est la suivante:
• -Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré que le risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein est légèrement augmenté chez les femmes utilisant actuellement des CHC. Cette augmentation du risque diminue de manière continue après l'arrêt des CHC et n'est plus détectable au bout de 10 ans. Les cancers du sein étant rares chez la femme de moins de 40 ans, le nombre supplémentaire de cancers du sein diagnostiqués chez les femmes prenant ou ayant pris récemment un CHC, est faible par rapport au risque total de cancer du sein. Ces études ne donnent pas d'indications sur un éventuel lien de causalité. L'augmentation du risque observée peut aussi bien être due à un dépistage plus précoce chez les utilisatrices de CHC qu'aux effets biologiques des CHC ou aux deux facteurs. Les cancers du sein sont, au moment où le diagnostic est posé, tendanciellement moins évolués sur le plan clinique chez les femmes ayant pris à un moment quelconque un CHC que chez les femmes n'en ayant jamais pris.
• -Dans de rares cas, on a observé chez les utilisatrices de principes actifs hormonaux tels que le diénogest, des tumeurs hépatiques bénignes et encore plus rarement malignes. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont été à l'origine d'hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Si des douleurs épigastriques intenses, une hépatomégalie ou des signes en faveur d'une hémorragie intra-abdominale apparaissent, il faut inclure l'éventualité d'une tumeur hépatique dans le diagnostic différentiel.
• +Le risque de diagnostiquer un cancer du sein chez les utilisatrices de préparations progestatives pures est du même ordre de grandeur que celui associé aux contraceptifs hormonaux combinés (CHC). Cependant, il faut tenir compte du fait que les données relatives aux préparations progestatives pures reposent sur des populations d'utilisatrices beaucoup plus petites et sont donc moins probantes que les données relatives aux CHC. Les données disponible sur les CHC sont les suivantes:
• +Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré que le risque de cancer du sein est légèrement augmenté (RR = 1.24) chez les femmes utilisant actuellement des CHC. Cette augmentation du risque diminue graduellement après l'arrêt des CHC et n'est plus détectable au bout de 10 ans. Les cancers du sein étant rares chez la femme de moins de 40 ans, le nombre de cancers du sein supplémentaires diagnostiqués chez les femmes prenant ou ayant pris par le passé un CHC est faible par rapport au risque total de cancer du sein. Ces études ne donnent pas d'indications sur un éventuel lien de causalité. L'augmentation du risque observée peut aussi bien être due à un dépistage plus précoce chez les utilisatrices de CHC qu'aux effets biologiques des CHC, ou à ces deux facteurs. Les cancers du sein sont, au moment où le diagnostic est posé, tendanciellement moins évolués sur le plan clinique chez les femmes ayant pris à un moment quelconque un CHC que chez les femmes n'en ayant jamais pris.
• +Dans de rares cas, on a observé chez les utilisatrices de principes actifs hormonaux tels que le diénogest, des tumeurs hépatiques bénignes et encore plus rarement malignes. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont été à l'origine d'hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Si des douleurs épigastriques intenses, une hépatomégalie ou des signes en faveur d'une hémorragie intra-abdominale apparaissent chez des utilisatrices de Dienogest-Mepha, il faut inclure l'éventualité d'une tumeur hépatique dans le diagnostic différentiel.
• -Certaines études ont montré une légère augmentation, quoique statistiquement non significative, du risque de thromboembolies veineuses (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) lors de l'utilisation de préparations progestatives pures. Les facteurs de risque généraux des thromboembolies veineuses (TEV) sont des antécédents personnels et familiaux positifs (survenue d'événements thromboemboliques veineux dans la fratrie ou chez un parent à un âge relativement jeune), l'âge, un surpoids, une immobilisation prolongée, des interventions chirurgicales majeures ou des traumatismes importants. Dienogest-Mepha doit être arrêté en cas d'immobilisation prolongée (au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale planifiée) et ne peut être repris que 2 semaines après la récupération complète de la mobilité.
• -Il faut tenir compte du risque accru de survenue d'événements thromboemboliques dans les suites de couches.
• -La prise doit être immédiatement arrêtée en cas de suspicion d'événements thromboemboliques artériels ou veineux, ou en cas de survenue de symptômes correspondants.
• +Certaines études ont montré une légère augmentation, quoique statistiquement non significative, du risque de thromboembolies veineuses (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) lors de l'utilisation de préparations progestatives pures. Les facteurs de risque généraux des thromboembolies veineuses (TEV) sont des antécédents personnels et familiaux positifs (survenue d'événements thromboemboliques veineux dans la fratrie ou chez l'un des parents à un âge relativement jeune), l'âge, un surpoids, une immobilisation prolongée, des interventions chirurgicales majeures ou des traumatismes étendus. Dienogest-Mepha doit être arrêté en cas d'immobilisation prolongée (au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale programmée) et ne peut être repris que 2 semaines après la récupération complète de la mobilité.
• +Il faut tenir compte du risque accru de survenue d'événements thromboemboliques dans la période du post-partum.
• +En cas de suspicion d'événements thromboemboliques artériels ou veineux, ou si des symptômes correspondants apparaissent, la prise doit être immédiatement arrêtée.
• +Troubles dépressifs
• +Les dépressions ou humeurs dépressives sont des effets indésirables potentiels connus survenant lors de l'utilisation d'hormones sexuelles (voir également rubrique «Effets indésirables»). Ces troubles peuvent apparaître peu de temps après le début du traitement. Une dépression peut avoir une évolution grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les patientes traitées par Dienogest-Mepha doivent donc être informées des symptômes possibles des troubles dépressifs. Il est vivement conseillé d'aviser les utilisatrices de s'adresser immédiatement à un médecin si elles remarquent des variations d'humeur ou d'autres symptômes de dépression lors de l'utilisation du médicament. Les patientes présentant des antécédents de dépression sévère doivent être attentivement surveillées. Si des états dépressifs sévères réapparaissent lors de l'utilisation de Dienogest-Mepha, la prise du médicament doit être arrêtée.
• +Au total, plus de 27'000 patientes atteintes d'endométriose ayant commencé un traitement hormonal ont été évaluées dans le cadre d'une étude d'observation à long terme. 798 de ces patientes ont été exposées au diénogest pendant au moins 15 mois. En comparaison avec d'autres médicaments autorisés dans le traitement de l'endométriose, le hazard ratio de la survenue d'une dépression avec le diénogest était de 1,8 (IC à 95% 0,3-9,4). Une légère augmentation du risque de survenue d'une dépression cliniquement significative ou d'aggravation d'une dépression préexistante chez les patientes sous diénogest en comparaison avec d'autres traitements de l'endométriose n'a donc pas pu être exclue.
• -Les saignements peuvent être plus importants au cours de l'utilisation de Dienogest-Mepha, en particulier en présence de léiomyomes utérins et d'adénomyose utérine. Des saignements abondants ou persistants peuvent être à l'origine d'une anémie. Dans de tels cas, il faut envisager l'arrêt de Dienogest-Mepha.
• +Les saignements peuvent être plus importants au cours de l'utilisation de Dienogest-Mepha, en particulier en présence de léiomyomes utérins et d'adénomyose utérine. Des saignements abondants et persistants peuvent être à l'origine d'une anémie. Dans de tels cas, il faut envisager l'arrêt de Dienogest-Mepha.
• -Les femmes souffrant de dépression doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et la prise doit être interrompue si la dépression devient plus sévère au cours du traitement.
• -De manière générale, le diénogest ne semble pas avoir d'influence sur la pression artérielle chez les femmes normotendues. Dienogest-Mepha doit cependant être arrêté en cas de survenue d'une hypertension cliniquement significative et persistante et un traitement antihypertenseur doit le cas échéant être instauré. Dienogest-Mepha pourra éventuellement être repris si les chiffres de la pression artérielle se normalisent sous le traitement antihypertenseur.
• -La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit lié à une cholestase, survenus lors d'une grossesse antérieure ou d'une utilisation antérieure d'hormones sexuelles stéroïdiennes, impose également l'arrêt de Dienogest-Mepha.
• -Dienogest-Mepha pourrait avoir une faible influence sur la résistance périphérique à l'insuline ou sur la tolérance au glucose. Les diabétiques et les femmes ayant eu un diabète gestationnel doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant l'utilisation de Dienogest-Mepha.
• -Un chloasma peut occasionnellement survenir, surtout chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gestationnel. Les femmes y étant prédisposées ne doivent donc pas s'exposer directement au soleil ou à la lumière ultraviolette pendant la prise de Dienogest-Mepha.
• +De manière générale, le diénogest ne semble pas avoir d'influence sur la pression artérielle chez les femmes normotendues. Dienogest-Mepha doit cependant être arrêté en cas de survenue d'une hypertension cliniquement significative et persistante et un traitement antihypertenseur doit le cas échéant être instauré. Dienogest-Mepha pourra éventuellement être repris si les valeurs de la pression artérielle se normalisent sous le traitement antihypertenseur.
• +La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit lié à une cholestase, survenus lors d'une grossesse antérieure ou d'une utilisation antérieure de stéroïdes sexuels, impose également l'arrêt de Dienogest-Mepha.
• +Dienogest-Mepha pourrait avoir une faible influence sur l'insulino-résistance périphérique sur la tolérance au glucose. Les diabétiques et les femmes ayant eu un diabète gestationnel doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant l'utilisation de Dienogest-Mepha.
• +Un chloasma peut occasionnellement survenir, surtout chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gestationnel. Les femmes y étant prédisposées ne doivent donc pas s'exposer directement au soleil ou à toute autre lumière ultraviolette pendant la prise de Dienogest-Mepha.
• -Le taux de grossesses ectopiques est plus élevé chez les utilisatrices de préparations progestatives pures à visée contraceptive que chez les utilisatrices de CHC. Dienogest-Mepha ne doit être utilisé qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque chez les femmes présentant des antécédents de grossesse extra-utérine ou une altération de la fonction tubaire.
• +Le taux de grossesses ectopiques est plus élevé chez les utilisatrices de préparations progestatives pures à visée contraceptive que chez les utilisatrices de CHC. Dienogest-Mepha ne doit être utilisé qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque chez les femmes présentant des antécédents de grossesse extra-utérine ou une dysfonction tubaire.
• -Dienogest-Mepha contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactose ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Dienogest-Mepha contient du lactose. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Afin d'identifier des interactions potentielles, l'information professionnelle des médicaments administrés concomitamment devrait également être consultée.
• -Effet des autres médicaments sur la pharmacocinétique du diénogest
• +Afin d'identifier les interactions potentielles, il convient de consulter aussi l'information professionnelle des médicaments administrés concomitamment.
• +Effet de diénogest sur d'autres médicaments
• +Les études d'inhibition in vitro ont révélé qu'une interaction cliniquement significative entre le diénogest et le métabolisme par les enzymes du cytochrome P450 d'autres principes actifs est improbable.
• +Effet d'autres médicaments sur diénogest
• -Les inhibiteurs de la protéase en particulier, tels que le ritonavir ou le nelfinavir (y compris leurs associations), sont connus comme étant de puissants inhibiteurs du CYP3A4, mais ils peuvent cependant présenter des propriétés inductrices enzymatiques en cas d'utilisation concomitante d'hormones stéroïdiennes et, par conséquent, réduire les taux plasmatiques des progestatifs.
• +Les inhibiteurs de la protéase en particulier, tels que le ritonavir ou le nelfinavir (y compris leurs associations), sont certes connus comme étant de puissants inhibiteurs du CYP3A4, mais ils peuvent cependant présenter des propriétés inductrices enzymatiques en cas d'utilisation concomitante avec des hormones stéroïdiennes et, par conséquent, réduire les taux plasmatiques des progestatifs.
• -Ceci est particulièrement valable pour les puissants et modérés inhibiteurs du CYP3A4 tels que les antimycosiques azolés (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les antibiotiques macrolides (clarithromycine, érythromycine), le diltiazem, le vérapamil ou le jus de pamplemousse.
• -Une étude ayant évalué l'effet d'inhibiteurs du CYP3A4 (kétoconazole, érythromycine) sur l'association valérate d'estradiol/diénogest a montré une augmentation des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du diénogest. L'administration simultanée avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant, a entraîné une augmentation de l'AUC (0-24 h) du diénogest de 2,86 fois. Lors de l'administration concomitante avec l'érythromycine, un inhibiteur modéré, l'AUC (0-24 h) du diénogest a été augmentée de 1,62 fois.
• -Influence de Dienogest-Mepha sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• -Les études d'inhibition in vitro ont révélé qu'une interaction cliniquement significative entre diénogest et le métabolisme par les enzymes du cytochrome P450 d'autres principes actifs est improbable.
• -Grossesse/Allaitement
• +Ceci est particulièrement valable pour les inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 tels que les antimycosiques azolés (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les antibiotiques macrolides (clarithromycine, érythromycine), le diltiazem, le vérapamil ou le jus de pamplemousse.
• +Une étude ayant évalué l'effet d'inhibiteurs du CYP3A4 (kétoconazole, érythromycine) sur l'association valérate d'estradiol/diénogest a montré une augmentation des concentrations plasmatiques de diénogest à l'état d'équilibre. L'administration simultanée avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant, a entraîné une augmentation de l'AUC (0-24 h) du diénogest d'un facteur de 2,86. Lors de l'administration concomitante avec l'érythromycine, un inhibiteur modéré, l'AUC (0-24 h) du diénogest a été augmentée d'un facteur de 1,62.
• +Grossesse, allaitement
• -Les effets indésirables sont plus fréquents pendant le premier mois du traitement par le diénogest et diminuent avec la poursuite du traitement. Des troubles hémorragiques tels que spotting, saignements irréguliers et absence de saignements peuvent apparaître.
• +Les effets indésirables sont plus fréquents pendant le premier mois du traitement par Dienogest-Mepha et diminuent avec la poursuite du traitement. Des troubles hémorragiques tels que spotting, saignements irréguliers et absence de saignements peuvent apparaître.
• -Les indications de fréquence utilisées sont les suivantes:
• -Fréquents: ≥1%–<10%
• -Occasionnels: ≥0,1%–<1%
• +Les données de fréquence sont indiquées comme suit:
• +«fréquents» (≥1/100 à <1/10)
• +«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100).
• -Occasionnels: yeux secs.
• +Occasionnels: sécheresse oculaire.
• -Le diénogest est un dérivé de la nor-testostérone possédant un effet antiandrogène. L'affinité du diénogest pour les récepteurs de la progestérone de l'utérus humain correspond à 10% de l'affinité relative de la progestérone. Malgré cette faible affinité pour le récepteur de la progestérone, le diénogest exerce un puissant effet progestatif. Le diénogest est dénué in vivo d'effet androgène, minéralocorticoïde ou glucocorticoïde significatif.
• +Le diénogest est un dérivé de la nor-testostérone possédant un effet antiandrogène. L'affinité du diénogest pour les récepteurs de la progestérone de l'utérus humain correspond à 10% de l'affinité relative de la progestérone. Malgré cette faible affinité pour le récepteur de la progestérone, le diénogest exerce un puissant effet progestatif. Le diénogest est dénué in vivo d'effet androgène, minéralocorticoïde ou glucocorticoïde significatif.
• +Les concentrations d'estrogènes endogènes ne sont que modérément supprimées pendant le traitement par le diénogest.
• +Pharmacodynamique de sécurité
• +La densité minérale osseuse (DMO) moyenne avant et après 6 mois de traitement par le diénogest a été mesurée chez 21 patientes adultes. Dans ce groupe d'âge, aucun signe indiquant une réduction cliniquement significative de la DMO n'a été observé.
• +Aucune donnée à long terme sur la densité osseuse (DMO) et le taux de fractures n'est disponible.
• +
• -Données d'efficacité
• -Dans une étude réalisée chez n=198 (diénogest = 102, placebo = 96) patientes, une réduction cliniquement significative de la douleur par rapport à la valeur initiale a été constatée avec le diénogest lors d'un traitement de 3 mois. L'enregistrement des douleurs pelviennes provoquées par l'endométriose (endometriosis-associated pelvic pain, EAPP) s'est fait sur une échelle visuelle analogique. Dans cette étude, le diénogest s'est avéré significativement supérieur au placebo (différence entre les traitements de 12,3 mm, IC à 95% 6,4-18,1 mm). La proportion de patientes ayant présenté une réduction de la douleur d'au moins 50% a été de 37,3% avec le diénogest et de 19,8% avec le placebo (p=0,005).
• +Dans une étude réalisée chez n=198 patientes (diénogest = 102, placebo = 96), une réduction cliniquement significative de la douleur par rapport à l'inclusion a été mise en évidence avec le diénogest lors d'un traitement de 3 mois. L'évaluation des douleurs pelviennes provoquées par l'endométriose (endometriosis-associated pelvic pain, EAPP) s'est faite sur une échelle visuelle analogique. Dans cette étude, le diénogest s'est avéré significativement supérieur au placebo (différence entre les traitements de 12,3 mm, IC à 95% 6,4-18,1 mm). La proportion de patientes ayant présenté une réduction de la douleur d'au moins 50% a été de 37,3% avec le diénogest et de 19,8% avec le placebo (p=0,005).
• -Les données d'une étude de 6 mois chez n=252 patients, dans laquelle l'efficacité du diénogest sur les EAPP a été comparée avec celle d'un analogue de la GnRH, étayent les résultats de l'étude pivot.
• -Trois autres études menées chez au total 252 patientes ayant reçu 2 mg de diénogest par jour, ont montré une réduction des lésions endométriales à la laparoscopie après un traitement de 6 mois.
• -Adolescentes
• -L'efficacité du diénogest dans le traitement des douleurs pelviennes liées à une endométriose a également été montrée chez les adolescentes pubères.
• -Données de sécurité
• -Les concentrations d'œstrogènes endogènes ne sont que modérément supprimées pendant le traitement par le diénogest.
• -La densité minérale osseuse (DMO) moyenne avant et après 6 mois de traitement par le diénogest a été mesurée chez 21 patientes adultes. Dans ce groupe d'âge, aucun signe indiquant une réduction cliniquement significative de la DMO n'a été observé.
• -Dans une étude en ouvert, non contrôlée, réalisée chez 103 patientes adolescentes atteintes d'endométriose, l'influence du diénogest sur la DMO a été étudiée sur une durée de traitement de 12 mois. Cette étude a inclus 52 adolescentes âgées de 16 à <18 ans, 42 filles âgées de 14 à <16 ans et 9 filles âgées de <14 ans. La DMO moyenne de ces adolescentes était de 22,5 kg/m² et environ 13% étaient des fumeuses avec une consommation moyenne de 6,3 cigarettes par jour.
• -Une réduction significative de la DMO au niveau de la colonne lombaire (L2-L4) de 1,2% (intervalle de confiance à 95% -1,70; -0,78) par rapport à la valeur initiale avant le traitement a été observée. La réduction a été de 1,5% (IC à 95% -2,16; -0,84) dans le groupe d'âge des 16-<18 ans et de 1,3% (IC à 95% -1,92; -0,60) dans le groupe d'âge des 14-<16 ans. La proportion de patientes présentant un Z-score <-0,5 est passée de 32% (valeur initiale) à 42% à la fin du traitement. Ces résultats indiquent que le diénogest peut avoir un effet antagoniste sur l'augmentation physiologique de la DMO pendant cette période de développement.
• +Les données d'une étude de 6 mois chez n=252 patientes, dans laquelle l'efficacité du diénogest sur les EAPP a été comparée avec celle d'un analogue de la GnRH, étayent les résultats de l'étude pivot.
• +Trois autres études menées chez au total 252 patientes ayant reçu 2 mg de diénogest par jour, ont montré une réduction des lésions endométriales observées par laparoscopie après un traitement de 6 mois.
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• +L'efficacité du diénogest dans le traitement des douleurs pelviennes liées à une endométriose a également été mise en évidence chez les adolescentes menstruées.
• +L'influence du diénogest sur la DMO a été étudiée dans une étude ouverte, non contrôlée, réalisée chez 103 patientes adolescentes atteintes d'endométriose sur une durée de traitement de 12 mois. Cette étude a inclus 52 adolescentes âgées de 16 à <18 ans, 42 filles âgées de 14 à <16 ans et 9 filles âgées de <14 ans. L'IMC moyen de ces adolescentes était de 22,5 kg/m² et environ 13% étaient des fumeuses avec une consommation moyenne de 6,3 cigarettes par jour.
• +Une réduction significative de la DMO au niveau de la colonne lombaire (L2-L4) de 1,2% (intervalle de confiance à 95% -1,70; -0,78) a été observée par rapport à la valeur initiale avant le traitement. La réduction a été de 1,5% (IC à 95% -2,16; -0,84) dans le groupe d'âge des 16-<18 ans et de 1,3% (IC à 95% -1,92; -0,60) dans le groupe d'âge des 14-<16 ans. La proportion de patientes présentant un Z-score <-0,5 est passée de 32% (valeur initiale) à 42% à la fin du traitement. Ces résultats indiquent que le diénogest peut avoir un effet antagoniste sur l'augmentation physiologique de la DMO pendant cette période de développement.
• -Chez une partie des patientes, la DMO a été de nouveau mesurée 6 mois après l'arrêt du traitement. À cette date, la DMO a présenté une nouvelle augmentation et s'est rapprochée de la valeur initiale mesurée avant le traitement.
• +Chez une partie des patientes, la DMO a été de nouveau mesurée 6 mois après l'arrêt du traitement. À cette date, la DMO était remontée et s'approchait de la valeur initiale mesurée avant le traitement.
• -Aucune donnée à long terme sur la densité osseuse (DMO) et le taux de fractures n'est disponible.
• -Après administration orale, l'absorption du diénogest est rapide et presque complète. Des concentrations sériques maximales de 47 ng/ml sont atteintes env. 1,5 heures après la prise unique d'un comprimé de diénogest. La biodisponibilité absolue est d'environ 91%. La pharmacocinétique du diénogest est proportionnelle à la dose sur une plage de 1 à 8 mg.
• +Après administration orale, l'absorption du diénogest est rapide et presque complète. Des concentrations sériques maximales de 47 ng/ml sont atteintes env. 1,5 heures après la prise d'un comprimé unique de diénogest. La biodisponibilité absolue est d'environ 91%. La pharmacocinétique du diénogest est proportionnelle à la dose sur une plage de 1 à 8 mg.
• -Le diénogest est presque intégralement métabolisé par les voies de métabolisation connues des stéroïdes et des métabolites inactifs sur le plan endocrinologique sont formés. Des études in vitro et in vivo ont montré que le CYP3A4 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme du diénogest.
• -Les métabolites sont éliminés très rapidement si bien que le diénogest inchangé constitue la fraction majeure dans le plasma.
• -La clearance métabolique (Cl/F) du sérum est de 64 ml/min.
• +Le diénogest est presque intégralement métabolisé par les voies de métabolisation connues des stéroïdes et des métabolites essentiellement inactifs sur le plan endocrinologique sont formés. Des études in vitro et in vivo ont montré que le CYP3A4 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme du diénogest.
• +Les métabolites sont excrétés très rapidement, si bien que le diénogest est majoritairement présent sous sa forme inchangée dans le plasma.
• +La clairance métabolique (Cl/F) du sérum est de 64 ml/min.
• -L'élimination du diénogest est biphasique. La demi-vie terminale est d'environ 9 à 10 heures. Après administration orale de 0,1 mg/kg, le diénogest est métabolisé, puis éliminé par voies urinaire et fécale selon un rapport de 3:1. La demi-vie des métabolites excrétés par voie rénale est de 14 heures. 86% de la dose administrée par voie orale sont éliminés en l'espace de 6 jours, la majeure partie l'étant par les urines dans les 24 premières heures.
• +L'élimination du diénogest s'effectue en deux phases. La demi-vie terminale est d'environ 9 à 10 heures. Après administration orale de 0,1 mg/kg, le diénogest est excrété sous forme de métabolites par les voies urinaire et fécale selon un rapport de 3:1. La demi-vie des métabolites excrétés par voie rénale est de 14 heures. 86% de la dose administrée par voie orale sont éliminés en l'espace de 6 jours, la majeure partie l'étant par les urines dans les 24 premières heures.
• -Lors d'une administration quotidienne, l'état d'équilibre est atteint au bout de 4 jours environ. Les concentrations à l'état d'équilibre correspondent environ à 1,24 fois les concentrations après une dose unique. La pharmacocinétique du diénogest après administration répétée de diénogest peut être déduite de la pharmacocinétique après une prise unique. Elle n'est pas influencée par la concentration de SHBG.
• +Suite à une administration quotidienne, l'état d'équilibre est atteint au bout de 4 jours environ. Les concentrations à l'état d'équilibre correspondent environ à 1,24 fois les concentrations après une dose unique. La pharmacocinétique du diénogest suite à l'administration répétée de diénogest peut être anticipée sur la base de la pharmacocinétique suivant une prise unique. Elle n'est pas influencée par la concentration de SHBG.
• -Adolescentes
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique du diénogest chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique n'a pas été étudiée.
• +Troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique du diénogest chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale n'a pas été étudiée.
• +Enfants et adolescents
• -Insuffisance hépatique ou rénale
• -La pharmacocinétique du diénogest chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.
• -Les données précliniques sur la toxicité après administration répétée, la génotoxicité et la carcinogénicité, recueillies dans le cadre des études conventionnelles, ne montrent pas de risque particulier pour l'être humain. Il faut cependant tenir compte du fait que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser la croissance de tissus et tumeurs hormono-dépendants.
• +Les données précliniques sur la toxicité après administration répétée, la génotoxicité et la carcinogénicité, recueillies dans le cadre des études conventionnelles, ne montrent pas de risque particulier pour l'être humain. Il faut cependant tenir compte du fait que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser la croissance de certains tissus et certaines tumeurs hormono-dépendants.
• -Des rapports sur des CHC ont montré que les stéroïdes contraceptifs peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoire, dont les paramètres biochimiques hépatiques, thyroïdiens, corticosurrénaliens et rénaux, les concentrations plasmatiques de protéines (porteuses) (p.ex. corticosteroid-binding globulin) et de lipides/fractions des lipoprotéines et les paramètres du métabolisme des glucides, de la coagulation et de la fibrinolyse. Ces modifications se situent généralement dans les limites de la normale. On ignore si ces modifications surviennent aussi avec les préparations progestatives pures.
• +Des rapports sur des CHC ont montré que les stéroïdes contraceptifs peuvent influencer les résultats de certaines analyses de laboratoire, dont les paramètres biochimiques hépatiques, thyroïdiens, corticosurrénaliens et rénaux, les concentrations plasmatiques de protéines (porteuses) (p.ex. corticosteroid-binding globulin) et de lipides/fractions des lipoprotéines et les paramètres du métabolisme des glucides, de la coagulation et de la fibrinolyse. Ces modifications se situent généralement dans les limites de la normale. On ignore si ces modifications surviennent aussi avec les préparations progestatives pures.
• -Emballages de 1× 28, 3× 28 et 6× 28 comprimés (B).
• +Emballages de 1×28, 3×28 et 6×28 comprimés (B)
• -Septembre 2016.
• -Numéro de version interne: 1.2
• +Juillet 2020.
• +Numéro de version interne: 2.1