• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Enoxaparin-Natrium.
• -Enoxaparin-Natrium ist eine biologische Substanz, hergestellt mithilfe einer alkalischen Depolymerisation von Heparin-Benzylester aus der Darmschleimhaut vom Schwein.
• -Hilfsstoffe
• -Inhixa: Wasser für Injektionszwecke.
• -Inhixa Multi: Benzylalkohol (45 mg in 3,0 ml), Wasser für Injektionszwecke.
• -Inhixa 2000 I.E. (20 mg), 0,12 mmol Natrium in 0,2 ml
• -Inhixa 4000 I.E. (40 mg), 0,23 mmol Natrium in 0,4 ml
• -Inhixa 6000 I.E. (60 mg), 0,35 mmol Natrium in 0,6 ml
• -Inhixa 8000 I.E. (80 mg), 0,47 mmol Natrium in 0,8 ml
• -Inhixa 10000 I.E. (100 mg), 0,59 mmol Natrium in 1 ml
• -Inhixa 12000 I.E. (120 mg), 0,70 mmol Natrium in 0,8 ml
• -Inhixa 15000 I.E. (150 mg), 0,88 mmol Natrium in 1 ml
• -Inhixa Multi 30000 I.E. (300 mg), 1,77 mmol Natrium in 3 ml
• +Composition
• +Principes actifs
• +Énoxaparine sodique.
• +Énoxaparine sodique est une substance biologique, préparé par dépolymérisation alcaline de l'ester benzylique d'héparine de la muqueuse intestinale du porc.
• +Excipients
• +Inhixa: D'eau pour injection.
• +Inhixa Multi: Alcool benzylique (45 mg in 3,0 ml), d'eau pour injection.
• +Inhixa 2000 U.I. (20 mg), 0,12 mmol sodique en 0,2 ml
• +Inhixa 4000 U.I. (40 mg), 0,23 mmol sodique en 0,4 ml
• +Inhixa 6000 U.I. (60 mg), 0,35 mmol sodique en 0,6 ml
• +Inhixa 8000 U.I. (80 mg), 0,47 mmol sodique en 0,8 ml
• +Inhixa 10000 U.I. (100 mg), 0,59 mmol sodique en 1 ml
• +Inhixa 12000 U.I. (120 mg), 0,70 mmol sodique en 0,8 ml
• +Inhixa 15000 U.I. (150 mg), 0,88 mmol sodique en 1 ml
• +Inhixa Multi 30000 U.I. (300 mg), 1,77 mmol sodique en 3 ml
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Prophylaxe thromboembolischer Erkrankungen venösen Ursprungs, speziell in der orthopädischen oder allgemeinen Chirurgie.
• -Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen venösen Ursprungs bei bettlägerigen medizinischen Patienten mit einer akuten Erkrankung, wie:
• -·Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV).
• -·Akute respiratorische Insuffizienz.
• -·Akute infektiöse oder rheumatische Erkrankungen verbunden mit einem/anderen thromboembolischen Risikofaktor/en.
• -Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen Myokardinfarktes als Kombinationsbehandlung mit Acetylsalicylsäure.
• -Therapie des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes (STEMI).
• -Behandlung der tiefen Venenthrombose mit oder ohne Lungenembolie. Bei Patienten mit Lungenembolie ohne klinische Diagnose einer tiefen Venenthrombose ist die Wirksamkeit von Enoxaparin zur Prävention der rekurrenten Thrombose nicht belegt und solche Patienten sollten mit unfraktioniertem Heparin behandelt werden.
• -Patienten mit Lungenembolie, bei denen eine chirurgische Thrombektomie oder eine fibrinolytische Therapie geplant ist, sowie Risikopatienten mit instabiler Kreislaufsituation sollten von einer Behandlung mit Enoxaparin ausgeschlossen werden.
• -Bei Beckenvenenthrombosen, bei Patienten mit wiederholten Lungenembolien in der Anamnese sowie bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko soll bis zum Vorliegen weiterer Daten die Behandlung mit unfraktioniertem intravenösem Heparin erfolgen.
• -Thromboseprophylaxe im extrakorporalen Kreislauf bei der Hämodialyse.
• -Dosierung/Anwendung
• -Prophylaxe von venösen Thrombosen in der Chirurgie
• -Bei Patienten mit geringem Thromboembolie-Risiko wird eine wirksame Thromboembolie-Prophylaxe mit einer täglichen Injektion von 20 mg (0,2 ml = 2000 I.E. anti-Xa) subkutan (SK) erreicht. In der allgemeinen chirurgischen Praxis wird die erste Injektion etwa 2 Stunden vor dem operativen Eingriff verabreicht.
• -Bei Patienten mit einem hohen Thromboembolie-Risiko, vor allem bei Eingriffen in der orthopädischen und onkologischen Chirurgie im Bauch- und Beckenbereich, wird eine tägliche Injektion von 40 mg SK (0,4 ml = 4000 I.E. anti-Xa) Enoxaparin empfohlen. Bei der orthopädischen und onkologischen Chirurgie im Bauch- und Beckenbereich wird die erste Injektion 12 Stunden vor dem Eingriff verabreicht.
• -Die Dauer der Behandlung sollte solange fortgeführt werden, solange ein Thromboembolie-Risiko besteht und erstreckt sich im Allgemeinen auf die gesamte Immobilisierungsphase (durchschnittlich 7-10 Tage nach dem chirurgischen Eingriff). In der orthopädischen Chirurgie hat sich eine Fortsetzung der Prophylaxe mit 40 mg SK 1×/Tag während 3 weiteren Wochen nach der Initialbehandlung als wirksam erwiesen. Bei onkologischen Eingriffen im Bauch- und Beckenbereich wird eine verlängerte Thromboprophylaxie (4 Wochen) empfohlen, bei der kein erhöhtes Blutungsrisiko besteht (basierend auf Literatur und Richtlinien). Bei länger vorgesehener Antikoagulation sollte rechtzeitig auf orale Antikoagulanzien umgestellt werden.
• -Spezielle Empfehlungen zum Dosierungsintervall gelten bei spinaler/epiduraler Anästhesie und bei perkutaner koronarer Revaskularisation (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
• -Prophylaxe von venösen Thrombosen in der allgemeinen Medizin
• -Die empfohlene Dosierung von Enoxaparin beträgt 40 mg SK einmal pro Tag verabreicht als subkutane Injektion. Die Dauer der Behandlung beträgt mindestens 6 Tage und sollte fortgesetzt werden bis zum Erlangen der vollständigen Beweglichkeit, maximal 14 Tage.
• -Unter normalen Anwendungsbedingungen führt Enoxaparin zu keinen Veränderungen der Koagulationsparameter. Daher ist die Ãœberwachung der Behandlung mit Hilfe solcher Tests überflüssig und nicht möglich (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
• -Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen Myokardinfarktes
• -Die empfohlene Dosierung für Enoxaparin beträgt 1 mg/kg SK alle 12 Stunden in Kombination mit oraler Gabe von Acetylsalicylsäure (100 bis 325 mg einmal täglich).
• -Die Behandlung dieser Patienten mit Enoxaparin sollte mindestens für 2 Tage verschrieben und bis zur klinischen Stabilisierung fortgesetzt werden. Die übliche Behandlungsdauer beträgt 2 bis 8 Tage.
• -Therapie des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes (STEMI)
• -Die empfohlene Dosis beträgt 30 mg Enoxaparin als einmaliger Bolus intravenös (IV) und eine Dosis von 1 mg/kg subkutan, danach eine Injektion von 1 mg/kg subkutan alle 12 Stunden (maximal 100 mg für jede der ersten beiden SK Dosen, danach 1 mg/kg für die folgenden SK Dosen). Für Patienten ab 75 Jahren siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen», Ältere Patienten.
• -Bei kombinierter Anwendung von Enoxaparin mit einem Thrombolytikum (fibrinspezifisch oder nicht fibrinspezifisch) sollte Enoxaparin ab 15 Minuten vor bis 30 Minuten nach Beginn der fibrinolytischen Behandlung verabreicht werden. Sobald die Diagnose STEMI gestellt ist, sollten die Patienten Acetylsalicylsäure erhalten. Wenn keine Kontraindikationen bestehen, muss diese Behandlung mit einer Dosis zwischen 75 und 325 mg einmal täglich fortgeführt werden.
• -Es wird empfohlen, Enoxaparin bis zur Entlassung aus dem Spital oder für maximal 8 Tage zu verabreichen.
• -Patienten mit perkutaner Koronarintervention (PCI): Wenn die letzte subkutane Enoxaparin-Gabe weniger als 8 Stunden vor dem Aufblasen des Ballons erfolgt ist, ist eine zusätzliche Verabreichung nicht erforderlich. Wenn die letzte subkutane Enoxaparin-Gabe mehr als 8 Stunden vor Aufblasen des Ballons erfolgt ist, sollte eine Dosis von 0,3 mg/kg Enoxaparin als Bolus IV verabreicht werden.
• -Behandlung der tiefen Venenthrombose mit oder ohne Lungenembolie
• -Die Verabreichung von Enoxaparin erfolgt subkutan als zwei Injektionen täglich von 1 mg/kg Körpergewicht. Alternativ ist nur bei Patienten ohne komplizierte thromboembolische Probleme eine einzige Injektion täglich von 1,5 mg/kg Körpergewicht möglich. Für Patienten mit komplizierten thromboembolischen Problemen wird die Injektion von 1 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich empfohlen.
• -Bei adipösen Patienten und bei Krebsleiden zeigte sich eine verringerte Wirksamkeit mit Injektion einer einzigen Enoxaparin-Dosis täglich von 1,5 mg/kg Körpergewicht. Deshalb wird für diese Patienten die Applikation von Enoxaparin als zwei Injektionen täglich von 1 mg/kg Körpergewicht empfohlen.
• -Die initiale Therapie mit Enoxaparin dauert durchschnittlich etwa 10 Tage. Die Einleitung einer oralen Antikoagulantientherapie (Vitamin K-Antagonisten) erfolgt überlappend, d.h. Enoxaparin wird solange fortgesetzt, bis die Thromboplastinzeit im angestrebten therapeutischen Bereich liegt.
• -Thromboseprophylaxe im extrakorporalen Kreislauf bei der Hämodialyse
• -Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg/kg Enoxaparin. Als allgemeine Regel gilt, dass die intravenöse Verabreichung aufgrund der hohen Bioverfügbarkeit von Enoxaparin nicht erforderlich ist.
• -Bei Patienten mit wiederholter Hämodialyse kann eine Koagulationsprophylaxe im extrakorporalen Kreislauf mittels Injektion von 1 mg (= 100 I.E. anti-Xa)/kg Enoxaparin in den arteriellen Teil des Dialysekreislaufs zu Beginn der Dialyse erzielt werden. Gewöhnlich reicht diese Dosis für eine 4stündige Hämodialysesitzung. Sollten sich Fibrinablagerungen bilden (z.B. bei einer längeren Session als üblich), ist die Verabreichung einer weiteren Injektion von 0,5-1 mg (= 50-100 I.E. anti-Xa)/kg angebracht, je nach Zeitdauer bis zum Ende der Dialyse.
• -Bei Hämodialyse-Patienten mit einem hohen Blutungsrisiko (insbesondere bei prä- oder postoperativer Dialyse) oder mit einem aktiven hämorrhagischen Syndrom kann eine Dialyse mit einer Dosis von 0,5 mg (= 50 I.E. anti-Xa)/kg (bei zweifachem vaskulärem Zugang) oder 0,75 mg (= 75 I.E. anti-Xa)/kg (bei einem vaskulären Zugang) durchgeführt werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisung
• -Ältere Patienten
• -Für die Therapie des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes (STEMI):
• -Patienten ab 75 Jahren erhalten keinen initialen IV Bolus. Verabreicht werden 0,75 mg/kg subkutan alle 12 Stunden (maximal 75 mg für jede der beiden ersten SK Dosen, danach 0,75 mg/kg für die restlichen SK Dosen).
• -Sonstige Indikationen:
• -Sofern keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist keine Dosisanpassung notwendig. (siehe «Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Kinder
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enoxaparin bei Kindern ist nicht genügend untersucht.
• -Niereninsuffizienz
• -Siehe auch «Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik».
• -Bei geringer bis mässiger Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30-80 ml/Min) ist eine sorgfältige Ãœberwachung angezeigt. Bei schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Kreatininclearance <30 ml/Min) ist aufgrund der signifikant erhöhten Enoxaparinexposition eine Dosisanpassung erforderlich:
• -Therapeutische Dosen
• -Standarddosis Schwere Niereninsuffizienz
• -1 mg/kg SK 2× täglich, alternativ 1,5 mg/kg 1× täglich (siehe oben) 1 mg/kg SK 1× täglich
• -Zur Behandlung des akuten STEMI bei unter 75-jährigen Patienten:
• -30 mg als einmaliger Bolus IV + 1 mg/kg SK, danach 1 mg/kg SK zweimal täglich (maximal 100 mg für jede der ersten beiden SK Dosen) 30 mg als einmaliger Bolus IV + 1 mg/kg SK, danach 1 mg/kg SK einmal täglich (maximal 100 mg nur für die erste SK Dosis)
• -Zur Behandlung des akuten STEMI bei über 75-jährigen Patienten:
• -0,75 mg/kg SK zweimal täglich, ohne initiale IV Bolusgabe (maximal 100 mg für jede der ersten beiden SK Dosen) 1 mg/kg SK einmal täglich, ohne initiale IV Bolusgabe (maximal 100 mg nur für die erste SK Dosis)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique d'origine veineuse notamment en chirurgie orthopédique et en chirurgie générale.
• +Traitement prophylactique des maladies thrombo-emboliques d'origine veineuse chez les patients alités pour une affection médicale aiguë:
• +·Insuffisance cardiaque de stade III ou IV de la classification NYHA.
• +·Insuffisance respiratoire aiguë.
• +·Un épisode d'infection aiguë ou d'affection rhumatologique aiguë associé à au moins un autre facteur de risque thrombo-embolique.
• +Traitement de l'angine de poitrine instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q en association avec l'acide acétylsalicylique.
• +Traitement de l'infarctus du myocarde aigu avec élévation du segment ST (STEMI).
• +Traitement de la thrombose veineuse profonde avec ou sans embolie pulmonaire associée. Chez les patients avec embolie pulmonaire sans diagnostic clinique d'une thrombose veineuse profonde, l'efficacité de l'énoxaparine pour la prévention du thrombo-embolisme récurrent n'est pas prouvée et ces patients devraient être traités avec de l'héparine non fractionnée.
• +Les patients avec embolie pulmonaire chez lesquels une thrombectomie chirurgicale ou une thérapie fibrinolytique est envisagée et les patients à risque avec des conditions circulatoires instables devraient être exclus d'un traitement à l'énoxaparine.
• +En cas de thrombose des veines pelviennes, chez les patients avec une anamnèse d'embolies pulmonaires récidivantes et chez les patients présentant un risque accru d'hémorragie, le traitement se fera par voie intraveineuse avec de l'héparine non fractionnée, jusqu'à ce que l'on dispose de données supplémentaires.
• +Prévention de la coagulation du circuit de circulation extra-corporelle dans l'hémodialyse.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Prophylaxie de thrombose veineuse dans la chirurgie
• +Chez les patients ne présentant pas de risque thromboembolique majeur, la prévention efficace de la maladie thrombo-embolique est obtenue par une injection quotidienne d'une dose de 20 mg (0,2 ml = 2000 U.I. anti-Xa) sous-cutanée (SC). En chirurgie générale, la première injection sera effectuée environ deux heures avant l'intervention.
• +Chez les patients à haut risque thrombo-embolique, en particulier dans le cadre de la chirurgie orthopédique et oncologique dans la région abdominale et pelvienne, la posologie d'énoxaparine sera de 40 mg (0,4 ml = 4000 U.I. anti-Xa) SC, à raison d'une injection quotidienne. En chirurgie orthopédique et oncologique dans les régions abdominale et pelvienne, la première injection sera pratiquée 12 heures avant l'intervention.
• +La durée du traitement coïncidera avec celle de la persistance du risque thrombo-embolique, en général jusqu'à déambulation du patient (en moyenne 7 à 10 jours après l'intervention). En chirurgie orthopédique un traitement prolongé de la prophylaxie avec 40 mg SC 1×/jour pendant 3 semaines en plus du traitement initial a été démontrée comme efficace. Une thromboprophylaxie prolongée (4 semaines) est recommandée pour les procédures oncologiques dans la région abdominale et pelvienne, sans risque accru d'hémorragie grave (basé sur la littérature et les directives). Lorsqu'un traitement anticoagulant à long terme est prévu, on devrait passer à temps à un traitement anticoagulant oral.
• +Des recommandations spéciales sur l'espacement des doses s'appliquent en cas d'anesthésie spinale/épidurale et de revascularisation coronarienne percutanée (voir «Précautions»).
• +Prophylaxie de thrombose veineuse dans la médecine générale
• +La posologie recommandée d'énoxaparine est de 40 mg SC à raison d'une injection quotidienne par voie sous-cutanée. Le traitement est maintenu pendant 6 jours au minimum et il doit être poursuivi jusqu'à la mobilisation complète du malade, au maximum 14 jours.
• +Dans les conditions normales d'utilisation, l'énoxaparine ne modifie pas les tests globaux de coagulation. Toute surveillance du traitement basée sur ces tests est donc inutile et impossible (voir «Précautions»).
• +Traitement de l'angine de poitrine instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q
• +La posologie recommandée d'énoxaparine est de 1 mg/kg SC, toutes les 12 heures, en association avec l'administration orale d'acide acétylsalicylique (de 100 à 325 mg, une fois par jour).
• +Le traitement de ces patients avec l'énoxaparine doit être prescrit pour 2 jours au minimum et se poursuivre jusqu'à la stabilisation clinique. La durée usuelle du traitement s'étend de 2 à 8 jours.
• +Traitement de l'infarctus du myocarde aigu avec élévation du segment ST (STEMI)
• +La dose recommandée est de 30 mg d'énoxaparine en un seul bolus IV plus une dose de 1 mg/kg SC, puis une injection de 1 mg/kg SC toutes les 12 heures (maximum 100 mg pour chacune des 2 premières doses SC, puis 1 mg/kg pour les doses SC suivantes). Pour les patients âgés de 75 ans ou plus, voir la section «Posologie spéciale, patients âgés».
• +L'énoxaparine administrée conjointement avec un thrombolytique (spécifique ou non de la fibrine) devrait être donnée entre 15 minutes avant et 30 minutes après le début de la thérapie fibrinolytique. Tous les patients devraient recevoir de l'acide acétylsalicylique dès que le diagnostic STEMI est posé. Sauf contre-indication, ce traitement doit être poursuivi à une dose comprise entre 75 et 325 mg une fois par jour.
• +Il est recommandé d'administrer l'énoxaparine jusqu'à la sortie de l'hôpital ou durant un maximum de 8 jours.
• +Pour les patients devant subir une intervention coronaire percutanée (PCI): si la dernière administration SC d'énoxaparine a été faite moins de 8 heures avant le gonflement du ballon, aucune administration supplémentaire n'est nécessaire. Si la dernière administration sous-cutanée remonte à plus de 8 heures avant le gonflement du ballon, une dose de 0,3 mg/kg d'énoxaparine devrait être administrée en bolus IV.
• +Traitement de la thrombose veineuse profonde avec ou sans embolie pulmonaire
• +L'énoxaparine s'administre par voie sous cutanée, en deux injections par jour de 1 mg/kg de poids corporel. Alternativement et seulement chez les patients sans problèmes thromboemboliques compliqués l'administration d'une seule injection par jour de 1,5 mg/kg de poids corporel est possible. Chez les patients avec des problèmes thromboemboliques compliqués, il est recommandé d'injecter une dose de 1 mg/kg de poids corporel deux fois par jour.
• +Chez les patients obèses ou souffrants d'un cancer, il a été montré que l'efficacité est diminuée lors de l'injection d'une seule dose par jour de 1,5 mg/kg de poids corporel d'énoxaparine. Par conséquent, il est recommandé d'administrer l'énoxaparine en deux injections de 1 mg/kg par jour chez ces patients.
• +En moyenne, le traitement initial à l'énoxaparine dure environ 10 jours. L'introduction d'un traitement anticoagulant par voie orale (antagonistes de la vitamine K) se superposera au traitement par l'énoxaparine, qui sera poursuivi jusqu'à ce que le temps de thromboplastine se situe dans le domaine thérapeutique désiré.
• +Prévention de la coagulation du circuit de circulation extra-corporelle dans l'hémodialyse
• +La dose recommandée est de 1 mg/kg d'énoxaparine. En règle générale, l'utilisation de la voie intraveineuse n'est pas nécessaire compte tenu de la haute biodisponibilité de l'énoxaparine.
• +Chez les patients bénéficiant de séances d'hémodialyse itératives, la prévention de la coagulation dans le circuit de circulation extracorporelle, sera obtenue en injectant une dose de 1 mg (= 100 U.I. anti-Xa)/kg dans la ligne artérielle du circuit de dialyse, en début de séance. Cette dose est en général suffisante pour une séance d'hémodialyse d'une durée de 4 heures. En cas d'apparition d'anneaux de fibrine (par exemple, lors d'une séance plus longue que d'habitude) on pratiquera une nouvelle injection de 0,5 à 1 mg (= 50-100 U.I. anti-Xa)/kg en fonction du délai jusqu' à la fin de la dialyse.
• +Chez les patients hémodialysés à haut risque hémorragique (en particulier, dialyses pré- ou postopératoires) ou présentant un syndrome hémorragique en évolution, les séances de dialyses pourront être effectuées en utilisant une dose de 0,5 mg (= 50 U.I. anti-Xa)/kg (abord vasculaire double) ou de 0,75 mg (= 75 U.I. anti-Xa)/kg (abord vasculaire simple).
• +Posologies spéciales
• +Patients âgés
• +Pour le traitement de l'infarctus du myocarde aigu avec élévation du segment ST (STEMI):
• +Chez les patients âgés de 75 ans ou plus, ne pas donner de bolus IV initial. Administrer 0,75 mg/kg SC toutes les 12 heures (maximum 75 mg pour chacune des 2 premières doses SC, puis 0,75 mg/kg pour les doses SC restantes).
• +Pour les autres indications:
• +Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire sauf en cas d'insuffisance rénale (voir «Précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Enfants
• +L'efficacité et la sécurité de l'énoxaparine chez l'enfant n'ont pas été étudiées de façon suffisante.
• +Insuffisance rénale
• +Voir aussi «Précautions» et «Pharmacocinétique».
• +Une surveillance soigneuse est indiquée en cas d'insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min). Un ajustement posologique est nécessaire en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), en raison de l'exposition à l'énoxaparine significativement plus élevée:
• +Doses thérapeutiques
• +Posologie usuelle Insuffisance rénale sévère
• +1 mg/kg SC 2× par jour, alternativement 1,5 mg/kg 1× par jour (voir plus haut) 1 mg/kg SC 1× par jour
• +Pour le traitement de STEMI aigu chez les patients âgés de moins de 75 ans:
• +30 mg en un seul bolus IV + 1 mg/kg SC, puis 1 mg/kg SC 2× par jour (Max 100 mg pour chacune des deux premières doses SC) 30 mg en un seul bolus IV + 1 mg/kg SC, puis 1 mg/kg SC 1× par jour (Max 100 mg pour la première dose SC seulement)
• +Pour le traitement de STEMI aigu chez les patients âgés de plus de 75 ans:
• +0.75 mg/kg SC 2× par jour, sans bolus initial (Max 100 mg pour chacune des deux premières doses SC) 1 mg/kg SC 1× par jour, sans bolus initial (Max 100 mg pour la première dose SC seulement)
• -Prophylaktische Dosen
• -Standarddosis Schwere Niereninsuffizienz
• -40 mg SK 1× täglich 20 mg SK 1× täglich
• -20 mg SK 1× täglich 20 mg SK 1× täglich
• +Doses prophylactiques
• +Posologie usuelle Insuffisance rénale sévère
• +40 mg SC 1× par jour 20 mg SC 1× par jour
• +20 mg SC 1× par jour 20 mg SC 1× par jour
• -Diese empfohlenen Dosisanpassungen sind nicht für die Thromboseprophylaxe bei Hämodialyse anwendbar.
• -Leberinsuffizienz
• -Da entsprechende klinische Studien fehlen, ist Enoxaparin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
• -Spinale/epidurale Anästhesie
• -Bei spinaler oder epiduraler Anästhesie bitte den Abschnitt «Vorsichtsmassnahmen» beachten.
• -Verabreichung
• -Subkutane Injektion
• -Enoxaparin wird subkutan injiziert und ist in folgenden Fällen indiziert: Prophylaxe thromboembolischer Erkrankungen venösen Ursprungs, Behandlung tiefer Venenthrombosen, Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarktes, Behandlung des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes.
• -Injektion als Bolusgabe IV
• -Beim akuten ST-Hebungs-Myokardinfarkt muss die Initialbehandlung mit einer einmaligen Injektion als Bolusgabe IV mit unmittelbar anschliessender subkutaner Injektion erfolgen.
• -Patienten ab 75 Jahren erhalten keine initiale IV Bolusgabe (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Injektion in den arteriellen Teil des Dialysekreislaufs
• -Zur Gerinnungsprophylaxe im extrakorporalen Kreislauf bei der Hämodialyse wird Enoxaparin in den arteriellen Teil des Dialysekreislaufs verabreicht.
• -Enoxaparin darf nicht intramuskulär verabreicht werden.
• -Die vorgefüllte Fertigspritze ist gebrauchsbereit. Bei Mehrdosenbehältern wird die Verwendung einer Tuberkulinspritze oder einer vergleichbaren Spritze empfohlen, um die adäquate Menge Enoxaparin entnehmen zu können.
• -Subkutane Injektionstechnik
• -Zur Vermeidung versehentlicher Nadelstiche nach der Injektion sind die Fertigspritzen mit einem automatischen Sicherheitssystem ausgestattet.
• -Nach der Injektion, um das Sicherheitssystem auszulösen, ist es notwendig, den Spitzenkolben voll durchzudrücken.
• -Enoxaparin sollte bevorzugt am liegenden Patienten subkutan ins anterolaterale oder posterolaterale Gewebe der Gürtelzone verabreicht werden, wobei nachfolgende Injektionen abwechslungsweise links und rechts durchgeführt werden sollten.
• -Die vorgefüllten Fertigspritzen sind gebrauchsbereit; eventuell vorhandene Luft sollte vor der Applikation nicht herausgestossen werden.
• -Die Injektion selbst erfolgt vertikal durch Einführung der gesamten Nadellänge in eine mittels Daumen und Zeigefinger gefasste Hautfalte. Die Hautfalte muss während der ganzen Injektionsdauer gehalten werden. Die Injektionsstelle soll nach der Applikation nicht gerieben/massiert werden.
• -Injektionstechnik bei der intravenösen Bolusgabe (nur bei STEMI-Indikation)
• -Die Mehrfachdosis-Durchstechflasche sollte zur intravenösen Injektion verwendet werden. Enoxaparin sollte weder mit anderen Medikamenten gemixt noch mit diesen gemeinsam verabreicht werden. Um eine mögliche Vermischung von Enoxaparin mit anderen Medikamenten zu vermeiden, sollte der gewählte venöse Zugang vor und nach der Verabreichung von Enoxaparin als Bolus IV mit einer ausreichenden Menge Kochsalz- oder Glukoselösung gespült werden. Enoxaparin kann mit 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glukoselösung sicher verabreicht werden.
• -Kontraindikationen
• -Enoxaparin-Natrium ist kontraindiziert bei einer Ãœberempfindlichkeit auf Enoxaparin, Heparin und Derivate und andere niedermolekulare Heparine, Benzylalkohol (bei Verwendung von Inhixa Multi), akuter bakterieller Endokarditis und Thrombozytopenie mit positivem in-vitro-Aggregationstest in Gegenwart von Enoxaparin.
• -Enoxaparin-Natrium ist kontraindiziert, wenn in den vergangenen 100 Tagen eine immunvermittelte, heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) aufgetreten ist, oder bei zirkulierenden Antikörpern.
• -Enoxaparin-Natrium ist kontraindiziert bei aktiven, grösseren Blutungen und bei Zuständen mit erhöhtem Risiko unkontrollierter Blutungen einschliesslich kurz zurückliegendem hämorrhagischen Schlaganfalls.
• -Bei erhöhtem Blutungsrisiko ist intravenöses Standardheparin vorzuziehen (Vorteil wegen kurzer Halbwertszeit und Möglichkeit der raschen Neutralisierung durch Protamin).
• -Nachfolgende Zustände sind grundsätzlich ebenfalls als Kontraindikationen zu bezeichnen: aktives peptisches Ulkus, zerebrovaskuläre Anfälle (ausser bei systemischer Embolie).
• -Beckenvenenthrombosen.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Relative Kontraindikationen
• -Die verschiedenen niedermolekularen Heparine sind nicht austauschbar und es sollte während einer Therapie nicht von einem Präparat auf ein anderes gewechselt werden, denn sie unterscheiden sich in Herstellungsprozess, Molekulargewicht, spezifischer anti-Xa Aktivität, Einheit und Dosierung.
• -Enoxaparin soll nicht intramuskulär verabreicht werden.
• -Es ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Leberinsuffizienz, Hypertonie oder gastrointestinalem Ulkus in der Anamnese, bei gestörter Hämostasis, diabetischer Retinopathie, nach kürzlich erfolgtem ischämischem Schlaganfall oder nach kürzlich erfolgtem neurologischem oder ophthalmologischem chirurgischem Eingriff.
• -Vorsichtsmassnahmen
• -Blutungen
• -Wie bei anderen Antikoagulanzien können Blutungen auftreten. Bei Auftreten von Blutungen müssen entsprechende therapeutische Massnahmen eingeleitet werden. Enoxaparin-Natrium ist wie andere Antikoagulanzien in Situationen mit erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht zu verabreichen.
• -Die Verabreichung von Enoxaparin-Natrium 1,5 mg/kg einmal täglich ist bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko zu vermeiden, da das Blutungsrisiko möglicherweise grösser ist als bei Applikation von 1 mg/kg zweimal täglich.
• -Spinale/Epidurale Anästhesie/Lumbalpunktion
• -Bei Verwendung von Enoxaparin im Zusammenhang mit spinaler/epiduraler Anästhesie ist über Fälle von spinalen bzw. epiduralen Hämatomen berichtet worden.
• -Solche Hämatome können zu langdauernden oder bleibenden Lähmungen führen. Das Risiko für solche Ereignisse ist bei Verwendung eines postoperativen epiduralen Dauerkatheters oder bei gleichzeitiger Gabe anderer Medikamente, welche die Hämostase beeinflussen wie nicht-steroidale Entzündungshemmer (siehe «Interaktionen») erhöht. Das Risiko scheint nach traumatischer oder wiederholter Punktion des Liquors sowie bei Patienten, die sich bereits einer Wirbelsäulenoperation unterzogen haben oder eine Wirbelsäulendeformation aufweisen, ebenfalls erhöht zu sein.
• -Um das potentielle Risiko von Blutungen bei Patienten, welche mit Enoxaparin bei epiduraler/spinaler Anästhesie oder Analgesie behandelt werden, zu vermindern, sollte das Anlegen und Entfernen des Epiduralkatheters zum Zeitpunkt des niedrigsten Plasmaspiegels von Enoxaparin (siehe «Pharmakokinetik») erfolgen; jedoch ist der genaue Zeitpunkt, ab dem beim einzelnen Patienten eine ausreichend geringe koagulationshemmende Wirkung erreicht wird, nicht bekannt.
• -Das Anlegen bzw. das Entfernen eines Katheters sollte frühestens 12 h nach Verabreichung der geringsten Enoxaparindosis (20 mg 1× täglich, 30 mg 1-bis 2× täglich oder 40 mg 1× täglich) und frühestens 24 h nach Verabreichung höherer Enoxaparindosen (0,75 mg/kg 2× täglich, 1 mg/kg 2× täglich oder 1,5 mg/kg 1× täglich) erfolgen.
• -Zu diesem Zeitpunkt ist ein Anti-Xa-Spiegel noch nachweisbar, und die vorgesehenen Fristen stellen keine Garantie dafür dar, dass rückenmarksnahe Hämatome vermieden werden können. Patienten, die eine Dosis von 0,75 mg/kg 2× täglich oder 1 mg/kg 2× täglich erhalten, darf die zweite Enoxaparindosis nicht verabreicht werden, um die Karenzfrist vor dem Anlegen oder Entfernen des Katheters zu verlängern. Auch wenn keine spezifische Empfehlung für die Verabreichung der nächsten Enoxaparindosis nach dem Entfernen des Katheters gegeben werden kann, sollte ebenso die Gabe der nächsten Dosis frühestens vier Stunden nach Entfernen des Katheters erfolgen, basierend auf der Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und unter Berücksichtigung der Thrombosegefahr auf der einen und der Blutungsgefahr auf der anderen Seite im Kontext des Verfahrens und der patientenspezifischen Risikofaktoren. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <30 ml/Minute muss zusätzlich die verzögerte Enoxaparin-Ausscheidung beachtet werden. Zu erwägen ist hier die Verdopplung der Frist bis zum Entfernen des Katheters auf mindestens 24 Stunden für die geringste vorgeschriebene Enoxaparindosis (30 mg 1× täglich) und auf mindestens 48 Stunden für die stärkste Dosis (1 mg/kg/Tag).
• -Falls der Arzt sich entschliesst, eine spinale/epidurale Anästhesie oder eine Lumbalpunktion bei Antikoagulation vorzunehmen, ist grösste Aufmerksamkeit und engmaschige Ãœberwachung erforderlich, um allfällige Befunde und Symptome einer neurologischen Störung wie Rückenschmerzen in der Mittellinie, sensorische und motorische Ausfälle (Taubheitsgefühl oder Schwäche in den Beinen) sowie Funktionsstörungen des Darms und/oder der Harnblase festzustellen. Die Patienten sind anzuweisen, ihren Arzt sofort zu informieren, wenn einer der oben genannten Befunde oder Symptome auftritt. Der Verdacht auf ein Spinal- bzw. Epiduralhämatom erfordert eine vordringliche Diagnose und Behandlung einschliesslich Dekompression des Rückenmarks.
• -Vorgehen bei perkutaner koronarer Revaskularisation (PCI)
• -Um das Risiko von Blutungen nach einer vaskulären Intervention während der Behandlung einer instabilen Angina pectoris, eines Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarktes oder eines akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes zu herabmindern, sind die empfohlenen Abstände für die Enoxaparin-Injektionen genau einzuhalten. Nach einer perkutanen Koronarintervention (PCI) ist es wichtig, an der Einstichstelle die Hämostasis herbeizuführen. Wird ein Verschlusssystem benutzt, kann der vaskuläre Zugang sofort entfernt werden. Wird eine manuelle Kompressionsmethode angewandt, sollte der vaskuläre Zugang 6 Stunden nach der letzten intravenösen oder subkutanen Injektion von Enoxaparin entfernt werden. Muss die Behandlung mit Enoxaparin weitergeführt werden, darf die nachfolgende Dosis frühestens 6 bis 8 Stunden nach Entfernung des vaskulären Zugangs verabreicht werden. Die Einstichstelle sollte auf Zeichen einer Blutung bzw. der Bildung von Hämatomen überwacht werden.
• -Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT)
• -Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von immunvermittelter HIT in den vergangenen 100 Tagen oder mit zirkulierenden Antikörpern ist die Verwendung von Enoxaparin natrium kontraindiziert. Die zirkulierenden Antikörper können mehrere Jahre überleben.
• -Enoxaparin natrium ist bei Patienten mit einer Vorgeschichte (mehr als 100 Tage) von heparininduzierter Thrombozytopenie ohne zirkulierende Antikörper mit äusserster Vorsicht zu verwenden. Die Entscheidung, Enoxaparin natrium in einem solchen Fall zu verschreiben, darf erst nach einer sorgfältigen Risikobewertung und nach dem Einsatz alternativer, heparinfreier Behandlungen getroffen werden.
• -Ältere Patienten
• -Es besteht keine erhöhte Blutungstendenz bei der Verwendung von Enoxaparin zur Prophylaxe von thromboembolischen Ereignissen. Im therapeutischen Dosisbereich kann es bei älteren Patienten (insbesondere im Alter von über 70 Jahren) zu einem erhöhten Risiko von Blutungskomplikationen kommen (siehe «Dosierung» und «Pharmakokinetik»). Entsprechende kardiovaskuläre Ãœberwachung ist angezeigt.
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nehmen die Enoxaparinexposition und das Blutungsrisiko zu. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/Min) ist die Enoxaparinexposition signifikant erhöht und eine Dosisanpassung für therapeutische und prophylaktische Verabreichung angezeigt (siehe «Pharmakokinetik»). Bei leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (30-80 ml/Min) ist keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch muss die Verabreichung sorgfältig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik» und «Dosierung»).
• -Untergewicht
• -Eine Erhöhung der Enoxaparinexposition wurde bei untergewichtigen Frauen (<45 kg) und Männern (<57 kg) in prophylaktischen Dosen beobachtet. Dies kann zu erhöhtem Blutungsrisiko führen. Bei diesen Patienten wird eine sorgfältige Ãœberwachung und ev. Dosisreduktion empfohlen.
• -Ãœbergewicht
• -Das Risiko für thromboembolische Ereignisse ist bei übergewichtigen Patienten erhöht. Die Sicherheit und Wirksamkeit prophylaktischer Dosen bei übergewichtigen Patienten (IBMI >30 kg/m2) sind nicht vollständig geklärt und es gibt aktuell keinen Konsens hinsichtlich der Dosisanpassung. Anzeichen und Symptome der thromboembolischen Erkrankung müssen bei dieser Patientengruppe sorgfältig überwacht werden.
• -Labortests
• -Bei Dosierungen für die Prophylaxe von Venenthrombosen beeinflusst Enoxaparin die Blutungszeit und die globalen Blutkoagulationstests nicht bedeutend, noch stört es die Plättchenaggregation oder die Bindung von Fibrinogen an die Plättchen.
• -Bei höheren Dosierungen kann ein Anstieg der aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) und der ACT (activated coagulation time) vorkommen. Anstieg von aPTT und ACT korrelieren nicht linear mit der zunehmenden antithrombotischen Aktivität von Enoxaparin und sind deshalb ungeeignet und unzuverlässig für die Ãœberwachung der Aktivität von Enoxaparin.
• -Herzklappenprothesen
• -Der Einsatz von Enoxaparin-Natrium zur Thromboembolieprophylaxe wurde bei Patienten mit Herzklappenprothese ungenügend untersucht. Es liegen vereinzelte Berichte von Thrombosen der Herzklappenprothesen nach Verabreichung von Enoxaparin zur Thromboembolieprophylaxe vor. Diverse Umstände (Grunderkrankung und unvollständige Fallberichte) lassen keine eindeutige Bewertung zu (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -In einer klinischen Studie bei 8 schwangeren Frauen mit Herzklappenprothese entwickelten sich bei 2 von 8 Frauen nach Verabreichung von 1 mg/kg Enoxaparin 2× täglich zur Thromboembolieprophylaxe Blutgerinnsel, die zu einer Blockierung der Herzklappen und zum Tod der Mutter und des Fötus führten. Zudem liegen vereinzelte analoge Spontanmeldungen bei schwangeren Frauen vor. Schwangere Frauen mit Herzklappenprothesen unterliegen bekanntlich einem erhöhten Risiko einer Thromboembolie (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Benzylalkohol
• -Inhixa Multi enthält 45 mg Benzylalkohol pro 3 ml entsprechend 15 mg/ml.
• -Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.
• -Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen («Gasping-Syndrom») verbunden. Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko.
• -Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
• -Natrium
• -Inhixa enthält bei den üblichen Dosierungen (Tagesdosen bis 170 mg) weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d.h. es ist nahezu natriumfrei.
• -Kinder
• -Inhixa Multi enthält Benzylalkohol als Konservierungsmittel und sollte bei Neugeborenen nicht angewendet werden. Die Verabreichung von Benzylalkohol enthaltenden Arzneimitteln führte bei Frühgeborenen zu einem Atemnotsyndrom mit tödlichem Ausgang.
• -Interaktionen
• -Es wird empfohlen, Substanzen, welche die Hämostase (Blutgerinnung) beeinflussen, vor einer Therapie mit Enoxaparin abzusetzen, ausser bei strikter Indikation. Diese Substanzen umfassen Medikamente wie systemisch verabreichte Salicylate, Acetylsalicylsäure und nicht-steroidale Entzündungshemmer inkl. Ketorolac, Dextran, Ticlopidin und Clopidogrel, systemisch verabreichte Glukokortikoide, Thrombolytika und Antikoagulanzien, andere Inhibitoren der Plättchenaggregation inkl. Glykoprotein IIb/IIIa Antagonisten. Falls eine Kombination indiziert ist, sollte Enoxaparin vorsichtig angewendet werden d.h. entsprechende klinische Ãœberwachung und Laborkontrollen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Enoxaparin zeigte sich im Tierversuch weder embryotoxisch noch teratogen. Untersuchungen anhand von fötalem Blut bei schwangeren Frauen haben gezeigt, dass Enoxaparin die Plazentarschranke während des 2. und 3. Trimesters nicht passiert. Ãœber die Anwendung von Enoxaparin während der Schwangerschaft bei Menschen ist in mehr als 200 Publikation berichtet worden. Zu diesen Studien gehören prospektive und retrospektive Studien, Fallserien und Fallberichte. Diese Studien befassen sich mit der Anwendung von Enoxaparin bei über 4000 schwangeren Frauen weltweit.
• -In einer grossen retrospektiven Studie wurden 624 Schwangerschaften bei 604 Frauen, die zu 693 Geburten geführt haben, analysiert. Im Rahmen dieser Studie wurde Enoxaparin zur Behandlung akuter VTE in einer Dosis von 1 mg/kg 2× täglich und zur Thromboembolieprophylaxe in einer täglichen Dosis von 20 mg oder 40 mg verabreicht. Zudem sind fünf prospektive Studien zur Behandlung der TEV und vier prospektive Studien VTE-Prophylaxe während der Schwangerschaft, die es ermöglich haben, Daten zu 285 Schwangerschaften zu sammeln, publiziert worden. Die verwendeten Dosen sind vergleichbar mit denjenigen, die in der retrospektiven Studie berichtet wurden.
• -Insgesamt legen die Studien nahe, dass bei schwangeren Frauen im Vergleich zu nicht schwangeren Frauen keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Blutungen, Thrombopenie oder Osteoporose besteht. Dies verhält sich anders bei schwangeren Frauen mit Herzklappenprothesen (siehe unten). Zudem kann die Schlussfolgerung gezogen werden, dass es keinen Beleg dafür gibt, dass die Anwendung von Enoxaparin in der Schwangerschaft mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für das Auftreten kongenitaler fötaler Anomalien assoziiert ist. Da bei allen Patienten, die Antikoagulanzien erhalten, einschliesslich schwangerer Frauen, ein Blutungsrisiko besteht, sollte Enoxaparin nur bei ärztlich festgestellter klinischer Notwendigkeit während der Schwangerschaft eingesetzt werden.
• -Unter der Geburt ist die peridurale Anästhesie bei Schwangeren, die mit Antikoagulanzien behandelt werden, kontraindiziert. Unter der Geburt sollte die peridurale Anästhesie frühestens 24 Stunden nach der letzten an das Körpergewicht angepassten verabreichten Dosis des niedermolekularen Heparins angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Substitution des niedermolekularen Heparins durch unfraktioniertes Heparin ist zu erwägen. Im Falle der Verabreichung von niedermolekularem Heparin und sogar nach vorzeitiger Einstellung der Verabreichung von niedermolekularem Heparin wird die Kontrolle der Anti-Xa-Aktivität vor der Platzierung eines Katheters für die peridurale Anästhesie empfohlen. Eine Konsultation bei einem Spezialisten für Blutgerinnung sollte in Betracht gezogen werden.
• -Die gerinnungshemmende Therapie ist bei Blutungsneigung, wie z.B. bei Abortus imminens (bevorstehende Fehlgeburt), kontraindiziert.
• -Umstritten ist in der Schwangerschaft die akute Behandlung mit Heparin bei disseminierter intravasaler Gerinnung mit Verbrauchskoagulopathie, wie z.B. bei vorzeitiger Plazentalösung. Hier werden heute synthetische Antifibrinolytika eingesetzt.
• -In einer klinischen Studie bei 8 schwangeren Frauen mit Herzklappenprothese, entwickelten sich bei 2 von 8 Frauen nach Verabreichung von 1 mg/kg Enoxaparin 2× täglich zur Thromboembolieprophylaxe Blutgerinnsel, die zu einer Blockierung der Herzklappen und zum Tod der Mutter und des Fötus führten. Zudem liegen vereinzelte analoge Spontanmeldungen bei schwangeren Frauen vor. Schwangere Frauen mit Herzklappenprothesen unterliegen bekanntlich einem erhöhten Risiko einer Thromboembolie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Enoxaparin in der Stillzeit vor. In einer prospektiven Studie, in der 12 stillende Frauen prophylaktische Dosen Enoxaparin erhielten, war keine Anti-Xa-Aktivität feststellbar. Die orale Absorption von Enoxaparin durch das Neugeborene ist unwahrscheinlich. Da jedoch viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, wird aus Vorsicht vom Stillen abgeraten.
• -Die Mehrfachdosis-Durchstechflasche enthält Benzylalkohol. Da Benzylalkohol die Plazenta passieren kann, sollte Inhixa Multi in einer Mehrfachdosis-Durchstechflasche während der Schwangerschaft mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Nicht zutreffend.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Enoxaparin wurde in klinischen Studien an über 15'000 Patienten evaluiert.
• -Davon wurden 1'776 mit erhöhtem Risiko für thromboembolische Komplikationen nach einem orthopädischen oder abdominalchirurgischen Eingriff prophylaktisch gegen tiefe Venenthrombose (TVT) behandelt. Weitere 1'169 Patienten, bei denen ebenfalls eine TVT-Prophylaxe durchgeführt wurde, waren aufgrund akuter Erkrankungen in ihrer Mobilität stark eingeschränkt. 559 Patienten wurden für tiefe Venenthrombose mit oder ohne Lungenembolie behandelt, 1'578 für instabile Angina pectoris und Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt, und 10'176 für akuten Myokardinfarkt mit ST-Hebung.
• -Als häufigste Reaktion wurden im Rahmen dieser klinischen Studien Blutungen gemeldet. Dabei handelte es sich im Falle von höchstens 4,2% der Patienten um schwere Blutungen, von denen einige einen tödlichen Ausgang nahmen. (Bei chirurgischen Patienten wurden hämorrhagische Komplikationen unter folgenden Voraussetzungen als schwer eingestuft: Wenn die Blutung (1) ein klinisch signifikantes Ereignis auslöste oder (2) mit einem Hämoglobinverlust von ≥2 g/dl einherging oder die Transfusion von mindestens 2 Einheiten eines Blutprodukts erforderte. Retroperitoneale und intrakranielle Blutungen wurden ausnahmslos als schwer eingestuft.
• -Wie bei anderen Antikoagulanzien kann auch bei Enoxaparin in Gegenwart assoziierter Risikofaktoren wie etwa blutungsanfällige Organläsionen, invasive Verfahren oder gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit Einfluss auf die Hämostase eine Blutung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Die im Laufe von klinischen Studien beobachteten oder durch Pharmakovigilanz gemeldeten unerwünschten Wirkungen werden nachstehend aufgeführt.
• -Dabei gelten folgende Häufigkeitsdefinitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Die durch Pharmakovigilanz gemeldeten unerwünschten Wirkungen befinden sich unter «selten».
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Thrombozytose (erhöhte Plättchenzahl, >400 G/l).
• -Häufig: Thrombozytopenie.
• -Häufig: Blutungsanämie.
• -Selten:
• -·Fälle von immunallergischer Thrombozytopenie mit Thrombose; in einigen dieser Fälle wurde die Thrombose durch Infarkt eines Organs oder Ischämie einer Gliedmasse kompliziert (siehe «Vorsichtsmassnahmen», Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT)).
• -·Eosinophilie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Allergische Reaktion.
• -Selten: Anaphylaktische bzw. anaphylaktoide Reaktion, Anaphylaktischer Schock.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Blutung.
• -Gelegentlich: Retroperitoneale Blutung, intrakranielle Blutung.
• -Selten: Fälle von spinalem oder epiduralem Hämatom während einer Anästhesie oder einer Spinal- bzw. Epiduralpunktion (einhergehend mit neurologischen Läsionen verschiedenen Grades, einschliesslich einer anhaltenden bzw. bleibenden Lähmung).
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Erhöhte Leberenzyme (vor allem Transaminasen: Transaminasenspiegel >3-facher oberer Normwert).
• -Selten: Hepatozelluläre Leberschädigung, Cholestatische Leberschäden.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Urtikaria, Juckreiz, Erythem.
• -Gelegentlich: Bullöse Dermatose.
• -Weitere Meldungen aus der Pharmakovigilanz
• -Selten:
• -·Hautvaskulitis, Hautnekrose, gewöhnlich an der Einstichstelle auftretend. (Im Allgemeinen gehen diesen Erscheinungen eine Purpura oder schmerzhafte infiltrierte erythematöse Plaques voraus.) Es empfiehlt sich, die Behandlung mit Enoxaparin-Natrium abzubrechen.
• -·Knötchen an der Einstichstelle (entzündliche Knötchen und nicht zystische Enoxaparin-Einschlüsse). Sie verschwinden nach einigen Tagen und sollten nicht zu einem Behandlungsabbruch führen.
• -·Alopezie.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Selten: Osteoporose nach Langzeitbehandlung bei länger als 3 Monate.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Hämatom an der Einstichstelle, Schmerzen an der Einstichstelle, andere Reaktionen an der Einstichstelle (wie etwa Ödem, Blutung, Ãœberempfindlichkeit, Entzündung, Knötchen, nicht-allergische Schmerzen oder Reaktionen an der Einstichstelle).
• -Gelegentlich: Lokale Reizung, Hautnekrose an der Einstichstelle.
• -Untersuchungen
• -Selten: Hyperkaliämie.
• -Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist sehr wichtig. Es ermöglicht eine fortlaufende Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Gesundheitswesen Fachleute werden aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung online über das ElViS-Portal zu melden (Elektronisches Wachsamkeitssystem). Informationen hierzu erhalten Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Eine massive orale Einnahme von Enoxaparin (keine Fälle bekannt) sollte aufgrund der äusserst geringen gastrointestinalen Resorption theoretisch ohne ernste Folgen sein. Doch sollte dies durch Messung der plasmatischen anti-FXa- und anti-FIIa-Aktivität bestätigt werden.
• -Eine intravenöse oder subkutane Ãœberdosierung kann zu leichteren oder schwereren hämorrhagischen Komplikationen führen. Eine Neutralisierung durch vorsichtige, langsame i.v.-Gabe von Protamin ist bei Ãœberdosierung angezeigt.
• -Innerhalb der ersten 8 h nach Gabe von Enoxaparin beträgt die zu verabreichende Dosis 1 mg Protamin pro 1 mg verabreichte Dosis Enoxaparin. Bleibt die aktivierte partielle Thromboplastinzeit, gemessen 2 bis 4 h nach der Infusion von Protamin deutlich erhöht/verlängert, soll eine zweite Infusion mit einer Dosierung von 0,5 mg Protamin pro 1 mg Enoxaparin verabreicht werden.
• -Ab der Zeitdauer von >8 und <12 h seit der Enoxaparin-Gabe wird zur Neutralisierung eine Dosis von 0,5 mg Protamin pro mg Enoxaparin verabreicht, sind mehr als 12 h verstrichen, ist eine Protamingabe nicht mehr angezeigt.
• -Eine vollständige Neutralisierung der anti-Xa-Aktivität wird auch durch die Gabe von Protamin niemals erreicht (max. 60%).
• -Eine Ãœberdosierung mit Protamin ist zu vermeiden, da dies zu hypotensiven und anaphylaktischen Reaktionen und einer überschiessenden Koagulabilität führen kann.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Ces ajustements posologiques recommandés ne sont pas utilisables pour la prophylaxie
• +antithrombotique lors de l'hémodialyse.
• +Insuffisance hépatique
• +Comme l'on ne dispose pas d'études cliniques dans ce domaine, la prudence est de rigueur lors de
• +l'administration d'énoxaparine à des patients en insuffisance hépatique (voir «Précautions»).
• +Anesthésie spinale/épidurale
• +Pour les patients recevant une anesthésie spinale/épidurale, voir la section «Précautions».
• +Administration
• +Injection sous-cutanée
• +L'énoxaparine est injectée par voie sous-cutanée pour la prévention de la maladie thrombo-embolique d'origine veineuse, le traitement des thromboses veineuses profondes, le traitement de l'angine de poitrine instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q et le traitement de l'infarctus du myocarde aigu avec élévation du segment ST.
• +Injection par bolus IV
• +En cas d'infarctus du myocarde aigu avec élévation du segment ST, le traitement doit être initié avec une injection unique par bolus IV immédiatement suivie par une injection sous-cutanée.
• +Les patients âgés de 75 ans et plus ne reçoivent pas le bolus initial (voir «Posologies spéciales»).
• +Injection dans la ligne artérielle
• +Pour la prévention de la coagulation du circuit de circulation extra-corporelle durant l'hémodialyse, l'énoxaparine est administrée dans la ligne artérielle du circuit de dialyse.
• +L'énoxaparine ne doit pas être administrée par voie intramusculaire.
• +La seringue pré-remplie est prête à l'emploi. Pour les flacons multidoses, l'utilisation d'une seringue à tuberculine ou équivalente est recommandée pour le prélèvement du volume adéquat d'énoxaparine.
• +Technique d'injection sous-cutanée
• +Afin d'éviter les piqûres accidentelles après injection, les seringues pré-remplies sont équipées d'un système de sécurité automatique.
• +Après l'injection, il est nécessaire d'enfoncer le piston de la seringue à fond pour déclencher le système de sécurité.
• +L'injection sous-cutanée d'énoxaparine doit être réalisée de préférence chez le patient en décubitus, dans le tissu cellulaire sous-cutané de la ceinture abdominale antéro-latérale ou postero-latérale, alternativement du côté droit et du côté gauche.
• +Les seringues pré-remplies sont prêtes à l'emploi et ne doivent pas être purgées avant l'injection.
• +L'injection proprement dite consiste à introduire l'aiguille verticalement, sur toute sa longueur, dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index de l'opérateur. Ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection. Le site d'injection ne doit pas être frotté/massé après l'administration.
• +Technique d'injection en bolus intraveineux (uniquement pour l'indication STEMI)
• +Le flacon multi-dose devrait être utilisé pour l'injection intraveineuse. L'énoxaparine ne devrait être ni mélangée, ni co-administrée avec d'autres médicaments. Pour éviter un possible mélange de l'énoxaparine avec d'autres médicaments, l'abord veineux choisi devrait être rincé avec une quantité suffisante de solution saline ou de glucose avant et après l'administration d'énoxaparine par bolus IV. L'énoxaparine peut être administrée en toute sécurité avec une solution saline à 0,9% ou une solution de glucose à 5%.
• +Contre-indications
• +Énoxaparine sodique est contre-indiqué dans les cas suivants: hypersensibilité à l'énoxaparine, à l'héparine ou aux dérivés hépariniques et aux héparines à bas poids moléculaire, à l'alcool benzylique (lors d'utilisation de Inhixa Multi), endocardites bactériennes aiguës et thrombocytopénies chez les patients présentant un test d'agrégation positif in vitro, en présence d'énoxaparine.
• +Énoxaparine sodique est contre-indiqué dans les cas d'antécédents de thrombocytopénie induite par l'héparine (HIT) à médiation immunitaire au cours des 100 derniers jours ou en présence d'anticorps circulants.
• +Énoxaparine sodique est contre-indiqué dans le cas d'importantes hémorragies actives et dans les états présentant un risque accru d'hémorragies incontrôlées, y compris l'accident vasculaire cérébral hémorragique récent.
• +En cas de risque d'hémorragie accru, choisir de préférence l'héparine intraveineuse standard (avantage en raison de sa courte demi-vie et de la possibilité de la neutraliser rapidement avec de la protamine).
• +Sont également retenus à titre de contre-indications de principe: ulcère gastroduodénal en évolution, accidents vasculaires cérébraux (sauf s'il existe des embolies systémiques).
• +Thromboses des veines pelviennes.
• +Mises en garde et précautions
• +Contre-indications relatives
• +Les diverses héparines de bas poids moléculaire se distinguent par leurs procédés de fabrication, leur poids moléculaire, leur activité anti-Xa spécifique, leur unité et leur dosage; elles ne sont pas interchangeables et il ne faut pas passer d'une préparation à une autre en cours de traitement.
• +Enoxaparine ne doit pas être administrée par voie intramusculaire.
• +L'utilisation sera prudente en cas d'insuffisance hépatique, d'hypertension artérielle non contrôlée ou d'antécédents d'ulcère digestif, en cas de troubles de l'hémostase, de rétinopathie diabétique, après une apoplexie ischémique récente ou après une intervention chirurgicale neurologique ou ophtalmologique récente.
• +Précautions
• +Hémorragies
• +Comme c'est le cas pour d'autres anticoagulants, des hémorragies peuvent se produire. Si des hémorragies se produisent, les mesures thérapeutiques qui s'imposent doivent être prises. Dans les situations présentant un risque d'hémorragie accru, Énoxaparine sodique, de même que d'autres anticoagulants, doit être administré avec précaution.
• +L'administration de Énoxaparine sodique à la dose de 1,5 mg/kg une fois par jour doit être évitée chez les patients à risque hémorragique élevé compte tenu d'un risque d'hémorragies possiblement plus élevé par rapport à l'utilisation d'une administration de 1 mg/kg deux fois par jour.
• +Anesthésie spinale/épidurale/ponction lombaire
• +Des cas d'hématomes spinaux ou épiduraux ont été rapportés lors d'une anesthésie spinale/épidurale sous énoxaparine.
• +Ces hématomes peuvent entraîner des paralysies de longue durée ou définitives. Le risque de tels accidents est augmenté en cas d'utilisation d'un cathéter épidural postopératoire à demeure ou d'administration simultanée d'autres médicaments qui affectent l'hémostase, comme des antiinflammatoires non stéroïdiens (voir «Interactions»). Le risque semble également augmenter après une ponction traumatique ou répétée de liquide céphalorachidien ou chez les patients avec antécédent de chirurgie spinale ou déformation spinale.
• +Afin de diminuer le risque potentiel d'hémorragies au cours d'une analgésie ou d'une anesthésie péridurale/spinale chez les patients traités par l'énoxaparine, la pose et le retrait du cathéter péridural devrait se faire lorsque le taux plasmatique d'énoxaparine est le plus bas (voir profil pharmacocinétique); cependant, le moment exact pour atteindre un effet anticoagulant suffisamment bas chez chaque patient n'est pas connu.
• +La pose ou le retrait d'un cathéter devrait être retardé d'au moins 12 h après l'administration de la dose la plus faible (20 mg 1 fois par jour, 30 mg 1 à 2 fois par jour ou 40 mg 1 fois par jour) d'énoxaparine, et d'au moins 24 h après l'administration de doses plus élevées (0.75 mg/kg 2 fois par jour, 1 mg/kg 2 fois par jour ou 1.5 mg/kg 1 fois par jour) d'énoxaparine.
• +Des taux d'anti-Xa sont encore détectables à ces instants, et les délais préconisés ne sont pas une garantie que l'hématome neuraxial sera évité. Les patients recevant la dose biquotidienne de 0,75 mg / kg ou la dose biquotidienne de 1 mg / kg ne doivent pas recevoir la deuxième dose d'énoxaparine pour augmenter le délai avant la pose ou le retrait du cathéter. De même et bien qu'une recommandation spécifique pour l'administration de la dose suivante d'énoxaparine suite au retrait du cathéter ne peut pas être faite, il faudrait retarder la dose suivante d'au moins quatre heures, basé sur une évaluation du rapport bénéfice - risque en tenant compte à la fois du risque de thrombose et du risque de saignement dans le contexte de la procédure et des facteurs de risque du patient. Pour les patients dont la clairance de la créatinine <30 ml/minute, des considérations supplémentaires sont nécessaires car l'élimination de l'énoxaparine est prolongée; envisager de doubler le temps de retrait d'un cathéter, au moins 24 heures pour la plus faible dose prescrite d'énoxaparine (30 mg 1 fois par jour) et 48 heures au moins pour la plus forte dose (1 mg/kg/jour).
• +Au cas où le médecin décide de pratiquer une anesthésie spinale/péridurale ou une ponction lombaire chez un patient anticoagulé, une grande prudence et une surveillance stricte sont de rigueur afin de déceler les signes ou symptômes de troubles neurologiques tels que douleurs dorsales de la ligne médiane, déficits sensoriels et moteurs (sensation de surdité ou faiblesse dans les jambes), ainsi que des troubles de la fonction intestinale et/ou de la vessie. Les patients sont incités à informer immédiatement leur médecin en cas de survenue de l'un des signes ou symptômes susmentionnés. En cas de suspicion d'un hématome spinal ou péridural, un diagnostic et un traitement précoces, incluant la décompression de la moelle épinière, sont impératifs.
• +Marche à suivre dans la revascularisation coronarienne percutanée (PCI)
• +Afin de limiter le risque d'hémorragies après une intervention vasculaire durant le traitement d'une angine de poitrine instable, d'un infarctus du myocarde sans onde Q ou d'un infarctus du myocarde aigu avec élévation du segment ST, il convient de respecter précisément les intervalles recommandés pour les injections d'énoxaparine. Il est important d'atteindre l'hémostase au site de ponction après intervention coronaire percutanée (PCI). Si un système de fermeture est utilisé, la voie vasculaire peut être retirée immédiatement. Si une méthode de compression manuelle est utilisée, la voie vasculaire devrait être retirée 6 heures après la dernière injection IV ou SC d'énoxaparine. Si le traitement à l'énoxaparine doit être poursuivi, la dose subséquente ne devrait pas être administrée moins de 6 à 8 heures après le retrait de la voie vasculaire. Le site de ponction devrait être surveillé quant-à des signes de saignement ou de formation d'hématomes.
• +Thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH)
• +L'utilisation d'énoxaparine sodique chez les patients ayant des antécédents d'HIT à médiation immunitaire au cours des 100 derniers jours ou en présence d'anticorps circulants est contre-indiquée. Les anticorps circulants peuvent persister plusieurs années.
• +L'énoxaparine sodique doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients ayant un historique (plus de 100 jours) de thrombocytopénie induite par l'héparine sans anticorps circulants. La décision d'utiliser de l'énoxaparine sodique dans un tel cas ne doit être prise qu'après une évaluation prudente des risques et après des traitements alternatifs sans héparine
• +Patients âgés
• +L'utilisation de l'énoxaparine pour la prophylaxie des accidents thromboemboliques ne s'accompagne pas d'une tendance accrue aux saignements. Dans la fourchette thérapeutique, une élévation du risque de complications hémorragiques peut se produire chez les patients âgés (en particulier de plus de 70 ans) (voir «Posologie» et «Pharmacocinétique»). Une surveillance cardiovasculaire appropriée est indiquée.
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients insuffisants rénaux, l'exposition à l'énoxaparine et le risque d'hémorragie augmentent.
• +En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), l'exposition à l'énoxaparine est significativement augmentée et un ajustement posologique est indiqué pour l'administration thérapeutique et prophylactique (voir «Pharmacocinétique»). En cas d'insuffisance rénale légère à modérée (30-80 ml/min), un ajustement posologique est inutile, mais l'administration doit être surveillée soigneusement (voir «Pharmacocinétique» et «Posologie»).
• +Sous-poids
• +Une élévation de l'exposition à l'énoxaparine a été observée chez les femmes en sous-poids (<45 kg) et les hommes en sous-poids (<57 kg) aux doses prophylactiques. Ceci peut entraîner un risque accru de saignements. Une surveillance soigneuse et éventuellement une réduction de la dose sont recommandées chez ces patients.
• +Obésité
• +Le risque d'accidents thromboemboliques est plus élevé chez les patients obèses. L'innocuité et l'efficacité de doses prophylactiques chez les patients obèses (IMC >30 kg/m2) n'a pas été entièrement déterminées et il n'y a actuellement pas de consensus sur l'ajustement de la dose. Les signes et symptômes de la maladie thromboembolique doivent être étroitement surveillés chez cette catégorie de patients.
• +Tests de laboratoire
• +Aux dosages utilisés pour la prophylaxie de la thrombose veineuse, l'énoxaparine n'influence pas de façon significative le temps de saignement ni l'ensemble des tests de coagulation sanguine; elle ne perturbe ni l'agrégation des plaquettes, ni la fixation du fibrinogène aux plaquettes.
• +Aux dosages plus élevés, il peut se produire une augmentation de l'aPTT (temps partiel de thromboplastine activée) et de l'ACT (activated coagulation time). Etant donné que l'élévation de l'aPTT et de l'ACT ne correspondent pas de façon linéaire avec l'augmentation de l'activité antithrombique de l'énoxaparine, ces paramètres, non fiables, ne sauraient être utilisés pour la surveillance de l'activité de l'énoxaparine.
• +Prothèses valvulaires cardiaques
• +L'utilisation de Énoxaparine sodique dans le traitement prophylactique des thrombo-embolies chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques n'a pas été suffisamment étudiée. On dispose de rapports isolés de thromboses des prothèses valvulaires cardiaques suite à l'administration d'énoxaparine dans le traitement prophylactique des thrombo-embolies. Plusieurs circonstances (maladie de base et rapports de cas incomplets) ne permettent pas une évaluation claire (voir chap. «Grossesse/Allaitement»).
• +Dans une étude clinique portant sur 8 femmes enceintes porteuses d'une prothèse valvulaire cardiaque, des caillots sanguins se sont développés chez deux d'entre-elles, après administration de 1 mg/kg d'énoxaparine 2 fois par jour pour la prophylaxie des thromboembolies; ces caillots ont entraîné un blocage des valves cardiaques et le décès de la mère et du fÅ“tus. En outre, quelques cas isolés de tels rapports spontanés chez des femmes enceintes ont été enregistrés. Il est bien connu que les femmes enceintes porteuses d'une prothèse valvulaire cardiaque sont soumises à un risque plus élevé d'une thromboembolie (voir chap. «Grossesse/Allaitement»).
• +Alcool benzylique
• +Inhixa Multi contient 45 mg d'alcool benzylique par 3 ml équivalent 15 mg/ml.
• +L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
• +L'administration intraveineuse d'alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés («syndrome de suffocation»). La quantité minimale d'alcool benzylique susceptible d'entraîner une toxicité n'est pas connue. Risque accru en raison de l'accumulation chez les jeunes enfants.
• +Les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale en raison du risque d'accumulation et de toxicité («acidose métabolique»).
• +Sodium
• +Inhixa contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium aux doses habituelles (doses quotidiennes jusqu'à 170 mg), c.-à-d. qu'il est essentiellement sans sodium.
• +Enfants
• +Inhixa Multi contient de l'alcool benzylique comme agent conservateur et ne doit pas être utilisé chez le nouveau-né. Chez les prématurés, l'administration de médicaments contenant de l'alcool benzylique a entraîné un syndrome de détresse respiratoire avec issue fatale.
• +Interactions
• +Avant la thérapie avec énoxaparine il est recommandé d'interrompre un traitement à base de substances influençant l'hémostase (la coagulation sanguine), sauf sous indication stricte. Ces substances comprennent des médicaments tels que les salicylés administrés par voie systémique, l'acide acétylsalicylique et les anti-inflammatoires non stéroïdiens y inclus ketorolac, dextrane, ticlopidine et clopidogrel, les glucocorticoïdes administrés par voie systémique, les thrombolytiques et les anticoagulants, les autres inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire y inclus les antagonistes des récepteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa. Si une telle combinaison est indiquée, l'énoxaparine doit être utilisée avec prudence, avec une surveillance clinique et des contrôles de laboratoires appropriés.
• +Grossesse, allaitement
• +L'énoxaparine a montré qu'elle était dénuée de propriétés embryotoxiques ou tératogènes chez l'animal. Des analyses sanguines foetales chez des femmes enceintes ont démontré que l'énoxaparine ne traverse pas la barrière foeto-placentaire pendant le deuxième et le troisième trimestre. L'utilisation d'énoxaparine durant la grossesse a été rapportée dans la littérature dans plus de 200 publications chez l'humain. Ces études incluent des études prospectives et rétrospectives, des séries de cas et des rapports de cas. Ces études concernent l'utilisation de l'énoxaparine sur plus de quatre mille femmes enceintes dans le monde entier.
• +Une grande étude rétrospective a analysé 624 grossesses chez 604 femmes résultant en 693 naissances, au cours de laquelle l'énoxaparine a été administrée pour le traitement de la TEV aiguë avec une dose de 1 mg/kg deux fois par jour et administrée pour la thromboprophylaxie à une dose quotidienne de 20 mg ou 40 mg. En outre, cinq études prospectives sur le traitement de la TEV et quatre études prospectives sur la prophylaxie de la TEV pendant la grossesse ayant permis de recueillir des données sur 285 grossesses ont été publiées. Les doses utilisées sont similaires à celles rapportées dans l'étude rétrospective.
• +Globalement, les études suggèrent qu'il n'y a aucune preuve d'un risque accru d'hémorragie, thrombopénie ou d'ostéoporose par rapport au risque observé chez les femmes non enceintes, autre que celui observé chez les femmes enceintes avec des prothèses valvulaires cardiaques (voir ci-dessous). En outre, il peut être conclu qu'il n'y a pas de preuve que l'utilisation de l'énoxaparine pendant la grossesse soit associée à un taux plus élevé d'incidence des anomalies congénitales fÅ“tales. Comme tous les patients recevant des anticoagulants, y compris les femmes enceintes, peuvent présenter un risque de saignement, l'énoxaparine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le médecin a établi un réel besoin clinique.
• +L'utilisation durant l'accouchement d'une anesthésie péridurale sous traitement par anticoagulants est contre-indiquée. Lors de l'accouchement, l'anesthésie péridurale devrait être retardée d'au moins 24 heures après la dernière dose d'héparine de bas poids moléculaire ajustée au poids (voir chap. «Mises en garde et précautions»). Une substitution de l'héparine de bas poids moléculaire HBPM par de l'héparine non fractionnée est à prendre en considération. En cas d'administration d'héparine de bas poids moléculaire et même après l'arrêt préalable de l'HBPM, un contrôle de l'activité anti Xa est recommandé avant le placement d'un cathéter pour une anesthésie péridurale. Une consultation avec un spécialiste de la coagulation sanguine est à envisager.
• +Le traitement anticoagulant est contre-indiqué en cas de tendance aux saignements, comme c'est le cas par exemple lors d'abortus imminens (fausse couche imminente).
• +Le traitement aigu à base d'héparine pendant la grossesse est controversé en cas de coagulopathie intravasculaire disséminée, par exemple lors de décollement placentaire prématuré. Dans ce contexte, on utilise actuellement des antifibrinolytiques synthétiques.
• +Dans une étude clinique portant sur 8 femmes enceintes porteuses d'une prothèse valvulaire cardiaque, des caillots sanguins se sont développés chez deux d'entre elles, après administration de 1 mg/kg d'énoxaparine 2 fois par jour pour la prophylaxie des thromboembolies; ces caillots ont entraîné un blocage des valves cardiaques et le décès de la mère et du fÅ“tus. En outre, quelques cas isolés de tels rapports spontanés chez des femmes enceintes ont été enregistrés. Il est bien connu que les femmes enceintes porteuses d'une prothèse valvulaire cardiaque sont soumises à un risque plus élevé de thromboembolie (voir chap. «Mises en garde et précautions - Précautions»).
• +Les données sur l'utilisation de l'énoxaparine pendant l'allaitement sont limitées. Dans une étude prospective de 12 femmes allaitantes ayant reçu des doses prophylactiques de l'énoxaparine, l'activité anti-Xa était indétectable. L'absorption orale de l'énoxaparine par le nouveau-né est improbable. Cependant, par mesure de précaution et étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, l'allaitement n'est pas recommandé.
• +Le flacon multi-dose contient de l'alcool benzylique. Comme l'alcool benzylique peut traverser le placenta, Inhixa Multi dans un flacon multi-dose doit être utilisé avec prudence pendant la grossesse (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Non pertinent.
• +Effets indésirables
• +L'énoxaparine a été évaluée chez plus de 15'000 patients au cours d'essais cliniques.
• +Parmi ces cas, 1776 patients à risque de complications thromboemboliques étaient sous prophylaxie de thrombose veineuse profonde après opération orthopédique ou abdominale, 1169, également sous prophylaxie de thrombose veineuse profonde, étaient atteints de maladies aiguës avec une mobilité très réduite, 559 étaient traités pour thrombose veineuse profonde avec ou sans embolie pulmonaire, 1578 pour angine de poitrine instable et infarctus du myocarde sans onde Q et 10'176 pour infarctus du myocarde aigu avec élévation du segment ST.
• +Les hémorragies ont été les réactions le plus souvent rapportées en essais cliniques. Parmi elles, des hémorragies majeures observées chez 4,2% des patients au maximum dont certaines avec issue fatale (patients chirurgicaux: chez les patients chirurgicaux, les complications hémorragiques ont été jugées majeures: (1) si l'hémorragie provoquait un événement clinique significatif ou (2) si elle s'accompagnait d'une perte d'hémoglobine ≥2 g/dl ou nécessitait la transfusion de 2 unités ou plus de produits sanguins. Les hémorragies rétropéritonéales et intracrâniennes ont toujours été jugées majeures).
• +Comme avec d'autres anticoagulants, une hémorragie peut survenir en présence de facteurs de risque associés tels que: lésions organiques susceptibles de saigner, procédés invasifs ou usage concomitant de médicaments affectant l'hémostase (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Les effets indésirables observés au cours de ces essais cliniques ou mentionnés dans des rapports de pharmacovigilance sont énumérés ci-dessous.
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).
• +Les effets indésirables observés en pharmacovigilance figurent sous «rares».
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquent: thrombocytose (taux de plaquettes augmenté, >400 G/l).
• +Fréquents: thrombocytopénie.
• +Fréquents: anémie hémorragique.
• +Rares:
• +·cas de thrombocytopénie immuno-allergique avec thrombose; dans certains de ces cas, la thrombose a été compliquée par un infarctus d'un organe ou l'ischémie d'un membre (voir «Précautions: Thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH)»).
• +·cas d'éosinophilie.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: réaction allergique.
• +Rares: réaction anaphylactique/anaphylactoïde, choc anaphylactique.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: maux de tête.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquent: hémorragie.
• +Occasionnels: hémorragie rétropéritonéale, hémorragie intracrânienne.
• +Rares: des cas d'hématome spinal ou épidural durant une anesthésie ou une ponction spinale/épidurale (avec divers degrés de lésions neurologiques, y compris une paralysie à long terme ou permanente).
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: élévation des enzymes hépatiques (surtout transaminases: taux de transaminases >3 fois la limite supérieure de la normale).
• +Rares: lésions hépatocellulaires, lésions hépatiques cholestatiques.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: urticaire, prurit, érythème.
• +Occasionnels: dermatose bulleuse.
• +Par ailleurs, en pharmacovigilance:
• +Rares:
• +·vasculite cutanée, nécrose cutanée se produisant d'ordinaire au site d'injection (ces phénomènes sont généralement précédés de purpura ou de plaques érythémateuses, infiltrées et douloureuses). Il convient d'arrêter le traitement par énoxaparine sodique.
• +·nodules au site d'injection (nodules inflammatoires et non des inclusions kystiques d'énoxaparine). Ils disparaissent en quelques jours et ne devraient pas inciter à l'arrêt du traitement.
• +·alopécie.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Rares: ostéoporose suite à un traitement prolongé d'au moins 3 mois.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: hématome au site d'injection, douleur au site d'injection, autre réaction au site d'injection (tels qu'oedème, hémorragie, hypersensibilité, inflammation, nodule, douleur ou réaction (NAS) au site d'injection).
• +Occasionnels: irritation locale, nécrose cutanée au site d'injection.
• +Investigations
• +Rares: hyperkaliémie.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +En cas d'absorption massive d'énoxaparine par voie orale (aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n'est - a priori - à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit au niveau gastrique et intestinal. Ceci pourra toutefois être vérifié en pratiquant un dosage plasmatique de l'activité anti-Xa et de l'activité anti-IIa.
• +Le surdosage après administration intraveineuse ou sous-cutanée de doses d'énoxaparine pourrait entraîner des complications hémorragiques plus légères ou plus graves. En cas de surdosage, il est indiqué d'effectuer une neutralisation en administrant avec prudence de la protamine par voie i.v.
• +Dans les 8 heures suivant l'administration d'énoxaparine, la dose (en mg) de protamine à administrer doit correspondre à celle d'énoxaparine administrée. Si entre 2 et 4 heures après l'infusion de protamine le temps de thromboplastine activée reste élevé/trop long, il est recommandé d'administrer une deuxième dose de protamine. Dans ce cas, la dose de protamine (en mg) doit être de 50% à celle d'énoxaparine administrée.
• +Entre 8 et 12 heures après l'administration d'énoxaparine, la dose (en mg) de protamine à administrer doit correspondre à 50% de la dose d'énoxaparine administrée. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis l'administration de l'énoxaparine, l'administration de protamine n'est plus indiquée.
• +Une neutralisation totale de l'activité anti-Xa n'est pas possible grâce à l'administration de protamine (max. 60%).
• +Un surdosage de protamine n'est pas recommandé, car celui-ci peut conduire à une hypotension, à une réaction anaphylactique ou à une hypercoagulabilité.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Inhixa/Inhixa Multi ist ein Biosimilar.
• -Wirkungsmechanismus Pharmakodynamik
• -Enoxaparin ist ein niedermolekulares Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 4'500 Daltons (<2'000 Daltons ≤20%, 2'000 bis 8'000 Daltons ≥68%, >8'000 Daltons ≤18%).
• -Enoxaparin-Natrium wird durch alkalische Depolymerisation des Benzylesters von Heparin biologischen Ursprungs gewonnen. Seine Struktur ist gekennzeichnet durch eine 2-O-sulfo-4-Enepyranosuronsäure-Gruppe am nichtreduzierenden Ende und ein 2-N,6-O-disulfo-D-Glukosamin am reduzierenden Ende der Kette. Rund 20% (15-25%) der Struktur von Enoxaparin enthalten ein 1,6-Anhydroderivat am nichtreduzierenden Ende der Polysaccharidkette.
• -Enoxaparin zeigt eine starke Anti-Xa-Wirkung (ca. 100 I.E./mg) und eine schwache Anti-IIa- bzw. Antithrombin-Wirkung (ca. 28 I.E./mg). Das Verhältnis von Anti-Faktor-Xa-Wirkung zu Anti-Faktor-IIa-Wirkung liegt zwischen 3,3 und 5,3. Diese gerinnungshemmenden Wirkungen werden durch Antithrombin III (ATIII) geregelt, das die Blutgerinnung beim Menschen hemmt.
• -Zusätzlich zu seiner Anti-Xa/IIa-Wirkung besitzt Enoxaparin noch weitere antithrombotische Eigenschaften, darunter die (ATIII-abhängige) Hemmung anderer Gerinnungsfaktoren wie Faktor VIIa, die Induktion des Tissue Factor Pathway Inhibitors (TFPI) sowie die verminderte Freisetzung des von-Willebrand-Faktors (vWF) aus dem Gefässendothel in die Blutbahn. Man weiss, dass diese Faktoren zur antithrombotischen Gesamtwirkung von Enoxaparin beitragen.
• -Im Tierversuch zeigte Enoxaparin eine ausgeprägte antithrombotische Wirkung bei sehr geringer Auswirkung auf die Blutung. Zusätzlich besitzt Enoxaparin thrombolytische Eigenschaften.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Beim Menschen wurde bestätigt, dass Enoxaparin eine verlängerte antithrombotische Aktivität besitzt, wobei es, in üblicher Dosierung, keine signifikante Wirkung auf die Koagulationsparameter aufweist. Es hat weder einen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation noch auf die Bindung von Fibrinogen an die Thrombozyten.
• -Klinische Daten bei der Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen Myokardinfarktes
• -In einer grossen Multizenterstudie wurden 3171 Patienten mit instabiler Angina Pectoris oder Nicht-Q-Wellen Myokardinfarkt eingeschlossen. Die stationäre Behandlung mit Enoxaparin oder unfraktioniertem Heparin erfolgte während mindestens 2 und maximal 8 Tagen. In der mit Enoxaparin behandelten Gruppe traten innerhalb der ersten 14 Tage wiederkehrende Angina pectoris-Anfälle, Myokardinfarkte oder Todesfälle (kombinierter Tripelendpunkt) verglichen mit der Placebogruppe signifikant weniger häufig auf.
• -Es liegen keine klinischen Studien mit Enoxaparin gezielt auf die Lungenembolie vor. Es wurde lediglich eine Metaanalyse durchgeführt, welche die in therapeutische Studien eingeschlossenen Patienten mit tiefer Venenthrombose und damit einhergehender Lungenembolie umfasste. Diese Metaanalyse ergab für die Patienten-Untergruppen mit tiefer Venenthrombose und zusätzlicher Lungenembolie eine vergleichbare Inzidenz im Hinblick auf die Rekurrenz der Thrombose wie für die Gesamtheit der in diese therapeutischen Studien eingeschlossenen Patienten mit tiefer Venenthrombose.
• -Klinische Daten zur Behandlung der tiefen Venenthrombose (TVT)
• -900 Patienten mit symptomatischer TVT der unteren Extremitäten mit oder ohne Lungenembolie (LE) wurden im Spital in eine multizentrische randomisierte Studie mit parallelen Gruppen aufgenommen: 1) Enoxaparin 1,5 mg/kg s.c. einmal täglich, oder 2) Enoxaparin 1 mg/kg s.c. alle 12 Stunden, oder 3) Standardheparin i.v. als Bolus (5'000 I.E.), gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion (so dosiert, dass eine aPTT von 55-85 Sekunden erreicht wurde). Alle Patienten erhielten auch innerhalb von 72 Stunden nach Einleitung der Behandlung mit dem Enoxaparin oder Standardheparin und während 90 Tagen einen Vitamin-K-Antagonisten mit Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Prothrombinzeit, so dass ein INR von 2,0 bis 3,0 erreicht wurde. Die Behandlung mit dem Enoxaparin oder Standardheparin erfolgte während mindestens 5 Tagen bis zum Erreichen des INR-Zielwerts mit dem Vitamin-K-Antagonisten. Beide Dosierungen vom Enoxaparin verminderten das Rezidivrisiko der venösen Thromboembolie (TVT mit oder ohne LE) ähnlich wie die Behandlung mit Standardheparin. Die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit sind nachfolgend in Tabelle 1 dargestellt.
• -Tabelle 1: Wirksamkeit und Sicherheit von Enoxaparin zur Behandlung der TVT mit oder ohne LE
• -Indikation Dosierung Dosierung
• -Enoxaparin Enoxaparin Heparin
• -1,5 mg/kg 1× d s.c. n (%) 1 mg/kg 2× d s.c. n (%) i.v. (aPTT adaptiert) n (%)
• -Anzahl der behandelten Patienten 298 (100) 312 (100) 290 (100)
• -Gesamtanzahl der venösen thromboembolischen Ereignisse 13 (4,4)* 9 (2,9)* 12 (4,1)*
• -Schwere Blutungen während der Behandlungsperiode 5 (1,7) 4 (1,3) 6 (2,1)
• +Inhixa/Inhixa Multi est un biosimilaire.
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +L'énoxaparine est une héparine de bas poids moléculaire dont le poids moléculaire moyen est de 4500 daltons environ (<2000 daltons ≤20%, 2000 à 8000 daltons ≥68%, >8000 daltons ≤18%).
• +L'énoxaparine sodique est obtenue par dépolymérisation alcaline de l'ester benzylique d'héparine d'origine biologique. Sa structure est caractérisée par un groupe acide 2-O-sulfo-4-ènepyranosuronique à l'extrémité non réductrice de la chaîne et une 2-N,6-O-disulfo-D-glucosamine à l'extrémité réductrice de la chaîne. Environ 20% (de 15% à 25%) de la structure d'énoxaparine contient un dérivé 1,6 anhydro à l'extrémité non réductrice de la chaîne polysaccharidique.
• +L'énoxaparine présente une forte activité anti-Xa (environ 100 UI/mg) et une faible activité anti-IIa ou antithrombine (environ 28 UI/mg). Le rapport de l'activité anti-facteur Xa sur l'activité anti-facteur IIa se situe entre 3,3 et 5,3. Ces activités anticoagulantes sont régulées par l'antithrombine III (ATIII) qui inhibe la coagulation sanguine chez l'homme.
• +Outre son activité anti-Xa/IIa, d'autres propriétés antithrombotiques de l'énoxaparine incluent une inhibition (ATIII-dépendante) d'autres facteurs de coagulation tels que le facteur VIIa, une induction de l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI), ainsi qu'une libération diminuée dans la circulation sanguine du facteur de von Willebrand (vWF) de l'endothélium vasculaire. On sait que ces facteurs contribuent à l'effet antithrombotique global de l'énoxaparine.
• +Chez l'animal, l'énoxaparine a montré qu'elle possédait de puissantes propriétés antithrombotiques, assorties d'un effet minime sur le saignement; l'énoxaparine est par ailleurs douée de propriétés thrombolytiques.
• +Efficacité clinique
• +Chez l'homme, l'énoxaparine a confirmé son efficacité antithrombotique prolongée et l'absence, aux posologie usuelles, de modification significative des tests globaux de coagulation. Elle ne modifie pas l'agrégation plaquettaire, ni la fixation du fibrinogène sur les plaquettes.
• +Données cliniques concernant le traitement de l'angine de poitrine instable et l'infarctus du myocarde sans onde Q
• +3171 patients souffrant d'angine de poitrine instable ou d'infarctus du myocarde sans onde Q ont été inclus dans une vaste étude multicentrique. Le traitement hospitalier avec l'énoxaparine ou l'héparine non fractionnée a duré au minimum 2 jours et au maximum 8 jours. Les crises d'angine de poitrine récidivantes, les infarctus du myocarde ou les cas de décès (combinaison des trois paramètres) ont été significativement moins fréquents durant les 14 premiers jours dans le groupe traité à l'énoxaparine que dans le groupe placebo.
• +Des études cliniques avec l'énoxaparine ciblées sur l'embolie pulmonaire ne sont pas disponibles. Seule une méta-analyse n'incluant que les patients atteints d'une thrombose veineuse profonde avec embolie pulmonaire associée inclus dans des études thérapeutiques a été effectuée. Cette méta-analyse a montré une incidence comparable de récurrence de thrombose dans les sous-groupes de patients avec embolie pulmonaire associée par rapport à la totalité des patients avec thrombose veineuse profonde inclus dans ces études thérapeutiques.
• +Données cliniques concernant le traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP)
• +900 patients souffrant de TVP symptomatique des membres inférieurs avec ou sans embolie pulmonaire (EP) ont été inclus en hôpital dans une étude multicentrique et randomisés en groupes parallèles de soit (i) l'énoxaparine 1.5 mg/kg SC une fois par jour, soit (ii) l'énoxaparine 1 mg/kg SC toutes les 12 heures, soit (iii) de l'héparine standard IV en bolus (5000 UI) suivi par une perfusion continue (administrée de façon à atteindre un TCA de 55 à 85 secondes). Tous les patients ont aussi reçu de l'antivitamine K (AVK) (dose ajustée en fonction du TP de façon à atteindre un INR de 2.0 à 3.0), débutant dans les 72 heures après l'initiation du traitement sous l'énoxaparine ou sous l'héparine standard et continuant durant 90 jours. Le traitement sous l'énoxaparine ou l'héparine standard était continué pendant au moins 5 jours jusqu'à atteindre le taux d'INR cible sous AVK. Les deux posologies de l'énoxaparine ont permis, de façon similaire au traitement à l'héparine standard, de réduire le risque de récurrence de thromboembolisme veineux (TVP avec ou sans EP). Les données d'efficacité et de sécurité sont présentées ci-dessous (voir Tableau 1).
• +Tableau 1 – Efficacité et sécurité de l'énoxaparine dans le traitement de la TVP avec ou sans EP
• +Indication Posologie Posologie
• +Énoxaparine Énoxaparine Héparine
• +1.5 mg/kg 1× par jour SC n (%) 1 mg/kg 2× par jour SC n (%) TCA Ajusté Thérapie IV n (%)
• +Patients traités 298 (100) 312 (100) 290 (100)
• +Total événements thromboemboliques veineux 13 (4,4)* 9 (2,9)* 12 (4,1)*
• +Hémorragies majeures durant la période de traitement 5 (1,7) 4 (1,3) 6 (2,1)
• -* 95%-Vertrauensintervall der Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die Gesamtanzahl der venösen thromboembolischen Ereignisse:
• -Enoxaparin 1× täglich im Vergleich zu Heparin: -3,0% bis +3,5%
• -Enoxaparin 2× täglich im Vergleich zu Heparin: -4,2% bis +1,7%
• -Enoxaparin 1× täglich im Vergleich zu Enoxaparin 2× täglich: -1,5% bis +4,5%
• -TVT = tiefe Venenthrombose, LE = Lungenembolie, s.c. = subkutan, aPTT = aktivierte partielle Thromboplastinzeit, PT = Prothrombinzeit, INR = International Normalized Ratio
• -Klinische Daten zur Behandlung des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes (STEMI)
• -In einer grossen Multizenterstudie (EXTRACT) wurden 20'479 Patienten mit akutem ST-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI), die für eine fibrinolytische Therapie geeignet waren, randomisiert und erhielten entweder Enoxaparin (einmalig einen 30 mg IV Bolus und eine Dosis von 1 mg/kg SK, gefolgt von subkutanen Injektionen von 1,0 mg/kg alle 12 Stunden) oder unfraktioniertes Heparin IV (adjustierte Dosis auf Basis der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) über 48 Stunden). Alle Patienten wurden zudem mindestens 30 Tage lang mit Aspirin behandelt. Die Enoxaparin-Dosis wurde für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und für Patienten ab 75 Jahren adjustiert. Die subkutanen Enoxaparin-Injektionen wurden bis zur Entlassung aus dem Spital oder für maximum 8 Tage verabreicht.
• -Bei 4'716 der 20'479 Patienten wurde eine perkutane Koronarintervention (PCI) unter antithrombotischer Behandlung durchgeführt, die mit dem gleichen Wirkstoff wie nach der Randomisierung erfolgte. Demnach musste die perkutane Koronarintervention (PCI) bei den mit Enoxaparin behandelten Patienten gemäss der in den vorangegangenen Studien festgesetzten Dosierung unter Enoxaparin-Behandlung erfolgen (keine Änderung): Keine zusätzliche Dosis, wenn die letzte subkutane Injektion weniger als 8 Stunden vor Aufblasen des Ballons verabreicht worden war, oder Injektion von 0,3 mg/kg Enoxaparin als IV Bolus, wenn die letzte subkutane Injektion mehr als 8 Stunden vor Aufblasen des Ballons erfolgt war.
• -Enoxaparin hat die Inzidenz des primären Evaluationskriteriums – eine kombinierte Rate von Todesfällen (alle Ursachen) und Myokardinfarktrezidiven in den ersten 30 Tagen nach der Randomisierung – im Vergleich zum unfraktionierten Heparin signifikant gesenkt [9,9% in der Enoxaparin-Gruppe versus 12,0% in der Gruppe mit unfraktioniertem Heparin], wobei das Risiko im Vergleich zum unfraktionierten Heparin um 17% gesenkt wurde (P <0,001).
• -Eine Untergruppenanalyse zum gleichen kombinierten Wirksamkeitskriterium «Tod/Myokardinfarktrezidive» hat zwischen den Patienten mit PCI-Intervention und den Patienten mit konservativer Therapie innerhalb der Enoxaparin-Gruppe bzw. innerhalb der UFH-Gruppe keine statistisch signifikanten Unterschiede ergeben. Die Patienten mit PCI-Intervention zeigten unter Enoxaparin kein höheres Risiko für schwere Blutungen als unter UFH.
• -Die Vorteile der Enoxaparin-Behandlung sind für eine Reihe von Wirksamkeitsergebnissen offensichtlich. Nach 48 Stunden beträgt die Risikoreduktion für eine Myokardinfarktrezidive im Vergleich zur Behandlung mit unfraktioniertem Heparin 35% (P <0,001).
• -Die positive Auswirkung von Enoxaparin auf das primäre Endpunkt war in den wichtigsten Untergruppen (Einteilung nach Alter, Geschlecht, Lokalisierung des Infarktes, Diabetes, vorangegangenen Myokardinfarkten, Art des verabreichten Fibrinolytikums sowie Zeitabstand zwischen den ersten klinischen Anzeichen und dem Beginn der Behandlung) konsistent.
• -Die Inzidenz der kombinierten Raten von Todesfällen, Myokardinfarktrezidiven und intrazerebralen Blutungen (ein Kriterium für den netto klinischen Nutzen) war in der Enoxaparin-Gruppe (10,1%) signifikant geringer (P <0,0001) als in der Gruppe mit unfraktioniertem Heparin (12,2%), was eine Reduktion des relativen Risikos um 17% zugunsten der Enoxaparin-Behandlung darstellt.
• -Pharmakokinetik
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Enoxaparin wurden aufgrund der Veränderungen der plasmatischen anti-FXa-Aktivität abgeleitet.
• -Nach subkutaner Injektion ist die Resorption rasch und vollständig. Die Absorption ist direkt proportional zur verabreichten Dosis und somit linear, im Gegensatz zu unfraktioniertem Heparin.
• -Die Bioverfügbarkeit beträgt basierend auf anti-Xa-Aktivität nahezu 100%.
• +* L'intervalle de confiance à 95% pour les différences entre les traitements pour les Evénements Thromboemboliques Veineux totaux étaient:
• +Énoxaparine 1× par jour versus héparine (-3.0% - +3.5%)
• +Énoxaparine 2× par jour versus héparine (-4.2% - +1.7%)
• +Énoxaparine 1× par jour versus énoxaparine 2x par jour (-1.5% - +4.5%)
• +TVP = Thrombose Veineuse Profonde, EP = Embolie Pulmonaire, SC = Sous-cutané, TCA = Temps de Céphaline Activée, TP = Temps de Prothrombine, INR = International Normalization Ratio
• +Données cliniques concernant le traitement de l'infarctus du myocarde aigu avec élévation du segment ST (STEMI)
• +Dans une vaste étude multicentrique (EXTRACT), 20479 patients souffrant d'infarctus du myocarde aigu avec élévation du segment ST (STEMI) éligible pour une thérapie fibrinolytique ont été randomisés pour recevoir soit de l'énoxaparine (dose unique de 30 mg en bolus IV plus une dose de 1 mg/kg SC suivi d'injections SC de 1.0 mg/kg toutes les 12 heures), soit de l'héparine non fractionnée par IV (dose ajustée sur la base du temps partiel de thromboplastine activée (aPTT) sur 48 heures). Tous les patients ont également été traités avec de l'aspirine pendant un minimum de 30 jours. La dose d'énoxaparine a été ajustée pour les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère et pour les patients âgés de 75 ans ou plus. Les injections SC d'énoxaparine ont été administrées jusqu'à la sortie de l'hôpital ou durant un maximum de 8 jours.
• +Parmi ces 20479 patients, 4716 ont subi une intervention coronaire percutanée (PCI) sous traitement antithrombotique, avec la même molécule qu'après randomisation. Ainsi, pour les patients sous énoxaparine, l'intervention coronaire percutanée (PCI) devait être effectuée sous énoxaparine (pas de changement), selon la posologie établie dans les études précédentes: pas de dose supplémentaire si la dernière injection sous-cutanée a été administrée moins de 8 heures avant le gonflement du ballon ou injection de 0,3 mg/kg d'énoxaparine par bolus IV si la dernière injection sous-cutanée a été administrée plus de 8 heures avant le gonflement du ballon.
• +L'énoxaparine comparée à l'héparine non fractionnée a réduit significativement l'incidence du critère d'évaluation primaire, un taux combiné de décès (toute cause confondue) et de ré-infarctus du myocarde dans les 30 premiers jours suivant la randomisation [9,9% dans le groupe énoxaparine contre 12.0% dans le groupe héparine non-fractionnée] avec une réduction du risque de 17% par rapport à l'héparine non fractionnée (p <0,001).
• +Une analyse de sous-groupe pour le même critère d'efficacité combiné décès/réinfarctus n'a pas montré de différences statistiquement significative entre les patients ayant subi une PCI ou reçu un traitement conservateur au sein du groupe énoxaparine ou au sein du groupe UFH. Les patients ayant subi une PCI ne montraient pas un risque d'hémorragies majeures plus important sous énoxaparine que sous UFH.
• +Les avantages du traitement à l'énoxaparine sont évidents pour un certain nombre de résultats d'efficacité. A 48 heures, la réduction du risque de ré-infarctus du myocarde est de 35%, en comparaison avec un traitement à l'héparine non-fractionnée (p <0,001).
• +L'effet positif de l'énoxaparine sur le critère d'évaluation primaire était cohérent à travers les sous-groupes clés incluant l'âge, le sexe, la localisation de l'infarctus, le diabète, les antécédents d'infarctus du myocarde, le type de fibrinolytique administré et le délai entre les premiers signes cliniques et l'initiation du traitement.
• +L'incidence des cas combinés de décès, de ré-infarctus du myocarde ou d'ICH (mesure du bénéfice clinique net) était significativement plus faible (p <0,0001) dans le groupe énoxaparine (10,1%) que dans le groupe héparine non-fractionnée (12,2%), ce qui représente une réduction du risque relatif de 17% en faveur du traitement par l'énoxaparine.
• +Pharmacocinétique
• +Les paramètres pharmacocinétiques de l'énoxaparine ont été étudiés à partir de l'évolution des activités anti-Xa plasmatiques.
• +Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et complète. L'absorption est directement proportionnelle à la dose administrée et, par conséquent, linéaire, contrairement à ce qui est observé avec l'héparine non fractionnée.
• +Si l'on se base sur l'activité anti-Xa, la biodisponibilité est proche de 100%.
• -Die mittlere maximale Plasma anti-Xa-Aktivität ist nach 3 bis 5 Stunden erreicht; sie beträgt nach einer Dosis von 20 mg (= 2'000 I.E. anti-Xa) im Mittel 0,2 anti-Xa I.E./ml und nach 40 mg (= 4'000 I.E. anti-Xa) 0,4 anti-Xa I.E./ml.
• -Die mittlere maximale anti-IIa-Aktivität wird nach subkutaner Verabreichung von 40 mg ungefähr nach 4 Stunden erreicht; bei einer Dosis von 20 mg ist sie mit der konventionellen Methode (amidolytic method) nicht messbar. Nach Gabe von 1 mg/kg beträgt das mittlere Maximum der anti-IIa-Aktivität im Plasma ungefähr 0,1 anti-IIa I.E./ml.
• -Das mittlere Maximum der anti-IIa-Aktivität im Plasma beträgt nach wiederholter Gabe von 1 mg/kg zweimal täglich ungefähr 0,13 I.E. anti-IIa/ml und nach wiederholter Gabe von 1,5 mg/kg einmal täglich ungefähr 0,19 I.E. anti-IIa/ml.
• -Ein IV Bolus von 30 mg, unmittelbar gefolgt von 1 mg/kg subkutan alle 12 Stunden führte zu einem initialen Maximalwert des Anti-Faktor-Xa-Spiegels von 1,16 I.E./ml (n= 16) und entspricht im Durchschnitt einer Exposition von 88% des Spiegels im Steady-State. Der Steady-State wurde am zweiten Behandlungstag erreicht.
• +Le maximum de l'activité anti-Xa plasmatique moyenne est atteint après 3 à 5 heures; après administration d'une dose de 20 mg (= 2000 U.I. anti-Xa), elle est en moyenne de 0,2 U.I. anti-Xa/ml et, après administration d'une dose de 40 mg (= 4000 U.I. anti-Xa), elle s'élève à 0,4 U.I. anti-Xa/ml.
• +Après administration sous-cutanée de 40 mg, le maximum de l'activité anti-IIa moyenne est atteint en 4 heures environ; pour une dose de 20 mg, il n'est pas possible de la mesurer à l'aide de la méthode conventionnelle (méthode amidolytique).
• +Après administration répétée de 1 mg/kg deux fois par jour, le pic moyen d'activité plasmatique anti-IIa est de 0,13 U.I. anti-IIa/ml environ. Après administration répétée de 1,5 mg/kg une fois par jour, le pic moyen d'activité plasmatique anti-IIa est de 0,19 U.I. anti-IIa/ml environ.
• +Un bolus IV de 30 mg immédiatement suivi de 1 mg/kg SC toutes les 12 heures ont donné un pic initial de taux de facteur anti-Xa de 1.16 UI/ml (n=16) et une exposition moyenne correspondant à 88% des taux de steady-state. Le steady-state est atteint au second jour du traitement.
• -Das scheinbare Verteilungsvolumen der Enoxaparin anti-Xa-Aktivität entspricht ungefähr dem Blutvolumen. Die anti-FXa-Aktivität von Enoxaparin ist im intravaskulären Raum lokalisiert.
• -Metabolismus/Elimination
• -Enoxaparin ist eine Substanz mit geringer Clearance der anti-Xa-Aktivität. Sie beträgt etwa 0,7-1 l/h nach s.c. Verabreichung. Die Elimination verläuft monophasisch mit einer Halbwertszeit von etwa 4 h nach s.c. Einfachdosis und etwa 7 h nach Mehrfachdosen.
• -Enoxaparin wird hauptsächlich in der Leber über Desulfatisierung und/oder Depolymerisation in Heparin-Untereinheiten mit niedrigeren Molekulargewichten und mit stark reduzierter biologischer Aktivität abgebaut. Die renale Clearance der aktiven Fragmente macht etwa 10% der verabreichten Dosis aus.
• -Die renale Ausscheidung der aktiven und inaktiven Fragmente beträgt etwa 40% der verabreichten Dosis.
• -Kinetik in besonderen klinischen Situationen
• -Niereninsuffizienz: Es wurde eine lineare Beziehung zwischen der anti-Xa-Aktivität Plasmaclearance und der Kreatininclearance im Fliessgleichgewicht beobachtet. Dies bedeutet eine verringerte Ausscheidung von Enoxaparin bei reduzierter Nierenfunktion. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) steigt die AUC in Fliessgleichgewicht nach wiederholter täglicher Verabreichung von 40 mg s.c. um durchschnittlich 65% an (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung», Spezielle Dosierungsanweisungen, Niereninsuffizienz).
• -Leberinsuffizienz: Keine Angaben.
• -Ältere Patienten: eine Dosisanpassung ist nicht notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung», Spezielle Dosierungsanweisungen, Ältere Patienten und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Hämodialyse: Die Eliminationsrate ist unverändert bei Patienten unter Dialyse.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Enoxaparin und Thrombolytika wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.
• -Präklinische Daten
• -Es sind keine für die Anwendung von Inhixa/Inhixa Multi relevanten präklinischen Daten bekannt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -SK Injektion: nicht mischen mit anderen Medikamenten.
• -Intravenöse Injektion (Bolus): nur bei STEMI-Indikation. Enoxaparin kann mit 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glukoselösung sicher verabreicht werden, darf aber nicht mit anderen Medikamenten gemixt oder zusammen mit diesen verabreicht werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die Durchstechflasche Inhixa Multi in einer Mehrfachdosis-Durchstechflasche soll nach Anbruch nicht länger als 28 Tage aufbewahrt werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution apparent de l'activité anti-Xa de l'énoxaparine correspond approximativement au volume sanguin. L'activité anti-Xa générée par l'énoxaparine est localisée au niveau de l'espace vasculaire.
• +Métabolisme/Élimination
• +L'énoxaparine est une substance possédant une faible clairance de l'activité anti-Xa. Elle s'élève à
• +environ 0,7-1 l/h après administration s.c. L'élimination est monophasique avec une demi-vie d'environ 4 h après une dose unique s.c. et d'environ 7 h après des doses multiples.
• +L'énoxaparine est métabolisée principalement dans le foie par désulfatation et/ou dépolymérisation en sous-unités d'héparine de bas poids moléculaire dotées d'une activité biologique fortement réduite. La clairance rénale des fragments actifs représente environ 10% de la dose administrée.
• +L'excrétion rénale des fragments actifs et inactifs s'élève à environ 40% de la dose administrée.
• +Cinétique dans des situations cliniques particulières
• +Insuffisance rénale: Une relation linéaire entre la clairance plasmatique de l'activité anti-Xa et la clairance de la créatinine a été observée à l'état d'équilibre. Ceci signifie que l'excrétion de l'énoxaparine est diminuée lorsque la fonction rénale est réduite. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), l'AUC augmente en moyenne de 65% à l'état d'équilibre, après une administration quotidienne répétée de 40 mg par voie s.c. (voir «Mises en garde et précautions» et «Posologie spéciale - insuffisance rénale»).
• +Troubles de la fonction hépatique: Pas de données.
• +Patients âgés: Il n'est pas nécessaire de procéder à une adaptation de la dose (voir «Posologie spéciale – patients âgés» et «Mises en garde et précautions»).
• +Hémodialyse: le taux d'élimination demeure inchangé chez les patients en dialyse.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Aucune interaction pharmacocinétique entre l'énoxaparine et les thrombolytiques n'a été observée en cas d'administration concomitante.
• +Données précliniques
• +Aucune donnée préclinique importante sur l'utilisation de Inhixa/Inhixa Multi n'est connue.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Injection SC: ne pas mélanger avec d'autres médicaments.
• +Injection IV (Bolus): pour l'indication STEMI uniquement: l'énoxaparine peut être administrée en toute sécurité avec une solution saline à 0.9% ou une solution de glucose à 5% mais ne doit être ni mélangée, ni co-administrée avec d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Après son ouverture, le flacon multidose Inhixa Multi ne doit pas être conservé plus de 28 jours.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Inhixa 2000 I.E. (20 mg), 4000 I.E. (40 mg), 6000 I.E. (60 mg), 8000 I.E. (80 mg) und 10000 I.E. (100 mg): Packungen mit 2, 10 und 50 Fertigspritzen. (B)
• -Inhixa 12000 I.E. (120 mg) und 15000 I.E. (150 mg): Packungen mit 2 und 10 Fertigspritzen. (B)
• -Inhixa Multi 30000 I.E. (300 mg): Packungen mit 1 Mehrfachdosis-Durchstechflasche.
• -Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrössen in den Verkehr gebracht.
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Inhixa 2000 U.I. (20 mg), 4000 U.I. (40 mg), 6000 U.I. (60 mg), 8000 U.I. (80 mg) et 10000 U.I. (100 mg): paquets avec 2, 10 und 50 seringue préremplie. (B)
• +Inhixa 12000 U.I. (120 mg) et 15000 U.I. (150 mg): paquets avec 2 und 10 seringue préremplie. (B)
• +Inhixa Multi 30000 U.I. (300 mg): paquets avec 1 flacon multidose.
• +Tous les formats d'emballage ne peuvent pas être commercialisés.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Dezember 2019.
• -[Version 100 D]
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2019.
• +[Version 100 F]