• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Lenalidomid-Teva 2.5 mg: 2,5 mg Lenalidomid als Lenalidomidhydrochlorid-Monohydrat.
• -Lenalidomid-Teva 5 mg: 5 mg Lenalidomid als Lenalidomidhydrochlorid-Monohydrat.
• -Lenalidomid-Teva 7.5 mg: 7,5 mg Lenalidomid als Lenalidomidhydrochlorid-Monohydrat.
• -Lenalidomid-Teva 10 mg: 10 mg Lenalidomid als Lenalidomidhydrochlorid-Monohydrat.
• -Lenalidomid-Teva 15 mg: 15 mg Lenalidomid als Lenalidomidhydrochlorid-Monohydrat.
• -Lenalidomid-Teva 20 mg: 20 mg Lenalidomid als Lenalidomidhydrochlorid-Monohydrat.
• -Lenalidomid-Teva 25 mg: 25 mg Lenalidomid als Lenalidomidhydrochlorid-Monohydrat.
• -Hilfsstoffe
• -Kapselinhalt:
• -hochdisperses Siliciumdioxid, Mikrokristalline Cellulose (Typ 301), Croscarmellose-Natrium Typ A, Talkum.
• -Kapselhülle:
• -Lenalidomid-Teva 2.5 mg: Gelatine, Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172) und Indigocarmin (E132).
• -Lenalidomid-Teva 5 mg: Gelatine und Titandioxid (E171).
• -Lenalidomid-Teva 7.5 mg: Gelatine, Titandioxid (E171) und Eisenoxid gelb (E172).
• -Lenalidomid-Teva 10 mg: Gelatine, Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172) und Indigocarmin (E132).
• -Lenalidomid-Teva 15 mg: Gelatine, Titandioxid (E171) und Indigocarmin (E132).
• -Lenalidomid-Teva 20 mg: Gelatine, Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172) und Indigocarmin (E132).
• -Lenalidomid-Teva 25 mg: Gelatine und Titandioxid (E171).
• -Tinte:
• -Schellack, Propylenglykol, Eisenoxid schwarz (E172), Kaliumhydroxid und konzentrierte Ammoniaklösung.
• -Lenalidomid-Teva 2.5 mg und 5 mg enthalten maximal 0,012 mg Natrium.
• -Lenalidomid-Teva 7.5 mg enthalten maximal 0,018 mg Natrium.
• -Lenalidomid-Teva 10 mg enthalten maximal 0,024 mg Natrium.
• -Lenalidomid-Teva 15 mg enthalten maximal 0,036 mg Natrium.
• -Lenalidomid-Teva 20 mg enthalten maximal 0,048 mg Natrium.
• -Lenalidomid-Teva 25 mg enthalten maximal 0,060 mg Natrium.
• -
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Lenalidomid-Teva ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom als Erhaltungstherapie nach autologer Stammzelltransplantation.
• -Lenalidomid-Teva in Kombination mit Dexamethason oder Lenalidomid-Teva in Kombination mit Melphalan und Prednison, jeweils gefolgt von einer Lenalidomid-Teva Erhaltungstherapie, ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die nicht transplantierbar sind.
• -Lenalidomid-Teva in Kombination mit Dexamethason ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die wenigstens eine vorangegangene medikamentöse Therapie erhalten haben.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung muss von einem erfahrenen Hämatologen oder Onkologen begonnen und überwacht werden.
• -Multiples Myelom
• -Lenalidomid-Teva bei Patienten nach autologer Stammzelltransplantation
• -Nach autologer Stammzelltransplantation ist die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid-Teva nach angemessener hämatologischer Erholung einzuleiten. Die Behandlung mit Lenalidomid-Teva darf nicht begonnen werden, wenn die ANC <1,0 × 109/l und/oder die Zahl der Thrombozyten <75 × 109/l ist.
• -Empfohlene Dosierung
• -Die empfohlene Initialdosis beträgt 10 mg Lenalidomid-Teva oral einmal täglich kontinuierlich (an den Tagen 1-28 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen) und wird bis zur Progression der Erkrankung oder Unverträglichkeit fortgesetzt. Nach drei 28-Tage-Zyklen kontinuierlicher Erhaltungstherapie mit Revlimid kann die Dosis bei Verträglichkeit auf 15 mg oral einmal täglich erhöht werden.
• -Lenalidomid-Teva in Kombination mit Dexamethason bis zur Progression der Erkrankung bei unbehandelten Patienten, die nicht transplantierbar sind
• -Die Behandlung mit Lenalidomid-Teva darf nicht begonnen werden, wenn die ANC <1,0 × 109/l und/oder die Zahl der Thrombozyten <50 × 109/l ist.
• -Empfohlene Dosierung
• -Die empfohlene Initialdosis beträgt 25 mg Lenalidomid-Teva oral einmal täglich an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Die empfohlene Dosis von Dexamethason beträgt 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Die Behandlung mit Lenalidomid-Teva und Dexamethason kann bis zur Progression der Erkrankung oder Unverträglichkeit fortgesetzt werden.
• -Lenalidomid-Teva in Kombination mit Melphalan und Prednison gefolgt von einer Erhaltungsmonotherapie bei unbehandelten, nicht transplantierbaren Patienten
• -Die Behandlung mit Lenalidomid-Teva darf nicht begonnen werden, wenn die ANC <1,5 × 109/l und/oder die Zahl der Thrombozyten <75 × 109/l ist.
• -Empfohlene Dosierung
• -Die empfohlene Initialdosis beträgt 10 mg/Tag Lenalidomid-Teva oral an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen über bis zu 9 Zyklen, Melphalan 0,18 mg/kg oral an den Tagen 1-4 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen, Prednison 2 mg/kg oral an den Tagen 1-4 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen.
• -Patienten, die 9 Zyklen abgeschlossen haben oder die die Kombinationstherapie wegen Unverträglichkeit nicht zu Ende führen können, erhalten Lenalidomid-Teva allein, 10 mg/Tag oral an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen, bis zur Progression der Erkrankung.
• -Lenalidomid-Teva in Kombination mit Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom, die wenigstens eine vorangegangene Therapie erhalten haben
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 25 mg Lenalidomid-Teva oral einmal täglich an den Tagen 1–21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen. Während der ersten 4 Behandlungszyklen beträgt die empfohlene Dosis Dexamethason 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1–4, 9–12 und 17–20 eines jedes 28-Tage-Zyklus und anschliessend 40 mg einmal täglich an den Tagen 1–4. Die Behandlung sollte bis zur Progredienz oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten weitergeführt werden.
• -Dosisanpassung
• -Die Dosierung von Lenalidomid-Teva oder anderen Arzneimitteln, die im Rahmen einer Kombinationsbehandlung angewendet werden (Dexamethason, Melphalan, Prednison) ist auf der Grundlage von klinischen Befunden und Laborwerten anzupassen.
• -Bezüglich toxizitätsbedingter Dosisanpassungen bei anderen Arzneimitteln als Lenalidomid-Teva, die im Rahmen einer Kombinationsbehandlung angewendet werden, ist die Fachinformation des jeweiligen Arzneimittels zu konsultieren.
• -Hämatotoxizität
• -Empfohlene Dosisanpassungen während der Behandlung und bei Wiederaufnahme der Behandlung
• -Für den Umgang mit einer Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie oder -Neutropenie, sowie jeder anderen Grad-3- oder Grad-4-Toxizität, die als Lenalidomid-bedingt bewertet wird, werden Dosisanpassungen, wie unten je nach Indikation beschrieben, empfohlen.
• -Lenalidomid-Teva bei Patienten nach autologer Stammzelltransplantation
• -Schritte zur Dosisreduktion
• - Initialdosis (10 mg) Falls Dosis erhöht (15 mg)a
• -Dosisstufe -1 5 mg einmal täglich, kontinuierlich 10 mg einmal täglich, kontinuierlich
• -Dosisstufe -2 5 mg einmal täglich an Tagen 1-21 der 28-Tage-Zyklen 5 mg einmal täglich, kontinuierlich
• -Dosisstufe -3 Nicht zutreffend 5 mg einmal täglich an Tagen 1-21 der 28-Tage-Zyklen
• - An Tagen 1-21 der 28-Tage-Zyklen nicht unter 5 mg einmal täglich dosieren
• -
• -a Nach drei 28-Tage-Zyklen kontinuierlicher Erhaltungstherapie mit Lenalidomid-Teva kann die Dosis bei Verträglichkeit auf 15 mg oral einmal täglich erhöht werden.
• -Thrombozytopenie
• -Veränderung Thrombozytenzahl Empfohlene Vorgehensweise
• -Abfall auf <30× 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und wöchentliche Ãœberwachung des vollständigen Blutbildes
• -Wiederanstieg auf ≥30× 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -1
• -Bei jedem weiteren Abfall unter <30× 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
• -Wiederanstieg auf ≥30× 109l/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe
• -
• -Neutropenie
• -Veränderung Neutrophilenzahl Empfohlene Vorgehensweisea
• -Abfahll auf <0,5× 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und wöchentliche Ãœberwachung des vollständigen Blutbildes
• -Wiederanstieg auf ≥0.5× 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -1
• -Bei jedem weiteren Abfall unter <0,5× 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
• -Wiederanstieg auf ≥0,5× 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe
• -
• -a Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, so wird nach Ermessen des Arztes, unter Beibehaltung der Dosisstufe von Lenalidomid, der Granulozytenkolonie stimulierende Faktor (G-CSF) gegeben.
• -Lenalidomid-Teva in Kombination mit Dexamethason bei unbehandelten Patienten, die nicht transplantierbar sind
• -Schritte zur Dosisreduktion
• - Lenalidomid Dexamethason
• -Initialdosis 25 mg 40 mg
• -Dosisstufe -1 20 mg 20 mg
• -Dosisstufe -2 15 mg 12 mg
• -Dosisstufe -3 10 mg 8 mg
• -Dosisstufe -4 5 mg 4 mg
• -Dosisstufe -5 2,5 mg täglich oder 5 mg alle 48 h Nicht zutreffend
• -
• -Thrombozytopenie
• -Veränderung Thrombozytenzahl Empfohlene Vorgehensweise
• -Abfall auf <25 × 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung für den Rest des Zyklusa
• -Wiederanstieg auf ≥50 × 109/l Fortsetzung von Lenalidomid mit einer 5 mg niedrigeren Dosis als die vorige Dosis. Nach einer Dosis von 5 mg Fortsetzung von Lenalidomid mit einer Dosis von 2,5 mg täglich oder 5 mg alle 48 Stunden. Keine Dosis darf unter 2,5 mg täglich oder 5 mg alle 48 Stunden liegen.
• -
• -ª Bei Auftreten einer dosislimitierenden Toxizität (DLT) an > Tag 15 eines Zyklus wird die Lenalidomid-Behandlung mindestens für den Rest des jeweiligen 28-Tage-Zyklus unterbrochen.
• -Neutropenie
• -Veränderung Neutrophilenzahl Empfohlene Vorgehensweisea
• -Erster Abfall auf <0,5 × 109/l oder febrile Neutropenie (Fieber ≥38 °C; <1 × 109/l) Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
• -Wiederanstieg auf ≥1 × 109/l bei Neutropenie als einzige beobachtete Toxizität Fortsetzung von Lenalidomid mit der Initialdosis einmal täglich
• -Wiederanstieg auf ≥0,5 × 109/l bei Beobachtung anderer dosisabhängiger hämatologischer Toxizitäten ausser Neutropenie Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -1 einmal täglich
• -Bei jedem weiteren Abfall unter <0,5 × 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
• -Wiederanstieg auf ≥0,5 × 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe einmal täglich.
• -
• -ª Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, so wird nach Ermessen des Arztes, unter Beibehaltung der Dosisstufe von Lenalidomid, der Granulozytenkolonie stimulierende Faktor (G-CSF) gegeben.
• -Wenn die Lenalidomid-Dosis wegen einer hämatologischen DLT reduziert wurde, kann die Lenalidomid-Dosis im Ermessen des behandelnden Arztes auf die nächst höhere Dosisstufe (bis zur Initialdosis) wieder gesteigert werden, sofern die fortgesetzte Lenalidomid- /Dexamethason-Therapie zu einer verbesserten Knochenmarksfunktion geführt hat (keine DLT über mindestens 2 aufeinanderfolgende Zyklen und eine ANC ≥1'500/µl bei einer Thrombozytenzahl ≥100'000/µl zu Beginn eines neuen Zyklus auf der aktuellen Dosisstufe).
• -Lenalidomid-Teva in Kombination mit Melphalan und Prednison gefolgt von einer Erhaltungsmonotherapie bei nicht transplantierbaren Patienten
• -Schritte zur Dosisreduktion
• - Lenalidomid Melphalan Prednison
• -Initialdosis 10 mg 0,18 mg/kg 2 mg/kg
• -Dosisstufe -1 7,5 mg täglich oder 15 mg alle 48 h 0,14 mg/kg 1 mg/kg
• -Dosisstufe -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg
• -Dosisstufe -3 2,5 mg täglich oder 5 mg alle 48 h Nicht zutreffend 0,25 mg/kg
• -
• -Thrombozytopenie
• -Veränderung Thrombozytenzahl Empfohlene Vorgehensweise
• -Erster Abfall auf <25 × 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
• -Wiederanstieg auf ≥25 × 109/l Fortsetzung von Lenalidomid und Melphalan auf der Dosisstufe -1
• -Bei jedem weiteren Abfall unter 30 × 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
• -Wiederanstieg auf ≥30 × 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -2 oder -3) einmal täglich.
• -
• -Neutropenie
• -Veränderung Neutrophilenzahl Empfohlene Vorgehensweisea
• -Erster Abfall auf <0,5 × 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
• -Wiederanstieg auf ≥0,5 × 109/l bei Neutropenie als einzige beobachtete Toxizität Fortsetzung von Lenalidomid mit der Initialdosis einmal täglich
• -Wiederanstieg auf ≥0,5 × 109/l bei Beobachtung anderer dosisabhängiger hämatologischer Toxizitäten ausser Neutropenie Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -1 einmal täglich
• -Bei jedem weiteren Abfall unter <0,5× 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
• -Wiederanstieg auf ≥0,5 × 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe einmal täglich.
• -
• -ª Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, so wird nach Ermessen des Arztes, unter Beibehaltung der Dosisstufe von Lenalidomid, der Granulozytenkolonie stimulierende Faktor (G-CSF) gegeben.
• -Multiples Myelom mit mindestens einer Vortherapie
• -Für die Indikation MM nach mindestens einer Vortherapie bei einer Thrombozytopenie mit Abfall der Werte auf <25 × 109/l oder bei einer Neutropenie mit Abfall der Werte auf <0.5 × 109/l sollte die Behandlung mit Lenalidomid unterbrochen werden.
• -Nach Normalisierung der Thrombozyten/Neutrophilenzahlen sollte die Behandlung mit der nächst niedrigeren Dosisstärke fortgeführt werden. Bei Wiederauftreten ist die Dosis weiter zu reduzieren. Bei Toxizität unter der niedrigsten Dosisstärke ist die Behandlung mit Lenalidomid abzubrechen.
• -Bei MM nach mindestens einer Vortherapie ist die erste Dosisreduktion 15 mg täglich, bei erneuter Toxizität 10 mg und dann 5 mg täglich.
• -Andere Gründe
• -Beim Auftreten von nicht-schuppendem Hautausschlag (mit Blasenbildung) Grad 3, von Neuropathie Grad 3, oder von einer allergischen Reaktion Grad 2, muss die Therapie unterbrochen werden. Eine Wiederaufnahme kann nach entsprechender Rückbildung bis ≤ Grad 1 mit der nächst niedrigeren Dosisstufe erfolgen.
• -Beim Auftreten von schuppendem Hautausschlag (mit Blasenbildung), von nicht-schuppendem Hautausschlag (mit Blasenbildung) Grad 4, von Neuropathie Grad 4, oder von einer allergischen Reaktion ≥ Grad 3 muss Lenalidomid-Teva abgesetzt werden.
• -Beim Auftreten einer Obstipation (≥ Grad 3) muss die Therapie unterbrochen und die Behandlung der Obstipation eingeleitet werden. Eine Wiederaufnahme kann nach Rückbildung der Obstipation bis ≤ Grad 2 mit der nächst niedrigeren Dosisstufe erfolgen.
• -Beim Auftreten einer Venenthrombose/Embolie (≥ Grad 3) muss die Therapie unterbrochen und die Antikoagulation eingeleitet werden. Eine Wiederaufnahme der Therapie liegt im ärztlichen Ermessen (Beibehaltung der Dosisstufe).
• -Bei Angioödem, Anaphylaxie,Grad-4-Hautausschlag, exfoliativem oder bullösem Hautausschlag, bei Verdacht auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) oder Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) muss Lenalidomid-Teva abgesetzt werden; nach Abbruch aufgrund dieser Reaktionen sollte die Behandlung nicht wiederaufgenommen werden.
• -Weitere Toxizitäten 3./4. Grades
• -Bei Auftreten weiterer Toxizitäten 3./4. Grades, die Lenalidomid-Teva zugeschrieben werden, ist die Behandlung abzubrechen und nach Abklingen der Toxizität auf ≤ Grad 2 nach Ermessen des Arztes mit der nächst niedrigeren Dosierung fortzuführen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde Lenalidomid-Teva nicht untersucht, und es gibt keine speziellen Dosierungsempfehlungen.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei leichter Niereninsuffizienz (ClCr 80-50 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Für die Behandlung von MM-Patienten mit Anfangsdosis 25 mg und für MM-Patienten mit Anfangsdosis 10 mg werden zu Beginn und im Verlauf der Therapie bei mässiggradiger (30 ≤ ClCr <50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/min) oder Niereninsuffizienz im Endstadium folgende Dosisanpassungen empfohlen:
• -Nierenfunktion (ClCr) Dosisanpassung
• -Initiale Dosis 25 mg Initiale Dosis 10 mg
• -Normale Nierenfunktion/Milde Niereninsuffizienz (ClCr ≥50 ml/min) 25 mg täglich 10 mg täglich
• -Mässige Niereninsuffizienz (30 ≤ ClCr<50 ml/min) 10 mga täglich 5 mg täglich
• -Schwere Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/min, keine Dialyse nötig) 7,5 mg täglich oder 15 mgb alle 48 Stunden 2,5 mg täglich oder 5 mg alle 48 Stunden
• -Niereninsuffizienz im Endstadium (ClCr <30 ml/min, Dialyse nötig) 5 mg täglich; An Dialysetagen ist die Dosis nach der Dialyse zu verabreichen 2,5 mg täglich oder 5 mg dreimal wöchentlich; An Dialysetagen ist die Dosis nach der Dialyse zu verabreichen
• -
• -a Die Dosis kann nach 2 Zyklen auf 15 mg täglich gesteigert werden, falls der Patient nicht auf die Behandlung anspricht und das Medikament verträgt.
• -b Die Dosis kann auf 10 mg täglich gesteigert werden, falls der Patient das Medikament verträgt.
• -Ältere Patienten
• -Dosisanpassungen sind nicht erforderlich. Da bei älteren Patienten mit einer verminderten Nierenfunktion gerechnet werden muss, sollte bei diesen die Nierenfunktion regelmässig überwacht werden. Lenalidomid wurde in klinischen Studien bei Patienten bis zu einem Alter von 95 Jahren eingesetzt.
• -Patienten mit unbehandeltem multiplen Myelom, die nicht transplantierbar sind
• -Bei Patienten über 75 Jahren, die mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason behandelt werden, beträgt die Initialdosis von Dexamethason 20 mg/Tag an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-tägigen Behandlungszyklus.
• -Für Patienten über 75 Jahre, die mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt werden, wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Lenalidomid-Teva wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht. Daher sollte Lenalidomid-Teva in dieser Altersgruppe nicht eingesetzt werden.
• -Art der Anwendung
• -Lenalidomid-Teva Kapseln sollten jeweils etwa zur gleichen Tageszeit unabhängig von einer Mahlzeit mit etwas Wasser eingenommen werden. Die Kapseln sollen nicht geöffnet oder zerkaut werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Kapseln sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass das in den Kapseln enthaltene Pulver (z.B. bei einer Beschädigung einer Kapsel) nicht eingeatmet wird und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.
• -Wurde die Einnahme einer Dosis von Lenalidomid-Teva vergessen und sind seit der versäumten Einnahme weniger als 12 Stunden vergangen, kann die Dosis noch eingenommen werden. Liegt der übliche Einnahmezeitpunkt mehr als 12 Stunden zurück, soll die Dosis nicht mehr eingenommen werden. Der Patient soll bis zum nächsten Tag warten und dann die nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen. Es dürfen nicht 2 Dosen auf einmal eingenommen werden.
• -Kontraindikationen
• -Schwangerschaft.
• -Gebärfähige Frauen, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber Lenalidomid oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Schwangerschaftsverhütungsprogramm
• -Programm bei Patientinnen
• -Die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms müssen bei allen Patientinnen erfüllt sein, ausser wenn die Patientin erwiesenermassen nicht schwanger werden kann.
• -Kriterien zur Abklärung des Schwangerschaftspotentials
• -Eine Patientin oder Partnerin eines männlichen Patienten wird als gebärfähig klassifiziert, ausser sie erfüllt mindestens eine der folgenden Bedingungen:
• -·Alter ≥50 Jahre und spontan amenorrhoisch während ≥1 Jahr*
• -·Bestätigtes vorzeitiges Ovarialversagen
• -·Vorhergehende beidseitige Salpingo-Oophorektomie, Tubensterilisation oder Hysterektomie
• -·XY-Genotyp, Turner Syndrom, Uterus-Aplasie
• -* Eine Amenorrhoe nach Krebstherapie schliesst Gebärfähigkeit nicht aus.
• -Beratung
• -Bei gebärfähigen Frauen ist Lenalidomid kontraindiziert, wenn nicht alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind:
• -·Die Patientin versteht das zu erwartende teratogene Risiko für das ungeborene Kind.
• -·Sie versteht die Notwendigkeit einer wirksamen Schwangerschaftsverhütung ohne Unterbrechung 4 Wochen vor Behandlungsbeginn, während der ganzen Behandlungsdauer inkl. Behandlungsunterbrüchen und 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung.
• -·Sogar wenn eine gebärfähige Patientin amenorrhoisch ist, muss sie alle Empfehlungen zu einer wirksamen Kontrazeption befolgen.
• -·Sie soll fähig sein, sich an wirksame kontrazeptive Massnahmen zu halten.
• -·Sie ist informiert und versteht die Konsequenzen einer Schwangerschaft und die Notwendigkeit, rasch medizinischen Rat zu suchen, falls eine Schwangerschaft vermutet wird.
• -·Sie versteht die Notwendigkeit, und ist bereit, Schwangerschaftstests alle 4 Wochen durchführen zu lassen.
• -·Sie hat bestätigt, dass sie die Gefahren und notwendigen Sicherheitsmassnahmen im Zusammenhang mit der Einnahme von Lenalidomid verstanden hat.
• -Der verschreibende Arzt muss bei gebärfähigen Frauen sicherstellen, dass
• -·die Patientin die obenstehenden Bedingungen erfüllt.
• -·die Patientin die Bedingungen zur Schwangerschaftsverhütung einhält, einschliesslich der Bestätigung eines genügenden Verständnisses.
• -·die Patientin ausreichende kontrazeptive Massnahmen während mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung angewendet hat und wirksame kontrazeptive Massnahmen während der ganzen Behandlungszeit inkl. Behandlungsunterbrüchen und während mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung weiterführen wird. Bei Patientinnen, bei welchen eine sofortige Behandlung mit Lenalidomid notwendig ist, muss eine adäquate Kontrazeption inkl. Verwendung von Kondomen während 7 Tagen vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden.
• -·ein negatives Resultat eines Schwangerschaftstests vor Beginn der Behandlung vorliegt.
• -Kontrazeption
• -Gebärfähige Frauen müssen während 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der ganzen Behandlungszeit inkl. Behandlungsunterbrüchen und während 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung wirksame kontrazeptive Methoden anwenden. Bei Patientinnen, bei denen eine sofortige Behandlung mit Lenalidomid notwendig ist, muss während 7 Tagen vor Beginn der Behandlung eine wirksame Kontrazeption inkl. Verwendung von Kondomen durchgeführt werden. Falls nicht schon vorher wirksame kontrazeptive Methoden angewendet wurden, muss die Patientin an eine medizinische Beratungsstelle überwiesen werden, wo sie eine umfassende Beratung betreffend wirksamer kontrazeptiver Methoden erhält.
• -Die folgenden Verfahren können als wirksame kontrazeptive Methoden angesehen werden:
• -·von der Patientin unabhängige Methoden:
• -·Implantat
• -·Medroxyprogesteron-Acetat-Depot
• -·Sterilisation
• -·von der Patientin abhängige Methoden:
• -·Abstinenz von heterosexuellem Geschlechtsverkehr
• -·Heterosexueller Geschlechtsverkehr nur mit einem vasektomierten männlichen Partner; die Vasektomie muss durch zweimalige negative Spermauntersuchung bestätigt werden
• -·Orale Kontrazeptiva nur Progesteron enthaltend.
• -Wegen des erhöhten Risikos venöser Thromboembolien unter Lenalidomid werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen. Falls eine Patientin bereits kombinierte orale Kontrazeptiva verwendet, sollte ein Wechsel zu einer anderen kontrazeptiven Methode in Betracht gezogen werden. Das Risiko venöser Thromboembolien bleibt während 4-6 Wochen nach Abschluss der Behandlung mit kombinierten oralen Kontrazeptiva bestehen. Falls andere Methoden nicht angewendet werden können, sollte eine Thromboseprophylaxe während der weiteren Verwendung der kombinierten oralen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden. Die Patientin sollte angemessen über das Risiko einer venösen Thromboembolie informiert werden.
• -Intrauterine Systeme haben ein erhöhtes Risiko von Infektionen beim Einsetzen und können zu unregelmässigen vaginalen Blutungen führen. Diese Methoden werden daher nicht empfohlen.
• -Schwangerschaftstests
• -Es müssen Schwangerschaftstests mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 IU/ml hCG bei gebärfähigen Frauen durchgeführt werden.
• -Jeder Fall einer Patientin mit einem positiven Schwangerschaftstest muss unverzüglich dem Swiss Teratogen Information Service (STIS), Lausanne mit dem Swissmedic-Formular «Meldung einer vermuteten unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW)» gemeldet werden.
• -Vor Beginn einer Behandlung
• -Ein Schwangerschaftstest muss während der Konsultation, bei welcher Lenalidomid verschrieben wird, oder innerhalb von drei Tagen vor dem Besuch des verschreibenden Arztes durchgeführt werden, nachdem die Patientin während mindestens 4 Wochen eine wirksame Kontrazeption durchgeführt hat. Der Test soll sicherstellen, dass die Patientin bei Beginn der Behandlung mit Lenalidomid nicht schwanger ist.
• -Vor Beginn der Behandlung, wenn sofortige Behandlung notwendig ist
• -Ein quantitativer hCG-Test im Serum sollte sofort durchgeführt werden. Nach wirksamer Kontrazeption inkl. Verwendung eines Kondoms während 7 Tagen muss dieser Test wiederholt werden. Falls beide Tests bestätigen, dass die Patientin nicht schwanger ist, kann mit der Behandlung begonnen werden.
• -Während und bei Abschluss der Behandlung
• -Ein Schwangerschaftstest muss alle 4 Wochen, einschliesslich 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung, wiederholt werden. Diese Schwangerschaftstests sollten während der Arztbesuche zur Verschreibung von Lenalidomid oder in den drei Tagen vor dem Arztbesuch durchgeführt werden.
• -Am besten sollten Schwangerschaftstests, Verschreibung und Abgabe von Lenalidomid am gleichen Tag erfolgen. Die Abgabe von Lenalidomid muss innerhalb von maximal 7 Tagen nach der Verschreibung erfolgen.
• -Programm bei Patienten
• -Klinische Daten belegen, dass es bei männlichen Patienten während der Einnahme von Lenalidomid zum Ãœbertritt dieses Wirkstoffs in das Sperma kommt. Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen sollten deshalb während der Behandlung mit Lenalidomid-Teva und mindestens für 7 Tage nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr Kondome benutzen. Männer, welche Lenalidomid-Teva einnehmen, müssen folgende Bedingungen erfüllen:
• -·Sie müssen das zu erwartende teratogene Risiko verstehen, falls sie mit einer gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben.
• -·Sie müssen verstehen und damit einverstanden sein, während der ganzen Behandlungsdauer, inklusive Behandlungsunterbrüchen und während 7 Tagen nach Abschluss der Behandlung ein Kondom zu benützen, wenn sie mit einer gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben.
• -Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass männliche Patienten die Notwendigkeit der Verwendung eines Kondoms während der ganzen Behandlungsdauer, inkl. Behandlungsunterbrüchen und während 7 Tagen nach Abschluss der Behandlung verstehen und damit einverstanden sind, wenn sie mit einer gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben.
• -Die Patienten dürfen während der Behandlung mit Lenalidomid-Teva und 7 Tage danach kein Sperma spenden.
• -Zusätzliche Vorsichtsmassnahmen
• -Die Patienten und Patientinnen müssen angewiesen werden, dieses Arzneimittel niemals anderen Personen zu geben und nicht verwendete Kapseln ihrem Arzt oder Apotheker nach Beendigung der Therapie zurück zu bringen.
• -Andere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Neutropenie und Thrombozytopenie
• -Neutropenie und Thrombozytopenie gehören zu den wichtigsten dosislimitierenden Toxizitäten von Lenalidomid. Deshalb sollte ein vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild, Thrombozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und Hämatokrit angefertigt werden.
• -Eine Unterbrechung der Behandlung und/oder Dosisreduktion kann erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit Neutropenie sollten auf Zeichen einer Infektion überwacht werden. Patienten und Ärzte werden aufgefordert, auf Zeichen und Symptome von Blutungen, einschliesslich Petechien und Nasenbluten, zu achten, besonders bei gleichzeitiger Anwendung von Medikamenten, die das Blutungsrisiko erhöhen können. Wird eine solche Toxizität beobachtet, sollten entsprechende Massnahmen erfolgen.
• -Bei Patienten mit multiplem Myelom nach autologer Stammzelltransplantation, die Lenallidomid-Teva einnehmen, sollte die Beurteilung eines vollständigen Blutbildes alle 7 Tage (einmal wöchentlich) in den ersten beiden 28-Tage-Zyklen, alle 2 Wochen (Tag 1 und Tag 15) im dritten 28-Tage-Zyklus und danach alle 28 Tage (4 Wochen) erfolgen.
• -Bei Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom die nicht transplantierbar sind und die Lenalidomid-Teva in Kombination mit Melphalan und Prednison einnehmen, sollte die Beurteilung des vollständigen Blutbildes alle 7 Tage (1 Woche) im ersten Zyklus (28 Tage), alle 14 Tage (2 Wochen) bis zum Abschluss von 9 Zyklen, und alle 28 Tage (4 Wochen) danach erfolgen.
• -Das vollständige Blutbild sollte bei Patienten mit unbehandeltem multiplen Myelom, die nicht transplantierbar sind und die Lenalidomid-Teva in Kombination mit Dexamethason einnehmen, alle 7 Tage (wöchentlich) während der ersten 2 Zyklen, an Tag 1 und Tag 15 von Zyklus 3, und danach alle 28 Tage (4 Wochen) kontrolliert werden.
• -Bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine Vorbehandlung erhalten haben und die Lenalidomid-Teva in Kombination mit Dexamethason einnehmen, sollte in den ersten 12 Wochen der Therapie alle 14 Tage (2 Wochen) eine Kontrolle des vollständigen Blutbildes erfolgen und danach einmal monatlich.
• -Infektionen mit oder ohne Neutropenie
• -Patienten mit multiplem Myelom sind anfällig für die Entwicklung von Infektionen, einschliesslich Pneumonie. Unter Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason wurde eine höhere Rate von Infektionen beobachtet als unter MPT. Infektionen Grad ≥3 traten im Rahmen von Neutropenien bei weniger als einem Drittel der Patienten auf. Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten von Infektionen müssen engmaschig überwacht werden. Alle Patienten sind anzuweisen, beim ersten Anzeichen einer Infektion (z.B. Husten, Fieber etc.) sofort einen Arzt aufzusuchen, um so durch eine frühzeitige Behandlung eine Verminderung des Schweregrades zu ermöglichen.
• -In seltenen Fällen wurde bei Patienten, die Lenalidomid erhielten und zuvor mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert worden waren, über eine Reaktivierung von Hepatitis B berichtet. In einigen Fällen führte dies zu einem akuten Leberversagen, was ein Absetzen von Lenalidomid und eine adäquate antivirale Behandlung erforderte. Der Hepatitis-B-Virus-Status ist vor Beginn der Behandlung mit Lenalidomid abzuklären. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet wurden, sollte ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hepatitis B herangezogen werden. Entsprechende Vorsicht ist geboten, wenn Lenalidomid bei zuvor mit HBV infizierten Patienten angewendet wird. Diese Patienten müssen während der gesamten Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.
• -Wenn Lenalidomid bei Patienten über 75 Jahren, mit ISS-Stadium III, ECOG PS ≥2 oder CLcr <60 ml/min im Rahmen einer Kombinationstherapie angewendet wurde, war die Rate von Unverträglichkeiten (unerwünschte Ereignisse Grad 3 oder 4, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, Behandlungsabbrüche) erhöht. Die Patienten sind unter Berücksichtigung von Alter und weiteren Komorbiditäten auf ihre Eignung, eine Lenalidomid-Kombinationstherapie zu tolerieren, sorgfältig zu beurteilen.
• -Venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse (VTE/ATE)
• -Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason oder anderen Chemotherapien (z.B. Melphalan und Prednison) mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (vorwiegend tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolie) verbunden. Das Risiko von VTE ist unter Lenalidomid-Monotherapie und bei der Erhaltungstherapie im multiplen Myelom nach autologer Stammzelltransplantation (ASZT) geringer.
• -Es besteht ein erhöhtes Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (vorwiegend Myokardinfarkt und zerebrovaskuläre Ereignisse) bei Patienten mit multiplem Myelom, die eine Kombinationstherapie mit Lenalidomid und Dexamethason erhalten und im geringeren Umfang bei Kombination mit Lenalidomid, Melphalan und Prednison.
• -Das Risiko für ATE ist bei Patienten mit multiplem Myelom, die Lenalidomid als Erhaltungstherapie nach autologer Stammzelltransplantation erhalten, geringer als bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit einer Kombinationstherapie von Lenalidomid (entweder mit Dexamethason oder Melphalan und Prednison) behandelt werden.
• -Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten einer Thromboembolie – einschliesslich einer früher aufgetretenen Thrombose – müssen daher engmaschig überwacht werden. Die Patienten müssen deshalb angewiesen werden, bei Symptomen wie beispielsweise Kurzatmigkeit, Husten, Brustschmerzen oder Schmerzen und/oder Schwellungen an Armen und Beinen ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen. Es sollten Massnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Rauchstopp, Kontrolle von Hypertonie und Hyperlipidämie) zu minimieren.
• -Die gleichzeitige Gabe von erythropoesestimulierenden Substanzen oder thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte erhöhen möglicherweise bei diesen Patienten auch das Thromboserisiko. Daher sollten erythropoesestimulierende Substanzen oder andere Substanzen, die das Thromboserisiko erhöhen können, wie zum Beispiel eine Hormonersatztherapie, bei Patienten mit multiplem Myelom, die Lenalidomid mit Dexamethason erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Eine Hämoglobin-Konzentration von mehr als 11 g/dl sollte zum Absetzen der erythropoesestimulierenden Substanzen führen.
• -Die Anwendung von Arzneimitteln zur Thrombose-Prophylaxe sollte insbesondere für Patienten mit zusätzlichen thromboembolischen Risikofaktoren empfohlen werden.
• -Die Entscheidung für Massnahmen zur Thrombose Prophylaxe sollte nach sorgfältiger Beurteilung für jeden Patienten individuell getroffen werden.
• -Bei Auftreten eines thromboembolischen Ereignisses ist die Behandlung mit Lenalidomid abzubrechen und eine Standard-Antikoagulationstherapie zu beginnen. Sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat, kann die Lenalidomid-Behandlung falls erforderlich unter Beibehaltung der Antikoagulation fortgesetzt werden.
• -Myokardinfarkt
• -Es liegen Berichte über Myokardinfarkte bei Patienten vor, die mit Lenalidomid behandelt wurden, insbesondere von Patienten mit bekannten Risikofaktoren. Patienten mit bekannten Risikofaktoren – einschliesslich einer früher aufgetretenen Thrombose – sind engmaschig zu überwachen und es sollten Massnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (wie z.B. Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zu minimieren.
• -Sekundäre Primärmalignome (SPM)
• -Auf der Grundlage einer geringen Anzahl von Fällen wurde in klinischen Studien an vorbehandelten Patienten mit multiplem Myelom unter Lenalidomid/Dexamethason im Vergleich zu den Kontrollen ein numerisches Ungleichgewicht beobachtet, wobei es sich in erster Linie um Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut handelte.
• -In klinischen Studien an Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom wurde ein Anstieg invasiver sekundärer Primärmalignome einschliesslich AML und MDS beobachtet, wobei die diagnostizierten Fälle in Patienten, die Lenalidomid in Kombination mit Melphalan (Häufigkeit von 5,3%) oder unmittelbar nach hochdosierter Melphalantherapie und ASZT (Häufigkeit von 7,5%) erhielten, auftraten. Die beobachtete Häufigkeit der AML und MDS Fälle im Lenalidomid/Dexamethason Arm betrug 0,4%.
• -Fälle von B-Zell-Malignomen (einschliesslich Morbus Hodgkin) wurden in klinischen Studien beobachtet, in denen die Patienten Lenalidomid nach ASZT erhielten.
• -Es wurde ein Anstieg solider SPMs beobachtet bei Patienten, die Lenalidomid unmittelbar nach hochdosiertem intravenösem Melphalan (HDM) und ASZT erhielten (Häufigkeit von 7,7%).
• -Vor Beginn der Behandlung mit Lenalidomid ist sowohl der mit Lenalidomid erzielte Nutzen als auch das Risiko sekundärer Primärmalignome zu berücksichtigen. Der Arzt/die Ärztin sollten die Patienten vor und während der Behandlung mithilfe der üblichen Massnahmen zur Krebsfrüherkennung hinsichtlich des Auftretens sekundärer Primärmalignome sorgfältig untersuchen und gegebenenfalls eine Therapie einleiten.
• -Lebererkrankungen
• -Bei Patienten, die eine Lenalidomid-Behandlung in Kombination mit Dexamethason erhielten, wurde über das Auftreten von Leberinsuffizienz, darunter Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet: akute Leberinsuffizienz, toxische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, cholestatische Hepatitis und gemischte zytolytische/cholestatische Hepatitis wurden gemeldet. Die Mechanismen der schweren arzneimittelbedingten Hepatotoxizität sind nach wie vor unbekannt, obwohl in manchen Fällen eine vorbestehende virale Lebererkrankung, erhöhte Ausgangswerte der Leberenzyme und möglicherweise eine Antibiotikabehandlung Risikofaktoren sein können.
• -Es wurde häufig über abnormale Leberfunktionswerte berichtet, die generell asymptomatisch und nach Therapieunterbrechung reversibel waren. Sobald die Leberfunktionsparameter zum Ausgangsniveau zurückgekehrt sind kann eine Behandlung mit einer niedrigeren Dosis in Betracht gezogen werden.
• -Lenalidomid wird über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, ist es wichtig, eine Dosisanpassung vorzunehmen, um Plasmaspiegel zu verhindern, die das Risiko für häufigere hämatologische Nebenwirkungen oder eine Hepatotoxizität erhöhen könnten. Eine Ãœberwachung der Leberfunktion wird daher empfohlen, insbesondere bei gleichzeitig bestehenden oder in der Vorgeschichte vorkommenden viralen Leberinfektionen oder wenn Lenalidomid in Kombination mit Medikamenten verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie mit Leberfunktionsstörungen assoziiert sind.
• -Allergische Reaktionen und schwere Hautreaktionen
• -Es wurde über das Auftreten von Angioödem, Anaphylaxie und schweren dermatologischen Reaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet. Das DRESS-Syndrom kann sich in Form einer Hautreaktion (wie Hautausschlag oder exfoliative Dermatitis) in Verbindung mit Eosinophilie, Fieber und/oder Lymphadenopathie mit systemischen Komplikationen wie Hepatitis, Nephritis, Pneumonitis, Myokarditis und/oder Perikarditis zeigen. Diese Ereignisse können tödlich sein. Bei einem Grad-2 oder Grad-3-Hautausschlag sollte eine Unterbrechung oder das Absetzen von Lenalidomid-Teva erwogen werden. Bei Angioödem, Anaphylaxie, Grad-4-Hautausschlag, exfoliativem oder bullösem Hautausschlag, bei Verdacht auf SJS, TEN oder DRESS muss Lenalidomid-Teva abgesetzt werden; nach Abbruch aufgrund dieser Reaktionen sollte die Behandlung nicht wiederaufgenommen werden. Patienten mit schwerem Hautausschlag Grad 4 in Zusammenhang mit einer Thalidomid-Behandlung sollten nicht mit Lenalidomid-Teva behandelt werden.
• -Tumorlyse-Syndrom
• -Es kann ein Tumorlyse-Syndrom (TLS) auftreten, einschliesslich bei Lymphompatienten. Gefährdet sind Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen, insbesondere während des ersten Zyklus oder bei einer Dosiseskalation, und es müssen geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
• -Tumor-Flare-Reaktion
• -Eine sorgfältige Ãœberwachung und Untersuchung auf eine Tumor-Flare-Reaktion (TFR) wird empfohlen. Ein Tumor-Flare kann ein Fortschreiten der Erkrankung (Progress, PD) vortäuschen.
• -Abstossungsreaktionen nach Organtransplantation
• -Im Rahmen von Erfahrungen nach der Marktzulassung wurde über Fälle von Organtransplantatabstossung bei Verwendung von Lenalidomid berichtet, wovon manche tödlich ausgingen. In der Mehrzahl der Fälle trat die Abstossungsreaktion innerhalb der ersten 2 Monate nach Therapiebeginn mit Lenalidomid auf. Mögliche Faktoren, die in den berichteten Fällen zur Abstossung des Organtransplantats beigetragen haben, sind die Grunderkrankung (z.B. Amyloidose), gleichzeitig auftretende Infektionen und kürzliches Absetzen oder Reduzieren der immunsuppressiven Therapie. Die Inzidenzrate von Abstossungsreaktionen bei Organtransplantaten kann aufgrund der Einschränkung der nach Marktzulassung erhobenen Sicherheitsdaten nicht zuverlässig abgeschätzt werden. In der Regel wurde Lenalidomid nach Auftreten der Abstossungsreaktion dauerhaft abgesetzt. Vor Therapiebeginn mit Lenalidomid-Teva sollte der Nutzen einer Behandlung mit Lenalidomid-Teva gegenüber dem Risiko einer möglichen Organtransplantatabstossung bei Empfängern von Organtransplantaten abgewogen werden.
• -Störungen der Schilddrüsenfunktion
• -Unter der Behandlung mit Lenalidomid wurden sowohl Hypothyreose als auch Hyperthyreose beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher wird empfohlen, vor Beginn der Lenalidomid-Teva-Behandlung für eine optimale Einstellung von Begleiterkrankungen zu sorgen, die einen Einfluss auf die Schilddrüsenfunktion haben können. Zu Behandlungsbeginn und während der Behandlung wird eine Ãœberwachung der Schilddrüsenfunktion empfohlen.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Unter Behandlung mit Lenalidomid sind im EKG Verlängerungen der QTc-Zeit beobachtet worden. Eine gleichzeitige Behandlung mit die QT-Zeit verlängernden Arzneimitteln und eine Behandlung bei Patienten mit Long-QT-Syndrom sollte nur unter grosser Vorsicht und regelmässiger EKG-Kontrolle erfolgen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Immunsuppressive Wirkung
• -Lenalidomid hat eine stark immunsuppressive Wirkung. Daher sollte die gemeinsame Einnahme mit anderen immunmodulierenden Wirkstoffen nur mit Vorsicht erfolgen. Die Wirkung von Impfungen kann beeinträchtigt sein. Impfungen mit Lebendorganismen sollten wegen der Gefahr einer Infektion nicht während der Behandlung mit Lenalidomid durchgeführt werden.
• -Kombinationstherapie
• -Hinweise zu anderen Arzneimitteln, die in Kombination mit Lenalidomid angewendet werden, sind der Fachinformation des jeweiligen Arzneimittels zu entnehmen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Da Lenalidomid nicht über Phase-I-Enzyme metabolisiert und nur gering an Plasmaproteine gebunden wird, sind Interaktionen über Cytochrom-P450 und über die Proteinbindung unwahrscheinlich.
• -Da Lenalidomid aktiv tubulär sezerniert wird, sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die aktiv tubulär sezerniert werden, möglich.
• -Erfahrungen mit erhöhten Harnsäurewerten sind gering.
• -Lenalidomid (10 mg) hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik einer gleichzeitig verabreichten Einzeldosis von R- und S-Warfarin. Eine Einzeldosis von 25 mg Warfarin hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichtem Lenalidomid. Es ist jedoch nicht bekannt, ob in der klinischen Anwendung Wechselwirkungen auftreten. Daher wird zu einer engmaschigen Ãœberwachung der Warfarinkonzentration während der Behandlung geraten.
• -Eine Behandlung mit Coumarinen ist bei dem hohen Risiko einer Thrombozytopenie nicht empfohlen.
• -Dexamethason (40 mg/Tag) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lenalidomid-Teva.
• -Die begleitende Gabe von 10 mg Lenalidomid/Tag erhöhte die Plasmaverfügbarkeit von Digoxin (0,5 mg, Einzeldosis) um 14% mit einem 90%-KI (Konfidenzintervall) [0,52%-28,2%]. Es ist nicht bekannt, ob der Effekt in der Therapiesituation (höhere Lenalidomid-Dosen und begleitende Therapie mit Dexamethason) abweicht. Daher ist während der Behandlung mit Lenalidomid eine Ãœberwachung der Digoxin-Konzentration angezeigt.
• -Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen des P-gp-Inhibitors Chinidin (600 mg zweimal täglich) hat keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Lenalidomid (25 mg). Die gleichzeitige Verabreichung von Lenalidomid (25 mg) und des P-gp-Inhibitors/Substrate Temsirolimus (25 mg) verändert die Pharmakokinetik beider Medikamente nicht.
• -Erythropoese stimulierende Wirkstoffe oder andere Wirkstoffe, welche das Thromboserisiko erhöhen können, wie z.B. eine Hormonersatztherapie, sollen bei Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, die Lenalidomid mit Dexamethason erhalten, nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Für Lenalidomid liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor. Lenalidomid ist strukturverwandt zu Thalidomid. Thalidomid ist eine bekanntermassen beim Menschen teratogen wirkende Substanz, die schwere lebensbedrohende Geburtsschäden verursacht. In einer embryofetalen Entwicklungsstudie bei trächtigen weiblichen Affen führte Lenalidomid zu Missbildungen bei den Nachkommen (siehe auch «Präklinische Daten»). Ein teratogener Effekt von Lenalidomid ist beim Menschen zu erwarten. Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Betreffend die Behandlung von männlichen Patienten siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Lenalidomid in die Muttermilch übergeht. Daher sollte Lenalidomid-Teva nicht bei stillenden Frauen eingesetzt oder abgestillt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter Lenalidomid-Teva kann es zu unerwünschten Wirkungen wie Müdigkeit, Benommenheit, Somnolenz und Verschwommensehen kommen. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Patienten am Verkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Multiples Myelom
• -Patienten mit multiplem Myelom, die nach autologer Stammzelltransplantation mit Lenalidomid behandelt wurden
• -In zwei doppelblinden, placebokontrollierten, zweiarmigen Phase-III-Studien (IFM 2005-02 und CALGB 100104) erhielten 517 Patienten Lenalidomid und 501 Patienten Placebo. Die Nebenwirkungen aus der Studie CALGB 100104 beinhalteten nicht nur Ereignisse aus der Erhaltungstherapiephase, sondern auch Ereignisse, die nach HDM/ASZT berichtet wurden. In der Studie IFM 2005-02 beziehen sich die Angaben zu den Nebenwirkungen nur auf die Erhaltungstherapiephase.
• -Die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, die unter der Lenalidomid-Erhaltungstherapie häufiger (≥5%) als unter Placebo beobachtet wurden, waren:
• -·Pneumonien (10,6%, Sammelbegriff)
• -·Lungeninfektionen (9,4%)
• -Die unerwünschten Wirkungen, die in beiden Studien unter der Lenalidomid-Erhaltungstherapie häufiger als unter Placebo beobachtet wurden, waren: Neutropenie (79,0%), Thrombozytopenie (72,3%), Diarrhoe (54,5%), Bronchitis (47,4%), Nasopharyngitis (34,8%), Muskelspasmen (33,4%), Hautausschlag (31,7%), Leukopenie (31,7%), Asthenie (29,7%), Husten (27,3%), Infektionen der oberen Atemwege (26,8%), Fatigue (22,8%), Gastroenteritis (22,5%), Anämie (21,0%) und Fieber (20,5%).
• -Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die mit Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason behandelt wurden
• -In einer offenen 3-armigen Phase III Studie erhielten 535 Patienten eine Kombination aus Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason bis zur Progression der Erkrankung (Rd), 541 Patienten die Kombination aus Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason bis zum Abschluss von achtzehn 28 Tages-Zyklen (Rd18) und 547 Patienten die Kombination aus Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT).
• -Schwerwiegenden Nebenwirkungen, die unter Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason (Rd und Rd18) häufiger (≥5%) als unter Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT) beobachtet wurden, waren:
• -·Pneumonie (9,8%)
• -·Nierenversagen (auch akutes; 6,3%)
• -Nebenwirkungen, die unter Rd bzw. Rd18 häufiger als unter MPT beobachtet wurden, waren: Diarrhoe (45,5%), Fatigue (32,8%), Rückenschmerzen (32,0%), Asthenie (28,2%), Schlaflosigkeit (27,6%), Hautausschlag (24,3%), Appetitlosigkeit (23,1%), Husten (22,7%), Fieber (21,4%) und Muskelkrämpfe (20,5%).
• -Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt wurden
• -In einer doppelblinden, placebokontrollierten 3-armigen Phase III Studie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombinationstherapie aus Melphalan, Prednison und Lenalidomid (MPR) gefolgt von einer Monotherapie mit Lenalidomid als Erhaltungstherapie beurteilt. 152 Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPR-Kombination, gefolgt von Lenalidomid als Erhaltungstherapie (MPR+R), 153 Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPR-Kombination, gefolgt von Erhaltungstherapie mit einem Placebo (MPR+p), und 154 Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPp (MP + Placebo)-Kombination, gefolgt von Erhaltungstherapie mit einem Placebo (MPp+p).
• -Schwerwiegenden Nebenwirkungen, die unter Melphalan, Prednison und Lenalidomid gefolgt von einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie (MPR+R) bzw. unter Melphalan, Prednison und Lenalidomid gefolgt von Placebo (MPR+p) häufiger (≥5%) als unter Melphalan, Prednison und Placebo gefolgt von Placebo (MPp+p) beobachtet wurden, waren:
• -·Febrile Neutropenie (6,0%)
• -·Anämie (5,3%)
• -Nebenwirkungen, die unter MPR+R bzw. MPR+ p häufiger als unter MPp+p beobachtet wurden, waren: Neutropenie (83,3%), Anämie (70,7%), Thrombozytopenie (70,0%), Leukopenie (38,8%), Obstipation (34,0%), Diarrhoe (33,3%), Hautausschlag (28,9%), Fieber (27,0%), periphere Ödeme (25,0%), Husten (24,0%), Appetitlosigkeit (23,7%) und Asthenie (22,0%).
• -Patienten mit multiplem Myelom, die wenigstens eine vorangegangene Therapie erhalten haben
• -In placebokontrollierten Phase-III-Studien erhielten 353 Patienten die Kombination Lenalidomid/Dexamethason und 350 Patienten die Kombination Placebo/Dexamethason. Bei 325 Patienten (92%) in der Lenalidomid/Dexamethason-Gruppe wurde mindestens eine Nebenwirkung beobachtet, verglichen mit 288 Patienten (82%) in der Placebo/Dexamethason-Gruppe.
• -Die schwerwiegendsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren venöse Thromboembolien (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) und Neutropenie Grad 4.
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in der Lenalidomid/Dexamethason-Gruppe waren Neutropenie (39,4%; Grad 4: 5,1%), Thrombozytopenie (18,4%, Grad 3/4: 9,9%), Fatigue (27,2%), Obstipation (23,5%), Muskelkrämpfe (20,1%), Asthenie (17,6%), Anämie (17,0%), Diarrhoe (14,2%) und Hautausschlag (10,2%), Schlaflosigkeit (26,7%) und Muskelschwäche (10,1%). Neutropenie und Thrombozytopenie traten hauptsächlich dosisabhängig auf und liessen sich durch eine Dosisreduzierung erfolgreich behandeln.
• -Die Nebenwirkungen, sind nachstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Häufigkeitsangaben: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Bronchitis (47,4%), Nasopharyngitis (34,8%), Infektionen der oberen Atemwege (26,8%), Gastroenteritis (22,5%), neutropenische Infektionen (17,9%), Pneumonien (17,1%), Rhinitis (15,0%), Sinusitis (14,0%), Influenza (13,3%), Harnwegsinfektionen (11,6%).
• -Häufig: Bakteriämie, Sepsis, lokale und systemische Infektionen (bakterielle, virale oder Mykosen), Cellulitis, orale Candidiasis, Infektion der Atemwege, Infektion der Lunge, Infektion der unteren Atemwege, infektiöse Enterokolitis.
• -Gelegentlich: Atypische Pneumonie, Pneumocystis-carinii-Pneumonie, subakute Endokarditis, ophthalmischer Herpes, Herpes Zoster, Ohreninfektionen, ösophageale Candidiasis, Virus-Reaktivierung* (Hepatitis-B-Virus oder Herpes Zoster).
• -Sehr selten: Progressive multifokale Leukoenzephalopathie*.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Sehr häufig: Tumor-Flare-Reaktion (13,0%).
• -Häufig: Akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom, Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom, Tumorlyse-Syndrom.
• -Gelegentlich: Akute T-Zell-Leukämie.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (79,0%), Thrombozytopenie (72,3%), Lymphopenie (52,2%), Anämie (43,8%), Leukopenie (36,0%), febrile Neutropenie (17,4%).
• -Häufig: Panzytopenie.
• -Gelegentlich: Granulozytopenie, hämolytische Anämie, verlängerte Koagulation, Monozytopenie, Leukozytose, Lymphadenopathie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Erworbene Hypogammaglobulinämie, Angioödem*, akute Graft-versus-Host-Reaktion*.
• -Selten: Anaphylaxie*.
• -Unbekannt: Organtransplantatabstossung*.
• -Endokrine Erkrankungen
• -Häufig: Cushing Syndrom.
• -Gelegentlich: Adrenale Insuffizienz, Hypothyreose, Hyperthyreose, erhöhtes oder reduziertes TSH, Hirsutismus.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hypokalzämie (50,0%), verminderter Appetit (34,4%), Hyponatriämie (30,5%), Hypokaliämie (29,0%), Dehydration (16,4%), Gewichtsabnahme (13,5%), Hyperglykämie (11,7%),Hypoglykämie (10,7%).
• -Häufig: Anorexie, Hypomagnesiämie, Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme, Eisenüberladung, Hypophosphatämie, Hyperkalzämie, Hyperurikämie.
• -Gelegentlich: Metabolische Azidose, Diabetes mellitus, Hypoalbuminämie, Kachexie, Gicht, Hyperphosphatämie, gesteigerter Appetit.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (32,8%), Depressionen (10,9%).
• -Häufig: Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, Stimmungsschwankungen, Angst, Irritierbarkeit, Schläfrigkeit.
• -Gelegentlich: Psychotische Störungen, Hypomanie, Wahnvorstellungen, verminderte Libido, Persönlichkeitsveränderungen, Nervosität, Aggression, Albträume.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Periphere Neuropathie (71,8%), gestörte Geschmacksempfindung (30,2%), Schwindel (29,4%), Parästhesie (22,5%), Kopfschmerzen (15,4%).
• -Häufig: Hirndurchblutungsstörung, Synkope, Benommenheit, Zittern, Gedächtnisstörungen, Neuralgie, Dysästhesie, periphere sensorische Neuropathie.
• -Gelegentlich: Cerebraler Insult, Leukoencephalopathie, Sprechstörungen, Aufmerksamkeitsstörung, Gleichgewichtsstörung, Bewegungsstörung, orale Parästhesie, psychomotorische Hyperaktivität, Anosmie, Ataxie, Dyskinesie, motorische Dysfunktion, myasthenisches Syndrom.
• -Augenerkrankungen
• -Sehr häufig: Verschwommenes Sehen (16,0%), Katarakt (13,7%).
• -Häufig: Sehstörungen, vermehrter Tränenfluss, Konjunktivitis.
• -Gelegentlich: Erblindung, retinale Arteriosklerose, retinale Venenthrombose, Keratitis, Augenirritation, trockene Augen.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Vertigo.
• -Gelegentlich: Taubheit, Gehörverminderung, Tinnitus, Ohrenschmerzen.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Vorhofflimmern, Myokardinfarkt*, Herzversagen.
• -Gelegentlich: Stauungsherzinsuffizienz, Herzklappeninsuffizienz, Vorhofflattern, ventrikuläre Trigeminie, Bradykardie, Tachykardie, QT-Verlängerung, Lungenödeme, Arrhythmie.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hypotonie (16,4%), tiefe Venenthrombosen (10,2%).
• -Häufig: Hypertonie, Flushing, Hämatom.
• -Gelegentlich: Kreislaufkollaps, Ischämie, Phlebitis.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Dyspnoe (30,5%), Husten (29,4%).
• -Häufig: Lungenembolie, Atemnot, pleuritische Schmerzen, Hypoxie, oropharyngeale Schmerzen, Epistaxis, Rhinorrhoe, Dysphonie, Heiserkeit, Schluckauf.
• -Gelegentlich: Asthma, Brustschmerzen.
• -Selten: Interstitielle Pneumonitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Abnormale Leberfunktionstests wie erhöhte Alaninaminotransferase (ALT; 25,6%), erhöhte Aspartataminotransferase (AST; 21,4%) oder Hyperbilirubinämie (15,2%); alkalische Phosphatase im Blut erhöht (25,2%).
• -Häufig: Leberzellschädigung, Hepatotoxizität, erhöhte Bilirubinwerte im Blut.
• -Gelegentlich: Leberinsuffizienz.
• -Unbekannt: Akute Leberinsuffizienz, toxische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, cholestatische Hepatitis, gemischte zytolytische/cholestatische Hepatitis.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Obstipation (56,1%), Diarrhoe (54,5%), Ãœbelkeit (37,4%), Dyspepsie (19,1%), Erbrechen (17,6%), Bauchschmerzen (14,7%), Stomatitis (12,2%), Mundtrockenheit (11,5%).
• -Häufig: Dünndarmobstruktion, Gastritis, Abdominal-Distension, Oberbauchschmerzen, Blähungen.
• -Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen, Kolitis, Proktitis, Dysphagie, Hämorrhoiden, Schmerzen im Mundbereich, Zahnfleischbluten.
• -Selten: Pankreatitis*.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Hautausschlag (31,7%), Pruritus (27,5%), trockene Haut (10,6%).
• -Häufig: Gesichtsödeme, Erytheme, Follikulitis, Hyperpigmentierung, Exantheme, vermehrtes Schwitzen, Haarausfall, nächtliche Schweissausbrüche.
• -Gelegentlich: Erythema nodosum, Urtikaria, Ekzeme, Hyperkeratose, Hautfissuren, Akne, Lichen sklerosus, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Brennen der Haut, Hautabschuppungen.
• -Selten: Stevens-Johnson-Syndrom*, toxische epidermale Nekrolyse*.
• -Sehr selten: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen*.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Muskelspasmen (33,4%), Rückenschmerzen (33,2%), Muskelschwäche (24,4%), Muskelkrämpfe (20,1%), Arthralgie (19,0%), Gliederschmerzen (17,9%), Myalgie (14,9%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (14,8%), Knochenschmerzen (11,8%), muskuloskelettale Brustschmerzen (11,3%).
• -Häufig: Myopathie, periphere Schwellungen, Nackenschmerzen.
• -Gelegentlich: Osteonekrose, Muskelatrophie, Spondylitis, Gelenkschwellungen, Steifheit der Skelettmuskulatur, lokale Schwellungen.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Niereninsuffizienz, Nierenversagen (auch akut), akuter Nierenschaden.
• -Gelegentlich: Häufiges Wasserlassen, Nierentubulusnekrose, Harnverhalt, erworbenes Fanconi-Syndrom, Harninkontinenz.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie, Metrorrhagie, Brustwarzenschmerz.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Fatigue (73,7%), periphere Ödeme (46,6%), Asthenie (29,7%), Fieber (23,1%).
• -Häufig: Sturz, Schüttelfrost, nichtkardiale Brustschmerzen, Prellung, Malaise.
• -Gelegentlich: Durst, Kältegefühl.
• -* = Erfahrung nach Marktzulassung
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -In den Studien war die dosislimitierende Toxizität hauptsächlich hämatologischer Art. Im Fall einer Ãœberdosierung sind Kontrollen (Klinik, Labor) sowie unterstützende Massnahmen angezeigt.
• -Lenalidomid ist nur wenig dialysierbar.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Composition
• +Principes actifs
• +Lenalidomid-Teva 2,5 mg: 2,5 mg de lénalidomide sous forme de chlorhydrate de lénalidomide monohydraté.
• +Lenalidomid-Teva 5 mg: 5 mg de lénalidomide sous forme de chlorhydrate de lénalidomide monohydraté.
• +Lenalidomid-Teva 7,5 mg: 7,5 mg de lénalidomide sous forme de chlorhydrate de lénalidomide monohydraté.
• +Lenalidomid-Teva 10 mg: 10 mg de lénalidomide sous forme de chlorhydrate de lénalidomide monohydraté.
• +Lenalidomid-Teva 15 mg: 15 mg de lénalidomide sous forme de chlorhydrate de lénalidomide monohydraté.
• +Lenalidomid-Teva 20 mg: 20 mg de lénalidomide sous forme de chlorhydrate de lénalidomide monohydraté.
• +Lenalidomid-Teva 25 mg: 25 mg de lénalidomide sous forme de chlorhydrate de lénalidomide monohydraté.
• +Excipients
• +Contenu des gélules:
• +Dioxyde de silicium hautement dispersé, cellulose microcristalline (type 301), croscarmellose sodique de type A, talc.
• +Enveloppe des gélules:
• +Lenalidomid-Teva 2,5 mg: gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) et carmin d'indigo (E132).
• +Lenalidomid-Teva 5 mg: gélatine et dioxyde de titane (E171).
• +Lenalidomid-Teva 7,5 mg: gélatine, dioxyde de titane (E171) et oxyde de fer jaune (E172).
• +Lenalidomid-Teva 10 mg: gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) et carmin d'indigo (E132).
• +Lenalidomid-Teva 15 mg: gélatine, dioxyde de titane (E171) et carmin d'indigo (E132).
• +Lenalidomid-Teva 20 mg: gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) et carmin d'indigo (E132).
• +Lenalidomid-Teva 25 mg: gélatine et dioxyde de titane (E171).
• +Encre d'impression:
• +Gomme laque, propylèneglycol, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium et solution d'ammoniaque concentrée.
• +Lenalidomid-Teva 2,5 mg et 5 mg contiennent au maximum 0,012 mg de sodium.
• +Lenalidomid-Teva 7,5 mg contient au maximum 0,018 mg de sodium.
• +Lenalidomid-Teva 10 mg contient au maximum 0,024 mg de sodium.
• +Lenalidomid-Teva 15 mg contient au maximum 0,036 mg de sodium.
• +Lenalidomid-Teva 20 mg contient au maximum 0,048 mg de sodium.
• +Lenalidomid-Teva 25 mg contient au maximum 0,060 mg de sodium.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Lenalidomid-Teva est indiqué pour le traitement d'entretien du myélome multiple chez les patients adultes après une autogreffe de cellules souches.
• +Lenalidomid-Teva en association avec la dexaméthasone ou Lenalidomid-Teva en association avec le melphalan et la prednisone, respectivement suivi d'un traitement d'entretien par Lenalidomid-Teva, est indiqué pour le traitement du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes non éligibles à une greffe.
• +Lenalidomid-Teva, en association avec la dexaméthasone, est indiqué pour le traitement des patients souffrant d'un myélome multiple qui ont déjà reçu au moins un traitement médicamenteux antérieurement.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être initié et surveillé par un hématologue ou oncologue expérimenté.
• +Myélome multiple
• +Lenalidomid-Teva chez les patients ayant reçu une autogreffe de cellules souches
• +Le traitement d'entretien par Lenalidomid-Teva doit être instauré après une bonne récupération hématologique après une autogreffe de cellules souches. Le traitement par Lenalidomid-Teva ne doit pas être initié si la PNN est <1,0 x 109/l et/ou si la numération plaquettaire est <75 x 109/l.
• +Posologie recommandée
• +La dose initiale recommandée est de 10 mg de Lenalidomid-Teva par voie orale en une prise par jour de façon continue (les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou survenue d'une intolérance. Après 3 cycles de traitement d'entretien de 28 jours par Lenalidomid-Teva de façon continue, la dose peut être augmentée à 15 mg par voie orale en une prise par jour si elle est tolérée.
• +Lenalidomid-Teva administré en association avec la dexaméthasone jusqu'à la progression de la maladie chez les patients non traités non éligibles à une greffe
• +Le traitement par Lenalidomid-Teva ne doit pas être initié si la PNN est <1,0× 109/l et/ou si la numération plaquettaire est <50× 109/l.
• +Posologie recommandée
• +La dose initiale recommandée est de 25 mg de Lenalidomid-Teva par voie orale en une prise par jour, les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg en une prise par jour par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Le traitement par Lenalidomid-Teva et la dexaméthasone peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité.
• +Lenalidomid-Teva en association avec le melphalan et la prednisone suivis d'une monothérapie d'entretien chez les patients non traités non éligibles à une greffe
• +Le traitement par Lenalidomid-Teva ne doit pas être initié si la numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) est <1,5× 109/l et/ou si la numération plaquettaire est <75× 109/l.
• +Posologie recommandée
• +Les doses initiales recommandées sont de 10 mg par jour de Lenalidomid-Teva par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours pendant 9 cycles au maximum, de 0,18 mg/kg de melphalan par voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours et de 2 mg/kg de prednisone par voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours.
• +Les patients ayant terminé 9 cycles ou qui ne peuvent pas terminer le traitement en association en raison d'une toxicité sont traités par Lenalidomid-Teva seul, administré à la dose de 10 mg par jour par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie.
• +Lenalidomid-Teva administré en association avec la dexaméthasone chez des patients souffrant d'un myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur
• +La dose initiale recommandée est de 25 mg de Lenalidomid-Teva par voie orale une fois par jour les jours 1 à 21 de cycles consécutifs de 28 jours. Pendant les 4 premiers cycles de traitement, la dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg par voie orale, une fois par jour, aux jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de 28 jours, puis de 40 mg lors des jours 1 à 4. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Adaptation de la dose
• +La posologie de Lenalidomid-Teva ou d'autres médicaments utilisés dans le cadre d'un traitement d'association (dexaméthasone, melphalan, prednisone) doit être adaptée en fonction des résultats cliniques et des valeurs de laboratoire.
• +En ce qui concerne les adaptations posologiques liées à la toxicité d'autres médicaments utilisés dans le cadre d'un traitement en association, il convient de consulter l'information pour le professionnel de chaque médicament.
• +Hématotoxicité
• +Ajustements posologiques recommandés pendant le traitement et lors de la reprise du traitement
• +Il est recommandé d'ajuster les doses comme indiqué ci-dessous en fonction de l'indication pour prendre en charge les thrombocytopénies ou neutropénies de grade 3 ou 4, ainsi que les autres toxicités de grade 3 ou 4, jugées comme étant liées au lénalidomide.
• +Lenalidomid-Teva chez les patients ayant reçu une autogreffe de cellules souches
• +Paliers de réduction de la posologie
• + Dose initiale (10 mg) En cas d'augmentation de la dose (15 mg)a
• +Palier de dose -1 5 mg une fois par jour de façon continue 10 mg en une prise une par jour de façon continue
• +Palier de dose -2 5 mg une fois par jour aux jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours 5 mg en une prise une fois par jour de façon continue
• +Palier de dose -3 Sans objet 5 mg en une prise une par jour aux jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
• + Ne pas diminuer la dose en dessous de 5 mg une fois par jour aux jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
• +
• +a Après trois cycles de 28 jours en traitement d'entretien continu par Lenalidomid-Teva, la dose peut être augmentée à 15 mg par voie orale en une prise par jour si le traitement est bien toléré.
• +Thrombocytopénie
• +Modification de la numération plaquettaire Action recommandée
• +Chute <30 x 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide et surveillance hebdomadaire de l'hémogramme complet
• +Retour ≥30 x 109/l Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1
• +Pour toute nouvelle rechute <30 x 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide
• +Retour ≥30 x 109l/l Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure
• +
• +Neutropénie
• +Modification de la numération des neutrophiles Action recommandéea
• +Chute <0,5 x 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide et surveillance hebdomadaire de l'hémogramme complet
• +Retour ≥0,5 x 109/l Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1
• +Pour toute nouvelle rechute <0,5 x 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide
• +Retour ≥0,5 x 109/l Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure
• +
• +aÀ l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
• +Lenalidomid-Teva administré en association avec la dexaméthasone chez des patients non préalablement traités et non éligibles à une greffe
• +Paliers de réduction de la posologie
• + Lénalidomide Dexaméthasone
• +Dose initiale 25 mg 40 mg
• +Palier de dose 1 20 mg 20 mg
• +Palier de dose 2 15 mg 12 mg
• +Palier de dose 3 10 mg 8 mg
• +Palier de dose 4 5 mg 4 mg
• +Palier de dose 5 2,5 mg par jour ou 5 mg toutes les 48 heures NA
• +
• +Thrombocytopénie
• +Modification de la numération plaquettaire Action recommandée
• +Chute <25× 109/l Arrêter l'administration de lénalidomide pendant le reste du cyclea.
• +Retour ≥50× 109/l Reprendre le lénalidomide à une dose diminuée de 5 mg par rapport à la dose précédente. Après une dose de 5 mg, reprendre le lénalidomide à une dose de 2,5 mg par jour ou de 5 mg toutes les 48 heures. Ne pas descendre en dessous de 2,5 mg par jour ou de 5 mg toutes les 48 heures.
• +
• +ª En cas de toxicité dose-limitante (TDL) survenant à partir du 15e jour d'un cycle, le traitement par le lénalidomide doit être interrompu pendant au moins le reste du cycle de 28 jours en cours.
• +Neutropénie
• +Modification de la numération des neutrophiles Action recommandéea
• +Première chute <0,5× 109/l ou neutropénie fébrile (fièvre ≥38 °C; <1× 109/l) Retour ≥1× 109/l, la neutropénie étant la seule toxicité observée Interrompre le traitement par le lénalidomide. Reprendre le lénalidomide à la dose initiale en une prise par jour.
• +Retour ≥0,5× 109/l, en cas d'autres toxicités hématologiques dépendantes de la dose autres que la neutropénie Reprendre le lénalidomide au palier de dose 1 en une prise par jour.
• +Toute nouvelle chute <0,5× 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide.
• +Retour ≥0,5× 109/l Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure en une prise par jour.
• +
• +a À l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
• +Si la dose de lénalidomide a été diminuée en raison d'une TDL hématologique, le traitement pourra être repris au palier de dose immédiatement supérieur (jusqu'à la dose initiale) à l'appréciation du médecin si la poursuite du traitement par lénalidomide/dexaméthasone a induit une amélioration de la fonction médullaire (absence de TDL pendant au moins deux cycles consécutifs et PNN ≥1,5× 109/l avec plaquettes ≥100× 109/l au début d'un nouveau cycle au palier de dose actuel).
• +Lenalidomid-Teva en association avec le melphalan et la prednisone suivis d'une monothérapie d'entretien chez les patients non éligibles à une greffe
• +Paliers de réduction de la posologie
• + Lénalidomide Melphalan Prednisone
• +Dose initiale 10 mg 0,18 mg/kg 2 mg/kg
• +Palier de dose 1 7,5 mg par jour ou 15 mg toutes les 48 h 0,14 mg/kg 1 mg/kg
• +Palier de dose 2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg
• +Palier de dose 3 2,5 mg par jour ou 5 mg toutes les 48 h NA 0,25 mg/kg
• +
• +Thrombocytopénie
• +Modification de la numération plaquettaire Action recommandée
• +Première chute <25× 109/l Interrompre le traitement par lénalidomide.
• +Retour ≥25× 109/l Reprendre le lénalidomide et le melphalan au palier de dose 1.
• +Toute nouvelle chute <30× 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide.
• +Retour ≥30× 109/l Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure (palier de dose 2 ou 3) en une prise par jour.
• +
• +Neutropénie
• +Modification de la numération des neutrophiles Action recommandéea
• +Première chute <0,5× 109/lª Interrompre le traitement par le lénalidomide.
• +Retour ≥0,5× 109/l, la neutropénie étant la seule toxicité observée Reprendre le lénalidomide à la dose initiale en une prise par jour.
• +Retour ≥0,5× 109/l, en cas d'autres toxicités hématologiques dépendantes de la dose autres que la neutropénie Reprendre le lénalidomide au palier de dose 1 en une prise par jour.
• +Toute nouvelle chute <0,5× 109/l Interrompre le traitement par lénalidomide.
• +Retour ≥0,5× 109/l Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure en une prise par jour.
• +
• +ª À l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
• +Myélome multiple avec au moins un traitement antérieur
• +Pour les indications de MM chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur en présence d'une thrombocytopénie avec réduction du nombre de plaquettes à <25× 109/l, ou en présence d'une neutropénie avec une chute de la valeur à <0,5× 109/l, le traitement par le lénalidomide doit être suspendu.
• +Après normalisation du nombre de thrombocytes/neutrophiles, le traitement devrait être poursuivi à la dose immédiatement inférieure suivante. En cas de survenue à nouveau de l'effet toxique, la dose doit être réduite. En cas de toxicité à la dose la plus faible, le traitement par le lénalidomide doit être arrêté.
• +Chez les patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur, la première réduction de dose est de 15 mg par jour, en cas d'un nouvel effet toxique, 10 mg et puis 5 mg par jour.
• +Autres motifs
• +Le traitement doit être interrompu en cas de survenue d'une éruption cutanée sans desquamation (avec formation de vésicules) de grade 3, d'une neuropathie de grade 3 ou d'une réaction allergique de grade 2. Le traitement peut être réinstauré à la dose immédiatement inférieure après régression jusqu'à ≤ grade 1.
• +Le traitement par Lenalidomid-Teva doit être arrêté en cas de survenue d'une éruption cutanée avec desquamation (accompagnée d'une formation de vésicules), d'une éruption cutanée sans desquamation (accompagnée d'une formation de vésicules) de grade 4, d'une neuropathie de grade 4 ou d'une réaction allergique ≥ grade 3.
• +Le traitement doit être interrompu en cas de survenue d'une constipation (≥ grade 3) et il convient d'instaurer un traitement de la constipation. Le traitement par Lenalidomid-Teva peut être réinstauré à la dose immédiatement inférieure après régression de la constipation jusqu'à ≤ grade 2.
• +Le traitement par Lenalidomid-Teva doit être interrompu en cas de survenue d'une thrombose veineuse/embolie (≥ grade 3) et il convient d'instaurer un traitement anticoagulant. La reprise du traitement doit être décidée par le médecin (maintien du palier de dose).
• +Lenalidomid-Teva doit être arrêté en cas d'angioedème, d'éruption cutanée de grade 4, de dermatite exfoliative ou d'éruption bulleuse, de suspicion de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), de syndrome de Lyell (TEN) ou d'une réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) et ne doit pas être repris après l'arrêt de ces réactions.
• +Autres effets toxiques de grade 3 ou 4
• +En cas de survenue d'autres effets toxiques de grade 3 ou 4, imputés à Lenalidomid-Teva, le traitement doit être interrompu et après diminution de l'effet toxique à un grade ≤2 évalué par le médecin, il doit être repris à la dose immédiatement inférieure.
• +Posologies spéciales
• +Patients insuffisants hépatiques
• +Lenalidomid-Teva n'a pas été étudié chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique; il n'existe pas de recommandations posologiques spécifiques pour ce groupe de patients.
• +Patients insuffisants rénaux
• +En cas d'insuffisance rénale légère (ClCr 80-50 ml/min), aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
• +Pour les patients présentant un myélome multiple avec une dose initiale de 25 mg et pour les patients présentant un myélome multiple avec une dose initiale de 10 mg, on recommande en début et en cours de traitement pour les patients en insuffisance rénale modérée (30 ≤ ClCr <50 ml/min) ou sévère (ClCr <30 ml/min) ou encore en insuffisance rénale au stade terminal les adaptations de la dose suivantes:
• +Fonction rénale (ClCr) Adaptation de la dose
• +Dose initiale 25 mg Dose initiale 10 mg
• +Fonction rénale normale/insuffisance rénale légère (ClCr ≥50 ml/min) 25 mg par jour 10 mg par jour
• +Insuffisance rénale modérée (30≤ ClCr <50 ml/min) 10 mga par jour 5 mg par jour
• +Insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min, pas de dialyse nécessaire) 7,5 mg par jour ou 15 mgb toutes les 48 heures 2,5 mg par jour ou 5 mg toutes les 48 heures
• +Insuffisance rénale au stade terminal (ClCr <30 ml/min, dialyse nécessaire) 5 mg par jour. Les jours de dialyse, une dose doit être administrée après la dialyse. 2,5 mg par jour ou 5 mg trois fois par semaine. Les jours de dialyse, une dose doit être administrée après la dialyse.
• +
• +a Après deux cycles, la dose peut être augmentée à 15 mg par jour dans le cas où le patient ne répond pas au traitement et s'il tolère le médicament.
• +b La dose peut être augmentée à 10 mg par jour dans le cas où le patient tolère le médicament.
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Toutefois, sachant que les patients âgés peuvent présenter une fonction rénale réduite, la fonction rénale devrait être surveillée à intervalles réguliers. Le lénalidomide a été utilisé dans des études cliniques chez des patients jusqu'à un âge de 95 ans.
• +Myélome multiple non préalablement traité chez les patients non éligibles à une greffe
• +Chez les patients âgés de plus de 75 ans traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone, la dose initiale de dexaméthasone est de 20 mg par jour, les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours.
• +Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients âgés de plus de 75 ans traités par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone.
• +Enfants et adolescents
• +Lenalidomid-Teva n'a pas fait l'objet d'études chez les patients pédiatriques. Pour cette raison, Lenalidomid-Teva ne devrait pas être utilisé dans ce groupe d'âge.
• +Mode d'administration
• +Les gélules de Lenalidomid-Teva doivent être prises avec un peu d'eau, au cours ou en dehors des repas, toujours environ à la même heure. Elles ne doivent être ni ouvertes, ni croquées. Les mains doivent être lavées immédiatement après tout contact avec les gélules. Il faut veiller à ne pas aspirer la poudre contenue dans les gélules (par exemple à partir d'une gélule endommagée) et à éviter tout contact de la poudre avec la peau et les muqueuses. Si un contact avec la peau s'est néanmoins produit, la zone en question doit être lavée à l'eau et au savon. Dans le cas d'un contact avec les yeux, rincer à l'eau claire.
• +Si la prise d'une dose de Lenalidomid-Teva a été oubliée et que moins de 12 heures se sont écoulées depuis cet oubli, la dose peut encore être prise. La dose ne doit pas être prise si l'heure de prise habituelle remonte à plus de 12 heures. Le patient doit attendre jusqu'au lendemain et prendre la dose suivante à l'heure habituelle. Il ne faut pas prendre 2 doses en une fois.
• +Contre-indications
• +Grossesse.
• +Femmes en mesure de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Hypersensibilité au lénalidomide ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Programme de prévention de la grossesse
• +Programme pour les patientes
• +Les conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être remplies chez toutes les patientes, sauf chez celles dont l'incapacité de procréer est démontrée.
• +Critères pour l'évaluation du potentiel de procréer
• +Toute patiente ou conjointe de patient est considérée comme capable de procréer, à moins qu'elle ne remplisse au moins l'une des conditions suivantes:
• +·Âge ≥50 ans et aménorrhée naturelle depuis ≥1 an*
• +·Déficience ovarienne prématurée avérée
• +·Antécédent de salpingo-oophorectomie bilatérale, de ligature des trompes bilatérale ou d'hystérectomie
• +·Génotype XY, syndrome de Turner, aplasie de l'utérus
• +* Une aménorrhée après un traitement anticancéreux n'exclut pas la capacité de procréer.
• +Consultation
• +Le lénalidomide est contre-indiqué chez les femmes capables de procréer qui ne remplissent pas toutes les conditions ci-dessous:
• +·La patiente comprend le risque tératogène attendu auquel serait exposé un enfant à naître.
• +·Elle comprend la nécessité d'une contraception fiable sans interruption commencée 4 semaines avant le début du traitement, poursuivie pendant toute la durée du traitement, pauses de traitement comprises, et pendant les 4 semaines suivant la fin du traitement.
• +·Même en cas d'aménorrhée, toute patiente en âge de procréer doit respecter strictement toutes les recommandations fournies pour une contraception efficace.
• +·Elle doit être capable de respecter les exigences d'une méthode de contraception fiable.
• +·Elle est informée et a compris les conséquences d'une grossesse ainsi que la nécessité de consulter rapidement le médecin si une grossesse est suspectée.
• +·Elle comprend la nécessité de faire des tests de grossesse toutes les 4 semaines et accepte de s'y soumettre.
• +·Elle a confirmé avoir compris les risques et mesures de sécurité nécessaires dans le cadre d'un traitement par le lénalidomide.
• +Chez les femmes en mesure de procréer, le médecin prescripteur doit s'assurer que
• +·La patiente remplit les conditions indiquées ci-dessus.
• +·La patiente remplit les conditions spécifiées par le programme de prévention de la grossesse, y compris confirmation d'une compréhension suffisante.
• +·La patiente a appliqué des mesures contraceptives suffisantes au moins 4 semaines avant le début du traitement, continue à appliquer des mesures contraceptives suffisantes pendant toute la durée du traitement, pauses de traitement comprises, et continuera à les appliquer encore au moins 4 semaines au-delà de la fin du traitement. Chez les patientes nécessitant un traitement immédiat par le lénalidomide, une contraception adéquate, associée à l'utilisation de préservatifs, doit être assurée pendant les 7 jours précédant le début du traitement.
• +·Un test de grossesse fait avant le traitement soit négatif.
• +Contraception
• +Les femmes en mesure de procréer doivent appliquer une méthode de contraception fiable pendant les 4 semaines précédant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement, pauses de traitement comprises, et pendant les 4 semaines suivant la fin du traitement. Chez les patientes nécessitant un traitement immédiat par le lénalidomide, une contraception adéquate, associée à l'utilisation de préservatifs, doit être assurée pendant les 7 jours précédant le début du traitement. Si une méthode de contraception fiable n'a pas été utilisée auparavant, la patiente doit être adressée à un service médical de consultation capable de conseiller et d'informer la patiente de façon approfondie pour le choix d'une méthode contraceptive fiable.
• +Les méthodes de contraception suivantes peuvent être considérées comme fiables:
• +·Méthodes indépendantes de la patiente:
• +·Implant
• +·Acétate de médroxyprogestérone retard
• +·Stérilisation
• +·Méthodes dépendantes de la patiente:
• +·Renoncement total aux rapports hétérosexuels.
• +·Rapports hétérosexuels uniquement avec un partenaire stérilisé par une vasectomie attestée par deux examens confirmant l'absence de spermatozoïdes.
• +·Contraceptifs oraux à la progestérone seule.
• +En raison du risque accru de thromboembolies veineuses sous lénalidomide, les contraceptifs oraux Å“stro-progestatifs ne sont pas recommandés. Si une patiente utilise déjà des contraceptifs oraux Å“stro-progestatifs, il convient de considérer le passage à une autre méthode de contraception. Le risque de thromboembolies veineuses persiste pendant 4 à 6 semaines après l'arrêt du contraceptif oral Å“stro-progestatif. Si aucune autre méthode ne peut être utilisée, on considérera une prévention antithrombotique pendant la durée d'utilisation du contraceptif oral Å“stro-progestatif. La patiente doit être dûment informée du risque de thromboembolie veineuse.
• +Les dispositifs intra-utérins (stérilets) sont associés à un risque accru d'infections lors de la mise en place et peuvent provoquer des saignements vaginaux ou règles irrégulières. Ces méthodes ne sont donc pas recommandées.
• +Test de grossesse
• +Des tests de grossesse avec une sensibilité d'au moins 25 UI/ml hCG doivent être effectués chez les femmes capables de procréer.
• +Chaque cas d'une patiente dont le test de grossesse est positif doit, sans attendre, être reporté au Swiss Teratogen Information Service (STIS) à Lausanne, au moyen du formulaire Swissmedic «Annonce d'effets indésirables suspectés d'un médicament (EI)».
• +Avant le début du traitement
• +Un test de grossesse sous contrôle médical doit être réalisé lors de la consultation où le lénalidomide est prescrit ou au cours des trois jours suivant la visite chez le médecin prescripteur. À la date du test, la patiente doit avoir appliqué une méthode contraceptive fiable depuis au moins 4 semaines. Le test doit assurer que la patiente n'est pas enceinte au début du traitement par le lénalidomide.
• +Avant le début du traitement chez les patientes nécessitant un traitement immédiat
• +Une détermination quantitative du taux sérique de hCG doit être faite immédiatement. Après 7 jours d'application d'une méthode de contraception efficace, associée à l'utilisation de préservatifs, le test doit être répété. Si les deux tests confirment que la patiente n'est pas enceinte, le traitement peut être commencé.
• +Pendant et après le traitement
• +Un test de grossesse doit être fait toutes les 4 semaines pendant le traitement, et 4 semaines après la fin du traitement. Ces tests de grossesse doivent être faits pendant les visites chez le médecin pour la prescription du lénalidomide ou dans les trois jours précédant une telle visite.
• +Les tests de grossesse et la prescription et remise du lénalidomide doivent de préférence avoir lieu le même jour. Le lénalidomide doit être remis au plus tard sous 7 jours à compter de la date de prescription.
• +Programme chez les patients de sexe masculin
• +Chez les patients de sexe masculin, les données cliniques attestent du passage de la substance dans le sperme pendant la prise du lénalidomide. Les patients dont la partenaire est en mesure de procréer doivent de ce fait utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant le traitement par Lenalidomid-Teva et au moins pendant les 7 jours après l'arrêt du traitement. Les hommes traités par Lenalidomid-Teva doivent remplir les conditions suivantes:
• +·Ils doivent avoir compris le risque tératogène attendu s'ils ont des rapports sexuels avec une femme en mesure de procréer.
• +·Ils doivent avoir compris et accepté qu'ils doivent utiliser des préservatifs pour tous les rapports sexuels avec une femme en mesure de procréer pendant toute la durée du traitement, pauses de traitement comprises, et pendant les 7 jours suivant la fin du traitement.
• +Le médecin prescripteur doit assurer que les patients de sexe masculin ont compris et accepté d'utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, pauses du traitement compris, et pendant les 7 jours suivant la fin du traitement, s'ils ont des rapports sexuels avec une femme en mesure de procréer.
• +Les patients ne doivent en aucun cas faire un don de sperme pendant leur traitement par Lenalidomid-Teva ou pendant les 7 jours suivant la fin de ce traitement.
• +Précautions supplémentaires
• +Les patients et patientes doivent être instruits de ne jamais donner ce médicament à d'autres personnes et de rapporter les gélules non utilisées à leur médecin ou à leur pharmacien à la fin du traitement.
• +Autres mises en garde et précautions
• +Neutropénies et thrombocytopénies
• +Les neutropénies et les thrombocytopénies font partie des principales toxicités susceptibles de limiter la dose de lénalidomide. C'est pourquoi un hémogramme complet – avec hémogramme différentiel, numération plaquettaire, hémoglobinémie et hématocrite – doit être fait.
• +Il est possible qu'une interruption du traitement et/ou une diminution de la dose soit souhaitable (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il convient de surveiller les signes d'une infection chez les patients atteints de neutropénie. Il est conseillé aux patients et aux médecins d'être attentifs aux signes et symptômes évocateurs d'une hémorragie, y compris les pétéchies et l'épistaxis, notamment chez les patients recevant un traitement concomitant susceptible d'augmenter le risque de saignements. Il convient de prendre les mesures nécessaires en cas d'observation d'une telle toxicité.
• +Chez les patients atteints d'un myélome multiple qui prennent Lenalidomid-Teva après une autogreffe de cellules souches, l'hémogramme complet doit être surveillé tous les 7 jours (une fois par semaine) pendant les deux premiers cycles de 28 jours, toutes les 2 semaines (jour 1 et jour 15) pendant le troisième cycle de 28 jours et ensuite tous les 28 jours (4 semaines).
• +Chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe et qui reçoivent Lenalidomid-Teva en association avec le melphalan et la prednisone, l'hémogramme complet doit être surveillé tous les 7 jours (1 semaine) au cours du premier cycle (28 jours), tous les 14 jours (2 semaines) jusqu'à l'achèvement de 9 cycles et ensuite tous les 28 jours (4 semaines).
• +Chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe et qui reçoivent Lenalidomid-Teva en association avec la dexaméthasone, l'hémogramme complet doit être contrôlé tous les 7 jours (chaque semaine) au cours des 2 premiers cycles, les jours 1 et 15 du cycle 3, et ensuite tous les 28 jours (4 semaines).
• +Chez les patients atteints d'un myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur et qui reçoivent Lenalidomid-Teva en association avec la dexaméthasone, l'hémogramme complet doit être surveillé tous les 14 jours (2 semaines) au cours des premières 12 semaines du traitement et ensuite une fois par mois.
• +Infection avec ou sans neutropénie
• +Les patients atteints de myélome multiple ont tendance à développer des infections, dont des pneumonies. Il a été observé une fréquence plus élevée d'infections chez les patients traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone que chez les patients recevant l'association MPT. Des infections de grade ≥3 sont survenues dans le contexte d'une neutropénie chez moins d'un tiers des patients. Les patients présentant des facteurs de risque connus d'infection doivent être surveillés étroitement. Tous les patients doivent être informés qu'ils doivent consulter un médecin sans attendre au premier signe d'infection (par exemple toux, fièvre, etc.), ce qui permettra une prise en charge précoce pour en diminuer la sévérité.
• +De rares cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés à la suite du traitement par le lénalidomide chez des patients présentant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB). Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë et ont conduit à l'arrêt du traitement par le lénalidomide et à l'instauration d'un traitement antiviral adéquat. La sérologie VHB doit être déterminée avant l'initiation du traitement par le lénalidomide. Chez les patients ayant un résultat positif au dépistage du virus de l'hépatite B, une consultation chez un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B est recommandée. La prudence s'impose en cas d'administration de lénalidomide chez des patients préalablement infectés par le VHB. Ces patients doivent être étroitement surveillés tout au long du traitement afin de détecter les signes et symptômes d'infection active par le VHB.
• +La proportion d'intolérance au traitement (événements indésirables de grade 3 ou 4, événements indésirables graves, arrêts du traitement) a été plus élevée chez les patients âgés de plus de 75 ans présentant une maladie de stade ISS (International staging system) III et ayant un indice de performance ECOG ≥2 ou une ClCr <60 ml/min lorsque le lénalidomide était administré en association. La capacité des patients à tolérer le lénalidomide en association doit être évaluée attentivement en tenant compte de l'âge et de la présence d'autres comorbidités.
• +Événements thrombo-emboliques artériels et veineux
• +Chez les patients atteints de myélome multiple, l'administration du lénalidomide avec de la dexaméthasone ou d'autres chimiothérapies (p.ex. melphalan et prednisone) est associée à un risque accru d'événements thrombo-emboliques veineux (principalement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires). Le risque thrombo-embolique veineux est plus faible chez les patients atteints d'un myélome multiple en traitement d'entretien après une autogreffe de cellules souches.
• +Il existe un risque accru d'événements thrombo-emboliques artériels (essentiellement des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux) chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone et dans une moindre mesure par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone.
• +Le risque thrombo-embolique artériel est plus faible chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par le lénalidomide en traitement d'entretien après une autogreffe de cellules souches que chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par le lénalidomide en association (soit avec la dexaméthasone, soit avec le melphalan et la prednisone).
• +Les patients présentant des facteurs de risque connus de survenue de thromboembolie, y compris un antécédent de thrombose, doivent donc être étroitement surveillés. Les patients doivent être informés qu'ils doivent consulter un médecin en cas de symptômes comme par exemple essoufflement, toux, douleurs thoraciques, ou douleurs et/ou gonflement des bras et des jambes. Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l'hypertension et l'hyperlipidémie).
• +L'administration concomitante de substances stimulant l'érythropoïèse ou des antécédents d'événements thrombo-emboliques peuvent également augmenter les risques de thrombose chez ces patients. Par conséquent, les substances stimulant l'érythropoïèse et les autres substances pouvant accroître les risques de thrombose, comme les traitements hormonaux substitutifs, doivent être utilisées avec précaution chez les patients atteints de myélome multiple traités par le lénalidomide et la dexaméthasone. Un taux d'hémoglobine supérieur à 11 g/dl doit conduire à l'arrêt des substances stimulant l'érythropoïèse.
• +La prescription d'antithrombotiques en prophylaxie est recommandée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque thrombo-embolique supplémentaires.
• +La décision concernant les mesures thérapeutiques de prophylaxie anti-thrombotique doit être prise après une évaluation soigneuse individuelle de chaque patient.
• +En cas d'événement thrombo-embolique, le traitement par lénalidomide doit être interrompu et une thérapie anticoagulante standard doit être mise en Å“uvre. Une fois le patient stabilisé, le traitement par le lénalidomide peut si nécessaire être repris tout en poursuivant le traitement anticoagulant.
• +Infarctus du myocarde
• +Des cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patients recevant du lénalidomide, notamment chez ceux qui présentent des facteurs de risque connus. Une surveillance étroite s'impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus (parmi lesquels un antécédent de thrombose). Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l'hypertension artérielle et l'hyperlipidémie).
• +Cancers secondaires au traitement
• +En raison d'un petit nombre de cas, dans les études cliniques menées chez des patients recevant l'association lénalidomide/dexaméthasone et ayant déjà reçu un traitement pour leur myélome, on a observé un déséquilibre numérique par rapport aux témoins. Il s'agit essentiellement d'épithélioma basocellulaire ou spinocellulaire de la peau.
• +Dans des études cliniques réalisées chez des patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué, on a observé une augmentation des formes invasives de cancer primitif secondaire, y compris de leucémie aiguë myéloblastique (LAM) et de syndromes myélodysplasiques (SMD), les cas étant diagnostiqués chez des patients qui recevaient du lénalidomide en association avec du melphalan (fréquence de 5,3%) ou directement après un traitement par melphalan à forte dose et une autogreffe de cellules souches (fréquence de 7,5%). La fréquence des cas de LAM et de SMD observée dans le bras lénalidomide/dexaméthasone était de 0,4%.
• +Des cas de lymphomes à cellules B (y compris de maladie de Hodgkin) ont été observés dans les études cliniques dans lesquelles les patients avaient reçu le lénalidomide après une autogreffe de cellules souches.
• +Une augmentation de cancers secondaires au traitement a été observée chez les patients qui avaient reçu le lénalidomide immédiatement après une forte dose intraveineuse de melphalan et une autogreffe de cellules souches (fréquence de 7,7%).
• +Tant les bénéfices obtenus avec le lénalidomide que le risque de survenue d'un cancer secondaire doivent être pris en compte avant d'instaurer le traitement par lénalidomide. Le médecin doit évaluer soigneusement les patients avant et pendant le traitement en utilisant les méthodes habituelles de dépistage des cancers pour surveiller le développement de cancers secondaires et, le cas échéant, instaurer un traitement.
• +Maladies hépatiques
• +Chez les patients qui reçoivent un traitement par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone, on a rapporté la survenue d'une insuffisance hépatique, dont des cas d'issue fatale: insuffisance hépatique aiguë, hépatite toxique, hépatite cytolytique, hépatite cholestatique et hépatite mixte cytolytique/cholestatique ont été signalées. Les mécanismes de l'hépatotoxicité sévère d'origine médicamenteuse ne sont toujours pas connus, bien que dans certains cas, une maladie hépatique virale préexistante, des taux d'enzymes hépatiques élevés dès le départ et parfois un traitement par des antibiotiques peuvent constituer des facteurs de risque.
• +Des valeurs anormales de la fonction hépatique ont souvent été rapportées, qui étaient généralement asymptomatiques et réversibles après l'arrêt du traitement. Dès que les paramètres de la fonction hépatique reviennent aux valeurs de départ, la reprise du traitement à une dose inférieure peut alors être envisagée.
• +Le lénalidomide est excrété par les reins. Chez les patients insuffisants rénaux, il est important d'adapter la posologie afin d'éviter d'atteindre des taux plasmatiques susceptibles de majorer le risque d'effets indésirables hématologiques plus fréquents ou d'hépatotoxicité. Il est dès lors recommandé de surveiller la fonction hépatique, en particulier en cas d'antécédents ou d'infections hépatiques virales concomitantes ou lorsque le lénalidomide est associé à des médicaments connus pour induire des troubles de la fonction hépatique.
• +Réactions allergiques et réactions cutanées graves
• +Des Å“dèmes de Quincke, des anaphylaxies et de graves réactions dermatologiques, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), de nécrolyse épidermique toxique (TEN), et une réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportés. Le DRESS peut se manifester sous forme d'éruption cutanée ou de dermatite exfoliative associée à une éosinophilie, une fièvre et/ou une lymphadénopathie avec complications systémiques comme une hépatite, une néphrite, une pneumopathie inflammatoire, une myocardite et/ou une péricardite. Ces événements peuvent être fatals. Il convient d'envisager l'interruption ou l'arrêt définitif de Lenalidomid-Teva en cas d'éruption cutanée de grade 2 ou 3. En cas d'angioedème, d'anaphylaxie d'éruption cutanée de grade 4, de dermatite exfoliative ou d'éruption bulleuse, de suspicion d'un SJS, d'une TEN ou d'un DRESS, le traitement par Lenalidomid-Teva doit être arrêté. Après l'interruption en raison de ces réactions, le traitement ne doit pas être repris. Les patients ayant présenté une éruption cutanée sévère de grade 4 liée à un traitement par le thalidomide ne doivent pas être traités par Lenalidomid-Teva.
• +Syndrome de lyse tumorale
• +Un syndrome de lyse tumorale (SLT) peut survenir, y compris chez les patients atteints d'un lymphome. Les patients présentant un tel risque sont ceux ayant une forte masse tumorale avant le traitement. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, surtout au cours du premier cycle ou lors d'une augmentation de la posologie et des précautions appropriées doivent être prises.
• +Réaction de flambée tumorale
• +Il est conseillé de procéder à une surveillance étroite et à un examen approfondi en vue de déceler la survenue d'une réaction de flambée tumorale (TFR). Une flambée tumorale peut simuler une progression de la maladie (progression, PD).
• +Réactions de rejet après transplantation d'organe
• +Dans le cadre de l'expérience post-autorisation de mise sur le marché, des cas de rejet de transplantation d'organe ont été rapportés lors de l'utilisation du lénalidomide, dont certains d'évolution fatale. Dans la majorité des cas, la réaction de rejet est survenue dans les deux mois ayant suivi le début du traitement par le lénalidomide. Les facteurs ayant pu contribuer au rejet de la transplantation d'organe dans les cas rapportés sont: la maladie sous-jacente (p.ex. amyloïdose), des infections intercurrentes et une interruption ou réduction récente du traitement immunosuppresseur. Le caractère limité des données de sécurité collectées après la mise sur le marché ne permet pas de faire une évaluation fiable du taux d'incidence des réactions de rejet de transplantation d'organe. La prise du lénalidomide a généralement été arrêtée définitivement après la survenue de la réaction de rejet. Avant d'instaurer un traitement par Lenalidomid-Teva, son bénéfice doit être évalué au regard du risque de rejet possible de transplantation d'organe chez des patients transplantés.
• +Troubles de la fonction thyroïdienne
• +Une hypothyroïdie ainsi qu'une hyperthyroïdie ont été observées pendant le traitement par le lénalidomide (voir «Effets indésirables»). C'est pourquoi, avant le début du traitement par Lenalidomid-Teva, il est conseillé de stabiliser au mieux les maladies concomitantes qui pourraient avoir un effet sur la fonction thyroïdienne. Il est conseillé de surveiller la fonction thyroïdienne avant le début du traitement et pendant le traitement.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Un allongement de l'intervalle QTc a été observé sous lénalidomide. Un traitement concomitant avec des médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT ou un traitement de patients souffrant d'un syndrome du QT long exige un maximum de prudence et des contrôles réguliers par ECG (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Effets immunosuppresseurs
• +Le lénalidomide a des effets immunosuppresseurs puissants. Par conséquent, la prudence est de mise lors d'une administration concomitante avec d'autres agents immunomodulateurs. L'efficacité de certains vaccins peut être affectée. En raison du risque d'infection, l'administration de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par le lénalidomide.
• +Traitement en association
• +Pour des précisions relatives à d'autres médicaments utilisés en association avec le lénalidomide, il convient de se référer à l'information destinée aux professionnels du médicament concerné.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Le lénalidomide n'est pas dégradé par les enzymes de phase I et ne se lie qu'en faible mesure aux protéines plasmatiques. Les interactions dues au cytochrome P450 ou à la liaison aux protéines sont donc improbables.
• +Le lénalidomide étant soumis à une sécrétion tubulaire active, des interactions avec d'autres médicaments soumis à une sécrétion tubulaire active sont possibles. On ne dispose que de peu de données de valeurs accrues d'acide urique.
• +Le lénalidomide (10 mg) n'a pas influencé la pharmacocinétique d'une dose unique de warfarine R/S administrée en même temps. Une dose unique de 25 mg de warfarine R/S n'a pas influencé la pharmacocinétique du lénalidomide administré en même temps. Toutefois, on ignore si des interactions surviennent lors de l'utilisation clinique. Une surveillance étroite du taux sanguin de warfarine est donc conseillée pendant le traitement.
• +Un traitement aux coumarines n'est pas recommandé en raison du risque élevé de thrombocytopénie.
• +La dexaméthasone (40 mg/jour) n'avait aucun effet sur la pharmacocinétique de Lenalidomid-Teva.
• +L'administration concomitante du lénalidomide à 10 mg/jour a accru l'exposition plasmatique à la digoxine (0,5 mg, dose unique) de 14% avec un IC (intervalle de confiance) à 90% [0,52–28,2%]. On ignore si les effets seraient différents dans un contexte thérapeutique (doses du lénalidomide plus élevées et administration concomitante de dexaméthasone). Il est donc conseillé de surveiller la concentration de la digoxine pendant le traitement par le lénalidomide.
• +L'administration concomitante de doses répétées de quinidine, un inhibiteur de la P-gp (600 mg deux fois par jour) n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du lénalidomide (25 mg). L'administration concomitante de lénalidomide (25 mg) et de temsirolimus, un inhibiteur/substrat de la P-gp (25 mg), ne modifie pas la pharmacocinétique des deux médicaments.
• +Les substances stimulant l'érythropoïèse ou d'autres substances qui peuvent augmenter le risque de thrombose, comme par exemple un traitement hormonal de substitution, doivent être utilisées avec prudence chez les patients et les patientes atteints/atteintes de myélome multiple qui reçoivent du lénalidomide associé à la dexaméthasone.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +On ne dispose pas de données cliniques sur l'utilisation du lénalidomide chez la femme enceinte. Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène connu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l'enfant à naître après exposition pendant la grossesse. Dans une étude sur le développement embryonnaire/fÅ“tal chez le singe femelle gravide, le lénalidomide a donné lieu à des malformations chez la progéniture (voir également «Données précliniques»). Il faut s'attendre à ce que le lénalidomide ait un effet tératogène chez l'homme. Détails du programme de contraception: voir «Mises en garde et précautions».
• +Pour les patients de sexe masculin, voir la section «Mises en garde et précautions».
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le lénalidomide passe dans le lait maternel. Par conséquent, Lenalidomid-Teva ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent ou le allaitement doit être interrompu.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été réalisée sur les effets éventuels sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Les effets indésirables de Lenalidomid-Teva peuvent englober de la fatigue, un engourdissement, une somnolence et une vue trouble. La conduite de véhicules ou l'utilisation de machines devront donc se faire avec précaution.
• +Effets indésirables
• +Myélome multiple
• +Patients atteints d'un myélome multiple traités par le lénalidomide après une autogreffe de cellules souches
• +Dans deux études de Phase III, à deux bras, en double aveugle, contrôlées par placebo (IFM 2005-02 et CALGB 100104), 517 patients ont reçu le lénalidomide et 501 patients le placebo. Les effets indésirables de l'étude CALGB 100104 incluaient non seulement les événements survenus au cours de la période de traitement d'entretien mais aussi les événements rapportés après un traitement par MFD/AGCS. Dans l'étude IFM 2005-02, les données concernant les effets indésirables ne concernaient que la période de traitement d'entretien.
• +Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥5%) avec le lénalidomide en traitement d'entretien qu'avec le placebo ont été:
• +·pneumonies (10,6%; terme combiné)
• +·infections pulmonaires (9,4%)
• +Dans les deux études, les effets indésirables observés plus fréquemment avec le lénalidomide en traitement d'entretien qu'avec le placebo ont été: neutropénie (79,0%), thrombocytopénie (72,3%), diarrhée (54,5%), bronchite (47,4%), rhinopharyngite (34,8%), spasmes musculaires (33,4%), éruption cutanée (31,7%), leucopénie (31,7%), asthénie (29,7%), toux (27,3%), infections des voies respiratoires supérieures (26,8%), fatigue (22,8%), gastroentérite (22,5%), anémie (21,0%) et fièvre (20,5%).
• +Myélome multiple non préalablement traité chez les patients traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone à faible dose
• +Dans une étude de phase III à trois bras, en ouvert, 535 patients ont reçu le lénalidomide en association avec de la dexaméthasone à faible dose jusqu'à la progression de la maladie (Rd), 541 patients ont été traités par le lénalidomide en association avec de la dexaméthasone à faible dose jusqu'à l'achèvement de 18 cycles de 28 jours (Rd18) et 547 patients ont reçu l'association de melphalan, prednisone et thalidomide (MPT).
• +Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥5%) avec l'association lénalidomide + dexaméthasone à faible dose (Rd et Rd18) qu'avec l'association melphalan, prednisone et thalidomide (MPT) ont été:
• +·pneumonie (9,8%);
• +·insuffisance rénale (y compris aiguë) (6,3%).
• +Les effets indésirables observés plus fréquemment dans les bras Rd ou Rd18 que dans le bras MPT ont été: diarrhée (45,5%), fatigue (32,8%), dorsalgies (32,0%), asthénie (28,2%), insomnies (27,6%), éruption cutanée (24,3%), diminution de l'appétit (23,1%), toux (22,7%), pyrexie (21,4%) et spasmes musculaires (20,5%).
• +Myélome multiple non préalablement traité chez les patients traités par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone
• +Une étude de phase III en double aveugle, contrôlée contre placebo, à triple bras, a évalué la sécurité et l'efficacité de l'association de melphalan, prednisone et lénalidomide (MPR) suivie d'une monothérapie d'entretien par lénalidomide. 152 patients ont reçu l'association MPR par voie orale en traitement d'induction, suivie du lénalidomide en traitement d'entretien (MPR+R), 153 patients ont reçu l'association MPR par voie orale en traitement d'induction, suivie d'un placebo en traitement d'entretien (MPR+p), et 154 patients ont reçu l'association MPp par voie orale (MP + placebo) en traitement d'induction, suivie d'un placebo en traitement d'entretien (MPp+p).
• +Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥5%) avec l'association melphalan, prednisone et lénalidomide suivie du lénalidomide en traitement d'entretien (MPR+R) ou melphalan, prednisone et lénalidomide suivie du placebo (MPR+p) qu'avec l'association melphalan, prednisone et placebo suivie du placebo (MPp+p) ont été:
• +·neutropénie fébrile (6,0%);
• +·anémie (5,3%).
• +Les effets indésirables observés plus fréquemment dans les bras MPR+R ou MPR+p que dans le bras MPp+p ont été: neutropénie (83,3%), anémie (70,7%), thrombocytopénie (70,0%), leucopénie (38,8%), constipation (34,0%), diarrhée (33,3%), éruptions cutanées (28,9%), pyrexie (27,0%), Å“dème périphérique (25,0%), toux (24,0%), diminution de l'appétit (23,7%) et asthénie (22,0%).
• +Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
• +Dans les études de phase III, contrôlées contre placebo, 353 patients ont reçu l'association lénalidomide-dexaméthasone et 350 patients l'association placebo-dexaméthasone. Au moins un effet indésirable a été observé chez 325 patients (92%) sous lénalidomide-dexaméthasone et chez 288 patients (82%) sous placebo-dexaméthasone.
• +Les effets indésirables les plus graves ont été des thromboembolies veineuses (thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires) et des neutropénies de grade 4.
• +Les effets indésirables les plus souvent observés sous lénalidomide-dexaméthasone ont été: neutropénie (39,4%; grade 4: 5,1%), thrombocytopénie (18,4%, grades 3/4: 9,9%), épuisement (27,2%), constipation (23,5%), crampes musculaires (20,1%), asthénie (17,6%), anémie (17,0%), diarrhée (14,2%) et éruptions cutanées (10,2%), ainsi qu'insomnies (26,7%) et faiblesse musculaire (10,1%). La neutropénie et la thrombocytopénie se sont manifestées de façon dose-dépendante et ont pu être traitées efficacement par réduction de la dose.
• +Les effets indésirables sont listés ci-dessous par système d'organes et fréquence de survenue. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par sévérité décroissante.
• +Incidences: très fréquents: >1/10; fréquents: >1/100, <1/10; occasionnels: >1/1000, <1/100; rares: >1/10000, <1/1000; très rares: <1/10000.
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: Bronchite (47,4%), rhinopharyngite (34,8%), infections des voies respiratoires supérieures (26,8%), gastroentérite (22,5%), infections neutropéniques (17,9%), pneumonie (17,1%), rhinite (15,0%), sinusite (14,0%), grippe (13,3%), infections urinaires (11,6%).
• +Fréquents: Bactériémie, septicémie, infections locales et systémiques (bactériennes, virales, fongiques), cellulite, candidose orale, infections des voies respiratoires, infection des poumons, infection des voies respiratoires inférieures, entérocolite infectieuse.
• +Occasionnels: Pneumonie atypique, pneumonie à Pneumocystis carinii, endocardite subaiguë, herpès ophtalmique, zona, infections des oreilles, candidose Å“sophagienne, réactivation du virus* (virus de l'hépatite B ou herpès zoster).
• +Très rares: Leucoencéphalopathie multifocale progressive*.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
• +Très fréquents: Réaction de flambée tumorale (13,0%).
• +Fréquents: Leucémie aiguë myéloblastique, syndrome myélodysplasique, carcinome à cellules squameuses de la peau, carcinome basocellulaire, syndrome de lyse tumorale.
• +Occasionnels: Leucémie aiguë à cellules T.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: Neutropénie (79,0%), thrombocytopénie (72,3%), lymphopénie (52,2%), anémie (43,8%), leucopénie (36,0%), neutropénie fébrile (17,4%).
• +Fréquents: Pancytopénie.
• +Occasionnels: Granulocytopénie, anémie hémolytique, prolongation du temps de coagulation, monocytopénie, leucocytose, lymphadénopathie.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: Hypogammaglobulinémie acquise, Å“dème de Quincke*, maladie aiguë du greffon contre l'hôte*.
• +Rares: Anaphylaxie*.
• +Fréqunce indéterminée: Rejet de greffe d'organe*.
• +Affections endocriniennes
• +Fréquents: Syndrome cushingoïde.
• +Occasionnels: Insuffisance surrénalienne, hypothyroïdie, hyperthyroïdie, taux de TSH réduit ou accru, hirsutisme.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: Hypocalcémie (50,0%), perte d'appétit (34,4%), hyponatrémie (30,5%), hypokaliémie (29,0%), déshydratation (16,4%), perte de poids (13,5%), hyperglycémie (11,7%), hypoglycémie (10,7%).
• +Fréquents: Anorexie, hypomagnésiémie, rétention liquidienne, prise de poids, surcharge en fer, hypophosphatémie, hypercalcémie, hyperuricémie.
• +Occasionnels: Acidose métabolique, diabète sucré, hypoalbuminémie, cachexie, goutte, hyperphosphatémie, appétit accru.
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquents: Insomnies (32,8%), dépressions (10,9%).
• +Fréquents: États de confusion, hallucinations, fluctuations d'humeur, anxiété, irritabilité, somnolence.
• +Occasionnels: Troubles psychotiques, hypomanie, idées fixes, baisse de la libido, changements de la personnalité, nervosité, agression, cauchemars.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: Neuropathie périphérique (71,8%), perturbation du sens gustatif (30,2%), vertiges (29,4%), paresthésies (22,5%), céphalées (15,4%).
• +Fréquents: Troubles circulatoires du cerveau, syncope, engourdissement, tremblements, troubles de la mémoire, névralgies, dysesthésie, neuropathie périphérique sensitive.
• +Occasionnels: Accident vasculaire cérébral, leuco-encéphalopathie, troubles de la parole, troubles de l'attention, troubles de l'équilibre, troubles moteurs, paresthésie orale, hyperactivité psychomotrice, anosmie, ataxie, dyskinésie, dysfonction motrice, syndrome myasthénique.
• +Affections oculaires
• +Très fréquents: Vision trouble (16,0%), cataracte (13,7%).
• +Fréquents: Troubles de la vue, larmoiement, conjonctivite.
• +Occasionnels: Cécité, artériosclérose rétinienne, thrombose veineuse rétinienne, kératite, irritation des yeux, sécheresse oculaire.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: Vertige.
• +Occasionnels: Surdité, diminution de l'ouïe, acouphènes, douleurs dans les oreilles.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: Fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde*, insuffisance cardiaque.
• +Occasionnels: Insuffisance cardiaque congestive, insuffisance valvulaire, flutter auriculaire, trigéminisme ventriculaire, bradycardie, tachycardie, allongement de l'intervalle QT, Å“dème pulmonaire, arythmie.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: Hypotension (16,4%), thromboses veineuses profondes (10,2%).
• +Fréquents: Hypertension, bouffées de chaleur, hématome.
• +Occasionnels: Collapsus circulatoire, ischémie, phlébite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: Dyspnée (30,5%), toux (29,4%).
• +Fréquents: Embolie pulmonaire, crise d'étouffements, douleurs pleurétiques, hypoxie, pharyngite, épistaxis, rhinorrhée, dysphonie, enrouement, hoquet.
• +Occasionnels: Asthme, douleurs dans la poitrine.
• +Rares: Pneumonie interstitielle.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: Résultats anormaux des tests de la fonction hépatique, par exemple taux accrus d'ALAT (alaninaminotransférase) (25,6%), taux accrus d'ASAT (aspartataminotransférase) (21,4%) ou hyperbilirubinémie (15,2%); taux accru de phosphatase alcaline dans le sang (25,2%).
• +Fréquents: Lésion hépatocellulaire, hépatotoxicité, taux élevé de bilirubine dans le sang
• +Occasionnels: Insuffisance hépatique.
• +Fréqunce indéterminée: Insuffisance hépatique aiguë, hépatite toxique, hépatite cytolytique, hépatite cholestatique, hépatite mixte cytolytique/cholestatique.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: Constipation (56,1%), diarrhées (54,5%), nausées (37,4%), dyspepsie (19,1%), vomissements (17,6%), douleurs abdominales (14,0%), stomatite (12,2%), sécheresse buccale (11,5%).
• +Fréquents: Occlusion de l'intestin grêle, gastrite, distension de l'abdomen, douleurs épigastriques, ballonnements.
• +Occasionnels: Hémorragies gastro-intestinales, colite, proctite, dysphagie, hémorroïdes, douleurs buccales, saignements des gencives.
• +Rares: Pancréatite*.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: Éruption cutanée (31,7%), prurit (27,5%), sécheresse cutanée (10,6%).
• +Fréquents: Å’dèmes du visage, érythème, folliculite, hyperpigmentation, exanthème, sueurs profuses, chute des cheveux, sueurs nocturnes.
• +Occasionnels: Érythème noueux, urticaire, eczéma, hyperkératose, peau fissurée, acné, lichen scléreux, réaction de photosensibilité, sensation de brûlure cutanée, desquamation.
• +Rares: Syndrome de Stevens-Johnson*, nécrolyse épidermique toxique*.
• +Très rares: Réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS)*.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: Spasmes musculaires (33,4%), douleurs dorsales (33,2%), faiblesse musculaire (24,4%), crampes musculaires (20,1%), arthralgie (19,0%), douleurs des membres (17,9%), myalgies (14,9%), douleurs dans la musculature squelettique (14,8%), douleurs osseuses (11,8%), douleurs thoraciques musculo-squelettiques (11,3%).
• +Fréquents: Myopathie, gonflements périphériques, douleurs de la nuque.
• +Occasionnels: Ostéonécrose, atrophie musculaire, spondylite, articulations enflées, raideur de la musculature squelettique, gonflements localisés.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: Insuffisance rénale, défaillance rénale (y compris aiguë), lésion rénale aiguë.
• +Occasionnels: Mictions fréquentes, nécrose tubulaire rénale, rétention urinaire, syndrome de Fanconi acquis, incontinence urinaire.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: Dysfonction érectile, gynécomastie, métrorragie, mamelons douloureux.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: Fatigue (73,7%), Å“dème périphérique (46,6%), asthénie (29,7%), fièvre (23,1%).
• +Fréquents: Chute, frissons, douleurs thoraciques non cardiaques, contusion, malaise.
• +Occasionnels: Sensation de soif, sensation de froid.
• +* = Données de pharmacovigilance
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Dans les études, la toxicité dose-limitante était principalement de type hématologique. En cas de surdosage, des contrôles (cliniques, laboratoire) sont indiqués ainsi que des mesures de soutien symptomatiques.
• +Le lénalidomide est peu dialysable.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Lenalidomid ist ein Derivat von Thalidomid und liegt als Racemat vor. Es besitzt sowohl immunmodulierende als auch anti-angiogenetische Eigenschaften.
• -Lenalidomid bindet an das intrazelluläre Protein Cereblon (CRBN). Dieses ist Teil des Ubiquitin-Ligase-Komplexes E3, welcher das Desoxyribonukleinsäure (DNA) Damage-Binding Protein 1 (DDB1), Cullin 4 (CUL4) und Roc1 umfasst. E3-Ubiquitinligasen sind für die Polyubiquitination einer Reihe verschiedener Substratproteine verantwortlich und können möglicherweise die unter der Behandlung mit Lenalidomid zu beobachtenden pleiotropen zellulären Wirkungen erklären.
• -Lenalidomid hemmt die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen einschliesslich Tumornekrosefaktor α (TNF-α), Interleukin-1β (IL-1β), IL-6 und IL-12 aus den Lipopolysaccharid-(LPS-) stimulierten mononukleären Zellen des peripheren Bluts und steigert die Bildung des antiinflammatorischen Zytokins IL-10 in LPS-stimulierten Zellen.
• -Es induziert die Produktion von IL-2 und Interferon-1γ (IFN-1γ) und steigert die Proliferation der T-Zellen sowie die zytotoxische Aktivität der natürlichen Killer-Zellen.
• -Lenalidomid hemmt die Proliferation verschiedener hämatopoetischer Tumorzelllinien.
• -In in-vitro-Angiogenese-Modellen hemmt Lenalidomid die Angiogenese, indem es die Ausbildung von Mikrogefässen und endothelialen Zellkanälen wie auch die Migration von endothelialen Zellen verhindert. Lenalidomid hemmt ausserdem die Bildung des proangiogenetischen Faktors VEGF in PC-3-Prostatatumor-Zellen.
• -Pharmakodynamik
• -Kardiale Elektrophysiologie QT Studie
• -Bei Einmalgabe von Lenalidomid in einer Dosis von 10 mg oder 50 mg wurde bei gesunden männlichen Probanden keine Verlängerung des QTc-Intervalls festgestellt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Erfahrung von Lenalidomid bei Patienten mit multiplem Myelom nach autologer Stammzelltransplantation
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenalidomid wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, zweiarmigen Parallelgruppenstudien der Phase III untersucht: CALGB 100104 und IFM 2005-02. Der primäre Endpunkt beider Studien war das progressionsfreie Ãœberleben (PFS).
• +Mécanisme d'action
• +Le lénalidomide est un dérivé du thalidomide. Il constitue un mélange racémique. Il possède aussi bien des propriétés immunomodulatrices que des propriétés anti-angiogénétiques.
• +Le lénalidomide se lie à la protéine intracellulaire, cereblon (CRBN). Elle fait partie du complexe ubiquitine ligase E3, qui regroupe les protéines DDB1 (DNA Damage-Binding Protein 1), CUL4 (Cullin 4) et Roc1. Les ubiquitines ligases E3 sont responsables de la polyubiquitination d'une série de protéines substrats variées et pourraient expliquer les effets pléiotropes cellulaires observés sous traitement par le lénalidomide.
• +Le lénalidomide inhibe la libération de cytokines pro-inflammatoires, dont le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) et les interleukines 1β (IL-1β), 6 (IL-6) et 12 (IL-12) des cellules mononucléaires du sang périphérique stimulées par des lipopolysaccharides (LPS), et provoque une formation accrue de la cytokine antiinflammatoire IL-10 dans les cellules stimulées par LPS.
• +Il induit la production d'IL-2 et d'interféron 1γ (IFN-1γ) et stimule la prolifération des cellules T ainsi que l'activité cytotoxique des cellules tueuses naturelles.
• +Le lénalidomide inhibe la prolifération de différentes lignées de cellules cancéreuses hématopoïétiques.
• +Dans les modèles d'angiogenèse in vitro, le lénalidomide inhibe l'angiogenèse par une inhibition du développement de micro-vaisseaux et de canaux cellulaires endothéliaux ainsi que par une inhibition de la migration de cellules endothéliales. Le lénalidomide inhibe également la formation du facteur pro-angiogénétique VEGF dans les cellules PC-3 des cancers de la prostate.
• +Pharmacodynamique
• +Analyse de l'intervalle QT par électrophysiologie cardiaque
• +Aucun allongement de l'intervalle QTc n'a été observé lors de l'administration d'une dose unique de 10 mg ou 50 mg de lénalidomide à des sujets masculins en bonne santé.
• +Efficacité clinique
• +Expérience clinique du lénalidomide chez les patients atteints d'un myélome multiple après une autogreffe de cellules souches
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi du lénalidomide ont été étudiées dans deux études de phase III multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées par placebo, en deux bras, en groupes parallèles: CALGB 100104 et IFM 2005-02. Le critère d'évaluation principal des deux études était la survie sans progression (SSP).
• -Patienten zwischen 18 und 70 Jahren mit aktivem behandlungsbedürftigem multiplem Myelom und ohne bisherige Progression nach der initialen Therapie wurden in die Studie eingeschlossen.
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 innerhalb von 90-100 Tagen nach ASZT auf die Lenalidomid-Erhaltungstherapie oder den Placebo-Arm randomisiert. Die Lenalidomid-Erhaltungsdosis betrug 10 mg einmal täglich an den Tagen 1-28 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen (und wurde bei Verträglichkeit nach 3 Monaten auf 15 mg einmal täglich erhöht), und die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt.
• -Insgesamt wurden 460 Patienten randomisiert: 231 Patienten auf Lenalidomid und 229 Patienten auf Placebo. Beide Arme waren hinsichtlich demographischer und krankheitsbezogener Charakteristika vergleichbar.
• -Die Studie wurde nach Erreichen einer vordefinierte PFS-Schwelle in einer geplanten Zwischenauswertung auf Empfehlung des Data Monitoring Committee entblindet. Nach der Entblindung war es den Patienten im Placebo-Arm, vor der Progression der Erkrankung, gestattet in den Lenalidomid-Behandlungsarm zu wechseln.
• -Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug beim Daten Cut-off 01. Februar 2016 81,9 Monate. Das Risiko einer Progression oder Tod war zugunsten von Lenalidomid um 39% vermindert (HR = 0,61, 95%-KI = 0,48-0,76; p <0,001). Das mediane progressionsfreie Ãœberleben betrug 56,9 Monate im Lenalidomid-Arm im Vergleich zu 29,4 Monaten im Placebo-Arm.
• -In der OS-Analyse betrug die beobachtete HR 0,61 (95%-KI = 0,46 - 0,81) für Lenalidomid gegenüber Placebo und wies auf ein um 39% vermindertes Sterberisiko hin. Das mediane Gesamtüberleben betrug 111,0 Monate im Lenalidomid-Arm, verglichen von 84,2 Monaten im Placebo-Arm.
• +Des patients âgés de 18 à 70 ans présentant un myélome multiple progressif nécessitant un traitement et sans progression antérieure après un traitement initial ont été inclus dans l'étude.
• +Dans les 90 à 100 jours suivant l'AGCS, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le traitement d'entretien par le lénalidomide ou être dans le bras placebo. La dose d'entretien de lénalidomide était de 10 mg une fois par jour les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours (augmentée jusqu'à 15 mg une fois par jour après 3 mois si elle est tolérée) et le traitement était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.
• +Au total, 460 patients ont été randomisés: 231 patients dans le bras lénalidomide et 229 dans le bras placebo. Les caractéristiques démographiques et de la pathologie étaient comparables entre les deux bras.
• +L'aveugle de l'étude a été levé sur les recommandations du comité de surveillance des données, lorsque le seuil d'une analyse intermédiaire préprogrammée de la SSP a été dépassé. Après la levée de l'aveugle, les patients du bras placebo ont été autorisés à passer dans le bras lénalidomide avant la progression de leur maladie.
• +Au gel des données le 1er février 2016, la durée médiane de la période de suivi était de 81,9 mois. Le risque de progression de la maladie ou de décès était réduit de 39% en faveur du lénalidomide (RR = 0,61, IC à 95% = 0,48-0,76; p <0,001). La survie sans progression médiane était de 56,9 mois dans le bras lénalidomide contre 29,4 mois dans le bras placebo.
• +Dans l'analyse de la SG, le RR observé était de 0,61 (IC à 95% = 0,46-0,81) pour le lénalidomide contre le placebo et suggérait une réduction du risque de décès de 39%. La survie globale médiane était de 111,0 mois dans le bras lénalidomide, contre 84,2 mois dans le bras placebo.
• -Patienten, die bei Diagnosestellung unter 65 Jahre alt waren und sich einer Hochdosis-Chemotherapie mit nachfolgender ASZT unterzogen und zum Zeitpunkt der hämatologischen Erholung zumindest eine Stabilisierung der Erkrankung erreicht hatten, wurden in die Studie eingeschlossen.
• -Innerhalb von 6 Monaten nach der ASZT wurden die Patienten auf die Lenalidomid-Erhaltungstherapie oder den Placebo-Arm randomisiert. Nach zwei Lenalidomid-Konsolidierungszyklen (25 mg/Tag an den Tagen 1-21 eines 28-Tage-Zyklus) betrug die Lenalidomid-Erhaltungsdosis 10 mg einmal täglich (1-28 eines 28-Tage-Zyklus; und wurde bei Verträglichkeit nach 3 Monaten auf 15 mg einmal täglich erhöht). Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt.
• -Insgesamt wurden 614 Patienten randomisiert: 307 Patienten auf Lenalidomid und 307 Patienten auf Placebo.
• -Die Behandlung wurde bei den verbliebenen 119 Studienteilnehmenden, welche die Lenalidomid-Erhaltungstherapie (Mindestbehandlungsdauer 27 Monate) erhielten, wegen einer beobachteten ungleichen Verteilung aufgetretener SPM beendet.
• -Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug beim Daten Cut-off 01. Februar 2016 96,7 Monate. Das Risiko einer Progression der Erkrankung oder Tod war um 43% zugunsten von Lenalidomid vermindert (HR = 0,57, 95%-KI = 0,42-0,76; p <0,001). Das mediane PFS betrug 44,4 Monate im Lenalidomid-Arm im Vergleich zu 23,8 Monaten im Placebo-Arm.
• -In der OS-Analyse betrug die beobachtete HR 0,90 (95%-KI = 0,72 – 1,13) für Lenalidomid gegenüber Placebo. Das mediane Gesamtüberleben betrug 105.9 Monate im Lenalidomid-Arm, verglichen mit 88,1 Monaten im Placebo-Arm.
• -Klinische Erfahrung von Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bei unbehandelten Patienten, die nicht transplantierbar sind
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten, unverblindeten, 3-armigen Studie der Phase III (MM-020) an Patienten untersucht, die entweder mindestens 65 Jahre alt waren oder bei denen, wenn sie jünger als 65 Jahre waren, eine Stammzelltransplantation nicht durchgeführt werden konnte, weil sie diese ablehnten oder weil eine Stammzelltransplantation dem Patienten aus Kostengründen oder anderen Gründen nicht zur Verfügung stand. In der Studie (MM-020) wurde Lenalidomid plus Dexamethason (Rd) über 2 unterschiedlich lange Anwendungsdauern (d.h. bis zur Progression der Erkrankung [Arm Rd] oder über bis zu achtzehn 28-Tage-Zyklen [72 Wochen, Arm Rd18]) mit Melphalan, Prednison plus Thalidomid (MPT) über maximal zwölf 42-Tage-Zyklen (72 Wochen) verglichen. Die Patienten wurden (1:1:1) auf einen der drei Behandlungsarme randomisiert. Die Patienten wurden bei der Randomisierung nach Alter (≤75 Jahre versus >75 Jahre), Stadium (ISS-Stadien I und II versus Stadium III) und Land stratifiziert. Die Patienten in den Armen Rd und Rd18 nahmen an den Tagen 1 bis 21 der 28-Tage-Zyklen einmal täglich 25 mg Lenalidomid ein. Dexamethason 40 mg wurde einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-Tage-Zyklus eingenommen. Initialdosis und Therapieschema für Rd und Rd18 wurden nach Alter und Nierenfunktion angepasst. Patienten über 75 Jahren erhielten eine Dexamethason-Dosis von 20 mg einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-Tage-Zyklus. Alle Patienten erhielten während der Studie eine prophylaktische Antikoagulation (niedermolekulares Heparin, Warfarin, Heparin, niedrig dosierte Acetylsalicylsäure).
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das progressionsfreie Ãœberleben (progression free survival, PFS). Insgesamt wurden 1623 Patienten in die Studie aufgenommen, wobei 535 Patienten auf Rd, 541 Patienten auf Rd18 und 547 Patienten auf MPT randomisiert wurden. Die demographischen und krankheitsbedingten Charakteristika der Patienten waren zu Studienbeginn zwischen den 3 Armen ausgewogen. Generell war die Erkrankung bei den Studienteilnehmern in einem fortgeschrittenen Stadium: 41% des gesamten Studienkollektivs wiesen ein ISS-Stadium III auf und 9% hatten eine schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CLcr] <30 ml/min). Das mediane Alter lag in den 3 Armen bei 73 Jahren.
• -Das PFS war unter Rd (26,0 Monate) signifikant länger als unter MPT (21,9 Monate): HR von 0,69 (95%iges KI: 0,59-0,80; p = 0.001) was auf eine 31%ige Reduktion des Risikos einer Progression oder Tod hinweist. In den beiden Behandlungsarmen trugen Todesfälle während der Laufzeit der Studie denselben Anteil (10%) zum PFS bei. Im Rd-Arm ergab sich im Vergleich zum MPT-Arm eine Verbesserung der medianen PFS-Zeit um 4,3 Monate. Die Ansprechrate des Myeloms war unter Rd signifikant höher als unter MPT (75,1% versus 62,3%; p <0,00001), wobei bei 15,1% der Patienten im Rd-Arm ein vollständiges Ansprechen vorlag, im Vergleich zu 9,3% der Patienten im MPT-Arm. Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug im Rd-Arm 1,8 Monate und im MPT-Arm 2,8 Monate.
• -Für die Analyse des Gesamtüberlebens (OS) betrug die mediane Beobachtungszeit für alle überlebenden Patienten 37,0 Monate, mit 574 Todesereignissen bei einem 64%igen Auftreten (574/896) der letzten OS-Ereignisse. Die beobachtete HR betrug 0,78 zugunsten Rd gegenüber MPT (95%iges KI = 0,64, 0,96; nominaler p-Wert= 0,01685) bei einer 22%igen Reduzierung des Sterberisikos.
• -Klinische Erfahrung von Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison bei unbehandelten Patienten, die nicht transplantierbar sind
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, 3-armigen Studie der Phase-III (MM-015) an Patienten beurteilt, die mindestens 65 Jahre alt waren und ein Serumkreatinin <2,5 mg/dl aufwiesen. In der Studie wurde Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison (MPR) mit oder ohne Lenalidomid-Erhaltungsmonotherapie bis zur Progression der Erkrankung verglichen mit der Kombination Melphalan plus Prednison über maximal 9 Zyklen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 in einen von drei Behandlungsarmen randomisiert: Arm MPR+R- Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPR-Kombination, gefolgt von Lenalidomid als Erhaltungstherapie; Arm MPR+ p- Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPR-Kombination, gefolgt von Erhaltungstherapie mit einem Placebo; Arm MPp+ p – oral MPp (MP + Placebo)- Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPp (MP + Placebo)-Kombination, gefolgt von Erhaltungstherapie mit einem Placebo (MPp+p).
• -Das progressionsfreie Ãœberleben war gemäss dem verblindeten unabhängigen Review für MPR+R signifikant länger als für MPp+p, bei einer HR von 0,388 (95%iges KI = 0,274, 0,550), die für MPR+R auf eine 61%ige Reduktion des Risikos einer Progression der Erkrankung im Vergleich zu MPp+p hinweist.
• -Klinische Erfahrungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die wenigstens eine vorangegangene Therapie erhalten haben
• -In zwei multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten, parallelgruppenkontrollierten Doppelblindstudien mit gleichem Design (MM-009 in den USA und Kanada bzw. MM-010 in Europa, Israel und Australien) wurden 353 bzw. 351 mit einem oder mehreren Chemotherapieschemata vorbehandelte Patienten mit multiplem Myelom entweder mit Lenalidomid plus Dexamethason oder mit Dexamethason behandelt.
• -In einer gepoolten Auswertung beider Studien betrug die mediane Zeit bis zur Progression bei Patienten unter Lenalidomid/Dexamethason 48 Wochen (95% KI: 41,1; 60,1) und bei Patienten unter Placebo/Dexamethason 20,1 Wochen (95% Kl: 19,9; 20,7). Die mediane Dauer des progressionsfreien Ãœberlebens betrug 47,3 Wochen (95% KI: 36,9; 58,4) versus 20,1 Wochen (95% KI: 18,1; 20,3). Die Gesamtüberlebenszeit war bei Lenalidomid/Dexamethason mit 90,3 vs. 80,2 Wochen, p = 0,015, signifikant höher (die Patienten im Placeboarm konnten nach Progression bzw. nach Entblindung zum Verum wechseln; 50% wurden mit Lenalidomid/Dexamethason behandelt). Die mediane Behandlungsdauer betrug 28,1 Wochen (min: 0,1; max: 110,7).
• -Pharmakokinetik
• +Des patients âgés de moins de 65 ans lors du diagnostic qui avaient subi une chimiothérapie à forte dose suivie d'une AGCS et qui présentaient au moins une maladie stable au moment de la récupération hématologique, ont été inclus dans l'étude.
• +Dans les 6 mois après l'AGCS, les patients ont été randomisés pour recevoir le traitement d'entretien par le lénalidomide ou dans le bras placebo. Après deux cycles de consolidation par le lénalidomide (25 mg/jour les jours 1 à 21 d'un cycle de 28 jours), la dose d'entretien du lénalidomide était de 10 mg une fois par jour (les jours 1 à 28 d'un cycle de 28 jours, augmentée jusqu'à 15 mg une fois par jour après 3 mois si elle était tolérée). Le traitement avait été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.
• +Au total, 614 patients ont été randomisés: 307 patients dans le bras lénalidomide et 307 dans le bras placebo.
• +Le traitement a été interrompu après avoir observé un déséquilibre dans l'apparition de cancers secondaires chez les 119 participants à l'étude restant ayant reçu le traitement d'entretien par le lénalidomide (durée minimum de traitement de 27 mois).
• +Au gel des données le 1er février 2016, la durée médiane de la période de suivi était de 96,7 mois. Le risque de progression de la maladie ou de décès était réduit de 43% en faveur du lénalidomide (RR = 0,57, IC à 95% = 0,42-0,76; p <0,001). La survie sans progression médiane était de 44,4 mois dans le bras lénalidomide contre 23,8 mois dans le bras placebo.
• +Dans l'analyse de la SG, le RR observé était de 0,90 (IC à 95% = 0,72-1,13) pour le lénalidomide contre le placebo. La survie globale médiane était de 105,9 mois dans le bras lénalidomide, contre 88,1 mois dans le bras placebo.
• +Expérience clinique du lénalidomide en association avec la dexaméthasone chez des patients non préalablement traités et non éligibles à une greffe
• +La sécurité et l'efficacité du lénalidomide ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée en ouvert, en trois bras (MM 020), menée chez des patients âgés de 65 ans ou plus ou chez les patients âgés de moins de 65 ans, qui n'étaient pas éligibles à une greffe de cellules souches parce qu'ils l'avaient refusée ou ne pouvaient pas en bénéficier en raison du coût ou pour d'autres motifs. L'étude (MM 020) visait à comparer l'association de lénalidomide et dexaméthasone (Rd) administrée pendant deux durées différentes (jusqu'à la progression de la maladie [bras Rd] ou pendant un maximum de 18 cycles de 28 jours [72 semaines, bras Rd18]) à l'association de melphalan, prednisone et thalidomide (MPT) administrée pendant un maximum de 12 cycles de 42 jours (72 semaines). Les patients ont été randomisés (1:1:1) dans l'un des trois bras de traitement. Les patients ont été stratifiés au moment de la randomisation en fonction de l'âge (≤75 ans versus >75 ans), du stade (stades ISS I et II versus stade III) et du pays. Les patients des bras Rd et Rd18 ont pris 25 mg de lénalidomide une fois par jour, les jours 1 à 21 des cycles de 28 jours. La dexaméthasone 40 mg était prise une fois par jour, les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Dans les bras Rd et Rd18, la dose initiale et le schéma posologique étaient ajustés en fonction de l'âge et de la fonction rénale. Les patients âgés de plus de 75 ans ont reçu une dose de 20 mg de dexaméthasone une fois par jour, les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Tous les patients ont reçu une thromboprophylaxie (héparine de bas poids moléculaire, warfarine, héparine, aspirine à faible dose) pendant l'étude.
• +Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (progression free survival, PFS). Au total, 1623 patients ont été inclus dans l'étude, dont 535 patients randomisés dans le bras Rd, 541 patients dans le bras Rd18 et 547 patients dans le bras MPT. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées dans les trois bras. En général, les patients de l'étude présentaient une maladie de stade avancé: sur la population totale de l'étude, 41% présentaient une maladie de stade ISS III et 9% une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [ClCr] <30 ml/min). L'âge médian était de 73 ans dans les trois bras.
• +La survie sans progression était significativement supérieure dans le bras Rd (26,0 mois) par rapport au bras MPT (21,9 mois), avec un HR de 0,69 (IC 95%: 0,59-0,80; p = 0,001) indiquant une réduction de 31% du risque de progression ou de décès. Le taux de survenue de l'événement décès entrant dans le critère de survie sans progression était identique (10%) dans les deux bras de traitement sur la durée de l'étude. On a observé dans le bras Rd une amélioration de la médiane de survie sans progression de 4,3 mois par rapport au bras MPT. Le taux de réponse du myélome constaté dans le bras Rd était significativement plus élevé que dans le bras MPT (75,1% versus 62,3%; p <0,00001), sachant que 15,1% des patients ont obtenu une réponse complète dans le bras Rd contre 9,3% dans le bras MPT. La durée médiane jusqu'à la première réponse était de 1,8 mois dans le bras Rd et 2,8 mois dans le bras MPT.
• +Au moment de l'analyse de la survie globale (SG), la durée médiane d'observation de l'ensemble des patients survivants était de 37,0 mois; le nombre de décès était de 574, soit un taux de survenue du dernier événement d'intérêt de 64% (574/896). Le HR observé était de 0,78 en faveur du bras Rd par rapport au bras MPT (IC 95% = 0,64, 0,96; valeur nominale de p = 0,01685), indiquant une réduction du risque de mortalité de 22%.
• +Expérience clinique du lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone chez des patients non préalablement traités et non éligibles à une greffe
• +La sécurité et l'efficacité du lénalidomide ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique randomisée en double aveugle, en trois bras (MM 015), menée chez des patients qui étaient âgés de 65 ans et plus et qui avaient une créatininémie <2,5 mg/dl. L'étude visait à comparer l'association de lénalidomide plus melphalan et prednisone (MPR) avec ou sans traitement d'entretien par le lénalidomide en monothérapie jusqu'à la progression de la maladie à l'association de melphalan et prednisone administrée pendant 9 cycles au maximum. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 dans l'un des trois bras de traitement: bras MPR+R – association MPR par voie orale en traitement d'induction suivie du lénalidomide en traitement d'entretien (R); bras MPR+p – association MPR par voie orale en traitement d'induction suivie d'un placebo en traitement d'entretien (p); bras MPp+p – association MPp (MP + placebo) par voie orale en traitement d'induction, suivie d'un placebo en traitement d'entretien (p).
• +La survie sans progression évaluée par une revue indépendante en aveugle était significativement supérieure pour le schéma MPR+R par rapport au bras MPp+p, avec un HR de 0,388 (IC 95% = 0,274, 0,550) indiquant une réduction de 61% du risque de progression de la maladie pour le schéma MPR+R par rapport au bras MPp+p.
• +Expériences cliniques chez des patients atteints d'un myélome multiple ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur
• +Deux études multicentriques randomisées, par groupes parallèles, en double aveugle, contrôlées contre placebo, ont été effectuées selon le même plan (MM-009 aux États-Unis et au Canada, MM-010 en Europe, en Israël et en Australie): 353 et 351 patients respectivement, souffrant d'un myélome multiple déjà traité par le passé par un ou plusieurs régimes de chimiothérapie, ont été traités soit par le lénalidomide + dexaméthasone, soit par la dexaméthasone seule.
• +Une analyse effectuée sur les données regroupées des deux études a révélé un délai médian de progression (TTP) de 48 semaines (IC à 95%: 41,1–60,1) chez les patients traités par l'association lénalidomide/dexaméthasone et de 20,1 semaines (IC à 95%: 19,9–20,7) chez les patients traités par l'association placebo/dexaméthasone. La médiane de survie sans progression (PFS) était de 47,3 semaines (IC à 95%: 36,9–58,4) contre 20,1 semaines (IC à 95%: 18,1–20,3). La survie totale (OS) chez les patients traités par l'association lénalidomide/dexaméthasone était significativement plus élevée avec 90,3 semaines contre 80,2 semaines, p = 0,015 (les patients du bras placebo pouvaient, après progression, c'est-à-dire après levée de l'insu, passer dans le bras du produit actif; 50% ont été traités par l'association lénalidomide/dexaméthasone).
• +La durée médiane de traitement a été de 28,1 semaines (min: 0,1 - max: 110,7).
• +Pharmacocinétique
• -Lenalidomid wird schnell absorbiert mit einer Tmax von 1 Stunde. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 70%. Die Pharmakokinetik von Lenalidomid verläuft dosisproportional.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit wird bei gesunden Freiwilligen das Ausmass der Resorption vermindert, so dass es zu einer etwa 20%igen Abnahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und einer 50%igen Abnahme der Cmax im Plasma kommt.
• +Le lénalidomide est rapidement absorbé, avec un Tmax de 1 heure. La biodisponibilité de la substance administrée par voie orale est d'environ 70%. La pharmacocinétique du lénalidomide est proportionnelle à la dose.
• +Chez les volontaires sains, l'administration au cours d'un repas hyperlipidique diminue la quantité absorbée, ce qui entraîne une diminution d'environ 20% de l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) et une réduction de 50% de la Cmax plasmatique.
• -Die Bindung von Lenalidomid an Plasmaproteine ist gering (<30%). Ob Lenalidomid die Blut-Hirn-Schranke passiert, ist nicht untersucht.
• -Nach Verabreichung einer Tagesdosis von 25 mg tritt Lenalidomid in das Sperma über (<0,01% der Dosis). Drei Tage nach dem Absetzen des Arzneimittels ist Lenalidomid in der Samenflüssigkeit gesunder Probanden nicht mehr nachweisbar.
• -Metabolismus
• -Der Metabolismus von Lenalidomid ist gering und erfolgt nicht über Phase-I-Enzyme. Die beim Menschen in vivo im Blut auftretende Hauptkomponente ist unverändertes Lenalidomid. Als Metaboliten wurden 5-Hydroxyl-Lenalidomid und N-Acetyl-Lenalidomid identifiziert, von denen jeder weniger als 5% der Blutspiegel der Muttersubstanz erreicht.
• -Elimination
• -Ungefähr zwei Drittel einer Lenalidomid-Dosis werden unverändert über die Nieren ausgeschieden.
• -Die renale Clearance von Lenalidomid übersteigt die glomeruläre Filtrationsrate; daher wird Lenalidomid zumindest in gewissem Umfang aktiv sezerniert.
• -In den therapeutischen Dosierungen (bis 25 mg/Tag) beträgt die Halbwertszeit im Plasma bei gesunden Freiwilligen etwa 3 Stunden und liegt bei Patienten zwischen 3 und 5 Stunden.
• -Steady-State-Konzentrationen werden an Tag 4 erreicht. Es kommt nicht zu einer Akkumulation bei Mehrfachdosierung.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Daten zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.
• -Lenalidomid wird hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff über glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Nach einer Einzeldosis von 25 mg ist bei leichtgradiger Niereninsuffizienz (ClCr 80-50 ml/min) die AUC um 25% erhöht, bei mässiggradiger Niereninsuffizienz (ClCr 50-30 ml/min) ist die AUC um das 3-fache und bei schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/min) und/oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (Interdialyse Periode) um das 4 bis 5-fache erhöht. Die Eliminationshalbwertszeit verlängert sich bei mässiggradiger Niereninsuffizienz um das 3-fache auf 9-10 Stunden.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Populationspharmakokinetische Analysen schlossen Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (N = 16, Gesamtbilirubin >1,0 bis ≤1,5 × ULN oder AST > ULN) mit ein und zeigen, dass eine leicht eingeschränkte Leberfunktion die Disposition von Lenalidomid nicht beeinflusst. Zu Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.
• -Präklinische Daten
• -Kurzzeit-/Langzeittoxizität
• -Lenalidomid weist ein geringes Potenzial für akute Toxizität auf; bei Nagetieren betrugen die niedrigsten letalen Dosen nach oraler Verabreichung mehr als 2'000 mg/kg. Die Langzeitverabreichung von Lenalidomid führte bei Ratten, am auffälligsten bei weiblichen Tieren, zu einer Mineralisation des Nierenbeckens. Die Dosis, bei der keine Nebenwirkungen auftreten (no observed adverse effect level, NOAEL), wird für Ratten auf weniger als 75 mg/kg geschätzt und ist damit, basierend auf der AUC, um etwa das 25-fache höher als die menschliche Tagesexposition bei einer Dosis von 25 mg/Tag. Bei Affen führten wiederholte orale Gaben zu einer dosisabhängigen Abnahme der Neutrophilen-Zahl; dieser Effekt ist durch die pharmakodynamische Wirkung des Wirkstoffes bedingt. Wiederholte orale Gaben von 4 und 6 mg/kg an Affen über einen Zeitraum von bis zu 20 Wochen führten zu Mortalität und erheblicher Toxizität (deutliche Gewichtsabnahme, Abnahme der Zahl roter und weisser Blutkörperchen sowie der Thrombozytenzahl, multiple Organblutungen, Entzündungen des Gastrointestinaltraktes, Atrophie des Lymphgewebes und des Knochenmarks). Die Verabreichung von 1 und 2 mg/kg/Tag über 52 Wochen führte bei Affen zu Veränderungen im Zellanteil des Knochenmarks, einer leichten Abnahme des Verhältnisses myeloider zu erythroiden Zellen und zu Thymusatrophie. Bei 1 mg/kg/Tag wurde eine geringe Suppression der Leukozytenzahl beobachtet. Der NOAEL lag bei 1 mg/kg/Tag. Die AUC-Exposition entspricht bei dieser Dosis der human-therapeutischen Exposition bei 25 mg/Tag.
• -Mutagenität/Karzinogenität
• -In-vitro- (bakterielle Mutationen, menschliche Lymphozyten, Mauslymphom, embryonale Zelltransformation beim Syrischen Hamster) und in-vivo- (Mikronukleustest an Ratten) Mutagenitätsstudien zeigten keine wirkstoffbedingten Effekte, weder auf genetischer noch auf chromosomaler Ebene. Kanzerogenitätsstudien mit Lenalidomid wurden nicht durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -An Ratten, Kaninchen und Affen wurden Studien zur Entwicklungstoxizität (embryo-fötale Toxizität/Teratogenität) durchgeführt. In einer Studie an Affen wurde Lenalidomid in Dosen von bis zu 4 mg/kg/Tag verabreicht. Die Studienergebnisse zeigen, dass die Gabe von Lenalidomid an trächtige weibliche Affen zu Missbildungen bei den Nachkommen führte, welche vergleichbar zu Thalidomidmissbildungen waren.
• -Bei Kaninchen, welche eine orale Gabe von 3, 10 und 20 mg/kg/Tag erhielten, war die Entwicklungstoxizität bei Dosierungen von 10 und 20 mg/kg/Tag charakterisiert durch leicht reduziertes Körpergewicht der Feten, häufigere Postimplantationsverluste (frühe und späte Resorptionen und intrauterine Todesfälle), sowie makroskopische äussere Befunde bei den Feten, verbunden mit Morbidität und pharmakotoxischen Effekten durch Lenalidomid (violette Verfärbung der Haut am ganzen Körper). Bei 10 mg und 20 mg/kg/Tag wurden bei den Feten Veränderungen von Weichteilen und Skelett beobachtet, die jedoch für den verwendeten Kaninchenstamm typisch sind. Die maternale und entwicklungsbezogenen NOAELs für Lenalidomid betrugen bei Kaninchen 3 mg/kg/Tag.
• -Wie aus früheren Thalidomiduntersuchungen an Ratten bekannt, zeigte auch eine embryo-fötale Entwicklungsstudie an Ratten bei Lenalidomid-Gaben bis zu 500 mg/kg/Tag keine teratogene Wirkung. Bei Gaben von 100, 300 oder 500 mg/kg/Tag zeigte sich eine minimale maternale Toxizität, unter anderem geringe, vorübergehende Reduzierung der durchschnittlichen Körpergewichtszunahme und Nahrungsaufnahme.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Wie bei den Zytostatika ist auch bei der Handhabung und Entsorgung von Lenalidomid-Teva besondere Vorsicht geboten (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• -Zulassungsnummer
• +La liaison du lénalidomide aux protéines plasmatiques est faible (<30%). Il n'a pas été étudié si le lénalidomide franchit la barrière hémato-encéphalique.
• +Après administration d'une dose quotidienne de 25 mg, le lénalidomide passe dans le sperme (<0,01% de la dose). Trois jours après l'arrêt du médicament, le lénalidomide n'est plus retrouvé dans le liquide séminal de sujets sains.
• +Métabolisme
• +Le lénalidomide est peu métabolisé et le processus de métabolisation ne fait pas intervenir d'enzyme de phase 1. Le principal composant retrouvé in vivo dans le sang humain est le lénalidomide sous forme inchangée. Les métabolites identifiés sont le 5-hydroxyl-lénalidomide et la N-acétyl-lénalidomide, chacun d'entre eux atteignant moins de 5% du taux sanguin de la substance-mère.
• +Élimination
• +Environ deux tiers d'une dose de lénalidomide sont éliminés sous une forme inchangée par voie rénale.
• +La clairance rénale du lénalidomide est supérieure au taux de filtration glomérulaire, le lénalidomide est donc au moins secrété activement dans une certaine mesure.
• +Aux doses thérapeutiques (jusqu'à 25 mg/jour), la demi-vie plasmatique est d'environ 3 heures chez les volontaires sains et de 3 à 5 heures chez les patients.
• +Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes le 4e jour. Les doses multiples ne conduisent pas à une accumulation.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +On ne dispose pas de données concernant la pharmacocinétique les patients pédiatriques.
• +Le lénalidomide est surtout éliminé sous forme de substance inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Après une dose unique de 25 mg, en cas d'insuffisance rénale légère (cl. créat. 80-50 ml/min), l'AUC est augmentée de 25%, lors d'insuffisance rénale modérée (cl. créat. 50-30 ml/min) l'AUC est augmentée du triple, et lors d'insuffisance rénale sévère (cl. créat. <30 ml/min), et/ou d'insuffisance rénale nécessitant une dialyse (période interdialysaire), d'un facteur 4 à 5. La demi-vie d'élimination est prolongée, lors d'insuffisance rénale modérée, d'une durée triple, passant à 9 à 10 heures.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les analyses pharmacocinétiques de population incluaient des patients en insuffisance hépatique légère (N = 16, bilirubine totale >1,0 à ≤1,5× limite supérieure de la normale ou ASAT > limite supérieure de la normale) et ont montré l'absence d'influence sur la cinétique du lénalidomide. On ne dispose d'aucune donnée chez les patients en insuffisance hépatique moyenne ou forte.
• +Données précliniques
• +Toxicité à court et à moyen terme
• +Le lénalidomide présente un faible potentiel de toxicités aiguës; chez des rongeurs, les plus faibles doses mortelles après une administration orale ont dépassé 2000 mg/kg. L'administration de lénalidomide à long terme a provoqué chez les rats une minéralisation des bassinets, plus marquée chez les femelles que chez les mâles. La dose sous laquelle aucun effet indésirable n'a été observé (no observed adverse effect level, NOAEL) est estimée à moins de 75 mg/kg chez le rat, ce qui correspond – sur la base de l'AUC – à 25 fois environ l'exposition par jour atteinte avec 25 mg par jour chez les patients humains. Chez des singes, l'administration de doses orales répétées a conduit à une réduction dose-dépendante du nombre de neutrophiles; cet effet est dû aux effets pharmacodynamiques du médicament. L'administration répétée de doses orales de 4 et de 6 mg/kg chez des singes sur une durée de jusqu'à 20 semaines a conduit à une mortalité et à une toxicité accrues (nette perte de poids, réduction des nombres de globules rouges, de globules blancs et de thrombocytes, saignements multiples d'organes, inflammations des voies digestives, atrophie du tissu lymphatique et de la moelle osseuse). L'administration de 1 et de 2 mg/kg/jour pendant 52 semaines a conduit chez des singes à une modification de la proportion de cellules dans la moelle osseuse et à une légère réduction du rapport entre cellules myéloïdes et érythroïdes, ainsi qu'à une atrophie du thymus. Sous 1 mg/kg/jour, une légère suppression du nombre de leucocytes a été observée. La dose NOAEL a été de 1 mg/kg/jour. À cette dose, l'exposition décrite par l'AUC correspond à l'exposition d'un patient humain lors d'un traitement par 25 mg par jour.
• +Mutagénicité/carcinogénicité
• +Les études sur le potentiel mutagène effectuées in vitro (mutations bactériennes, lymphocytes humains, lymphome de la souris, transformation cellulaire embryonnaire chez le hamster syrien) et in vivo (test du micronoyau chez des rats) n'ont montré aucun effet dû à la substance, ni sur le plan génétique, ni sur le plan chromosomique. Aucune étude n'a été effectuée sur le potentiel cancérigène du lénalidomide.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des études ont été effectuées sur la toxicité pour l'animal en phase de développement (effets tératogènes et toxicité embryonnaire/fÅ“tale) chez le rat, le lapin et le singe. Au cours d'une étude chez le singe, le lénalidomide a été administré en doses pouvant aller jusqu'à 4 mg/kg/jour. Les résultats de l'étude indiquent que l'administration de lénalidomide à des singes femelles gravides a donné lieu à des malformations chez la progéniture comparables à celles causées par le thalidomide.
• +Chez la lapine ayant reçu des doses orales de 3, 10 et 20 mg/kg/jour, la toxicité développementale aux doses de 10 et 20 mg/kg/jour se caractérisait par une légère réduction du poids corporel du fÅ“tus, une plus grande incidence de pertes post-implantation (résorptions précoces et tardives et morts intrautérines) ainsi que des particularités macroscopiques externes chez le fÅ“tus liées à une morbidité et à des effets pharmacotoxiques causés par le lénalidomide (coloration violette de la peau sur tout le corps). Aux doses de 10 mg et 20 mg/kg/jour, on a observé des altérations des parties molles et du squelette chez le fÅ“tus, lesquelles sont toutefois typiques de la race des lapines utilisées. Chez la lapine, les NOAELs maternels et pour le développement ont été établis à 3 mg/kg/jour pour le lénalidomide.
• +Comme l'ont démontré des études préalables sur le thalidomide chez le rat, une étude sur le développement embryonnaire/fÅ“tal chez le rat auquel on avait administré jusqu'à 500 mg/kg/jour de lénalidomide n'a également pas démontré un effet tératogène. Aux doses de 100, 300 ou 500 mg/kg/jour, une toxicité maternelle minime a été observée, notamment une légère réduction passagère de la prise de poids moyenne et de l'ingestion d'aliments.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine et ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Comme pour les cytostatiques, une prudence particulière est indiquée lors de la manipulation et de l'évacuation de Lenalidomid-Teva (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Lenalidomid-Teva 2,5 mg: 21 Hartkapseln [A]
• -Lenalidomid-Teva 5 mg: 21 Hartkapseln [A]
• -Lenalidomid-Teva 7,5 mg: 21 Hartkapseln [A]
• -Lenalidomid-Teva 10 mg: 21 Hartkapseln [A]
• -Lenalidomid-Teva 15 mg: 21 Hartkapseln [A]
• -Lenalidomid-Teva 20 mg: 21 Hartkapseln [A]
• -Lenalidomid-Teva 25 mg: 21 Hartkapseln [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Lenalidomid-Teva 2,5 mg: 21 gélules [A]
• +Lenalidomid-Teva 5 mg: 21 gélules [A]
• +Lenalidomid-Teva 7,5 mg: 21 gélules [A]
• +Lenalidomid-Teva 10 mg: 21 gélules [A]
• +Lenalidomid-Teva 15 mg: 21 gélules [A]
• +Lenalidomid-Teva 20 mg: 21 gélules [A]
• +Lenalidomid-Teva 25 mg: 21 gélules [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Januar 2020.
• -Interne Versionsnummer: 3.3
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2020.
• +Numéro de version interne: 3.2