• -Cryostor CS10 (DMSO 7,5% (v/v), Dextran 40), chlorure de sodium, gluconate de sodium, d'acétate de sodium trihydraté, chlorure de potassium, chlorure de magnésium, albumine humaine, N-acétyl-DL-tryptophane, acide caprylique et eau pour préparations injectables.
• +Cryostor CS10 (DMSO 7,5 % (v/v), Dextran 40), chlorure de sodium, gluconate de sodium, d'acétate de sodium trihydraté, chlorure de potassium, chlorure de magnésium, albumine humaine, N-acétyl-DL-tryptophane, acide caprylique et eau pour préparations injectables.
• -Breyanzi est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) récidivant ou réfractaire et d'un lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM) après au moins deux traitements antérieurs.
• +Breyanzi est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints
• +·d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB), d'un lymphome à cellules B de haut grade (LHGCB) ou d'un lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM), réfractaire à l'immunochimiothérapie de première ligne ou récidivant dans les 12 mois après l'immunochimiothérapie de première ligne.
• +·d'un LDGCB, d'un LHGCB ou d'un LBPM récidivant ou réfractaire (r/r) après deux ou davantage de lignes thérapeutiques systémiques.
• -Dans les études cliniques, l'intervalle de temps médian entre la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Breyanzi était de 4 jours (plage de 2 à 14 jours). Si la perfusion n'avait pas pu être terminée dans un délai de 14 jours, une nouvelle chimiothérapie lymphodéplétive a été administrée aux patients avant la perfusion.
• +Dans les études cliniques, l'intervalle de temps médian entre la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Breyanzi était de 4 jours (plage de 3 à 14 jours). Si la perfusion n'avait pas pu être terminée dans un délai de 14 jours, une nouvelle chimiothérapie lymphodéplétive a été administrée aux patients avant la perfusion.
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (42% de la population de l'étude était des patients âgés de 65 ans et plus).
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans. Parmi les patients de TRANSFORM randomisés dans le bras Breyanzi, 39 % étaient âgés de 65 ans et plus et personne n'avait 75 ans ou plus. Dans TRANSCEND, 39 % des patients avaient 65 ans ou plus et 8 % avaient 75 ans ou plus.
• -Des cas de CRS, y compris des réactions mortelles ou potentiellement mortelles, peuvent survenir après le traitement par Breyanzi. Dans des études cliniques, 39% (122/314) des patients qui ont reçu Breyanzi ont développé un CRS, y compris un CRS de grade ≥3 (Lee Grading Scala) chez 3% (8/314) des patients. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 5 jours (plage de 1 à 14 jours) et la durée médiane du CRS était de 5 jours (plage de 1 à 17 jours).
• -Dans des études cliniques, 57 patients sur 314 (18%) ont reçu du tocilizumab et/ou un corticostéroïde contre le CRS après la perfusion de Breyanzi. 33 patients (11%) ont reçu uniquement du tocilizumab, 21 (7%) ont reçu du tocilizumab et un corticostéroïde et 3 (1%) seulement des corticostéroïdes.
• +Des cas de CRS, y compris des réactions mortelles ou potentiellement mortelles, peuvent survenir après le traitement par Breyanzi.
• +Dans les études cliniques, un CRS est survenu chez 41 % (227/561) des patients auxquels Breyanzi avait été administré, y compris un CRS ≥ grade 3 (critères de Lee) chez 2 % (10/561) des patients. Le délai médian d'apparition était de 4 jours (intervalle de 1 à 63 jours, avec la limite supérieure basée sur un patient chez lequel un CRS sans fièvre avait été signalé) et la durée médiane du CRS était de 5 jours (plage: 1 à 17 jours).
• +116 patients sur 561 (21 %) ont reçu du tocilizumab et/ou un corticostéroïde contre le CRS après la perfusion de Breyanzi. 55 (10 %) patients n'ont reçu que du tocilizumab, 53 (9 %) ont reçu du tocilizumab et un corticostéroïde, et 8 (1 %) seulement des corticostéroïdes.
• -Grade 2 Les symptômes nécessitent une intervention modérée et y répondent. Fièvre, besoins en oxygène inférieurs à 40% de FiO2 ou hypotension, qui répond à un apport liquidien ou à une faible dose d'un vasopresseur, ou organotoxicité de grade 2. Administration de tocilizumab 8 mg/kg i.v. pendant 1 heure (pas plus de 800 mg). Si les symptômes surviennent 72 heures ou plus après la perfusion, de la dexaméthasone 10 mg i.v. toutes les 12 à 24 heures doit être envisagée. Si les symptômes surviennent moins de 72 heures après la perfusion, de la dexaméthasone 10 mg i.v. doit être administrée toutes les 12 à 24 heures.
• +Grade 2 Les symptômes nécessitent une intervention modérée et y répondent. Fièvre, besoins en oxygène inférieurs à 40 % de FiO2 ou hypotension, qui répond à un apport liquidien ou à une faible dose d'un vasopresseur, ou organotoxicité de grade 2. Administration de tocilizumab 8 mg/kg i.v. pendant 1 heure (pas plus de 800 mg). Si les symptômes surviennent 72 heures ou plus après la perfusion, de la dexaméthasone 10 mg i.v. toutes les 12 à 24 heures doit être envisagée. Si les symptômes surviennent moins de 72 heures après la perfusion, de la dexaméthasone 10 mg i.v. doit être administrée toutes les 12 à 24 heures.
• -Grade 3 Les symptômes nécessitent une intervention agressive et y répondent. Fièvre, besoins en oxygène supérieurs à 40% de FiO2 ou hypotension nécessitant des vasopresseurs à haute dose ou multiples, organotoxicité de grade 3 ou élévation des transaminases de grade 4. Cf. grade 2. Administration de dexaméthasone 10 mg i.v. toutes les 12 heures.
• +Grade 3 Les symptômes nécessitent une intervention agressive et y répondent. Fièvre, besoins en oxygène supérieurs à 40 % de FiO2 ou hypotension nécessitant des vasopresseurs à haute dose ou multiples, organotoxicité de grade 3 ou élévation des transaminases de grade 4. Cf. grade 2. Administration de dexaméthasone 10 mg i.v. toutes les 12 heures.
• -Des toxicités neurologiques pouvant être graves ou mortelles sont survenues après le traitement par Breyanzi, également en même temps qu'un CRS, après disparition du CRS et sans CRS. Dans des études cliniques, 26% (82/314) des patients ont présenté des événements neurologiques, y compris des événements neurologiques de grade ≥3 chez 10% (32/314) des patients. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'un premier événement était de 9 jours (entre 1 et 66 jours).
• +Des toxicités neurologiques pouvant être graves ou mortelles sont survenues après le traitement par Breyanzi, également en même temps qu'un CRS, après disparition du CRS et sans CRS. Dans les études cliniques, 24 % (133/561) des patients ont présenté des événements neurologiques, y compris des événements neurologiques de grade ≥3 chez 9 % (48/561) des patients. Le délai médian d'apparition d'un premier événement était de 8 jours (plage: 1 à 66 jours). La durée médiane des toxicités neurologiques était de 8 jours (plage: 1 à 89 jours).
• -aCritères de terminologie communs pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) pour la classification des toxicités neurologiques
• +a Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) pour la classification des toxicités neurologiques
• -Dans des études cliniques, une neutropénie fébrile a été observée chez 8,6% des patients après l'administration de Breyanzi et peut être associée à un CRS. En cas de neutropénie fébrile, le patient doit être évalué pour détecter une infection et des traitements de soutien médical, y compris des antibiotiques à large spectre et un apport liquidien, doivent être instaurés.
• +Dans les études cliniques, une neutropénie fébrile pouvant être associée à un CRS a été observée chez 8 % des patients après l'administration de Breyanzi. En cas de neutropénie fébrile, le patient doit être évalué pour détecter une infection et des traitements de soutien médical, y compris des antibiotiques à large spectre et un apport liquidien, doivent être instaurés.
• -Les patients peuvent développer des cytopénies (thrombocytopénie, neutropénie, anémie) persistant pendant plusieurs semaines, y compris des cytopénies de grade 3 et supérieur, après un traitement par chimiothérapie lymphodéplétive et Breyanzi. Des cytopénies de grade 3 et supérieur ont été très fréquemment observées lors des études cliniques (voir « Effets indésirables »).
• +Les patients peuvent développer des cytopénies (thrombocytopénie, neutropénie, anémie) persistant pendant plusieurs semaines, y compris des cytopénies de grade 3 et supérieur, après un traitement par chimiothérapie lymphodéplétive et Breyanzi. Des cytopénies de grade 3 et supérieur ont été très fréquemment observées lors des études cliniques (voir «Effets indésirables»).
• -Breyanzi contient jusqu'à 100 mg de sodium par dose, ce qui correspond à 5% de la dose journalière maximale recommandée par l'OMS qui est de 2 g de sodium pour un adulte.
• +Breyanzi contient jusqu'à 100 mg de sodium par dose, ce qui correspond à 5 % de la dose journalière maximale recommandée par l'OMS qui est de 2 g de sodium pour un adulte.
• -Les données de sécurité décrites dans cette section reflètent l'exposition à Breyanzi dans 4 études groupées, dans lesquelles 314 patients adultes atteints d'un lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire ont reçu une dose de 44-120 x 106 lymphocytes T viables CAR-positifs: TRANSCEND (017001), TRANSCEND WORLD (JCAR017-BCM-001), JCAR017-BCM-002 et 017007.
• -L'âge médian de l'ensemble des patients était de 63 ans (entre 18 et 83 ans); 42% étaient âgés de 65 ans ou plus et 68% étaient des hommes. Le statut de performance ECOG à la sélection était de 0 pour 45% des patients, 1 pour 54% des patients et 2 pour 2% des patients. La période de suivi médiane était de 10,8 mois (entre 0,1 et 45,2 mois).
• -Les effets indésirables les plus fréquents de tout grade étaient la neutropénie (67%), l'anémie (48%), le CRS (39%), la fatigue (38%) et la thrombocytopénie (37%).
• -Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient le CRS (17%), l'encéphalopathie (11%), l'infection par un pathogène indéterminé (6%), la neutropénie (4%), l'aphasie (4%), la pyrexie (4%), les infections bactériennes (4%), le délire (4%), les tremblements (4%), la thrombocytopénie (4%), la neutropénie fébrile (3%) et l'hypotension (3%).
• -Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3 ou supérieur comportaient la neutropénie (63%), l'anémie (35%), la thrombocytopénie (29%), la leucopénie (21%), l'infection par un pathogène indéterminé (9%) et la neutropénie fébrile (8%). Une issue fatale a été rapportée dans 3% des cas d'effets indésirables.
• -Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA par fréquence (%) et par catégorie de fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre décroissant.
• +Les effets indésirables décrits dans cette rubrique sont basés sur les données regroupées de 6 études cliniques, dans lesquelles 561 patients adultes atteints de lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire ont reçu une dose de l'ordre de 44-120 x 106 lymphocytes T CAR-positifs viables.
• +L'âge médian dans ces données regroupées était de 65 ans (plage: 18 à 86 ans) ; 50 % étaient âgés de 65 ans ou plus et 63 % étaient des hommes. Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 pour 42 % des patients, de 1 pour 53 % et de 2 pour 5 %. La durée médiane de la période de suivi était de 12,2 mois (plage: 0,2 à 45,2 mois).
• +Les effets indésirables les plus fréquents de tous grades étaient la neutropénie (69 %), l'anémie (45 %), le CRS (41 %), la thrombocytopénie (39 %) et la fatigue (34 %).
• +Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient le CRS (16 %), l'encéphalopathie (9 %), l'infection par un pathogène indéterminé (5 %), la pyrexie (4 %), la neutropénie (3 %), les maladies infectieuses bactériennes (3 %), la thrombocytopénie (3 %), la neutropénie fébrile (3 %), l'aphasie (3 %), les tremblements (3 %), l'hypotension (2 %) et l'anémie (2 %).
• +Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3 ou supérieur comprenaient la neutropénie (65 %), l'anémie (33 %), la thrombocytopénie (30 %), la leucopénie (22 %), la lymphopénie (11 %) et l'infection par un pathogène indéterminé (7 %). Une issue fatale a été rapportée dans 3 % (14/561) des cas d'effets indésirables.
• +Les effets indésirables sont listés comme suit par classe de système d'organes de la classification MedDRA par fréquence (%) et par catégorie de fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre décroissant.
• -Très fréquents: infections par un pathogène indéterminé (21,7%), infections bactériennes (11,1%)
• +Très fréquents: infections par un pathogène indéterminé (17,8 %), infections bactériennes (10,2 %)
• -Très fréquents: neutropénie (66,6%), anémie (48,1%), thrombocytopénie (37,3%), leucopénie (23,6%)
• -Fréquents: neutropénie fébrile, lymphopénie, hypofibrinogénémie, pancytopénie
• +Très fréquents: neutropénie (68,8 %), anémie (44,7 %), thrombocytopénie (38,5 %), leucopénie (24,2 %), lymphopénie (12,3 %)
• +Fréquents: neutropénie fébrile, hypofibrinogénémie
• +Occasionnels: pancytopénie
• -Très fréquents: syndrome de libération de cytokines (38,9%), hypogammaglobulinémie (12,1%)
• -Occasionnels: lymphohistiocytose hémophagocytaire
• +Très fréquents: syndrome de libération de cytokines (CRS) (40,5 %), hypogammaglobulinémie (10,5 %)
• +Occasionnels: lymphohistiocytose hémophagocytaire (LH)
• -Très fréquents: insomnie (11,5%), délireb (10,2%)
• -Fréquents: anxiétéc
• +Très fréquents: insomnie (11,4 %)
• +Fréquents: anxiétéc, délireb
• -Très fréquents: céphaléesd (26,1%), encéphalopathiee (24,8%), vertigesf (20,1%), tremblementsg (15,6%)
• -Fréquents: aphasieh, neuropathie périphériquei, troubles visuelsj, ataxie, troubles du goût, syndrome cérébelleuxk, évenement cérébrovasculairel, convulsionsm
• +Très fréquents: céphaléesd (25,3 %), encéphalopathiee (21,7 %), vertigesf (18,2 %), tremblementsg (13,5 %)
• +Fréquents: aphasieh, neuropathie périphériquei, troubles visuelsj, ataxie, troubles du goût, syndrome cérébelleuxk, trouble cérébrovasculairel, convulsionsm
• -Très fréquents: tachycardie (19,1%)
• -Fréquents: arythmien, cardiomyopathie
• +Très fréquents: tachycardie (14,4 %)
• +Fréquents: arythmien
• +Occasionnels: cardiomyopathie
• -Très fréquents: hypotensiono (22,0%), hypertension (10,2%)
• -Fréquents: thrombosep
• +Très fréquents: hypotensiono (19,4 %)
• +Fréquents: thrombosep, hypertension
• -Très fréquents: toux (20,4%), dyspnéeg (14,0%)
• -Fréquents: épanchement pleural, hypoxie, œdème pulmonaire
• +Très fréquents: toux (16,6 %), dyspnéeq (11,4 %)
• +Fréquents: épanchement pleural, hypoxie
• +Occasionnels: œdème pulmonaire
• -Très fréquents: nausées (29,3%), constipation (22,6%), diarrhée (22,0%), douleurs abdominales (17,5%), vomissements (16,9%)
• +Très fréquents: nausées (26,2 %), diarrhée (20,7 %), constipation (19,8 %), douleurs abdominales (13,7 %), vomissements (13,5 %)
• -Très fréquents: éruption cutanée (10,2%)
• +Fréquents: éruption cutanée
• -Très fréquents: lésions rénales aiguësr (11,1%)
• +Fréquents: lésion rénale aiguër
• -Très fréquents: fatigue (38,2%), pyrexie (19,7%), œdèmes (17,2%)
• +Très fréquents: fatigue (33,9 %), pyrexie (20,5 %), œdèmes (15,0 %)
• -b Le délire comprend l'agitation, le délire, les idées délirantes, la désorientation, l'hallucination, «l'hallucination visuelle», l'irritabilité, la nervosité.
• +b Le délire comprend l'agitation, le délire, les idées délirantes, la désorientation, l'hallucination, l'« hallucination visuelle », l'irritabilité, la nervosité.
• -d Les céphalées comprennent les maux de tête, les migraines, les maux de tête sinusaux.
• +d Les céphalées comprennent les maux de tête, les migraines, les migraines avec aura, les maux de tête sinusaux.
• -f Les vertiges englobent les vertiges, la présyncope et la syncope.
• +f Les vertiges comprennent les vertiges, les vertiges orthostatiques, la présyncope et la syncope.
• -i La neuropathie périphérique comprend l'hyperesthésie, l'hypoesthésie, l'hyporéflexie, la neuropathie périphérique, la paresthésie, la neuropathie périphérique motrice, la neuropathie périphérique sensitive, la parésie nerveuse péronéale, la perte sensorielle.
• +i La neuropathie périphérique comprend la polyneuropathie démyélinisante, l'hyperesthésie, l'hypoesthésie, l'hyporéflexie, la neuropathie périphérique, la paresthésie, la neuropathie périphérique motrice, la neuropathie périphérique sensitive, la parésie nerveuse péronière, la perte sensorielle.
• -k Le syndrome cérébelleux inclut les troubles de l'équilibre, la dysdiadochocinésie, la dyskinésie, la dysmétrie, le défaut de coordination œil-main.
• +k Le syndrome cérébelleux comprend les troubles de l'équilibre, la dysdiadochocinésie, la dyskinésie, la dysmétrie, le défaut de coordination œil-main.
• -n L'arythmie comprend la tachycardie auriculaire, la fibrillation auriculaire, le bloc atrio-ventriculaire complet, le bloc atrio-ventriculaire du deuxième degré, la tachycardie supraventriculaire, la tachycardie ventriculaire.
• -j L'hypotension englobe l'hypotension et l'hypotension orthostatique.
• -p La thrombose comprend la thrombose veineuse profonde, l'embolie, l'embolie pulmonaire, la thrombose, la thrombose veineuse des extrémités, la thrombose de la veine cave.
• +n L'arythmie comprend l'arythmie, la fibrillation auriculaire, le bloc atrio-ventriculaire complet, le bloc atrio-ventriculaire du deuxième degré, la tachycardie supraventriculaire, la tachycardie ventriculaire.
• +j L'hypotension comprend l'hypotension et l'hypotension orthostatique.
• +p La thrombose comprend la thrombose veineuse profonde, l'embolie, l'embolie veineuse, l'embolie pulmonaire, la thrombose, la thrombose veineuse, la thrombose veineuse des extrémités, la thrombose de la veine cave.
• -r Les lésions rénales aiguës comprennent les lésions rénales aiguës, l'augmentation de la créatinine dans le sang, l'insuffisance rénale, l'atteinte rénale.
• -s Les œdèmes comprennent l'œdème, les œdèmes dans les parties génitales, les œdèmes périphériques, les œdèmes généralisés, l'œdème local, l'œdème des testicules, le gonflement périphérique, le gonflement.
• +r Les lésions rénales aiguës comprennent les lésions rénales aiguës, l'augmentation de la créatinine sanguine, l'insuffisance rénale, l'atteinte rénale.
• +s L'œdème comprend l'œdème, les œdèmes dans les parties génitales, les œdèmes périphériques, les œdèmes généralisés, l'œdème local, l'œdème des testicules, le gonflement périphérique, les gonflements.
• -Un CRS est survenu chez 39% des patients. Parmi eux, 3% ont développé un CRS de grade 3 ou 4 (grave, menaçant le pronostic vital). Aucun décès n'a été rapporté. Chez les patients qui sont décédés après avoir reçu Breyanzi, 4 patients présentaient un CRS persistant au moment du décès. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 5 jours (plage de 1 à 14 jours) et la durée médiane était de 5 jours (plage de 1 à 17 jours).
• -Les manifestations les plus fréquentes du CRS étaient la pyrexie (37%), l'hypotension (18%), la tachycardie (13%), les frissons (10%) et l'hypoxie (9%).
• +Un CRS est survenu chez 41 % des patients, dont 2 % avaient un CRS de grade 3 ou 4 (grave, pronostic vital engagé). Il n'y a pas eu d'événement mortel. Chez les patients décédés après avoir reçu Breyanzi, 4 patients présentaient un CRS persistant au moment du décès. Le délai médian d'apparition était de 4 jours (plage: 1 à 63 jours, avec la limite supérieure basée sur un patient chez lequel un CRS sans fièvre avait été signalé) et la durée médiane était de 5 jours (plage: 1 à 17 jours).
• +Les manifestations les plus fréquentes du CRS comprenaient la pyrexie (40 %), l'hypotension (16 %), la tachycardie (10 %), les frissons (7 %) et l'hypoxie (7 %). Après la perfusion de Breyanzi, 116 patients sur 561 (21 %) ont reçu du tocilizumab et/ou un corticostéroïde contre les CRS. 55 (10 %) patients n'ont reçu que du tocilizumab, 53 (9 %) ont reçu du tocilizumab et un corticostéroïde et 8 (1 %) seulement des corticostéroïdes.
• -Des toxicités neurologiques liées aux cellules CAR-T ont été observées chez 26% des patients ayant reçu Breyanzi, y compris de grade ≥3 chez 10% des patients. Le délai médian jusqu'à l'apparition du premier événement était de 9 jours (plage de 1 à 66 jours); 99% de toutes les toxicités neurologiques sont survenues au cours des 8 premières semaines suivant la perfusion de Breyanzi. La durée médiane de la toxicité neurologique était de 10 jours (plage de 1 à 84 jours).
• -Les toxicités neurologiques les plus fréquentes comprenaient l'encéphalopathie (17%), les tremblements (10%), l'aphasie (9%), le délire (6%), les vertiges (3%) et les céphalées (3%). Chez les patients traités par Breyanzi, des convulsions (1%) et un œdème cérébral (0,3%) sont également survenus. Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique « Mises en garde et précautions ».
• +Des toxicités neurologiques liées aux CAR-T ont été observées chez 24 % des patients ayant reçu Breyanzi, y compris de grade ≥3 chez 9 % des patients. Il n'y a pas eu d'événement mortel. Le délai médian jusqu'à l'apparition du premier événement était de 8 jours (plage de 1 à 66 jours); 99 % de toutes les toxicités neurologiques sont survenues au cours des 8 premières semaines suivant la perfusion de Breyanzi. La durée médiane de la toxicité neurologique était de 8 jours (plage de 1 à 89 jours).
• +Les toxicités neurologiques les plus fréquentes comprenaient l'encéphalopathie (16 %), les tremblements (7 %), l'aphasie (7 %), le délire (5 %) et les vertiges (3 %). Chez les patients traités par Breyanzi, des convulsions (1 %) et un œdème cérébral (0,2 %) sont également survenus. Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Une neutropénie fébrile a été observée chez 9% des patients après administration de Breyanzi. Des infections (tous grades) sont survenues chez 39% des patients. Des infections de grade 3 ou supérieur sont survenues chez 12% des patients. Des infections de grade 3 ou supérieur par un pathogène indéterminé sont survenues chez 9% des patients, des infections bactériennes chez 4% des patients, et des infections virales et fongiques chacune chez 1% des patients. Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Une neutropénie fébrile a été observée chez 8 % des patients après administration de Breyanzi.
• +Des infections (tous grades) sont survenues chez 34 % des patients. Des infections de grade 3 ou supérieur sont survenues chez 11 % des patients. Des infections de grade 3 ou supérieur par un pathogène indéterminé sont survenues chez 7 % des patients, des infections bactériennes chez 4 % des patients et des infections virales et fongiques chez respectivement 1 % des patients. Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique « Mises en garde et précautions ».
• -Des cytopénies de grade 3 ou supérieur, présentes au Jour 29 après l'administration de Breyanzi, ont été observées chez 39% des patients et comprenaient la thrombocytopénie (31%), la neutropénie (20%) et l'anémie (6%). Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Des cytopénies de grade 3 ou supérieur sont apparues le jour 29 (ou le jour 35 chez les patients dans TRANSFORM) après l'administration de Breyanzi chez 37 % des patients, comprenant la thrombocytopénie (30 %), la neutropénie (23 %) et l'anémie (8 %). Le délai médian (min, max) de résolution (retour de la cytopénie au grade 2 ou inférieur) était de 32 jours (2, 329) pour la thrombocytopénie, 30 jours (3, 339) pour la neutropénie et 21 jours (3, 78) pour l'anémie. Voir la rubrique «Avertissements et précautions» pour la surveillance et la manipulation.
• -Une hypogammaglobulinémie est survenue chez 12% des patients. Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Une hypogammaglobulinémie est survenue chez 11 % des patients. Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -L'immunogénicité de Breyanzi a été étudiée au moyen d'un test visant à détecter la présence d'anticorps contre les domaines de liaison CD19. Dans l'étude clinique TRANSCEND, des anticorps antithérapeutiques (ATA) préexistants ont été détectés chez 11% des patients. Chez 16% des patients, des ATA induits par le traitement ou liés au traitement ont été observés. Les relations entre le statut ATA et l'efficacité, la sécurité ou la pharmacocinétique n'ont pas été jugées concluantes en raison du nombre réduit de participantes à l'étude présentant des ATA préexistants, induits ou renforcés par le traitement.
• +L'immunogénicité de Breyanzi a été étudiée au moyen d'un test visant à détecter la présence d'anticorps contre les domaines de liaison CD19.
• +Chez les patients atteints de LDGCB r/r, LHGCB r/r ou LBPM r/r suite à une première ligne d'immunochimiothérapie, des anticorps antithérapeutiques (ATA) préexistants ont été détectées chez 0,6 % des patients et des ATA induits par le traitement chez 4 % des patients.
• +Chez les patients atteints de LDGCB r/r, LHGCB r/r ou LBPM r/r après deux ou plusieurs lignes de traitement systémique, des anticorps anti-thérapeutiques (ATA) préexistants ont été détectés chez 9 % des patients. Des ATA induits par le traitement ou renforcés par le traitement ont été détectés chez 15 % des patients.
• +Les relations entre le statut ATA et l'efficacité, la sécurité ou la pharmacocinétique n'ont pas été jugées concluantes en raison du nombre réduit de participants à l'étude présentant des ATA préexistants, induits ou renforcés par le traitement.
• +Patients âgés
• +Aucune différence cliniquement significative concernant la sécurité de Breyanzi n'a été observée entre les patients âgés et les patients jeunes.
• +
• -Doit encore être confirmé.
• +L01XL08
• -Breyanzi est une immunothérapie cellulaire anti-CD19 génétiquement modifiée et autologue administrée sous la forme d'un composé défini constitué de cellules T CD8+ et CD4+. La liaison CAR au CD19, exprimé à la surface des cellules tumorales et des cellules B normales, induit l'activation et la prolifération des cellules CAR-T, la libération de cytokines pro-inflammatoires et la destruction cytotoxique des cellules cibles. Le CAR se compose d'un fragment variable à chaîne unique (scFv) dérivé de l'anticorps monoclonal FMC63, d'une région charnière IgG4, d'un domaine transmembranaire CD28, d'un domaine co-stimulant 4-1BB (CD137) et d'un domaine d'activation CD3-Zeta. La signalisation intracellulaire médiée par CD3-Zeta est décisive pour l'activation des cellules T et l'activité antitumorale, tandis que la co-stimulation par 4-1BB (CD137) renforce l'expansion et la persistance des cellules CAR-T.
• +Breyanzi est une immunothérapie cellulaire anti-CD19 génétiquement modifiée et autologue administrée sous la forme d'un composé défini constitué de cellules T CD8+ et CD4+. La liaison CAR au CD19, exprimé à la surface des cellules tumorales et des cellules B normales, induit l'activation et la prolifération des cellules CAR-T, la libération de cytokines pro-inflammatoires et la destruction cytotoxique des cellules cibles. Le CAR se compose d'un fragment variable à chaîne unique (scFv) dérivé de l'anticorps monoclonal FMC63, d'une région charnière IgG4, d'un domaine transmembranaire CD28, d'un domaine co-stimulant 4-1BB (CD137) et d'un domaine d'activation CD3-Zeta. La cascade de signalisation intracellulaire médiée par CD3-Zeta est décisive pour l'activation des cellules T et l'activité antitumorale, tandis que la co-stimulation par 4-1BB (CD137) renforce l'expansion et la persistance des cellules CAR-T.
• -Après la perfusion de Breyanzi, les réactions pharmacodynamiques ont été évaluées sur une période de quatre semaines en mesurant l'augmentation temporaire des biomarqueurs solubles tels que les cytokines, les chimiokines et d'autres molécules. Les concentrations de cytokines et de chimiokines telles que l'interleukine (IL) IL-6, IL-15, le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), l'interféron-gamma (IFN - γ) et la protéine inflammatoire des macrophages de type 1-bêta (MIP-1β) ont été analysées. Une augmentation maximale des biomarqueurs solubles a été observée au cours des 14 premiers jours suivant la perfusion de Breyanzi, puis la valeur a baissé en 28 jours pour retrouver son niveau initial.
• -L'aplasie des cellules B, définie comme un état dans lequel moins de 3% des lymphocytes périphériques sont constitués de cellules sanguines B CD19+, est une action ciblée de Breyanzi. L'incidence de l'aplasie des cellules B au début de l'étude était de 92% et l'aplasie des cellules B a été observée chez la plupart des patients jusqu'à un an après la perfusion de Breyanzi.
• +Après la perfusion de Breyanzi, les réactions pharmacodynamiques ont été évaluées sur une période de quatre semaines en mesurant l'augmentation temporaire des biomarqueurs solubles tels que les cytokines, les chimiokines et d'autres molécules. Les concentrations de cytokines et de chimiokines telles que l'interleukine (IL) IL-6, IL-15, le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), l'interféron-gamma (IFN-γ) et la protéine inflammatoire des macrophages de type 1-bêta (MIP-1β) ont été analysées. Une augmentation maximale des biomarqueurs solubles a été observée au cours des 14 premiers jours suivant la perfusion de Breyanzi, puis la valeur a baissé en 28 jours pour retrouver son niveau initial.
• +L'aplasie des cellules B, définie comme un état dans lequel moins de 3 % des lymphocytes périphériques sont constitués de cellules sanguines B CD19+, est une action ciblée de Breyanzi. Une aplasie des cellules B a été observée chez 56 % des patients de TRANSFORM et 73 % des patients de TRANSCEND un an après la perfusion de Breyanzi.
• -L'activité antitumorale et la sécurité de Breyanzi ont été étudiées dans le cadre de l'étude multicentrique et en ouvert TRANSCEND (CSR 017001), menée chez des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B agressif R/R, défini selon la classification de l'OMS de 2016. Dans l'étude, les patients de ≥18 ans étaient atteints de lymphome diffus R/R à grandes cellules B (LDGCB) non spécifié (not otherwise specified, NOS), LDGCB transformé secondaire à un lymphome indolent (lymphome folliculaire, lymphome de la zone marginale, leucémie lymphocytaire chronique/à petites cellules, macroglobulinémie de Waldenström ou autre), lymphome à cellules B de haut grade, lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM) et lymphome folliculaire de grade 3B et avaient reçu au moins 2 lignes de traitement (2 lignes de traitement N = 96, 3 lignes de traitement N = 58, 4 lignes de traitement N = 39, 5 lignes de traitement N = 28). L'étude comprenait des patients avec un indice général ECOG ≤2 (ECOG 0 N = 92, ECOG 1 N = 133, ECOG 2 N = 4). Trente-huit pour cent des patients avaient reçu auparavant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologue et/ou allogénique. Les patients ayant déjà reçu un traitement anti-CD19 étaient éligibles si la positivité à CD19 était confirmée par biopsie tumorale à n'importe quel moment après ce traitement anti-CD19 (N = 12). Six patients ont présenté une atteinte secondaire du SNC. Les patients suivants ont été exclus de l'étude: patients présentant un lymphome primitif du SNC, patients présentant une infection systémique active, en particulier une infection active par le VHB, le VHC ou le VIH, patients sous traitement immunosuppresseur, patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), une insuffisance hépatique (alanine aminotransférase (ALAT) > 5 fois la limite supérieure de la normale), ou présentant une insuffisance cardiaque (fraction d'éjection ventriculaire gauche actuelle ≤40%, insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV ou tout autre trouble cliniquement significatif de la fonction cardiaque). Il n'y avait pas de seuil prédéfini pour l'hémogramme. Les patients ont pu être inclus dans l'étude s'ils présentaient une fonction médullaire adéquate selon l'évaluation du médecin de l'étude pour recevoir une chimiothérapie lymphodéplétive.
• -Le traitement consistait en une chimiothérapie lymphodéplétive (LD), de la fludarabine 30 mg/m²/jour et du cyclophosphamide 300 mg/m²/jour pendant 3 jours, suivis de l'administration de Breyanzi 2 à 7 jours plus tard. La dose médiane de Breyanzi était de 87 x 106 cellules T viables CAR-positives (plage de 44 à 120 x 106 cellules T viables CAR-positives).
• -Un traitement anticancéreux pour le contrôle de la maladie (traitement d'attente) entre l'aphérèse et la lymphodéplétion était autorisé à la discrétion du médecin de l'étude. Sur les 229 patients traités par Breyanzi, 60% ont reçu un traitement anticancéreux pour le contrôle de la maladie.
• +TRANSFORM
• +L'efficacité et la sécurité de Breyanzi ont été comparées au traitement standard (SOC) dans une étude randomisée, contrôlée, en ouvert, multicentrique de phase 3, TRANSFORM (BCM-003), réalisée chez des patients adultes atteints de lymphome non hodgkinien à grandes cellules B initialement réfractaires au traitement de première ligne ou en rechute dans les 12 mois suivant la thérapie initiale et qui étaient éligibles à une HSCT. Le SOC consistait en une chimiothérapie de sauvetage, suivie d'une chimiothérapie à haute dose (HDCT) et d'une HSCT autologue. Les patients éligibles à l'étude présentant un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB), (non spécifié autrement [NOS], de novo ou NHL indolent transformé), un lymphome à cellules B à haute malignité avec histologie LDGCB et MYC et BCL2 et/ou des réarrangements BCL6 (Double/Triple Hit Lymphoma [DHL/THL]), lymphome médiastinal primaire (LBPM), lymphome B riche en lymphocytes T/histiocytes (THRBCL) ou lymphome folliculaire de grade 3B (FL3B). L'étude incluait des patients avec un statut de performance ECOG ≤1 et une atteinte secondaire de lymphome du SNC. Les critères d'inclusion et d'exclusion ont été choisis de manière à garantir une fonction suffisante des organes et une hémographie compatible avec une HSCT. Les critères d'exclusion étaient une clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min, une alanine aminotransférase (ALAT) > 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 % et un nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,0 x 109 cellules/L et un nombre de plaquettes < 50 x 109 cellules/L. Les patients ayant présenté un événement cardiovasculaire cliniquement significatif au cours des 6 derniers mois précédant l'étude, ainsi que les patients atteints d'hépatite B ou C active et les patients séropositifs étaient également exclus.
• +Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 et ont reçu soit Breyanzi soit le SOC. La randomisation était stratifiée d'après la réponse au traitement de première ligne et l'indice de pronostic international secondaire ajusté à l'âge (sAAIPI) (0/1 vs 2/3). Les patients du bras de l'étude Breyanzi ont reçu une chimiothérapie lymphodéplétive de fludarabine à 30 mg/m2/jour et de cyclophosphamide à 300 mg/m2/jour pendant 3 jours, suivie d'une perfusion de Breyanzi (dose cible de 100 x 106 cellules CAR+ viables) 2 à 7 jours après la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive. Dans le bras Breyanzi, une chimiothérapie relais avec un cycle d'immunochimiothérapie entre la leucaphérèse et le début de la chimiothérapie lymphodéplétive (c.-à-d. rituximab, dexaméthasone, cytarabine et cisplatine [R-DHAP], rituximab, ifosfamide, carboplatine et étoposide [R-ICE] ou rituximab, gemcitabine, dexaméthasone et cisplatine [R-GDP]) était autorisée. Trois cycles d'immunochimiothérapie de sauvetage étaient prévus (c.-à-d. R-DHAP, R-ICE ou R-GDP) pour tous les patients randomisés dans le bras SOC. Les patients ayant répondu après 3 cycles (réponse complète [RC] ou réponse partielle [RP]) étaient admissibles à une HDCT et à une HSCT autologue. Les patients ayant reçu un traitement SOC pouvaient recevoir Breyanzi (cross-over) s'ils n'atteignaient pas de RC ou de RP après trois cycles de chimiothérapie de sauvetage, si leur maladie avait progressé à un moment quelconque ou si le patient avait dû commencer un nouveau traitement en raison de problèmes d'efficacité.
• +Sur 92 patients randomisés dans le bras Breyanzi, 89 (97 %) ont reçu Breyanzi et 1 (1 %) patient a reçu un produit non conforme. Deux patients n'ont pas reçu Breyanzi. De ces 2 patients, 1 (1 %) n'a pas reçu Breyanzi en raison d'un défaut de fabrication et 1 (1 %) patient a retiré son consentement avant le traitement. Breyanzi était administré dans un centre de traitement Breyanzi qualifié dans un cadre hospitalier ou ambulatoire. 70 (79 %) patients ont reçu Breyanzi en hospitalisation et 19 (21 %) patients en ambulatoire. La dose médiane de Breyanzi était de 99,9 x 106 cellules T CAR+ viables (plage: 97-103 x 106 cellules T CAR+ viables). Sur les 92 patients randomisés dans le bras SOC, 91 (99 %) patients ont commencé le traitement. Un patient (1 %) a retiré son consentement avant le début du traitement. 43 (47 %) patients ont terminé l'immunochimiothérapie, le traitement HDCT et le traitement HSCT. 48 (53 %) patients ont reçu une immunochimiothérapie de sauvetage, mais pas de HDCT ni de HSCT. 58 (63 %) patients ont reçu Breyanzi après l'échec du traitement SOC (cross-over).
• +Les analyses d'efficacité étaient basées sur le groupe d'analyse ITT (n=184), défini comme tous les patients randomisés dans un bras de traitement. Le délai médian entre la leucaphérèse et la disponibilité du produit était de 26 jours (intervalle de 19 à 84 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion était de 36 jours (intervalle de 25 à 91 jours).
• +Le tableau 3 donne un aperçu des patients à l'inclusion et des caractéristiques de la maladie dans l'étude TRANSFORM.
• +Tableau 3: caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion pour TRANSFORM (Intention-to-treat [ITT])
• +Caractéristiques SOC (N=92) Breyanzi (N=92)
• +Âge médian, ans (plage) 58,0 (26, 75) 60,0 (20, 74)
• +≥65 ans, n (%) 23 (25,0) 36 (39,1)
• +≥75 ans, n (%) 2 (2,2) 0
• +Sexe, n (%)
• +Homme Femme 61 (66,3) 31 (33,7) 44 (47,8) 48 (52,2)
• +Statut de performance ECOG (à la sélection)
• +ECOG 0, n (%) ECOG 1, n (%) 57 (62,0) 35 (38,0) 48 (52,2) 44 (47,8)
• +Sous-type du lymphome à grandes cellules B, n (%)
• +LDGCB, NOS 50 (54,3) 53 (57,6)
• +LDGCB transformé secondaire à un lymphome indolent 8 (8,7) 7 (7,6)
• +LHGCB 21 (22,8) 22 (23,9)
• +LBPM 9 (9,8) 8 (8,7)
• +Lymphome à grandes cellules B riche en lymphocytes T/histiocytes 4 (4,3) 1 (1,1)
• +Réfractaire à la chimiothérapiea, n (%) 18 (19,6) 25 (27,2)
• +Réfractaireb, n (%) 68 (73,9) 67 (72,8)
• +Récidivantc, n (%) 24 (26,1) 25 (27,2)
• +Atteinte confirmée du SNC, n (%) 3 (3,3) 1 (1,1)
• +Pas de RC avec les traitements antérieurs, n (%) 62 (67,4)
• +
• +a La notion de réfractaire à la chimiothérapie est définie comme une maladie stable (stable disease, SD) ou une maladie progressive (progressive disease, PD) après la dernière chimiothérapie.
• +b L'état était dit réfractaire lorsqu'un patient SD, PD, RP ou RC faisait une récidive dans les 3 mois.
• +c L'état était dit récidivant lorsqu'un patient avec une RC faisait une récidive au cours d'une période entre 3 et 12 mois après la RC.
• +Cette étude a montré des améliorations statistiquement significatives du critère principal d'évaluation de la survie sans événement (EFS) et des principaux critères secondaires, du taux de réponse complète (RC) et de la survie sans progression (SSP) chez les patients randomisés avec Breyanzi par rapport au SOC. L'efficacité était basée sur l'EFS déterminée par une commission d'examen indépendante (Independent Review Committee, IRC) sur la base des critères de Lugano de 2014 (tableau 4). L'EFS a été défini comme la période allant de la randomisation jusqu'au décès toutes causes, la progression de la maladie, l'absence de RC ou de RP jusqu'à 9 semaines après la randomisation (c.-à-d. après trois cycles de chimiothérapie de sauvetage et 5 semaines après la perfusion de Breyanzi) ou le début d'un nouveau traitement antinéoplasique en raison de problèmes d'efficacité, selon la première éventualité.
• +Dans une analyse intermédiaire prédéfinie de 80 % de la fraction de l'information avec une durée de suivi médiane de 6,2 mois (intervalle de 0,9 à 20 mois), Breyanzi a montré une amélioration statistiquement significative de l'EFS par rapport au groupe SOC (HR = 0,349 [IC à 95 %: 0,229, 0,530], valeur-p unilatérale <0,0001). La valeur-p a été comparée à 0,012 de la valeur alpha attribuée pour l'analyse intermédiaire prédéfinie.
• +Les résultats de l'analyse primaire consécutive (voir tableau 4) avec une durée de suivi médiane de 17,5 mois (intervalle de 0,9 à 37 mois) concordaient avec les résultats de l'analyse intermédiaire. Sur les 92 patients du bras Breyanzi, 80 (68 RC, 12 RP) ont répondu au traitement, ce qui correspond à un taux de réponse global de 87 %.
• +La figure 1 montre le diagramme Kaplan-Meier de la SG sur la base de l'évaluation du CRI au moment de l'analyse primaire et comprend 58 (63 %) patients du bras SOC ayant reçu Breyanzi après l'échec du traitement SOC.
• +Tableau 4: Étude TRANSFORM: taux de réponse, survie sans événements, survie sans progression (ensemble d'analyse ITT)
• + Bras SOC (N=92) Bras Breyanzi (N=92)
• +Survie sans événements,a (mois)
• +Médiane (mois)b [IC à 95 %] Hazard ratio [IC à 95 %]c 2,4 (2,2, 4,9) - NR (9,5, NR) 0,356 [0,243, 0,522]
• +Réponse complète,a n (%) [IC à 95 %]] Valeur-p unilatéraled,e 40 (43,5) [33,2, 54,2] - 68 (73,9) [63,7, 82,5] <0,0001
• +Survie sans progression,a (mois)
• +Médiane (mois)b [IC à 95 %] Hazard ratio [IC à 95 %]c Valeur-p unilatérale d 6,2 (4,3, 8,6) - - NR (12,6, NR) 0,400 [0,261, 0,615] <0,0001
• +Survie globale (OS), (mois)
• +Médiane b [IC à 95 %] Hazard ratio [IC à 95 %]c Valeur-p unilatéraled 29,9 (17,9, NR) - - NR (29,5, NR) 0,724 [0,443, 1,183] 0,0987
• +
• +NR= non atteint (not reached) ; IC = intervalle de confiance.
• +a Selon les critères de Lugano de 2014, évalués par l'IRC
• +b Évaluation Kaplan-Meier
• +c Basé sur un modèle de risque proportionnel de Cox stratifié.
• +d La valeur-p est comparée à 0,021 de la valeur alpha attribuée à cette analyse intermédiaire prédéterminée.
• +e Test de Cochran-Mantel-Haenszel.
• +Figure 1: étude TRANSFORM: courbe de survie globale (OS) de Kaplan-Meier basée sur l'évaluation de l'IRC (Analyse ITT)
• +(image)
• +Abréviations: Arm A = patients du bras SOC ; Arm B = patients du bras Breyanzi ; IC = intervalle de confiance ; HR = Hazard Ratio ; ITT = intent-to-treat; OS = survie globale
• +PILOT
• +L'efficacité et la sécurité de Breyanzi n'ont pas été autrement spécifiées dans une étude en ouvert, multicentrique, de phase 2 à un bras PILOT (017006) portant sur des patients adultes atteints de lymphome à grandes cellules B diffus (LDGCB) r/r (NOS ; de novo ou transformé à partir de lymphome folliculaire [tFL]), de lymphome à cellules B de haut grade avec MYC et réarrangements BCL2 et/ou BCL6 avec histologie LDGCB (DHL/THL) ou FL3B selon la classification 2016 de l'OMS) après une première ligne de chimiothérapie, chez lesquels une transplantation n'était pas envisagée. L'étude comprenait des patients répondant à au moins un des critères suivants: âge ≥70 ans, capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) ≤60 %, FEVG < 50 %, clairance de la créatinine < 60 ml/min, aspartate ou alanine aminotransférase (ASAT/ALAT) > 2 LSN ou ECOG = 2. Les patients atteints de lymphome secondaire du SNC étaient également éligibles. L'étude excluait les patients avec HSCT antérieure, un statut de performance ECOG de 3, une clairance de la créatinine de 30 ml/min, ASAT/ALAT > 5 fois la limite supérieure de la valeur normale (LSN) ou une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 %. Il n'y avait pas de seuil préétabli pour la numération sanguine ; les patients étaient éligibles s'ils présentaient une fonction adéquate de la moelle osseuse pour une chimiothérapie lymphodéplétive selon l'évaluation de l'investigateur.
• +Entre l'aphérèse et le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, un traitement anticancéreux de relais pour contrôler la maladie était autorisé. Sur les 61 patients traités avec Breyanzi, 32 (53 %) ont reçu un traitement anticancéreux de relais pour contrôler la maladie.
• +Le traitement consistait en une chimiothérapie lymphodéplétive de fludarabine à 30 mg/m2/jour et de cyclophosphamide 300 mg/m2/jour pendant 3 jours, suivie d'une administration de Breyanzi 2 à 7 jours plus tard. La dose cible de Breyanzi était de 100 x 106 lymphocytes T viables CAR-positifs. La dose médiane de Breyanzi était de 99,9 x 106 lymphocytes T viables CAR-positifs (plage: 64-103 x 106 lymphocytes T viables CAR-positifs).
• +Sur 74 patients soumis à une leucaphérèse, 61 (82 %) ont reçu Breyanzi et 1 (1 %) a reçu un produit non conforme. 12 (16 %) n'ont pas reçu Breyanzi. Sur ces 12 patients, 5 sont décédés, 1 a eu des complications, 5 n'ont plus rempli les critères d'éligibilité et 1 n'a pas reçu Breyanzi pour d'autres raisons. Breyanzi a été administré en milieu hospitalier (67 %) ainsi qu'en ambulatoire (33 %). La sécurité et l'efficacité chez les patients traités en ambulatoire étaient cohérentes avec la population globale. Le nombre de patients évaluables en termes d'efficacité était de 61. Chez ces patients, un IRC a confirmé qu'ils avaient une maladie PET positive au début de l'étude, même après un traitement anticancéreux de relais. Le délai médian entre la leucaphérèse et la disponibilité du produit était de 35 jours (intervalle de 25 à 187 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion était de 36 jours (plage: 25 à 188 jours).
• +Les caractéristiques de base des patients et de la maladie dans l'étude PILOT sont résumées dans le tableau 5.
• +Tableau 5: données démographiques et caractéristiques de base de la maladie dans PILOT
• +Caractéristiques Tous les patients soumis à une leucaphérèse (N=74) Patients traités avec Breyanzi (N=61)
• +Âge médian, ans (plage) 72,8 (53, 84) 73,1 (53, 84)
• +≥65 ans, n (%) 66 (89,2) 55 (90,2)
• +≥75 ans, n (%) 32 (43,2) 28 (45,9)
• +Sexe, n (%)
• +Homme Femme 45 (60,8) 29 (39,2) 37 (60,7) 24 (39,3)
• +Statut de performance ECOG (à la sélection)
• +ECOG 0-1 n (%) ECOG 2 n (%) 54 (73,0) 20 (27,0) 45 (73,8) 16 (26,2)
• +Sous-type de lymphome à grandes cellules B, n (%)
• +LDGCB, NOS 41 (55,4) 33 (54,1)
• +LDGCB transformé à partir d'un lymphome folliculaire 10 (13,5) 9 (14,8)
• +LHGCB 22 (29,7) 18 (29,5)
• +FL3B 1 (1,4) 1 (1,6)
• +Réfractaire à la chimiothérapiea, n (%) 23 (31,1) 18 (29,5)
• +Réfractaireb, n (%) 40 (54,1) 33 (54,1)
• +Récidivantb, n (%) 34 (45,9) 28 (45,9)
• +Pas de RC obtenue avec les traitements précédents, n (%) 40 (54,1) 33 (54,1)
• +
• +a La notion de réfractaire à la chimiothérapie est définie comme une maladie stable (stable disease, SD) ou une maladie progressive (progressive disease, PD) après la dernière chimiothérapie
• +b L'état était dit réfractaire lorsqu'un patient avait obtenu moins d'une RC au traitement antérieur précédent sinon, le statut était récidivant.
• +L'efficacité a été évaluée sur la base du critère principal, le taux de réponse global (ORR). En outre, les critères secondaires suivants ont été utilisés pour l'évaluation de l'efficacité: la RC (taux de réponse complète), la durée de la réponse (DOR), déterminée par une commission d'examen indépendante (IRC) sur la base des critères de Lugano de 2014, et la survie globale (SG) (Tableau 6). La durée médiane de suivi de l'étude était de 12,3 mois (plage: 1,2 à 26,5 mois). Le délai médian de réponse initiale (RC ou RP) était de 0,95 mois (0,8 à 2,7 mois). La période médiane jusqu'à la première RC était de 0,95 mois (plage: 0,8 à 6,9 mois). La durée de la réponse était plus longue chez les patients avec une RC que chez les patients avec une RP.
• +Tableau 6: étude PILOT: taux de réponse, durée de réponse et survie globale
• + Tous les patients soumis à une leucaphérèse (N=74) Patients traités avec Breyanzi (N=61)
• +Taux de réponse global (ORR)a, n [IC à 95 %]b 50 (67,6 %) [55,7 %, 78,0 %] 49 (80,3 %) [68,2 %, 89,4 %]
• +Réponse complète (RC), n [IC à 95 %] b 34 (45,9 %) [34,3 %, 57,9 %] 33 (54.1 %) [40,8 %, 66,9 %]
• +Réponse partielle (RP), n [IC à 95 %]b 16 (21,6 %) [12,9 %, 32,7 %] 16 (26,2 %) [15,8 %, 39,1 %]
• +Durée de la réponse (DOR)a (mois)
• +Médiane [IC à 95 %]c Plage 12,1 [5,82, NR] 0,0, 23,0 12,1 [6,2, NR] 0,0, 23,0
• +DOR avec RCa (mois)
• +Médiane [IC à 95 %]c Plage 21,7 [12,1, NR] 2,0, 23,0 21,7 [12,1, NR] 2,1, 23,0
• +DOR avec RPa (mois)
• +Médiane [IC à 95 %]c Plage 2,1 [1,4, 3,3] 0,0, 8,6 2,1 [1,4, 3,3] 0,0, 8,6
• +Survie globale (SG) (mois)
• +Médiane [IC à 95 %]c Plage NR [14,7, NR] 0,0, 36,5 NR [17,3, NR] 1,2, 35,4
• +
• +IC = intervalle de confiance ; KM = Kaplan-Meier ; NR = non atteint (not reached)
• +a Selon les critères de Lugano de 2014, évalués par l'IRC
• +b Intervalles de confiance Clopper Pearson bilatéral exacts à 95 %.
• +c La méthode Kaplan-Meier (KM) est utilisée pour obtenir des intervalles de confiance à 95 % bilatéral.
• +TRANSCEND
• +L'efficacité et la sécurité de Breyanzi ont été étudiées dans le cadre de l'étude multicentrique et en ouvert TRANSCEND (CSR 017001), menée chez des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B agressif R/R, défini selon la classification de l'OMS de 2016. Dans l'étude, les patients de ≥18 ans étaient atteints de lymphome diffus R/R à grandes cellules B (LDGCB) non spécifié (not otherwise specified, NOS), LDGCB transformé secondaire à un lymphome indolent (lymphome folliculaire, lymphome de la zone marginale, leucémie lymphocytaire chronique/à petites cellules, macroglobulinémie de Waldenström ou autre), lymphome à cellules B de haut grade (LHGCB), lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM) et lymphome folliculaire de grade 3B et avaient reçu au moins 2 lignes de traitement (2 lignes de traitement N = 96, 3 lignes de traitement N = 58, 4 lignes de traitement N = 39, 5 lignes de traitement N = 28). L'étude comprenait des patients avec un indice général ECOG ≤2 (ECOG 0 N = 92, ECOG 1 N = 133, ECOG 2 N = 4). Trente-huit pour cent des patients avaient reçu auparavant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologue et/ou allogénique. Les patients ayant déjà reçu un traitement anti-CD19 étaient éligibles si la positivité à CD19 était confirmée par biopsie tumorale à n'importe quel moment après ce traitement anti-CD19 (N = 12). Six patients ont présenté une atteinte secondaire du SNC. Les patients suivants ont été exclus de l'étude: patients présentant un lymphome primitif du SNC, patients présentant une infection systémique active, en particulier une infection active par le VHB, le VHC ou le VIH, patients sous traitement immunosuppresseur, patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), une insuffisance hépatique (alanine aminotransférase (ALAT) > 5 fois la limite supérieure de la normale), ou présentant une insuffisance cardiaque (fraction d'éjection ventriculaire gauche actuelle ≤40 %, insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV ou tout autre trouble cliniquement significatif de la fonction cardiaque). Il n'y avait pas de seuil prédéfini pour l'hémogramme. Les patients ont pu être inclus dans l'étude s'ils présentaient une fonction médullaire adéquate selon l'évaluation du médecin de l'étude pour recevoir une chimiothérapie lymphodéplétive.
• +Le traitement consistait en une chimiothérapie lymphodéplétive (LD), de la fludarabine 30 mg/m²/jour et du cyclophosphamide 300 mg/m²/jour pendant 3 jours, suivis de l'administration de Breyanzi 2 à 7 jours plus tard. La dose médiane de Breyanzi était de 87 x 106 cellules T viables CAR-positives (plage de 44-120 x 106 cellules T viables CAR-positives).
• +Un traitement anticancéreux pour le contrôle de la maladie (traitement d'attente) entre l'aphérèse et la lymphodéplétion était autorisé à la discrétion du médecin de l'étude. Sur les 229 patients traités par Breyanzi, 60 % ont reçu un traitement anticancéreux pour le contrôle de la maladie.
• -Breyanzi a été administré à la discrétion de l'équipe de traitement de manière en milieu hospitalier (214 patients) ou en ambulatoire (17 patients). La sécurité et l'efficacité étaient comparables dans les deux groupes.
• -Le nombre de patients évaluables en ce qui concerne l'efficacité était de 216. Le suivi moyen était de 19,9 mois (entre 0,2 et 45,2 mois). Treize patients n'ont pas pu être évalués en ce qui concerne l'efficacité, dont 10 patients qui ne présentaient pas de maladie TEP-positive à l'inclusion dams l'étude ou pour lesquels une commission d'examen indépendante (Independent Review Committee, IRC) n'a pas pu confirmer une maladie TEP-positive après un traitement anticancéreux (après leucaphérèse et avant la perfusion de Breyanzi), et 3 patients pour d'autres raisons. Le délai médian entre la leucaphérèse et la disponibilité du médicament était de 24 jours (plage de 17 à 51 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion de 37 jours (plage de 27 à 224 jours).
• -Le tableau 3 résume les caractéristiques des patients et de la maladie à l'inclusion dans l'étude TRANSCEND.
• -Tableau 3: Données démographiques et caractéristiques de base de la maladie
• +Breyanzi a été administré en milieu hospitalier (214 patients) ou en ambulatoire (17 patients) à la discrétion de l'équipe de traitement. La sécurité et l'efficacité étaient comparables dans les deux groupes.
• +Le nombre de patients évaluables en ce qui concerne l'efficacité était de 216. Le suivi moyen était de 19,9 mois (entre 0,2 et 45,2 mois). Treize patients n'ont pas pu être évalués en ce qui concerne l'efficacité, dont 10 patients qui ne présentaient pas de maladie TEP-positive à l'inclusion dans l'étude ou pour lesquels une commission d'examen indépendante (Independent Review Committee, IRC) n'a pas pu confirmer une maladie TEP-positive après un traitement anticancéreux (après leucaphérèse et avant la perfusion de Breyanzi), et 3 patients pour d'autres raisons. Le délai médian entre la leucaphérèse et la disponibilité du médicament était de 24 jours (plage de 17 à 51 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion de 37 jours (plage de 27 à 224 jours).
• +Le tableau 7 résume les caractéristiques des patients et de la maladie à l'inclusion dans l'étude TRANSCEND.
• +Tableau 7: données démographiques et caractéristiques de base de la maladie
• -Lymphome à cellules B de haut gradea 48 (16,1) 33 (14,4)
• +LHGCBa 48 (16,1) 33 (14,4)
• -L'efficacité a été évaluée sur la base du critère d'évaluation principal, le taux de réponse global (TRG). En outre, les critères secondaires suivants ont été pris en compte pour l'évaluation de l'efficacité: réponse complète (RC), durée de la réponse (duration of response, DOR) et survie globale (SG) (tableau 4).
• -Tableau 4: Étude clinique TRANSCEND: Taux de réponse, durée de la réponse et survie globale, examen par l'IRC
• +L'efficacité a été évaluée sur la base du critère d'évaluation principal, le taux de réponse global (TRG). En outre, les critères secondaires suivants ont été pris en compte pour l'évaluation de l'efficacité: réponse complète (RC), durée de la réponse (duration of response, DOR) et survie globale (SG) (tableau 8).
• +Tableau 8: Étude clinique TRANSCEND: taux de réponse, durée de la réponse et survie globale, examen par l'IRC
• -Taux de réponse global (TRG)a, n [IC à 95%] 179 (60,1%) [54,3%, 65,7%] 157 (72,7%) [66,2%, 78,5%]
• -Réponse complète (RC), n [IC à 95%] 128 (43,0%) [37,3%, 48,8%] 115 (53,2%) [46,4%, 60,0%]
• -Réponse partielle (RP), n [IC à 95%] 51 (17,1%) [13,0%, 21,9%] 42 (19,4%) [14,4%, 25,4%]
• +Taux de réponse global (TRG)a, n [IC à 95 %] 179 (60,1 %) [54,3 %, 65,7 %] 157 (72,7 %) [66,2 %, 78,5 %]
• +Réponse complète (RC), n [IC à 95 %] 128 (43,0 %) [37,3 %, 48,8 %] 115 (53,2 %) [46,4 %, 60,0 %]
• +Réponse partielle (RP), n [IC à 95 %] 51 (17,1 %) [13,0 %, 21,9 %] 42 (19,4 %) [14,4 %, 25,4 %]
• -Médiane [IC à 95%]b Plage 16,8 [8,0, NR ] 0,0- 27,4 20,2 [8,2, NR] 0,0- 27,4
• +Médiane [IC à 95 %]b Plage 16,8 [8,0, NR ] 0,0- 27,4 20,2 [8,2, NR] 0,0- 27,4
• -Médiane [IC à 95%]b Plage 26,1 [23,1, NR] 0,0- 27,4 26,1 [23,1, NR] 0,0- 27,4
• -Durée de la réponse (DOR) si la meilleure réponse est la RP (mois) N = 51 N = 42
• -Médiane [IC à 95%]b Plage 2,1 [1,3-2,6] 0,0, 23,3 1,9 [1,1-2,3] 0,0, 23,3
• +Médiane [IC à 95 %]b Plage 26,1 [23,1, NR] 0,0- 27,4 26,1 [23,1, NR] 0,0- 27,4
• +Durée de la réponse (DOR) si la meilleure réponse est la RP (mois) N =51 N = 42
• +Médiane [IC à 95 %]b Plage 2,1 [1,3-2,6] 0,0, 23,3 1,9 [1,1-2,3] 0,0, 23,3
• -Médiane [IC à 95%]c 23,0 [23,0, 23,2] 23,4 [22,9, 23,2]
• +Médiane [IC à 95 %]c 23,0 [23,0, 23,2] 23,4 [22,9, 23,2]
• -Médiane [IC à 95%]b Plage 13,3 [10,2; 22,6] 0,1+; 56,7+ 27,3 [12,7; 45,2] 0,2; 53,4+
• +Médiane [IC à 95 %]b Plage 13,3 [10,2; 22,6] 0,1+; 56,7+ 27,3 [12,7; 45,2] 0,2; 53,4+
• -≥6 mois [IC à 95%]b 69,2 [63,5–74,1] 73,1 [66,6–78,5]
• -≥12 mois [IC à 95%]b 53,0 [47,1–58,5] 57,5 [– 50,6 – 63,8]
• -≥24 mois [IC à 95%]b 43,0 [37,2-48,6] 50,1 [43,2-56,6]
• +≥6 mois [IC à 95 %]b 69,2 [63,5–74,1] 73,1 [66,6–78,5]
• +≥12 mois [IC à 95 %]b 53,0 [47,1–58,5] 57,5 [– 50,6 – 63,8]
• +≥24 mois [IC à 95 %]b 43,0 [37,2-48,6] 50,1 [43,2-56,6]
• -b La méthode de KM a été utilisée pour obtenir un IC bilatéral à 95%.
• -c Une méthode de KM inversée a été utilisée pour obtenir le suivi médian et son IC à 95%.
• +b La méthode de KM a été utilisée pour obtenir un IC bilatéral à 95 %.
• +c Une méthode de KM inversée a été utilisée pour obtenir le suivi médian et son IC à 95 %.
• -Dans le groupe de patients évalué en ce qui concerne l'efficacité, les résultats en termes de TRG pour le LBPM et le FL3B étaient respectivement de 79% (11/14 patients) et 100% (4/4 patients). Les taux de RC étaient de 50% pour le LBPM et de 100% pour le FL3B. Aucun signal de sécurité inattendu n'a été observé.
• -Dans le groupe d'efficacité, les résultats en termes de TRG chez les patients atteints d'un LDGCB secondaire à un lymphome indolent, à savoir un lymphome folliculaire (LF), un lymphome de la zone marginale (LZM), une leucémie lymphocytaire chronique/à petites cellules (LLC/LPC) ou une macroglobulinémie de Waldenström (MW), étaient respectivement de 86% (38/44 patients), 43% (3/7 patients), 50% (2/4 patients) et 50% (1/2 patients). Les taux de RC étaient de 61,4% pour le tLF, de 29% pour le tLZM, de 25% pour le tLLC/LPC (syndrome de Richter) et de 0% pour le tMW. Aucun signal de sécurité inattendu n'a été observé dans ces sous-groupes.
• +Dans le groupe de patients évalué en ce qui concerne l'efficacité, les résultats en termes de TRG pour le LBPM et le FL3B étaient respectivement de 79 % (11/14 patients) et 100 % (4/4 patients). Les taux de RC étaient de 50 % pour le LBPM et de 100 % pour le FL3B. Aucun signal de sécurité inattendu n'a été observé.
• +Dans le groupe d'efficacité, les résultats en termes de TRG chez les patients atteints d'un LDGCB secondaire à un lymphome indolent, à savoir un lymphome folliculaire (LF), un lymphome de la zone marginale (LZM), une leucémie lymphocytaire chronique/à petites cellules (LLC/LPC) ou une macroglobulinémie de Waldenström (MW), étaient respectivement de 86 % (38/44 patients), 43 % (3/7 patients), 50 % (2/4 patients) et 50 % (1/2 patients). Les taux de RC étaient de 61,4 % pour le tLF, de 29 % pour le tLZM, de 25 % pour le tLLC/LPC (syndrome de Richter) et de 0 % pour le tMW. Aucun signal de sécurité inattendu n'a été observé dans ces sous-groupes.
• -TRANSCEND WORLD est une étude multicentrique de phase II à un bras et cohortes multiples, encore en cours. La cohorte européenne présente un schéma similaire à celui de l'étude TRANSCEND et son objectif consiste à examiner l'efficacité et la sécurité de Breyanzi dans une cohorte de patients européens adultes pour le traitement du lymphome à cellules B 3L+, dont le LDGCB R/R (LDGCB NOS [de novo]), le LF transformé, le lymphome à cellules B de haut grade et le FL3B. Les patients qui avaient été traités auparavant par un traitement anti-CD19 ont été exclus. À la date de fin de la collecte de données (4 janvier 2021), 45 patients de la cohorte européenne ont été soumis à une leucaphérèse et 36 ont été traités par Breyanzi avec une durée de suivi médiane de 11,6 mois. Le délai médian entre la leucaphérèse et la disponibilité du médicament était de 29 jours (plage de 24 à 38 jours). Dans le groupe traité par Breyanzi, le TRG était de 61,1% (IC à 95%: 43,5-76,6) et le taux de RC de 33,3% (IC à 95%: 18,6-51,0). Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé. La charge de la maladie et les données démographiques initiales indiquaient des caractéristiques pathologiques agressives avancées.
• +TRANSCEND WORLD est une étude multicentrique de phase II à un bras et cohortes multiples, encore en cours. La cohorte européenne présente un schéma similaire à celui de l'étude TRANSCEND et son objectif consiste à examiner l'efficacité et la sécurité de Breyanzi dans une cohorte de patients européens adultes pour le traitement du lymphome à cellules B 3L+, dont le LDGCB R/R (LDGCB NOS [de novo]), le LF transformé, le lymphome à cellules B de haut grade et le FL3B. Les patients qui avaient été traités auparavant par un traitement anti-CD19 ont été exclus. À la date de fin de la collecte de données (4 janvier 2021), 45 patients de la cohorte européenne ont été soumis à une leucaphérèse et 36 ont été traités par Breyanzi avec une durée de suivi médiane de 11,6 mois. Le délai médian entre la leucaphérèse et la disponibilité du médicament était de 29 jours (plage de 24 à 38 jours). Dans le groupe traité par Breyanzi, le TRG était de 61,1 % (IC à 95 %: 43,5-76,6) et le taux de RC de 33,3 % (IC à 95 %: 18,6-51,0). Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé. La charge de la maladie et les données démographiques initiales indiquaient des caractéristiques pathologiques agressives avancées.
• -Dans les études cliniques avec Breyanzi (TRANSCEND), 89 (39%) des 229 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 19 patients (8%) avaient 75 ans ou plus. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant la sécurité ou l'efficacité de Breyanzi entre ces patients et les patients plus jeunes.
• +Aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant la sécurité ou l'efficacité de Breyanzi entre les patients âgés et les patients plus jeunes.
• -L'expansion maximale dans le sang périphérique a été atteinte dans un délai médian de 12 jours après la première perfusion. Breyanzi était détectable dans le sang périphérique pendant une période allant jusqu'à 2 ans.
• -Les patients qui ont répondu au traitement (N = 150) présentaient une Cmax en moyenne 2,85 fois supérieure à celle des non-répondeurs (N = 45) (33 766,0 vs 11 846,0 copies/µg). Les répondeurs avaient une ASC0-28j médiane 2,22 fois supérieure à celle des non-répondeurs (257 769,0 vs 116 237,3 jours*copies/µg).
• +L'étude TRANSCEND évaluait des patients ayant déjà reçu deux ou davantage de lignes de traitement. L'expansion maximale dans le sang périphérique a été atteinte dans un délai médian de 12 jours après la première perfusion. Breyanzi était détectable dans le sang périphérique pendant une période allant jusqu'à 2 ans.
• +Dans l'étude TRANSCEND, les patients qui ont répondu au traitement (N = 150) présentaient une Cmax en moyenne 2,85 fois supérieure à celle des non-répondeurs (N = 45) (33'766,0 vs 11'846,0 copies/µg). Les répondeurs avaient une ASC0-28j médiane 2,22 fois supérieure à celle des non-répondeurs (257'769,0 vs 116'237,3 jours*copies/µg).
• +La Cmax médiane des patients ayant reçu une ligne de traitement antérieure (TRANSFORM) était de 33'285 vs 95'618 copies/μg chez les patients répondeurs (N = 46) et les non répondeurs (N = 7). Chez les répondeurs et les non répondeurs, l'ASC0-28j médiane était de 268'887 vs 733'406 jour*copies/μg. Aucun lien clair n'a été découvert entre la pharmacocinétique et la réponse.
• +
• -Breyanzi contient des cellules sanguines humaines qui ont été génétiquement modifiées par un vecteur lentiviral auto-inactivé non réplicatif. Les professionnels de santé qui manipulent Breyanzi doivent prendre les précautions nécessaires pour la manipulation et l'élimination (port de gants et de lunettes de protection) afin d'éviter une transmission potentielle des maladies infectieuses (voir rubrique «Précautions particulières concernant la manipulation et l'élimination»).
• +Breyanzi contient des cellules sanguines humaines qui ont été génétiquement modifiées par un vecteur lentiviral auto-inactivé non réplicatif. Les professionnels de santé qui manipulent Breyanzi doivent prendre les précautions nécessaires pour la manipulation et l'élimination (port de gants et de lunettes de protection) afin d'éviter une transmission potentielle des maladies infectieuses (voir rubrique « Précautions particulières concernant la manipulation et l'élimination »).
• -·Chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) - Solution pour perfusion
• +·Chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) - Solution pour perfusion
• -·Sur la base de la concentration de cellules T viables CAR-positives, il peut être nécessaire pour chacun des composants cellulaires CD8+ et CD4+ d'utiliser plusieurs flacons pour atteindre la dose cible. Une seringue séparée doit être préparée pour chaque flacon de composant cellulaire CD8+ ou CD4+.
• -Remarque: le volume à prélever et à perfuser peut varier d'un composant à l'autre.
• +·Sur la base de la concentration de cellules T viables CAR-positives, il peut être nécessaire pour chacun des composants cellulaires CD8+ et CD4+ d'utiliser plusieurs flacons pour atteindre la dose cible. Une seringue séparée doit être préparée pour chaque flacon de composant cellulaire CD8+ ou CD4+.Remarque: le volume à prélever et à perfuser peut varier d'un composant à l'autre.
• -·Répétez le processus pour le composant cellulaire CD4+.
• -Remarque: il est important de vérifier que le volume prélevé pour chaque composant correspond au volume indiqué dans le certificat RFI correspondant.
• +·Répétez le processus pour le composant cellulaire CD4+.Remarque: il est important de vérifier que le volume prélevé pour chaque composant correspond au volume indiqué dans le certificat RFI correspondant.
• -Remarque: l'absence d'opercule en polyaluminium n'a aucune influence sur la stérilité du flacon.
• +(image)
• +REMARQUE: l'absence d'opercule en polyaluminium n'a aucune influence sur la stérilité du flacon.
• -a.Introduisez l'aiguille dans la membrane selon un angle de 45 à 60° afin de la percer .
• +a.Introduisez l'aiguille dans la membrane selon un angle de 45 à 60° afin de la percer.
• -·Pour l'injection, utilisez une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour rincer toutes les tubulures de perfusion avant et après chaque administration de CD8+ ou CD4+.
• +·Pour l'injection, utilisez une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour rincer toutes les tubulures de perfusion avant et après chaque administration de CD8+ ou CD4+.
• -·Si plusieurs seringues sont nécessaires pour obtenir une dose cible complète du composant cellulaire CD8+, administrez le volume dans chaque seringue sans pause (à moins qu'il n'y ait une raison clinique d'arrêter la dose, par exemple une réaction liée à la perfusion). Une fois le composant cellulaire CD8+ administré, rincez la tubulure avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
• -·Administrez le composant cellulaire CD4+ immédiatement après l'administration du composant CD8 en suivant la procédure décrite pour le composant cellulaire CD8+. Après l'administration du composant cellulaire CD4+, rincez suffisamment la tubulure à l'aide d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) afin de nettoyer la tubulure, ainsi que le cathéter intraveineux sur toute sa longueur.
• +·Si plusieurs seringues sont nécessaires pour obtenir une dose cible complète du composant cellulaire CD8+, administrez le volume dans chaque seringue sans pause (à moins qu'il n'y ait une raison clinique d'arrêter la dose, par exemple une réaction liée à la perfusion). Une fois le composant cellulaire CD8+ administré, rincez la tubulure avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
• +·Administrez le composant cellulaire CD4+ immédiatement après l'administration du composant CD8 en suivant la procédure décrite pour le composant cellulaire CD8+. Après l'administration du composant cellulaire CD4+, rincez suffisamment la tubulure à l'aide d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) afin de nettoyer la tubulure, ainsi que le cathéter intraveineux sur toute sa longueur.
• -Mars 2022
• +Septembre 2023