• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Lisocabtagene Maraleucel ist eine gegen CD19-gerichtete, genetisch modifizierte, autologe, zelluläre Immuntherapie, die als definierte Zusammensetzung von chimären Antigenrezeptor (CAR)-positiven lebensfähigen T-Zellen (bestehend aus CD8+ und CD4+ Zellkomponenten) verabreicht wird.
• -Hilfsstoffe
• -Cryostor CS10 (7.5 % DMSO (v/v), Dextran-40), Natriumchlorid, Natriumgluconat, Natriumacetat-Trihydrat, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, humanes Albumin, N-Acetyl-DL-Tryptophan, Caprylsäure und Wasser für Injektionszwecke.
• -Breyanzi enthält bis zu 100 mg Natrium und bis zu 52 mg Kalium pro Dosis.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Le lisocabtagene maraleucel est une immunothérapie cellulaire anti-CD19 génétiquement modifiée et autologue, qui est administrée sous forme de composé défini de cellules T viables positives pour le récepteur antigénique chimérique (CAR) (constituées de composants cellulaires CD8+ et CD4+).
• +Excipients
• +Cryostor CS10 (DMSO 7,5% (v/v), Dextran 40), chlorure de sodium, gluconate de sodium, d'acétate de sodium trihydraté, chlorure de potassium, chlorure de magnésium, albumine humaine, N-acétyl-DL-tryptophane, acide caprylique et eau pour préparations injectables.
• +Breyanzi contient jusqu'à 100 mg de sodium et jusqu'à 52 mg de potassium par dose.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Breyanzi ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und primär mediastinalem grosszelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach mindestens zwei vorausgegangenen Therapien indiziert.
• -Dosierung/Anwendung
• -Breyanzi muss in einem qualifizierten Behandlungszentrum mit unmittelbarem Zugang zu geeigneten intensivmedizinischen Stationen durch medizinisches Fachpersonal verabreicht werden, das für die Anwendung von Breyanzi geschult wurde.
• -Die Breyanzi-Therapie muss unter Leitung und Aufsicht eines Arztes bzw. einer Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen Malignomen hat und für die Verabreichung und das Management von Patienten, die mit Breyanzi behandelt werden, einschliesslich der Behandlung des Zytokinfreisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS) und schwerwiegender neurotoxischer Nebenwirkungen, geschult ist.
• -Vor der Infusion mit Breyanzi müssen für jeden Patienten mindestens zwei Dosen Tocilizumab zur Anwendung im Falle eines Zytokinfreisetzungssyndroms und eine adäquate Notfallausrüstung zur Verfügung stehen. Das Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden nach Verabreichung der letzten Tocilizumab Dosis Zugang zu einer zusätzlichen Dosis haben.
• -Art der Anwendung
• -Breyanzi ist ausschliesslich zur autologen und intravenösen Anwendung bestimmt.
• -Empfohlene Dosierung
• -Die Zieldosis beträgt 100 × 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (bestehend aus einem 1:1-Zielverhältnis von CD8+und CD4+Zellkomponenten) innerhalb eines Bereichs von 44 - 120 × 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen.
• -Informationen zur tatsächlichen Zellzahl bzw. zum Volumen, welches infundiert werden soll, können für jede Komponente dem beiliegenden RFI-Zertifikat entnommen werden.
• -Die Verfügbarkeit von Breyanzi muss vor Beginn des Chemotherapie-Regimes für die Lymphodepletion bestätigt werden.
• -Vorbehandlung
• -Die lymphodepletierende Chemotherapie, bestehend aus Fludarabin 30 mg/m2/Tag intravenös (i.v.) und Cyclophosphamid 300 mg/m2/Tag i.v., wird während 3 Tagen verabreicht.
• -Informationen zur Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörungen entnehmen Sie bitte den Fachinformationen von Fludarabin und Cyclophosphamid.
• -Breyanzi wird 2 bis 7 Tage nach Abschluss der lymphodepletierenden Chemotherapie verabreicht.
• -Die Infusion von Breyanzi ist aufzuschieben, wenn bei einem Patienten eine der folgenden Situationen zutrifft:
• -·Noch andauernde schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere pulmonale oder kardiale Nebenwirkungen oder Hypotonie), einschliesslich solcher nach vorherigen Chemotherapien.
• -·Aktive unkontrollierte Infektion oder entzündliche Erkrankung.
• -·Aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (graft-versus-host disease, GVHD).
• -In klinischen Studien betrug der zeitliche Abstand zwischen der lymphodepletierenden Chemotherapie und der Infusion mit Breyanzi median 4 Tage (Bereich: 2-14 Tage). Konnte die Infusion nicht innerhalb von 14 Tagen abgeschlossen werden, wurden die Patienten vor der Infusion erneut mit einer lymphodepletierenden Chemotherapie behandelt.
• -Prämedikation
• -Um das Risiko von Infusionsreaktionen zu minimieren, sollte der Patient etwa 30 bis 60 Minuten vor der Breyanzi-Infusion Paracetamol und Diphenhydramin (25–50 mg, intravenös oder oral) oder ein anderes H1-Antihistaminikum erhalten.
• -Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide sollte vermieden werden, da diese die Aktivität von Breyanzi beeinträchtigen können.
• -Ãœberwachung
• -·Die Ãœberwachung und Nachverfolgung der Patienten mit einer CAR-T Zell-Therapie soll an einer entsprechend qualifizierten klinischen Einrichtung erfolgen. Die Patienten sollten während mindestens der ersten Woche nach der Infusion täglich auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen CRS, neurologischer Ereignisse und anderer Toxizitäten überprüft werden. Danach sollten die Patienten gemäss klinischem Bild im Ermessen des Arztes bzw. der Ärztin überwacht werden. Bei ersten Anzeichen oder Symptomen von CRS und/oder schwerwiegenden neurologischen Ereignissen sollten die Patienten stationär überwacht werden.
• -·Die Patienten sollten angewiesen werden, für mindestens 4 Wochen nach der Infusion in der Nähe eines qualifizierten Behandlungszentrums zu bleiben.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine Studien zu Leberfunktionsstörungen mit Breyanzi durchgeführt.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine Studien zu Nierenfunktionsstörungen mit Breyanzi durchgeführt.
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (42 % der Studienpopulation waren Patienten im Alter von 65 Jahren und älter).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Breyanzi bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Wichtige Vorkehrungen, die vor der Handhabung oder Verabreichung des Arzneimittels zu treffen sind
• -Bestätigen Sie beim Vorbereiten des Arzneimittels das Ãœbereinstimmen der Identität des Patienten mit den Angaben zum Patienten auf dem Versandbehälter und dem externen Breyanzi-Kartonschachtel.
• -Bestätigen Sie vor der Verabreichung von Breyanzi erneut die Identität des Patienten mit den Angaben zum Patienten auf den Etiketten der Durchstechflaschen.
• -Verwenden Sie bei der Verabreichung von Breyanzi KEINEN Leukodepletionsfilter.
• -Stellen Sie sicher, dass Tocilizumab und eine Notfallausrüstung vor der Infusion und während der Erholungsphase zur Verfügung stehen.
• -Weitere wichtige Detailangaben zur Handhabung und Verabreichung des Arzneimittels sind unbedingt zu beachten (siehe «Sonstige Hinweise»)
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der im Abschnitt «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.
• -Die Kontraindikationen der lymphodepletierenden Chemotherapie gemäss den entsprechenden Fachinformationen sind zu beachten.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Gründe für eine Aufschiebung der Infusion
• -Aufgrund der mit der Breyanzi-Behandlung verbundenen Risiken sollte die Infusion aufgeschoben werden, wenn bei einem Patienten einer der folgenden Zustände vorliegt:
• -Lymphom-Progression mit schwerwiegenden klinischen Komplikationen, wie noch andauernde schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere pulmonale oder kardiale Nebenwirkungen oder Hypotonie), einschliesslich solcher nach vorherigen Chemotherapien, aktive unkontrollierte Infektion oder entzündliche Erkrankung, aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (graft-versus-host disease, GVHD).
• -Autologe Anwendung
• -Breyanzi ist nur für die autologe Anwendung bestimmt. Vor der Infusion muss die Identität des Patienten mit den Patientenkennzeichnungen auf den Kartonschachteln, Durchstechflaschen und dem RFI-Zertifikat übereinstimmen. Infundieren Sie nicht, wenn die Angaben auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen.
• -Zytokinfreisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS)
• -CRS, einschliesslich tödlicher oder lebensbedrohlicher Reaktionen, können nach der Behandlung mit Breyanzi auftreten. In klinischen Studien traten bei 39 % (122/314) der Patienten die Breyanzi verabreicht bekommen haben ein CRS, einschliesslich CRS ≥ Grad 3 (Lee Grading Scala) bei 3 % (8/314) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5 Tage (Bereich: 1 bis 14 Tage) und die mediane Dauer des CRS betrug 5 Tage (Bereich: 1 bis 17 Tage).
• -In klinischen Studien erhielten 57 von 314 (18 %) Patienten nach der Infusion von Breyanzi Tocilizumab und/oder ein Kortikosteroid gegen CRS. 33 (11 %) Patienten erhielten nur Tocilizumab, 21 (7 %) erhielten Tocilizumab und ein Kortikosteroid und 3 (1 %) erhielten nur Kortikosteroide.
• -Ãœberwachung und Management von CRS
• -Es ist sicherzustellen, dass vor der Infusion von Breyanzi mindestens 2 Dosen Tocilizumab für jeden Patienten zur Verfügung stehen. Das Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden nach Verabreichung der letzten Dosis Zugang zu einer zusätzlichen Tocilizumab-Dosis haben.
• -Die Patienten sind während mindestens der ersten Woche nach der Infusion täglich im qualifizierten Behandlungszentrum auf Anzeichen und Symptome von CRS zu überwachen.
• -Patienten sind nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang auf Anzeichen oder Symptome von CRS zu überwachen. Die Patienten sind anzuweisen, sich in dieser Zeit in der Nähe eines qualifizierten Behandlungszentrums aufzuhalten und umgehend einen Arzt bzw. Ärztin aufzusuchen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen und Symptome von CRS auftreten. Bei den ersten Anzeichen von CRS muss gemäss den Empfehlungen in Tabelle 1 eine Behandlung mit unterstützenden Massnahmen, Tocilizumab bzw. Tocilizumab und Kortikosteroiden eingeleitet werden.
• -Patienten, bei denen ein CRS auftritt, sollten bis zum Abklingen der Symptome hinsichtlich Herz- und Organfunktion sorgfältig überwacht werden. Bei schwerem oder lebensbedrohlichem CRS sollten eine kontinuierliche kardiopulmonale Ãœberwachung auf der Intensivstation und eine unterstützende intensivmedizinische Therapie in Erwägung gezogen werden.
• -Identifizieren Sie das CRS anhand des klinischen Erscheinungsbilds. Andere Ursachen für Fieber, Hypoxie und Hypotonie sollten in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit schwerem oder nicht auf eine Behandlung ansprechendem CRS sollte eine Untersuchung auf hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagenaktivierungssyndrom (HLH/MAS) in Betracht gezogen werden. Die Behandlung von HLH/MAS sollte gemäss den institutionellen Richtlinien erfolgen. Bei Verdacht auf CRS ist gemäss den Empfehlungen in Tabelle 1 vorzugehen. Wenn während dem CRS eine begleitende neurologische Toxizität vermutet wird, ist Folgendes zu verabreichen:
• -·Kortikosteroide entsprechend der aggressiveren Intervention auf der Grundlage der CRS- und neurologischen Toxizitätsgrade in den Tabellen 1 und 2
• -·Tocilizumab entsprechend dem CRS-Grad in Tabelle 1
• -·Medikamente gegen Krampfanfälle entsprechend dem Grad der neurologischen Toxizität in Tabelle 2.
• -Tabelle 1. CRS-Einstufung und Behandlungsleitfaden
• -CRS-Grada Tocilizumab Kortikosteroide (Informationen zum Ausschleichen der Kortikosteroide siehe unten im Anschluss der Tabelle)
• -Grad 1 Fieber Wenn das Symptom 72 Stunden oder mehr nach der Infusion auftritt, behandeln Sie es symptomatisch –Tocilizumab wird nicht empfohlen Wenn das Symptom weniger als 72 Stunden nach der Infusion auftritt, ist die Gabe von Tocilizumab 8 mg/kg i.v. über 1 Stunde (max. 800 mg) zu erwägen. Wenn das Symptom 72 Stunden oder mehr nach der Infusion auftritt, behandeln Sie es symptomatisch–Kortikosteroide werden nicht empfohlen. Wenn das Symptom weniger als 72 Stunden nach der Infusion auftritt, ist Dexamethason 10 mg i.v. alle 24 Stunden zu erwägen.
• -Grad 2 Die Symptome erfordern eine moderate Intervention und sprechen darauf an. Fieber, Sauerstoffbedarf von weniger als 40 % FiO2 oder Hypotonie, die auf Flüssigkeiten oder eine niedrige Dosis eines Vasopressors anspricht, oder Organtoxizität 2. Grades. Gabe von Tocilizumab 8 mg/kg i.v. über 1 Stunde (max. 800 mg). Wenn die Symptome 72 Stunden oder mehr nach der Infusion auftreten, ist Dexamethason 10 mg i.v. alle 12 bis 24 Stunden zu erwägen. Wenn die Symptome weniger als 72 Stunden nach der Infusion auftreten, muss Dexamethason 10 mg i.v. alle 12 bis 24 Stunden verabreicht werden.
• -Wenn eine rasche Progression der Symptome bzw. innerhalb von 24 Stunden keine Besserung eintritt, ist die Gabe von Tocilizumab zu wiederholen. Es sollten nicht mehr als 3 Tocilizumab-Behandlungen innerhalb von 24 Stunden bzw. total 4 Tocilizumab-Behandlungen überschritten werden. Zudem ist die Dosis und Häufigkeit von Dexamethason zu erhöhen (10 bis 20 mg i.v. alle 6 bis 12 Stunden). Wenn keine Verbesserung eintritt bzw. ein rasches Voranschreiten fortsetzt, maximieren Sie Dexamethason, und wechseln Sie bei Bedarf zu hoch dosiertem Methylprednisolon 2 mg/kg. Nach 2 Tocilizumab-Behandlungen sind andere Immunsuppressiva zu erwägen.
• -Grad 3 Die Symptome erfordern eine aggressive Intervention und sprechen darauf an. Fieber, Sauerstoffbedarf von mehr als oder gleich 40 % FiO2 oder Hypotonie, die hoch dosierte oder multiple Vasopressoren erfordern, oder Organtoxizität 3. Grades oder Transaminaseanstieg 4. Grades. Gemäss Grad 2. Gabe von Dexamethason 10 mg i.v. alle 12 Stunden.
• -Wenn eine rasche Progression der Symptome bzw. innerhalb von 24 Stunden keine Besserung eintritt, erhöhen Sie die Anwendung von Tocilizumab und Kortikosteroiden gemäss Grad 2.
• -Grad 4 Lebensbedrohliche Symptome. Notwendigkeit einer Beatmungsunterstützung oder kontinuierlichen veno-venösen Hämodialyse (continuous veno-venous hemodialysis, CVVHD) oder Organtoxizität 4. Grades (ausgenommen Transaminaseanstieg). Gemäss Grad 2. Gabe von Dexamethason 20 mg i.v. alle 6 Stunden.
• -Wenn eine rasche Progression bzw. innerhalb von 24 Stunden keine Besserung eintritt, erhöhen Sie die Anwendung von Tocilizumab und Kortikosteroiden gemäss Grad 2.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Breyanzi est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) récidivant ou réfractaire et d'un lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM) après au moins deux traitements antérieurs.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Breyanzi doit être administré dans un centre de traitement qualifié avec accès immédiat à des unités de soins intensifs appropriées par des professionnels de santé formés à l'utilisation de Breyanzi.
• +Le traitement par Breyanzi doit être instauré sous la supervision d'un médecin qui a l'expérience du traitement des hémopathies malignes et a reçu une formation pour l'administration de Breyanzi et la prise en charge des patients traités par Breyanzi, y compris le traitement du syndrome de libération de cytokines (Cytokine Release Syndrome, CRS) et des effets secondaires neurotoxiques sévères.
• +Avant la perfusion de Breyanzi, au moins deux doses de tocilizumab doivent être à disposition pour chaque patient pour une utilisation en cas de survenue d'un syndrome de libération de cytokines, ainsi qu'un équipement d'urgence approprié. Le centre de traitement doit avoir accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant chaque dose précédente.
• +Mode d'administration
• +Breyanzi est exclusivement destiné à un usage autologue et intraveineux.
• +Posologie recommandée
• +La dose cible est de 100 x 106 cellules T viables CAR-positives (cellules CD8+ et CD4+ dans un ratio cible de 1:1) dans l'intervalle de 44 à 120 x 106 cellules T viables CAR-positives.
• +Les informations sur le nombre réel de cellules ou sur le volume devant être perfusé peuvent être consultées pour chaque composant dans le certificat RFI joint.
• +La disponibilité de Breyanzi doit être confirmée avant le début du régime de chimiothérapie pour la déplétion lymphocytaire.
• +Prétraitement
• +Une chimiothérapie lymphodéplétive, composée de fludarabine 30 mg/m²/jour par voie intraveineuse (i.v.) et de cyclophosphamide 300 mg/m²/jour i.v., doit être administrée pendant 3 jours.
• +Pour de plus amples informations sur l'ajustement posologique en cas de troubles de la fonction rénale, veuillez consulter les informations professionnelles du cyclophosphamide et de la fludarabine.
• +Breyanzi est administré entre 2 et 7 jours après la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive.
• +La perfusion de Breyanzi doit être reportée si l'une des situations suivantes s'applique à un patient:
• +·Effets secondaires graves persistants (notamment effets secondaires pulmonaires ou cardiaques ou hypotension), y compris ceux consécutifs à une chimiothérapie antérieure.
• +·Infection incontrôlée active ou maladie inflammatoire.
• +·Maladie active du greffon contre l'hôte (graft-versus-host-disease, GVHD).
• +Dans les études cliniques, l'intervalle de temps médian entre la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Breyanzi était de 4 jours (plage de 2 à 14 jours). Si la perfusion n'avait pas pu être terminée dans un délai de 14 jours, une nouvelle chimiothérapie lymphodéplétive a été administrée aux patients avant la perfusion.
• +Prémédication
• +Pour minimiser le risque de réactions liées à la perfusion, le patient doit recevoir du paracétamol et de la diphenhydramine (25-50 mg par voie intraveineuse ou orale) ou un autre antihistaminique H1 environ 30 à 60 minutes avant la perfusion de Breyanzi.
• +L'utilisation prophylactique de la dexaméthasone ou d'autres corticostéroïdes systémiques devrait être évitée, car ils peuvent affecter l'activité de Breyanzi.
• +Surveillance
• +·La surveillance et le suivi des patients sous thérapie cellulaire CAR-T doivent être effectués dans un établissement clinique qualifié. Les patients devraient être contrôlés quotidiennement pendant au moins la première semaine suivant la perfusion afin de déceler les signes et symptômes d'un CRS potentiel, d'événements neurologiques et d'autres toxicités. Ensuite, les patients devraient être surveillés selon le tableau clinique, dont l'évaluation est laissée à la discrétion du médecin. Les patients devraient faire l'objet d'une surveillance hospitalière si des signes ou symptômes de CRS et/ou d'événements neurologiques graves apparaissent.
• +·Les patients devraient être invités à rester à proximité d'un centre clinique qualifié pendant au moins 4 semaines après la perfusion.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude n'a été réalisée sur les troubles de la fonction hépatique avec Breyanzi.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude n'a été réalisée sur les troubles de la fonction rénale avec Breyanzi.
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (42% de la population de l'étude était des patients âgés de 65 ans et plus).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Breyanzi pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
• +Précautions importantes à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
• +Lors de la préparation du médicament, confirmez que l'identité du patient correspond aux informations relatives au patient figurant sur le conteneur d'expédition et sur l'emballage extérieur, c'est-à-dire la boîte en carton de Breyanzi.
• +Avant l'administration de Breyanzi, vérifiez à nouveau l'identité du patient à l'aide des informations relatives au patient sur les étiquettes des flacons.
• +N'utilisez AUCUN filtre de leucodéplétion lors de l'administration de Breyanzi.
• +Assurez-vous que le tocilizumab et un équipement d'urgence sont disponibles avant la perfusion et pendant la phase de récupération.
• +D'autres indications détaillées importantes sur la manipulation et l'administration du médicament doivent être impérativement respectées (voir «Remarques particulières»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +Les contre-indications de la chimiothérapie lymphodéplétive figurant dans l'information professionnelle doivent être respectées.
• +Mises en garde et précautions
• +Raisons d'un report de la perfusion
• +En raison des risques associés au traitement par Breyanzi, la perfusion doit être reportée si l'un des états suivants est présent chez un patient:
• +Progression du lymphome avec complications cliniques graves, telles que des effets secondaires graves (en particulier des effets secondaires pulmonaires ou cardiaques ou une hypotension), y compris après une chimiothérapie antérieure, une infection incontrôlée ou une maladie inflammatoire, ou une maladie active du greffon contre l'hôte (graft-versus-host disease, GVHD).
• +Utilisation autologue
• +Breyanzi est uniquement destiné à un usage autologue. Avant la perfusion, il convient de vérifier que l'identité du patient correspond aux indications relatives au patient figurant sur les boîtes en carton, les flacons et le certificat RFI. Ne procédez pas à la perfusion si les indications figurant sur l'étiquette du patient ne correspondent pas au patient prévu.
• +Syndrome de libération de cytokines (Cytokine Release Syndrome, CRS)
• +Des cas de CRS, y compris des réactions mortelles ou potentiellement mortelles, peuvent survenir après le traitement par Breyanzi. Dans des études cliniques, 39% (122/314) des patients qui ont reçu Breyanzi ont développé un CRS, y compris un CRS de grade ≥3 (Lee Grading Scala) chez 3% (8/314) des patients. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 5 jours (plage de 1 à 14 jours) et la durée médiane du CRS était de 5 jours (plage de 1 à 17 jours).
• +Dans des études cliniques, 57 patients sur 314 (18%) ont reçu du tocilizumab et/ou un corticostéroïde contre le CRS après la perfusion de Breyanzi. 33 patients (11%) ont reçu uniquement du tocilizumab, 21 (7%) ont reçu du tocilizumab et un corticostéroïde et 3 (1%) seulement des corticostéroïdes.
• +Surveillance et traitement du CRS
• +Il convient de s'assurer avant la perfusion de Breyanzi qu'au moins 2 doses de tocilizumab sont disponibles pour chaque patient. Le centre de traitement doit avoir accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant chaque dose précédente.
• +Les patients doivent être surveillés quotidiennement pendant au moins la première semaine suivant la perfusion dans un centre de traitement qualifié afin de déceler tout signe ou symptôme de CRS.
• +Il convient de surveiller la survenue de signes ou symptômes de CRS pendant au moins 4 semaines après la perfusion. Les patients doivent être invités à se tenir à proximité d'un centre de traitement qualifié et à consulter immédiatement un médecin si des signes et symptômes de CRS apparaissent à n'importe quel moment. Lors des premiers signes de CRS, un traitement avec des mesures de soutien, du tocilizumab ou du tocilizumab en association avec des corticostéroïdes doit être instauré conformément aux recommandations du tableau 1.
• +Les patients présentant un CRS devraient être surveillés étroitement jusqu'à la disparition des symptômes liés aux fonctions cardiaques et organiques. En cas de CRS sévère ou potentiellement mortel, une surveillance cardio-pulmonaire continue doit être envisagée en unité de soins intensifs et un traitement médical intensif de soutien doit être envisagé.
• +Identifiez le CRS sur la base du tableau clinique. D'autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension devraient être envisagées. Chez les patients atteints de CRS sévère ou ne répondant pas au traitement, un diagnostic de lymphohistiocytose hémophagocytaire/syndrome d'activation macrophagique (LH/SAM) devrait être envisagé. Le traitement de la LH/du SAM devrait être effectué conformément aux directives institutionnelles. En cas de suspicion de CRS, il convient de procéder conformément aux recommandations du tableau 1. Si une toxicité neurologique concomitante est suspectée pendant le CRS, administrer les éléments traitements suivants:
• +·Corticostéroïdes en fonction de l'intervention agressive sur la base du grade du CRS et du grade de toxicité neurologique dans les tableaux 1 et 2
• +·Tocilizumab selon le degré du CRS dans le tableau 1
• +·Médicaments contre les convulsions en fonction du degré de toxicité neurologique dans le tableau 2.
• +Tableau 1: Classification du CRS et guide de traitement
• +Grade du CRSa Tocilizumab Corticostéroïdes (Informations sur la diminution progressive des corticostéroïdes, voir ci-dessous à la fin du tableau)
• +Grade 1 Fièvre Si le symptôme survient 72 heures ou plus après la perfusion, administrer un traitement symptomatique – le tocilizumab n'est pas recommandé Si le symptôme survient moins de 72 heures après la perfusion, le tocilizumab 8 mg/kg i.v. pendant 1 heure (pas plus de 800 mg) doit être envisagé. Si le symptôme survient 72 heures ou plus après la perfusion, administrer un traitement symptomatique – les corticostéroïdes ne sont pas recommandés. Si le symptôme survient moins de 72 heures après la perfusion, de la dexaméthasone 10 mg i.v. doit être envisagée toutes les 24 heures.
• +Grade 2 Les symptômes nécessitent une intervention modérée et y répondent. Fièvre, besoins en oxygène inférieurs à 40% de FiO2 ou hypotension, qui répond à un apport liquidien ou à une faible dose d'un vasopresseur, ou organotoxicité de grade 2. Administration de tocilizumab 8 mg/kg i.v. pendant 1 heure (pas plus de 800 mg). Si les symptômes surviennent 72 heures ou plus après la perfusion, de la dexaméthasone 10 mg i.v. toutes les 12 à 24 heures doit être envisagée. Si les symptômes surviennent moins de 72 heures après la perfusion, de la dexaméthasone 10 mg i.v. doit être administrée toutes les 12 à 24 heures.
• +En cas de progression rapide des symptômes ou sans amélioration en l'espace de 24 heures, l'administration de tocilizumab doit être répétée. Il ne faut pas dépasser 3 traitements par tocilizumab en l'espace de 24 heures ou au total 4 traitements par tocilizumab. En outre, la dose et la fréquence de la dexaméthasone doivent être augmentées (10 à 20 mg i.v. toutes les 6 à 12 heures). Si aucune amélioration n'est constatée ou qu'une progression rapide se poursuit, augmentez au maximum la dexaméthasone et passez à de la méthylprednisolone 2 mg/kg à forte dose si nécessaire. D'autres immunosuppresseurs doivent être envisagés après 2 traitements par tocilizumab.
• +Grade 3 Les symptômes nécessitent une intervention agressive et y répondent. Fièvre, besoins en oxygène supérieurs à 40% de FiO2 ou hypotension nécessitant des vasopresseurs à haute dose ou multiples, organotoxicité de grade 3 ou élévation des transaminases de grade 4. Cf. grade 2. Administration de dexaméthasone 10 mg i.v. toutes les 12 heures.
• +En cas de progression rapide des symptômes ou sans amélioration en l'espace de 24 heures, augmentez l'utilisation du tocilizumab et des corticostéroïdes conformément aux indications pour le grade 2.
• +Grade 4 Symptômes mettant la vie en danger. Nécessité d'une assistance respiratoire ou d'une hémodialyse veino-veineuse continue (continuous veno-venous hemodialysis, CVVHD) ou organotoxicité de grade 4 (à l'exception de l'élévation des transaminases). Cf. grade 2. Administration de dexaméthasone 20 mg i.v. toutes les 6 heures.
• +En cas de progression rapide ou sans amélioration en l'espace de 24 heures, augmentez l'utilisation du tocilizumab et des corticostéroïdes conformément aux indications pour le grade 2.
• -a Verwendung der Lee Kriterien zur Einteilung des CRS-Grads
• -Wenn Steroide eingesetzt werden, sind diese für mindestens 3 Dosen oder bis zum vollständigen Abklingen der Symptome fortzusetzen. Erwägen Sie anschliessend das Ausschleichen der Steroide.
• -Neurologische Toxizitäten
• -Neurologische Toxizitäten, die schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein können, sind nach Behandlung mit Breyanzi aufgetreten, auch gleichzeitig mit CRS, nach Abklingen des CRS und ohne CRS. In klinischen Studien traten bei 26 % (82/314) der Patienten neurologische Ereignisse auf, einschliesslich neurologischer Ereignisse ≥ Grad 3 bei 10 % (32/314) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines ersten Ereignisses betrug 9 Tage (Bereich: 1 bis 66 Tage).
• -Ãœberwachung und Management neurologischer Toxizitäten
• -Die Patienten sind während mindestens der ersten Woche nach der Infusion täglich
• -im qualifizierten Behandlungszentrum auf Anzeichen und Symptome von neurologischen Toxizitäten zu überwachen. Die Patienten sind nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang auf Anzeichen und Symptome neurologischer Toxizitäten zu überwachen und umgehend zu behandeln. Die Patienten sind anzuweisen, sich in dieser Zeit in der Nähe eines qualifizierten Behandlungszentrums aufzuhalten und umgehend einen Arzt aufzusuchen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen und Symptome einer neurologischen Toxizität auftreten.
• -Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome neurologischer Toxizitäten (z.B. Enzephalopathie, Tremor, Aphasie, Delirium, Schwindel, Kopfschmerzen) zu überwachen (Tabelle 2). Andere Ursachen für die neurologischen Symptome sind auszuschliessen, da diese möglicherweise andere Therapien benötigen. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten ist eine kontinuierliche kardiopulmonale Ãœberwachung zu gewährleisten und eine intensivmedizinische unterstützende Therapie sollte in Erwägung gezogen werden. Wenn Verdacht auf eine neurologische Toxizität besteht, ist diese gemäss den Empfehlungen in Tabelle 2 zu behandeln.
• -Bei Verdacht auf gleichzeitiges CRS während der neurologischen Toxizität ist Folgendes zu verabreichen:
• -·Kortikosteroide entsprechend der aggressiveren Intervention auf der Grundlage der CRS- und neurologischen Toxizitätsgrade in den Tabellen 1 und 2
• -·Tocilizumab entsprechend dem CRS-Grad in Tabelle 1
• -·Medikamente gegen Krampfanfälle entsprechend dem Grad der neurologischen Toxizität in Tabelle 2.
• -Tabelle 2. Einstufung von neurologischen Toxizitäten (NT) und Behandlungsleitfaden
• -NT-Grada Kortikosteroide und Antikonvulsiva
• -Grad 1 Einleitung von nicht sedierenden Antikonvulsiva (z.B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällen. Wenn die Symptome weniger als 72 Stunden nach der Infusion auftreten, ist Dexamethason 10 mg i.v. alle 12 bis 24 Stunden für 2 bis 3 Tage zu erwägen. Wenn die Symptome 72 Stunden oder mehr nach der Infusion auftreten, sollten die Patienten weiter beobachtet werden.
• -Grad 2 Einleitung von nicht sedierenden Antikonvulsiva (z.B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällen. Dexamethason 10 mg i.v. alle 12 Stunden über 2 bis 3 Tage, bei anhaltenden Symptomen auch länger. Bei einer Kortikosteroidexposition von gesamthaft über 3 Tagen ist ein Ausschleichen zu erwägen. Wenn eine Verschlechterung der neurologischen Toxizität bzw. nach 24 Stunden keine Besserung eintritt, ist die Dosis bzw. Häufigkeit von Dexamethason bis zu einem Maximum von 20 mg i.v. alle 6 Stunden zu erhöhen. Wenn nach weiteren 24 Stunden keine Besserung eintritt, oder falls rasch fortschreitende Symptome oder lebensbedrohende Komplikationen auftreten, ist Methylprednisolon zu verabreichen (2 mg/kg Initialdosis, gefolgt von 2 mg/kg aufgeteilt auf 4-mal täglich; Ausschleichen über 7 Tag).
• -Grad 3 Einleitung von nicht sedierenden Antikonvulsiva (z.B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällen. Dexamethason 10 bis 20 mg i.v. alle 8 bis 12 Stunden. Kortikosteroide werden bei isolierten Kopfschmerzen vom Grad 3 nicht empfohlen. Wenn sich eine neurologische Toxizität verschlimmert oder nach 24 Stunden keine Besserung eintritt, steigen Sie auf Methylprednisolon um (Dosis und Häufigkeit gemäss Grad 2). Bei Verdacht auf ein Hirnödem ist eine Hyperventilation und eine hyperosmolare Therapie zu erwägen. Verabreichen Sie hochdosiertes Methylprednisolon (1 bis 2 g, bei Bedarf alle 24 Stunden wiederholen; ausschleichen nach klinischem Ermessen) und Cyclophosphamid 1,5 g/m2.
• -Grad 4 Einleitung von nicht sedierenden Antikonvulsiva (z.B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällen. Dexamethason 20 mg i.v. alle 6 Stunden. Wenn sich eine neurologische Toxizität verschlimmert oder nach 24 Stunden keine Besserung eintritt, steigen Sie auf Methylprednisolon um (Dosis und Häufigkeit gemäss Grad 2). Bei Verdacht auf ein Hirnödem ist eine Hyperventilation und hyperosmolare Therapie zu erwägen. Verabreichen Sie hochdosiertes Methylprednisolon (1 bis 2 g, bei Bedarf alle 24 Stunden wiederholen; ausschleichen nach klinischem Ermessen) und Cyclophosphamid 1,5 g/m2.
• +a Utilisation des critères de Lee pour la classification du grade du CRS
• +En cas d'utilisation de stéroïdes, ceux-ci doivent être poursuivis pendant au moins 3 doses ou jusqu'à la disparition complète des symptômes. Envisagez ensuite la diminution progressive des stéroïdes.
• +Toxicités neurologiques
• +Des toxicités neurologiques pouvant être graves ou mortelles sont survenues après le traitement par Breyanzi, également en même temps qu'un CRS, après disparition du CRS et sans CRS. Dans des études cliniques, 26% (82/314) des patients ont présenté des événements neurologiques, y compris des événements neurologiques de grade ≥3 chez 10% (32/314) des patients. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'un premier événement était de 9 jours (entre 1 et 66 jours).
• +Surveillance et gestion des toxicités neurologiques
• +Les patients doivent être suivis tous les jours pendant au moins la première semaine suivant la perfusion dans un centre de traitement qualifié pour déceler tout signe ou symptôme de toxicité neurologique. Les patients doivent être surveillés pendant au moins 4 semaines après la perfusion pour déceler tout signe ou symptôme de toxicité neurologique et, le cas échéant, immédiatement traités. Les patients doivent être invités à se tenir à proximité d'un centre de traitement qualifié et à consulter immédiatement un médecin si des signes et symptômes de CRS apparaissent à n'importe quel moment.
• +Les patients doivent être surveillés pour déceler des signes et symptômes de toxicité neurologique (p.ex. encéphalopathie, tremblements, aphasie, délire, vertiges, céphalées) (tableau 2). D'autres causes des symptômes neurologiques doivent être exclues, car elles peuvent nécessiter d'autres traitements. En cas de toxicité neurologique sévère ou potentiellement mortelle, une surveillance cardio-pulmonaire continue doit être assurée et un traitement de soutien en unité de soins intensifs devrait être envisagé. En cas de suspicion de toxicité neurologique, celle-ci doit être traitée conformément aux recommandations du tableau 2.
• +En cas de suspicion de CRS en concomitance avec la toxicité neurologique, administrer les traitements suivants:
• +·Corticostéroïdes en fonction de l'intervention agressive sur la base du grade du CRS et du grade de toxicité neurologique dans les tableaux 1et 2
• +·Tocilizumab selon le grade du CRS dans le tableau 1
• +·Médicaments contre les convulsions en fonction du grade de toxicité neurologique dans le tableau 2.
• +Tableau 2: Classification des toxicités neurologiques (TN) et guide thérapeutique
• +Grade de TNa Corticostéroïdes et anticonvulsifs
• +Grade 1 Instauration d'anticonvulsifs non sédatifs (p.ex. lévétiracétam) pour prévenir les convulsions. Si les symptômes surviennent moins de 72 heures après la perfusion, de la dexaméthasone 10 mg i.v. toutes les 12 à 24 heures pendant 2 à 3 jours doit être envisagée. Si les symptômes apparaissent 72 heures ou plus après la perfusion, les patients doivent continuer à être surveillés.
• +Grade 2 Instauration d'anticonvulsifs non sédatifs (p.ex. lévétiracétam) pour prévenir les convulsions. Dexaméthasone 10 mg i.v. toutes les 12 heures pendant 2 à 3 jours, même plus longtemps en cas de symptômes persistants. En cas d'exposition aux corticostéroïdes d'une durée totale de 3 jours, envisager une diminution progressive. En cas d'aggravation de la toxicité neurologique ou sans amélioration après 24 heures, augmenter la dose ou la fréquence de la dexaméthasone jusqu'à un maximum de 20 mg i.v. toutes les 6 heures. Sans amélioration après 24 heures supplémentaires ou si des symptômes de progression ou des complications engageant le pronostic vital surviennent rapidement, administrer de la méthylprednisolone (dose initiale de 2 mg/kg, suivie de 2 mg/kg fractionnés en 4 doses sur la journée; réduire progressivement la dose sur 7 jours).
• +Grade 3 Instauration d'anticonvulsifs non sédatifs (p.ex. lévétiracétam) pour prévenir les convulsions. Dexaméthasone 10 à 20 mg i.v. toutes les 8 à 12 heures. Les corticostéroïdes ne sont pas recommandés en cas de céphalées isolées de grade 3. Si une toxicité neurologique s'aggrave ou sans amélioration après 24 heures, passez à la méthylprednisolone (dose et fréquence conformément aux indications pour le grade 2). Envisager une hyperventilation et un traitement hyperosmolaire en cas de suspicion d'Å“dème cérébral. Administrez de la méthylprednisolone à haute dose (1 à 2 g, répéter toutes les 24 heures si nécessaire; diminuer progressivement selon l'appréciation clinique) et du cyclophosphamide 1,5 g/m².
• +Grade 4 Instauration d'anticonvulsifs non sédatifs (p.ex. lévétiracétam) pour prévenir les convulsions. Dexaméthasone 20 mg i.v. toutes les 6 heures. Si une toxicité neurologique s'aggrave ou sans amélioration après 24 heures, passez à la méthylprednisolone (dose et fréquence conformément aux indications pour le grade 2). Envisager une hyperventilation et un traitement hyperosmolaire en cas de suspicion d'Å“dème cérébral. Administrez de la méthylprednisolone à haute dose (1 à 2 g, répéter toutes les 24 heures si nécessaire; diminuer progressivement selon l'appréciation clinique) et du cyclophosphamide 1,5 g/m².
• -aAllgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) zur Einstufung neurologischer Toxizitäten
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Bei der Infusion von Breyanzi können allergische Reaktionen auftreten. Schwere Ãœberempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie können auf Dimethylsulfoxid (DMSO) in Breyanzi zurückzuführen sein.
• -Infektionen und febrile Neutropenie
• -Breyanzi sollte nicht an Patienten mit klinisch signifikanten, aktiven systemischen Infektionen verabreicht werden. Schwere und schwerwiegende Infektionen, einschliesslich lebensbedrohlicher oder tödlich verlaufender Infektionen, sind bei Patienten nach der Infusion von Breyanzi aufgetreten (siehe «unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien wurden Infektionen 3. Grades und höher sehr häufig beobachtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Infektion (einschliesslich systemische Pilzinfektionen, opportunistische bakterielle und virale Infektionen und Reaktivierung bakterieller und viraler Infektionen) vor und nach der Verabreichung von Breyanzi zu überwachen und angemessen zu behandeln. Prophylaktische antimikrobielle Substanzen sind gemäss den lokalen Richtlinien der medizinischen Institution zu verabreichen.
• -In klinischen Studien wurde febrile Neutropenie bei 8,6 % der Patienten nach der Verabreichung von Breyanzi beobachtet und kann begleitend mit CRS auftreten. Bei febriler Neutropenie muss der Patient auf eine Infektion hin beurteilt und medizinisch angezeigte unterstützende Therapien, einschliesslich Breitbandantibiotika und Flüssigkeiten, sollen eingeleitet werden.
• -Virusreaktivierung
• -Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), die in manchen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führt, kann bei Patienten auftreten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden.
• -In klinischen Studien waren Patienten mit aktiver HBV-, HCV- oder HIV-Infektion ausgeschlossen. In den klinischen Studien gab es keine Berichte über eine Hepatitis-Reaktivierung bei Patienten mit einer früheren HBV- oder HCV-Infektion, die mit Breyanzi behandelt wurden. 10 der 11 Patienten in der TRANSCEND-Studie mit einer HBV-Vorgeschichte wurden mit einer begleitenden antiviralen suppressiven Therapie behandelt, um eine HBV-Reaktivierung während und nach einer Therapie mit Breyanzi zu verhindern.
• -Das Screening auf HBV, HCV und HIV sollte in Ãœbereinstimmung mit den klinischen Leitlinien vor der Entnahme von Zellen für die Herstellung durchgeführt werden.
• -Länger anhaltende Zytopenien
• -Patienten können nach einer Behandlung mit einer lymphodepletierenden Chemotherapie und Breyanzi über mehrere Wochen andauernde Zytopenien (Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie) entwickeln, einschliesslich Zytopenien 3. Grades und höher. In klinischen Studien wurden Zytopenien 3. Grades und höher sehr häufig beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Ãœberwachen Sie das vollständige Blutbild vor und nach der Verabreichung von Breyanzi.
• -Hypogammaglobulinämie
• -B-Zell-Aplasie und Hypogammaglobulinämie traten bei Patienten in klinischen Studien mit Breyanzi auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Immunglobulinspiegel sind nach der Behandlung mit Breyanzi zu überwachen. Gegebenenfalls sind präventive Massnahmen gegenüber Infektionen, Antibiotika-Prophylaxe und/oder Immunglobulin-Ersatz angezeigt.
• -Sekundäre Malignome
• -Patienten, die mit Breyanzi behandelt werden, können sekundäre Malignome oder ein Rezidiv eines vorgängig behandelten Malignoms entwickeln. Die Patienten sollten lebenslang auf sekundäre Malignome überwacht werden. Falls ein sekundäres Malignom auftritt, kontaktieren Sie die Zulassungsinhaberin für die Berichterstattung und Anweisungserteilung.
• -Lymphome des zentralen Nervensystems
• -Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Breyanzi bei Patienten mit primärem ZNS-Lymphom vor. Für das sekundäre ZNS-Lymphom siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit».
• -Lymphome am Herzen
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Breyanzi bei Patienten mit Lymphombefall des Herzens vor.
• -CD19 negatives DLBCL
• -Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Breyanzi bei Patienten mit CD19-negativem DLCBL vor siehe «Eigenschaften/Wirkungen»
• -Tumorlysesyndrom (TLS)
• -Bei Patienten, die mit CAR-T-Zelltherapien behandelt werden, kann TLS auftreten. Um das TLS-Risiko zu minimieren, sollten Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten oder einer hohen Tumorlast vor der Breyanzi-Infusion Allopurinol oder eine alternative Prophylaxe erhalten. Anzeichen und Symptome von TLS sollten gemäss den klinischen Richtlinien überwacht und behandelt werden.
• -Lebendimpfstoffe
• -Die Sicherheit der Immunisierung mittels viralen Lebendimpfstoffen während und nach der Behandlung mit Breyanzi wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird für mindestens 6 Wochen vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie, während der Behandlung mit Breyanzi und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung mit Breyanzi nicht empfohlen.
• -HIV-Diagnostik
• -HIV und das Lentivirus, das zur Herstellung von Breyanzi verwendet wird, haben einen begrenzten, kurzen Bereich identischen genetischen Materials (RNA). Daher können einige kommerzielle HIV-Nukleinsäuretests bei Patienten, die Breyanzi erhalten haben, falsch-positive Ergebnisse liefern.
• -Spende von Blut, Organen, Gewebe und Zellen
• -Patienten, die mit Breyanzi behandelt werden, dürfen kein Blut, keine Organe, Gewebe und Zellen für Transplantationen spenden.
• -Hilfsstoffe
• -Dieses Arzneimittel enthält bis zu 100 mg Natrium pro Dosis, was 5,0 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen entspricht.
• -Dieses Arzneimittel enthält bis zu 52 mg Kalium pro Dosis. Dies ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit einer kontrollierten kaliumarmen Ernährung zu berücksichtigen.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
• -Monoklonale Antikörper (mABs) gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (Anti-EGFR-mAB)
• -Es besteht das theoretische Risiko, dass anti-EGFR-mABs (z.B. Cetuximab, Panitumumab) die Anzahl der Breyanzi-Zellen reduzieren könnten, da ein verkürzter EGFR auf den CAR-T-Zellen exprimiert wird und somit den Nutzen von Breyanzi reduzieren kann. Verschreibende Ärzte bzw. Ärztinnen sollten vor einer Therapie mit Anti-EGFR-mABs sorgfältig Nutzen und Risiko abwägen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Breyanzi mittels Schwangerschaftstest überprüft werden.
• -Eine sichere Verhütungsmethode soll durch die Patientinnen vor Beginn einer lymphodepletierenden Chemotherapie sowie unter der Therapie mit Breyanzi angewendet werden. Weitere diesbezügliche Empfehlungen betreffend Fludarabin und Cyclophosphamid sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen.
• -Es liegen nicht genügend Expositionsdaten vor, um eine spezifische Empfehlung hinsichtlich der Dauer der Verhütung nach der Behandlung mit Breyanzi anzugeben. Möglicherweise können die transferierten CAR-T-Zellen über Monate oder länger im Körper persistieren.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Breyanzi bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Breyanzi durchgeführt, um zu beurteilen, ob Breyanzi bei Verabreichung an eine schwangere Frau zu einer Schädigung des Fötus führen kann.
• -Es ist nicht bekannt, ob Breyanzi das Potenzial hat, auf den Fötus übertragen zu werden. Basierend auf dem Wirkmechanismus können die transduzierten Zellen, falls sie die Plazentaschranke überschreiten, fetale Toxizität verursachen, darunter B-Zell-Lymphozytopenie.
• -Für schwangere Frauen oder für Frauen im gebärfähigen Alter, welche nicht verhüten, wird daher Breyanzi nicht empfohlen. Schwangere Frauen sollten über die möglichen Risiken für den Fötus aufgeklärt werden. Eine Schwangerschaft nach einer Breyanzi-Therapie sollte mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.
• -Eine Untersuchung der Immunglobulinspiegel und B-Zellen bei Neugeborenen von Müttern, die mit Breyanzi behandelt wurden, sollte in Erwägung gezogen werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob die Breyanzi-Zellen in die Muttermilch übergehen oder an das gestillte Kind übertragen werden. Frauen, die stillen, sollten über das potenzielle Risiko für das gestillte Kind aufgeklärt werden.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten über eine Beeinflussung der Fertilität durch Breyanzi vor.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Aufgrund der Möglichkeit neurologischer Ereignisse, einschliesslich eines veränderten geistigen Zustands oder Krampfanfällen, sollten Patienten, die Breyanzi erhalten, nach der Verabreichung von Breyanzi mindestens 8 Wochen lang weder Auto fahren noch schwere oder potenziell gefährliche Maschinen bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition von Breyanzi in 4 gepoolten Studien wider, in welchen 314 erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem grosszelligem B-Zell-Lymphom eine Dosis im Dosisbereich von 44-120 x 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen erhielten: TRANSCEND (017001), TRANSCEND WORLD (JCAR017-BCM-001), JCAR017-BCM-002 und 017007.
• -Das mediane Alter des gepoolten Datensatzes betrug 63 Jahre (Bereich: 18 bis 83); 42 % waren 65 Jahre oder älter und 68 % waren Männer. Der ECOG-Performance-Status beim Screening war bei 45 % der Patienten 0, bei 54 % 1 und bei 2 % 2. Der Median der Nachbeobachtungszeit betrug 10,8 Monate (Bereich: 0,1 bis 45,2 Monate).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades waren Neutropenie (67 %), Anämie (48 %), CRS (39 %), Müdigkeit (38 %) und Thrombozytopenie (37 %).
• -Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren CRS (17 %), Enzephalopathie (11 %), Infektion mit einem unbestimmten Pathogen (6 %), Neutropenie (4 %), Aphasie (4 %), Pyrexie (4 %), bakterielle Infektionskrankheiten (4 %), Delirium (4 %), Tremor (4 %), Thrombozytopenie (4 %), febrile Neutropenie (3 %), und Hypotonie (3 %).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder höher umfassten Neutropenie (63 %), Anämie (35 %), Thrombozytopenie (29 %), Leukopenie (21 %), Infektion mit einem unbestimmten Pathogen (9 %) und febrile Neutropenie (8 %). 3% unerwünschte Wirkungen mit tödlichem Ausgang wurden gemeldet.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind im folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Wirkungen nach Häufigkeit (%) und Häufigkeitskategorie unter Verwendung der folgenden Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10) gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10 000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit dargestellt.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungena
• -Sehr häufig: Infektionen mit unbestimmten Pathogen (21,7 %), bakterielle Infektionskrankheiten (11,1 %)
• -Häufig: Virale Infektionskrankheiten, Pilzinfektionen
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (66,6 %), Anämie (48,1 %), Thrombozytopenie (37,3 %), Leukopenie (23,6 %)
• -Häufig: Febrile Neutropenie, Lymphopenie, Hypofibrinogenämie, Panzytopenie
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr häufig: Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) (38,9 %), Hypogammaglobulinämie (12,1 %)
• -Gelegentlich: Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hypophosphatämie
• -Gelegentlich: Tumorlysesyndrom (TLS)
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (11,5 %), Deliriumb (10,2 %)
• -Häufig: Angstc
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzend (26,1 %), Enzephalopathiee (24,8 %), Schwindelf (20,1 %), Tremorg (15,6 %)
• -Häufig: Aphasieh, periphere Neuropathiei, Sehstörungenj, Ataxie, Geschmacksstörung, Kleinhirnsyndromk, zerebrovaskuläre Erkrankungl, Krampfanfallm
• -Gelegentlich: Gesichtslähmung, Hirnödem
• -Herzerkrankungen
• -Sehr häufig: Tachykardie (19,1 %)
• -Häufig: Arrhythmien, Kardiomyopathie
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hypotonieo (22,0 %), Hypertonie (10,2 %)
• -Häufig: Thrombosep
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Husten (20,4 %), Dyspnoeg (14,0 %)
• -Häufig: Pleuraerguss, Hypoxie, Lungenödem
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit (29,3 %), Obstipation (22,6 %), Diarrhö (22,0 %), Bauchschmerzen (17,5 %), Erbrechen (16,9 %),
• -Häufig: Gastrointestinale Blutungen
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Hautausschlag (10,2 %)
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: Akute Nierenschädigungr (11,1%)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Müdigkeit (38,2 %), Pyrexie (19,7 %), Ödems (17,2 %)
• -Häufig: Schüttelfrost
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Häufig: Infusionsbedingte Reaktionen
• -a Infektionen und parasitäre Erkrankungen werden gemäss übergeordnetem Gruppenbegriff von MedDRA zusammengefasst
• -b Delirium umfasst Agitiertheit, Delirium, Wahnvorstellungen, Orientierungslosigkeit, Halluzination, «visuelle Halluzinationen», Reizbarkeit, Ruhelosigkeit.
• -c Angstzustände umfassen Angstzustände und Panikattacken.
• -d Kopfschmerzen umfassen Kopfschmerzen, Migräne, Nebenhöhlenkopfschmerzen.
• -e Enzephalopathie umfasst Amnesie, kognitive Erkrankung, Verwirrtheitszustand, Depersonalisation/Derealisierung, depressive Bewusstseinsstörung, Aufmerksamkeitsstörung, Enzephalopathie, flacher Affekt, Lethargie, Leukoenzephalopathie, Bewusstseinsverlust, Gedächtnisstörung, geistige Beeinträchtigung, Veränderungen des geistigen Zustands, Paranoia, Somnolenz, Stupor.
• -f Schwindel umfasst Schwindel, Präsynkope, Synkope.
• -g Tremor umfasst essenziellen Tremor, Intentionstremor, Ruhetremor und Tremor.
• -h Aphasie umfasst Aphasie, unorganisierte Sprache, Dysarthrie, Dysphonie, verlangsamtes Sprechen,
• -i Periphere Neuropathie umfasst Hyperästhesie, Hypästhesie, Hyporeflexie, periphere Neuropathie, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, peroneale Nervenparese, sensorischer Verlust.
• -j Sehstörungen umfassen Blindheit, unilaterale Blindheit, Blickstarre, Mydriasis, Nystagmus, verschwommenes Sehen, Gesichtsfeldausfälle, Sehstörungen.
• -k Das zerebellare Syndrom umfasst Erkrankungen des Gleichgewichts, Dysdiadochokinese, Dyskinesie, Dysmetrie, beeinträchtigte Hand-Augen-Koordination.
• -l Zerebrovaskuläre Ereignisse umfassen zerebralen Infarkt, zerebrale Venenthrombose, Apoplexie, hämorrhagische Blutung, transitorische ischämische Attacke.
• -m Krampfanfälle umfassen Krampfanfälle und Status epilepticus.
• -nArrhytmie umfasst Arrhytmie, Vorhofflimmern, vollständiger Atrioventrikularblock, Atrioventrikularblock zweiten Grades, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie.
• -o Hypotonie umfasst orthostatische Hypotonie und Hypotonie.
• -p Thrombose umfasst tiefe Venenthrombose, Embolie, Lungenembolie, Thrombose, Venenthrombose der Extremitäten, Hohlvenenthrombose.
• -q Dyspnoe umfasst akute respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Atemversagen.
• -r Akute Nierenschäden umfassen akute Nierenschäden, erhöhtes Kreatinin im Blut, Nierenversagen, Nierenschädigung.
• -s Ödeme umfassen Ödem, Ödeme im Genitalbereich, periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, lokalisiertes Ödem, Hodensacködem, periphere Schwellung, Schwellung.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)
• -CRS trat bei 39 % der Patienten auf, von denen 3 % CRS des Grades 3 oder 4 (schwerwiegend, lebensbedrohlich) hatten. Es gab keine tödlichen Ereignisse. Bei den Patienten, die nach dem Erhalt von Breyanzi verstorben sind, bestand bei 4 Patienten anhaltendes CRS zum Zeitpunkt des Todes. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5 Tage (Bereich: 1 bis 14 Tage) und die mediane Dauer betrug 5 Tage (Bereich: 1 bis 17 Tage).
• -Die häufigsten Manifestationen von CRS umfassten Pyrexie (37 %), Hypotonie (18 %), Tachykardie (13 %), Schüttelfrost (10 %) und Hypoxie (9 %), siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Ãœberwachung und Handhabung.
• -Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Ãœberwachung und Handhabung.
• -Neurologische Nebenwirkungen
• -Von den Prüfärzten festgestellte CAR-T-Zell-assoziierte neurologische Toxizitäten traten bei 26 % der Patienten auf, die Breyanzi erhielten, einschliesslich ≥ Grad 3 bei 10% der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des ersten Ereignisses betrug 9 Tage (Bereich: 1 bis 66 Tage); 99 % aller neurologischen Toxizitäten traten innerhalb der ersten 8 Wochen nach der Breyanzi-Infusion auf. Die mediane Dauer der neurologischen Toxizitäten betrug 10 Tage (Bereich: 1 bis 84 Tage).
• -Die häufigsten neurologischen Toxizitäten umfassten Enzephalopathie (17 %), Tremor (10 %), Aphasie (9 %), Delirium (6 %), Schwindel (3 %) und Kopfschmerzen (3 %). Bei mit Breyanzi behandelten Patienten traten auch Krampfanfälle (1 %) und Hirnödem (0,3 %) auf. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Ãœberwachung und Handhabung.
• -Febrile Neutropenie und Infektionen
• -Febrile Neutropenie wurde bei 9 % der Patienten nach Verabreichung von Breyanzi beobachtet. Infektionen (aller Grade) traten bei 39 % der Patienten auf. Grad 3 Infektionen oder höher traten bei 12 % der Patienten auf. Infektionen des Grades 3 oder höher mit einem unspezifizierten Pathogen traten bei 9 % der Patienten auf, bei 4 % der Patienten traten bakterielle Infektionen auf und bei 1 % der Patienten traten jeweils virale und Pilzinfektionen auf. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Ãœberwachung und Handhabung.
• -Länger anhaltende Zytopenien
• -Zytopenien vom Grad 3 oder höher, die an Tag 29 nach der Breyanzi-Verabreichung vorhanden waren, traten bei 39 % der Patienten auf und umfassten Thrombozytopenie (31 %), Neutropenie (20 %) und Anämie (6 %). Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Ãœberwachung und Handhabung.
• -Hypogammaglobulinämie
• -Hypogammaglobulinämie trat bei 12 % der Patienten auf. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Ãœberwachung und Handhabung.
• -Immunogenität
• -Die Immunogenität von Breyanzi wurde mittels eines Tests zum Nachweis von Antikörpern gegen die CD19-Bindungsdomäne untersucht. In der klinischen Studie TRANSCEND wurden vorbestehende antitherapeutische Antikörper (ATA) bei 11 % der Patienten nachgewiesen. Bei 16 % der Patienten wurden entweder behandlungsinduzierte oder behandlungsbedingte ATA festgestellt. Aufgrund der geringen Anzahl von Studienteilnehmern, die vorbestehende, behandlungsinduzierte oder behandlungsverstärkte ATA hatten, waren die Beziehungen zwischen dem ATA-Status und der Wirksamkeit, Sicherheit oder Pharmakokinetik nicht schlüssig.
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zur Ãœberdosierung von Breyanzi vor.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -Wird noch bestätigt.
• -Wirkungsmechanismus
• -Breyanzi ist eine CD19-gerichtete, genetisch modifizierte, autologe, zelluläre Immuntherapie, welche in Form einer definierten Zusammensetzung aus CD8+ und CD4+ T-Zellen verabreicht wird. Die CAR-Bindung an CD19, das auf der Zelloberfläche der Tumor- und normalen B-Zellen exprimiert wird, induziert die Aktivierung und Proliferation von CAR-T-Zellen, die Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen und die zytotoxische Abtötung der Zielzellen. Der CAR besteht aus einem vom FMC63 monoklonalen Antikörper abgeleiteten einkettigen variablen Fragment (scFv), einer IgG4Hinge-Region, einer CD28-Transmembrandomäne, einer 4-1BB(CD137)-kostimulatorischen Domäne und einer CD3-Zeta-Aktivierungsdomäne. Die CD3-Zeta-vermittelte intrazelluläre Signalisierung ist für die Einleitung der T-Zell-Aktivierung und Antitumoraktivität entscheidend, während die Co-Stimulation via 4-1BB (CD137) die Zellexpansion und -persistenz der CAR-T Zellen verstärkt.
• -Pharmakodynamik
• -Nach der Breyanzi-Infusion wurden die pharmakodynamischen Reaktionen über einen Zeitraum von vier Wochen durch Messung der vorübergehenden Erhöhung löslicher Biomarker wie Zytokine, Chemokine und anderer Moleküle bewertet. Analysiert wurden die Konzentrationen von Zytokinen und Chemokinen wie Interleukin (IL) IL-6, IL-15, Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α), Interferon-gamma (IFN - γ) und Makrophagen-Entzündungsprotein-1beta (MIP-1 β). Ein maximaler Anstieg der löslichen Biomarker wurde innerhalb der ersten 14 Tage nach der Breyanzi-Infusion beobachtet und ging innerhalb von 28 Tagen auf die Ausgangswerte zurück.
• -Die B-Zell-Aplasie, definiert als Zustand, in welchem weniger als 3 % der peripheren Lymphozyten im Blut aus CD19+ B-Zellen bestehen, ist eine zielgerichtete Wirkung von Breyanzi. Die Inzidenz der B-Zell-Aplasie bei Studienbeginn betrug 92 %, und die B-Zell-Aplasie wurde bei der Mehrheit der Patienten bis zu einem Jahr nach der Breyanzi-Infusion beobachtet.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Antitumoraktivität und die Sicherheit von Breyanzi wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie TRANSCEND (CSR 017001) bei Patienten mit R/R aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), definiert gemäss der WHO-Klassifikation 2016, untersucht. In der Studie waren Patienten ≥18 Jahre mit nicht weiter spezifiziertem (not otherwise specified, NOS) R/R diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), DLBCL aus einem indolenten Lymphom (transformiert aus follikulärem Lymphom, Marginalzonenlymphom, chronischer lymphozytärer Leukämie/kleinzelliger lymphozytärer Leukämie, Waldenströms Makroglobulinämie oder sonstigem), hochgradigem B-Zell-Lymphom, primär mediastinalem grosszelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) und follikulärem Lymphom vom Grad 3B eingeschlossen, die mindestens 2 Therapielinien erhalten hatten (2 Therapielinien N=96, 3 Therapielinien N=58, 4 Therapielinien N=39, 5 Therapielinien N=28). Die Studie umfasste Patienten mit einem ECOG- Allgemeinzustand von ≤2 (ECOG 0 N=92, ECOG 1 N=133, ECOG 2 N=4). 38% der Patienten erhielten zuvor eine autologe und/oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT). Patienten, die zuvor eine CD19-gerichtete Therapie erhalten hatten, waren teilnahmeberechtigt, sofern die CD19-Positivität in einer Tumorbiopsie zu einem beliebigen Zeitpunkt nach dieser CD19-gerichteten Therapie bestätigt wurde (N=12). Sechs Patienten wiesen eine sekundäre Beteiligung des ZNS auf. Die Studie schloss folgende Patienten aus: Patienten mit einem primären ZNS-Lymphom, Patienten mit einer aktiven systemischen Infektion, insbesondere einer aktiven HBV-, HCV-, oder HIV-Infektion, Patienten unter immunsuppressiver Therapie, Patienten mit einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min), einer Leberinsuffizienz (Alanin-Aminotransferase (ALAT)-Werten > als das 5-fache des oberen Normalwertes), oder mit einer Herzinsuffizienz (aktuelle linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤40 %, Herzinsuffizienz NYHA Grad III oder IV oder anderweitige klinisch bedeutsame Störung der Herzfunktion). Es gab keinen vorspezifizierten Schwellenwert für das Blutbild; Patienten konnten in die Studie aufgenommen werden, wenn sie gemäss Beurteilung des Prüfarztes eine adäquate Knochenmarksfunktion aufwiesen, um eine lymphodepletierende Chemotherapie zu erhalten.
• -Die Behandlung bestand aus einer lymphodepletierenden (LD) Chemotherapie, Fludarabin 30 mg/m2/Tag und Cyclophosphamid 300 mg/m2/Tag über 3 Tage, gefolgt von der Breyanzi-Verabreichung 2 bis 7 Tagen später. Die mediane Dosis von Breyanzi betrug 87 × 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (Bereich: 44–120 x 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen).
• -Eine überbrückende Krebstherapie zur Krankheitskontrolle zwischen Apherese und Lymphodepletion war nach Ermessen des Prüfarztes zulässig. Von den 229 mit Breyanzi behandelten Patienten erhielten 60% eine überbrückende Krebstherapie zur Krankheitskontrolle.
• -Von 298 Patienten, die sich einer Leukapherese unterzogen, erhielten 229 Patienten Breyanzi im Dosisbereich von 44-120 × 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen. Bei den übrigen 69 Patienten kam es 27mal zu einem Herstellungsfehler, wodurch 2 Patienten gar kein Breyanzi erhielten und 25 Patienten mit einem Prüfpräparat behandelt wurden, das nicht den Freigabespezifikationen entsprach. 42 weitere Patienten wurden nicht mit Breyanzi behandelt, wobei die häufigsten Gründe Tod oder Krankheitskomplikationen waren.
• -Breyanzi wurde gemäss Ermessen des Behandlungsteamsstationär (214 Patienten) oder ambulant (17 Patienten) verabreicht. Die Sicherheit und Wirksamkeit waren in beiden Gruppen konsistent.
• -Die Anzahl der bezüglich Wirksamkeit evaluierbaren Patienten betrug 216. Das mediane Follow-up betrug 19,9 Monate (Spanne 0,2 bis 45,2 Monate). 13 Patienten konnten bezüglich der Wirksamkeit nicht beurteilt werden, darunter 10 Patienten, die keine PET-positive Erkrankung bei Baseline aufwiesen oder bei denen nach einer Krebstherapie (nach Leukapherese und vor der geplanten Breyanzi-Infusion) eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee, IRC) keine PET-positive Erkrankung bestätigen konnte, und 3 Patienten aus anderen Gründen. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Verfügbarkeit des Arzneimittels betrug 24 Tage (Bereich: 17 bis 51 Tage) und die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion 37 Tage (Bereich: 27 bis 224 Tage).
• -Tabelle 3 fasst die Baseline-Patienten und Krankheitsmerkmale in der TRANSCEND-Studie zusammen.
• -Tabelle 3: Demografische Daten und krankheitsbezogene Grundmerkmale
• -Merkmale Alle einer Leukapherese unterzogene Patienten (N = 298) Mit Breyanzi behandelte Patienten (N = 229)
• -Medianes Alter, Jahre (Bereich) 62,0 (18,82) 62,0 (18,82)
• -≥65 Jahre, n (%) 116 (38,9) 89 (38,9)
• -≥75 Jahre, n (%) 25(8,4) 19 (8,3)
• -Geschlecht, n (%)
• -Männlich Weiblich 197 (66,1) 101(33,9) 153 (66,8) 76 (33,2)
• -Frühere HSZT, n (%) Autologe HSZT Allogene HSZT 106 (35,6) 100 (33,6) 11 (3,7) 87 (38,0) 84 (36,7) 8 (3,5)
• -ECOG- Performance Status
• -ECOG 0–1 n (%) ECOG 2 n (%) 290 (97,3) 8 (2,7) 225 (98,3) 4 (1,7)
• -Subtyp des grosszelligen B-Zell-Lymphoms, n (%)
• -DLBCL, NOS 142 (47,7) 117 (51,1)
• -Transformiertes DLBCL von indolentem Lymphom 87 (29,2) 60 (26,2)
• -Hochgradiges B-Zell-Lymphoma 48 (16,1) 33 (14,4)
• -PMBCL 15 (5,0) 15 (6,6)
• +aCritères de terminologie communs pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) pour la classification des toxicités neurologiques
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions allergiques peuvent survenir lors de la perfusion de Breyanzi. Des réactions d'hypersensibilité sévères, y compris une anaphylaxie, peuvent être dues au diméthylsulfoxyde (DMSO) contenu dans Breyanzi.
• +Infections et neutropénie fébrile
• +Breyanzi ne doit pas être administré aux patients présentant des infections systémiques cliniquement significatives. Des infections sévères et graves, y compris des infections engageant le pronostic vital ou mortelles, sont survenues chez des patients après la perfusion de Breyanzi (voir rubrique «Effets indésirables»). Dans les études cliniques, des infections de grade 3 et supérieur ont été très fréquemment observées. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes d'une infection (y compris infections fongiques systémiques, infections bactériennes et virales opportunistes et réactivation d'infections bactériennes et virales) avant et après l'administration de Breyanzi et traités de manière appropriée. Les substances antimicrobiennes prophylactiques doivent être administrées conformément aux directives locales de l'établissement médical.
• +Dans des études cliniques, une neutropénie fébrile a été observée chez 8,6% des patients après l'administration de Breyanzi et peut être associée à un CRS. En cas de neutropénie fébrile, le patient doit être évalué pour détecter une infection et des traitements de soutien médical, y compris des antibiotiques à large spectre et un apport liquidien, doivent être instaurés.
• +Réactivation virale
• +Une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), qui entraîne dans certains cas une hépatite fulminante, une défaillance hépatique et la mort, peut survenir chez les patients traités par des médicaments ciblant les cellules B.
• +Les patients atteints d'une infection active par le VHB, le VHC ou le VIH étaient exclus des études cliniques. Dans les études cliniques, aucun cas de réactivation de l'hépatite n'a été rapporté chez des patients ayant eu une infection par le VHB ou le VHC dans le passé et traités par Breyanzi. Dix des 11 patients de l'étude TRANSCEND ont été traités par un traitement antiviral suppresseur concomitant afin d'éviter une réactivation du VHB pendant et après le traitement par Breyanzi.
• +Le dépistage du VHB, du VHC et du VIH devrait être effectué conformément aux directives cliniques avant le prélèvement de cellules pour la fabrication.
• +Cytopénies prolongées
• +Les patients peuvent développer des cytopénies (thrombocytopénie, neutropénie, anémie) persistant pendant plusieurs semaines, y compris des cytopénies de grade 3 et supérieur, après un traitement par chimiothérapie lymphodéplétive et Breyanzi. Des cytopénies de grade 3 et supérieur ont été très fréquemment observées lors des études cliniques (voir « Effets indésirables »).
• +Surveillez l'hémogramme complet avant et après l'administration de Breyanzi.
• +Hypogammaglobulinémie
• +Des cas d'aplasie des cellules B et d'hypogammaglobulinémie sont survenus chez des patients dans le cadre des études cliniques avec Breyanzi (voir rubrique «Effets indésirables»). Les taux d'immunoglobuline doivent être surveillés après le traitement par Breyanzi. Le cas échéant, des mesures préventives contre les infections, une antibioprophylaxie et/ou le remplacement des immunoglobulines sont indiquées.
• +Cancers secondaires
• +Les patients traités par Breyanzi peuvent développer des cancers secondaires ou une récidive d'un cancer traité antérieurement. Les patients devraient être surveillés à vie pour déceler des cancers secondaires. En cas de cancer secondaire, contactez le titulaire de l'autorisation pour l'informer et recevoir des instructions.
• +Lymphomes du système nerveux central
• +On ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de Breyanzi chez les patients atteints d'un lymphome primaire du SNC. Pour le lymphome secondaire du SNC, voir la rubrique «Efficacité clinique».
• +Lymphomes cardiaques
• +On ne dispose d'aucune expérience clinique concernant l'utilisation de Breyanzi chez les patients atteints de lymphome cardiaque.
• +LDGCB à CD19 négatif
• +Il n'existe aucune donnée sur l'efficacité et la sécurité de Breyanzi chez les patients atteints de LDGCB à CD19 négatif (voir «Propriétés/Effets»).
• +Syndrome de lyse tumorale (SLT)
• +Un SLT peut survenir chez les patients traités par thérapie des cellules CAR-T. Afin de minimiser le risque de SLT, les patients présentant des taux d'acide urique élevés ou une charge tumorale élevée devraient recevoir de l'allopurinol ou une prophylaxie alternative avant la perfusion de Breyanzi. Les signes et symptômes de SLT devraient être surveillés et traités conformément aux directives cliniques.
• +Vaccins vivants
• +La sécurité de l'immunisation par des vaccins viraux vivants pendant et après le traitement par Breyanzi n'a pas été étudiée. La vaccination avec des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée pendant au moins 6 semaines avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, pendant le traitement par Breyanzi et jusqu'à la récupération immunitaire après le traitement par Breyanzi.
• +Diagnostic de VIH
• +Le VIH et le lentivirus utilisé pour la fabrication de Breyanzi présentent un matériel génétique (ARN) identique sur un domaine limité et court. C'est pourquoi certains tests commerciaux de dépistage du VIH (test d'amplification des acides nucléiques) chez les patients ayant reçu Breyanzi peuvent fournir des résultats faux positifs.
• +Dons de sang, d'organes, de tissus et de cellules
• +Les patients traités par Breyanzi ne doivent pas faire de don de sang, d'organes, de tissus et de cellules pour les transplantations.
• +Excipients
• +Breyanzi contient jusqu'à 100 mg de sodium par dose, ce qui correspond à 5% de la dose journalière maximale recommandée par l'OMS qui est de 2 g de sodium pour un adulte.
• +Ce médicament contient jusqu'à 52 mg de potassium par dose. Ceci doit être pris en compte chez les patients présentant une insuffisance rénale et chez les patients suivant un régime alimentaire pauvre en potassium.
• +Interactions
• +Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
• +Anticorps monoclonaux contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (Anti-EGFR-mAB)
• +Il existe un risque théorique que les anti-EGFR-mAB (p.ex. cétuximab, panitumumab) réduisent le nombre de cellules de Breyanzi, car une expression EGFR moindre sur les cellules CAR-T peut réduire le bénéfice de Breyanzi. Les médecins prescripteurs devraient évaluer soigneusement les bénéfices et les risques avant un traitement par anti-EGFR-mAB.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Chez les femmes en âge de procréer, l'absence de grossesse devrait être contrôlée avant le début du traitement par Breyanzi au moyen de tests de grossesse.
• +Une méthode contraceptive sûre doit être utilisée par les patientes avant le début d'une chimiothérapie lymphodéplétive et pendant le traitement par Breyanzi. Vous trouverez d'autres recommandations concernant la fludarabine et le cyclophosphamide dans les informations professionnelles correspondantes.
• +Il n'existe pas suffisamment de données sur l'exposition pour fournir une recommandation spécifique concernant la durée de la contraception après le traitement par Breyanzi. Les cellules CAR-T transférées peuvent éventuellement persister plusieurs mois ou plus dans le corps.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Breyanzi chez les femmes enceintes. Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement n'a été réalisée chez l'animal avec Breyanzi pour évaluer si Breyanzi peut avoir des effets nuisibles sur le fÅ“tus en cas d'administration à une femme enceinte.
• +On ne sait pas si Breyanzi a le potentiel d'être transmis au fÅ“tus. Sur la base du mécanisme d'action, les cellules transduites, si elles passent la barrière placentaire, peuvent provoquer une toxicité fÅ“tale, notamment une lymphocytopénie à cellules B.
• +Breyanzi n'est pas recommandé pour les femmes enceintes ou les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception. Les femmes enceintes doivent être informées des risques possibles pour le fÅ“tus. Une grossesse après un traitement par Breyanzi doit être discutée avec le médecin traitant.
• +Une analyse des taux d'immunoglobuline et de cellules B chez les nouveau-nés de mères traitées par Breyanzi doit être envisagée.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si les cellules de Breyanzi passent dans le lait maternel ou si elles sont transmises à l'enfant allaité. Les femmes qui allaitent devraient être informées du risque potentiel pour l'enfant allaité.
• +Fertilité
• +Aucune donnée n'est disponible sur les effets de Breyanzi sur la fertilité.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +En raison de la possibilité d'événements neurologiques, y compris une altération de l'état mental ou des convulsions, les patients recevant Breyanzi ne devraient pas conduire de véhicules ni utiliser de machines lourdes ou potentiellement dangereuses pendant au moins 8 semaines après l'administration de Breyanzi.
• +Effets indésirables
• +Les données de sécurité décrites dans cette section reflètent l'exposition à Breyanzi dans 4 études groupées, dans lesquelles 314 patients adultes atteints d'un lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire ont reçu une dose de 44-120 x 106 lymphocytes T viables CAR-positifs: TRANSCEND (017001), TRANSCEND WORLD (JCAR017-BCM-001), JCAR017-BCM-002 et 017007.
• +L'âge médian de l'ensemble des patients était de 63 ans (entre 18 et 83 ans); 42% étaient âgés de 65 ans ou plus et 68% étaient des hommes. Le statut de performance ECOG à la sélection était de 0 pour 45% des patients, 1 pour 54% des patients et 2 pour 2% des patients. La période de suivi médiane était de 10,8 mois (entre 0,1 et 45,2 mois).
• +Les effets indésirables les plus fréquents de tout grade étaient la neutropénie (67%), l'anémie (48%), le CRS (39%), la fatigue (38%) et la thrombocytopénie (37%).
• +Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient le CRS (17%), l'encéphalopathie (11%), l'infection par un pathogène indéterminé (6%), la neutropénie (4%), l'aphasie (4%), la pyrexie (4%), les infections bactériennes (4%), le délire (4%), les tremblements (4%), la thrombocytopénie (4%), la neutropénie fébrile (3%) et l'hypotension (3%).
• +Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3 ou supérieur comportaient la neutropénie (63%), l'anémie (35%), la thrombocytopénie (29%), la leucopénie (21%), l'infection par un pathogène indéterminé (9%) et la neutropénie fébrile (8%). Une issue fatale a été rapportée dans 3% des cas d'effets indésirables.
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA par fréquence (%) et par catégorie de fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre décroissant.
• +Infections et infestationsa
• +Très fréquents: infections par un pathogène indéterminé (21,7%), infections bactériennes (11,1%)
• +Fréquents: infections virales, infections fongiques
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: neutropénie (66,6%), anémie (48,1%), thrombocytopénie (37,3%), leucopénie (23,6%)
• +Fréquents: neutropénie fébrile, lymphopénie, hypofibrinogénémie, pancytopénie
• +Affections du système immunitaire
• +Très fréquents: syndrome de libération de cytokines (38,9%), hypogammaglobulinémie (12,1%)
• +Occasionnels: lymphohistiocytose hémophagocytaire
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: hypophosphatémie
• +Occasionnels: syndrome de lyse tumorale (SLT)
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquents: insomnie (11,5%), délireb (10,2%)
• +Fréquents: anxiétéc
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphaléesd (26,1%), encéphalopathiee (24,8%), vertigesf (20,1%), tremblementsg (15,6%)
• +Fréquents: aphasieh, neuropathie périphériquei, troubles visuelsj, ataxie, troubles du goût, syndrome cérébelleuxk, évenement cérébrovasculairel, convulsionsm
• +Occasionnels: paralysie faciale, Å“dème cérébral
• +Affections cardiaques
• +Très fréquents: tachycardie (19,1%)
• +Fréquents: arythmien, cardiomyopathie
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypotensiono (22,0%), hypertension (10,2%)
• +Fréquents: thrombosep
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: toux (20,4%), dyspnéeg (14,0%)
• +Fréquents: épanchement pleural, hypoxie, Å“dème pulmonaire
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées (29,3%), constipation (22,6%), diarrhée (22,0%), douleurs abdominales (17,5%), vomissements (16,9%)
• +Fréquents: hémorragies gastro-intestinales
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: éruption cutanée (10,2%)
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquents: lésions rénales aiguësr (11,1%)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (38,2%), pyrexie (19,7%), Å“dèmes (17,2%)
• +Fréquents: frissons
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +Fréquents: réactions liées à la perfusion
• +a Les infections et les infestations sont rassemblées sous le groupe de termes de haut niveau (HLGT) de MedDRA.
• +b Le délire comprend l'agitation, le délire, les idées délirantes, la désorientation, l'hallucination, «l'hallucination visuelle», l'irritabilité, la nervosité.
• +c L'anxiété comprend les états anxieux et les crises de panique.
• +d Les céphalées comprennent les maux de tête, les migraines, les maux de tête sinusaux.
• +e L'encéphalopathie comprend l'amnésie, la maladie cognitive, l'état confusionnel, la dépersonnalisation/déréalisation, le trouble de la conscience dépressive, le trouble de l'attention, l'encéphalopathie, l'affect émoussé, la léthargie, la leucoencéphalopathie, la perte de conscience, la perte de mémoire, la déficience intellectuelle, les altérations de l'état mental, la paranoïa, la somnolence, la stupeur.
• +f Les vertiges englobent les vertiges, la présyncope et la syncope.
• +g Les tremblements comprennent les tremblements essentiels, les tremblements intentionnels, les tremblements de repos et les tremblements.
• +h L'aphasie comprend l'aphasie, le langage désorganisé, la dysarthrie, la dysphonie et le ralentissement de la parole.
• +i La neuropathie périphérique comprend l'hyperesthésie, l'hypoesthésie, l'hyporéflexie, la neuropathie périphérique, la paresthésie, la neuropathie périphérique motrice, la neuropathie périphérique sensitive, la parésie nerveuse péronéale, la perte sensorielle.
• +j Les troubles visuels comprennent la cécité, la cécité unilatérale, la fixité du regard, la mydriase, le nystagmus, la vision floue, la perte de champ visuel, les troubles visuels.
• +k Le syndrome cérébelleux inclut les troubles de l'équilibre, la dysdiadochocinésie, la dyskinésie, la dysmétrie, le défaut de coordination Å“il-main.
• +l Les événements cérébrovasculaires comprennent l'infarctus du myocarde, la thrombose veineuse cérébrale, l'apoplexie, l'hémorragie, l'accident ischémique transitoire.
• +m Les convulsions comprennent les convulsions et l'état de mal épileptique.
• +n L'arythmie comprend la tachycardie auriculaire, la fibrillation auriculaire, le bloc atrio-ventriculaire complet, le bloc atrio-ventriculaire du deuxième degré, la tachycardie supraventriculaire, la tachycardie ventriculaire.
• +j L'hypotension englobe l'hypotension et l'hypotension orthostatique.
• +p La thrombose comprend la thrombose veineuse profonde, l'embolie, l'embolie pulmonaire, la thrombose, la thrombose veineuse des extrémités, la thrombose de la veine cave.
• +q La dyspnée comprend l'insuffisance respiratoire aiguë, la dyspnée, la dyspnée d'effort, l'insuffisance respiratoire.
• +r Les lésions rénales aiguës comprennent les lésions rénales aiguës, l'augmentation de la créatinine dans le sang, l'insuffisance rénale, l'atteinte rénale.
• +s Les Å“dèmes comprennent l'Å“dème, les Å“dèmes dans les parties génitales, les Å“dèmes périphériques, les Å“dèmes généralisés, l'Å“dème local, l'Å“dème des testicules, le gonflement périphérique, le gonflement.
• +Description de certains effets indésirables du médicament
• +Syndrome de libération de cytokines (CRS)
• +Un CRS est survenu chez 39% des patients. Parmi eux, 3% ont développé un CRS de grade 3 ou 4 (grave, menaçant le pronostic vital). Aucun décès n'a été rapporté. Chez les patients qui sont décédés après avoir reçu Breyanzi, 4 patients présentaient un CRS persistant au moment du décès. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 5 jours (plage de 1 à 14 jours) et la durée médiane était de 5 jours (plage de 1 à 17 jours).
• +Les manifestations les plus fréquentes du CRS étaient la pyrexie (37%), l'hypotension (18%), la tachycardie (13%), les frissons (10%) et l'hypoxie (9%).
• +Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique « Mises en garde et précautions ».
• +Effets secondaires neurologiques
• +Des toxicités neurologiques liées aux cellules CAR-T ont été observées chez 26% des patients ayant reçu Breyanzi, y compris de grade ≥3 chez 10% des patients. Le délai médian jusqu'à l'apparition du premier événement était de 9 jours (plage de 1 à 66 jours); 99% de toutes les toxicités neurologiques sont survenues au cours des 8 premières semaines suivant la perfusion de Breyanzi. La durée médiane de la toxicité neurologique était de 10 jours (plage de 1 à 84 jours).
• +Les toxicités neurologiques les plus fréquentes comprenaient l'encéphalopathie (17%), les tremblements (10%), l'aphasie (9%), le délire (6%), les vertiges (3%) et les céphalées (3%). Chez les patients traités par Breyanzi, des convulsions (1%) et un Å“dème cérébral (0,3%) sont également survenus. Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique « Mises en garde et précautions ».
• +Neutropénie et infections fébriles
• +Une neutropénie fébrile a été observée chez 9% des patients après administration de Breyanzi. Des infections (tous grades) sont survenues chez 39% des patients. Des infections de grade 3 ou supérieur sont survenues chez 12% des patients. Des infections de grade 3 ou supérieur par un pathogène indéterminé sont survenues chez 9% des patients, des infections bactériennes chez 4% des patients, et des infections virales et fongiques chacune chez 1% des patients. Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Cytopénies prolongées
• +Des cytopénies de grade 3 ou supérieur, présentes au Jour 29 après l'administration de Breyanzi, ont été observées chez 39% des patients et comprenaient la thrombocytopénie (31%), la neutropénie (20%) et l'anémie (6%). Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Hypogammaglobulinémie
• +Une hypogammaglobulinémie est survenue chez 12% des patients. Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Immunogénicité
• +L'immunogénicité de Breyanzi a été étudiée au moyen d'un test visant à détecter la présence d'anticorps contre les domaines de liaison CD19. Dans l'étude clinique TRANSCEND, des anticorps antithérapeutiques (ATA) préexistants ont été détectés chez 11% des patients. Chez 16% des patients, des ATA induits par le traitement ou liés au traitement ont été observés. Les relations entre le statut ATA et l'efficacité, la sécurité ou la pharmacocinétique n'ont pas été jugées concluantes en raison du nombre réduit de participantes à l'étude présentant des ATA préexistants, induits ou renforcés par le traitement.
• +Déclaration de suspicion d'effets secondaires
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe aucune donnée d'études cliniques sur le surdosage de Breyanzi.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +Doit encore être confirmé.
• +Mécanisme d'action
• +Breyanzi est une immunothérapie cellulaire anti-CD19 génétiquement modifiée et autologue administrée sous la forme d'un composé défini constitué de cellules T CD8+ et CD4+. La liaison CAR au CD19, exprimé à la surface des cellules tumorales et des cellules B normales, induit l'activation et la prolifération des cellules CAR-T, la libération de cytokines pro-inflammatoires et la destruction cytotoxique des cellules cibles. Le CAR se compose d'un fragment variable à chaîne unique (scFv) dérivé de l'anticorps monoclonal FMC63, d'une région charnière IgG4, d'un domaine transmembranaire CD28, d'un domaine co-stimulant 4-1BB (CD137) et d'un domaine d'activation CD3-Zeta. La signalisation intracellulaire médiée par CD3-Zeta est décisive pour l'activation des cellules T et l'activité antitumorale, tandis que la co-stimulation par 4-1BB (CD137) renforce l'expansion et la persistance des cellules CAR-T.
• +Pharmacodynamique
• +Après la perfusion de Breyanzi, les réactions pharmacodynamiques ont été évaluées sur une période de quatre semaines en mesurant l'augmentation temporaire des biomarqueurs solubles tels que les cytokines, les chimiokines et d'autres molécules. Les concentrations de cytokines et de chimiokines telles que l'interleukine (IL) IL-6, IL-15, le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), l'interféron-gamma (IFN - γ) et la protéine inflammatoire des macrophages de type 1-bêta (MIP-1β) ont été analysées. Une augmentation maximale des biomarqueurs solubles a été observée au cours des 14 premiers jours suivant la perfusion de Breyanzi, puis la valeur a baissé en 28 jours pour retrouver son niveau initial.
• +L'aplasie des cellules B, définie comme un état dans lequel moins de 3% des lymphocytes périphériques sont constitués de cellules sanguines B CD19+, est une action ciblée de Breyanzi. L'incidence de l'aplasie des cellules B au début de l'étude était de 92% et l'aplasie des cellules B a été observée chez la plupart des patients jusqu'à un an après la perfusion de Breyanzi.
• +Efficacité clinique
• +L'activité antitumorale et la sécurité de Breyanzi ont été étudiées dans le cadre de l'étude multicentrique et en ouvert TRANSCEND (CSR 017001), menée chez des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B agressif R/R, défini selon la classification de l'OMS de 2016. Dans l'étude, les patients de ≥18 ans étaient atteints de lymphome diffus R/R à grandes cellules B (LDGCB) non spécifié (not otherwise specified, NOS), LDGCB transformé secondaire à un lymphome indolent (lymphome folliculaire, lymphome de la zone marginale, leucémie lymphocytaire chronique/à petites cellules, macroglobulinémie de Waldenström ou autre), lymphome à cellules B de haut grade, lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM) et lymphome folliculaire de grade 3B et avaient reçu au moins 2 lignes de traitement (2 lignes de traitement N = 96, 3 lignes de traitement N = 58, 4 lignes de traitement N = 39, 5 lignes de traitement N = 28). L'étude comprenait des patients avec un indice général ECOG ≤2 (ECOG 0 N = 92, ECOG 1 N = 133, ECOG 2 N = 4). Trente-huit pour cent des patients avaient reçu auparavant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologue et/ou allogénique. Les patients ayant déjà reçu un traitement anti-CD19 étaient éligibles si la positivité à CD19 était confirmée par biopsie tumorale à n'importe quel moment après ce traitement anti-CD19 (N = 12). Six patients ont présenté une atteinte secondaire du SNC. Les patients suivants ont été exclus de l'étude: patients présentant un lymphome primitif du SNC, patients présentant une infection systémique active, en particulier une infection active par le VHB, le VHC ou le VIH, patients sous traitement immunosuppresseur, patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), une insuffisance hépatique (alanine aminotransférase (ALAT) > 5 fois la limite supérieure de la normale), ou présentant une insuffisance cardiaque (fraction d'éjection ventriculaire gauche actuelle ≤40%, insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV ou tout autre trouble cliniquement significatif de la fonction cardiaque). Il n'y avait pas de seuil prédéfini pour l'hémogramme. Les patients ont pu être inclus dans l'étude s'ils présentaient une fonction médullaire adéquate selon l'évaluation du médecin de l'étude pour recevoir une chimiothérapie lymphodéplétive.
• +Le traitement consistait en une chimiothérapie lymphodéplétive (LD), de la fludarabine 30 mg/m²/jour et du cyclophosphamide 300 mg/m²/jour pendant 3 jours, suivis de l'administration de Breyanzi 2 à 7 jours plus tard. La dose médiane de Breyanzi était de 87 x 106 cellules T viables CAR-positives (plage de 44 à 120 x 106 cellules T viables CAR-positives).
• +Un traitement anticancéreux pour le contrôle de la maladie (traitement d'attente) entre l'aphérèse et la lymphodéplétion était autorisé à la discrétion du médecin de l'étude. Sur les 229 patients traités par Breyanzi, 60% ont reçu un traitement anticancéreux pour le contrôle de la maladie.
• +Parmi les 298 patients ayant subi une leucaphérèse, 229 ont reçu Breyanzi à des doses de 44-120 × 106 cellules T viables CAR-positives. Chez les 69 autres patients, une erreur de fabrication s'est produite 27 fois, 2 patients n'ayant pas reçu Breyanzi et 25 patients ayant été traités par un médicament expérimental qui ne correspondait pas aux spécifications d'autorisation. 42 autres patients n'ont pas été traités par Breyanzi, les raisons principales étant le décès ou des complications de la maladie.
• +Breyanzi a été administré à la discrétion de l'équipe de traitement de manière en milieu hospitalier (214 patients) ou en ambulatoire (17 patients). La sécurité et l'efficacité étaient comparables dans les deux groupes.
• +Le nombre de patients évaluables en ce qui concerne l'efficacité était de 216. Le suivi moyen était de 19,9 mois (entre 0,2 et 45,2 mois). Treize patients n'ont pas pu être évalués en ce qui concerne l'efficacité, dont 10 patients qui ne présentaient pas de maladie TEP-positive à l'inclusion dams l'étude ou pour lesquels une commission d'examen indépendante (Independent Review Committee, IRC) n'a pas pu confirmer une maladie TEP-positive après un traitement anticancéreux (après leucaphérèse et avant la perfusion de Breyanzi), et 3 patients pour d'autres raisons. Le délai médian entre la leucaphérèse et la disponibilité du médicament était de 24 jours (plage de 17 à 51 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion de 37 jours (plage de 27 à 224 jours).
• +Le tableau 3 résume les caractéristiques des patients et de la maladie à l'inclusion dans l'étude TRANSCEND.
• +Tableau 3: Données démographiques et caractéristiques de base de la maladie
• +Caractéristiques Tous les patients ayant subi une leucaphérèse (N = 298) Patients traités par Breyanzi (N = 229)
• +Âge médian, ans (plage) 62,0 (18,82) 62,0 (18,82)
• +≥65 ans, n (%) 116 (38,9) 89 (38,9)
• +≥75 ans, n (%) 25 (8,4) 19 (8,3)
• +Sexe, n (%)
• +Hommes Femmes 197 (66,1) 101 (33,9) 153 (66,8) 76 (33,2)
• +GCSH antérieure, n (%) GCSH autologue GCSH allogénique 106 (35,6) 100 (33,6) 11 (3,7) 87 (38,0) 84 (36,7) 8 (3,5)
• +Statut de performance ECOG
• +ECOG 0-1, n (%) ECOG 2, n (%) 290 (97,3) 8 (2,7) 225 (98,3) 4 (1,7)
• +Sous-type du lymphome à grandes cellules B, n (%)
• +LDGCB, NOS 142 (47,7) 117 (51,1)
• +LDGCB transformé secondaire à un lymphome indolent 87 (29,2) 60 (26,2)
• +Lymphome à cellules B de haut gradea 48 (16,1) 33 (14,4)
• +LBPM 15 (5,0) 15 (6,6)
• -Mediane Anzahl vorheriger Therapien (Bereich) 3 (1–12) 3 (1–8)
• -Chemorefraktärb, n (%) 212 (71,1) 160 (69,9)
• -Refraktärc, n (%) 246 (82,6) 186 (81,2)
• -Rezidivierendd, n (%) 52 (17,4) 43 (18,8)
• -Sekundäres ZNS-Lymphom zum Zeitpunkt der Breyanzi-Infusion, n (%) 7(2,3) 6 (2,6)
• -Kein CR von früheren Therapien erreicht, n (%) 141 (47,3) 103 (45,0)
• +Nombre médian de traitements antérieurs (plage) 3 (1–12) 3 (1–8)
• +Réfractaire à la chimiothérapieb, n (%) 212 (71,1) 160 (69,9)
• +Réfractairec, n (%) 246 (82,6) 186 (81,2)
• +Récidivantd, n (%) 52 (17,4) 43 (18,8)
• +Lymphome secondaire du SNC au moment de la perfusion de Breyanzi, n (%) 7 (2,3) 6 (2,6)
• +Aucune RC obtenue par des traitements antérieurs, n (%) 141 (47,3) 103 (45,0)
• -a MYC und BCL2- und/oder BCL6-Rearrangements mit DLBCL-Histologie.
• -b Chemorefraktär ist definiert als ein Erreichen einer stabilen Erkrankung (stable disease, SD) oder progressiven Erkrankung (progressive disease, PD) unter dem letzten Chemotherapie-enthaltenen Behandlungsschema oder Rezidivierung < 12 Monate nach einer autologen Stammzelltransplantation.
• -c Der Status war refraktär, wenn ein Patient weniger als ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR) auf die letzte vorherige Therapie erreicht hat.
• -d Der Status war rezidiviert, wenn ein Patient eine CR auf die letzte vorherige Therapie erreicht hat.
• -Die Wirksamkeit wurde auf Grundlage des primären Endpunkts, der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) beurteilt. Zusätzlich wurden die folgenden sekundären Endpunkte für die Wirksamkeitsbeurteilung herangezogen, die CR (complete response rate), die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR), und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) bestimmen (Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Klinische Studie TRANSCEND: Ansprechrate, Dauer des Ansprechens und Gesamtüberleben, IRC-Untersuchung
• - Einer Leukapherese unterzogene Gruppe (N = 298) Mit Breyanzi Behandelte und für die Wirksamkeit evaluierbare Patienten (N = 216)
• -Gesamtansprechrate (ORR)a, n [95 %-KI] 179 (60,1 %) [54,3 %, 65,7 %] 157 (72,7 %) [66,2%, 78,5 %]
• -Vollständiges Ansprechen (CR), n [95 %-KI] 128(43,0 %) [37,3 %, 48,8 %] 115 (53.2 %) [46,4%, 60,0 %]
• -Partielles Ansprechen (PR), n [95 %-KI] 51 (17,1 %) [13,0 %, 21,9 %] 42 (19,4 %) [14,4 %, 25,4 %]
• -DOR (Monate) N = 179 N = 157
• -Median [95 %-KI]b Bereich 16,8 [8,0, NR ] 0,0- 27,4 20,2 [8,2,NR] 0,0- 27,4
• -Dauer des Ansprechens (DOR), wenn das beste Ansprechen CR ist (Monate) N = 128 N = 115
• -Median [95 %-KI]b Bereich 26,1 [23,1, NR] 0,0- 27,4 26,1 [23,1, NR] 0,0- 27,4
• -Dauer des Ansprechens (DOR), wenn das beste Ansprechen PR ist (Monate) n =51 n = 42
• -Median [95% CI]b Range 2.1 [1.3-2.6] 0.0, 23.3 1.9 [1.1-2.3] 0.0, 23.3
• -Mediane Nachbeobachtung für DOR (Monate)
• -Median [95 %-KI]c 23,0 [23,0, 23,2] 23,4 [22,9, 23,2]
• -Gesamtüberleben (OS) (Monate)
• -Median [95 %-KI]b Bereich 13,3 [10.2, 22.6] 0,1+, 56,7+ 27,3 [12.7,45.2] 0,2, 53,4 +
• -Wahrscheinlichkeit des OS, %
• -≥6 Monate [95 %-KI]b 69.2 [63,5–74,1] 73,1 [66,6–78,5]
• -≥12 Monate [95 %-KI]b 53,0 [47,1–58,5] 57,5 [– 50,6 – 63,8]
• -≥24 Monate [95 %-KI]b 43.0 [37.2-48.6] 50.1 [43.2-56.6]
• +a MYC et réarrangements BCL2 et/ou BCL6 avec histologie LDGCB.
• +b La notion de réfractaire à la chimiothérapie est définie comme une maladie stable (stable disease, SD) ou une maladie progressive (progressive disease, PD) pendant le dernier protocole de traitement chimiothérapeutique ou une récidive < 12 mois après une greffe de cellules souches autologue.
• +c L'état était dit réfractaire lorsqu'un patient avait obtenu moins d'une réponse complète (RC) au traitement antérieur précédent.
• +d L'état était dit récidivant lorsqu'un patient avait atteint une RC au traitement antérieur précédent.
• +L'efficacité a été évaluée sur la base du critère d'évaluation principal, le taux de réponse global (TRG). En outre, les critères secondaires suivants ont été pris en compte pour l'évaluation de l'efficacité: réponse complète (RC), durée de la réponse (duration of response, DOR) et survie globale (SG) (tableau 4).
• +Tableau 4: Étude clinique TRANSCEND: Taux de réponse, durée de la réponse et survie globale, examen par l'IRC
• + Groupe soumis à une leucaphérèse (N = 298) Patients traités par Breyanzi et évaluables pour l'efficacité (N = 216)
• +Taux de réponse global (TRG)a, n [IC à 95%] 179 (60,1%) [54,3%, 65,7%] 157 (72,7%) [66,2%, 78,5%]
• +Réponse complète (RC), n [IC à 95%] 128 (43,0%) [37,3%, 48,8%] 115 (53,2%) [46,4%, 60,0%]
• +Réponse partielle (RP), n [IC à 95%] 51 (17,1%) [13,0%, 21,9%] 42 (19,4%) [14,4%, 25,4%]
• +DOR (mois) N = 179 N = 157
• +Médiane [IC à 95%]b Plage 16,8 [8,0, NR ] 0,0- 27,4 20,2 [8,2, NR] 0,0- 27,4
• +Durée de la réponse (DOR) si la meilleure réponse est la RC (mois) N = 128 N = 115
• +Médiane [IC à 95%]b Plage 26,1 [23,1, NR] 0,0- 27,4 26,1 [23,1, NR] 0,0- 27,4
• +Durée de la réponse (DOR) si la meilleure réponse est la RP (mois) N = 51 N = 42
• +Médiane [IC à 95%]b Plage 2,1 [1,3-2,6] 0,0, 23,3 1,9 [1,1-2,3] 0,0, 23,3
• +Suivi moyen de la DOR (mois)
• +Médiane [IC à 95%]c 23,0 [23,0, 23,2] 23,4 [22,9, 23,2]
• +Survie globale (SG) (mois)
• +Médiane [IC à 95%]b Plage 13,3 [10,2; 22,6] 0,1+; 56,7+ 27,3 [12,7; 45,2] 0,2; 53,4+
• +Probabilité de SG, %
• +≥6 mois [IC à 95%]b 69,2 [63,5–74,1] 73,1 [66,6–78,5]
• +≥12 mois [IC à 95%]b 53,0 [47,1–58,5] 57,5 [– 50,6 – 63,8]
• +≥24 mois [IC à 95%]b 43,0 [37,2-48,6] 50,1 [43,2-56,6]
• -KI = Konfidenzintervall; CR = vollständiges Ansprechen (complete response); IRC = unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee); KM = Kaplan-Meier; NA = nicht verfügbar (not available); NR = nicht erreicht (not reached)
• -a Gemäss den Lugano-2014-Kriterien, bewertet durch die IRC
• -b Die KM-Methode wurde verwendet, um 2-seitige 95 %-KI zu erhalten.
• -c Zur Erlangung der medianen Nachbeobachtung und ihrer 95 %-KI wurde eine Reverse-KM-Methode verwendet.
• -+ Fortlaufend.
• -Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (CR oder teilweises Ansprechen [partial response, PR]) betrug 1,0 Monate (Bereich: 0,7 bis 8,9 Monate). Die mediane Zeit bis zum ersten CR betrug 1,0 Monate (Bereich 0,8 bis 12,5 Monate). Die Dauer des Ansprechens war bei Patienten, die ein CR erreichten, länger als bei Patienten mit einer PR als beste Antwort.
• -6 Patienten mit einem sekundären ZNS-Lymphom wurden im Rahmen der TRANSCEND-Studie behandelt und waren bezüglich der Wirksamkeit evaluierbar. 3 Patienten erreichten eine CR, und die Dauer des Ansprechens betrug bei 2 Patienten 23 Monate und bei dem dritten Patienten 1,9 Monate.
• -11 Patienten hatten zuvor eine CD19-gerichtete Therapie erhalten und wiesen ähnliche Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse auf wie die Gesamtpopulation. Alle Patienten hatten vor der Breyanzi-Infusion eine CD19-Expression.
• -Ergebnisse bei Patienten mit seltenen histologischen Subtypen.
• -In der Patientengruppe, die bezüglich der Wirksamkeit evaluiert wurde, lagen die ORR-Ergebnisse bei PMBCL und FL3B bei 79 % (11/14 Patienten) bzw. 100 % (4/4 Patienten). Die CR-Raten lagen bei 50 % für PMBCL und 100 % für FL3B. Es wurden keine unerwarteten Sicherheitssignale beobachtet.
• -Bei den Untergruppen der bezüglich Wirksamkeit evaluierbaren Patienten mit einem DLBCL, das aus einem früheren indolenten Lymphom, d.h. entweder einem Follikulären Lymphom (FL), einem Marginalzell-Lymphom (MZL), einer chronisch lymphatischen Leukämie/kleinem lymphatischen Lymphom (CLL/SLL) oder einer Waldenstrom-Makroglobulinämie (WM) hervorgegangen war, lagen die ORR-Ergebnisse bei 86 % (38/44 Patienten), 43 % (3/7 Patienten), 50 % (2/4 Patienten) bzw. 5 0% (1/2 Patienten). Die CR-Raten lagen bei 61,4 % für tFL, 29 % für tMZL, 25 % für tCLL/SLL (Richter-Syndrom) bzw. 0 % für tWM. Bei diesen Untergruppen wurden keine unerwarteten Sicherheitssignale beobachtet.
• -Klinische Studie TRANSCEND WORLD (JCAR017-BCM-001)
• -TRANSCEND WORLD ist eine laufende, multizentrische, einarmige Multi-Kohorten-Studie der Phase II. Die EU-Kohorte weist ein vergleichbares Design auf wie Studie TRANSCEND und ihr Zweck besteht darin, Wirksamkeit und Sicherheit von Breyanzi in einem europäischen Patientenkollektiv für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem 3L+ grosszelligen B-Zell-Lymphom, darunter R/R DLBCL (DLBCL NOS [de novo]), transformiertes FL, hochgradiges B-Zell-Lymphom und FL3B zu untersuchen. Patienten, die zuvor mit einer gegen CD19 gerichteten Therapie behandelt worden waren, wurden ausgeschlossen. Zum Zeitpunkt des Daten Cut-Offs (04. Januar 2021) wurden 45 Patienten in der EU-Kohorte einer Leukapherese unterzogen und 36 wurden mit Breyanzi behandelt, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,6 Monaten. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Verfügbarkeit des Arzneimittels betrug 29 Tage (Bereich: 24 bis 38 Tage). In der mit Breyanzi behandelten Gruppe betrug die ORR 61,1 % (95 %-KI:43,5- 76,6) und die CR-Rate 33,3 % (95 %-KI:18,6 – 51,0). Es wurden keine neuen Sicherheitsaspekte beobachtet. Die Krankheitslast und die demografischen Ausgangsdaten wiesen auf fortgeschrittene, aggressive Krankheitsmerkmale hin.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• -In klinischen Studien mit Breyanzi (TRANSCEND) waren 89 (39 %) der 229 Patienten 65 Jahre oder älter und 19 Patienten (8 %) 75 Jahre oder älter. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von Breyanzi zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet.
• -Pharmakokinetik
• +IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; IRC = commission d'examen indépendante (Independent Review Committee); KM = Kaplan-Meier; NA = non disponible (not available); NR = non atteint (not reached)
• +a Selon les critères de Lugano de 2014, évalués par l'IRC
• +b La méthode de KM a été utilisée pour obtenir un IC bilatéral à 95%.
• +c Une méthode de KM inversée a été utilisée pour obtenir le suivi médian et son IC à 95%.
• ++ En cours.
• +Le délai médian jusqu'à la première réponse (RC ou réponse partielle [RP]) était de 1,0 mois (plage de 0,7 à 8,9 mois). Le délai médian jusqu'à la première RC était de 1,0 mois (plage de 0,8 à 12,5 mois). La durée de la réponse était plus longue chez les patients ayant atteint une RC que chez les patients présentant une RP.
• +Six patients atteints d'un lymphome secondaire du SNC ont été traités dans le cadre de l'étude TRANSCEND et ont été évaluables en ce qui concerne l'efficacité. Trois patients ont atteint une RC, et la durée de la réponse était de 23 mois chez 2 patients et de 1,9 mois chez le troisième patient.
• +Onze patients avaient reçu auparavant un traitement anti-CD19 et présentaient des résultats d'efficacité et de sécurité similaires à ceux de la population générale. Tous les patients avaient une expression CD19 avant la perfusion de Breyanzi.
• +Résultats chez les patients atteints de sous-types histologiques rares.
• +Dans le groupe de patients évalué en ce qui concerne l'efficacité, les résultats en termes de TRG pour le LBPM et le FL3B étaient respectivement de 79% (11/14 patients) et 100% (4/4 patients). Les taux de RC étaient de 50% pour le LBPM et de 100% pour le FL3B. Aucun signal de sécurité inattendu n'a été observé.
• +Dans le groupe d'efficacité, les résultats en termes de TRG chez les patients atteints d'un LDGCB secondaire à un lymphome indolent, à savoir un lymphome folliculaire (LF), un lymphome de la zone marginale (LZM), une leucémie lymphocytaire chronique/à petites cellules (LLC/LPC) ou une macroglobulinémie de Waldenström (MW), étaient respectivement de 86% (38/44 patients), 43% (3/7 patients), 50% (2/4 patients) et 50% (1/2 patients). Les taux de RC étaient de 61,4% pour le tLF, de 29% pour le tLZM, de 25% pour le tLLC/LPC (syndrome de Richter) et de 0% pour le tMW. Aucun signal de sécurité inattendu n'a été observé dans ces sous-groupes.
• +Étude clinique TRANSCEND WORLD (JCAR017-BCM-001)
• +TRANSCEND WORLD est une étude multicentrique de phase II à un bras et cohortes multiples, encore en cours. La cohorte européenne présente un schéma similaire à celui de l'étude TRANSCEND et son objectif consiste à examiner l'efficacité et la sécurité de Breyanzi dans une cohorte de patients européens adultes pour le traitement du lymphome à cellules B 3L+, dont le LDGCB R/R (LDGCB NOS [de novo]), le LF transformé, le lymphome à cellules B de haut grade et le FL3B. Les patients qui avaient été traités auparavant par un traitement anti-CD19 ont été exclus. À la date de fin de la collecte de données (4 janvier 2021), 45 patients de la cohorte européenne ont été soumis à une leucaphérèse et 36 ont été traités par Breyanzi avec une durée de suivi médiane de 11,6 mois. Le délai médian entre la leucaphérèse et la disponibilité du médicament était de 29 jours (plage de 24 à 38 jours). Dans le groupe traité par Breyanzi, le TRG était de 61,1% (IC à 95%: 43,5-76,6) et le taux de RC de 33,3% (IC à 95%: 18,6-51,0). Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé. La charge de la maladie et les données démographiques initiales indiquaient des caractéristiques pathologiques agressives avancées.
• +Patients âgés
• +Dans les études cliniques avec Breyanzi (TRANSCEND), 89 (39%) des 229 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 19 patients (8%) avaient 75 ans ou plus. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant la sécurité ou l'efficacité de Breyanzi entre ces patients et les patients plus jeunes.
• +Pharmacocinétique
• -Die maximale Ausdehnung im peripheren Blut wurde im Median 12 Tage nach der ersten Infusion erreicht. Breyanzi war im peripheren Blut bis zu 2 Jahre lang nachweisbar.
• -Patienten, die auf die Behandlung angesprochen haben (N=150), hatten eine 2,85-fach höhere mediane Cmax als nicht-ansprechende Patienten (N=45) (33.766,0 vs. 11.846,0 Kopien/µg). Responder hatten eine 2,22-fach höhere mediane AUC0-28d als Non-Responder (257.769,0 vs. 116.237,3 Tag*Kopien/µg).
• -Einige Patienten benötigten Tocilizumab und Kortikosteroide für die Behandlung von CRS und neurologischen Toxizitäten. Bei Patienten, die mit Tocilizumab behandelt wurden (N=47), war der Medianwert der Cmax und der AUC0-28d um das 4,15-fache bzw. 4,06-fache höher als bei Patienten, die kein Tocilizumab erhielten (N=198).
• -In ähnlicher Weise hatten Patienten, die Kortikosteroide erhielten (N=46), eine 4,39-fach bzw. 3,90-fach höhere mediane Cmax und AUC0-28d im Vergleich zu Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (N=199).
• +L'expansion maximale dans le sang périphérique a été atteinte dans un délai médian de 12 jours après la première perfusion. Breyanzi était détectable dans le sang périphérique pendant une période allant jusqu'à 2 ans.
• +Les patients qui ont répondu au traitement (N = 150) présentaient une Cmax en moyenne 2,85 fois supérieure à celle des non-répondeurs (N = 45) (33 766,0 vs 11 846,0 copies/µg). Les répondeurs avaient une ASC0-28j médiane 2,22 fois supérieure à celle des non-répondeurs (257 769,0 vs 116 237,3 jours*copies/µg).
• +Certains patients ont eu besoin de tocilizumab et de corticostéroïdes pour le traitement du CRS et des toxicités neurologiques. Chez les patients traités par tocilizumab (N = 47), la valeur moyenne de la Cmax et de l'ASC0-28j était respectivement 4,15 et 4,06 fois supérieure à celle des patients n'ayant pas reçu de tocilizumab (N = 198).
• +De même, les patients qui ont reçu des corticostéroïdes (N = 46) ont présenté une Cmax et une ASC0-28j respectivement 4,39 et 3,90 fois supérieure à celle des patients n'ayant pas reçu de corticostéroïdes (N = 199).
• -Breyanzi war im Knochenmark vorhanden.
• -Metabolismus
• -Die Informationen sind für Breyanzi (ein CAR-T-Zell Produkt) nicht relevant.
• -Elimination
• -Breyanzi besteht aus humanen autologen T-Zellen. Die zu erwartenden Metaboliten sind typische zelluläre Abbauprodukte, die durch normale zelluläre Clearance-Mechanismen entstehen. Daher wird erwartet, dass die CAR-T-Zellen mit der Zeit abgebaut werden. Nach der Infusion wies Breyanzi eine anfängliche Expansion auf, gefolgt von einem bi-exponentiellen Rückgang. Breyanzi war bis zu 2 Jahre lang im peripheren Blut nachweisbar.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Geschlecht, Rasse, Ethnizität und Körpergewicht zeigten keine eindeutigen Beziehungen zu Cmax oder AUC0–28d.
• -Leberfunktionsstörung
• -Es wurden keine Studien zur Leberfunktionsstörung mit Breyanzi durchgeführt.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Es wurden keine Studien zur Nierenfunktionsstörung mit Breyanzi durchgeführt.
• -Ältere Patienten
• -Patienten mit < 65 Jahren (N = 144) wiesen im Vergleich zu Patienten mit ≥65 Jahren (N = 101) eine 2,91-fache und 2,30-fach höhere Cmax bzw. AUC0–28d auf.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Breyanzi bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Mutagenität/Karzinogenität
• -Untersuchungen zur Genotoxizität und Studien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt. In-vitro-Expansionsstudien mit T-Zellen von gesunden Spendern und Patienten zeigten keine Hinweise auf Transformation und/oder Immortalisierung und keine bevorzugte Integration in der Nähe von bedenklichen Genen in Breyanzi.
• -Aufgrund der Beschaffenheit dieses Produkts wurden keine nicht-klinischen Studien zur Fertilität durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Kartonschachtel angegebenen Verfalldatum («EXP») nicht mehr verwenden.
• -Breyanzi ist 13 Monate stabil, wenn die ungeöffneten Durchstechflaschen in der Dampfphase des Flüssigstickstoffs bei ≤ -130 °C aufbewahrt werden.
• -Nach dem Auftauen
• -Das Arzneimittel sollte sofort nach dem Auftauen verabreicht werden. Die Aufbewahrungszeit und Bedingungen bis zum Gebrauch sollten 2 Stunden bei Raumtemperatur (15 °C – 25 °C) nicht überschreiten.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Gefroren aufbewahren und transportieren (≤ -130 °C).
• -Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Vorsichtsmassnahmen, die vor der Handhabung oder Verabreichung des Arzneimittels zu treffen sind
• -Breyanzi enthält menschliche Blutzellen, die mit einem replikationsinkompetenten, selbst-inaktivierenden lentiviralen Vektor genetisch verändert wurden. Die medizinischen Fachpersonen, die Breyanzi handhaben, müssen geeignete Vorsichtsmassnahmen für die Handhabung und Entsorgung treffen (Tragen von Handschuhen und Schutzbrillen), um eine potenzielle Ãœbertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden (siehe Abschnitt «Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung und sonstige Handhabung»).
• -Vorbereitung von Breyanzi zur Infusion
• -Was benötigt wird:
• -·Schutzkleidung (Handschuhe, Schutzbrille)
• -·Kryohandschuhe
• -·Schere
• -·Schutzunterlage
• -·Luer-Lock-Spritze
• -·Alkoholtupfer
• -·20 Gauge, 1-1 ½ Zoll-Nadel
• -·Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) - Infusionslösung
• -Vor dem Auftauen der Durchstechflaschen
• -·Bestätigen Sie das Ãœbereinstimmen der Identität des Patienten mit den Angaben zum Patienten auf dem Versandbehälter und der externen Breyanzi-Kartonschachtel.
• -·Lesen Sie das RFI-Zertifikat (innerhalb des Versandbehälters befestigt), um Informationen über die Anzahl der Spritzen zu erhalten, die Sie zur Verabreichung der CD8+ und CD4+Zellkomponenten benötigen (Spritzenetiketten werden mit dem RFI-Zertifikat zur Verfügung gestellt). Für jede Zellkomponente gibt es ein separates RFI-Zertifikat.
• -·Die Breyanzi-Durchstechflaschen dürfen nicht aus der Kartonschachtel herausgenommen werden, wenn die Informationen auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen. Bei Unstimmigkeiten zwischen den Etiketten und den Angaben zum Patienten muss die Zulassungsinhaberin unverzüglich kontaktiert werden.
• -·Öffnen Sie jede innere Kartonschachtel und untersuchen Sie die Durchstechflasche(n) visuell auf Beschädigungen. Wenn die Durchstechflaschen beschädigt sind, wenden Sie sich an die Zulassungsinhaberin.
• -·Bestätigen Sie im Voraus, wann die Infusion erfolgen soll. Die Startzeit des Auftauens muss dann so angepasst werden, dass Breyanzi für die Infusion zur Verfügung steht, sobald der Patient bereit ist.
• -·Hinweis: Nachdem die Durchstechflaschen mit den CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen (CD8+Zellkomponente und CD4+Zellkomponente) aus der gefrorenen Lagerung entfernt wurden, muss das Auftauen komplett abgeschlossen und die Zellen innerhalb von 2 Stunden verabreicht werden.
• -·Entnehmen Sie die Durchstechflaschen vorsichtig den Kartonschachteln, platzieren Sie die Durchstechflaschen auf eine Schutzunterlage und tauen Sie sie bei Raumtemperatur auf. Alle Durchstechflaschen gleichzeitig auftauen. Achten Sie darauf, die CD8+ und CD4+ Zellkomponenten getrennt zu halten.
• -Dosisvorbereitung
• -·Basierend auf der Konzentration an CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen für jede Zellkomponente kann für jede der CD8+ und CD4+ Zellkomponenten mehr als eine Durchstechflasche erforderlich sein, um eine Zieldosis zu vervollständigen. Für jede erhaltene Durchstechflasche der CD8+ oder CD4+ Zellkomponenten sollte eine separate Spritze vorbereitet werden.
• -Hinweis: Das Volumen zum Aufziehen und Infundieren kann für jede Komponente unterschiedlich sein.
• -·Jede 5-ml-Durchstechflasche enthält ein extrahierbares Volumen von 4,6 ml CD8+ oder CD4+ Zellkomponenten. Das RFI-Zertifikat für jede Zellkomponente zeigt das Volumen (ml) an, das in jede Spritze aufgezogen werden soll. Verwenden Sie die kleinste Luer-Lock-Spritze, die erforderlich ist (1 ml bis 5 ml), um das angegebene Volumen aus jeder Durchstechflasche aufzuziehen. Eine 5-ml-Spritze sollte nicht für Volumina von weniger als 3 ml verwendet werden.
• -·Bereiten Sie die Spritze(n) der CD8+- Zellkomponente zuerst vor. Bestätigen Sie, dass die Angaben des Patienten auf dem Etikett der Spritze der CD8+ Zellkomponente den Angaben des Patienten auf dem Etikett der Durchstechflasche der CD8+ Zellkomponente entsprechen. Kleben Sie die CD8-Spritzenetiketten auf die Spritze(n), bevor Sie das erforderliche Volumen in die Spritze(n) aufziehen.
• -·Wiederholen Sie den Prozess für die CD4+Zellkomponente.
• -Hinweis: Es ist wichtig zu verifizieren, dass das für jede Komponente aufgezogene Volumen dem im entsprechenden RFI-Zertifikat angegebenen Volumen entspricht.
• -Die Entnahme des erforderlichen Zellvolumens aus jeder Durchstechflasche in eine separate Spritze sollte unter Beachtung der folgenden Anweisungen durchgeführt werden:
• -1. Halten Sie die aufgetaute(n) Durchstechflasche(n) aufrecht und drehen Sie die Durchstechflasche(n) vorsichtig um, um das Zellprodukt zu vermischen. Wenn irgendwelche Verklumpungen offensichtlich sind, drehen Sie die Durchstechflasche(n) weiter, bis die Klumpen aufgelöst sind und die Zellen gleichmässig resuspendiert erscheinen.
• +Breyanzi était présent dans la moelle osseuse.
• +Métabolisme
• +Les informations ne sont pas pertinentes pour Breyanzi (un produit à base de cellules CAR-T).
• +Élimination
• +Breyanzi se compose de cellules T autologues humaines. Les métabolites attendus sont des produits de dégradation cellulaire typiques, qui sont produits par des mécanismes de clairance cellulaire normaux. C'est pourquoi les cellules CAR-T devraient être dégradées avec le temps. Après la perfusion, Breyanzi a présenté une expansion initiale, suivie d'une diminution bi-exponentielle. Breyanzi était détectable dans le sang périphérique pendant une période allant jusqu'à 2 ans.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Le sexe, la race, l'origine ethnique et le poids corporel n'ont pas montré de relation claire avec la Cmax ou l'ASC0-28j.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude n'a été réalisée sur les troubles de la fonction hépatique avec Breyanzi.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude n'a été réalisée sur les troubles de la fonction rénale avec Breyanzi.
• +Patients âgés
• +Les patients âgés de < 65 ans (N = 144) présentaient une Cmax et une ASC0-28j respectivement 2,91 et 2,30 fois plus élevées que les patients âgés de ≥65 ans (N = 101).
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique de Breyanzi chez les patients de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.
• +Données précliniques
• +Mutagénicité/carcinogénicité
• +Aucune étude n'a été réalisée sur la génotoxicité et la carcinogénicité. Des études in vitro sur des cellules T issues de donneurs sains et de patients n'ont révélé aucune transformation et/ou immortalisation ni aucune intégration prioritaire à proximité de gènes dangereux avec Breyanzi.
• +En raison de la nature de ce produit, aucune étude non clinique n'a été réalisée sur la fertilité.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Breyanzi est stable pendant 13 mois lorsque les flacons non ouverts sont conservés à une température ≤ -130 °C dans la phase de vapeur de l'azote liquide.
• +Après la décongélation
• +Le médicament doit être administré immédiatement après la décongélation. La durée de conservation et les conditions d'utilisation ne doivent pas dépasser 2 heures à température ambiante (de 15 °C à 25 °C).
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver et transporter sous forme congelée (≤ -130 °C).
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
• +Breyanzi contient des cellules sanguines humaines qui ont été génétiquement modifiées par un vecteur lentiviral auto-inactivé non réplicatif. Les professionnels de santé qui manipulent Breyanzi doivent prendre les précautions nécessaires pour la manipulation et l'élimination (port de gants et de lunettes de protection) afin d'éviter une transmission potentielle des maladies infectieuses (voir rubrique «Précautions particulières concernant la manipulation et l'élimination»).
• +Préparation de Breyanzi pour la perfusion
• +Matériel nécessaire:
• +·Vêtements de protection (gants, lunettes de protection)
• +·Gants cryo
• +·Ciseaux
• +·Support de protection
• +·Seringue Luer-Lock
• +·Tampon imbibé d'alcool
• +·Aiguille 20 G de 1-1,5 pouce
• +·Chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) - Solution pour perfusion
• +Avant de décongeler les flacons
• +·Assurez-vous que l'identité du patient correspond aux informations concernant le patient figurant sur le conteneur d'expédition et sur l'emballage extérieur, à savoir la boîte en carton de Breyanzi.
• +·Lisez le certificat RFI (fixé à l'intérieur du conteneur de livraison) pour obtenir des informations sur le nombre de seringues nécessaires à l'administration des composants cellulaires CD8+ et CD4+ (les étiquettes des seringues sont fournies avec le certificat RFI). Il existe un certificat RFI séparé pour chaque composant cellulaire.
• +·Les flacons de Breyanzi ne doivent pas être retirés de la boîte en carton si les informations figurant sur l'étiquette spécifique au patient ne correspondent pas au patient prévu. En cas de divergence entre les étiquettes et les informations concernant le patient, le titulaire de l'autorisation doit être contacté immédiatement.
• +·Ouvrez chaque boîte en carton et vérifiez visuellement que le ou les flacon(s) n'est/ne sont pas endommagé(s). Si les flacons sont endommagés, adressez-vous au titulaire de l'autorisation.
• +·Confirmez au préalable à quel moment la perfusion doit être effectuée. Le temps de décongélation doit alors être adapté de manière à ce que Breyanzi soit disponible pour la perfusion dès que le patient est prêt.
• +·Remarque: une fois retirés du congélateur, les flacons contenant les cellules T viables CAR-positives (composants CD8+ et CD4+) doivent être entièrement décongelés et les cellules administrées dans les 2 heures.
• +·Retirez les flacons avec précaution des boîtes en carton, placez-les sur un support de protection et amenez-les à température ambiante. Décongelez tous les flacons en même temps. Veillez à séparer les composants cellulaires CD8+ et CD4+.
• +Préparation de la dose
• +·Sur la base de la concentration de cellules T viables CAR-positives, il peut être nécessaire pour chacun des composants cellulaires CD8+ et CD4+ d'utiliser plusieurs flacons pour atteindre la dose cible. Une seringue séparée doit être préparée pour chaque flacon de composant cellulaire CD8+ ou CD4+.
• +Remarque: le volume à prélever et à perfuser peut varier d'un composant à l'autre.
• +·Chaque flacon perforable de 5 ml contient un volume extractible de 4,6 ml de composant cellulaire CD8+ ou CD4+. Le certificat RFI pour chaque composant cellulaire indique le volume (ml) qui doit être prélevé dans chaque seringue. Utilisez la plus petite seringue Luer-Lock nécessaire (1 ml à 5 ml) pour prélever le volume indiqué dans chaque flacon. Une seringue de 5 ml ne devrait pas être utilisée pour des volumes inférieurs à 3 ml.
• +·Préparez d'abord la ou les seringue(s) du composant cellulaire CD8+. Confirmez que les informations relatives au patient sur l'étiquette de la seringue du composant cellulaire CD8+ correspondent à celles figurant sur l'étiquette du flacon du composant cellulaire CD8+. Collez les étiquettes de seringue CD8+ sur la ou les seringue(s) avant de prélever le volume nécessaire dans la ou les seringue(s).
• +·Répétez le processus pour le composant cellulaire CD4+.
• +Remarque: il est important de vérifier que le volume prélevé pour chaque composant correspond au volume indiqué dans le certificat RFI correspondant.
• +Le volume cellulaire nécessaire doit être prélevé de chaque flacon dans une seringue séparée, en respectant les instructions suivantes:
• +1. Maintenez le(s) flacon(s) de produit cellulaire décongelé en position verticale et retournez avec précaution le(s) flacon(s) afin de mélanger le produit cellulaire. Si des grumeaux sont visibles, tournez et retournez le(s) flacon(s) jusqu'à ce que les grumeaux soient dissous et que les cellules soient de nouveau en suspension uniforme.
• -2. Untersuchen Sie die aufgetaute(n) Durchstechflasche(n) visuell auf Beschädigungen oder Undichtigkeiten. Nicht verwenden, wenn die Durchstechflasche beschädigt ist oder die Klumpen sich nicht auflösen; in solch einem Fall kontaktieren Sie die Zulassungsinhaberin. Die Flüssigkeit in den Durchstechflaschen sollte leicht trüb bis trüb, farblos bis gelb oder bräunlich-gelb sein.
• -3. Entfernen Sie die Polyaluminium-Abdeckung (falls vorhanden) vom Boden der Durchstechflasche und tupfen Sie das Septum mit einem Alkoholtupfer ab. Bevor Sie fortfahren, lassen Sie dieses lufttrocknen.
• +2. Vérifiez visuellement que le(s) flacon(s) décongelé(s) n'est/ne sont pas endommagé(s) ou ne présente(nt) pas de fuite. Ne pas utiliser si le flacon est endommagé ou si les grumeaux ne se dissolvent pas. Dans ce cas, contactez le titulaire de l'autorisation. Le liquide contenu dans les flacons doit être de légèrement trouble à trouble, incolore à jaune ou jaune brunâtre.
• +3. Retirez l'opercule en polyaluminium (le cas échéant) au bas du flacon et essuyez la membrane avec un tampon d'alcool. Avant de continuer, laissez sécher à l'air.
• -HINWEIS: Das Fehlen der Polyaluminium-Abdeckung hat keinen Einfluss auf die Sterilität der Durchstechflasche.
• -4. Halten Sie die Durchstechflasche(n) aufrecht, schneiden Sie die Versiegelung auf der Schlauchleitung oben auf der Durchstechflasche direkt über dem Filter auf, um die Entlüftungsöffnung auf der Durchstechflasche zu öffnen.
• +Remarque: l'absence d'opercule en polyaluminium n'a aucune influence sur la stérilité du flacon.
• +4. Tenez le(s) flacon(s) en position verticale, coupez le sceau sur la tubulure située sur le flacon, directement au-dessus du filtre, pour ouvrir l'orifice de tirage sur le flacon.
• -HINWEIS: Achten Sie darauf, die richtige Schlauchleitung mit dem Filter auszuwählen. NUR den Schlauch mit einem Filter aufschneiden.
• -5. Halten Sie eine Nadel (20 Gauge, 1–1,5 Zoll) mit der Öffnung der Nadelspitze entfernt vom Entnahmeport-Septum.
• -a.Führen Sie die Nadel in einem Winkel von 45–60° in das Septum ein, um das Entnahmeport-Septum zu durchstechen.
• -b.Erhöhen Sie den Winkel der Nadel schrittweise, während die Nadel in die Durchstechflasche eindringt.
• +REMARQUE: Veillez à sélectionner la tubulure correcte, c'est-à-dire celle munie du filtre. Ne coupez que la tubulure avec un filtre.
• +5. Tenez une aiguille (=20G, 1-1,5 pouce) avec l'ouverture de la pointe de l'aiguille à l'écart de la membrane du port de prélèvement.
• +a.Introduisez l'aiguille dans la membrane selon un angle de 45 à 60° afin de la percer .
• +b.Augmentez progressivement l'angle de l'aiguille à mesure qu'elle pénètre dans le flacon.
• -6. OHNE Luft in die Spritze aufzuziehen, langsam das Zielvolumen entnehmen (wie im RFI-Zertifikat angegeben).
• +6. Prélever lentement le volume cible SANS laisser l'air entrer dans la seringue (comme indiqué dans le certificat RFI).
• -7. Untersuchen Sie die Spritze sorgfältig auf Anzeichen von Ablagerungen, bevor Sie fortfahren. Wenn es Rückstände gibt, wenden Sie sich an die Zulassungsinhaberin.
• -8. Vergewissern Sie sich, dass das Volumen der CD8+/CD4+ Zellkomponente mit dem für die jeweilige Komponente im RFI-Zertifikat angegebenen Volumen übereinstimmt.
• -Sobald das Volumen verifiziert ist, entfernen Sie die Spritze/Nadel aus der Durchstechflasche, entfernen Sie vorsichtig die Nadel von der Spritze und verschliessen Sie die Spritze mit einer Schutzkappe. Bewahren Sie die Durchstechflasche weiterhin horizontal auf und geben Sie diese in die Kartonschachtel zurück, um ein Auslaufen der Durchstechflasche zu vermeiden.
• +7. Avant de continuer, vérifiez soigneusement que la seringue ne présente aucun signe de dépôt. En cas de dépôts, adressez-vous au titulaire de l'autorisation.
• +8. Assurez-vous que le volume des composants cellulaires CD8+/CD4+ correspond au volume indiqué pour chaque composant dans le certificat RFI.
• +Une fois le volume vérifié, retirez la seringue/l'aiguille du flacon, détachez avec précaution l'aiguille de la seringue et fermez la seringue avec un capuchon protecteur. Conservez toujours le flacon à l'horizontale et replacez-le dans la boîte en carton afin d'éviter une fuite.
• -9. Entsorgen Sie nicht verwendete Mengen von Breyanzi sachgemäss (entsprechend den örtlichen Richtlinien zur Biosicherheit).
• -Verabreichung
• -·Verwenden Sie KEINEN Leukodepletionsfilter.
• -·Stellen Sie sicher, dass Tocilizumab und eine Notfallausrüstung vor der Infusion und während der Erholungsphase zur Verfügung stehen.
• -·Bestätigen Sie, dass die Identität des Patienten mit den Angaben zum Patienten auf dem Spritzenetikett übereinstimmt.
• -·Sobald die Breyanzi-Komponenten in Spritzen aufgezogen wurden, fahren Sie so bald als möglich mit der Verabreichung fort. Die Gesamtzeit von der Entnahme aus der Gefrierlagerung bis zur Verabreichung an den Patienten sollte 2 Stunden nicht überschreiten.
• -·Verwenden Sie zur Injektion 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslösung, um alle Infusionsschläuche vor und nach jeder Verabreichung von CD8+ oder CD4+Zellkomponenten zu spülen.
• -·Verabreichen Sie die CD8+ Zellkomponente zuerst. Das gesamte Volumen der CD8+ Zellkomponente wird intravenös bei einer Infusionsrate von etwa 0,5 ml/Minute unter Verwendung des nächstgelegenen Ports oder des Y-Arms verabreicht.
• -·Wenn mehr als eine Spritze für eine vollständige Zieldosis der CD8+ Zellkomponente erforderlich ist, verabreichen Sie das Volumen in jeder Spritze fortlaufend ohne Pause zwischen der Verabreichung der Spritzeninhalte (es sei denn, es gibt einen klinischen Grund die Dosis anzuhalten, wie z.B. eine Infusionsreaktion). Nachdem die CD8+ Zellkomponente verabreicht wurde, spülen Sie den Schlauch mit einer 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslösung.
• -·Verabreichen Sie die CD4+ Zellkomponente unmittelbar nach Abschluss der Verabreichung der CD8 Komponente mit derselben Vorgehensweise, wie sie für die CD8+ Zellkomponente beschrieben ist. Spülen Sie den Schlauch nach der Verabreichung der CD4+ Zellkomponente ausreichend mit einer 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslösung, um den Schlauch und die Länge des IV-Katheters zu reinigen.
• -·Die Infusionsdauer variiert und wird für jede Komponente normalerweise weniger als 15 Minuten in Anspruch nehmen.
• -Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung und sonstige Handhabung
• -Breyanzi enthält genetisch modifizierte menschliche Blutzellen. Es wird aus autologem Blut des Patienten hergestellt, das mittels Leukapherese gewonnen wird. Das Leukapheresematerial der Patienten und Breyanzi können ein Risiko für die Ãœbertragung infektiöser Viren auf Fachpersonen aus dem Gesundheitswesen bergen, die das Arzneimittel handhaben. Dementsprechend müssen Fachpersonen aus dem Gesundheitswesen beim Umgang mit Leukapheresematerial oder Breyanzi angemessene Vorsichtsmassnahmen treffen (Tragen von Handschuhen und Schutzbrille), um eine mögliche Ãœbertragung von Infektionen zu vermeiden.
• -Arbeitsflächen, die mit Breyanzi in Kontakt gekommen sind oder in Kontakt gewesen sein könnten, müssen mit einem entsprechenden Desinfektionsmittel dekontaminiert werden. Die örtlichen Richtlinien zur Biosicherheit sollten für nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial befolgt werden. Alle Materialien, die mit Breyanzi in Berührung gekommen sind (Fest- und Flüssigabfall), sind als potenziell infektiöser Abfall gemäss den örtlichen Richtlinien zur Biosicherheit zu handhaben und zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +9. Éliminez en bonne et due forme les quantités de Breyanzi non utilisées (conformément aux directives locales en matière de biosécurité).
• +Administration
• +·N'utilisez PAS de filtre de leucodéplétion.
• +·Assurez-vous que le tocilizumab et un équipement d'urgence sont disponibles avant la perfusion et pendant la phase de récupération.
• +·Confirmez que l'identité du patient correspond aux informations relatives au patient figurant sur l'étiquette de la seringue.
• +·Dès que les composants de Breyanzi ont été prélevés dans les seringues, poursuivez l'administration dès que possible. Le temps total écoulé entre le retrait du congélateur et l'administration au patient ne doit pas dépasser 2 heures.
• +·Pour l'injection, utilisez une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour rincer toutes les tubulures de perfusion avant et après chaque administration de CD8+ ou CD4+.
• +·En premier lieu, administrez le composant cellulaire CD8+. Le volume total de composant cellulaire CD8+ est administré par voie intraveineuse à un débit de perfusion d'environ 0,5 ml/min en utilisant le port le plus proche ou le cathéter en Y.
• +·Si plusieurs seringues sont nécessaires pour obtenir une dose cible complète du composant cellulaire CD8+, administrez le volume dans chaque seringue sans pause (à moins qu'il n'y ait une raison clinique d'arrêter la dose, par exemple une réaction liée à la perfusion). Une fois le composant cellulaire CD8+ administré, rincez la tubulure avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
• +·Administrez le composant cellulaire CD4+ immédiatement après l'administration du composant CD8 en suivant la procédure décrite pour le composant cellulaire CD8+. Après l'administration du composant cellulaire CD4+, rincez suffisamment la tubulure à l'aide d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) afin de nettoyer la tubulure, ainsi que le cathéter intraveineux sur toute sa longueur.
• +·La durée de la perfusion varie et devrait généralement prendre moins de 15 minutes pour chaque composant.
• +Précautions particulières concernant la manipulation et l'élimination
• +Breyanzi contient des cellules humaines génétiquement modifiées. Il est préparé à partir de sang autologue du patient, qui est obtenu par leucaphérèse. Le matériel de leucaphérèse des patients et de Breyanzi peut comporter un risque de transmission de virus infectieux à des professionnels de santé qui manipulent le médicament. Par conséquent, les professionnels de santé doivent prendre les précautions appropriées (port de gants et de lunettes de protection) lors de la manipulation du matériel de leucaphérèse ou de Breyanzi afin d'éviter une éventuelle transmission d'agents infectieux.
• +Les surfaces de travail qui ont été ou auraient pu être en contact avec Breyanzi doivent être décontaminées avec un produit désinfectant approprié. Les directives locales relatives à la biosécurité pour les médicaments non utilisés ou les déchets devraient être respectées. Tous les matériels qui sont entrés en contact avec Breyanzi (déchets solides et liquides) doivent être manipulés et éliminés comme des déchets potentiellement infectieux, conformément aux directives locales en matière de biosécurité.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Breyanzi ist in Kryokonservierungs-Durchstechflaschen aus zyklischem Olefin-Co-Polymer erhältlich. Jede Durchstechflasche enthält 4,6 ml Zelldispersion. [A]
• -Jede Kartonschachtel mit CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen (CD8+ Zellkomponente oder CD4+ Zellkomponente) enthält bis zu 4 Durchstechflaschen jeder Komponente, abhängig von der kryokonservierten CAR-positiven lebensfähigen T-Zellenkonzentration des Arzneimittels.
• -Die Kartonschachteln der CD8+ Zellkomponente und CD4+ Zellkomponente sind in einer äusseren Kartonschachtel aufbewahrt und werden in einem Flüssigstickstoff-Versandbehälter versandt.
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Breyanzi est disponible en flacons perforables cryoconservés en copolymère d'oléfine cyclique. Chaque flacon contient 4,6 ml de dispersion cellulaire. [A]
• +Chaque boîte en carton de cellules T viables CAR-positives (composant cellulaire CD8+ ou CD4+) contient jusqu'à 4 flacons perforables de chacun des composants, en fonction de la concentration en cellules T viables CAR-positives cryoconservées du médicament.
• +Les boîtes en carton des composants cellulaires CD8+ et CD4+ sont conservées dans un emballage extérieur, également en carton, qui est expédié dans un conteneur d'azote liquide.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -März 2022
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2022