• -Cryostor CS10 (DMSO 7,5 % (v/v), Dextran 40), chlorure de sodium, gluconate de sodium, d'acétate de sodium trihydraté, chlorure de potassium, chlorure de magnésium, albumine humaine, N-acétyl-DL-tryptophane, acide caprylique et eau pour préparations injectables.
• +Cryostor CS10 (DMSO 7,5 % [v/v], Dextran 40), chlorure de sodium, gluconate de sodium, d'acétate de sodium trihydraté, chlorure de potassium, chlorure de magnésium, albumine humaine, N-acétyl-DL-tryptophane, acide caprylique et eau pour préparations injectables.
• -·d'un LDGCB, d'un LHGCB ou d'un LBPM récidivant ou réfractaire (r/r) après deux ou davantage de lignes thérapeutiques systémiques.
• +·d'un LDGCB, d'un LHGCB ou d'un LBPM récidivant ou réfractaire (r/r) après au moins deux lignes de traitement systémique.
• +·d'un lymphome folliculaire (LF) récidivant ou réfractaire (r/r) après au moins deux lignes de traitement systémique.
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans. Parmi les patients de TRANSFORM randomisés dans le bras Breyanzi, 39 % étaient âgés de 65 ans et plus et personne n'avait 75 ans ou plus. Dans TRANSCEND, 39 % des patients avaient 65 ans ou plus et 8 % avaient 75 ans ou plus.
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans. Parmi les patients de TRANSFORM randomisés dans le bras Breyanzi, 39 % étaient âgés de 65 ans ou plus et personne de 75 ans ou plus. Dans TRANSCEND, parmi les patients ayant subi une leucaphérèse, 39 % des patients avaient 65 ans ou plus et 8 % 75 ans ou plus. Parmi les patients atteints d'un LF r/r après au moins deux lignes systémiques et ayant subi une leucaphérèse dans TRANSCEND-FL, 40 % étaient âgés de 65 ans ou plus et 9 % de 75 ans ou plus.
• -D'autres indications détaillées importantes sur la manipulation et l'administration du médicament doivent être impérativement respectées (voir « Remarques particulières »).
• +D'autres indications détaillées importantes sur la manipulation et l'administration du médicament doivent être impérativement respectées (voir «Remarques particulières»).
• -Dans les études cliniques, un CRS est survenu chez 41 % (227/561) des patients auxquels Breyanzi avait été administré, y compris un CRS ≥ grade 3 (critères de Lee) chez 2 % (10/561) des patients. Le délai médian d'apparition était de 4 jours (intervalle de 1 à 63 jours, avec la limite supérieure basée sur un patient chez lequel un CRS sans fièvre avait été signalé) et la durée médiane du CRS était de 5 jours (plage: 1 à 17 jours).
• +LDGCB, LHGCB, LBPM:
• +Dans les études cliniques, un CRS est survenu chez 41 % (227/561) des patients auxquels Breyanzi avait été administré, y compris un CRS ≥ grade 3 (critères de Leea) chez 2 % (10/561) des patients. Le délai médian d'apparition était de 4 jours (plage: 1 à 63 jours, avec la limite supérieure basée sur un patient chez lequel un CRS sans fièvre avait été signalé) et la durée médiane du CRS était de 5 jours (plage: 1 à 17 jours).
• +LF:
• +Dans l'étude clinique, un CRS est survenu chez 58 % (75/130) des patients auxquels Breyanzi avait été administré, y compris un CRS grade 3 (critères de Leea) chez 0,8 % (1/130) des patients. Le délai médian d'apparition était de 6 jours (plage: 1 à 17 jours) et la durée médiane du CRS était de 3 jours (plage: 1 à 10 jours).
• +33 patients sur 130 (25 %) ont reçu du tocilizumab et/ou un corticostéroïde contre le CRS après la perfusion de Breyanzi. 18 (14 %) patients n'ont reçu que du tocilizumab, 15 (12 %) ont reçu du tocilizumab et un corticostéroïde et aucun patient n'a reçu que des corticostéroïdes.
• +
• -Des toxicités neurologiques, y compris le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS), pouvant être graves ou mortelles sont survenues après le traitement par Breyanzi, également en même temps qu'un CRS, après disparition du CRS et sans CRS. Dans les études cliniques, 24 % (133/561) des patients ont présenté des événements neurologiques, y compris des événements neurologiques de grade ≥3 chez 9 % (48/561) des patients. Le délai médian d'apparition d'un premier événement était de 8 jours (plage: 1 à 66 jours). La durée médiane des toxicités neurologiques était de 8 jours (plage: 1 à 89 jours).
• -Chez les patients traités par Breyanzi, des convulsions et un œdème cérébral sont également survenus.
• +Des toxicités neurologiques, y compris le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS), pouvant être graves ou mortelles sont survenues après le traitement par Breyanzi, également en même temps qu'un CRS, après disparition du CRS et sans CRS.
• +Des convulsions et un œdème cérébral sont également survenus chez les patients traités par Breyanzi.
• +LDGCB, LHGCB, LBPM:
• +Dans les études cliniques, 24 % (133/561) des patients ont présenté des événements neurologiques, y compris des événements neurologiques de grade ≥3 chez 9 % (48/561) des patients. Le délai médian d'apparition d'un premier événement était de 8 jours (plage: 1 à 66 jours). La durée médiane des toxicités neurologiques était de 8 jours (plage: 1 à 89 jours).
• +LF:
• +Dans l'étude clinique, 16 % (21/130) des patients ont présenté des événements neurologiques, y compris des événements neurologiques de grade 3 chez 3 % (4/130) des patients. Le délai médian d'apparition d'un premier événement était de 8 jours (plage: 4 à 16 jours). La durée médiane des toxicités neurologiques était de 3 jours (plage: 1 à 17 jours).
• -a Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) pour la classification des toxicités neurologiques
• +aCritères de terminologie communs pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) pour la classification des toxicités neurologiques
• -Dans les études cliniques, une neutropénie fébrile pouvant être associée à un CRS a été observée chez 8 % des patients après l'administration de Breyanzi. En cas de neutropénie fébrile, le patient doit être évalué pour détecter une infection et des traitements de soutien médical, y compris des antibiotiques à large spectre et un apport liquidien, doivent être instaurés.
• +Dans les études cliniques, une neutropénie fébrile pouvant être associée à un CRS a été observée chez 8 % des patients ayant reçu Breyanzi pour traiter un LDGCB, LHGCB ou LBPM et chez 5 % des patients ayant reçu Breyanzi pour traiter un LF. En cas de neutropénie fébrile, le patient doit être évalué pour détecter une infection et des traitements de soutien médical, y compris des antibiotiques à large spectre et un apport liquidien, doivent être instaurés.
• -Les patients atteints d'une infection active par le VHB, le VHC ou le VIH étaient exclus des études cliniques. Dans les études cliniques, aucun cas de réactivation de l'hépatite n'a été rapporté chez des patients ayant eu une infection par le VHB ou le VHC dans le passé et traités par Breyanzi. Dix des 11 patients de l'étude TRANSCEND ont été traités par un traitement antiviral suppresseur concomitant afin d'éviter une réactivation du VHB pendant et après le traitement par Breyanzi.
• +Les patients atteints d'une infection active par le VHB, le VHC (virus de l'hépatite C) ou le VIH étaient exclus des études cliniques avec Breyanzi. Un cas de réactivation du VHB a été rapporté chez un patient avec infection inactive chronique par le VHB qui avait été traité par Breyanzi. Aucun cas de réactivation du VHC n'a été rapporté chez les patients ayant présenté une infection par le VHC. Vingt-quatre des 27 patients des études cliniques avec antécédents d'infection par le VHB ont été traités par un traitement antiviral suppresseur concomitant afin d'éviter une réactivation du VHB pendant et après le traitement par Breyanzi.
• -Les effets indésirables décrits dans cette rubrique sont basés sur les données regroupées de 6 études cliniques, dans lesquelles 561 patients adultes atteints de lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire ont reçu une dose de l'ordre de 44-120 x 106 lymphocytes T CAR-positifs viables.
• -L'âge médian dans ces données regroupées était de 65 ans (plage: 18 à 86 ans) ; 50 % étaient âgés de 65 ans ou plus et 63 % étaient des hommes. Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 pour 42 % des patients, de 1 pour 53 % et de 2 pour 5 %. La durée médiane de la période de suivi était de 12,2 mois (plage: 0,2 à 45,2 mois).
• +LDGCB, LHGCB, LBPM:
• +Les effets indésirables décrits dans cette rubrique sont basés sur les données regroupées de 6 études cliniques, dans lesquelles 561 patients adultes atteints de lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire ont reçu Breyanzi.
• -Les effets indésirables sont listés comme suit par classe de système d'organes de la classification MedDRA par fréquence (%) et par catégorie de fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre décroissant.
• +LF:
• +Les effets indésirables décrits dans cette rubrique sont basés sur les données de 130 patients adultes atteints de lymphome folliculaire récidivant ou réfractaire ayant reçu Breyanzi dans l'étude TRANSCEND-FL.
• +Les effets indésirables les plus fréquents de tous grades étaient la neutropénie (68 %), le CRS (58 %), l'anémie (40 %), les céphalées (29 %), la thrombocytopénie (29 %) et la constipation (21 %).
• +Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient le CRS (9 %), l'aphasie (4 %), la neutropénie fébrile (3 %), la pyrexie (2 %), et les tremblements (2 %).
• +Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3 ou supérieur comprenaient la neutropénie (61 %), la leucopénie (12 %), la lymphopénie (12 %) la thrombocytopénie (12 %), et l'anémie (10 %). Une issue fatale a été rapportée dans 0,8 % (1/130) des cas d'effets indésirables.
• +Tableau récapitulatif des effets indésirables issus des études cliniques
• +Les effets indésirables décrits dans cette rubrique sont basés sur les données regroupées de 7 études cliniques, dans lesquelles 691 patients adultes atteints de lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire ou de lymphome folliculaire r/r ont reçu une dose de l'ordre de 44-120 x 106 lymphocytes T CAR-positifs viables.
• +L'âge médian des patients dans ces données regroupées était de 64 ans (plage: 18 à 86 ans); 48 % étaient âgés de 65 ans ou plus et 63 % étaient des hommes. Le statut de performance ECOG à la sélection était de 0 chez 46 % des patients, de 1 chez 50 % et de 2 chez 4 %. La durée médiane de la période de suivi était de 16,9 mois (plage: 0,2 à 45,2 mois).
• +Les effets indésirables sont listés comme suit par classe de système d'organes de la classification MedDRA par fréquence (%) et par catégorie de fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre décroissant.
• -Très fréquents: infections par un pathogène indéterminé (17,8 %), infections bactériennes (10,2 %)
• -Fréquents: infections virales, infections fongiques
• +Très fréquents: infections par un pathogène indéterminé (17,2 %)
• +Fréquents: infections bactériennes, infections virales, infections fongiques
• -Très fréquents: neutropénie (68,8 %), anémie (44,7 %), thrombocytopénie (38,5 %), leucopénie (24,2 %), lymphopénie (12,3 %)
• +Très fréquents: neutropénie (68,6 %), anémie (43,8 %), thrombocytopénie (36,8 %), leucopénie (22,3 %), lymphopénie (12,7 %)
• -Très fréquents: syndrome de libération de cytokines (CRS) (40,5 %), hypogammaglobulinémie (10,5 %)
• +Très fréquents: syndrome de libération de cytokines (CRS) (43,7 %)
• +Fréquents: hypogammaglobulinémie
• -Très fréquents: insomnie (11,4 %)
• +Très fréquents: insomnie (10,4 %)
• -Très fréquents: céphaléesd (25,3 %), encéphalopathiee (21,7 %), vertigesf (18,2 %), tremblementsg (13,5 %)
• -Fréquents: aphasieh, neuropathie périphériquei, troubles visuelsj, ataxie, troubles du goût, syndrome cérébelleuxk, trouble cérébrovasculairel, convulsionsm
• -Occasionnels: paralysie faciale, œdème cérébral
• +Très fréquents: céphaléesd (26,0 %), encéphalopathiee (19,0 %), vertigesf (15,8 %), tremblementsg (13,7 %)
• +Fréquents: aphasieh, neuropathie périphériquei, troubles visuelsj, ataxie, troubles du goût, syndrome cérébelleuxk
• +Occasionnels: trouble cérébrovasculairel, convulsionsm, parésien, œdème cérébral
• -Très fréquents: tachycardie (14,4 %)
• -Fréquents: arythmien
• +Très fréquents: tachycardie (12,6 %)
• +Fréquents: arythmieo
• -Très fréquents: hypotensiono (19,4 %)
• -Fréquents: thrombosep, hypertension
• +Très fréquents: hypotensionp (17,2 %)
• +Fréquents: thromboseq, hypertension
• -Très fréquents: toux (16,6 %), dyspnéeq (11,4 %)
• -Fréquents: épanchement pleural, hypoxie
• +Très fréquents: toux (14,6 %)
• +Fréquents: dyspnéer, épanchement pleural, hypoxie
• -Très fréquents: nausées (26,2 %), diarrhée (20,7 %), constipation (19,8 %), douleurs abdominales (13,7 %), vomissements (13,5 %)
• +Très fréquents: nausées (23,0 %), diarrhée (20,0 %), constipation (20,0 %), douleurs abdominales (12,6 %), vomissements (11,7 %)
• -Fréquents: éruption cutanée
• +Très fréquents: éruption cutanée (10,4 %)
• -Fréquents: lésion rénale aiguër
• +Fréquents: lésion rénale aiguës
• -Très fréquents: fatigue (33,9 %), pyrexie (20,5 %), œdèmes (15,0 %)
• +Très fréquents: fatigue (30,4 %), pyrexie (19,7 %), œdèmet (13,2 %)
• -b Le délire comprend l'agitation, le délire, les idées délirantes, la désorientation, l'hallucination, l'« hallucination visuelle », l'irritabilité, la nervosité.
• +b Le délire comprend l'agitation, le délire, les idées délirantes, la désorientation, l'hallucination, l'«hallucination visuelle», l'irritabilité, la nervosité.
• -h L'aphasie comprend l'aphasie, le langage désorganisé, la dysarthrie, la dysphonie et le ralentissement de la parole.
• -i La neuropathie périphérique comprend la polyneuropathie démyélinisante, l'hyperesthésie, l'hypoesthésie, l'hyporéflexie, la neuropathie périphérique, la paresthésie, la neuropathie périphérique motrice, la neuropathie périphérique sensitive, la parésie nerveuse péronière, la perte sensorielle.
• +h L'aphasie comprend l'aphasie, le langage désorganisé, la dysarthrie, la dysphonie, le ralentissement de la parole et le trouble de l'élocution.
• +i La neuropathie périphérique comprend le syndrome du canal carpien, la polyneuropathie démyélinisante, l'hyperesthésie, l'hypoesthésie, l'hyporéflexie, la neuropathie périphérique, la paresthésie, la neuropathie périphérique motrice, la neuropathie périphérique sensitive, la parésie nerveuse péronière, la perte sensorielle.
• -l Les événements cérébrovasculaires comprennent l'infarctus du myocarde, la thrombose veineuse cérébrale, l'apoplexie, l'hémorragie, l'accident ischémique transitoire.
• +l Les événements cérébrovasculaires comprennent l'infarctus du myocarde, la thrombose des sinus veineux cérébrale, l'infarctus cérébral embolique, l'hémorragie intracrânienne, l'accident ischémique transitoire.
• -n L'arythmie comprend l'arythmie, la fibrillation auriculaire, le bloc atrio-ventriculaire complet, le bloc atrio-ventriculaire du deuxième degré, la tachycardie supraventriculaire, la tachycardie ventriculaire.
• -j L'hypotension comprend l'hypotension et l'hypotension orthostatique.
• -p La thrombose comprend la thrombose veineuse profonde, l'embolie, l'embolie veineuse, l'embolie pulmonaire, la thrombose, la thrombose veineuse, la thrombose veineuse des extrémités, la thrombose de la veine cave.
• -q La dyspnée comprend l'insuffisance respiratoire aiguë, la dyspnée, la dyspnée d'effort, l'insuffisance respiratoire.
• -r Les lésions rénales aiguës comprennent les lésions rénales aiguës, l'augmentation de la créatinine sanguine, l'insuffisance rénale, l'atteinte rénale.
• -s L'œdème comprend l'œdème, les œdèmes dans les parties génitales, les œdèmes périphériques, les œdèmes généralisés, l'œdème local, l'œdème des testicules, le gonflement périphérique, les gonflements.
• +n La parésie comprend la paralysie faciale, la parésie faciale et la paralysie des cordes vocales.
• +o L'arythmie comprend l'arythmie, la fibrillation auriculaire, le bloc atrio-ventriculaire complet, le bloc atrio-ventriculaire du deuxième degré, les extrasystoles, la tachycardie supraventriculaire, les extrasystoles ventriculaires, la tachycardie ventriculaire.
• +p L'hypotension comprend l'hypotension et l'hypotension orthostatique.
• +q La thrombose comprend la thrombose veineuse profonde, l'embolie, l'embolie veineuse, l'embolie pulmonaire, la thrombose, la thrombose veineuse, la thrombose veineuse des extrémités, la thrombose de la veine cave.
• +r La dyspnée comprend l'insuffisance respiratoire aiguë, la dyspnée, la dyspnée d'effort, l'insuffisance respiratoire.
• +s Les lésions rénales aiguës comprennent les lésions rénales aiguës, l'augmentation de la créatinine sanguine, l'insuffisance rénale, l'atteinte rénale.
• +t L'œdème comprend l'œdème facial, l'œdème, les œdèmes dans les parties génitales, les œdèmes périphériques, les œdèmes généralisés, l'œdème local, l'œdème des testicules, le gonflement périphérique, les gonflements, le gonflement du visage.
• -Un CRS est survenu chez 41 % des patients, dont 2 % avaient un CRS de grade 3 ou 4 (grave, pronostic vital engagé). Il n'y a pas eu d'événement mortel. Chez les patients décédés après avoir reçu Breyanzi, 4 patients présentaient un CRS persistant au moment du décès. Le délai médian d'apparition était de 4 jours (plage: 1 à 63 jours, avec la limite supérieure basée sur un patient chez lequel un CRS sans fièvre avait été signalé) et la durée médiane était de 5 jours (plage: 1 à 17 jours).
• +LDGCB, LHGCB, LBPM:
• +Un CRS est survenu chez 41 % des patients, dont 2 % avaient un CRS de grade 3 ou 4. Il n'y a pas eu d'événement mortel. Chez les patients décédés après avoir reçu Breyanzi, 4 patients présentaient un CRS persistant au moment du décès. Le délai médian d'apparition était de 4 jours (plage: 1 à 63 jours, avec la limite supérieure basée sur un patient chez lequel un CRS sans fièvre avait été signalé) et la durée médiane était de 5 jours (plage: 1 à 17 jours).
• -Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique « Mises en garde et précautions ».
• +LF:
• +Un CRS est survenu chez 58 % des patients, dont 0,8 % avaient un CRS de grade 3. Il n'y a pas eu d'événement mortel. Le délai médian d'apparition était de 6 jours (plage: 1 à 17 jours) et la durée médiane était de 3 jours (plage: 1 à 10 jours).
• +Les manifestations les plus fréquentes du CRS comprenaient la pyrexie (57 %), l'hypotension (14 %), les frissons (4 %), l'hypoxie (2 %) et la tachycardie (0,8 %). Après la perfusion de Breyanzi, 33 patients sur 130 (25 %) ont reçu du tocilizumab et/ou un corticostéroïde contre les CRS. 18 (14 %) patients n'ont reçu que du tocilizumab, 15 (12 %) ont reçu du tocilizumab et un corticostéroïde et aucun patient n'a reçu que des corticostéroïdes.
• +Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Des toxicités neurologiques liées aux CAR-T ont été observées chez 24 % des patients ayant reçu Breyanzi, y compris de grade ≥3 chez 9 % des patients. Il n'y a pas eu d'événement mortel. Le délai médian jusqu'à l'apparition du premier événement était de 8 jours (plage de 1 à 66 jours); 99 % de toutes les toxicités neurologiques sont survenues au cours des 8 premières semaines suivant la perfusion de Breyanzi. La durée médiane de la toxicité neurologique était de 8 jours (plage de 1 à 89 jours).
• -Les toxicités neurologiques les plus fréquentes comprenaient l'encéphalopathie (16 %), les tremblements (7 %), l'aphasie (7 %), le délire (5 %) et les vertiges (3 %). Chez les patients traités par Breyanzi, des convulsions (1 %) et un œdème cérébral (0,2 %) sont également survenus. Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +LDGCB, LHGCB, LBPM:
• +Des cas de toxicités neurologiques liées aux CAR-T constatées par les médecins investigateurs ont été observés chez 24 % des patients ayant reçu Breyanzi, y compris des cas de grade ≥3 chez 9 % des patients. Il n'y a pas eu d'événement mortel. Le délai médian jusqu'à l'apparition du premier événement était de 8 jours (plage de 1 à 66 jours); 99 % de toutes les toxicités neurologiques sont survenues au cours des 8 premières semaines suivant la perfusion de Breyanzi. La durée médiane de la toxicité neurologique était de 8 jours (plage de 1 à 89 jours).
• +Les toxicités neurologiques les plus fréquentes comprenaient l'encéphalopathie (16 %), les tremblements (7 %), l'aphasie (7 %), le délire (5 %) et les vertiges (3 %). Chez les patients traités par Breyanzi, des convulsions (1 %) et un œdème cérébral (0,2 %) sont également survenus.
• +LF:
• +Des cas de toxicités neurologiques liées aux CAR-T constatées par les médecins investigateurs ont été observés chez 16 % des patients ayant reçu Breyanzi, y compris des cas de grade 3 chez 3 % des patients. Il n'y a pas eu d'événement mortel. Le délai médian jusqu'à l'apparition du premier événement était de 8 jours (plage: 4 à 16 jours); toutes les toxicités neurologiques sont survenues au cours des 8 premières semaines suivant la perfusion de Breyanzi. La durée médiane de la toxicité neurologique était de 3 jours (plage: 1 à 17 jours).
• +Les toxicités neurologiques les plus fréquentes comprenaient les tremblements (8 %), l'aphasie (8 %), l'encéphalopathie (5 %), le délire (4 %) et les céphalées (2 %).
• +Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Une neutropénie fébrile a été observée chez 8 % des patients après administration de Breyanzi.
• -Des infections (tous grades) sont survenues chez 34 % des patients. Des infections de grade 3 ou supérieur sont survenues chez 11 % des patients. Des infections de grade 3 ou supérieur par un pathogène indéterminé sont survenues chez 7 % des patients, des infections bactériennes chez 4 % des patients et des infections virales et fongiques chez respectivement 1 % des patients. Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique « Mises en garde et précautions ».
• +Une neutropénie fébrile a été observée chez 8 % des patients ayant reçu Breyanzi pour traiter un LDGCB, LHGCB ou LBPM et chez 5 % des patients ayant reçu Breyanzi pour traiter un LF.
• +LDGCB, LHGCB, LBPM:
• +Des infections (tous grades) sont survenues chez 34 % des patients. Des infections de grade 3 ou supérieur sont survenues chez 11 % des patients. Des infections de grade 3 ou supérieur par un pathogène indéterminé sont survenues chez 7 % des patients, des infections bactériennes chez 4 % des patients et des infections virales et fongiques chez respectivement 1 % des patients.
• +LF:
• +Des infections (tous grades) sont survenues chez 20 % des patients. Des infections de grade 3 sont survenues chez 5 % des patients. Des infections de grade 3 par un pathogène indéterminé sont survenues chez 4 % des patients, des infections bactériennes chez 2 % des patients et des infections virales chez 1 % et aucun patient n'a présenté d'infection fongique.
• +Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Des cytopénies de grade 3 ou supérieur sont apparues le jour 29 (ou le jour 35 chez les patients dans TRANSFORM) après l'administration de Breyanzi chez 37 % des patients, comprenant la thrombocytopénie (30 %), la neutropénie (23 %) et l'anémie (8 %). Le délai médian (min, max) de résolution (retour de la cytopénie au grade 2 ou inférieur) était de 32 jours (2, 329) pour la thrombocytopénie, 30 jours (3, 339) pour la neutropénie et 21 jours (3, 78) pour l'anémie. Voir la rubrique «Avertissements et précautions» pour la surveillance et la manipulation.
• +LDGCB, LHGCB, LBPM:
• +Des cytopénies de grade 3 ou supérieur sont apparues le jour 29 (ou le jour 35 chez les patients dans TRANSFORM) après l'administration de Breyanzi chez 37 % des patients, comprenant la thrombocytopénie (30 %), la neutropénie (23 %) et l'anémie (8 %). Le délai médian (min, max) de résolution (retour de la cytopénie au grade 2 ou inférieur) était de 32 jours (2, 329) pour la thrombocytopénie, 30 jours (3, 339) pour la neutropénie et 21 jours (3, 78) pour l'anémie.
• +LF:
• +Des cytopénies de grade 3 ou supérieur sont apparues le jour 29 après l'administration de Breyanzi chez 22 % des patients, comprenant la thrombocytopénie (15 %), la neutropénie (15 %) et l'anémie (5 %). Le délai médian (min, max) de résolution (retour de la cytopénie au grade 2 ou inférieur) était de 36 jours (16, 694) pour la thrombocytopénie, 30 jours (5, 110) pour la neutropénie et 36 jours (8, 64) pour l'anémie.
• +Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Une hypogammaglobulinémie est survenue chez 11 % des patients. Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Une hypogammaglobulinémie est survenue chez 11 % des patients ayant reçu Breyanzi pour traiter un LDGCB, LHGCB ou LBPM et chez 2 % des patients ayant reçu Breyanzi pour traiter un LF. Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Chez les patients atteints de LDGCB r/r, LHGCB r/r ou LBPM r/r suite à une première ligne d'immunochimiothérapie, des anticorps antithérapeutiques (ATA) préexistants ont été détectées chez 0,6 % des patients et des ATA induits par le traitement chez 4 % des patients.
• -Chez les patients atteints de LDGCB r/r, LHGCB r/r ou LBPM r/r après deux ou plusieurs lignes de traitement systémique, des anticorps anti-thérapeutiques (ATA) préexistants ont été détectés chez 9 % des patients. Des ATA induits par le traitement ou renforcés par le traitement ont été détectés chez 15 % des patients.
• +Chez les patients atteints de LDGCB r/r, LHGCB r/r ou LBPM r/r suite à une première ligne d'immunochimiothérapie, des anticorps antithérapeutiques (ATA) préexistants ont été détectés chez 0,6 % des patients et des ATA induits par le traitement chez 4 % des patients.
• +Chez les patients atteints de LDGCB r/r, LHGCB r/r ou LBPM r/r après deux ou plusieurs lignes de traitement systémique, des ATA préexistants ont été détectés chez 9 % des patients. Des ATA induits par le traitement ou renforcés par le traitement ont été détectés chez 15 % des patients.
• +Des ATA préexistants ont été détectés chez 2 % des patients atteints de LF r/r et des ATA induits par le traitement ou renforcés par le traitement ont été détectés chez 27 % des patients.
• -Les effets indésirables les plus fréquents de tous grades étaient l'anémie (79%), le CRS (64%), la thrombocytopénie (57%), la leucopénie (43%) et la neutropénie (43%). Douze patients (86%) ont présenté au moins un effet indésirable de grade 3/4. Neuf patients (64%) ont présenté au moins un effet indésirable grave. Quatre patients (27%) ont présenté des toxicités neurologiques liées aux CAR-T constatées par les médecins-investigateurs, dont un œdème cérébral de grade 4 chez deux patients.
• +Les effets indésirables les plus fréquents de tous grades étaient l'anémie (79 %), le CRS (64 %), la thrombocytopénie (57 %), la leucopénie (43 %) et la neutropénie (43 %). Douze patients (86 %) ont présenté au moins un effet indésirable de grade 3/4. Neuf patients (64 %) ont présenté au moins un effet indésirable grave. Quatre patients (27 %) ont présenté des toxicités neurologiques liées aux CAR-T constatées par les médecins investigateurs, dont un œdème cérébral de grade 4 chez deux patients.
• -L'aplasie des cellules B, définie comme un état dans lequel moins de 3 % des lymphocytes périphériques sont constitués de cellules sanguines B CD19+, est une action ciblée de Breyanzi. Une aplasie des cellules B a été observée chez 56 % des patients de TRANSFORM et 73 % des patients de TRANSCEND un an après la perfusion de Breyanzi.
• +L'aplasie des cellules B, définie comme un état dans lequel moins de 3 % des lymphocytes périphériques sont constitués de cellules sanguines B CD19+, est une action ciblée de Breyanzi. Une aplasie des cellules B a été observée chez 56 % des patients de TRANSFORM, chez 73 % des patients de TRANSCEND et chez 65 % des patients atteints de LF r/r après au moins deux lignes de traitement systémique dans TRANSCEND-FL un an après la perfusion de Breyanzi.
• -L'efficacité et la sécurité de Breyanzi ont été comparées au traitement standard (SOC) dans une étude randomisée, contrôlée, en ouvert, multicentrique de phase 3, TRANSFORM (BCM-003), réalisée chez des patients adultes atteints de lymphome non hodgkinien à grandes cellules B initialement réfractaires au traitement de première ligne ou en rechute dans les 12 mois suivant la thérapie initiale et qui étaient éligibles à une HSCT. Le SOC consistait en une chimiothérapie de sauvetage, suivie d'une chimiothérapie à haute dose (HDCT) et d'une HSCT autologue. Les patients éligibles à l'étude présentant un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB), (non spécifié autrement [NOS], de novo ou NHL indolent transformé), un lymphome à cellules B à haute malignité avec histologie LDGCB et MYC et BCL2 et/ou des réarrangements BCL6 (Double/Triple Hit Lymphoma [DHL/THL]), lymphome médiastinal primaire (LBPM), lymphome B riche en lymphocytes T/histiocytes (THRBCL) ou lymphome folliculaire de grade 3B (FL3B). L'étude incluait des patients avec un statut de performance ECOG ≤1 et une atteinte secondaire de lymphome du SNC. Les critères d'inclusion et d'exclusion ont été choisis de manière à garantir une fonction suffisante des organes et une hémographie compatible avec une HSCT. Les critères d'exclusion étaient une clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min, une alanine aminotransférase (ALAT) > 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 % et un nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,0 x 109 cellules/L et un nombre de plaquettes < 50 x 109 cellules/L. Les patients ayant présenté un événement cardiovasculaire cliniquement significatif au cours des 6 derniers mois précédant l'étude, ainsi que les patients atteints d'hépatite B ou C active et les patients séropositifs étaient également exclus.
• +L'efficacité et la sécurité de Breyanzi ont été comparées au traitement standard (SOC) dans une étude randomisée, contrôlée, en ouvert, multicentrique de phase 3, TRANSFORM (BCM-003), réalisée chez des patients adultes atteints de lymphome non hodgkinien à grandes cellules B initialement réfractaires au traitement de première ligne ou en rechute dans les 12 mois suivant la thérapie initiale et qui étaient éligibles à une HSCT. Le SOC consistait en une chimiothérapie de sauvetage, suivie d'une chimiothérapie à haute dose (HDCT) et d'une HSCT autologue. Les patients éligibles à l'étude présentant un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB), (non spécifié [NOS], de novo ou NHL indolent transformé), un lymphome à cellules B à haute malignité avec histologie LDGCB et MYC et BCL2 et/ou des réarrangements BCL6 (Double/Triple Hit Lymphoma [DHL/THL]), lymphome médiastinal primaire (LBPM), lymphome B riche en lymphocytes T/histiocytes (THRBCL) ou lymphome folliculaire de grade 3B (FL3B). L'étude incluait des patients avec un statut de performance ECOG ≤1 et une atteinte secondaire de lymphome du SNC. Les critères d'inclusion et d'exclusion ont été choisis de manière à garantir une fonction suffisante des organes et une hémographie compatible avec une HSCT. Les critères d'exclusion étaient une clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min, une alanine aminotransférase (ALAT) > 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 % et un nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,0 x 109 cellules/L et un nombre de plaquettes < 50 x 109 cellules/L. Les patients ayant présenté un événement cardiovasculaire cliniquement significatif au cours des 6 derniers mois précédant l'étude, ainsi que les patients atteints d'hépatite B ou C active et les patients séropositifs étaient également exclus.
• -Survie sans événements,a (mois)
• -Médiane (mois)b [IC à 95 %] Hazard ratio [IC à 95 %]c 2,4 (2,2, 4,9) - NR (9,5, NR) 0,356 [0,243, 0,522]
• -Réponse complète,a n (%) [IC à 95 %]] Valeur-p unilatéraled,e 40 (43,5) [33,2, 54,2] - 68 (73,9) [63,7, 82,5] <0,0001
• +Survie sans événements,a (mois) Médiane (mois)b
• +[IC à 95 %] Hazard ratio [IC à 95 %]c 2,4 (2,2; 4,9) - NR (9,5; NR) 0,356 [0,243; 0,522]
• +Réponse complète,a n (%) [IC à 95 %]] Valeur-p unilatéraled,e 40 (43,5) [33,2; 54,2] - 68 (73,9) [63,7; 82,5] <0,0001
• -Médiane (mois)b [IC à 95 %] Hazard ratio [IC à 95 %]c Valeur-p unilatérale d 6,2 (4,3, 8,6) - - NR (12,6, NR) 0,400 [0,261, 0,615] <0,0001
• +Médiane (mois)b [IC à 95 %] Hazard ratio [IC à 95 %]c Valeur-p unilatérale d 6,2 (4,3; 8,6) - - NR (12,6; NR) 0,400 [0,261; 0,615] <0,0001
• -Médiane b [IC à 95 %] Hazard ratio [IC à 95 %]c Valeur-p unilatéraled 29,9 (17,9, NR) - - NR (29,5, NR) 0,724 [0,443, 1,183] 0,0987
• +Médiane b [IC à 95 %] Hazard ratio [IC à 95 %]c Valeur-p unilatéraled 29,9 (17,9; NR) - - NR (29,5; NR) 0,724 [0,443; 1,183] 0,0987
• -NR= non atteint (not reached) ; IC = intervalle de confiance.
• +NR= non atteint (not reached); IC = intervalle de confiance.
• -Abréviations: Arm A = patients du bras SOC ; Arm B = patients du bras Breyanzi ; IC = intervalle de confiance ; HR = Hazard Ratio ; ITT = intent-to-treat; OS = survie globale
• -L'efficacité et la sécurité de Breyanzi n'ont pas été autrement spécifiées dans une étude en ouvert, multicentrique, de phase 2 à un bras PILOT (017006) portant sur des patients adultes atteints de lymphome à grandes cellules B diffus (LDGCB) r/r (NOS ; de novo ou transformé à partir de lymphome folliculaire [tFL]), de lymphome à cellules B de haut grade avec MYC et réarrangements BCL2 et/ou BCL6 avec histologie LDGCB (DHL/THL) ou FL3B selon la classification 2016 de l'OMS) après une première ligne de chimiothérapie, chez lesquels une transplantation n'était pas envisagée. L'étude comprenait des patients répondant à au moins un des critères suivants: âge ≥70 ans, capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) ≤60 %, FEVG < 50 %, clairance de la créatinine < 60 ml/min, aspartate ou alanine aminotransférase (ASAT/ALAT) > 2 LSN ou ECOG = 2. Les patients atteints de lymphome secondaire du SNC étaient également éligibles. L'étude excluait les patients avec HSCT antérieure, un statut de performance ECOG de 3, une clairance de la créatinine de 30 ml/min, ASAT/ALAT > 5 fois la limite supérieure de la valeur normale (LSN) ou une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 %. Il n'y avait pas de seuil préétabli pour la numération sanguine ; les patients étaient éligibles s'ils présentaient une fonction adéquate de la moelle osseuse pour une chimiothérapie lymphodéplétive selon l'évaluation de l'investigateur.
• +L'efficacité et la sécurité de Breyanzi ont été évaluées dans une étude en ouvert, multicentrique, de phase 2 à un bras PILOT (017006) portant sur des patients adultes atteints de lymphome à grandes cellules B diffus (LDGCB) r/r non spécifié (NOS; de novo ou transformé à partir de lymphome folliculaire [tFL]), de lymphome à cellules B de haut grade avec MYC et réarrangements BCL2 et/ou BCL6 avec histologie LDGCB (DHL/THL) ou de FL3B selon la classification 2016 de l'OMS) après une première ligne de chimiothérapie, chez lesquels une transplantation n'était pas envisagée. L'étude comprenait des patients répondant à au moins un des critères suivants: âge ≥70 ans, capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) ≤60 %, FEVG < 50 %, clairance de la créatinine < 60 ml/min, aspartate ou alanine aminotransférase (ASAT/ALAT) > 2 LSN ou ECOG = 2. Les patients atteints de lymphome secondaire du SNC étaient également éligibles. L'étude excluait les patients avec HSCT antérieure, un statut de performance ECOG de 3, une clairance de la créatinine de 30 ml/min, ASAT/ALAT > 5 fois la limite supérieure de la valeur normale (LSN) ou une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 %. Il n'y avait pas de seuil préétabli pour la numération sanguine; les patients étaient éligibles s'ils présentaient une fonction adéquate de la moelle osseuse pour une chimiothérapie lymphodéplétive selon l'évaluation de l'investigateur.
• -Sur 74 patients soumis à une leucaphérèse, 61 (82 %) ont reçu Breyanzi et 1 (1 %) a reçu un produit non conforme. 12 (16 %) n'ont pas reçu Breyanzi. Sur ces 12 patients, 5 sont décédés, 1 a eu des complications, 5 n'ont plus rempli les critères d'éligibilité et 1 n'a pas reçu Breyanzi pour d'autres raisons. Breyanzi a été administré en milieu hospitalier (67 %) ainsi qu'en ambulatoire (33 %). La sécurité et l'efficacité chez les patients traités en ambulatoire étaient cohérentes avec la population globale. Le nombre de patients évaluables en termes d'efficacité était de 61. Chez ces patients, un IRC a confirmé qu'ils avaient une maladie PET positive au début de l'étude, même après un traitement anticancéreux de relais. Le délai médian entre la leucaphérèse et la disponibilité du produit était de 35 jours (intervalle de 25 à 187 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion était de 36 jours (plage: 25 à 188 jours).
• +Sur 74 patients soumis à une leucaphérèse, 61 (82 %) ont reçu Breyanzi et 1 (1 %) a reçu un produit non conforme. 12 (16 %) n'ont pas reçu Breyanzi. Sur ces 12 patients, 5 sont décédés, 1 a eu des complications, 5 n'ont plus rempli les critères d'éligibilité et 1 n'a pas reçu Breyanzi pour d'autres raisons. Breyanzi a été administré en milieu hospitalier (67 %) ainsi qu'en ambulatoire (33 %). La sécurité et l'efficacité chez les patients traités en ambulatoire étaient cohérentes avec la population globale. Le nombre de patients évaluables en termes d'efficacité était de 61. Chez ces patients, un IRC a confirmé qu'ils avaient une maladie PET positive au début de l'étude, même après un traitement anticancéreux de relais. Le délai médian entre la leucaphérèse et la disponibilité du produit était de 35 jours (plage: 25 à 187 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion était de 36 jours (plage: 25 à 188 jours).
• - Tous les patients soumis à une leucaphérèse (N=74) Patients traités avec Breyanzi (N=61)
• -Taux de réponse global (ORR)a, n [IC à 95 %]b 50 (67,6 %) [55,7 %, 78,0 %] 49 (80,3 %) [68,2 %, 89,4 %]
• -Réponse complète (RC), n [IC à 95 %] b 34 (45,9 %) [34,3 %, 57,9 %] 33 (54.1 %) [40,8 %, 66,9 %]
• -Réponse partielle (RP), n [IC à 95 %]b 16 (21,6 %) [12,9 %, 32,7 %] 16 (26,2 %) [15,8 %, 39,1 %]
• + Tous les patients soumis à une leucaphérèse (N=74) Patients traités avec Breyanzi (N=61)
• +Taux de réponse global (ORR)a, n [IC à 95 %]b 50 (67,6 %) [55,7 %; 78,0 %] 49 (80,3 %) [68,2 %; 89,4 %]
• +Réponse complète (RC), n [IC à 95 %] b 34 (45,9 %) [34,3 %; 57,9 %] 33 (54,1 %) [40,8 %; 66,9 %]
• +Réponse partielle (RP), n [IC à 95 %]b 16 (21,6 %) [12,9 %; 32,7 %] 16 (26,2 %) [15,8 %; 39,1 %]
• -Médiane [IC à 95 %]c Plage 12,1 [5,82, NR] 0,0, 23,0 12,1 [6,2, NR] 0,0, 23,0
• +Médiane [IC à 95 %]c Plage 12,1 [5,82; NR] 0,0; 23,0 12,1 [6,2; NR] 0,0; 23,0
• -Médiane [IC à 95 %]c Plage 21,7 [12,1, NR] 2,0, 23,0 21,7 [12,1, NR] 2,1, 23,0
• +Médiane [IC à 95 %]c Plage 21,7 [12,1; NR] 2,0; 23,0 21,7 [12,1; NR] 2,1; 23,0
• -Médiane [IC à 95 %]c Plage 2,1 [1,4, 3,3] 0,0, 8,6 2,1 [1,4, 3,3] 0,0, 8,6
• +Médiane [IC à 95 %]c Plage 2,1 [1,4; 3,3] 0,0; 8,6 2,1 [1,4; 3,3] 0,0; 8,6
• -Médiane [IC à 95 %]c Plage NR [14,7, NR] 0,0, 36,5 NR [17,3, NR] 1,2, 35,4
• +Médiane [IC à 95 %]c Plage NR [14,7; NR] 0,0; 36,5 NR [17,3; NR] 1,2; 35,4
• -IC = intervalle de confiance ; KM = Kaplan-Meier ; NR = non atteint (not reached)
• +IC = intervalle de confiance; KM = Kaplan-Meier; NR = non atteint (not reached)
• -L'efficacité et la sécurité de Breyanzi ont été étudiées dans le cadre de l'étude multicentrique et en ouvert TRANSCEND (CSR 017001), menée chez des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B agressif R/R, défini selon la classification de l'OMS de 2016. Dans l'étude, les patients de ≥18 ans étaient atteints de lymphome diffus R/R à grandes cellules B (LDGCB) non spécifié (not otherwise specified, NOS), LDGCB transformé secondaire à un lymphome indolent (lymphome folliculaire, lymphome de la zone marginale, leucémie lymphocytaire chronique/à petites cellules, macroglobulinémie de Waldenström ou autre), lymphome à cellules B de haut grade (LHGCB), lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM) et lymphome folliculaire de grade 3B et avaient reçu au moins 2 lignes de traitement (2 lignes de traitement N = 96, 3 lignes de traitement N = 58, 4 lignes de traitement N = 39, 5 lignes de traitement N = 28). L'étude comprenait des patients avec un indice général ECOG ≤2 (ECOG 0 N = 92, ECOG 1 N = 133, ECOG 2 N = 4). Trente-huit pour cent des patients avaient reçu auparavant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologue et/ou allogénique. Les patients ayant déjà reçu un traitement anti-CD19 étaient éligibles si la positivité à CD19 était confirmée par biopsie tumorale à n'importe quel moment après ce traitement anti-CD19 (N = 12). Six patients ont présenté une atteinte secondaire du SNC. Les patients suivants ont été exclus de l'étude: patients présentant un lymphome primitif du SNC, patients présentant une infection systémique active, en particulier une infection active par le VHB, le VHC ou le VIH, patients sous traitement immunosuppresseur, patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), une insuffisance hépatique (alanine aminotransférase (ALAT) > 5 fois la limite supérieure de la normale), ou présentant une insuffisance cardiaque (fraction d'éjection ventriculaire gauche actuelle ≤40 %, insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV ou tout autre trouble cliniquement significatif de la fonction cardiaque). Il n'y avait pas de seuil prédéfini pour l'hémogramme. Les patients ont pu être inclus dans l'étude s'ils présentaient une fonction médullaire adéquate selon l'évaluation du médecin de l'étude pour recevoir une chimiothérapie lymphodéplétive.
• +L'efficacité et la sécurité de Breyanzi ont été étudiées dans le cadre de l'étude multicentrique et en ouvert TRANSCEND (017001), menée chez des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B agressif R/R, défini selon la classification de l'OMS de 2016. Dans l'étude, les patients de ≥18 ans étaient atteints de lymphome diffus R/R à grandes cellules B (LDGCB) non spécifié (not otherwise specified, NOS), LDGCB transformé secondaire à un lymphome indolent (lymphome folliculaire, lymphome de la zone marginale, leucémie lymphocytaire chronique/à petites cellules, macroglobulinémie de Waldenström ou autre), lymphome à cellules B de haut grade (LHGCB), lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM) et lymphome folliculaire de grade 3B et avaient reçu au moins 2 lignes de traitement (2 lignes de traitement N = 96, 3 lignes de traitement N = 58, 4 lignes de traitement N = 39, 5 lignes de traitement N = 28). L'étude comprenait des patients avec un indice général ECOG ≤2 (ECOG 0 N = 92, ECOG 1 N = 133, ECOG 2 N = 4). Trente-huit pour cent des patients avaient reçu auparavant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologue et/ou allogénique. Les patients ayant déjà reçu un traitement anti-CD19 étaient éligibles si la positivité à CD19 était confirmée par biopsie tumorale à n'importe quel moment après ce traitement anti-CD19 (N = 12). Six patients ont présenté une atteinte secondaire du SNC. Les patients suivants ont été exclus de l'étude: patients présentant un lymphome primitif du SNC, patients présentant une infection systémique active, en particulier une infection active par le VHB, le VHC ou le VIH, patients sous traitement immunosuppresseur, patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), une insuffisance hépatique (alanine aminotransférase [ALAT] > 5 fois la limite supérieure de la normale), ou présentant une insuffisance cardiaque (fraction d'éjection ventriculaire gauche actuelle ≤40 %, insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV ou tout autre trouble cliniquement significatif de la fonction cardiaque). Il n'y avait pas de seuil prédéfini pour l'hémogramme. Les patients ont pu être inclus dans l'étude s'ils présentaient une fonction médullaire adéquate selon l'évaluation du médecin investigateur pour recevoir une chimiothérapie lymphodéplétive.
• -Un traitement anticancéreux pour le contrôle de la maladie (traitement d'attente) entre l'aphérèse et la lymphodéplétion était autorisé à la discrétion du médecin de l'étude. Sur les 229 patients traités par Breyanzi, 60 % ont reçu un traitement anticancéreux pour le contrôle de la maladie.
• +Un traitement anticancéreux pour le contrôle de la maladie (traitement d'attente) entre l'aphérèse et la lymphodéplétion était autorisé à la discrétion du médecin investigateur. Sur les 229 patients traités par Breyanzi, 60 % ont reçu un traitement anticancéreux pour le contrôle de la maladie.
• -Le nombre de patients évaluables en ce qui concerne l'efficacité était de 216. Le suivi moyen était de 19,9 mois (entre 0,2 et 45,2 mois). Treize patients n'ont pas pu être évalués en ce qui concerne l'efficacité, dont 10 patients qui ne présentaient pas de maladie TEP-positive à l'inclusion dans l'étude ou pour lesquels une commission d'examen indépendante (Independent Review Committee, IRC) n'a pas pu confirmer une maladie TEP-positive après un traitement anticancéreux (après leucaphérèse et avant la perfusion de Breyanzi), et 3 patients pour d'autres raisons. Le délai médian entre la leucaphérèse et la disponibilité du médicament était de 24 jours (plage de 17 à 51 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion de 37 jours (plage de 27 à 224 jours).
• +Le nombre de patients évaluables en ce qui concerne l'efficacité était de 216. Le suivi moyen était de 19,9 mois (plage: 0,2 à 45,2 mois). Treize patients n'ont pas pu être évalués en ce qui concerne l'efficacité, dont 10 patients qui ne présentaient pas de maladie TEP-positive à l'inclusion dans l'étude ou pour lesquels une commission d'examen indépendante (Independent Review Committee, IRC) n'a pas pu confirmer une maladie TEP-positive après un traitement anticancéreux (après leucaphérèse et avant la perfusion de Breyanzi), et 3 patients pour d'autres raisons. Le délai médian entre la leucaphérèse et la disponibilité du médicament était de 24 jours (plage: 17 à 51 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion de 37 jours (plage: 27 à 224 jours).
• -Âge médian, ans (plage) 62,0 (18,82) 62,0 (18,82)
• +Âge médian, ans (plage) 62,0 (18; 82) 62,0 (18; 82)
• -Sous-type du lymphome à grandes cellules B, n (%)
• +Sous-type du lymphome à grandes cellules B, n (%)
• -Nombre médian de traitements antérieurs (plage) 3 (1–12) 3 (1–8)
• +Nombre médian de traitements antérieurs (plage) 3 (1; 12) 3 (1; 8)
• -Taux de réponse global (TRG)a, n [IC à 95 %] 179 (60,1 %) [54,3 %, 65,7 %] 157 (72,7 %) [66,2 %, 78,5 %]
• -Réponse complète (RC), n [IC à 95 %] 128 (43,0 %) [37,3 %, 48,8 %] 115 (53,2 %) [46,4 %, 60,0 %]
• -Réponse partielle (RP), n [IC à 95 %] 51 (17,1 %) [13,0 %, 21,9 %] 42 (19,4 %) [14,4 %, 25,4 %]
• +Taux de réponse global (TRG)a, n [IC à 95 %] 179 (60,1 %) [54,3 %; 65,7 %] 157 (72,7 %) [66,2 %; 78,5 %]
• +Réponse complète (RC), n [IC à 95 %] 128 (43,0 %) [37,3 %; 48,8 %] 115 (53,2 %) [46,4 %; 60,0 %]
• +Réponse partielle (RP), n [IC à 95 %] 51 (17,1 %) [13,0 %; 21,9 %] 42 (19,4 %) [14,4 %; 25,4 %]
• -Médiane [IC à 95 %]b Plage 16,8 [8,0, NR ] 0,0- 27,4 20,2 [8,2, NR] 0,0- 27,4
• +Médiane [IC à 95 %]b Plage 16,8 [8,0; NR] 0,0; 27,4 20,2 [8,2; NR] 0,0; 27,4
• -Médiane [IC à 95 %]b Plage 26,1 [23,1, NR] 0,0- 27,4 26,1 [23,1, NR] 0,0- 27,4
• +Médiane [IC à 95 %]b Plage 26,1 [23,1; NR] 0,0; 27,4 26,1 [23,1; NR] 0,0; 27,4
• -Médiane [IC à 95 %]b Plage 2,1 [1,3-2,6] 0,0, 23,3 1,9 [1,1-2,3] 0,0, 23,3
• +Médiane [IC à 95 %]b Plage 2,1 [1,3; 2,6] 0,0; 23,3 1,9 [1,1; 2,3] 0,0; 23,3
• -Médiane [IC à 95 %]c 23,0 [23,0, 23,2] 23,4 [22,9, 23,2]
• +Médiane [IC à 95 %]c 23,0 [23,0; 23,2] 23,4 [22,9; 23,2]
• -≥6 mois [IC à 95 %]b 69,2 [63,5–74,1] 73,1 [66,6–78,5]
• -≥12 mois [IC à 95 %]b 53,0 [47,1–58,5] 57,5 [– 50,6 – 63,8]
• -≥24 mois [IC à 95 %]b 43,0 [37,2-48,6] 50,1 [43,2-56,6]
• +≥6 mois [IC à 95 %]b 69,2 [63,5; 74,1] 73,1 [66,6; 78,5]
• +≥12 mois [IC à 95 %]b 53,0 [47,1; 58,5] 57,5 [– 50,6; 63,8]
• +≥24 mois [IC à 95 %]b 43,0 [37,2; 48,6] 50,1 [43,2; 56,6]
• -IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; IRC = commission d'examen indépendante (Independent Review Committee); KM = Kaplan-Meier; NA = non disponible (not available); NR = non atteint (not reached)
• +IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; IRC = commission d'examen indépendante (Independent Review Committee); KM = Kaplan-Meier; NA = non disponible (not available); NR = non atteint (not reached)
• -Le délai médian jusqu'à la première réponse (RC ou réponse partielle [RP]) était de 1,0 mois (plage de 0,7 à 8,9 mois). Le délai médian jusqu'à la première RC était de 1,0 mois (plage de 0,8 à 12,5 mois). La durée de la réponse était plus longue chez les patients ayant atteint une RC que chez les patients présentant une RP.
• +Le délai médian jusqu'à la première réponse (RC ou réponse partielle [RP]) était de 1,0 mois (plage: 0,7 à 8,9 mois). Le délai médian jusqu'à la première RC était de 1,0 mois (plage: 0,8 à 12,5 mois). La durée de la réponse était plus longue chez les patients ayant atteint une RC que chez les patients présentant une RP.
• -Étude clinique TRANSCEND WORLD (JCAR017-BCM-001)
• +TRANSCEND WORLD (JCAR017-BCM-001)
• +TRANSCEND FL
• +L'efficacité et la sécurité de Breyanzi ont été évaluées dans une étude en ouverte, multicentrique, de phase 2 à un bras (TRANSCEND-FL) chez des patients adultes atteints de LF récidivant ou réfractaire de grade 1, 2 et 3A après au moins deux lignes de traitement systémique. L'étude incluait des patients avec un statut de performance ECOG ≤1. Les patients avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, des taux d'alanine-aminotransférase (ALAT) > 5 fois la limite supérieure de la normale ou une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à 40 % étaient exclus de l'étude. Il n'y avait pas de seuil préétabli pour la numération sanguine; les patients étaient éligibles s'ils présentaient une fonction adéquate de la moelle osseuse permettant une chimiothérapie lymphodéplétive selon l'évaluation du médecin investigateur.
• +Le traitement consistait en une chimiothérapie lymphodéplétive (LD) de fludarabine à 30 mg/m2/jour et de cyclophosphamide à 300 mg/m2/jour pendant 3 jours, suivie d'une administration de Breyanzi 2 à 7 jours plus tard. La dose médiane de Breyanzi était de 100,02 x 106 lymphocytes T viables CAR-positifs (plage: 93,4-109,2 x 106 lymphocytes T viables CAR-positifs).
• +Un traitement d'attente anticancéreux pour le contrôle de la maladie entre l'aphérèse et la lymphodéplétion était autorisé. Sur les 107 patients traités par Breyanzi, 44 (41 %) ont reçu un traitement anticancéreux pour le contrôle de la maladie à la discrétion du médecin investigateur.
• +Parmi les 114 patients ayant subi une leucaphérèse, 107 (93,8 %) ont reçu Breyanzi et 4 patients (3,5 %) un médicament non conforme. Trois patients n'ont pas reçu Breyanzi. Parmi ces trois patients (2,7 %),1 patient (0,9 %) a présenté un évènement indésirable, 1 patient (0,9 %) n'a pas répondu aux critères d'éligibilité et 1 patient (0,9 %) n'a pas reçu Breyanzi pour d'autres raisons.
• +Le nombre de patients évaluables en ce qui concerne l'efficacité était de 103 (primary efficacy analysis set, «efficacy set»). Quatre patients n'étaient pas évaluables sur le plan de l'efficacité parce qu'ils ne présentaient pas de maladie TEP-positive à l'inclusion selon l'IRC ou étaient sans maladie TEP-positive après un traitement d'attente anticancéreux pour le contrôle de la maladie.
• +Le délai médian entre la leucaphérèse et la disponibilité du produit était de 29 jours (plage: 20 à 55 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion était de 50 jours (plage: 31 à 313 jours).
• +Tableau 9: données démographiques et caractéristiques de base de la maladie dans TRANSCEND-FL
• +Caractéristiques Tous les patients soumis à une leucaphérèse (N=114) Patients traités par Breyanzi (N=107)
• +Âge médian, ans (plage) ≥65 à < 75 ans, n (%) ≥75 ans, n (%) 62,0 (23; 80) 36 (31,6) 10 (8,8) 62,0 (23; 80) 32 (29,9) 10 (9,3)
• +Sexe masculin, n (%) 72 (63,2) 66 (61,7)
• +GCSH antérieure, n (%)
• +GCSH autologue 34 (29,8) 33 (30,8)
• +Score FLIPI élevé (3-5), n (%) 66 (57,9) 61 (57,0)
• +Stade III-IV de la maladie à la sélection, n (%) 102 (89,4) 95 (88,7)
• +Statut de performance ECOG (à la sélection)
• +ECOG 0, n (%) ECOG 1, n (%) 68 (59,6) 46 (40,4) 65 (60,7) 42 (39,3)
• +Doublement réfractaire, n (%) 74 (64,9) 69 (64,5)
• +Progression dans les 24 mois après traitement de 1re ligne avec anti-CD20 et agent alkylant, n (%)
• +Oui Non Non estimable 63 (55,3) 50 (43,9) 1 (0,9) 58 (54,2) 48 (44,9) 1 (0,9)
• +Nombre médian de traitements systémiques antérieurs (plage) 3 (2; 10) 3 (2; 10)
• +
• +L'efficacité a été évaluée sur la base du taux de réponse global (overall response rate, ORR), défini comme le pourcentage de patients présentant la meilleure réponse globale (best overall response, BOR) pour la réponse complète (RC) ou la réponse partielle (RP) après la perfusion de Breyanzi, déterminée par l'IRC (Tableau 10). La durée médiane de suivi de l'étude était de 30 mois (plage: 0,3 à 39,6 mois).
• +La durée médiane jusqu'à la première réponse (RC ou RP) était de 0,95 mois (plage: 0,6 à 3,3 mois).
• +Tableau 10: étude TRANSCEND-FL: taux de réponse, durée de la réponse (évalués par l'IRC)
• + Tous les patients soumis à une leucaphérèse (N=114) «Efficacy Set» (N=103)
• +Taux de réponse global (ORR)a, n (%) [IC à 95 %]b 106 (93,0) [86,6; 96,9] 100 (97,1) [91,7; 99,4]
• +Réponse complète (RC), n (%) [IC à 95 %]b 103 (90,4) [83,4; 95,1] 97 (94,2) [87,8; 97,8]
• +Réponse partielle (RP), n (%) [IC à 95 %]b 3 (2,6) [0,5; 7,5] 3 (2,9) [0,6; 8,3]
• +Durée de la réponse (DOR) (mois)
• +Médiane [IC à 95 %]c NR [30,85; NR] NR [30,85; NR]
• +Plage 1,9; 35,0+ 1,9; 35,0+
• +Taux de réponse prolongéed, % [IC à 95 %]
• +Après 12 mois 82,0 (73,2; 88,1) 80,9 (71,7; 87,4)
• +Après 18 mois 76,1 (66,7; 83,2) 75,7 (66,0; 83,0)
• +Après 24 mois 75,1 (65,6; 82,3) 74,6 (64,8; 82,1)
• +DOR lorsque meilleure réponse = RC (mois)
• +Médiane [IC à 95 %]c Plage NR [30,85; NR] 1,9; 35,0+ NR [30,85; NR] 1,9; 35,0+
• +Après 12 mois 84,4 (75,8; 90,1) 83,4 (74,3; 89,5)
• +Après 18 mois 78,3 (69,0; 85,2) 78,0 (68,3; 85,1)
• +Après 24 mois 77,3 (67,8; 84,3) 76,9 (67,1; 84,2)
• +
• +IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; NR = non atteint (not reached)
• ++ indique une valeur censurée
• +a selon les critères de Lugano de 2014, évalués par l'IRC
• +b intervalle de confiance bilatéral à 95 % basé sur la méthode exacte de Clopper-Pearson
• +c médiane, Q1, Q3 déterminés à partir de l'estimateur produit-limite de Kaplan-Meier
• +d basé sur les estimations KM de la DOR
• +Figure 2: durée de la réponse selon l'évaluation de l'IRC, TRANSCEND-FL «Efficacy Set»
• +(image)
• +LDGCB, LHGCB, LBPM:
• -La Cmax médiane des patients ayant reçu une ligne de traitement antérieure (TRANSFORM) était de 33'285 vs 95'618 copies/μg chez les patients répondeurs (N = 46) et les non répondeurs (N = 7). Chez les répondeurs et les non répondeurs, l'ASC0-28j médiane était de 268'887 vs 733'406 jour*copies/μg. Aucun lien clair n'a été découvert entre la pharmacocinétique et la réponse.
• +La Cmax médiane des patients ayant reçu une ligne de traitement antérieure (TRANSFORM) était de 33'285 vs 95'618 copies/μg chez les patients répondeurs (N = 46) et les non-répondeurs (N = 7). Chez les répondeurs et les non-répondeurs, l'ASC0-28j médiane était de 268'887 vs 733'406 jour*copies/μg. Aucun lien clair n'a été découvert entre la pharmacocinétique et la réponse.
• +LF:
• +Dans l'étude TRANSCEND-FL sur des patients ayant reçu au moins deux traitements antérieurs pour leur LF, l'expansion maximale dans le sang périphérique a été atteinte dans un délai médian de 10 jours après la première perfusion. Breyanzi était détectable dans le sang périphérique pendant une période allant jusqu'à 3 ans.
• +Chez les patients ayant reçu Breyanzi pour leur LF dans l'étude TRANSCEND-FL, la Cmax médiane chez les répondeurs (N = 100) et les non-répondeurs (N = 2) était de 31'336 vs 15'568 copies/μg. L'ASC0-28j médiane chez les répondeurs (N = 96) et les non-répondeurs (N = 2) était de 245'730 vs 161'935 jour*copies/μg.
• +
• -Breyanzi se compose de cellules T autologues humaines. Les métabolites attendus sont des produits de dégradation cellulaire typiques, qui sont produits par des mécanismes de clairance cellulaire normaux. C'est pourquoi les cellules CAR-T devraient être dégradées avec le temps. Après la perfusion, Breyanzi a présenté une expansion initiale, suivie d'une diminution bi-exponentielle. Breyanzi était détectable dans le sang périphérique pendant une période allant jusqu'à 2 ans.
• +Breyanzi se compose de cellules T autologues humaines. Les métabolites attendus sont des produits de dégradation cellulaire typiques, qui sont produits par des mécanismes de clairance cellulaire normaux. C'est pourquoi les cellules CAR-T devraient être dégradées avec le temps. Après la perfusion, Breyanzi a présenté une expansion initiale, suivie d'une diminution biexponentielle. Breyanzi était détectable dans le sang périphérique pendant une période allant jusqu'à 2 ans.
• -Breyanzi contient des cellules sanguines humaines qui ont été génétiquement modifiées par un vecteur lentiviral auto-inactivé non réplicatif. Les professionnels de santé qui manipulent Breyanzi doivent prendre les précautions nécessaires pour la manipulation et l'élimination (port de gants et de lunettes de protection) afin d'éviter une transmission potentielle des maladies infectieuses (voir rubrique « Précautions particulières concernant la manipulation et l'élimination »).
• +Breyanzi contient des cellules sanguines humaines qui ont été génétiquement modifiées par un vecteur lentiviral auto-inactivé non réplicatif. Les professionnels de santé qui manipulent Breyanzi doivent prendre les précautions nécessaires pour la manipulation et l'élimination (port de gants et de lunettes de protection) afin d'éviter une transmission potentielle des maladies infectieuses (voir rubrique «Précautions particulières concernant la manipulation et l'élimination»).
• -·Sur la base de la concentration de cellules T viables CAR-positives, il peut être nécessaire pour chacun des composants cellulaires CD8+ et CD4+ d'utiliser plusieurs flacons pour atteindre la dose cible. Une seringue séparée doit être préparée pour chaque flacon de composant cellulaire CD8+ ou CD4+.Remarque: le volume à prélever et à perfuser peut varier d'un composant à l'autre.
• +·Sur la base de la concentration de cellules T viables CAR-positives, il peut être nécessaire pour chacun des composants cellulaires CD8+ et CD4+ d'utiliser plusieurs flacons pour atteindre la dose cible. Une seringue séparée doit être préparée pour chaque flacon de composant cellulaire CD8+ ou CD4+.
• +Remarque: le volume à prélever et à perfuser peut varier d'un composant à l'autre.
• -·Répétez le processus pour le composant cellulaire CD4+.Remarque: il est important de vérifier que le volume prélevé pour chaque composant correspond au volume indiqué dans le certificat RFI correspondant.
• +·Répétez le processus pour le composant cellulaire CD4+.
• +Remarque: il est important de vérifier que le volume prélevé pour chaque composant correspond au volume indiqué dans le certificat RFI correspondant.
• +REMARQUE : l'absence d'opercule en polyaluminium n'a aucune influence sur la stérilité du flacon.
• +
• -REMARQUE: l'absence d'opercule en polyaluminium n'a aucune influence sur la stérilité du flacon.
• -6. Prélever lentement le volume cible SANS laisser l'air entrer dans la seringue (comme indiqué dans le certificat RFI).
• +6. Prélevez lentement le volume cible SANS laisser l'air entrer dans la seringue (comme indiqué dans le certificat RFI).
• -Mars 2025
• +Mai 2025