• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Trastuzumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
• -Hilfsstoffe
• -Durchstechflasche Ogivri 150 mg/440 mg:
• +Composition
• +Principes actifs
• +Trastuzumabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]).
• +Excipients
• +Flacon perforable Ogivri 150 mg/440 mg:
• -Eine Durchstechflasche Ogivri 150 mg enthält maximal 0,07 mg Natrium.
• -Eine Durchstechflasche Ogivri 440 mg enthält maximal 0,18 mg Natrium.
• -Durchstechflasche mit 20 ml Lösungsmittel (bakteriostatisches Wasser für Injektionszwecke):
• -Aqua ad iniectabilia, Alcohol benzylicus (E1519) 231 mg (1,1 % V/V).
• -
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Mammakarzinom
• -Die Ãœberexpression von HER2 muss vor Beginn einer Ogivri-Behandlung im Tumorgewebe des Patienten immunohistochemisch mit 3+ oder molekularbiologisch [Bestimmung einer HER2-Genamplifikation mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder chromogener In-situ-Hybridisierung (CISH)] nachgewiesen worden sein.
• -Metastasiertes Mammakarzinom
• -Ogivri ist zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom indiziert, wenn die Tumoren HER2 überexprimieren:
• -a.als Monotherapeutikum zur Behandlung von Patienten, die bereits eine oder mehrere Chemotherapien gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben,
• -b.in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben,
• -c.in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen Patienten mit Hormonrezeptor-positivem metastasiertem Mammakarzinom, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.
• -Ãœber Patienten mit Mammakarzinom, die im Frühstadium Trastuzumab als adjuvante Behandlung erhalten haben, liegen keine Daten vor.
• -Mammakarzinom im Frühstadium
• -Ogivri ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium
• -·im Anschluss an eine Operation, eine (neoadjuvante oder adjuvante) Chemotherapie und (falls anwendbar) eine Strahlentherapie.
• -·im Anschluss an eine adjuvante Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel.
• -·in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie bestehend aus Docetaxel und Carboplatin.
• -·in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Ogivri bei lokal fortgeschrittenem (einschliesslich entzündlichem) Mammakarzinom oder Tumoren mit einem Durchmesser >2 cm.
• -Metastasiertes Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Ãœbergangs
• -Ogivri in Kombination mit Capecitabin oder intravenösem 5-Fluorouracil und Cisplatin ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit HER2-positivem metastasierendem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Ãœbergangs, welche keine Chemotherapie im Rahmen der metastatischen Erkrankung erhalten haben. Ogivri sollte nur bei Patienten mit metastasierendem Magenkarzinom, deren Tumoren HER2 überexprimieren, definiert durch IHC2+ und bestätigt durch ein positives FISH+- oder Silberin-situ-Hybridisierungsergebnis (SISH), oder IHC3+ bestimmt durch einen validierten Test, angewendet werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemein
• -Eine Therapie mit Ogivri sollte unbedingt unter Aufsicht einer Ärztin oder eines Arztes eingeleitet werden mit Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten.
• -Ein validierter HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Zur Vermeidung von Medikationsfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu prüfen, um sicherzustellen, dass es sich beim Zubereiten und Verabreichen des Arzneimittels um Ogivri (Trastuzumab) und nicht um Trastuzumab-Emtansin handelt.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Metastasiertes Mammakarzinom - wöchentliches Therapieschema
• -Ogivri sollte mittels intravenöser Infusion verabreicht werden. Nicht mittels intravenöser Bolusinjektion verabreichen.
• -Die folgenden Initial- und weiteren Dosen werden für eine Monotherapie und für die Kombination mit einer Chemotherapie empfohlen:
• -Monotherapie
• -Initialdosis
• -Die empfohlene Initialdosis beträgt 4 mg/kg Körpergewicht Ogivri und soll als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten verabreicht werden.
• -Weitere Dosen
• -Die empfohlene wöchentliche Erhaltungsdosis beträgt 2 mg/kg Körpergewicht Ogivri. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30-minütige Infusion verabreicht werden.
• -Kombinationstherapie mit Paclitaxel oder Docetaxel
• -Die Dosierung von Ogivri in der Kombinationstherapie entspricht derjenigen der Monotherapie. Paclitaxel oder Docetaxel wird am folgenden Tag nach der ersten Behandlungsdosis mit Ogivri verabreicht. Anschliessend kann alle 3 Wochen Paclitaxel oder Docetaxel sofort nach den folgenden Ogivri-Dosen verabreicht werden, wenn die vorangehende Ogivri-Anwendung gut vertragen wurde. Für die Dosierung von Paclitaxel oder Docetaxel siehe die entsprechenden Fachinformationen.
• -Verabreichung in Kombination mit einem Aromatasehemmer
• -Die Dosierung von Ogivri in der Kombinationstherapie entspricht derjenigen der Monotherapie. In der zulassungsrelevanten Studie wurden Trastuzumab und Anastrozol am ersten Tag verabreicht. Bei gleichzeitiger Verabreichung gab es keine Einschränkungen in Bezug auf das relative Timing. Für die Dosierung von Anastrozol siehe die entsprechende Fachinformation. Falls der Patient Tamoxifen erhielt, sollte dies mindestens ein Tag vor Beginn der Kombinationstherapie abgesetzt werden.
• -Metastasiertes Mammakarzinom - 3-wöchentliches Therapieschema
• -Alternativ zur wöchentlichen Verabreichung wird in der Monotherapie und in Kombination mit Paclitaxel, Docetaxel oder einem Aromatasehemmer folgendes 3-wöchentliches Schema empfohlen.
• -Die Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht Ogivri, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht 3 Wochen später. Die anschliessenden Ogivri-Dosen von 6 mg/kg Körpergewicht werden in 3-wöchentlichen Abständen wiederholt. Die Verabreichung erfolgt mittels Infusion über etwa 90 Minuten. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30-minütige Infusion verabreicht werden.
• -Mammakarzinom im Frühstadium
• -Ogivri wird für die folgenden Therapieschemata bis zum Rezidiv oder über total 52 Wochen verabreicht.
• -Wöchentliche Anwendung
• -Bei der wöchentlichen Anwendung beträgt die Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von 2 mg/kg Körpergewicht jede Woche.
• -3-wöchentliche Anwendung
• -Bei der 3-wöchentlichen Anwendung beträgt die empfohlene Initialdosis Ogivri 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis Ogivri bei 3-wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht und wird 3 Wochen nach der Initialdosis begonnen.
• -Wenn Ogivri im Anschluss an eine Kombination mit Chemotherapie alleine fortgesetzt wird, wird bei 3-wöchigem Intervall 6 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
• -Wie Trastuzumab in den Studien in Kombination mit Chemotherapie untersucht wurde, ist aus dem Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» klinische Studien beim Mammakarzinom im Frühstadium ersichtlich.
• -Fortgeschrittenes Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Ãœbergangs - 3-wöchentliches Therapieschema
• -Die Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht 3 Wochen später. Die anschliessenden Ogivri-Dosen von 6 mg/kg Körpergewicht werden in 3-wöchentlichen Abständen wiederholt. Die Verabreichung erfolgt mittels Infusion über ca. 90 Minuten. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30-minütige Infusion verabreicht werden.
• -Mammakarzinom (im Frühstadium oder metastasiert), metastasiertes Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Ãœbergangs
• -Dauer der Anwendung
• -Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom oder fortgeschrittenem Magenkarzinom und Karzinom des gastroösophagealen Ãœbergangs sollten bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität mit Ogivri behandelt werden. Patienten mit einem Mammakarzinom im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität behandelt werden, je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt. Die Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium über die Dauer eines Jahres hinaus wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Daten»).
• -Vergessene Dosen
• -Falls der Patient eine Ogivri-Dosis im Zeitraum von höchstens einer Woche versäumt hat, sollte die übliche Erhaltungsdosis (wöchentliches Therapieschema: 2 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 6 mg/kg Körpergewicht) so bald wie möglich verabreicht werden (nicht bis zum nächsten planmässigen Zyklus zuwarten). Nachfolgende Ogivri-Erhaltungsdosen sollten gemäss dem wöchentlichen bzw. drei-wöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage später verabreicht werden.
• -Falls der Patient eine Ogivri-Dosis im Zeitraum von mehr als einer Woche versäumt hat, sollte erneut eine Initialdosis Ogivri über ca. 90 Minuten so bald wie möglich verabreicht werden (wöchentliches Therapieschema: 4 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 8 mg/kg Körpergewicht). Nachfolgende Ogivri-Erhaltungsdosen (wöchentliches Behandlungsschema: 2 mg/kg; drei-wöchentliches Behandlungsschema 6 mg/kg) sollten gemäss dem wöchentlichen bzw. drei-wöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage später verabreicht werden.
• -Dosisanpassung
• -Falls der Patient eine infusionsbedingte Reaktion (IRR) entwickelt, sollte die Geschwindigkeit der Infusion von Trastuzumab verlangsamt oder die Infusion unterbrochen werden und der Patient sollte bis zum Abklingen aller beobachteten Symptome überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In klinischen Studien wurde keine Dosisreduktion für Trastuzumab vorgenommen. In Phasen einer reversiblen, Chemotherapie-induzierten Myelosuppression kann die Behandlung mit Ogivri fortgeführt werden, doch die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Komplikationen durch Neutropenie kontrolliert werden. Die speziellen Anweisungen zur Dosisreduktion oder Intervallverlängerung für die Chemotherapie sind zu beachten.
• -Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) um ≥10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert oder unter 50 % absinkt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden.
• -Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Trastuzumab ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.
• -Ältere Patienten
• -Aufgrund der Daten ist anzunehmen, dass die Verfügbarkeit von Trastuzumab nicht altersabhängig ist (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -In klinischen Studien erhielten ≥65 Jahren Patienten keine reduzierten Dosen von Trastuzumab.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Anwendung und Sicherheit von Trastuzumab bei Kindern und Jugendlichen<18 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.
• -Kontraindikationen
• -Ogivri ist kontraindiziert bei Patienten, bei denen eine Ãœberempfindlichkeit gegenüber Trastuzumab, Hamster-(CHO)-Zellprotein oder einem der Hilfsstoffe des Arzneimittels bzw. des Lösungsmittels bekannt ist.
• -Ogivri und Anthracycline sollten beim metastasierten Mammakarzinom und bei adjuvanter Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter Behandlung sollte die gleichzeitige Verabreichung von Ogivri und Anthracyclinen mit Vorsicht und nur bei Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden.
• -Ogivri ist kontraindiziert bei Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen malignen Erkrankung oder Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die Substituierung durch ein anderes biologisches Arzneimittel erfordert die Einwilligung des verschreibenden Arztes. Die Angaben in dieser Fachinformation treffen nur auf Ogivri zu.
• -Ogivri 440 mg zur Mehrfachdosierung (Benzylalkohol)
• -Die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel für Ogivri 440 mg (bakteriostatisches Wasser für Injektionszwecke) enthält 220 mg Benzylalkohol/20 ml als Konservierungsmittel. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Benzylalkohol, wurde mit dem Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen, einschliesslich Atemproblemen (sogenanntes «Gasping-Syndrom») bei Kleinkindern in Verbindung gebracht. Falls Ogivri Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol verabreicht werden soll, ist das Pulver zur Herstellung eines Infusionskonzentrats ausschliesslich mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren und der Durchstechflasche nur eine Dosis Ogivri zu entnehmen. Die unverbrauchte Restmenge ist zu verwerfen.
• -Das sterile Wasser für Injektionszwecke, das zur Rekonstitution der 150 mg Vials zur Einfachdosierung verwendet wird, enthält kein Benzylalkohol.
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Teilweise schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen (typische Symptome z.B. Dyspnoe, Hypotonie, Ãœbelkeit, Fieber, Bronchospasmus, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung, Urtikaria und Exanthem), wurden bei Patienten während der Therapie mit Trastuzumab beobachtet. Diese unerwünschten Wirkungen können im Rahmen einer infusionsbedingten Reaktion oder als verspätete Reaktion auftreten. Zur Verringerung des Risikos für das Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen kann eine Prämedikation verabreicht werden.
• -Die Patienten sollten auf infusionsbedingte Reaktionen überwacht werden. Eine Unterbrechung der Infusion kann helfen, solche Symptome zu kontrollieren. Die Infusion kann wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome abklingen. Diese Symptome können mit einem Analgetikum/Antipyretikum wie Pethidin oder Paracetamol oder einem Antihistaminikum wie Diphenhydramin behandelt werden. Schwerwiegende Reaktionen wurden mit einer symptomatischen Therapie, wie beispielsweise der Verabreichung von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Kortikoiden erfolgreich behandelt. In seltenen Fällen sind diese Reaktionen mit einem klinischen Verlauf verbunden, der einen letalen Ausgang haben kann. Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen malignen Erkrankung oder Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden, könnten einem erhöhten Risiko letaler Reaktionen bei der Infusion ausgesetzt sein. Deshalb sollten diese Patienten nicht mit Ogivri behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Infusionsbedingte Reaktionen können klinisch mitunter nur schwer von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen unterschieden werden.
• -Kardiotoxizität
• -Allgemeine Hinweise
• -Bei Patienten unter Trastuzumab-Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko eine kongestive Herzinsuffizienz NYHA Klasse II-IV oder asymptomatische Herzfunktionsstörungen zu entwickeln. Dies wurde bei Monotherapie mit Trastuzumab und in Kombination mit Taxanen nach Anthrazyklin (Doxorubicin, Epirubicin) Therapie beobachtet. Die Herzinsuffizienz kann mässig bis schwer sein und zum Tod führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung bei Patienten mit einem erhöhten kardialen Risiko (z.B. Hypertonie, belegte koronare Herzkrankheit, kongestive Herzinsuffizienz, diastolische Dysfunktion, höheres Alter) sollte mit Vorsicht erfolgen.
• -Ogivri und Anthracycline sollten beim metastasierten Mammakarzinom und bei adjuvanter Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter-Behandlung sollte die gleichzeitige Verabreichung von Ogivri und Anthracyclinen mit Vorsicht und nur bei Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»). Die maximale kumulative Dosis der niedrig dosierten Anthracyclin-Therapie sollte 180 mg/m2 (Doxorubicin) oder 360 mg/m2 (Epirubicin) nicht übersteigen. Wurden Patienten in der neoadjuvanten Therapie mit niedrig dosierten Anthracyclinen in Kombination mit Ogivri behandelt, sollte nach der Operation keine zusätzliche zytotoxische Chemotherapie verabreicht werden. Die klinische Erfahrung in der neoadjuvanten-adjuvanten Therapie bei Patienten über 65 Jahren ist limitiert.
• -Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf. Die kumulative Inzidenz nahm nach 3 Jahren nicht zu. Der Grossteil der linksventrikulären Dysfunktionen besserte sich nach Absetzen der Trastuzumab-Therapie und/oder Einleitung einer kardialen medikamentösen Therapie.
• -Populationspharmakokinetische Modellsimulationen deuten darauf hin, dass sich Trastuzumab noch bis zu 7 Monate nach Absetzen der Behandlung mit intravenös oder subkutan verabreichtem Trastuzumab im Blutkreislauf befinden kann (siehe «Pharmakokinetik»). Patienten, die nach Absetzen von Ogivri Anthracycline erhalten, sind wahrscheinlich ebenfalls einem erhöhten Risiko für Kardiotoxizität ausgesetzt.
• -Wenn möglich, sollte eine Anthracyclin-Therapie noch bis zu 7 Monate nach dem Absetzen von Ogivri vermieden werden.
• -Vor Behandlung mit Ogivri, insbesondere bei vorangegangener Behandlung mit Anthracyclin, sollte eine Prüfung der Herzfunktion einschliesslich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie EKG, Echokardiogramm und/oder MUGA-Scan erfolgen. Eine Ãœberwachung zur frühzeitigen Erkennung der Patienten, bei denen sich eine Herzfunktionsstörung entwickelt, sollte durch Prüfung der Herzfunktion, wie vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung alle 3 Monate und nach Absetzen der Behandlung alle 6 Monate bis 24 Monate nach der letzten Verabreichung von Ogivri vorgenommen werden. Bei Patienten, die eine Anthracyclin-haltige Chemotherapie erhalten haben, ist eine weitere Ãœberwachung empfohlen und sollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der letzten Verabreichung von Ogivri wiederholt werden oder länger, falls eine kontinuierliche Reduktion der LVEF beobachtet wird.
• -Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte abnimmt oder unter 50% fällt, sollte die Verabreichung von Ogivri vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3 Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Im Falle, dass sich die LVEF in der Zwischenzeit nicht verbessert, weiter abgenommen hat, oder falls sich eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt hat, sollte das Absetzen von Ogivri dringend erwogen werden, ausser der Nutzen wird im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6-8 Wochen) kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen es sei denn, der Nutzen für den jeweiligen Patienten wird höher eingeschätzt als die Risiken.
• -Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.
• -Die Sicherheit der Fortführung oder Wiederaufnahme von Trastuzumab bei Patienten, bei denen eine Herzfunktionsstörung auftrat, ist nicht prospektiv untersucht worden. Falls während der Ogivri-Therapie eine symptomatische Herzinsuffizienz auftritt, sollte diese mit der Standardmedikation für Herzinsuffizienz behandelt werden. In den pivotalen Studien verbesserte sich der Zustand der meisten Patienten, die eine Herzinsuffizienz oder eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickelt hatten, unter Therapie mit Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern, Angiotensin-Rezeptorblockern und Betablockern.
• -Adjuvante and Neoadjuvante Behandlung
• -Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Angina pectoris, welche eine medikamentöse Behandlung erfordert, mit einer Vorgeschichte von oder mit bestehender kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV), anderen Kardiomyopathien, kardialen Arrhythmien, welche eine medikamentöse Behandlung erfordern, klinisch signifikanten Herzklappenerkrankungen, ungenügend eingestellter Hypertonie (mit Standardmedikation eingestellte Hypertonie ausgenommen) und hämodynamisch wirksamem Perikarderguss wurden von den adjuvanten Mammakarzinom-Studien mit Trastuzumab ausgeschlossen.
• -Bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium wurde ein Anstieg der Inzidenz von symptomatischen und asymptomatischen kardialen Ereignissen beobachtet, wenn Trastuzumab nach einer Anthracyclin-haltigen Chemotherapie verabreicht wurde, im Vergleich zu einer nicht-Anthracyclin-haltigen Behandlung wie Docetaxel oder Carboplatin. Die Inzidenz war grösser, wenn Trastuzumab gleichzeitig mit Taxanen verabreicht wurde, als bei sequenzieller Gabe nach Taxanen. Unabhängig vom verwendeten Behandlungsschema traten die meisten symptomatischen kardialen Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf.
• -Die Risikofaktoren für kardiale Nebenwirkungen waren fortgeschrittenes Alter (>50 Jahre), ein tiefer Ausgangswert und abnehmende LVEF (<55%), eine tiefe LVEF vor oder nach Beginn der Behandlung mit Paclitaxel, eine Trastuzumab-Behandlung und vorangegangene oder gleichzeitige Einnahme von antihypertensiven Arzneimitteln. Bei Patienten, die Trastuzumab nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie erhielten, stand das Risiko für Herzfunktionsstörungen in Zusammenhang mit einer höheren, vor Beginn der Trastuzumab-Behandlung verabreichten kumulativen Dosis von Anthracyclinen und einem höheren Body Mass Index (BMI >25 kg/m2).
• -Pulmonale Reaktionen
• -Ãœber schwerwiegende unerwünschte Wirkungen der Lunge während der Behandlung mit Trastuzumab in der Post-Marketing Phase wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Fälle hatten gelegentlich einen fatalen Ausgang und können als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder als verspätete Reaktion auftreten. Zusätzlich wurde über interstitielle Lungenerkrankung einschliesslich Lungeninfiltrationen, akutes Atemnot Syndrom, Pneumonie, Pneumonitis, pleurale Effusionen, Atembeschwerden, akute pulmonale Ödeme und Atemversagen berichtet.
• -Risikofaktoren im Zusammenhang mit interstitiellen Lungenerkrankungen schliessen frühere oder gleichzeitig durchgeführte andere anti-neoplastische Therapien ein, bei denen ein Zusammenhang mit interstitiellen Lungenerkrankungen bekannt ist, wie beispielsweise Taxane, Gemcitabin, Vinorelbin und Strahlentherapie. Bei Patienten, die aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen malignen Erkrankung und Komorbiditäten an einer Ruhedyspnoe leiden, kann ein erhöhtes Risiko für pulmonale Ereignisse bestehen. Daher sollten diese Patienten nicht mit Ogivri behandelt werden.
• +1 flacon perforable d'Ogivri 150 mg contient au max. 0,07 mg de sodium.
• +1 flacon perforable d'Ogivri 440 mg contient au max. 0,18 mg de sodium.
• +Flacon perforable de 20 ml de solvant (eau bactériostatique pour préparations injectables):
• +Aqua ad iniectabilia, Alcohol benzylicus (E1519) 231 mg (1,1% V/V).
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Cancer du sein
• +Avant l'instauration du traitement par Ogivri, la surexpression de HER2 doit avoir été mise en évidence dans le tissu tumoral du patient par immunohistochimie avec un score de 3+ ou par biologie moléculaire [détermination d'une amplification génique HER2 par hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou hybridation in situ chromogénique (CISH)].
• +Cancer du sein métastatique
• +Ogivri est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2:
• +a.en monothérapie chez des patients ayant préalablement reçu une ou plusieurs chimiothérapies pour leur maladie métastatique;
• +b.en association avec le paclitaxel ou le docétaxel chez des patients qui n'ont pas encore reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique;
• +c.en association avec un inhibiteur de l'aromatase pour le traitement des patientes postménopausées présentant un cancer du sein métastatique avec récepteurs hormonaux positifs et qui n'ont pas encore reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
• +Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les patients avec cancer du sein ayant reçu au stade précoce du trastuzumab à titre de traitement adjuvant.
• +Cancer du sein au stade précoce
• +Ogivri est indiqué dans le traitement du cancer du sein HER2-positif au stade précoce,
• +·après une intervention chirurgicale, une chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et (si appropriée) une radiothérapie;
• +·après une chimiothérapie adjuvante par la doxorubicine et le cyclophosphamide en association au paclitaxel ou au docétaxel;
• +·en association à une chimiothérapie adjuvante composée de docétaxel et carboplatine.
• +·en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant par Ogivri, chez les patients ayant un cancer du sein localement avancé (y compris inflammatoire) ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre.
• +Traitement du cancer métastatique de l'estomac ou de la jonction Å“so-gastrique
• +Ogivri est indiqué dans le traitement de l'adénocarcinome métastatique HER2-positif de l'estomac ou de la jonction Å“so-gastrique en association à la capécitabine ou au 5-fluorouracile intraveineux et au cisplatine, chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Ogivri doit être utilisé uniquement chez les patients atteints d'un cancer gastrique métastatique dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2 définie par IHC2+ et confirmée par un résultat FISH+ ou par un résultat d'hybridation in situ à l'argent positif (SISH), ou définie par IHC3+ et déterminée par un test validé.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Cas général
• +Le traitement par Ogivri ne doit être instauré que sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients cancéreux.
• +Un test HER2 validé doit obligatoirement être effectué avant le début du traitement (voir «Propriétés/Effets»).
• +Pour éviter des erreurs de médication, il est important de vérifier les étiquettes des flacons afin de s'assurer, lors de la préparation et de l'administration du médicament, qu'il s'agit bien d'Ogivri (trastuzumab) et non du trastuzumab emtansine.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Cancer du sein métastatique – schéma thérapeutique hebdomadaire
• +Ogivri doit être administré en perfusion intraveineuse. Ne pas l'administrer en bolus intraveineux.
• +Les doses initiales et les doses ultérieures indiquées ci-après sont recommandées aussi bien en monothérapie qu'en association avec une chimiothérapie:
• +Monothérapie
• +Dose initiale
• +La dose initiale recommandée d'Ogivri est de 4 mg/kg de poids corporel, administrés en perfusion intraveineuse de 90 minutes.
• +Doses ultérieures
• +La dose d'entretien hebdomadaire recommandée d'Ogivri est de 2 mg/kg de poids corporel. Si la dose initiale a été bien tolérée, la dose d'entretien peut être administrée en perfusion de 30 minutes.
• +Traitement associé au paclitaxel ou au docétaxel
• +La posologie d'Ogivri dans le cadre du traitement associé correspond à la posologie du médicament lorsqu'il est utilisé en monothérapie. Le paclitaxel ou le docétaxel sont administrés le jour suivant la première dose d'Ogivri. Par la suite, ils peuvent être administrés toutes les 3 semaines, immédiatement après les doses suivantes d'Ogivri, si l'administration précédente d'Ogivri a été bien tolérée. Pour la posologie du paclitaxel ou du docétaxel, consulter les informations professionnelles correspondantes.
• +Administration en association à un inhibiteur de l'aromatase
• +La posologie d'Ogivri dans le cadre du traitement associé correspond à la posologie du médicament lorsqu'il est utilisé en monothérapie. Au cours de l'étude d'homologation, le trastuzumab et l'anastrozole ont été administrés le premier jour. Aucune restriction n'a été établie concernant les temps d'administration relatifs de ces deux produits thérapeutiques lors de leur administration concomitante. Se référer à l'information professionnelle correspondante en ce qui concerne la posologie de l'anastrozole. Chez les patients recevant du tamoxifène, le traitement par ce dernier doit être interrompu au moins un jour avant le début du traitement associé.
• +Cancer du sein métastatique – schéma thérapeutique toutes les 3 semaines
• +En tant qu'alternative à l'administration hebdomadaire, le schéma posologique sur 3 semaines suivant est recommandé en monothérapie ainsi qu'en association avec le paclitaxel, le docétaxel ou un inhibiteur de l'aromatase.
• +La dose initiale d'Ogivri est de 8 mg/kg de poids corporel, suivie de 6 mg/kg de poids corporel 3 semaines plus tard. Les doses suivantes d'Ogivri de 6 mg/kg de poids corporel sont alors répétées à intervalles de 3 semaines. L'administration s'effectue par l'intermédiaire d'une perfusion sur une durée d'environ 90 minutes. Si la dose initiale a été bien tolérée, la dose d'entretien peut être administrée en perfusion de 30 minutes.
• +Cancer du sein au stade précoce
• +Pour les schémas thérapeutiques suivants, Ogivri est administré jusqu'à une récidive ou pendant une durée totale de 52 semaines.
• +Administration hebdomadaire
• +Pour une administration hebdomadaire, la dose initiale est de 4 mg/kg de poids corporel, suivie de 2 mg/kg de poids corporel toutes les semaines.
• +Administration toutes les 3 semaines
• +Pour une administration toutes les 3 semaines, la dose initiale recommandée d'Ogivri est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée d'Ogivri est de 6 mg/kg de poids corporel administrés toutes les 3 semaines, en débutant 3 semaines après la dose initiale.
• +Lorsqu'Ogivri est poursuivi seul après avoir été administré en association avec une chimiothérapie, 6 mg/kg de poids corporel sont administrés toutes les 3 semaines.
• +La manière dont le trastuzumab a été évalué dans les études cliniques en association avec une chimiothérapie figure au chapitre «Propriétés/Effets» dans les études cliniques sur le cancer du sein au stade précoce.
• +Cancer avancé de l'estomac ou de la jonction Å“so-gastrique – schéma thérapeutique toutes les 3 semaines
• +La dose initiale est de 8 mg/kg de poids corporel, suivie par une dose de 6 mg/kg de poids corporel 3 semaines plus tard. Les doses suivantes, de 6 mg d'Ogivri par kg de poids corporel, sont administrées toutes les 3 semaines. L'administration s'effectue par perfusion intraveineuse d'env. 90 minutes. Si la dose initiale a été bien tolérée, la dose d'entretien peut être administrée en perfusion de 30 minutes.
• +Cancer du sein (au stade précoce ou métastatique), cancer métastatique de l'estomac ou de la jonction Å“so-gastrique
• +Durée d'administration
• +Les patients atteints de cancer du sein métastatique ou de cancer avancé de l'estomac ou de la jonction Å“so-gastrique doivent être traités par Ogivri jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à survenue d'une toxicité non maîtrisable. Les patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce doivent être traités pendant 1 an ou jusqu'à récidive de la maladie ou jusqu'à survenue d'une toxicité non maîtrisable, selon le cas survenant en premier. Une durée de traitement supérieure à 1 an n'est pas recommandée en cas de cancer du sein au stade précoce (voir «Propriétés/Effets: Données cliniques»).
• +Doses oubliées
• +Si le patient a manqué une dose d'Ogivri dans un délai d'une semaine au maximum, la dose d'entretien habituelle (schéma thérapeutique hebdomadaire: 2 mg/kg de poids corporel; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 6 mg/kg de poids corporel) doit être administrée aussitôt que possible (ne pas attendre jusqu'au prochain cycle prévu). Les doses d'entretien suivantes d'Ogivri doivent être administrées selon le schéma thérapeutique hebdomadaire ou le schéma thérapeutique toutes les 3 semaines, respectivement 7 ou 21 jours plus tard.
• +Si le patient a manqué une dose d'Ogivri dans un délai de plus d'une semaine, il faut de nouveau administrer une dose initiale d'Ogivri sur env. 90 minutes aussitôt que possible (schéma thérapeutique hebdomadaire: 4 mg/kg de poids corporel; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 8 mg/kg de poids corporel). Les doses d'entretien suivantes d'Ogivri (schéma thérapeutique hebdomadaire: 2 mg/kg; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 6 mg/kg) doivent être administrées selon le schéma thérapeutique hebdomadaire ou le schéma thérapeutique toutes les 3 semaines, respectivement 7 ou 21 jours plus tard.
• +Ajustement de la posologie
• +Si le patient développe une réaction liée à la perfusion (IRR), il convient de ralentir le débit de perfusion d'Ogivri ou d'interrompre la perfusion et de surveiller le patient jusqu'à la disparition de tous les symptômes observés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune réduction de la dose de trastuzumab n'a été effectuée au cours des études cliniques. Le traitement par Ogivri peut être poursuivi pendant les épisodes d'aplasie médullaire réversible induite par la chimiothérapie, mais les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période quant à la survenue d'éventuelles complications dues à la neutropénie. Il convient de se conformer aux consignes en vigueur en matière de réduction des doses et de prolongation des intervalles posologiques de la chimiothérapie.
• +Si la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) baisse de 10 points de pourcentage ou plus par rapport à la valeur initiale ou descend en-dessous de 50%, le traitement doit être provisoirement arrêté et une nouvelle détermination de la FEVG doit intervenir en l'espace d'environ 3 semaines. Si la FEVG ne s'est pas améliorée au cours de cet intervalle, si elle a continué à baisser ou si une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique s'est développée, l'arrêt du traitement par Ogivri doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel escompté ne soit supérieur aux risques encourus par le patient. Ces patients doivent être adressés à un cardiologue pour évaluation et doivent continuer d'être suivis.
• +Patients âgés
• +Sur la base des données disponibles, la disponibilité du trastuzumab ne serait pas dépendante de l'âge (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Aucune réduction des doses de trastuzumab n'a été effectuée chez les patients âgés de 65 ans et plus au cours des études cliniques.
• +Enfants et adolescents
• +L'utilisation et la sécurité du trastuzumab chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été évaluées à ce jour.
• +Contre-indications
• +Ogivri est contre-indiqué chez des patients qui présentent une hypersensibilité avérée au trastuzumab, aux protéines cellulaires de hamster (CHO) ou à l'un des excipients du médicament ou du solvant.
• +Ogivri ne doit pas être administré en même temps que des anthracyclines en cas de cancer du sein métastatique et de traitement adjuvant. En cas de traitement néoadjuvant, l'administration concomitante d'Ogivri et d'anthracyclines doit être prudente et ne doit être réalisée que chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie.
• +Ogivri est contre-indiqué chez les patients souffrant de dyspnée au repos à la suite de leur affection maligne avancée ou de comorbidités.
• +Mises en garde et précautions
• +La substitution par un autre médicament biologique nécessite l'autorisation du médecin prescripteur. Les informations dans cette information professionnelle ne concernent qu'Ogivri.
• +Ogivri 440 mg pour injections multiples (alcool benzylique)
• +Le flacon perforable contenant le solvant pour Ogivri 440 mg (eau bactériostatique pour préparations injectables) contient 220 mg d'alcool benzylique/20 ml comme conservateur. L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. L'alcool benzylique a été associé à des effets indésirables graves, y compris des problèmes respiratoires (syndrome de «Gasping»), chez les enfants en bas âge. Si Ogivri doit être administré à des patients présentant une hypersensibilité connue à l'alcool benzylique, la poudre pour la préparation du concentré pour perfusion doit uniquement être reconstituée avec l'eau pour préparations injectables et une seule dose d'Ogivri doit être prélevée par flacon perforable. La quantité résiduelle non utilisée doit être éliminée.
• +L'eau stérile pour préparations injectables servant à la reconstitution d'un flacon de 150 ml pour injection unique ne contient pas d'alcool benzylique.
• +Réactions liées à la perfusion
• +Des réactions liées à la perfusion, en partie sévères (symptômes typiques p.ex. dyspnée, hypotension, nausées, fièvre, bronchospasme, tachycardie, désaturation en oxygène, urticaire et exanthème), ont été observées chez des patients pendant le traitement par le trastuzumab. Ces effets indésirables peuvent se produire dans le cadre d'une réaction liée à la perfusion ou en tant que réactions retardées. Une prémédication peut être administrée pour diminuer le risque de survenue de réactions liées à la perfusion.
• +Les patients doivent être surveillés quant à la survenue de réactions liées à la perfusion. Une interruption de la perfusion peut aider à contrôler de tels symptômes. La perfusion peut être reprise quand les symptômes disparaissent. Ces symptômes peuvent être traités par un analgésique/antipyrétique tel que la péthidine ou le paracétamol, ou un antihistaminique tel que la diphénhydramine. Des réactions sévères ont été traitées efficacement par des mesures symptomatiques telles que l'administration d'oxygène, de bêtamimétiques et de corticoïdes. Dans de rares cas, l'évolution clinique de telles réactions peut avoir une issue fatale. Les patients souffrant de dyspnée au repos à la suite de leur affection maligne évoluée ou de comorbidités pourraient encourir un risque accru de réactions létales lors de la perfusion. C'est pourquoi ces patients ne doivent pas être traités par Ogivri (voir «Contre-indications»).
• +Il est parfois difficile de faire la distinction clinique entre des réactions liées à la perfusion et des réactions d'hypersensibilité.
• +Cardiotoxicité
• +Remarques générales
• +Les patients traités par le trastuzumab ont un risque accru de développer une insuffisance cardiaque congestive de classes II-IV de la NYHA ou des troubles fonctionnels cardiaques asymptomatiques. De tels cas ont été observés sous monothérapie par le trastuzumab ainsi qu'en association avec des taxanes après anthracycline (doxorubicine, épirubicine). L'insuffisance cardiaque peut être d'intensité modérée à sévère et avoir une issue fatale (voir «Effets indésirables»). La prudence est recommandée lors du traitement de patients à haut risque cardiaque (p.ex. hypertension, coronaropathie avérée, insuffisance cardiaque congestive, dysfonction diastolique, âge avancé).
• +Ogivri ne doit pas être administré en même temps que des anthracyclines en cas de cancer du sein métastatique et de traitement adjuvant. En cas de traitement néoadjuvant, l'administration concomitante d'Ogivri et d'anthracyclines doit être prudente et ne doit être réalisée que chez les patients n'ayant pas encore reçu de chimiothérapie (voir «Contre-indications»). La dose cumulée maximale d'anthracyclines à faible dose ne doit pas dépasser 180 mg/m² (doxorubicine) ou 360 mg/m² (épirubicine). Si les patients ont reçu en traitement néoadjuvant des anthracyclines à faible dose associées à Ogivri, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être administrée après l'intervention chirurgicale. L'expérience clinique du traitement néoadjuvant-adjuvant est limitée chez les patients de plus de 65 ans.
• +Quel que soit le schéma utilisé, la plupart des effets indésirables cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois. L'incidence cumulée n'a pas augmenté après 3 ans. La majorité des dysfonctions ventriculaires gauches se sont améliorées après l'arrêt du traitement par le trastuzumab et/ou l'instauration d'un traitement médicamenteux à visée cardiaque.
• +Des simulations de modèles pharmacocinétiques de population suggèrent que le trastuzumab peut encore être présent dans la circulation sanguine jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement par le trastuzumab administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée (voir «Pharmacocinétique»). Les patients recevant des anthracyclines après la fin d'un traitement par Ogivri sont vraisemblablement aussi exposés à un risque accru de cardiotoxicité.
• +Un traitement par anthracyclines doit si possible être évité jusqu'à 7 mois après l'arrêt d'Ogivri.
• +Avant le traitement par Ogivri, en particulier lors d'un traitement préalable par des anthracyclines, il convient d'effectuer un bilan cardiaque comportant une anamnèse, un examen physique, un ECG, un échocardiogramme et/ou une angiographie isotopique (MUGA). La surveillance pour le dépistage précoce des patients développant un trouble de la fonction cardiaque doit être effectuée par un bilan cardiaque, comme avant le début du traitement, tous les 3 mois au cours du traitement, puis tous les 6 mois après l'arrêt du traitement, et ce jusqu'à 24 mois après la dernière administration d'Ogivri. Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie à base d'anthracyclines, une surveillance supplémentaire est recommandée et des contrôles doivent être effectués chaque année jusqu'à 5 ans après la dernière dose d'Ogivri, ou davantage si l'on observe une diminution constante de la FEVG.
• +Si la FEVG baisse de 10 points de pourcentage ou plus par rapport à la valeur initiale ou descend en dessous de 50%, l'administration d'Ogivri doit être provisoirement arrêtée et une nouvelle détermination de la FEVG doit intervenir en l'espace d'env. 3 semaines. Dans les cas où la FEVG ne s'est pas améliorée au cours de cet intervalle, si elle a continué à baisser ou si une insuffisance cardiaque cliniquement significative s'est développée, l'arrêt d'Ogivri doit être envisagé de toute urgence, hormis dans les cas particuliers où le bénéfice est jugé supérieur au risque encouru par le patient. Les patients développant un trouble asymptomatique de la fonction cardiaque doivent être contrôlés plus souvent (p.ex. toutes les 6 à 8 semaines). Au cas où les patients présenteraient une dégradation continue de la fonction ventriculaire gauche tout en restant asymptomatiques, le médecin devrait envisager l'arrêt du traitement si aucun bénéfice clinique n'est constaté avec le traitement par Ogivri à moins que le bénéfice individuel escompté ne soit supérieur aux risques encourus par le patient. Ces patients doivent être adressés à un cardiologue pour évaluation et doivent continuer d'être suivis.
• +La sécurité de la poursuite ou de la reprise du traitement par le trastuzumab n'a pas été étudiée de manière prospective chez les patients ayant développé un trouble de la fonction cardiaque. En cas de survenue d'une insuffisance cardiaque symptomatique au cours du traitement par Ogivri, celle-ci doit être traitée par les médicaments standards de l'insuffisance cardiaque. Dans les études pivots, l'état de la plupart des patients ayant développé une insuffisance cardiaque ou un trouble asymptomatique de la fonction cardiaque s'est amélioré avec un traitement par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine ou des bêtabloquants.
• +Traitement adjuvant et néoadjuvant
• +Les patients qui avaient des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor nécessitant un traitement médicamenteux, ainsi que les patients qui avaient des antécédents ou qui présentaient une insuffisance cardiaque congestive (classes II-IV de la NYHA), d'autres cardiomyopathies, des arythmies cardiaques, qui nécessitaient un traitement médicamenteux, une valvulopathie cliniquement significative, une hypertension insuffisamment contrôlée (à l'exception d'une hypertension contrôlée par des médicaments standards) et un épanchement péricardique ayant des répercussions hémodynamiques ont été exclus des études ayant porté sur le traitement adjuvant du cancer du sein par le trastuzumab.
• +Chez les patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce, l'incidence des évènements cardiaques symptomatiques et asymptomatiques a été plus élevée lorsque le trastuzumab a été administré après une chimiothérapie contenant une anthracycline qu'après un traitement sans anthracycline tel que le docétaxel et le carboplatine. Cette incidence a été plus élevée lors de l'administration concomitante de trastuzumab et de taxanes que lors de l'administration séquentielle après des taxanes. Quel que soit le schéma thérapeutique utilisé, la plupart des évènements cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois.
• +Les facteurs de risque d'effets indésirables cardiaques ont été un âge avancé (>50 ans), une valeur initiale basse et une diminution de la FEVG (<55%), une FEVG basse avant ou après le début du traitement par le paclitaxel, un traitement par le trastuzumab et la prise antérieure ou concomitante de médicaments antihypertenseurs. Chez les patients ayant reçu le trastuzumab après la fin de la chimiothérapie adjuvante, le risque de troubles de la fonction cardiaque a été associé à une dose cumulée plus élevée d'anthracyclines administrées avant le début du traitement par le trastuzumab, et à un indice de masse corporelle (IMC >25 kg/m²) plus élevé.
• +Réactions pulmonaires
• +Après la commercialisation du médicament, des effets indésirables sévères ont été signalés au niveau pulmonaire pendant le traitement par le trastuzumab (voir «Effets indésirables»). Ces cas ont occasionnellement eu une issue fatale et peuvent être observés lors d'une réaction liée à la perfusion ou dans le cadre d'une réaction retardée. De plus, les manifestations suivantes ont été signalées: pneumopathie interstitielle y compris infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumonie, pneumonite, épanchement pleural, difficultés respiratoires, Å“dème aigu du poumon et insuffisance respiratoire.
• +Les facteurs de risque associés aux pneumopathies interstitielles comprennent d'autres traitements antinéoplasiques antérieurs ou simultanés, pour lesquels un rapport avec des pneumopathies interstitielles est connu, par exemple les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Les patients souffrant de dyspnée au repos en relation avec des complications d'une maladie maligne avancée et des comorbidités peuvent présenter un risque accru d'évènements pulmonaires. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par Ogivri.
• -Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich. Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblick auf Symptome einer HFI zu erheben.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Interaktionen
• -Es wurden keine formalen Interaktionsstudien mit Trastuzumab beim Menschen durchgeführt. Klinisch relevante Wechselwirkungen zwischen Trastuzumab und den Begleitmedikationen, die in klinischen Prüfungen eingesetzt wurden, sind nicht beobachtet worden.
• -In Studien, in welchen Trastuzumab in therapeutischen Dosen in Kombination mit Docetaxel, Carboplatin oder Anastrozol verabreicht wurde, wurde weder die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel noch diejenige von Trastuzumab verändert.
• -Die Konzentrationen von Paclitaxel und Doxorubicin [sowie von deren Hauptmetaboliten 6-α-Hydroxyl-Paclitaxel (POH) und Doxorubicinol (DOL)] waren in Anwesenheit von Trastuzumab unverändert. Trastuzumab kann jedoch die Gesamtexposition gegenüber einem Doxorubicin-Metaboliten [7-Desoxy-13-Dihydro-Doxorubicinon (D7D)] erhöhen. Die Bioaktivität von D7D und die klinische Auswirkung der Erhöhung dieses Metaboliten sind ungewiss. In Anwesenheit von Paclitaxel und Doxorubicin wurden keine Veränderungen der Trastuzumab-Konzentrationen beobachtet.
• -Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktions-Substudie zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Capecitabin und Cisplatin bei Anwendung mit oder ohne Trastuzumab legen nahe, dass die Exposition gegenüber den bioaktiven Metaboliten (z.B. 5-FU) von Capecitabin durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin bzw. Cisplatin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurde. Capecitabin selbst zeigte jedoch bei Kombination mit Trastuzumab höhere Konzentrationen und eine längere Halbwertszeit. Die Daten legen ebenfalls nahe, dass die Pharmakokinetik von Cisplatin durch die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin bzw. Capecitabin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurde.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Ogivri und 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Schwangerschaft
• -Ogivri sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt gegenüber dem potentiellen Risiko für den Fetus.
• -Nach der Markteinführung des Produkts sind bei schwangeren Frauen, die mit Trastuzumab behandelt worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie) und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Ogivri behandelt wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit Ogivri oder innerhalb von 7 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis Ogivri schwanger wird, ist eine engmaschige Ãœberwachung durch ein multidisziplinäres Team angezeigt.
• -Ob Trastuzumab bei Verabreichung an schwangere Frauen die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt.
• -Stillzeit
• -Eine Studie an stillenden Cynomolgus-Affen, die das 25fache der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Trastuzumab erhielten, zeigte, dass Trastuzumab in die Milch übertritt. Der Nachweis von Trastuzumab im Serum von Affensäuglingen ging vom Zeitpunkt der Geburt bis zu einem Alter von 1 Monat mit keinerlei Wachstums- oder Entwicklungsbeeinträchtigung einher. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab beim Menschen in die Milch übertritt. Da menschliches IgG jedoch vom Serum in die Muttermilch übertritt und das Gefährdungspotential für den Säugling nicht bekannt ist, sollte während einer Therapie mit Ogivri nicht gestillt werden.
• -Fertilität
• -Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Trastuzumab durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen hat; aus seiner pharmakologischen Aktivität und den bisher gemeldeten unerwünschten Ereignissen ergibt sich dafür jedoch kein Anhaltspunkt.
• -Patienten mit infusionsbedingten Symptomen sollten angewiesen werden, bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome nicht Auto zu fahren und keine Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die schwerwiegendsten und/oder häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei der Behandlung mit Trastuzumab sind Kardiotoxizität, Reaktionen auf die Infusion, Hämatotoxizität (vor allem Neutropenie), Infektionen und pulmonale unerwünschte Ereignisse.
• -Kardiotoxizität (Herzinsuffizienz) NYHA Klasse II-IV ist eine häufige unerwünschte Wirkung unter Behandlung mit Trastuzumab und kann unter Umständen einen letalen Ausgang haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schätzungsweise 49-54% (MBC) und 18-54% (EBC) der mit Trastuzumab behandelten Patienten werden infusionsbedingten Reaktionen jeglicher Art erfahren. Die meisten dieser infusionsbedingten unerwünschten Wirkungen sind jedoch schwacher bis mässiger Intensität (nach NCI-CTC Kriterien) und kommen vor allem in den ersten Behandlungen vor, insbesondere während den ersten drei Infusionen mit abnehmender Häufigkeit in den folgenden Infusionen. Reaktionen beinhalten unter anderem Schüttelfrost, Fieber, Ãœbelkeit, Urtikaria, Exanthem, Dyspnoe, Bronchospasmus, Tachykardie und Hypotonie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen, welche eine sofortige zusätzliche Intervention bedingen, kommen sehr selten und normalerweise während der ersten oder zweiten Infusion von Trastuzumab vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Leukopenie, febrile Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie kommen sehr häufig vor. Häufig vorkommende unerwünschte Ereignisse beinhalten Neutropenie. Die Häufigkeit, mit der Hypoprothrombinämie vorkommt, ist nicht bekannt.
• -Schwerwiegende pulmonale unerwünschte Wirkungen unter Behandlung mit Trastuzumab kommen selten vor, wurden aber gelegentlich mit einem letalen Ausgang in Verbindung gebracht. Diese beinhalten unter anderem Lungeninfiltrationen, akutes Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutes pulmonales Ödem und respiratorische Insuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Die Auflistung der Häufigkeitskategorien erfolgt unter Berücksichtigung der MedDRA Terminologie: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Nachfolgend sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen und unerwünschte Ereignisse aufgeführt, die mit der Anwendung von intravenösem Trastuzumab allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie in zulassungsrelevanten klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet wurden.
• -Die Häufigkeitsangaben beziehen sich auf die maximalen prozentualen Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen, die in zulassungsrelevanten klinischen Studien beobachtet wurden.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektion (24%), Nasopharyngitis (17%).
• -Häufig: Zystitis, Herpes Zoster, Influenza, Pharyngitis, Hautinfektion, Sinusitis, Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege, Erysipel, Zellulitis, Harnwegsinfektion, Sepsis, Neutropenische Sepsis.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Meningitis, Bronchitis.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Häufigkeit nicht bekannt: Fortschreitende maligne Neoplasie, fortschreitende Neoplasie.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (47%), Anämie (28%), *febrile Neutropenie (23%), Thrombozytopenie (16%), Leukopenie (15%).
• -Häufigkeit nicht bekannt: Hypoprothrombinämie, Leukämie, Immunthrombozytopenie.
• -Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle einer schweren Immunthrombozytopenie mit Hämorrhagie beobachtet, die innerhalb weniger Stunden nach der Infusion auftreten kann.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Hypersensitivität.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion, Anaphylaktischer Schock.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Anorexie (46%), Gewichtsabnahme (23%), verringerter Appetit (20%), Gewichtszunahme (15%).
• -Häufigkeit nicht bekannt: Hyperkaliämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Insomnie (11%).
• -Häufig: Depression, Angst, Denkstörungen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Lethargie, paraneoplastische Kleinhirndegeneration.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Parästhesie (50%), Kopfschmerzen (25%), Schwindel (21%), Dysgeusie (19%), Hypoästhesie (11%), $Tremor.
• -Häufig: Geschmacksbeeinträchtigung, erhöhter Muskeltonus (Muskelhypertonie), periphere Neuropathie, Benommenheit, Schläfrigkeit, Ataxie.
• -Selten: Parese.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Gehirnödem, Lethargie, Koma, zerebrovaskuläre Störungen.
• -Augenerkrankungen
• -Sehr häufig: Konjunktivitis (38%), Verstärkter Tränenfluss (21%).
• -Häufig: Trockenes Auge.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Papillenödem, retinale Blutungen, Madarosis.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Taubheit.
• -Herzerkrankungen*
• -Sehr häufig: Ejektionsfraktion verkleinert (11%), $Herzflattern, $unregelmässiger Herzschlag, $Herzklopfen.
• -Häufig: $Supraventrikuläre Tachyarrhythmie, (kongestive) Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie.
• -Gelegentlich: Perikarderguss.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Kardiogener Schock, Perikarditis, Bradykardie, Galopprhythmus vorhanden, Tachykardie.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hitzewallungen (17%), Lymphödem (11%).
• -Häufig: $Hypotension, $Hypertension, Vasodilatation.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Epistaxis (18%), Rhinorrhoe (18%), Husten (16%), oropharyngeale Schmerzen (15%), Dyspnoe (14%), $Keuchen.
• -Häufig: Asthma, Lungenerkrankung, Pleuraerguss, Pneumonie.
• -Gelegentlich: Pneumonitis.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich Lungeninfiltration, pulmonale Fibrose, respiratorische Insuffizienz, Atemstillstand, akutes pulmonales Ödem, akute Atemnot, Bronchospasmus, Kehlkopfödem, Orthopnoe, Belastungsdyspnoe, Schluckauf, akutes Atemnotsyndrom, Atemnotsyndrom, verminderte Sauerstoffsättigung, Hypoxie, Cheyne-Stokes-Atmung.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit (78%), Diarrhoe (50%), Erbrechen (50%), Stomatitis (40%), Obstipation (27%), abdominale Schmerzen (20%), Dyspepsie (14%), $Lippenschwellung.
• -Häufig: Trockener Mund, Hämorrhoiden.
• -Gelegentlich: Pankreatitis.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Gastritis.
• -Affektionen der Leber und Galleblase
• -Häufig: Leberzellschädigung, Hepatitis, Leberempfindlichkeit.
• -Selten: Gelbsucht.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Leberversagen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Alopezie (94%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (26%), Ausschlag (24%), Erythem (23%), Nagelstörungen (17%), Nageltoxizität (11%), $Gesichtsödem.
• -Häufig: Akne, Dermatitis, trockene Haut, subkutane Blutung, Hyperhidrose, makulopapulöser Ausschlag, Pruritus, Onychoklasie.
• -Gelegentlich: Urtikaria.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem, Onychorrhexis, Stevens-Johnson Syndrom.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Myalgie (35%), Arthralgie (28%), $Muskelverspannung.
• -Häufig: Arthritis, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Muskelkrämpfe, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen im Muskelskelett.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Renale Störung.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Membranöse Glomerulonephritis, Glomerulonephropathie, Nierenversagen, Dysurie.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Brustentzündung/Mastitis, Brustschmerzen.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (74%), Fatigue (53%), Asthenie (51%), grippeartige Erkrankung (23%), Schleimhautentzündung (23%), peripheres Ödem (17%), Schüttelfrost (15%), Schmerzen (12%), Fieber (12%), Thoraxschmerzen (11%).
• -Häufig: Ödem, Unwohlsein.
• -$ Bedeutet, dass es sich bei der gezeigten Inzidenz um eine Summe der Inzidenzen mehrerer Terme handelt. Prozentangaben zu einzelnen unerwünschten Wirkungen sind nicht verfügbar.
• -Immunogenität
• -In einer neoadjuvant-adjuvanten Studie (BO22227) sind im Rahmen der Nachbeobachtung mit einer medianen Dauer von mehr als 70 Monaten, bei 10,1% (30/296) der Patienten Antikörper gegen Trastuzumab festgestellt worden (behandlungsbedingte als auch durch die Behandlung vermehrt auftretende Antikörper).. Bei 2 von 30 Trastuzumab-Patienten sind in Proben, die nach Studienbeginn entnommen wurden, neutralisierende Antikörper gefunden worden. Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt. Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit [bestimmt durch pathologisches Gesamtansprechen (pCR)] oder Sicherheit [bestimmt anhand der Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen] von Trastuzumab schien dennoch nicht nachteilig durch diese Antikörper gegen Trastuzumab beeinflusst zu sein.
• -* Kardiologische Langzeitnachbeobachtung bei Mammakarzinom im Frühstadium
• -Nach einer einjährigen Behandlung mit Trastuzumab und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren betrug in Studie BO16348, die Häufigkeit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III & IV) 0,8% und die Quote milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion 4,6%.
• -Die Reversibilität schwerer chronischer Herzinsuffizienz (definiert als die Folge von mindestens zwei aufeinanderfolgenden linksventrikulären Ejektionsfraktionen mit Werten ≥50% nach dem Ereignis) war für 71,4% der betroffenen Patienten offensichtlich. Reversibilität milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion konnte bei 79,5% der betroffenen Patienten nachgewiesen werden. Ungefähr 17% der durch eine kardiale Dysfunktion bedingten Ereignisse traten nach Abschluss der Behandlung mit Trastuzumab ein.
• -In der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 8,1 Jahren blieb in der AC→PH-Gruppe (Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Paclitaxel plus Trastuzumab) die patientenbezogene Häufigkeit von neu auftretender kardialer Dysfunktion, bestimmt anhand der LVEF, im Vergleich zu der nach einer medianen Nachbeobachtung von 2,0 Jahren durchgeführten Auswertung in der AC→PH-Gruppe unverändert: bei 18,5% der AC→PH-Patienten war eine Abnahme der LVEF um ≥10% auf unter 50% zu beobachten. Eine Reversibilität der linksventrikulären Dysfunktion wurde bei 64,5% der Patienten in der AC→PH-Gruppe beobachtet, die eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz erlitten hatten und bei der letzten Nachuntersuchung asymptomatisch waren, sowie bei 90,3% der Patienten, die eine komplette oder partielle Erholung der LVEF aufwiesen.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Aus klinischen Prüfungen liegen keine Erfahrungen zur Ãœberdosierung beim Menschen vor. Einzelgaben von mehr als 10 mg/kg Körpergewicht wurden nicht geprüft.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité absolue. Une anamnèse détaillée à propos des symptômes de l'IHF doit être réalisée chez chaque patient avant d'utiliser ce médicament.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon perforable, il est donc pratiquement «sans sodium».
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
• +Aucune étude d'interaction spécifique n'a été menée chez l'être humain avec le trastuzumab. Aucune interaction cliniquement significative entre le trastuzumab et les médications concomitantes administrées dans le cadre d'essais cliniques n'a été observée.
• +Au cours des études dans lesquelles le trastuzumab a été administré à des doses thérapeutiques en association avec le docétaxel, le carboplatine ou l'anastrozole, ni la pharmacocinétique de ces médicaments ni celle du trastuzumab n'ont présenté de modifications.
• +Les concentrations de paclitaxel et de doxorubicine [ainsi que celles de leurs métabolites principaux 6-α-hydroxypaclitaxel (POH) et doxorubicinol (DOL)] étaient inchangées en présence du trastuzumab. Cependant, le trastuzumab peut augmenter l'exposition globale à un métabolite de la doxorubicine [7déoxy-13-dihydro-doxorubicinone (D7D)]. L'activité biologique du D7D et l'impact clinique d'une élévation de ce métabolite ne sont pas connus. En présence de paclitaxel et de doxorubicine, aucune modification des concentrations de trastuzumab n'a été observée.
• +Les résultats d'une sous-étude d'interactions médicamenteuses sur l'évaluation de la pharmacocinétique de la capécitabine et du cisplatine utilisés avec ou sans trastuzumab suggèrent que l'exposition aux métabolites biologiquement actifs de la capécitabine (p.ex. le 5 -FU) n'a pas été modifiée par l'utilisation concomitante du cisplatine ou par celle du cisplatine associé au trastuzumab. Cependant, lorsque la capécitabine était associée au trastuzumab, des concentrations plus élevées et une demi-vie allongée de la capécitabine ont été observées. Les données suggèrent également que la pharmacocinétique du cisplatine n'a pas été affectée par l'utilisation concomitante de la capécitabine ou par celle de la capécitabine associée au trastuzumab.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en age de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Ogivri et pendant 7 mois après l'arrêt du traitement (voir «Pharmacocinétique»).
• +Grossesse
• +Ogivri ne doit pas être administré pendant la grossesse, à moins que le bénéfice potentiel pour la mère prédomine sur le risque encouru par le fÅ“tus.
• +Après la mise sur le marché du produit, des cas d'altérations du développement rénal fÅ“tal (p.ex. hypoplasie rénale) et/ou de la fonction rénale fÅ“tale, associés à un oligoamnios, ont été signalés chez des femmes enceintes qui avaient été traitées par le trastuzumab. Certains d'entre eux se sont accompagnés d'une hypoplasie pulmonaire fÅ“tale d'issue fatale. En cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du fÅ“tus. Si une femme enceinte est traitée par Ogivri, ou si une patiente tombe enceinte pendant le traitement par Ogivri ou au cours des 7 mois qui suivent l'administration de la dernière dose d'Ogivri, une surveillance étroite, effectuée par une équipe pluridisciplinaire est indiquée.
• +On ignore si l'administration de trastuzumab à des femmes enceintes peut affecter la capacité de reproduction.
• +Allaitement
• +Une étude menée chez des singes cynomolgus femelles allaitantes, auxquels on a administré des doses de trastuzumab 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de poids corporel recommandée chez l'être humain, a montré que le trastuzumab passe dans le lait maternel. La présence du trastuzumab dans le sérum des bébés singes n'a été associée à aucun effet indésirable pour leur croissance ou leur développement pendant le mois qui a suivi la naissance. On ignore si le trastuzumab passe dans le lait maternel chez l'être humain. Étant donné que, chez l'être humain, des IgG sériques sont libérées dans le lait maternel et que le potentiel toxicologique chez le nourrisson n'est pas connu, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Ogivri.
• +Fertilité
• +Des études de reproduction ont été conduites chez le singe cynomolgus, auquel on a administré des doses de trastuzumab jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de poids corporel recommandée chez l'être humain. Un passage transplacentaire du trastuzumab a été observé au stade précoce (du 20e au 50e jour de gestation) et au stade tardif (du 120e au 150e jour de gestation) du développement fÅ“tal. Ces études n'ont cependant révélé aucun signe de fÅ“totoxicité ou d'altération de la fertilité.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +On ignore si l'administration de trastuzumab a des répercussions sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Sur la base de son activité pharmacologique et des évènements indésirables signalés jusqu'ici, aucun élément ne plaide en ce sens.
• +Les patients présentant des symptômes liés à la perfusion doivent être informés de ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines jusqu'à disparition complète de ces symptômes.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables les plus sévères et/ou rapportés le plus fréquemment lors du traitement par le trastuzumab sont une cardiotoxicité, des réactions liées à la perfusion, une hématotoxicité (surtout une neutropénie), des infections et des évènements indésirables pulmonaires.
• +La cardiotoxicité (insuffisance cardiaque) de classes II-IV de la NYHA est un effet indésirable fréquent lors du traitement par le trastuzumab et peut éventuellement avoir une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +On estime que 49-54% (cancer du sein métastatique, MBC) et 18-54% (cancer du sein précoce, EBC) des patients traités par le trastuzumab connaîtront des réactions liées à la perfusion de toute sorte. La plupart de ces effets indésirables liés à la perfusion sont cependant d'intensité faible à modérée (selon les critères NCI-CTC) et surviennent surtout lors des premiers traitements, en particulier pendant les trois premières perfusions, et leur fréquence diminue lors des perfusions suivantes. Ces réactions comprennent notamment des frissons, une fièvre, des nausées, une urticaire, un exanthème, une dyspnée, un bronchospasme, une tachycardie et une hypotension (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Les réactions anaphylactiques sévères, imposant une intervention supplémentaire immédiate, sont très rares et surviennent habituellement pendant la première ou la deuxième perfusion de trastuzumab (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une leucopénie, une neutropénie fébrile, une anémie et une thrombocytopénie surviennent très fréquemment. Les effets indésirables fréquents comprennent une neutropénie. La fréquence de l'hypoprothrombinémie est inconnue.
• +Les effets indésirables pulmonaires sévères sont rares lors d'un traitement par le trastuzumab, mais ont été occasionnellement associés à une issue fatale. Ces effets comprennent notamment des infiltrats pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une pneumonite, un épanchement pleural, une détresse respiratoire, un Å“dème aigu du poumon et une insuffisance respiratoire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Liste des effets indésirables
• +Les fréquences indiquées tiennent compte de la terminologie MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables du médicament et les événements indésirables rapportés lors de l'administration de trastuzumab i.v. seul ou en association avec une chimiothérapie au cours des études cliniques pivots et après la commercialisation sont présentés ci-dessous.
• +Les indications de fréquence se rapportent aux fréquences maximales (en %) des effets indésirables, observées dans les études cliniques pivots.
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infection (24%), rhinopharyngite (17%).
• +Fréquents: cystite, zona, grippe, pharyngite, infection cutanée, sinusite, rhinite, infection des voies respiratoires supérieures, érysipèle, cellulite, infection urinaire, septicémie, septicémie neutropénique.
• +Fréquence inconnue: méningite, bronchite.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Fréquence inconnue: néoplasie maligne progressive, néoplasie progressive.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: neutropénie (47%), anémie (28%), neutropénie fébrile (23%), thrombocytopénie (16%), leucopénie (15%).
• +Fréquence inconnue: hypoprothrombinémie, leucémie, thrombocytopénie immune.
• +Après commercialisation, de rares cas de graves thrombocytopénies immunes accompagnées de saignements et pouvant survenir quelques heures après la perfusion ont été observés.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: hypersensibilité.
• +Fréquence inconnue: réaction anaphylactique, choc anaphylactique.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: anorexie (46%), perte de poids (23%), diminution de l'appétit (20%), prise de poids (15%).
• +Fréquence inconnue: hyperkaliémie.
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquents: insomnie (11%).
• +Fréquents: dépression, anxiété, troubles de la pensée.
• +Fréquence inconnue: léthargie, dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: paresthésie (50%), céphalées (25%), vertiges (21%), dysgueusie (19%), hypoesthésie (11%), $tremblements.
• +Fréquents: troubles gustatifs, tonus musculaire augmenté (hypertonie musculaire), neuropathie périphérique, obnubilation, somnolence, ataxie.
• +Rares: parésie.
• +Fréquence inconnue: Å“dème cérébral, léthargie, coma, troubles cérébrovasculaires.
• +Affections oculaires
• +Très fréquents: conjonctivite (38%), larmoiement accru (21%).
• +Fréquents: sécheresse oculaire.
• +Fréquence inconnue: Å“dème papillaire, hémorragies rétiniennes, madarose.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: surdité.
• +Affections cardiaques*
• +Très fréquents: réduction de la fraction d'éjection (11%), $flutter cardiaque, $battements cardiaques irréguliers, $palpitations.
• +Fréquents: $tachyarythmie supraventriculaire, insuffisance cardiaque (congestive), cardiomyopathie.
• +Occasionnel: épanchement péricardique.
• +Fréquence inconnue: choc cardiogénique, péricardite, bradycardie, rythme de galop, tachycardie.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: bouffées de chaleur (17%), lymphÅ“dème (11%).
• +Fréquents: $hypotension, $hypertension, vasodilatation.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: épistaxis (18%), rhinorrhée (18%), toux (16%), douleurs oropharyngées (15%), dyspnée (14%), $respiration haletante.
• +Fréquents: asthme, affection pulmonaire, épanchement pleural, pneumonie.
• +Occasionnels: pneumonite.
• +Fréquence inconnue: pneumopathie interstitielle y compris infiltrats pulmonaires, fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire, arrêt respiratoire, Å“dème aigu du poumon, détresse respiratoire aiguë, bronchospasme, Å“dème laryngé, orthopnée, dyspnée d'effort, hoquet, syndrome de détresse respiratoire aiguë, syndrome de détresse respiratoire, désaturation en oxygène, hypoxie, respiration de Cheyne-Stokes.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées (78%), diarrhée (50%), vomissements (50%), stomatite (40%), constipation (27%), douleurs abdominales (20%), dyspepsie (14%), $gonflement des lèvres.
• +Fréquents: sécheresse buccale, hémorroïdes.
• +Occasionnels: pancréatite.
• +Fréquence inconnue: gastrite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: atteinte hépatocellulaire, hépatite, sensibilité du foie.
• +Rares: ictère.
• +Fréquence inconnue: insuffisance hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: alopécie (94%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (26%), éruption (24%), érythème (23%), troubles des ongles (17%), toxicité unguéale (11%), $Å“dème facial.
• +Fréquents: acné, dermatite, sécheresse cutanée, hémorragie sous-cutanée, hyperhidrose, éruption maculo-papuleuse, prurit, onychoclasie.
• +Occasionnels: urticaire.
• +Fréquence inconnue: angioÅ“dème, onychorrhexis, syndrome de Stevens-Johnson.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: myalgies (35%), arthralgies (28%), $contractures musculaires.
• +Fréquents: arthrite, dorsalgies, douleurs osseuses, crampes musculaires, cervicalgies, douleurs des extrémités, douleurs musculosquelettiques.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: trouble rénal.
• +Fréquence inconnue: glomérulonéphrite membraneuse, glomérulopathie, insuffisance rénale, dysurie.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: inflammation des seins/mastite, douleurs mammaires.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: réactions liées à la perfusion (74%), fatigue (53%), asthénie (51%), symptômes grippaux (23%), inflammation des muqueuses (23%), Å“dème périphérique (17%), frissons (15%), douleurs (12%), fièvre (12%), douleurs thoraciques (11%).
• +Fréquents: Å“dème, malaise.
• +$ signifie que l'incidence indiquée est la somme des incidences de plusieurs termes. Aucune indication de pourcentage des différents effets indésirables n'est disponible.
• +Immunogénicité
• +Dans une étude néoadjuvante-adjuvante (BO22227), des anticorps anti-trastuzumab ont été décelés chez 10,1% (30/296) des patients (anticorps dus au traitement et anticorps de survenue plus fréquente à cause du traitement) dans le cadre du suivi médian de plus de 70 mois. Chez 2 patients sur 30 traités par le trastuzumab, des anticorps neutralisants ont été détectés dans des échantillons prélevés après le début de l'étude. La pertinence clinique de ces anticorps est inconnue. La pharmacocinétique, l'efficacité [déterminée par la réponse pathologique complète (pCR)] ou la sécurité [déterminée à l'aide de la fréquence des réactions liées à la perfusion] du trastuzumab ne semblaient cependant pas être influencées défavorablement par ces anticorps dirigés contre le trastuzumab.
• +* Observation cardiologique au long cours dans le cancer du sein au stade précoce
• +Après un an de traitement par le trastuzumab et une période de suivi médiane de 8 ans, la fréquence des insuffisances cardiaques chroniques sévères (classes III et IV de la NYHA) était de 0,8% et le taux de dysfonction ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique de 4,6% au cours de l'étude BO16348.
• +La réversibilité de l'insuffisance cardiaque chronique sévère (définie par la présence d'au moins deux valeurs successives de fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥50% après l'évènement) était évidente pour 71,4% des patients concernés. La réversibilité de la dysfonction ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique a pu être confirmée chez 79,5% des patients touchés. Environ 17% des évènements liés à une dysfonction cardiaque sont survenus après la fin du traitement par le trastuzumab.
• +Dans l'analyse commune des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 comportant une durée médiane de suivi de 8,1 ans, la fréquence rapportée au patient de la dysfonction cardiaque nouvellement apparue, déterminée à l'aide de la FEVG, est restée inchangée dans le groupe AC→PH (doxorubicine plus cyclophosphamide, suivis de paclitaxel plus trastuzumab) par rapport à l'évaluation effectuée après un suivi médian de 2,0 ans dans le groupe AC→PH: une diminution de la FEVG ≥10% à moins de 50% a été observée chez 18,5% des patients du groupe AC→PH. La dysfonction ventriculaire gauche a été réversible chez 64,5% des patients du groupe AC→PH qui avaient souffert d'une insuffisance cardiaque congestive symptomatique et étaient asymptomatiques lors du dernier examen de suivi, ainsi que chez 90,3% des patients qui présentaient un rétablissement complet ou partiel de la FEVG
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n'a été observé lors des essais cliniques menés chez l'être humain. Des doses unitaires supérieures à 10 mg/kg de poids corporel n'ont pas été étudiées.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Ogivri 150 mg und Ogivri 440 mg sind Biosimilars.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Trastuzumab ist ein in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen produzierter, rekombinanter, humanisierter monoklonaler IgG1 kappa Antikörper mit murinen hypervariablen Bereichen der variablen Region. Der Antikörper bindet spezifisch an die extrazelluläre Domäne des Human Epidermal Growth Factor Rezeptors 2 (HER2).
• -Das HER2 Protoonkogen (oder c-erbB2) codiert für ein rezeptorähnliches transmembranes 185 kDa grosses Einzelstrangprotein, das strukturell mit dem Epidermal Growth Factor Rezeptor verwandt ist. Eine Ãœberexpression von HER2 ist bei 15% bis 20% aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Die im Rahmen des Screenings für die Studie BO18255 beobachtete Gesamtrate der HER2-Positivität bei fortgeschrittenem Magenkarzinom bezogen auf IHC3+ oder IHC2+/FISH+ beträgt 15%. Bei Anwendung der weiter gefassten Definition bei der IHC3+ oder FISH+ für eine HER2-Positivität reicht beträgt sie 22,1%. Durch die HER2 Genamplifikation steigt die HER2-Proteinexpression auf der Zelloberfläche dieser Tumorzellen, welche mit einer starken Aktivierung des HER2-Proteins einhergeht.
• -Wie aus Studien hervorgeht, haben Mammakarzinom-Patienten mit Tumoren, die HER2 überexprimieren, gegenüber Patienten ohne HER2-überexprimierende Tumoren eine kürzere krankheitsfreie Ãœberlebenszeit.
• -Sowohl in vitro als auch in Tieren wurde gezeigt, dass Trastuzumab die Proliferation menschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, hemmt. Trastuzumab ist ein Mediator für die Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). In vitro Daten zeigen eine Trastuzumab-vermittelte ADCC vorzugsweise an HER2-überexprimierenden Krebszellen.
• -Detektion der HER2-Ãœberexpression oder HER2-Genamplifikation beim Mammakarzinom
• -Ogivri sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumoren eine HER2-Ãœberexpression oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen. Eine HER2-Ãœberexpression sollte durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder chromogener In-situ-Hybridisierung (CISH) fixierter Tumorblöcke nachgewiesen werden. Patienten sind dann für eine Therapie mit Ogivri geeignet, wenn sie eine starke HER2-Ãœberexpression aufweisen, wie unter der 3+-Einstufung für IHC beschrieben ist oder bei einem positiven FISH- oder CISH-Resultat.
• -Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können.
• -Das folgende Bewertungssystem wird für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlen:
• -Einstufung der Färbungsintensität Färbungsmuster Beurteilung der HER2-Ãœberexpression
• -0 Es ist keine Färbung oder eine Membranfärbung bei <10% der Tumorzellen zu beobachten Negativ
• -1+ Eine schwache/kaum wahrnehmbare Membranfärbung ist bei >10% der Tumorzellen zu beobachten. Die Zellen sind nur an Teilen ihrer Membran gefärbt. Negativ
• -2+ Eine schwache bis mässige Färbung der gesamten Membran ist bei >10% der Tumorzellen zu beobachten. Nicht eindeutig
• -3+ Eine mässige bis starke vollständige Membranfärbung ist bei >10% der Tumorzellen zu beobachten. Positiv
• -
• -Das Resultat des FISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn das Verhältnis zwischen der Zahl der HER2-Genkopien pro Tumorzellen und der Anzahl Kopien von Chromosom 17 grösser oder gleich 2 ist, oder - falls Chromosom 17 nicht als Kontrolle mitgeführt wird - wenn mehr als 4 Kopien des HER2-Gens pro Tumorzelle vorhanden sind.
• -Das Resultat des CISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn bei über 50% der Tumorzellen mehr als 5 Kopien des HER2-Gens pro Zellkern vorhanden sind.
• -Vollständige Angaben über die Leistung und Interpretation dieser Tests finden Sie in den Packungsprospekten validierter FISH- und CISH-Assays.
• -Detektion der HER2-Ãœberexpression oder HER2-Genamplifikation beim metastasierten Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Ãœbergangs
• -Für die Bestimmung einer HER2-Ãœberexpression oder einer HER2-Genamplifikation darf nur ein zuverlässiger und validierter Test eingesetzt werden. IHC wird als erste Testmodalität empfohlen. In Fällen, in denen ein zusätzlicher HER2 Gen-Amplifikationsstatus benötigt wird, muss entweder eine Silberin-situ-Hybridisierungs- (SISH-) oder FISH-Methode angewendet werden. Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können. Vollständige Angaben über die Leistung und Interpretation dieser Tests finden Sie in den Produktinformationen validierter FISH- und SISH-Assays.
• -In der ToGA-Studie wurden Patienten mit entweder IHC3+ oder FISH-positiven Tumoren als HER2-positiv definiert und in die Studie eingeschlossen. Basierend auf den klinischen Studienergebnissen waren die positiven Effekte auf Patienten mit den höchsten Werten an HER2-Protein-Ãœberexpression begrenzt, definiert durch IHC3+ oder IHC2+ und einen positiven FISH-Befund.
• -In einer Methodenvergleichsstudie (Studie D008548) von SISH- und FISH-Methoden zur Feststellung der HER2-Genamplifikation bei Patienten mit Magenkarzinom wurde eine hohe Ãœbereinstimmungsrate (>95%) beobachtet.
• -Ogivri sollte nur bei Patienten eingesetzt werden, deren Tumor eine starke HER2-Ãœberexpression aufweist, d.h. IHC3+ oder IHC2+ plus ein positives FISH- oder SISH-Resultat.
• -Die Amplifikation des HER2-Gens ist mittels in situ Hybridisierung z.B. FISH oder SISH fixierter Tumorblöcke nachzuweisen.
• -Das folgende Bewertungssystem wird für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlen:
• -Einstufung Chirurgisches Probenmaterial – Färbungsmuster Biopsie-Probenmaterial – Färbungsmuster Beurteilung der HER2-Ãœberexpression
• -0 Keine Reaktivität oder Membranreaktivität bei <10% der Tumorzellen Keine Reaktivität oder Membranreaktivität in keinerlei Tumorzellen Negativ
• -1+ Schwache/kaum wahrnehmbare Membranreaktivität bei ≥10% der Tumorzellen; die Zellen sind nur an Teilen ihrer Membran reaktiv Tumorzellencluster mit einer schwachen/kaum wahrnehmbaren Membranreaktivität unabhängig vom Prozentsatz gefärbter Tumorzellen Negativ
• -2+ Schwache bis mässige vollständige oder basolaterale Membranreaktivität bei ≥10% der Tumorzellen Tumorzellencluster mit einer schwachen bis mässigen vollständigen basolateralen oder lateralen Membranreaktivität unabhängig vom Prozentsatz gefärbter Tumorzellen Nicht eindeutig
• -3+ Starke vollständige, basolaterale oder laterale Membranreaktivität in ≥10% der Tumorzellen Tumorzellencluster mit einer starken vollständigen, basolateralen oder lateralen Membranreaktivität unabhängig vom Prozentsatz gefärbter Tumorzellen Positiv
• -
• -Im Allgemeinen wird das Resultat des FISH- respektive SISH-Testes als positiv eingestuft, wenn das Verhältnis zwischen der Zahl der HER2-Genkopien pro Tumorzellen und der Anzahl Kopien von Chromosom 17 grösser oder gleich 2 ist.
• -Ãœberwiegend findet sich eine HER2 Expression beim intestinalen histologischen Subtyp. Im Unterschied zu Mammakarzinom ist die Anfärbung in der Immunhistochemie bei Magenkarzinom meist inkomplett.
• -HER2 kann als freies Molekül im Plasma nachgewiesen werden (Shedding). Das Ausmass der HER2 Expression im Plasma korreliert aber nicht mit dem klinischen Verlauf. Angaben zum Shedding bei Magenkarzinom liegen nicht vor.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Metastasiertes Mammakarzinom
• -Trastuzumab wurde in klinischen Prüfungen als Monotherapeutikum an Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom verabreicht, deren Tumoren HER2 überexprimierten und die auf eine oder mehrere Chemotherapien ihrer metastasierten Erkrankung nicht angesprochen hatten (Trastuzumab allein).
• -Trastuzumab wurde auch in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Patienten eingesetzt, die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihr metastasiertes Mammakarzinom erhalten hatten. Patienten, die vorher eine adjuvante Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis erhalten hatten, erhielten Paclitaxel (175 mg/m2, Infusionsdauer 3 Stunden) mit oder ohne Trastuzumab. In der Pivotal-Studie von Docetaxel (100 mg/m2 infundiert über 1 Stunde) mit oder ohne Trastuzumab, erhielten 60% der Patienten vorher eine adjuvante Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis. Die Patienten wurden bis zur Progredienz der Erkrankung mit Trastuzumab behandelt.
• -Die Wirksamkeit von Trastuzumab in Kombination mit Paclitaxel bei Patienten, die keine adjuvante Chemotherapie mit Anthracyclinen erhalten haben, ist nicht untersucht worden. Dennoch war Trastuzumab plus Docetaxel bei allen Patienten wirksam - ob sie adjuvantes Anthracyclin erhalten haben oder nicht.
• -Die Testmethode auf HER2-Ãœberexpression, die in der Pivotal-Studie (Trastuzumab Monotherapie und Trastuzumab plus Paclitaxel) eingesetzt wurde, um die Eignung der Patienten zu bestimmen, basierte auf immunhistochemischer Färbung des HER2 an fixiertem Material von Brustkrebstumoren unter Verwendung der monoklonalen Mausantikörper CB11 und 4D5. Diese Gewebe wurden in Formalin oder Bouin's Lösung fixiert. Dieser Assay der klinischen Prüfung wurde in einem zentralen Laboratorium durchgeführt, wobei eine Skala von 0 bis 3+ verwendet wurde. Patienten, deren Anfärbung als 2+ und 3+ eingestuft wurde, wurden eingeschlossen, während diejenigen mit einer Anfärbung von 0 oder 1+ ausgeschlossen wurden. Mehr als 70% der aufgenommenen Patienten zeigten eine Ãœberexpression von 3+. Die Daten legen nahe, dass die positiven Effekte bei Patienten mit stärkerer Ãœberexpression von HER2 (3+) ausgeprägter waren.
• -In der Pivotal-Studie von Docetaxel mit oder ohne Trastuzumab war die Immunohistochemie die wesentliche Testmethode zur Bestimmung der HER2-Ãœberexpression. Eine Minderheit der Patienten wurde mittels FISH getestet. In dieser Studie hatten 87% der eingeschlossenen Patienten eine IHC3+-Ãœberexpression und 95% der Patienten waren IHC3+- und/oder FISH-positiv.
• -Kombinationstherapie mit Trastuzumab und Paclitaxel oder Docetaxel:
• -Die Wirksamkeitsdaten der Studien zur Monotherapie und zur Kombinationstherapie (mit Paclitaxel oder Docetaxel) sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
• -Parameter Kombinationstherapie Monotherapie
• - Trastuzumab plus Paclitaxel1 Paclitaxel1 Trastuzumab plus Docetaxel2 Docetaxel2 Trastuzumab1
• +Ogivri 150 mg et Ogivri 440 mg sont des biosimilaires.
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant produit par des cellules CHO (ovaire de hamster chinois), qui se lie sélectivement au domaine extracellulaire du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Cet anticorps est une IgG1 kappa qui contient des domaines hypervariables murins de la région variable.
• +Le proto-oncogène HER2 (ou c-erbB2) code pour une grande protéine monocaténaire transmembranaire de 185 kDa, semblable à un récepteur, structurellement apparentée au récepteur du facteur de croissance épidermique humain. Une surexpression de HER2 est observée dans 15% à 20% des cancers du sein primaires. Le taux global de positivité de HER2 (définie par IHC3+ ou IHC2+/FISH+) dans les cancers gastriques avancés, observé dans le cadre de la visite de sélection de l'étude BO18255, a été de 15%. Lors de l'utilisation de la définition plus large dans laquelle IHC3+ ou FISH+ suffit pour affirmer la positivité de HER2, ce taux a été de 22,1%. L'amplification génique de HER2 entraîne une augmentation de l'expression de la protéine HER2 à la surface de ces cellules tumorales, allant de pair avec une forte activation de la protéine HER2.
• +Il ressort de certaines études que les patients atteints de cancer du sein qui présentent une tumeur surexprimant HER2 ont une durée de survie sans maladie plus courte que les patients présentant une tumeur ne surexprimant pas HER2.
• +Aussi bien les études in vitro que les essais chez l'animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération de cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. Le trastuzumab est un médiateur de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Des données recueillies dans le cadre des études in vitro indiquent que l'ADCC induite par le trastuzumab s'exerce de préférence sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2.
• +Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein
• +Ogivri ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou présentent une amplification génique de HER2. La surexpression de HER2 doit être détectée par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'amplification génique de HER2 doit être mise en évidence par hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou par hybridation in situ chromogénique (CISH) sur des fragments tumoraux fixés. Les patients peuvent bénéficier du traitement par Ogivri s'ils présentent une forte surexpression de HER2, définie par un score 3+ à l'IHC, ou un résultat FISH ou CISH positif.
• +Afin d'obtenir des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des méthodes de test.
• +La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par IHC est la suivante:
• +Score d'intensité de coloration Coloration Évaluation de la surexpression de HER2
• +0 Aucune coloration n'est observée ou la coloration de la membrane est observée dans moins de 10% des cellules tumorales. Négative
• +1+ Une coloration faible ou à peine perceptible de la membrane est observée dans plus de 10% des cellules tumorales. Les cellules ne sont colorées que sur une partie de leur membrane. Négative
• +2+ Une coloration faible à modérée de toute la membrane est observée dans plus de 10% des cellules tumorales. Équivoque
• +3+ Une coloration modérée à forte de toute la membrane est observée dans plus de 10% des cellules tumorales. Positive
• +
• +Le résultat du test FISH est généralement considéré comme positif lorsque le rapport entre le nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2 ou, si le nombre de copies du chromosome 17 n'est pas mesuré en tant que valeur témoin, lorsqu'il y a plus de 4 copies du gène HER2 par cellule tumorale.
• +Le résultat du test CISH est généralement considéré comme positif lorsqu'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau cellulaire dans plus de 50% des cellules tumorales.
• +Pour une information complète sur la performance et l'interprétation de ces tests, consulter les notices d'emballage de tests FISH et CISH certifiés.
• +Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer métastatique de l'estomac ou de la jonction Å“so-gastrique
• +Seule une méthode fiable et validée doit être utilisée pour la détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2. L'IHC est recommandée à titre de première modalité de test. Dans les cas où le statut d'amplification du gène de HER2 est également nécessaire, une méthode d'hybridation in situ à l'argent (SISH) ou FISH doit être utilisée. Afin d'obtenir des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des méthodes de test. Pour une information complète sur la performance et l'interprétation de ces tests, consulter les notices d'emballage de tests FISH et SISH certifiés.
• +Dans l'étude ToGA, les patients dont les tumeurs étaient soit IHC3+ soit FISH-positives étaient définis HER2-positifs et ont été inclus dans l'étude. En se basant sur les résultats de l'étude clinique, les effets bénéfiques étaient limités aux patients dont les surexpressions de protéine HER2 avaient les taux les plus élevés, définis par un IHC3+, ou IHC2+ et un résultat FISH positif.
• +Dans une étude comparative de méthodes (étude D008548), un haut degré de concordance (>95%) a été observé entre les méthodes SISH et FISH pour la détection de l'amplification du gène de HER2 chez les patients atteints d'un cancer gastrique.
• +Ogivri ne doit être utilisé que chez les patients dont la tumeur présente une forte surexpression de HER2, c.-à-d. IHC3+ ou IHC2+ plus un résultat FISH ou SISH positif.
• +L'amplification du gène HER2 doit être détectée par hybridation in situ, p.ex. FISH ou SISH sur des fragments tumoraux fixés.
• +La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par IHC est la suivante:
• +Score Coloration de l'échantillon chirurgical Coloration de l'échantillon biopsique Évaluation de la surexpression de HER2
• +0 Aucune coloration n'est observée ou la coloration de la membrane est observée dans moins de 10% des cellules tumorales Aucune coloration n'est observée ou une coloration membranaire n'est observée dans aucune cellule tumorale Négative
• +1+ Une coloration faible ou à peine perceptible de la membrane est observée dans au moins 10% des cellules tumorales. Les cellules ne sont colorées que sur une partie de leur membrane. Un amas de cellules tumorales avec une coloration membranaire faible ou à peine perceptible est observé indépendamment du pourcentage de cellules tumorales colorées Négative
• +2+ Une coloration membranaire complète ou basolatérale, faible à modérée, est observée dans au moins 10% des cellules tumorales Un amas de cellules tumorales avec une coloration membranaire faible à modérée, complète, basolatérale ou latérale, est observé indépendamment du pourcentage de cellules tumorales colorées Équivoque
• +3+ Une coloration membranaire complète, basolatérale ou latérale, forte, est observée dans au moins 10% des cellules tumorales Un amas de cellules tumorales avec une coloration membranaire forte, complète, basolatérale ou latérale, est observé indépendamment du pourcentage de cellules tumorales colorées Positive
• +
• +En règle générale, le résultat du test FISH ou SISH est considéré comme positif si le rapport entre le nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2.
• +Une expression de HER2 est retrouvée en majorité dans le sous-type histologique intestinal. À la différence du cancer du sein, la coloration par immunohistochimie est la plupart du temps incomplète dans le cancer de l'estomac.
• +HER2 peut être mis en évidence sous forme de molécule libre dans le plasma (shedding). Mais il n'y a pas de corrélation entre l'importance de l'expression de HER2 dans le plasma et l'évolution clinique. On ne dispose d'aucune donnée sur le «shedding» dans le cancer de l'estomac.
• +Efficacité clinique
• +Cancer du sein métastatique
• +Au cours des essais cliniques, le trastuzumab a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints de cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexprimaient HER2, et qui n'avaient pas répondu à une ou plusieurs chimiothérapies instaurées pour traiter leur maladie métastatique (trastuzumab seul).
• +Le trastuzumab a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docétaxel pour traiter des patients n'ayant jamais reçu de chimiothérapie pour leur cancer du sein métastatique. Les patients ayant précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines ont été traités par le paclitaxel (175 mg/m² en perfusion de 3 heures), avec ou sans trastuzumab. Dans l'étude pivot portant sur le traitement par le docétaxel (perfusion de 100 mg/m² pendant une heure), administré seul ou en association avec le trastuzumab, 60% des patients avaient précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines. Les patients ont été traités par le trastuzumab jusqu'à la progression de la maladie.
• +L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel chez les patients n'ayant pas reçu d'anthracyclines à titre de traitement adjuvant n'a pas été étudiée. Néanmoins, l'association trastuzumab plus docétaxel s'est avérée efficace chez tous les patients – qu'ils aient reçu ou non une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines.
• +La méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 pour déterminer l'éligibilité des patients dans l'étude pivot (trastuzumab en monothérapie et trastuzumab + paclitaxel) était la coloration immunohistochimique de HER2 sur du matériel fixé provenant de biopsies tissulaires (tumeurs mammaires) utilisant les anticorps monoclonaux murins CB11 et 4D5. Le formol ou le liquide de Bouin ont été utilisés comme fixateurs des tissus. Pour les essais cliniques, cette technique a été conduite dans un laboratoire central utilisant une échelle de 0 à 3+. Les patients avec une coloration cotée 2+ ou 3+ ont été inclus tandis que ceux avec une coloration cotée 0 ou 1+ ont été exclus. Plus de 70% des patients inclus présentaient une surexpression cotée 3+. Les données suggèrent que le bénéfice thérapeutique a été supérieur chez les patients présentant une surexpression plus marquée de HER2 (3+).
• +L'immunohistochimie a constitué la principale méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 dans l'étude pivot portant sur le traitement par le docétaxel administré seul ou en association avec le trastuzumab. Un test FISH a été utilisé chez une minorité de patients. Dans cette étude, 87% des patients inclus présentaient une surexpression cotée IHC3+ et 95% des patients étaient IHC3+ et/ou FISH-positifs.
• +Traitement combiné associant trastuzumab et paclitaxel ou docétaxel:
• +Les données d'efficacité recueillies à partir des études en monothérapie et en association (avec le paclitaxel ou le docétaxel) sont résumées dans le tableau suivant:
• +Paramètre Association Monothérapie
• + Trastuzumab plus paclitaxel1 Paclitaxel1 Trastuzumab plus docétaxel2 Docétaxel2 Trastuzumab1
• -Mediane Ansprechzeit (Monate) (95% Konfidenzintervall) 8,3 (7,3−8,8) 4,6 (3,7−7,4) 11,7 (9.3−15,0) 5,7 (4,6−7,6) 9,1 (5,6−10,3)
• -Median TTP (Monate) (95% Konfidenzintervall) 7,1 (6,2−12,0) 3,0 (2,0−4,4) 11,7 (9,2−13,5) 6,1 (5,4−7,2) 3,2 (2,6−3,5)
• -Mediane Ãœberlebenszeit (Monate) (95% Konfidenzintervall) 24,8 (18,6−33,7) 17,9 (11,2−23,8) 31,2 (27,3−40,8) 22,7 (19,1−30,8) 16,4 (12,3−n.b.)
• -Ansprechrate (%) (95% Konfidenzintervall) 49% (36−61) 17% (9−27) 61% (50−71) 34% (25−45) 18% (13−25)
• -
• -TTP = time to progression (Zeitspanne bis zur Progredienz); «n.b.» bedeutet, dass der Wert nicht bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.
• -1 IHC3+ Patienten-Subgruppe
• -2 «Full Analysis»-Population (intent-to-treat)
• -Kombinationsbehandlung mit Trastuzumab und Anastrozol:
• -Trastuzumab wurde in Kombination mit Anastrozol zur Erstlinientherapie bei HER2-überexprimierenden und Hormonrezeptor-positiven (z.B. Östrogenrezeptor (ER)-positiven und/oder Progesteronrezeptor (PR)-positiven) postmenopausalen Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom untersucht, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Ausgeschlossen waren auch Patienten mit Hirnmetastasen. Das progressionsfreie Ãœberleben wurde in der Gruppe mit Trastuzumab plus Anastrozol im Vergleich zu Anastrozol allein signifikant verbessert (4,8 Monate versus 2,4 Monate, p=0.0016). Zudem wurden die folgenden Parameter durch die Zugabe von Trastuzumab verbessert: Gesamtansprechrate (16,5% versus 6,7%), Clinical-Benefit-Rate (42,7% versus 27,9%) und Zeitdauer bis zum Fortschreiten der Krankheit (4,8 Monate versus 2,4 Monate). Bezüglich der Zeit bis zum Ansprechen sowie der Dauer des Ansprechens konnte zwischen den beiden Gruppen kein Unterschied festgestellt werden. Die mittlere Gesamtüberlebenszeit wurde bei den Patienten mit der Kombinationstherapie um 4,6 Monate verlängert. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Dabei ist zu berücksichtigen, dass über die Hälfte der Patienten aus der Gruppe mit Anastrozol als Monotherapeutikum nach dem Fortschreiten der Krankheit auf eine Trastuzumab-haltige Therapie wechselten (Crossover). 52% der Patienten, welche Trastuzumab plus Anastrozol erhielten, überlebten mindestens 2 Jahre im Vergleich zu 45% der Patienten, welche lediglich zu Beginn der Therapie Anastrozol erhielten (Unterschied nicht statistisch signifikant).
• -Mammakarzinom im Frühstadium
• -Für die adjuvante Therapie wurde Trastuzumab im Rahmen von vier randomisierten, multizentrischen Phase III-Studien geprüft:
• -Ziel der Studie BO16348 (HERA) war der Vergleich einer 3-wöchentlichen Therapie mit Trastuzumab (über 1 und 2 Jahre) versus Beobachtung bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium. Die Patienten erhielten vorgängig eine Operation, eine etablierte Chemotherapie und (falls anwendbar) eine Strahlentherapie. Zusätzlich wurde die 2-jährige Behandlung mit Trastuzumab mit der entsprechenden einjährigen Behandlung verglichen. Patienten, die der Behandlung mit Trastuzumab zugeteilt worden waren, erhielten eine Initialdosis von 8 mg/kg Körpergewicht und anschliessend alle drei Wochen 6 mg/kg Körpergewicht während einem oder zwei Jahren.
• -In der Studie BO16348 (HERA) waren die HER2-positiven Mammakarzinome im Frühstadium auf primäre operable invasive Adenokarzinome der Brust mit positiven axillären Lymphknoten oder negativen axillären Lymphknoten bei Tumoren mit einem Durchmesser von mindestens 1 cm beschränkt.
• -Die Resultate zur Wirksamkeit in der Studie BO16348 (HERA) sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:
• -Resultate der Wirksamkeit (Studie BO16348/HERA) von Trastuzumab (Behandlung für 1 Jahr) versus Nicht-Behandlung: Resultate der medianen Nachbeobachtung nach 12 Monaten* und 8 Jahren**
• -Parameter Mediane Nachbeobachtung 12 Monate Mediane Nachbeobachtung 8 Jahre
• - Kein Trastuzumab, nur Beobachtung Trastuzumab, 1 Jahr Kein Trastuzumab, nur Beobachtung Trastuzumab, 1 Jahr
• +Durée médiane de la réponse (mois) (intervalle de confiance à 95%) 8,3 (7,3−8,8) 4,6 (3,7−7,4) 11,7 (9,3−15,0) 5,7 (4,6−7,6) 9,1 (5,6−10,3)
• +TTP médian (mois) (intervalle de confiance à 95%) 7,1 (6,2−12,0) 3,0 (2,0−4,4) 11,7 (9,2−13,5) 6,1 (5,4−7,2) 3,2 (2,6−3,5)
• +Durée médiane de survie (mois) (intervalle de confiance à 95%) 24,8 (18,6−33,7) 17,9 (11,2−23,8) 31,2 (27,3−40,8) 22,7 (19,1−30,8) 16,4 (12,3−n.e.)
• +Taux de réponse (%) (intervalle de confiance à 95%) 49% (36−61) 17% (9−27) 61% (50−71) 34% (25−45) 18% (13−25)
• +
• +TTP = Time To Progression (délai jusqu'à progression); «n.e.» indique que la valeur n'a pas pu être estimée ou n'a pas encore été atteinte.
• +1 Sous-groupe de patients présentant une surexpression cotée IHC3+.
• +2 Population en intention de traiter.
• +Traitement combiné associant trastuzumab et anastrozole:
• +Le trastuzumab a été étudié en association avec l'anastrozole, en traitement de première intention chez des patientes postménopausées présentant un cancer du sein métastatique surexprimant le HER2 avec récepteurs hormonaux positifs (p.ex. récepteurs aux Å“strogènes (RE) et/ou récepteurs à la progestérone (RP) positifs), mais qui n'avaient pas encore reçu de chimiothérapie pour leur affection métastatique. Les patients présentant des métastases cérébrales ont également été exclus. La survie sans progression de la maladie a été significativement prolongée dans le groupe sous trastuzumab et anastrozole par rapport au groupe sous anastrozole seul (4,8 mois versus 2,4 mois, p=0,0016). En outre, les paramètres suivants ont été significativement améliorés par l'administration de trastuzumab: taux de réponse global (16,5% versus 6,7%), taux de bénéfice clinique (Clinical-Benefit-Rate, 42,7% versus 27,9%) et temps jusqu'à la progression de la maladie (4,8 mois versus 2,4 mois). Aucune différence n'a pu être identifiée entre les deux groupes en ce qui concerne le temps jusqu'à l'apparition de la réponse ainsi que la durée de la réponse. En moyenne, la durée moyenne de survie globale a été prolongée de 4,6 mois dans le groupe de patientes sous traitement combiné. La différence n'était cependant pas statistiquement significative. Dans ce contexte, il faut néanmoins tenir compte du fait que le traitement a été changé (crossover) chez plus de la moitié des patientes du groupe sous monothérapie par l'anastrozole, au bénéfice d'une thérapie incluant le trastuzumab après progression de la maladie. 52% des patientes qui avaient reçu du trastuzumab et de l'anastrozole ont survécu au moins 2 ans contre 45% des patientes qui n'avaient reçu que de l'anastrozole au début du traitement (différence statistiquement non significative).
• +Cancer du sein au stade précoce
• +Pour le traitement adjuvant, le trastuzumab a été testé dans le cadre de quatre études multicentriques randomisées de phase III.
• +L'étude BO16348 (HERA) avait pour but de comparer un traitement par le trastuzumab toutes les 3 semaines (durant 1 et 2 ans) à une observation chez des patients atteints de cancer du sein HER2-positif au stade précoce. Avant l'administration du trastuzumab, les patients avaient subi une intervention chirurgicale, reçu une chimiothérapie validée et (si appropriée) une radiothérapie. Le traitement par le trastuzumab sur 2 ans a par ailleurs été comparé au même traitement sur un an. Les patients affectés au groupe sous traitement par le trastuzumab ont reçu une dose initiale de 8 mg/kg de poids corporel, puis une dose de 6 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines pendant un ou deux ans.
• +Dans l'étude BO16348 (HERA), les cancers du sein HER2-positifs au stade précoce étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du sein, invasifs et opérables, avec ganglions axillaires positifs ou avec ganglions axillaires négatifs et tumeur d'un diamètre d'au moins 1 cm.
• +Les résultats enregistrés dans l'étude BO16348 (HERA) en termes d'efficacité sont résumés dans le tableau ci-après:
• +Résultats obtenus en termes d'efficacité du trastuzumab (étude BO16348/HERA) (traitement durant 1 an) versus non-traitement: résultats lors du suivi médian à 12 mois* et à 8 ans**
• +Paramètre Suivi médian 12 mois Suivi médian 8 ans
• + Pas de trastuzumab, uniquement suivi Trastuzumab, 1 an Pas de trastuzumab, uniquement suivi Trastuzumab, 1 an
• -Krankheitsfreies Ãœberleben
• -·Anzahl Patienten mit Ereignis 219 (12,9%) 127 (7,5%) 570 (33,6%) 471 (27,7%)
• -·Anzahl Patienten ohne Ereignis 1474 (87,1%) 1566 (92,5%) 1127 (66,4%) 1231 (72,3%)
• -p-Wert vs. Nachbeobachtung <0,0001 <0,0001
• -Hazard Ratio vs. Beobachtung 0,54 0,76
• -Rezidiv-freies Ãœberleben
• -·Anzahl Patienten mit Ereignis 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%)
• -·Anzahl Patienten ohne Ereignis 1485 (87,7%) 1580 (93,3%) 1191 (70,2%) 1303 (76,6%)
• -p-Wert vs. Nachbeobachtung <0,0001 <0,0001
• -Hazard Ratio vs. Beobachtung 0,51 0,73
• -Ãœberleben ohne Erkrankung anderer Organe
• -·Anzahl Patienten mit Ereignis 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%)
• -·Anzahl Patienten ohne Ereignis 1508 (89,1%) 1594 (94,6%) 1209 (71,2%) 1303 (76,6%)
• -p-Wert vs. Nachbeobachtung <0,0001 <0,0001
• -Hazard Ratio vs. Nachbeobachtung 0,50 0,76
• -Gesamtüberlebensrate (Todesfälle)
• -·Anzahl Patienten mit Ereignis 40 (2,4%) 31 (1,8%) 350 (20,6%) 278 (16,3%)
• -·Anzahl Patienten ohne Ereignis 1653 (97,65%) 1662 (98,2%) 1347 (79,4%) 1424 (83,7%)
• -p-Wert vs. Nachbeobachtung 0,24 0,0005
• -Hazard Ratio vs. Nachbeobachtung 0,75 0,76
• -
• -* Der co-primäre Endpunkt krankheitsfreies Ãœberleben nach einem Jahr versus Beobachtung lag innerhalb der vordefinierten statistischen Grenzen
• -** Abschliessende Analyse (einschliesslich 52% der Patienten aus dem Beobachtungs-Arm, die zum Trastuzumab-Arm wechselten)
• -*** Es besteht eine Diskrepanz bezüglich der Gesamtprobengrösse, die darauf zurückzuführen ist, dass eine kleine Patientengruppe nach dem Stichtag der 12-monatigen medianen Nachbeobachtung randomisiert wurde
• -In der Zwischenanalyse überschritten die Resultate bezüglich der Wirksamkeit die im Protokoll vordefinierten statistischen Grenzen für den Vergleich der einjährigen Therapie mit Trastuzumab versus Beobachtung. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten betrug die Hazard Ratio (HR) für das krankheitsfreie Ãœberleben 0,54 (95% KI 0,44. 0,67), was ein absoluter Nutzen von 7,6 Prozentpunkten (85,8% vs. 78,2%) krankheitsfreies Ãœberleben nach zwei Jahren zugunsten des Trastuzumab-Arms.
• -Eine nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren durchgeführte abschliessende Analyse zeigte, dass die Behandlung mit Trastuzumab über ein Jahr das Risiko verglichen mit der reinen Observationsgruppe (HR=0,76, 95% KI 0,67, 0,86) um 24% verringert. Dies kommt einem absoluten Nutzen von 6,4 Prozentpunkten krankheitsfreien Ãœberlebens nach 8 Jahren zugunsten des Trastuzumab-Arms (einjährige Behandlung) gleich.
• -In dieser abschliessenden Analyse zeigte die Verlängerung der Trastuzumab-Behandlung auf zwei Jahre keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber der einjährigen Behandlung [HR krankheitsfreies Ãœberleben mit der Absicht (intent to treat, ITT), die Population 2 Jahre vs. 1 Jahr zu behandeln = 0,99 (95% KI: 0,87, 1,13), p-Wert = 0,90 und HR Gesamtüberleben = 0,98 (0,83, 1,15); p-Wert = 0,78]. Die Rate asymptomatischer kardialer Dysfunktion war im 2-Jahres-Behandlungs-Arm erhöht (8,1% versus 4,6% im 1-Jahres-Behandlungsarm). Im 2-Jahres-Behandlungsarm erlebten mehr Patienten mindestens ein unerwünschtes Ereignis von Grad 3 oder Grad 4 (20,4%) als im 1-Jahres-Behandlungsarm (16,3%).
• -Die Studien NCCTG N9831 und NSAPB B-31, welche gemeinsam ausgewertet wurden, waren zur Untersuchung des klinischen Nutzens der Kombination einer Trastuzumab (H)-Behandlung mit Paclitaxel (P) im Anschluss an eine AC- (Doxorubicin plus Cyclophosphamid) Chemotherapie konzipiert. Die Studie NCCTG N9831 untersuchte zusätzlich die sequentielle Gabe von Trastuzumab zu einer Chemotherapie mit AC/Paclitaxel bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium im Anschluss an eine Operation.
• -In der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG N9831 und NSAPB B-31 waren die Mammakarzinome im Frühstadium beschränkt auf Frauen mit operablen Tumoren mit hohem Risiko, definiert als HER2-positiv mit positiven axillären Lymphknoten oder HER2-positiv mit negativen axillären Lymphknoten bei Vorliegen von Hochrisikomerkmalen (Tumorgrösse >1 cm und ER-negativ oder Tumorgrösse >2 cm unabhängig vom hormonellen Zustand).
• -Trastuzumab wurde in Kombination mit Paclitaxel im Anschluss an eine AC-Chemotherapie verabreicht. Paclitaxel wurde wie folgt verabreicht:
• -·Paclitaxel intravenös - 80 mg/m2 in Form einer i.v. Dauerinfusion, verabreicht jede Woche während 12 Wochen
• -oder
• -·Paclitaxel intravenös - 175 mg/m2 in Form einer i.v. Dauerinfusion, verabreicht alle 3 Wochen über 4 Zyklen (Tag 1 jedes Zyklus).
• -Trastuzumab i.v. wurde in den Studien NCCTG 9831 und NSABP B-31 wöchentlich zusammen mit der Chemotherapie verabreicht: Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht als 90-minütige Infusion, gefolgt von 2 mg/kg Körpergewicht als 30-minütige Infusion. Die Behandlung mit Trastuzumab wurde über eine Dauer von 1 Jahr ab dem Zeitpunkt der ersten Gabe fortgesetzt.
• -Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung 1,8 Jahre für den AC→P Arm und 2,0 Jahre für den AC→PH Arm.
• -Zusammenfassung der Wirksamkeitsresultate der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG 9831 und NSABP B-31 zum Zeitpunkt der endgültigen Auswertung des krankheitsfreien Ãœberlebens*:
• -Parameter AC→P n=1679 AC→P+H n=1672 p-Wert Hazard Ratio
• -Krankheitsfreies Ãœberleben
• -·Patienten mit Ereignis 261 (15,5%) 133 (8,0%) <0,0001 0,48 (0,39-0,59)
• -·Patienten ohne Ereignis 1418 (84,5%) 1539 (92,0%)
• -Rezidiv
• -·Patienten mit Ereignis 235 (14,0%) 117 (7,0%) <0,0001 0,47 (0,37-0,58)
• -·Patienten ohne Ereignis 1444 (86,0%) 1555 (93,0%)
• -Fernrezidiv (Metastase)
• -·Patienten mit Ereignis 193 (11,5%) 96 (5,7%) <0,0001 0,47 (0,37-0,60)
• -·Patienten ohne Ereignis 1486 (88,5%) 1576 (94,3%)
• -Gesamtüberleben
• -·Patienten mit Ereignis 92 (5,5%) 62 (3,7%) 0,014** 0,67 (0,48-0,92)
• -·Patienten ohne Ereignis 1587 (94,5%) 1610 (96,3%)
• -
• -* bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 1,8 Jahren bei den Patienten im AC→P-Arm und 2,0 Jahren bei den Patienten im AC→PH-Arm
• -** p-Wert für das Gesamtüberleben überschritt die im Voraus festgelegte statistische Grenze für den Vergleich zwischen AC→PH und AC→P nicht.
• -Hinsichtlich des primären Endpunkts, des krankheitsfreien Ãœberlebens, resultierte der Zusatz von Trastuzumab zu einer Chemotherapie mit Paclitaxel in einer Verminderung des Risikos für Krankheitsrezidive um 52%. Bezüglich der Rate des krankheitsfreien 3-Jahresüberlebens widerspiegelt die Hazard Ratio einen absoluten Vorteil von 11,8 Prozentpunkten (87,2% vs. 75,4%) zugunsten des AC→PH (Trastuzumab)-Arms.
• -Die im Voraus geplante abschliessende Analyse des Gesamtüberlebens im Rahmen der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde nach Eintreten von 707 Todesfällen durchgeführt (mediane Nachbeobachtungsdauer 8,3 Jahre in der AC→PH-Gruppe). Die Behandlung mit AC→PH bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Behandlung mit AC→P (stratifizierte HR=0,64; 95% KI [0,55, 0,74]; Log-Rank-p-Wert <0,0001). Nach 8 Jahren wurde die Ãœberlebensrate auf 86,9% im AC→PH-Arm und 79,4% im AC→P-Arm geschätzt; dies entspricht einem absoluten Nutzen von 7,4% (95% KI 4,9%, 10,0%).
• -Die BCIRG 006 Studie untersuchte die Kombination von Trastuzumab und Docetaxel entweder im Anschluss an eine AC-Chemotherapie oder von Trastuzumab in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium im Anschluss an eine Operation.
• -In der Studie BCIRG 006 waren die HER2-positiven Mammakarzinome im Frühstadium entweder beschränkt auf Patienten mit positiven Lymphknoten oder auf Patienten mit negativen Lymphknoten bei hohem Risiko, definiert als negative (pN0) Lymphknotenbeteiligung und mindestens 1 der folgenden Faktoren: Tumorgrösse >2 cm, Östrogenrezeptor- und Progesteronrezeptor-negativ, histologischer und/oder nukleärer Grad 2-3 oder Alter <35 Jahre.
• -In der BCIRG 006 Studie wurde Trastuzumab entweder in Kombination mit Docetaxel im Anschluss an eine AC-Chemotherapie (AC-DH) oder in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin (DCarbH) verabreicht.Docetaxel wurde wie folgt verabreicht:
• -·intravenös - 100 mg/m2 in Form einer i.v. Infusion über 1 Stunde, verabreicht alle 3 Wochen über 4 Zyklen (Tag 2 des Docetaxel-Zyklus 1, dann Tag 1 jedes weiteren Zyklus)
• -oder
• -·intravenös - 75 mg/m2 in Form einer i.v. Infusion über 1 Stunde, verabreicht alle 3 Wochen über 6 Zyklen (Tag 2 des Zyklus 1, dann Tag 1 jedes weiteren Zyklus), gefolgt von Carboplatin - bei einer Ziel-AUC von 6 mg/ml/min in Form einer i.v. Infusion über 30-60 Minuten, verabreicht alle 3 Wochen über insgesamt 6 Zyklen.
• -Trastuzumab i.v. wurde wöchentlich zusammen mit der Chemotherapie verabreicht: Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht als 90-minütige Infusion, gefolgt von 2 mg/kg Körpergewicht als 30-minütige Infusion. Nach Beendigung der Therapie mit Chemotherapie wurde Trastuzumab alle 3 Wochen verabreicht (Initialdosis 8 mg/kg Körpergewicht als 90-minütige Infusion, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht als 30-minütige Infusion). Die Behandlung mit Trastuzumab wurde über eine Dauer von 1 Jahr ab dem Zeitpunkt der ersten Gabe fortgesetzt.
• -Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug im AC→D Arm 2,9 Jahre und im AC→DH Arm sowie im DCarbH Arm jeweils 3,0 Jahre.
• -Die Wirksamkeitsresultate der Studie BCIRG 006 sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst:
• -Ãœbersicht Wirksamkeitsanalysen AC→D versus AC→DH (Studie BCIRG 006)
• -Parameter AC→D (n=1073) AC→DH (n=1074) p-Wert vs. AC→D (Log-Rank) Hazard Ratio vs. AC→D (95% KI)
• -Krankheitsfreies Ãœberleben
• -·Anzahl Patienten mit Ereignis 195 (18,2%) 134 (12,5%) <0,0001 0,61 (0,49-0,77)
• -·Anzahl Patienten ohne Ereignis 878 (81,8%) 940 (87,5%)
• -Fernmetastasen
• -·Anzahl Patienten mit Ereignis 144 (13,4%) 95 (8.8%) <0,0001 0,59 (0,46-0,77)
• -·Anzahl Patienten ohne Ereignis 929 (86,6%) 979 (91,2%)
• -Tod (Ereignis betreffend das Gesamtüberleben)
• -·Anzahl Patienten mit Ereignis 80 (7,5%) 49 (4,6%) 0,0024 0,58 (0,40-0,83)
• -·Anzahl Patienten ohne Ereignis 993 (92,5%) 1025 (95,4%)
• -
• -AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; AC→DH = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel plus Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall
• -Ãœbersicht Wirksamkeitsanalysen AC→D versus DCarbH (Studie BCIRG 006)
• -Parameter AC→D (n=1073) DCarbH (n=1075) p-Wert vs. AC→D (Log-Rank) Hazard Ratio vs. AC→D (95% KI)
• -Krankheitsfreies Ãœberleben
• -·Anzahl Patienten mit Ereignis 195 (18,2%) 145 (13,5%) 0.0003 0,67 (0,54-0,83)
• -·Anzahl Patienten ohne Ereignis 878 (81,8%) 930 (86,5%)
• -Fernmetastasen
• -·Anzahl Patienten mit Ereignis 144 (13,4%) 103 (9,6%) 0.0008 0,65 (0,50-0,84)
• -·Anzahl Patienten ohne Ereignis 929 (86,6%) 972 (90,4%)
• -Tod (Ereignis betreffend das Gesamtüberleben)
• -·Anzahl Patienten mit Ereignis 80 (7,5%) 56 (5,2%) 0,0182 0,66 (0,47-0,93)
• -·Anzahl Patienten ohne Ereignis 993 (92,5%) 1019 (94,8%)
• -
• -AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; DCarbH = Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall
• -Hinsichtlich des primären Endpunktes, des krankheitsfreien Ãœberlebens, widerspiegelt die Hazard Ratio in der BCIRG 006 Studie einen absoluten Vorteil im krankheitsfreien 3-Jahresüberleben von 5,8 Prozentpunkten (86,7 vs. 80,9%) zugunsten des AC→DH (Trastuzumab)-Arms und von 4,6 Prozentpunkten (85,5 vs. 80,9%) zugunsten des DCarbH (Trastuzumab)-Arms verglichen mit AC→D.
• -Hinsichtlich des sekundären Endpunkts, des Gesamtüberlebens, verminderte die Behandlung mit AC→DH das Sterberisiko um 42% im Vergleich zu AC→D; bei den Patienten, die mit DCarbH behandelt wurden, war das Sterberisiko im Vergleich zu AC→D um 34% reduziert.
• -In der Studie BCIRG 006 hatten 213/1075 Patienten im DCarbH Arm, 221/1074 Patienten im AC→DH Arm und 217/1073 im AC→D Arm einen Karnofsky-Index von ≤90 (entweder 80 oder 90). Es wurde kein Vorteil für krankheitsfreies Ãœberleben in dieser Patientensubgruppe festgestellt (Hazard Ratio = 1,16, 95% KI [0,73, 1,83] für DCarbH vs. AC→D; Hazard Ratio 0,97, 95% KI [0,60, 1,55] für AC→DH vs. AC→D).
• -Neoadjuvante/adjuvante Behandlung
• -In Studie MO16432 (NOAH) wurde die Verabreichung von Trastuzumab zusammen mit insgesamt 10 Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie, die sowohl ein Anthracyclin als auch ein Taxan beinhaltete (Doxorubicin (A) und Paclitaxel (P) plus Trastuzumab (H), gefolgt von P+H, gefolgt von Cyclophosphamid/Methotrexat/Fluorouracil (CMF) plus H, gefolgt von adjuvantem Trastuzumab bis zu einer Gesamtbehandlungsdauer von 1 Jahr) bei Patienten mit neu diagnostiziertem lokal fortgeschrittenem (Stadium III) oder entzündlichem HER-2 positivem Mammakarzinom untersucht.
• -Die mediane Dauer der Nachbeobachtung im Trastuzumab-Arm betrug 3,8 Jahre. Pathologische Komplettremission ist definiert als Abwesenheit von invasivem Tumor sowohl in der Brust als auch in den axillären Lymphknoten.
• -Parameter Chemotherapie + Trastuzumab (n=115) Alleinige Chemotherapie (n=116)
• -Ereignisfreies Ãœberleben Hazard-Ratio (95% KI)
• -Anzahl der Patienten mit einem Ereignis 46 59 0,65 (0,44, 0,96) p=0,0275
• -Pathologische Komplettremission insgesamt (95% KI) 40% (31,0, 49,6) 20.7% (13,7, 29,2) p=0,0014
• -
• -Hinsichtlich des primären Endpunktes, des ereignisfreien Ãœberlebens, resultierte die Zugabe von Trastuzumab zu der neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Trastuzumab während einer Gesamtdauer von 52 Wochen in einer Verminderung des Risikos für ein Rezidiv/Progression der Erkrankung um 35% (Hazard Ratio: 0,65 [95% KI: 0,44-0,96]; p<0,0275). Nach 3 Jahren waren 65% der Patienten im Trastuzumab-Arm und 52% im Kontrollarm ohne Ereignis. Dies spiegelt eine Verbesserung von 13% zugunsten des Trastuzumab-Arms wider.
• -ZNS Metastasen
• -In der HERA-Studie wurde bezüglich der Lokalisation von Erstrezidiven in der Gruppe Trastuzumab ein Unterschied von 0.3% in Bezug auf ZNS-Metastasen festgestellt (1,2% der Patienten verglichen mit 0,9% der Patienten der Kontrollgruppe). Insgesamt war jedoch die Inzidenz von ZNS-Metastasen (Erst- und Folgerezidive) in den zwei Therapiegruppen ähnlich (23 Patienten in der Beobachtungsgruppe gegenüber 25 in der Gruppe Trastuzumab). Dies weist auf die Wahrscheinlichkeit hin, dass am Ende der adjuvanten Chemotherapie in den zwei Behandlungsgruppen etwa gleich häufig Mikrometastasen im ZNS vorhanden waren.
• -Laut der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG N9831 und NSAPB B-31 kamen isolierte Hirnmetastasen als Erstereignis in der Gruppe Trastuzumab häufiger vor als in der Kontrollgruppe (21 gegenüber 11 in der Studie B-31 und 12 gegenüber 4 in der Studie N9831). Die Patienten der Studie B-31 wurden nach Auftreten der ersten Fernmetastasen bezüglich weiterer Rezidive nachbeobachtet. Insgesamt wurden in dieser Studie Hirnmetastasen als Erst- oder Folgeereignis bei 28 Patienten der Gruppe Trastuzumab und 35 Patienten der Kontrollgruppe diagnostiziert (Hazard Ratio 0,79, p=0,35).
• -Somit war die Inzidenz der Hirnmetastasen in der Trastuzumab Gruppe nicht höher als in der Kontrollgruppe. Die unterschiedliche Häufigkeit des Auftretens von Hirnmetastasen als Erstereignis bei Patienten in der Kontrollgruppe kann wahrscheinlich auf einen früheren Rückfall in einem anderen Organsystem zurückgeführt werden.
• -Metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Ãœbergangs:
• -Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie BO18255 sind in der nachfolgenden Tabelle im Ãœberblick dargestellt. An der Studie nahmen Patienten teil, die noch keine Behandlung gegen ein metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Ãœbergangs erhalten hatten. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Zum Zeitpunkt der Analyse waren insgesamt 349 der randomisierten Patienten verstorben: 182 Patienten (62,8%) im Kontrollarm und 167 Patienten (56,8%) im Behandlungsarm. Die Ursachen der meisten Todesfälle standen in Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Krebserkrankung.
• -Im Trastuzumab + Capecitabin/5-FU und Cisplatin Arm war das Gesamtüberleben signifikant besser als im Arm mit Capecitabin/5-FU und Cisplatin (p = 0,0046, Log-Rank-Test). Die mittlere Ãœberlebensdauer lag bei 11,1 Monaten, wenn mit Capecitabin/5-FU und Cisplatin behandelt wurde, und bei 13,8 Monaten unter Trastuzumab + Capecitabin/5-FU und Cisplatin. Das Sterberisiko der Patienten im Trastuzumab Arm verringerte sich gegenüber den Patienten im Capecitabin/5-FU Arm um 26% (Hazard Ratio [HR] 0,74 95% KI [0,60-0,91]).
• -Post-hoc-Analysen der Untergruppen ergaben, dass die Behandlung von Tumoren mit höheren Konzentrationen an HER2-Protein (IHC 2+/FISH+ und IHC 3+/unabhängig vom FISH-Status) zu einem ausgeprägteren Behandlungseffekt führte. Das mittlere Gesamtüberleben der Gruppe mit stärkerer Expression von HER2 betrug 11,8 Monate gegenüber 16 Monaten, HR 0,65 (95% KI 0,51-0,83) und das mittlere progressionsfreie Ãœberleben betrug 5,5 Monate gegenüber 7,6 Monaten, HR 0,64 (95% KI 0,51-0,79) für Capecitabin/5-FU und Cisplatin respektive für Trastuzumab + Capecitabin/5-FU und Cisplatin.
• -Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten (Studie BO18255):
• -Population/Parameter FP n=290 H+FP n=294 HR (95% KI) p-Wert
• -Gesamtpopulation:
• -Medianes Gesamtüberleben (in Monaten) 11,1 13,8 0,74 (0,60-0,91) 0,0046
• -Medianes progressionsfreies Ãœberleben (in Monaten) 5,5 6,7 0,71 (0,59-0,85) 0,0002
• -Gesamtansprechrate, % 34,5% 47,3% 1,70a (1,22, 2,38) 0,0017
• +Survie sans maladie
• +·Nombre de patients avec évènement 219 (12,9%) 127 (7,5%) 570 (33,6%) 471 (27,7%)
• +·Nombre de patients sans évènement 1474 (87,1%) 1566 (92,5%) 1127 (66,4%) 1231 (72,3%)
• +Valeur de p vs suivi <0,0001 <0,0001
• +Hazard ratio vs observation 0,54 0,76
• +Survie sans récidive
• +·Nombre de patients avec évènement 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%)
• +·Nombre de patients sans évènement 1485 (87,7%) 1580 (93,3%) 1191 (70,2%) 1303 (76,6%)
• +Valeur de p vs suivi <0,0001 <0,0001
• +Hazard ratio vs observation 0,51 0,73
• +Survie sans atteinte d'autres organes
• +·Nombre de patients avec évènement 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%)
• +·Nombre de patients sans évènement 1508 (89,1%) 1594 (94,6%) 1209 (71,2%) 1303 (76,6%)
• +Valeur de p vs suivi <0,0001 <0,0001
• +Hazard ratio vs suivi 0,50 0,76
• +Taux de survie globale (décès)
• +·Nombre de patients avec évènement 40 (2,4%) 31 (1,8%) 350 (20,6%) 278 (16,3%)
• +·Nombre de patients sans évènement 1653 (97,65%) 1662 (98,2%) 1347 (79,4%) 1424 (83,7%)
• +Valeur de p vs suivi 0,24 0,0005
• +Hazard ratio vs suivi 0,75 0,76
• +
• +* Le critère co-primaire de survie sans maladie à un an versus suivi se situait dans les limites statistiques prédéfinies.
• +** Analyse finale (y compris 52% des patients du groupe observationnel passés dans le groupe trastuzumab).
• +*** Il existe une discrépance dans la taille de l'échantillon total, dans la mesure où un petit groupe de patients a été randomisé après l'échéance du suivi médian de 12 mois.
• +Dans l'analyse intermédiaire, les résultats de l'efficacité ont dépassé les limites statistiques prédéfinies dans le protocole pour la comparaison du traitement d'un an par le trastuzumab versus observation. À l'issue d'une période de suivi médian de 12 mois, le hazard ratio (HR) pour la survie sans maladie était de 0,54 (IC à 95% 0,44, 0,67), ce qui indique un bénéfice absolu de 7,6 points de pourcentage (85,8% vs 78,2%) au niveau de la survie sans maladie après deux ans en faveur du groupe sous trastuzumab.
• +Une analyse finale réalisée à la fin d'une période de suivi médian de 8 ans a montré que le traitement par le trastuzumab durant un an diminue de 24% le risque par rapport au groupe purement observationnel (HR=0,76, IC à 95% 0,67, 0,86). Ceci représente un bénéfice absolu de 6,4 points de pourcentage au niveau de la survie sans maladie après 8 ans en faveur du groupe sous trastuzumab (traitement d'un an).
• +Cette analyse finale a montré que le prolongement de la durée de traitement par le trastuzumab à deux ans n'apporte pas d'avantage par rapport au traitement d'un an [HR de la survie sans maladie dans le but de traiter la population (intent to treat, ITT) durant 2 ans vs 1 an = 0,99 (IC à 95%: 0,87, 1,13), valeur de p=0,90 et HR de la survie globale = 0,98 (0,83, 1,15); valeur de p=0,78]. Le taux de dysfonction cardiaque asymptomatique était augmenté dans le groupe traité durant 2 ans (8,1% vs 4,6% dans le groupe traité durant un an). Dans le groupe traité durant 2 ans, davantage de patients ont présenté au moins un évènement indésirable de grade 3 ou de grade 4 (20,4%) par rapport au groupe traité durant un an (16,3%).
• +Les études NCCTG N9831 et NSAPB B-31, qui ont fait l'objet d'une analyse commune, ont été conçues pour examiner le bénéfice clinique du traitement associant trastuzumab (H) et paclitaxel (P) après une chimiothérapie à base d'AC (doxorubicine plus cyclophosphamide). L'étude NCCTG N9831 a évalué en outre l'ajout de façon séquentielle de trastuzumab à une chimiothérapie par AC/paclitaxel chez des patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif au stade précoce après chirurgie.
• +Dans l'analyse commune des études NCCTG N9831 et NSAPB B-31, les cancers du sein au stade précoce étaient limités aux femmes présentant des tumeurs à haut risque opérables, définies comme des cancers HER2-positifs avec ganglions axillaires positifs, ou des cancers HER2-positifs avec ganglions axillaires négatifs et la présence de facteurs de risque élevés (taille de la tumeur >1 cm et RE négatifs ou taille de la tumeur >2 cm quel que soit le statut hormonal).
• +Le trastuzumab a été administré en association avec le paclitaxel après une chimiothérapie à base d'AC. Le paclitaxel a été administré comme suit:
• +·paclitaxel intraveineux — 80 mg/m² sous forme de perfusion i. v. continue, administrés toutes les semaines pendant 12 semaines
• +ou
• +·paclitaxel intraveineux — 175 mg/m² sous forme de perfusion i. v. continue, administrés toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 1 de chaque cycle).
• +Dans les études NCCTG 9831 et NSABP B-31, le trastuzumab i. v. a été administré toutes les semaines avec la chimiothérapie: dose initiale de 4 mg/kg de poids corporel en perfusion de 90 minutes, suivie de 2 mg/kg de poids corporel en perfusion de 30 minutes. Le traitement par le trastuzumab a été poursuivi pendant 1 an à partir de la première administration.
• +Au moment de l'analyse intermédiaire, la durée médiane du suivi était de 1,8 an pour le groupe AC→P et de 2,0 ans pour le groupe AC→PH.
• +Résumé des résultats en termes d'efficacité de l'analyse commune des études NCCTG 9831 et NSABP B-31 au moment de l'analyse finale de la survie sans maladie*
• +Paramètre AC→P n=1679 AC→P+H n=1672 Valeur de p Hazard Ratio
• +Survie sans maladie
• +·Patients avec évènement 261 (15,5%) 133 (8,0%) <0,0001 0,48 (0,39-0,59)
• +·Patients sans évènement 1418 (84,5%) 1539 (92,0%)
• +Récidive
• +·Patients avec évènement 235 (14,0%) 117 (7,0%) <0,0001 0,47 (0,37-0,58)
• +·Patients sans évènement 1444 (86,0%) 1555 (93,0%)
• +Récidive à distance (métastase)
• +·Patients avec évènement 193 (11,5%) 96 (5,7%) <0,0001 0,47 (0,37-0,60)
• +·Patients sans évènement 1486 (88,5%) 1576 (94,3%)
• +Survie globale
• +·Patients avec évènement 92 (5,5%) 62 (3,7%) 0,014** 0,67 (0,48-0,92)
• +·Patients sans évènement 1587 (94,5%) 1610 (96,3%)
• +
• +* pour une durée médiane de suivi de 1,8 an chez les patients du groupe AC→P et de 2,0 ans chez les patients du groupe AC→PH
• +** la valeur de p pour la survie globale n'a pas dépassé le seuil statistique prédéfini pour la comparaison entre AC→PH et AC→P.
• +En ce qui concerne le critère principal, la survie sans maladie, l'ajout de trastuzumab à une chimiothérapie par le paclitaxel a entraîné une diminution du risque de récidive de la maladie de 52%. En ce qui concerne le taux de survie à 3 ans sans maladie, le hazard ratio se traduit par un bénéfice absolu de 11,8 points de pourcentage (87,2% vs 75,4%) en faveur du groupe AC→PH (trastuzumab).
• +L'analyse finale de la survie globale, programmée à l'avance et effectuée dans le cadre de l'analyse commune des études NSABP B-31 et NCCTG N9831, a été réalisée après la survenue de 707 cas de décès (durée médiane de suivi de 8,3 ans dans le groupe AC→PH). Le traitement par AC→PH a entraîné un allongement statistiquement significatif de la survie globale par rapport au traitement par AC→P (HR stratifié = 0,64; IC à 95% [0,55, 0,74]; valeur de p du test du Log-Rank <0,0001). Après 8 ans, le taux de survie a été estimé à 86,9% dans le bras AC→PH et à 79,4% dans le bras AC→P; ceci correspond à un bénéfice absolu de 7,4% (IC à 95% 4,9%, 10,0%).
• +L'étude BCIRG 006 a évalué le trastuzumab soit en association avec le docétaxel après une chimiothérapie à base d'AC, soit en association avec le docétaxel et le carboplatine, chez des patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif au stade précoce après intervention chirurgicale.
• +Dans l'étude BCIRG 006, les cancers du sein HER2-positifs au stade précoce étaient limités soit aux patients présentant des ganglions positifs, soit aux patients présentant des ganglions négatifs et à risque élevé, définis comme une atteinte ganglionnaire négative (pN0) et au moins 1 des facteurs suivants: taille de la tumeur >2 cm, récepteurs aux Å“strogènes et à la progestérone négatifs, grade histologique et/ou nucléaire 2-3 ou âge <35 ans.
• +Dans l'étude BCIRG 006, le trastuzumab a été administré soit en association avec le docétaxel après une chimiothérapie à base d'AC (AC-DH), soit en association avec le docétaxel et le carboplatine (DCarbH). Le docétaxel a été administré comme suit:
• +·docétaxel intraveineux – 100 mg/m² sous forme de perfusion i. v. sur 1 heure, administrée toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 2 du cycle 1 de docétaxel, puis jour 1 de chaque cycle suivant)
• +ou
• +·docétaxel intraveineux – 75 mg/m² sous forme de perfusion i. v. sur 1 heure, administrée toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du cycle 1, puis jour 1 de chaque cycle suivant), suivis de carboplatine – pour une AUC cible de 6 mg/ml/min sous forme de perfusion i. v. sur 30-60 minutes, administrées toutes les 3 semaines pendant au total 6 cycles.
• +Le trastuzumab i. v. a été administré toutes les semaines avec la chimiothérapie: dose initiale de 4 mg/kg de poids corporel en perfusion de 90 minutes, suivie de 2 mg/kg de poids corporel en perfusion de 30 minutes. À la fin de la chimiothérapie, le trastuzumab a été administré toutes les 3 semaines (dose initiale de 8 mg/kg de poids corporel en perfusion de 90 minutes, suivie de 6 mg/kg de poids corporel en perfusion de 30 minutes). Le traitement par le trastuzumab a été poursuivi pendant 1 an à partir de la première administration.
• +La durée médiane du suivi a été de 2,9 ans dans le groupe AC→D et de 3,0 ans dans le groupe AC→DH ainsi que dans le groupe DCarbH.
• +Les résultats en termes d'efficacité de l'étude BCIRG 006 sont résumés dans les tableaux suivants:
• +Résumé des analyses d'efficacité AC→D versus AC→DH (étude BCIRG 006)
• +Paramètre AC→D (n=1073) AC→DH (n=1074) p-Wert vs. AC→D (Log-Rank) Hazard Ratio vs. AC→D (95% KI)
• +Survie sans maladie
• +·Nombre de patients avec évènement 195 (18,2%) 134 (12,5%) <0,0001 0,61 (0,49-0,77)
• +·Nombre de patients sans évènement 878 (81,8%) 940 (87,5%)
• +Métastases à distance
• +·Nombre de patients avec évènement 144 (13,4%) 95 (8.8%) <0,0001 0,59 (0,46-0,77)
• +·Nombre de patients sans évènement 929 (86,6%) 979 (91,2%)
• +Décès (évènement ayant un impact sur la survie globale)
• +·Nombre de patients avec évènement 80 (7,5%) 49 (4,6%) 0,0024 0,58 (0,40-0,83)
• +·Nombre de patients sans évènement 993 (92,5%) 1025 (95,4%)
• +
• +AC→D = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivis de docétaxel; AC→DH = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivis de docétaxel plus trastuzumab; IC = intervalle de confiance.
• +Résumé des analyses d'efficacité AC→D versus DCarbH (étude BCIRG 006)
• +Paramètre AC→D (n=1073) AC→DT (n=1075) p-Wert vs. AC→D (Log-Rank) Hazard Ratio vs. AC→D (95% KI)
• +Survie sans maladie
• +·Nombre de patients avec évènement 195 (18,2%) 145 (13,5%) 0.0003 0,67 (0,54-0,83)
• +·Nombre de patients sans évènement 878 (81,8%) 930 (86,5%)
• +Métastases à distance
• +·Nombre de patients avec évènement 144 (13,4%) 103 (9,6%) 0.0008 0,65 (0,50-0,84)
• +·Nombre de patients sans évènement 929 (86,6%) 972 (90,4%)
• +Décès (évènement ayant un impact sur la survie globale)
• +·Nombre de patients avec évènement 80 (7,5%) 56 (5,2%) 0,0182 0,66 (0,47-0,93)
• +·Nombre de patients sans évènement 993 (92,5%) 1019 (94,8%)
• +
• +AC→D = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivis de docétaxel; DCarbH = docétaxel, carboplatine et trastuzumab; IC = intervalle de confiance.
• +En ce qui concerne le critère principal, la survie sans maladie, le hazard ratio de l'étude BCIRG 006 se traduit par un bénéfice absolu en termes de survie à 3 ans sans maladie de 5,8 points de pourcentage (86,7 vs 80,9%) en faveur du groupe AC→DH (trastuzumab) et de 4,6 points de pourcentage (85,5 vs 80,9%) en faveur du groupe DCarbH (trastuzumab) par rapport à AC→D.
• +En ce qui concerne le critère secondaire, la survie globale, le traitement par AC→DH a diminué le risque de mortalité de 42% par rapport à AC→D; chez les patients traités par DCarbH, le risque de mortalité a diminué de 34% par rapport à AC→D.
• +Dans l'étude BCIRG 006, 213 des 1075 patients du groupe DCarbH, 221 des 1074 patients du groupe AC→DH et 217 des 1073 patients du groupe AC→D ont eu un indice de Karnofsky ≤90 (soit 80 soit 90). Aucun bénéfice en termes de survie sans maladie n'a été constaté dans ce sous-groupe de patients (hazard ratio = 1,16, IC à 95% [0,73, 1,83] pour DCarbH vs AC→D; hazard ratio 0,97, IC à 95% [0,60, 1,55] pour AC→DH vs AC→D).
• +Traitement néoadjuvant/adjuvant
• +Dans l'étude MO16432 (NOAH), l'administration de trastuzumab a été évaluée en association avec 10 cycles au total de chimiothérapie néoadjuvante comprenant non seulement une anthracycline, mais aussi un taxane (doxorubicine (A) et paclitaxel (P) plus trastuzumab (H), suivis de P+H, suivis de cyclophosphamide/méthotrexate/fluorouracile (CMF) plus H, suivis d'un traitement adjuvant par le trastuzumab jusqu'à une durée totale de traitement d'un an) chez des patients atteints d'un cancer du sein nouvellement diagnostiqué, localement avancé (stade III) ou inflammatoire et HER2-positif.
• +La durée médiane du suivi dans le groupe sous trastuzumab a été de 3,8 ans. La réponse pathologique complète est définie comme l'absence de toute tumeur invasive à la fois dans les seins et les ganglions axillaires.
• +Paramètre Chimiothérapie + trastuzumab (n=115) Chimiothérapie seule (n=116)
• +Survie sans évènement Hazard ratio (IC à 95%)
• +Nombre de patients avec un évènement 46 59 0,65 (0,44, 0,96) p=0,0275
• +Total des rémissions pathologiques complètes (IC à 95%) 40% (31,0, 49,6) 20,7% (13,7, 29,2) p=0,0014
• +
• +Concernant le critère d'évaluation principal, la survie sans évènement, l'ajout de trastuzumab à la chimiothérapie néoadjuvante suivi d'un traitement adjuvant par le trastuzumab pendant une durée totale de 52 semaines a entraîné une réduction du risque de récidive/progression de la maladie de 35% (hazard ratio: 0,65 [IC à 95%: 0,44, 0,96]; p<0,0275). Après 3 ans, 65% des patients du groupe sous trastuzumab et 52% des patients du groupe témoin étaient sans évènement, ce qui reflète une amélioration de 13% en faveur du groupe sous trastuzumab.
• +Métastases cérébrales
• +Dans l'étude HERA, il a été constaté, en ce qui concerne la localisation des premières récidives, une différence de 0,3% pour ce qui est des métastases du SNC dans le groupe sous trastuzumab (1,2% des patients contre 0,9% des patients du groupe témoin). Au total, l'incidence des métastases du SNC (premières récidives et récidives suivantes) a cependant été semblable dans les deux groupes (23 patients dans le groupe sous observation contre 25 dans le groupe sous trastuzumab). Cela signifie que, selon toute probabilité, les micrométastases du SNC étaient, à la fin de la chimiothérapie adjuvante, à peu près aussi fréquentes dans les deux groupes thérapeutiques.
• +Selon l'évaluation commune des études NCCTG N9831 et NSAPB B-31, des métastases cérébrales isolées ont été, en tant que premier évènement, plus fréquentes dans le groupe sous trastuzumab que dans le groupe témoin (21 contre 11 dans l'étude B-31 et 12 contre 4 dans l'étude N9831). Les patients de l'étude B-31 ayant présenté une première fois des métastases à distance ont été suivis en vue du recensement d'autres récidives. Dans cette étude, des métastases cérébrales, en tant que premier évènement ou qu'évènement réitéré, ont été diagnostiquées au total chez 28 patients du groupe sous trastuzumab et 35 patients du groupe témoin (hazard ratio: 0,79; p=0,35).
• +Ainsi, l'incidence des métastases cérébrales dans le groupe sous trastuzumab n'a pas été plus élevée que dans le groupe témoin. La différence de fréquence en ce qui concerne la survenue de métastases cérébrales en tant que premier évènement chez les patients du groupe témoin peut vraisemblablement être attribuée à une rechute plus précoce dans un autre système organique.
• +Adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la jonction Å“so-gastrique
• +Les résultats d'efficacité de l'étude BO18255 sont résumés dans le tableau suivant. Les patients ayant participé à l'étude n'avaient pas encore reçu de traitement pour leur adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la jonction Å“so-gastrique. Le critère d'évaluation principal était la survie globale. Au moment de l'analyse, au total 349 patients randomisés étaient décédés: 182 patients (62,8%) dans le groupe témoin et 167 patients (56,8%) dans le groupe traité. La majorité des décès était due à des évènements liés au cancer sous-jacent.
• +La survie globale a été significativement meilleure dans le groupe sous trastuzumab + capécitabine/5 -FU et cisplatine, que dans le groupe sous capécitabine/5 -FU et cisplatine (p=0,0046, test du Log-Rank). La survie moyenne a été de 11,1 mois avec le traitement capécitabine/5 -FU et cisplatine et de 13,8 mois avec trastuzumab + capécitabine/5 -FU et cisplatine. Les patients du groupe sous trastuzumab ont présenté une réduction du risque de mortalité de 26% par rapport aux patients du groupe sous capécitabine/5 -FU (hazard ratio [HR] 0,74, IC à 95% [0,60, 0,91]).
• +Des analyses de sous-groupes réalisées a posteriori ont indiqué que les effets thérapeutiques étaient plus marqués lorsque les tumeurs traitées présentaient des concentrations élevées de protéine HER2 (IHC 2+/FISH+ et IHC 3+/indépendamment du statut FISH). La survie globale médiane du groupe exprimant plus fortement HER2 a été de 11,8 mois contre 16 mois, avec un HR de 0,65 (IC à 95% 0,51, 0,83) et la survie moyenne sans progression a été de 5,5 mois contre 7,6 mois, avec un HR de 0,64 (IC à 95% 0,51, 0,79) pour capécitabine/5 -FU et cisplatine et pour trastuzumab + capécitabine/5 -FU et cisplatine.
• +Résumé des données d'efficacité (étude BO18255):
• +Population/Paramètres FP n=290 H+FP n=294 HR (IC à 95%) Valeur de p
• +Population totale:
• +Survie globale médiane (en mois) 11,1 13,8 0,74 (0,60-0,91) 0,0046
• +Survie sans progression médiane (en mois) 5,5 6,7 0,71 (0,59-0,85) 0,0002
• +Taux de réponse global,% 34,5% 47,3% 1,70a (1,22, 2,38) 0,0017
• -Medianes Gesamtüberleben (in Monaten) 12,5 17,9 0,59 (0,43-0,81) n.a.b
• -Medianes progressionsfreies Ãœberleben (in Monaten) 5,7% 8,4% 0,59 (0,45-0,78) n.a.b
• -IHC2+ und FISH+ (n= 159)
• -Medianes Gesamtüberleben (in Monaten) 10,8 12,3 0,75 (0,51-1,11) n.a.b
• -Medianes progressionsfreies Ãœberleben (in Monaten) 5,0 5,7 0,73 (0,53-1,03) n.a.b
• -Magenkarzinom
• -Medianes Gesamtüberleben (in Monaten) 11.1 14.6 0.76 (0.60-0.96) n.a.b
• -Medianes progressionsfreies Ãœberleben (in Monaten) 5.4 6.3 0.73 (0.60-0.90) n.a.b
• -Gastroösophagealer Ãœbergang
• -Medianes Gesamtüberleben (in Monaten) 8.6 10.9 0.67 (0.42-1.08) n.a.b
• -Medianes progressionsfreies Ãœberleben (in Monaten) 5.6 7.6 0.61 (0.40-0.93) n.a.b
• -
• -FP: Fluoropyrimidin/Cisplatin
• -H+FP: Fluoropyrimidin/Cisplatin + Trastuzumab
• -a Odds-Ratio
• -b p-Werte für Subgruppen werden nicht aufgeführt, da die Power nicht ausreichend ist, um Unterschiede zwischen den Studienarmen aufzuzeigen.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde in einer Modellanalyse der Populationspharmakokinetik beurteilt, für die gepoolte Daten von 1'582 Probanden aus 18 Studien der Phase I, II und III, die intravenöses Trastuzumab erhalten hatten, herangezogen wurden. Ein Zwei-Kompartiment-Modell mit paralleler linearer und nicht-linearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment beschrieb das Konzentrations-Zeit-Profil von Trastuzumab. Aufgrund der nicht-linearen Elimination erhöhte sich die Gesamtclearance mit abnehmenden Konzentrationen. Die lineare Clearance betrugt bei Brustkrebs (MBC/EBC) 0,127 l/Tag und bei AGC 0,176 l/Tag. Die maximale Eliminationsrate (Vmax) betrug bei nicht-linearer Elimination 8,81 mg/Tag und die Michaelis-Menten-Konstante (Km) betrug 8,92 mg/l. Das Volumen im zentralen Kompartiment belief sich bei Patienten mit Brustkrebs auf 2,62 l und bei Patienten mit AGC auf 3,63 l.
• -In den folgenden Tabellen sind die populationsbezogenen PK-Expositionsprognosen (mit dem 5. - 95. Perzentil) und die PK-Parameterwerte bei klinisch relevanten Konzentrationen (Cmax und Cmin) bei Brustkrebs- und bei AGC-Patienten gezeigt, die mit den zugelassenen Dosierungsregimes q1w und q3w behandelt wurden.
• -Populationsbezogene PK-Expositionsprognosen in Zyklus 1 (mit dem median 5. - 95. Perzentil) für intravenöse Regimes bei Brustkrebs- und AGC-Patienten
• -Dosierung Primärer Tumortyp N Cmin (µg/ml) Cmax (µg/ml) AUC (µg.Tag/ml)
• -8 mg/kg + 6 mg/kg q3w MBC/EBC 1195 29,4 (5,8-59,5) 178 (117-291) 1373 (736-2245)
• +Survie globale médiane (en mois) 12,5 17,9 0,59 (0,43-0,81) n.a.b
• +Survie sans progression médiane (en mois) 5,7% 8,4% 0,59 (0,45-0,78) n.a.b
• +IHC2+ et FISH+ (n= 159)
• +Survie globale médiane (en mois) 10,8 12,3 0,75 (0,51-1,11) n.a.b
• +Survie sans progression médiane (en mois 5,0 5,7 0,73 (0,53-1,03) n.a.b
• +Cancer de l'estomac
• +Survie globale médiane (en mois) 11.1 14.6 0.76 (0.60-0.96) n.a.b
• +Survie sans progression médiane (en mois 5.4 6.3 0.73 (0.60-0.90) n.a.b
• +Jonction Å“so-gastrique
• +Survie globale médiane (en mois) 8.6 10.9 0.67 (0.42-1.08) n.a.b
• +Survie sans progression médiane (en mois 5.6 7.6 0.61 (0.40-0.93) n.a.b
• +
• +FP: Fluoropyrimidine/cisplatine.
• +H+FP: Fluoropyrimidine/cisplatine + trastuzumab.
• +a Odds-Ratio.
• +b Les valeurs de p ne sont pas mentionnées pour les sous-groupes, la puissance étant insuffisante pour mettre en évidence des différences entre les groupes de l'étude.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique du trastuzumab a été évaluée avec une analyse de modèle de la pharmacocinétique de population à partir de la consultation des données compilées de 1582 sujets issus de 18 études de phase I, II et III, ayant reçu du trastuzumab par voie intraveineuse. Un modèle à deux compartiments, avec une élimination parallèle linéaire et non linéaire à partir du compartiment central, reflétait le profil de concentration du trastuzumab en fonction du temps. En raison de l'élimination non linéaire, la clearance totale s'élevait lorsque les concentrations diminuaient. En cas de cancer du sein (MBC/EBC), la clearance linéaire était de 0,127 l/jour et de 0,176 l/jour en cas d'AGC (advanced gastric cancer). La vitesse maximale d'élimination (Vmax) était de 8,81 mg/j en cas d'élimination non linéaire, et la constante de Michaelis-Menten (Km) était de 8,92 mg/l. Le volume dans le compartiment central était de 2,62 l chez les patients présentant un cancer du sein et de 3,63 l chez les patients présentant un AGC.
• +Les tableaux suivants présentent les pronostics d'exposition pharmacocinétiques prédits pour les populations concernées (avec les 5e -95e percentiles) et les valeurs des paramètres pharmacocinétiques en cas de concentrations cliniquement significatives (Cmax et Cmin) pour les patients présentant un cancer du sein et pour les patients présentant un AGC, ayant été traités avec les schémas posologiques autorisés administrés sur un mode hebdomadaire et toutes les 3 semaines.
• +Pronostics d'exposition pharmacocinétiques prédits au cycle 1 pour les populations concernées (avec 5e -95e percentiles médians) pour le schéma thérapeutique intraveineux chez les patients présentant un cancer du sein et les patients présentant un AGC
• +Posologie Type de tumeur primitive N Cmin (µg/ml) Cmax (µg/ml) AUC (µg.jour/ml)
• +8 mg/kg + 6 mg/kg toutes les 3 semaines MBC/EBC 1195 29,4 (5,8-59,5) 178 (117-291) 1373 (736-2245)
• -4 mg/kg + 2 mg/kg qw MBC/EBC 1195 37,7 (12,3-70,9) 88,3 (58-144) 1066 (586-1754)
• +4 mg/kg + 2 mg/kg hebdomadaires MBC/EBC 1195 37,7 (12,3-70,9) 88,3 (58-144) 1066 (586-1754)
• -Populationsbezogene PK-Expositionsprognosen im Steady-State (mit dem 5. - 95. Perzentil) für intravenöse Regimes bei Brustkrebs- und AGC-Patienten
• -Dosierung Primärer Tumortyp N Cmin,ss (µg/ml) Cmax,ss (µg/ml) AUCss (µg.Tag/ml) Zeit bis Steady-State (Woche) Gesamt-CL-Bereich im Steady-State (l/Tag)
• -8 mg/kg + 6 mg/kg q3w MBC/EBC 1195 47,4 (5-115) 179 (107-309) 1794 (673-3618) 12 0,173-0,283
• +Pronostics d'exposition pharmacocinétiques prédits à l'état d'équilibre pour les populations concernées (avec 5e -95e percentiles) pour le schéma thérapeutique intraveineux chez les patients présentant un cancer du sein et les patients présentant un AGC
• +Posologie Type de tumeur primitive N Cmin, ss (µg/ml) Cmax, ss (µg/ml) AUCss (µg.jour/ml) Intervalle pour atteindre l'état d'équilibre (semaine) Fourchette de clearance totale à l'état d'équilibre (l/jour)
• +8 mg/kg + 6 mg/kg toutes les 3 semaines MBC/EBC 1195 47,4 (5-115) 179 (107-309) 1794 (673-3618) 12 0,173-0,283
• -4 mg/kg + 2 mg/kg qw MBC/EBC 1195 66,1 (14,9-142) 109 (51,0-209) 1765 (647-3578) 12 0,201-0,244
• +4 mg/kg + 2 mg/kg hebdomadaires MBC/EBC 1195 66,1 (14,9-142) 109 (51,0-209) 1765 (647-3578) 12 0,201-0,244
• -Auswaschen von Trastuzumab
• -Der Zeitraum des Auswaschens von Trastuzumab wurde unter Verwendung der jeweiligen Populations-PK-Modelle nach intravenöser und subkutaner Verabreichung beurteilt. Die Ergebnisse dieser Simulationen deuten darauf hin, dass mindestens 95% der Patienten 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Serumkonzentrationen <1 µg/ml erreicht haben (ca. 3% der populationsbezogenen prognostizierten Cmin,ss bzw. etwa 97% Auswaschung).
• -Zirkulierendes HER2-Antigen
• -Brustkrebs: Messbare Konzentrationen der zirkulierenden extrazellulären Domäne des HER2-Rezeptors («shed antigen») wurden im Serum von 64% der Patienten mit HER2-überexprimierenden Brusttumoren nachgewiesen (bis zu 1880 ng/ml; median = 11 ng/ml). Patienten mit höheren Ausgangswerten von zirkulierendem HER2-Antigen hatten eher niedrigere minimale Serumkonzentrationen von Trastuzumab. Die meisten Patienten mit erhöhten zirkulierenden Antigen-Werten erreichten im Zuge der wöchentlichen Dosierung die angestrebten Serumkonzentrationen für Trastuzumab bis zur Woche 6. Es konnte keine signifikante Beziehung zwischen dem Ausgangswert des zirkulierenden Antigens und der klinischen Wirkung beobachtet werden.
• -Bei Patienten mit Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Ãœbergangs liegen keine Daten zu den Mengen an zirkulierendem HER2-Antigen vor.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde gezeigt, dass sich eine Nierenfunktionsstörung nicht auf die Disposition von Trastuzumab auswirkt.
• -Es wurde kein Einfluss von Faktoren wie Alter der Patienten und Serum-Kreatinin auf die pharmakologische Disposition von Trastuzumab gefunden.
• -Präklinische Daten
• -Trastuzumab wurde von Mäusen (nicht bindende Spezies) und Cynomolgus-Affen (bindende Spezies) in Einzeldosis-Toxizitätsstudien bzw. Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen mit einer Dauer von bis zu 6 Monaten gut vertragen. Es wurden keine Anzeichen für eine akute oder chronische Toxizität identifiziert.
• -Reproduktionsstudien, die bei Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu dem 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Trastuzumab durchgeführt wurden, ergaben keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität. Der Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere wurde nicht geprüft. Studien zur Teratogenität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität.
• -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt, um das karzinogene Potential von Trastuzumab zu untersuchen.
• -Zwei nicht-klinische Toxizitätsstudien zur Abklärung zu kardiotoxischen Wirkungen von Trastuzumab wurden mit Javaneraffen (Cynomolgus-Affen) durchgeführt.
• -Die Wirkungen von Trastuzumab wurden bei Tieren untersucht, die an einer durch die Vorbehandlung mit Doxorubicin verursachten manifesten Herzschädigung litten. Nach Abschluss der Behandlung mit Trastuzumab traten keine Veränderungen von Parametern auf, die auf eine Herzmuskelzellnekrose hinweisen. Die Ergebnisse zeigten Veränderungen bei einem Parameter, Abstand E-Punkt der Mitralklappenbewegung zum Septum (EPSS), nicht aber bei zwei weiteren Parametern – Verkürzungsfraktion (FS) und zirkumferentiale Faserverkürzung (Vcf) – auf, die auf eine Beeinträchtigung der Herzfunktion hingewiesen hätten.
• -In einer Studie wurden die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie mit Doxorubicin und Trastuzumab auf die Herzfunktion sowie auf Erythrozyten und Leukozyten mit den entsprechenden Nebenwirkungen der Monotherapie mit den jeweiligen Arzneimitteln verglichen. Die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie hatten einen etwas höheren Schweregrad und eine längere Dauer als die Nebenwirkungen der Monotherapie mit Doxorubicin. Die Monotherapie mit Trastuzumab zeitigte keinerlei unerwünschte Wirkungen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Es wurde keine Inkompatibilität zwischen Trastuzumab und Beuteln aus Polyvinylchlorid, Polyethylen oder Polypropylen beobachtet.
• -Glucoselösung (5%) darf nicht verwendet werden, da sie eine Proteinaggregation auslöst.
• -Ogivri darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Durchstechflasche mit Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung im Kühlschrank (2 - 8 °C) lagern.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Hinweise für die Handhabung von Ogivri 150 mg zur Einfachdosierung
• -Zubereitung zur Anwendung:
• -Die Durchstechflasche mit Ogivri 150 mg wird mit 7,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) rekonstituiert. Andere Rekonstitutionsmittel dürfen nicht verwendet werden. Daraus ergeben sich 7,4 ml Lösung für eine Einfachdosierung, die 21 mg/ml Trastuzumab enthält und einen pH-Wert von ca. 6,0 aufweist.
• -Während der Rekonstitution von Ogivri und der Verdünnung zur Infusionslösung ist Schütteln und übermässige Schaumbildung zu vermeiden, um eventuelles Ausfällen und damit verbunden die Verringerung der gelösten Menge Ogivri zu verhindern. Ebenso ist rasches Herauspressen aus einer Spritze zu unterlassen.
• -Anleitung zur Rekonstitution:
• -1.Mit Hilfe einer sterilen Spritze langsam 7,2 ml steriles Wasser für Injektionszwecke auf das in der Durchstechflasche befindliche Ogivri Pulver injizieren.
• -2.Durchstechflasche vorsichtig schwenken. NICHT SCHÃœTTELN!
• -Eine leichte Schaumbildung während des Rekonstitutionsprozesses ist nicht ungewöhnlich. Die Durchstechflasche nach der Rekonstitution ungefähr 5 Minuten lang stehen lassen. Die Lösung sollte danach im Wesentlichen keine sichtbaren Partikel enthalten.
• -Das rekonstituierte Präparat ist eine farblose bis schwachgelbe durchsichtige Lösung.
• -Hinweise für die Handhabung von Ogivri 440 mg zur Mehrfachdosierung
• -Zubereitung zur Anwendung:
• -Es sollte ein geeignetes aseptisches Verfahren angewendet werden. Jede Durchstechflasche mit Ogivri 440 mg wird mit 20 ml des beigefügten bakteriostatischen Wassers für Injektionszwecke enthaltend 1,1% Benzylalkohol rekonstituiert. Daraus ergibt sich eine Lösung zur Mehrfachdosierung von 21 mg/ml Trastuzumab mit einem pH von ca. 6,0. Der Gebrauch anderer Lösungen für die Rekonstitution sollte vermieden werden.
• -Zur Zubereitung einer Einzeldosis kann bei Ãœberempfindlichkeit gegen Benzylalkohol auch Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) verwendet werden. Solche Zubereitungen müssen sofort verwendet werden und Rückstände verworfen werden. Der Gebrauch anderer Lösungsmittel ist zu vermeiden.
• -Während der Rekonstitution von Ogivri und der Verdünnung zur Infusionslösung ist Schütteln und übermässige Schaumbildung zu vermeiden, um eventuelles Ausfällen und damit verbunden die Verringerung der gelösten Menge Ogivris zu verhindern. Ebenso ist rasches Herauspressen aus einer Spritze zu unterlassen.
• -Anleitung zur Rekonstitution:
• -1.Mit Hilfe einer sterilen Spritze langsam 20 ml des bakteriostatischen Wassers auf das in der Durchstechflasche befindliche Ogivri Pulver injizieren.
• -2.Durchstechflasche vorsichtig schwenken. NICHT SCHÃœTTELN!
• -Eine leichte Schaumbildung während des Rekonstitutionsprozesses ist nicht ungewöhnlich. Die Durchstechflasche nach der Rekonstitution ungefähr 5 Minuten lang stehen lassen. Die Lösung sollte danach im Wesentlichen keine sichtbaren Partikel enthalten.
• -Das rekonstituierte Präparat ist eine farblose bis schwachgelbe durchsichtige Lösung.
• -Hinweise für die Handhabung der Ogivri-Durchstechflaschen zur Einfach- und Mehrfachdosierung
• -Verdünnen der rekonstituierten Lösung
• -Das für die Behandlung des betroffenen Patienten erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung wird folgendermassen bestimmt:
• -·auf der Basis der Initialdosis von 4 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht bzw. der wöchentlich verabreichten Dosen von 2 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht:
• +Élimination complète du trastuzumab
• +La période d'élimination du trastuzumab a été évaluée en utilisant le modèle pharmacocinétique de population correspondant après administration intraveineuse et sous-cutanée. Les résultats de ces simulations suggèrent que les concentrations sériques de trastuzumab sont <1 µg/ml chez au moins 95% des patients 7 mois après la dernière dose (env. 3% de la Cmin, ss prédite pour la population correspondante et env. 97% de l'élimination complète).
• +Antigène HER2 circulant
• +Cancer du sein: des concentrations mesurables du domaine extracellulaire circulant du récepteur HER2 («shed antigen») ont été décelées dans le sérum de 64% des patients atteints de cancer du sein avec surexpression de HER2 (jusqu'à 1880 ng/ml; médiane = 11 ng/ml). Les patients dont les taux initiaux d'antigène HER2 circulant étaient plus élevés avaient des concentrations sériques minimales de trastuzumab moins élevées. Lors d'une administration hebdomadaire, la plupart des patients ayant des taux élevés d'antigène circulant ont obtenu les concentrations sériques souhaitées de trastuzumab jusqu'à la 6e semaine. Aucun rapport significatif n'a été retrouvé entre le taux initial de l'antigène circulant et l'efficacité clinique.
• +Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les quantités d'antigène HER2 circulant chez les patients atteints de cancer de l'estomac ou de cancer de la jonction Å“so-gastrique.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Aucune étude pharmacocinétique détaillée n'a été effectuée chez les patients âgés ou chez les patients avec insuffisance rénale ou hépatique. Dans une analyse pharmacocinétique de population, il a été démontré qu'une insuffisance rénale n'affectait pas la cinétique du trastuzumab.
• +La cinétique pharmacologique du trastuzumab n'a pas été affectée par des facteurs tels que l'âge des patients ou la créatinine sérique.
• +Données précliniques
• +Le trastuzumab a été bien toléré par des souris (espèce ne liant pas l'anticorps) et des singes cynomolgus (espèce liant l'anticorps) dans des études de toxicité à dose unique ou à doses multiples d'une durée allant jusqu'à 6 mois. Aucun signe de toxicité aiguë ou chronique n'a été identifié.
• +Des études de reproduction réalisées chez des singes cynomolgus avec des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de trastuzumab utilisée chez l'être humain n'ont montré aucun signe de diminution de la fertilité chez les femelles. L'influence sur la fécondité des animaux mâles n'a pas été étudiée. Des études sur la tératogénicité, la toxicité en fin de gestation et le passage transplacentaire n'ont fourni aucun indice de toxicité sur la reproduction.
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène d'Ogivri.
• +Deux études de toxicité non cliniques pour déterminer les effets cardiotoxiques du trastuzumab ont été réalisées avec des macaques crabiers (singes cynomolgus).
• +Les effets de trastuzumab ont été étudiés chez des animaux souffrant de lésions cardiaques manifestes provoquées par le traitement antérieur par la doxorubicine. Après la fin du traitement par le trastuzumab, aucune modification de paramètres évoquant une nécrose des cellules myocardiques n'a été révélée. Les résultats ont montré des modifications au niveau d'un paramètre, la distance entre le point E de coaptation de la valve mitrale et le septum (EPSS), mais non au niveau de deux autres paramètres, la fraction de raccourcissement (FS) et le raccourcissement circonférentiel des fibres (Vcf), qui auraient évoqué un trouble de la fonction cardiaque.
• +Dans une étude, les effets indésirables du traitement associant doxorubicine et trastuzumab sur la fonction cardiaque ainsi que sur les érythrocytes et les leucocytes ont été comparés à ces mêmes effets lors de la monothérapie par chacun de ces deux médicaments. Les effets indésirables du traitement combiné étaient d'un degré de sévérité un peu plus élevé et d'une durée plus longue que ceux de la monothérapie par la doxorubicine. La monothérapie par le trastuzumab n'a entraîné aucun effet indésirable.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucune incompatibilité n'a été observée entre le trastuzumab et les poches à perfusion en chlorure de polyvinyle, en polyéthylène ou en polypropylène.
• +L'utilisation de solutions de glucose (5%) est prohibée, celles-ci entraînant l'agrégation de la protéine.
• +Ogivri ne doit pas être mélangé ni dilué avec d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver le flacon perforable avec la poudre pour un concentré pour la préparation d'une solution de perfusion au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Remarques concernant la manipulation
• +Manipulation d'Ogivri 150 mg pour injection unique
• +Préparation en vue de l'utilisation
• +Le contenu du flacon perforable d'Ogivri 150 mg est reconstitué avec 7,2 ml d'eau stérile pour préparations injectables (non fournie). Ne pas utiliser d'autres agents de reconstitution. On obtient ainsi une solution de 7,4 ml pour administration unique, à 21 mg de trastuzumab par ml et à pH 6,0 environ.
• +Pendant la reconstitution d'Ogivri et la dilution pour l'obtention de la solution pour perfusion, il convient d'éviter toute secousse et toute formation excessive de mousse afin de prévenir d'éventuels précipités qui réduiraient la quantité dissoute d'Ogivri. Éviter également de pousser trop rapidement le piston d'une seringue.
• +Instructions pour la reconstitution
• +1.À l'aide d'une seringue stérile, injecter lentement 7,2 ml d'eau stérile pour préparations injectables sur le lyophilisat d'Ogivri contenu dans le flacon perforable.
• +2.Faire tourner doucement le flacon. NE PAS SECOUER!
• +Il n'est pas rare qu'une légère couche de mousse se forme pendant le processus de reconstitution. Aussi convient-il de laisser reposer le flacon pendant environ 5 minutes après la reconstitution. La solution ne devrait ensuite quasiment pas contenir de particules visibles.
• +La préparation reconstituée se présente sous forme d'une solution limpide, incolore à jaunâtre.
• +Instructions concernant la manipulation des flacons d'Ogivri 440 mg pour injections multiples
• +Préparation en vue de l'utilisation:
• +Il convient d'opérer dans des conditions d'asepsie appropriées. Le contenu de chaque flacon perforable d'Ogivri 440 mg doit être reconstitué avec 20 ml d'eau bactériostatique pour préparations injectables fournie contenant de l'alcool benzylique à 1,1%. On obtient ainsi une solution à 21 mg de trastuzumab par ml, pour injections multiples, à pH 6,0 environ. Éviter d'utiliser d'autres solutions pour la reconstitution.
• +Pour la préparation d'une dose unique, de l'eau pour préparations injectables (non fournie) peut aussi être utilisée en cas d'hypersensibilité à l'alcool benzylique. De telles préparations doivent être utilisées immédiatement et tout reste non utilisé doit être jeté. Toute utilisation d'autres solvants doit être évitée.
• +Pendant la reconstitution d'Ogivri et la dilution pour l'obtention de la solution pour perfusion, il convient d'éviter toute secousse et toute formation excessive de mousse afin de prévenir d'éventuels précipités qui réduiraient la quantité dissoute d'Ogivri. Éviter également de pousser trop rapidement le piston d'une seringue.
• +Instructions pour la reconstitution:
• +1.À l'aide d'une seringue stérile, injecter lentement 20 ml d'eau bactériostatique sur la poudre d'Ogivri dans le flacon perforable.
• +2.Faire tourner doucement le flacon. NE PAS SECOUER!
• +Il n'est pas rare que se forme une légère couche de mousse pendant le processus de reconstitution. Aussi convient-il de laisser reposer le flacon pendant environ cinq minutes après la reconstitution. Ensuite, la solution ne devrait quasiment pas contenir de particules visibles.
• +La préparation reconstituée se présente sous forme d'une solution limpide, incolore à jaunâtre.
• +Remarques concernant la manipulation des flacons perforables d'Ogivri pour injection unique et injections multiples
• +Dilution de la solution reconstituée
• +Le volume de solution reconstituée nécessaire au traitement du patient concerné est déterminé de la façon suivante:
• +·sur la base d'une dose initiale de 4 mg de trastuzumab/kg de poids corporel et de doses de 2 mg de trastuzumab/kg de poids corporel administrées toutes les semaines:
• -·auf der Basis einer Initialdosis von 8 mg Trastuzumab pro kg Körpergewicht bzw. der alle drei Wochen verabreichten weiteren Dosen von 6 mg Trastuzumab pro kg Körpergewicht:
• +·sur la base d'une dose initiale de 8 mg de trastuzumab/kg de poids corporel et de doses ultérieures de 6 mg de trastuzumab/kg de poids corporel administrées toutes les 3 semaines:
• -Es sollte eine entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche (entweder aus 150 mg Einzeldosisbehältnis oder 440 mg Mehrfachdosenbehältnis) entnommen und einem Infusionsbeutel mit 250 ml einer 0,9%igen Natriumchloridlösung zugefügt werden. Keine Glucoselösung (5%) verwenden (siehe «Inkompatibilitäten»). Der Beutel sollte vorsichtig gedreht werden, um die Lösung ohne Schaumbildung zu vermischen. Parenterale Arzneimittel sind vor Verabreichung durch Sichtprüfung auf Schwebepartikel und Verfärbung zu untersuchen.
• -Nach Zubereitung sollte die Infusion umgehend verwendet werden. Bei Verdünnung unter aseptischen Bedingungen kann sie für 24 Stunden gekühlt bei 2-8 °C aufbewahrt werden.
• -Haltbarkeit von Rekonstitutionslösung und Infusionslösung
• -Allfällige Restmengen von Rekonstitutionslösungen und Infusionslösungen, die nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen hergestellt wurden, sind zu verwerfen.
• -Ogivri 150 mg zur Einfachdosierung
• -Nach aseptischer Rekonstitution mit sterilem Wasser für Injektionszwecke ist die Lösung physikalisch und chemisch 48 Stunden bei 2-8 °C stabil (nicht einfrieren). Aus mikrobiologischen Gründen ist die rekonstituierte Lösung mit Ogivri sofort zu verwenden, es sei denn, die Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
• -Ogivri 440 mg zur Mehrfachdosierung
• -Eine Durchstechflasche mit Ogivri, das mit dem mitgelieferten bakteriostatischen Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert wurde, ist bei Lagerung im Kühlschrank bei 2-8 °C 28 Tage haltbar. Die rekonstituierte Lösung enthält ein Konservierungsmittel und eignet sich daher für die Mehrfachdosierung. Jede Restmenge einer rekonstituierten Lösung sollte nach 28 Tagen verworfen werden.
• -Für eine Verabreichung von Ogivri an einen Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Ogivri zur Mehrfachdosierung (Benzylakohol)»] sollte Ogivri mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, wobei aus jeder Durchstechflasche nur eine Dosis Ogivri entnommen werden sollte. Die rekonstituierte Lösung sollte sofort verwendet werden. Restmengen sind zu verwerfen.
• -Rekonstituierte Lösung nicht einfrieren.
• -Ogivri-Infusionslösung
• -Ogivri 150 mg Infusionslösung:
• -Bei einer Zubereitung unter aseptischen Bedingungen ist die Ogivri 150 mg Infusionslösung in Polyvinylchlorid-, Polyethylen- oder Polypropylen-Beuteln mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung physikalisch und chemisch stabil während 24 Stunden bei Temperaturen bis zu 30 °C. Da die Ogivri 150 mg-Infusionslösung nicht konserviert ist, ist sie aus mikrobiologischen Gründen umgehend zu verwenden.
• -Ogivri 440 mg Infusionslösung:
• -Ogivri 440 mg Infusionslösung ist in Polyvinylchlorid- oder Polyethylen-Beuteln mit 0.9%iger Natriumchloridlösung physikalisch und chemisch stabil bei 2°C-8°C während 24 Stunden. Die Ogivri 440 mg-Infusionslösung ist aus mikrobiologischen Gründen umgehend zu verwenden. Bei der Zubereitung unter aseptischen Bedingungen kann sie während 24 Studen bei 2 °C -8 °C aufbewahrt werden.
• -Hinweise zur Entsorgung
• -Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.
• -Zulassungsnummer
• -67467, 67470 (Swissmedic).
• -Packungen
• -150 mg Einzeldosierung:
• -1 Durchstechflasche mit Ogivri 150 mg (Trastuzumab) [A]
• -440 mg Mehrfachdosierung:
• -Packung zu 1 Durchstechflasche mit Ogivri 440 mg (Trastuzumab) und 1 Durchstechflasche mit 20 ml Lösungsmittel [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.
• -Stand der Information
• -April 2020.
• +Le volume approprié de solution reconstituée doit être prélevé du flacon perforable (soit du flacon à 150 mg pour injection unique, soit du flacon à 440 mg pour injections multiples) et introduit dans une poche à perfusion contenant 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%. Ne pas utiliser de solutions de glucose (5%) (voir «Incompatibilités»). La poche doit être retournée avec précautions pour éviter la formation de mousse lors du mélange de la solution. Il convient de vérifier visuellement, avant leur administration, que les médicaments à usage parentéral ne présentent pas de particules en suspension ou de coloration.
• +Une fois préparée, la perfusion doit être utilisée immédiatement. Si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques, elle peut être conservée au réfrigérateur à 2-8 °C pendant 24 heures.
• +Stabilité de la solution reconstituée et de la solution pour perfusion
• +Toute quantité restante de solution reconstituée et de solution pour perfusion n'ayant pas été préparée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées doit être éliminée.
• +Ogivri 150 mg pour injection unique
• +Après reconstitution aseptique avec de l'eau stérile pour préparations injectables, la solution reste physiquement et chimiquement stable pendant 48 heures à 2-8 °C (ne pas congeler). Pour des raisons microbiologiques, la solution reconstituée contenant Ogivri doit être utilisée immédiatement, à moins que la préparation ait été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• +Ogivri 440 mg pour injections multiples
• +Le contenu d'un flacon perforable d'Ogivri reconstitué avec l'eau bactériostatique pour préparations injectables fournie peut être conservé pendant 28 jours au réfrigérateur à une température de 2-8 °C. La solution reconstituée contient un conservateur et se prête ainsi à des administrations répétées. Tout reste non utilisé de solution reconstituée doit être jeté après 28 jours.
• +Pour administrer Ogivri à un patient présentant une hypersensibilité connue à l'alcool benzylique [voir «Mises en garde et précautions: Ogivri pour injections multiples (alcool benzylique)»], Ogivri doit être reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables et seule une dose d'Ogivri doit être prélevée de chaque flacon perforable. La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Tout reste non utilisé doit être jeté.
• +Ne pas congeler la solution reconstituée.
• +Solution pour perfusion Ogivri
• +Solution pour perfusion à 150 mg d'Ogivri:
• +Lors d'une préparation sous conditions aseptiques, la stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion Ogrivi 150 mg dans des poches en polychlorure de vinyle, en polyéthylène ou en polypropylène contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9% a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 30 °C. Étant donné que la solution pour perfusion Ogivri 150 mg ne contient pas de conservateur, elle doit être utilisée immédiatement pour des raisons microbiologiques.
• +Solution pour perfusion à 440 mg d'Ogivri:
• +La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion Ogivri 440 mg dans des poches en polychlorure de vinyle, en polyéthylène ou en polypropylène contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9% a été démontrée pendant 24 heures à une température entre 2 °C et 8 °C. La solution pour perfusion d'Ogivri 440 mg doit être utilisée immédiatement pour des raisons microbiologiques. Si la préparation a été effectuée dans des conditions aseptiques, elle peut être conservée au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C pendant 24 heures.
• +Informations concernant l'élimination
• +Après la fin du traitement ou en cas de péremption des médicaments, les médicaments non utilisés doivent être retournés dans leur emballage original au lieu de remise (médecin ou pharmacien) en vue d'une élimination conforme.
• +Numéro d’autorisation
• +67467, 67470 (Swissmedic)
• +Présentation
• +150 mg pour injection unique:
• +1 flacon perforable d'Ogivri (150 mg de trastuzumab) [A]
• +440 mg pour injections multiples:
• +Emballage de 1 flacon perforable d'Ogivri (440 mg de trastuzumab) et de 1 flacon perforable de 20 ml de solvant [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Mylan Pharma Sàrl, 6312 Steinhausen.
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2020.