• -Principe actif
• +Principes actifs
• -Excipient
• +Excipients
• -Le bortézomib est administré lors d'un cycle thérapeutique de trois semaines à raison de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine sur une période de deux semaines (jours 1, 4, 8 et 11; intervalle minimum de 72 heures entre deux doses) suivi d'une pause thérapeutique de 10 jours. La durée du traitement associé est variable (voir ci-dessous).
• +Le bortézomib est administré lors d'un cycle thérapeutique de trois semaines à raison de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine sur une période de deux semaines (jours 1, 4, 8 et 11; intervalle minimum de 72 heures entre deux doses) suivi d'une pause thérapeutique de 10 jours. La durée du traitement associé est variable (voir ci-dessous).
• -En plus du bortézomib, le melphalan oral (à raison de 9 mg/m² de surface corporelle) et la prednisone orale (à raison de 60 mg/m² de surface corporelle) sont administrés les jours 1–4 d'un cycle sur deux (cycles 1, 3, 5, 7).
• +En plus du bortézomib, le melphalan oral (à raison de 9 mg/m2 de surface corporelle) et la prednisone orale (à raison de 60 mg/m2 de surface corporelle) sont administrés les jours 1–4 d'un cycle sur deux (cycles 1, 3, 5, 7).
• -En plus du bortézomib, le rituximab (375 mg/m² de surface corporelle), le cyclophosphamide (750 mg/m² de surface corporelle) et la doxorubicine (50 mg/m² de surface corporelle) sont administrés en perfusion intraveineuse le jour 1 de chaque cycle. La prednisone (100 mg/m² de surface corporelle) est administrée par voie orale les jours 1, 2, 3, 4 et 5 de chaque cycle.
• +En plus du bortézomib, le rituximab (375 mg/m2 de surface corporelle), le cyclophosphamide (750 mg/m2 de surface corporelle) et la doxorubicine (50 mg/m2 de surface corporelle) sont administrés en perfusion intraveineuse le jour 1 de chaque cycle. La prednisone (100 mg/m2 de surface corporelle) est administrée par voie orale les jours 1, 2, 3, 4 et 5 de chaque cycle.
• -Dans les neuropathies périphériques de grade 1 (avec douleurs) ou de grade 2, la posologie doit être réduite à 1,0 mg/m² ou le schéma de traitement doit être passé à 1,3 mg/m² une fois par semaine.
• -En cas de survenue d'une neuropathie périphérique de grade 2 avec douleurs ou de grade 3, le traitement doit être arrêté jusqu'à disparition des symptômes. Ensuite le traitement doit être repris à une dose réduite à 0,7 mg/m² une fois par semaine.
• +Dans les neuropathies périphériques de grade 1 (avec douleurs) ou de grade 2, la posologie doit être réduite à 1,0 mg/m2 ou le schéma de traitement doit être passé à 1,3 mg/m2 une fois par semaine.
• +En cas de survenue d'une neuropathie périphérique de grade 2 avec douleurs ou de grade 3, le traitement doit être arrêté jusqu'à disparition des symptômes. Ensuite le traitement doit être repris à une dose réduite à 0,7 mg/m2 une fois par semaine.
• -Lors de toxicités non hématologiques de grade 3 ou de toxicités hématologiques de grade 4: le traitement doit être interrompu jusqu'à disparition des symptômes. Puis il peut être réinitialisé à une dose réduite (1,3 mg/m² réduit à 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² réduit à 0,7 mg/m²). Si les symptômes de toxicité ne disparaissent pas, l'arrêt du traitement par le bortézomib doit être envisagé.
• +Lors de toxicités non hématologiques de grade 3 ou de toxicités hématologiques de grade 4: le traitement doit être interrompu jusqu'à disparition des symptômes. Puis il peut être réinitialisé à une dose réduite (1,3 mg/m2 réduit à 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 réduit à 0,7 mg/m2). Si les symptômes de toxicité ne disparaissent pas, l'arrêt du traitement par le bortézomib doit être envisagé.
• -Avant de débuter un nouveau cycle thérapeutique, le nombre de plaquettes devrait être ≥70× 109/l et le nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,0× 109/l.
• +Avant de débuter un nouveau cycle thérapeutique, le nombre de plaquettes devrait être ≥70 × 109/l et le nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,0 × 109/l.
• -En cas de nombre de plaquettes ≤30× 109/l ou d'ANC ≤0,75× 109/l le jour de prise du bortézomib (à l'exception du jour 1), la dose du bortézomib ne devrait pas être donnée. Le traitement par le bortézomib peut être repris dès que les valeurs sanguines se sont rétablies.
• -Si plusieurs doses du bortézomib n'ont pas été données au cours d'un cycle (≥3 doses pendant le traitement deux fois par semaine ou ≥2 doses pendant le traitement hebdomadaire), la dose du bortézomib devrait être réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m² à 1,0 mg/m² ou de 1,0 mg/m² à 0,7 mg/m²).
• +En cas de nombre de plaquettes ≤30 × 109/l ou d'ANC ≤0,75 × 109/l le jour de prise du bortézomib (à l'exception du jour 1), la dose du bortézomib ne devrait pas être donnée. Le traitement par le bortézomib peut être repris dès que les valeurs sanguines se sont rétablies.
• +Si plusieurs doses du bortézomib n'ont pas été données au cours d'un cycle (≥3 doses pendant le traitement deux fois par semaine ou ≥2 doses pendant le traitement hebdomadaire), la dose du bortézomib devrait être réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m2 à 1,0 mg/m2 ou de 1,0 mg/m2 à 0,7 mg/m2).
• -Ajustements de la posologie lors du myélome multiple en association avec le traitement standard et une transplantation de cellules souches, consulter Ajustements de la posologie lors du myélome multiple réfractaire/récidivant
• +Ajustements de la posologie lors du myélome multiple en association avec le traitement standard et une transplantation de cellules souches
• +Consulter Ajustements de la posologie lors du myélome multiple réfractaire/récidivant.
• -·le nombre de plaquettes doit être ≥100× 109/l et le nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être ≥1,5× 109/l.
• +·le nombre de plaquettes doit être ≥100 × 109/l et le nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être ≥1,5 × 109/l.
• -Le traitement par le bortézomib doit être arrêté en cas d'apparition d'une toxicité non hématologique de grade 3, à l'exception d'une neuropathie (voir aussi «Mises en garde et précautions»). Le traitement par le bortézomib doit être arrêté jusqu'à la réduction des symptômes de la toxicité au grade 2 ou inférieur. Puis le traitement par le bortézomib peut être repris avec une dose réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m² à 1 mg/m² ou de 1 mg/m² à 0,7 mg/m²).
• +Le traitement par le bortézomib doit être arrêté en cas d'apparition d'une toxicité non hématologique de grade 3, à l'exception d'une neuropathie (voir aussi «Mises en garde et précautions»). Le traitement par le bortézomib doit être arrêté jusqu'à la réduction des symptômes de la toxicité au grade 2 ou inférieur. Puis le traitement par le bortézomib peut être repris avec une dose réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m2 à 1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 à 0,7 mg/m2).
• -En cas de survenue d'une neutropénie de grade ≥3 accompagnée d'une fièvre, d'une neutropénie de grade 4 durant plus de 7 jours ou d'un nombre de plaquettes <10× 109/l, le traitement par le bortézomib doit être arrêté pendant jusqu'à 2 semaines, jusqu'à ce que le patient présente un ANC ≥0,75× 109/l et un nombre de plaquettes ≥25× 109/l. Puis la dose du bortézomib doit être réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m² à 1 mg/m² ou de 1 mg/m² à 0,7 mg/m²). Si, après l'arrêt du bortézomib, la toxicité ne disparaît pas comme défini ci-dessus, le traitement par le bortézomib doit être arrêté.
• -Si le nombre de plaquettes est <25× 109/l ou l'ANC est <0,75× 109/l le jour de l'administration du bortézomib (sauf au jour 1), la dose du bortézomib ne doit pas être administrée.
• +En cas de survenue d'une neutropénie de grade ≥3 accompagnée d'une fièvre, d'une neutropénie de grade 4 durant plus de 7 jours ou d'un nombre de plaquettes <10 × 109/l, le traitement par le bortézomib doit être arrêté pendant jusqu'à 2 semaines, jusqu'à ce que le patient présente un ANC ≥0,75 × 109/l et un nombre de plaquettes ≥25 × 109/l. Puis la dose du bortézomib doit être réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m2 à 1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 à 0,7 mg/m2). Si, après l'arrêt du bortézomib, la toxicité ne disparaît pas comme défini ci-dessus, le traitement par le bortézomib doit être arrêté.
• +Si le nombre de plaquettes est <25 × 109/l ou l'ANC est <0,75 × 109/l le jour de l'administration du bortézomib (sauf au jour 1), la dose du bortézomib ne doit pas être administrée.
• -Pour les patients présentant un trouble hépatique léger, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Ils devraient suivre le dosage recommandé. Pour les patients présentant un trouble hépatique modéré à sévère, le traitement doit être commencé à une dose réduite de 0,7 mg/m² pendant le premier cycle. Une augmentation de la dose à 1,0 mg/m² ou une réduction de la dose à 0,5 mg/m² peut ensuite être envisagée en fonction de la tolérance du patient.
• +Pour les patients présentant un trouble hépatique léger, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Ils devraient suivre le dosage recommandé. Pour les patients présentant un trouble hépatique modéré à sévère, le traitement doit être commencé à une dose réduite de 0,7 mg/m2 pendant le premier cycle. Une augmentation de la dose à 1,0 mg/m2 ou une réduction de la dose à 0,5 mg/m2 peut ensuite être envisagée en fonction de la tolérance du patient.
• -Enfants
• -L'efficacité et la sécurité du bortézomib en pédiatrie n'ont pas été étudiées et son emploi n'est donc pas recommandé.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité du bortézomib en pédiatrie n'ont pas été étudiées. Par conséquent, l'utilisation de ce médicament dans cette catégorie d'âge n'est pas recommandée.
• -Le nombre de plaquettes doit être contrôlé avant l'administration de chaque dose du bortézomib. Le traitement par le bortézomib doit être arrêté si le nombre de plaquettes est <25× 109/l (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le nombre de plaquettes doit être contrôlé avant l'administration de chaque dose du bortézomib. Le traitement par le bortézomib doit être arrêté si le nombre de plaquettes est <25 × 109/l (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le nombre de neutrophiles doit être contrôlé avant l'administration de chaque dose du bortézomib. Le traitement par le bortézomib doit être arrêté si le nombre de neutrophiles est <0,75× 109/l (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le nombre de neutrophiles doit être contrôlé avant l'administration de chaque dose du bortézomib. Le traitement par le bortézomib doit être arrêté si le nombre de neutrophiles est <0,75 × 109/l (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Rifampicine:
• +Rifampicine
• -Kétoconazole:
• +Kétoconazole
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -très fréquents (≥1/10), fréquents (de ≥1/100 à <1/10), occasionnels (de ≥1/1'000 à <1/100), rares (de ≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), inconnu (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
• +très fréquents (≥1/10), fréquents (de ≥1/100 à <1/10), occasionnels (de ≥1/1'000 à <1/100), rares (de ≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très rares: leucoencéphalopathie multifocale progressive#*.
• -* De très rares cas d'infections à virus John-Cunningham (infections à virus JC) de causalité inconnue, ayant entraîné une LEMP et le décès, ont été rapportés chez des patients traités par le bortézomib.
• +Très rares: leucoencéphalopathie multifocale progressive# (de très rares cas d'infections à virus John-Cunningham (infections à virus JC) de causalité inconnue, ayant entraîné une LEMP et le décès, ont été rapportés chez des patients traités par le bortézomib).
• -Occasionnels: hyperthyroï̈disme, sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique.
• +Occasionnels: hyperthyroïdie, sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique.
• -Rares: hémorragie intracrânienne, œdème cérébral, hémorragie cérébrale, accident ischémique transitoire, coma, paralysie cérébrale, paralysie, syndrome du tronc cérébral, trouble cérébrovasculaire, neuropathie motrice, lésion de la racine des nerfs, compression de la moelle épinière, trouble cognitif, parésie, pré-syncope, hyperactivité psychomotrice, déséquilibre du système nerveux autonome, dysfonctionnement moteur, radiculite, troubles du système nerveux, salivation, hypotonie.
• +Rares: hémorragie intracrânienne, œdème cérébral, hémorragie cérébrale, accident ischémique transitoire, coma, paralysie cérébrale, paralysie, syndrome du tronc cérébral, trouble cérébrovasculaire, neuropathie motrice, lésion de la racine des nerfs, compression de la moelle épinière, trouble cognitif, parésie, pré-syncope, hyperactivité psychomotrice, déséquilibre du système nerveux autonome, dysfonctionnement moteur, radiculite, troubles du système nerveux, salivation, hypotension.
• +Très rares: syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie démyélinisante#.
• -Description de certains effets indésirables
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• -L01XX32
• +L01XG01
• -Dans une étude comparative ouverte de phase III (3e analyse intermédiaire), 682 patients ont été traités soit par le melphalan (9 mg/m²) + la prednisone (60 mg/m²) (MP, n=338), soit par l'association bortézomib (1,3 mg/m²) + melphalan + prednisone (VcMP, n=344) pendant un maximum de 18 cycles. La dose de bortézomib médiane par cycle était en moyenne de 8,3 mg/m² au cours des 8 premiers cycles et de 4 mg/m² dans les cycles 9 à 18. Le suivi a duré 16 mois (médiane).
• +Dans une étude comparative ouverte de phase III (3e analyse intermédiaire), 682 patients ont été traités soit par le melphalan (9 mg/m2) + la prednisone (60 mg/m2) (MP, n=338), soit par l'association bortézomib (1,3 mg/m2) + melphalan + prednisone (VcMP, n=344) pendant un maximum de 18 cycles. La dose de bortézomib médiane par cycle était en moyenne de 8,3 mg/m2 au cours des 8 premiers cycles et de 4 mg/m2 dans les cycles 9 à 18. Le suivi a duré 16 mois (médiane).
• -Le taux de réponse complète de (Complete Response Rate) 30% vs 4% (Odds Ratio 11,2) et le taux de réponse global (Overall Response Rate) de 71% vs 35% étaient meilleurs dans le groupe VcMP. La réponse au traitement par VcMP s'est produite après 1,4 mois dans le groupe VcMP et après 4,2 mois dans le groupe MP; elle s'est révélée durable (médiane 19,9 mois dans le groupe VcMP, 13,1 mois dans le groupe MP).
• +Le taux de réponse complète (Complete Response Rate) de 30% vs 4% (Odds Ratio 11,2) et le taux de réponse global (Overall Response Rate) de 71% vs 35% étaient meilleurs dans le groupe VcMP. La réponse au traitement par VcMP s'est produite après 1,4 mois dans le groupe VcMP et après 4,2 mois dans le groupe MP; elle s'est révélée durable (médiane 19,9 mois dans le groupe VcMP, 13,1 mois dans le groupe MP).
• -* (p <0,05); a défini comme ≥ PR; b (p=0,058)
• +* (p <0,05);
• +a défini comme ≥ PR;
• +b (p=0,058).
• -Dans cette étude, le bortézomib a été administré à raison de 1,3 mg/m² par injection intraveineuse en bolus pendant 39 semaines au maximum: d'abord pendant 8 cycles de 21 jours (traitement les jours 1, 4, 8, 11, plus pause thérapeutique de 10 jours), puis pendant 3 cycles de 35 jours (traitement les jours 1, 8, 15, 22, plus pause thérapeutique de 13 jours).
• +Dans cette étude, le bortézomib a été administré à raison de 1,3 mg/m2 par injection intraveineuse en bolus pendant 39 semaines au maximum: d'abord pendant 8 cycles de 21 jours (traitement les jours 1, 4, 8, 11, plus pause thérapeutique de 10 jours), puis pendant 3 cycles de 35 jours (traitement les jours 1, 8, 15, 22, plus pause thérapeutique de 13 jours).
• -Cent cinquante-cinq patients atteints de lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire à un stade avancé ayant reçu au moins un traitement antérieur ont été traités dans une étude ouverte multicentrique, non contrôlée de phase II [M34103-053 (PINNACLE)]. Le bortézomib a été administré à la posologie recommandée de 1,3 mg/m². Le nombre médian de cycles thérapeutiques au cours de l'étude était de 4 et de 8 pour les patients qui répondaient au traitement. Le taux de réponse était de 33% (RC 6%, RP 27%). Le temps jusqu'à la progression de la maladie était de 6,2 mois.
• +Cent cinquante-cinq patients atteints de lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire à un stade avancé ayant reçu au moins un traitement antérieur ont été traités dans une étude ouverte multicentrique, non contrôlée de phase II [M34103-053 (PINNACLE)]. Le bortézomib a été administré à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2. Le nombre médian de cycles thérapeutiques au cours de l'étude était de 4 et de 8 pour les patients qui répondaient au traitement. Le taux de réponse était de 33% (RC 6%, RP 27%). Le temps jusqu'à la progression de la maladie était de 6,2 mois.
• -Les patients du bras VcR-CAP ont reçu le bortézomib par voie intraveineuse (1,3 mg/m²) les jours 1, 4, 8 et 11 (pause thérapeutique aux jours 12-21), le rituximab (375 mg/m²) le jour 1, le cyclophosphamide (750 mg/m²) le jour 1, la doxorubicine (50 mg/m²) le jour 1 et la prednisone (100 mg/m²) les jours 1-5 du cycle thérapeutique de 21 jours. Deux cycles supplémentaires ont été administrés aux patients ayant présenté pour la première fois une réponse au cycle 6.
• +Les patients du bras VcR-CAP ont reçu le bortézomib par voie intraveineuse (1,3 mg/m2) les jours 1, 4, 8 et 11 (pause thérapeutique aux jours 12-21), le rituximab (375 mg/m2) le jour 1, le cyclophosphamide (750 mg/m2) le jour 1, la doxorubicine (50 mg/m2) le jour 1 et la prednisone (100 mg/m2) les jours 1-5 du cycle thérapeutique de 21 jours. Deux cycles supplémentaires ont été administrés aux patients ayant présenté pour la première fois une réponse au cycle 6.
• -Une étude de non-infériorité, de phase III, ouverte, randomisé a comparé l'efficacité et la tolérance de l'administration sous-cutanée (s.c.) du bortézomib versus l'administration intraveineuse (i.v.) chez 222 patients atteints d'un myélome multiple récidivant. Les patients ont été traités par le bortézomib en monothérapie à raison de 1,3 mg/m² par voie i.v. ou s.c.
• +Une étude de non-infériorité, de phase III, ouverte, randomisé a comparé l'efficacité et la tolérance de l'administration sous-cutanée (s.c.) du bortézomib versus l'administration intraveineuse (i.v.) chez 222 patients atteints d'un myélome multiple récidivant. Les patients ont été traités par le bortézomib en monothérapie à raison de 1,3 mg/m2 par voie i.v. ou s.c.
• -La biodisponibilité absolue de l'administration sous-cutanée n'a pas été étudiée. Après administration répétée de doses de 1,3 mg/m², l'AUClast était la même sous administration s.c. et i.v. Après l'administration s.c. (20,4 ng/ml), la Cmax était toutefois plus basse qu'après l'administration i.v. (223 ng/ml).
• +La biodisponibilité absolue de l'administration sous-cutanée n'a pas été étudiée. Après administration répétée de doses de 1,3 mg/m2, l'AUClast était la même sous administration s.c. et i.v. Après l'administration s.c. (20,4 ng/ml), la Cmax était toutefois plus basse qu'après l'administration i.v. (223 ng/ml).
• -La clairance moyenne après une dose unique est estimée à 102–112 l/h et est ensuite de 15–32 l/h lors de l'administration des doses suivantes de 1,0 mg/m² et 1,3 mg/m².
• +La clairance moyenne après une dose unique est estimée à 102–112 l/h et est ensuite de 15–32 l/h lors de l'administration des doses suivantes de 1,0 mg/m2 et 1,3 mg/m2.
• -Trouble de la fonction hépatique:
• -L'impact d'une affection hépatique (augmentation des transaminases et bilirubine) sur les paramètres pharmacocinétiques du bortézomib i.v. a été évalué chez 51 patients traités par des doses de bortézomib comprises entre 0,5 et 1,3 mg/m². Par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale, un trouble léger de la fonction hépatique ne modifie pas l'AUC normalisé par rapport à la dose du bortézomib (le trouble hépatique est défini comme faible lorsque SGOT > ULN, bilirubine 1,0–1,5× ULN; modéré quels que soient les SGOT, bilirubine 1,5–3,0× ULN; sévère quels que soient les SGOT, bilirubine 3× ULN). Une augmentation de l'AUC normalisé par rapport à la dose du bortézomib d'environ 60% a été observée chez les patients présentant un trouble modéré à sévère de la fonction hépatique. Une dose initiale plus faible et une surveillance étroite sont recommandées chez les patients atteints d'un trouble modéré à sévère de la fonction hépatique.
• -Insuffisance rénale:
• +Trouble de la fonction hépatique
• +L'impact d'une affection hépatique (augmentation des transaminases et bilirubine) sur les paramètres pharmacocinétiques du bortézomib i.v. a été évalué chez 51 patients traités par des doses de bortézomib comprises entre 0,5 et 1,3 mg/m2. Par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale, un trouble léger de la fonction hépatique ne modifie pas l'AUC normalisé par rapport à la dose du bortézomib (le trouble hépatique est défini comme faible lorsque SGOT > ULN, bilirubine 1,0–1,5 × ULN; modéré quels que soient les SGOT, bilirubine 1,5–3,0 × ULN; sévère quels que soient les SGOT, bilirubine 3 × ULN). Une augmentation de l'AUC normalisé par rapport à la dose du bortézomib d'environ 60% a été observée chez les patients présentant un trouble modéré à sévère de la fonction hépatique. Une dose initiale plus faible et une surveillance étroite sont recommandées chez les patients atteints d'un trouble modéré à sévère de la fonction hépatique.
• +Insuffisance rénale
• -Enfants et adolescents:
• -La pharmacocinétique du bortézomib a été étudiée après administration en bolus intraveineux deux fois par semaine de doses de 1,3 mg/m² à 104 patients pédiatriques (âgés de 2-16 ans). Selon une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance du bortézomib chez les patients pédiatriques, ajustée en fonction de la surface corporelle, a été similaire à celle chez les adultes.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique du bortézomib a été étudiée après administration en bolus intraveineux deux fois par semaine de doses de 1,3 mg/m2 à 104 patients pédiatriques (âgés de 2-16 ans). Selon une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance du bortézomib chez les patients pédiatriques, ajustée en fonction de la surface corporelle, a été similaire à celle chez les adultes.
• -Les études pharmacologiques de tolérance cardio-vasculaire menées sur les singes et les chiens montrent que les doses intraveineuses, qui sont 2 à 3 fois plus élevées que la dose clinique recommandée (sur une base de mg/m²), sont liées à une augmentation de la fréquence cardiaque, à une diminution de la contractilité, à l'hypotension et au décès. La diminution de la contractilité cardiale et l'hypotonie ont répondu à une intervention aiguë avec administration de substances inotropes positives et hypertensives. Dans les études sur les chiens, on a observé une augmentation légère de l'intervalle QT corrigé.
• +Les études pharmacologiques de tolérance cardio-vasculaire menées sur les singes et les chiens montrent que les doses intraveineuses, qui sont 2 à 3 fois plus élevées que la dose clinique recommandée (sur une base de mg/m2), sont liées à une augmentation de la fréquence cardiaque, à une diminution de la contractilité, à l'hypotension et au décès. La diminution de la contractilité cardiale et l'hypotonie ont répondu à une intervention aiguë avec administration de substances inotropes positives et hypertensives. Dans les études sur les chiens, on a observé une augmentation légère de l'intervalle QT corrigé.
• -Octobre 2019.
• +Novembre 2021.