• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Ropeginterferon alfa-2b (aus gentechnisch veränderten E. Coli Bakterien hergestellt)
• -Hilfsstoffe
• -Natriumchlorid, Natriumacetat (Gesamtnatriumgehalt: 1.8 mg pro Pen à 0.5 ml), Essigsäure 99%. Benzylalkohol (5 mg pro Pen à 0.5 ml), Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Ropeginterféron alfa-2b (produit à partir de bactéries Escherichia coli génétiquement modifiées)
• +Excipients
• +Chlorure de sodium, acétate de sodium (teneur totale en sodium: 1,8 mg par stylo à 0,5 ml), acide acétique glacial, alcool benzylique (5 mg par stylo à 0,5 ml), polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Besremi ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Polycythaemia vera ohne symptomatische Splenomegalie und mit Indikation zur zytoreduktiven Therapie (siehe „Klinische Wirksamkeit“).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der Polycythaemia vera erfahrenen Arztes eingeleitet werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Dosisanpassung/Titration
• -Die Dosis wird individuell gesteigert, wobei die empfohlene Anfangsdosis 100 Mikrogramm (bzw. 50 Mikrogramm bei Patienten unter einer anderen zytoreduktiven Therapie) beträgt. Die Dosis sollte schrittweise alle zwei Wochen um 50 Mikrogramm erhöht werden (parallel sollte, soweit möglich, die schrittweise Reduktion der anderen zytoreduktiven Therapie erfolgen), bis eine Stabilisierung der hämatologischen Parameter erzielt wird (Hämatokrit < 45%, Thrombozyten < 400 x 109/l und Leukozyten < 10 x 109/l). Die maximale empfohlene Einzeldosis beträgt 500 Mikrogramm alle zwei Wochen.
• -Erhaltungstherapie
• -Die Dosis, mit der eine Stabilisierung der hämatologischen Parameter erzielt wurde, sollte für mindestens 1,5 Jahre mit einem Anwendungsintervall von 2 Wochen beibehalten werden. Danach kann die Dosis angepasst und/oder das Intervall auf bis zu vier Wochen verlängert werden, je nachdem was für den Patienten angemessen ist.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Sollten während der Therapie unerwünschte Ereignisse auftreten, sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung vorübergehend eingestellt werden, bis die unerwünschten Ereignisse abklingen. Die Behandlung sollte dann mit einer Dosis fortgeführt werden, die niedriger ist als diejenige Dosis, die zu den unerwünschten Ereignissen führte.
• -Wenn ein Anstieg der hämatologischen Parameter (Hämatokrit, Thrombozyten, Leukozyten) festgestellt wird, muss die Dosis und/oder das Intervall individuell angepasst werden. Das Intervall sollte jedoch nie weniger als zwei Wochen betragen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose (d.h. Child-Pugh A) hat sich ein anderes Arzneimittel mit pegyliertem Interferon alfa (pegyliertes Interferon alfa-2a) als sicher erwiesen. Eine Dosisanpassung von Ropeginterferon alfa-2b ist bei erwachsenen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nicht erforderlich.
• -Die Anwendung von Interferon alfa wurde bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (d.h. Child-Pugh B oder C) nicht untersucht und ist bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
• -Bei mit Ropeginterferon alfa-2b behandelten Patienten wurden erhöhte Leberenzymspiegel beobachtet. Ist der Anstieg der Leberenzymspiegel progredient und anhaltend, muss die Dosis reduziert werden. Ist der Anstieg der Leberenzymspiegel trotz Dosisreduktion progredient und klinisch signifikant oder zeigen sich Hinweise auf eine Leberdekompensation, muss die Therapie abgebrochen werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Das pharmakokinetische Profil anderer Arzneimittel mit Interferonalfa (pegyliertes Interferon alfa-2a und pegyliertes Interferon alfa-2b) wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz untersucht (siehe „Pharmakokinetik“).
• -Eine Dosisanpassung von Ropeginterferon alfa-2b ist bei erwachsenen Patienten mit leichter (GFR 60–89 ml/min) bis moderater (GFR 30–59 ml/min) Niereninsuffizienz nicht erforderlich.
• -Post-hoc Analysen der im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms zu Ropeginterferon alfa-2b durchgeführten Studien (N=178) zeigten keine signifikanten Unterschiede in der verabreichten Dosis, der Behandlungsdauer, dem hämatologischen Ansprechen sowie im Nebenwirkungsprofil von Ropeginterferon alfa-2b zwischen Patienten mit eingeschränkter (GFR <60ml/min; 20/178 Patienten), leicht eingeschränkter (GFR 60–89 ml/min; 74/178), und normaler Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min; 84/178).
• -Bei Patienten mit schwerer (GFR 15–29 ml/min) Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (GFR < 15 ml/min) ist Ropeginterferon alfa-2b kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
• -Ältere Patienten
• -Anpassungen der empfohlenen Ropeginterferon alfa-2 Dosis sind bei Beginn einer Therapie älterer Patienten nicht erforderlich (siehe „Pharmakokinetik“).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besremi bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Adipöse oder untergewichtige Patienten
• -Das pharmakokinetische Profil von Ropeginterferon alfa-2b wurde bei adipösen und untergewichtigen Patienten nicht bestimmt. Eine Empfehlung zur Dosisanpassung von Ropeginterferon alfa-2b kann für diese Patienten somit nicht gegeben werden.
• -Art der Anwendung
• -Subkutane Anwendung. Das Arzneimittel ist für die Langzeitbehandlung vorgesehen und kann von einem Arzt, medizinischem Fachpersonal, einem Familienmitglied oder dem Patienten selbst verabreicht werden, wenn diese in der Anwendung von subkutanen Injektionen mit dem Fertigpen geschult wurden. Die Gebrauchsanweisungen in der Packungsbeilage müssen befolgt werden.
• -Als Injektionsstelle wird die Bauchhaut um den Bauchnabel herum (aber mit einem Abstand von mindestens 5 cm vom Nabel) oder der Oberschenkel empfohlen. Es sollte nicht in einem Bereich injiziert werden, in welchem die Haut gereizt, gerötet, eingeblutet, infiziert oder vernarbt ist. Der Pen kann so eingestellt werden, dass Dosen in Intervallen von 50 Mikrogramm im Bereich von 50 bis 250 Mikrogramm oder 50 bis 500 Mikrogramm verabreicht werden können.
• -Kontraindikationen
• -•Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• -•Vorbestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie nicht mit konventioneller Behandlung kontrolliert werden kann
• -•Bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene schwere psychiatrische Störungen, insbesondere schwere Depression, Suizidgedanken oder Suizidversuch
• -•Schwere vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung, (d.h. unkontrollierte Hypertonie, kongestive Herzinsuffizienz (≥ NYHA-Klasse 2), schwerwiegende kardiale Arrhythmie, signifikante Koronararterienstenose, instabile Angina pectoris) oder Schlaganfall bzw. Myokardinfarkt in den letzten sechs Monaten
• -•Vorgeschichte oder Bestehen einer Autoimmunerkrankung
• -•Immunsupprimierte Transplantatempfänger
• -•Kombination mit Telbivudin (siehe „Interaktionen“)
• -•Dekompensierte Leberzirrhose (Child-Pugh B oder C)
• -•Terminale Niereninsuffizienz (GFR < 15 ml/min)
• -•Schwangerschaft
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Dosistitrationsphase
• -Bei Einhaltung der empfohlenen Dosierung von Ropeginterferon alfa-2b in der Titrationsphase (siehe „Dosierung/Anwendung“) ist die Dauer bis zum Erreichen der individuellen Optimaldosis länger als bei Hydroxycarbamid. In einer klinischen Studie zur Polycythaemia vera war das Ende der individuellen Titrationsphase mit Ropeginterferon alfa-2b nach einer etwa 3.7-monatigen Behandlung erreicht, mit Hydroxycarbamid dagegen bereits nach einer etwa 2.6-monatigen Behandlung. Bei Patienten, deren erhöhte Blutzellzahl zur Vermeidung von Thrombosen oder Blutungen rasch gesenkt werden muss, sind daher möglicherweise andere Arzneimittel (z.B. Hydroxycarbamid) vorzuziehen.
• -Während der Titrationsphase ist die Wirksamkeit in Bezug auf die durch die Grunderkrankung verursachten kardiovaskulären und thromboembolischen Risiken möglicherweise noch nicht vollständig vorhanden. Die Patienten müssen, insbesondere in der Titrationsphase, engmaschig überwacht werden. Auch nach Erreichen der individuellen Optimaldosis sollten regelmässige Kontrollen des Blutbildes, einschliesslich der Bestimmung von Hämatokrit, Leukozyten- und Thrombozytenzahl, durchgeführt werden. Eine Phlebotomie kann als Notfallmassnahme zur Normalisierung der erhöhten Blutviskosität erforderlich werden.
• -Endokrines System
• -Vor Beginn einer Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b muss jede Form einer vorbestehenden Schilddrüsenerkrankung mit konventioneller Therapie behandelt und kontrolliert werden (siehe „Kontraindikationen“). Patienten, die im Laufe der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b Symptome entwickeln, die auf eine Schilddrüsenfunktionsstörung hinweisen, sollten ihren TSH-Spiegel (Thyroidea-stimulierendes Hormon) bestimmen lassen. Wenn die TSH-Konzentrationen auf Werte innerhalb des Normalbereiches gebracht werden können, kann die Therapie fortgesetzt werden.
• -In Zusammenhang mit anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten, wurde die Entwicklung eines Diabetes mellitus festgestellt (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Patienten mit einem bestehenden Diabetes mellitus, die medikamentös nicht optimal eingestellt sind, sollten keine Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b beginnen. Patienten, die diese Erkrankung im Laufe der Therapie entwickeln und medikamentös nicht eingestellt werden können, sollten die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b abbrechen.
• -Zentrales Nervensystem (ZNS)
• -Bei einigen Patienten wurden im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms während der Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b Wirkungen am ZNS, insbesondere Depressionen, festgestellt (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Mit anderen Arzneimitteln, die Interferonalfa enthalten, sind ebenfalls ZNS-Wirkungen beobachtet worden, wie beispielsweise Suizidgedanken, versuchter Suizid, Aggression, bipolare Störung, Manie und Verwirrtheit. Patienten sollten engmaschig auf jegliche Symptome psychiatrischer Störungen hin überwacht werden. Im Falle des Auftretens solcher Symptome sollte der behandelnde Arzt eine geeignete Behandlung in Erwägung ziehen. Sollten die psychiatrischen Symptome sich verschlimmern, wird empfohlen die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b abzubrechen. Ropeginterferon alfa-2b darf bei bestehenden oder in der Vorgeschichte aufgetretenen schweren psychiatrischen Störungen, insbesondere schwerer Depression, Suizidgedanken oder Suizidversuch nicht verabreicht werden (siehe „Kontraindikationen“).
• -Kardiovaskuläres System
• -Kardiale Ereignisse, einschliesslich Kardiomyopathie, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern und ischämische Herzkrankheit, wurden mit der Behandlung mit Interferon alfa in Verbindung gebracht (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Patienten mit bestehenden oder in der Vorgeschichte aufgetretenen kardiovaskulären Erkrankungen sollten während der Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b engmaschig überwacht werden. Dieses Arzneimittel ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Vorerkrankung sowie bei Patienten, die kürzlich einen Schlaganfall oder Myokardinfarkt erlitten haben (siehe „Kontraindikationen“).
• -Respiratorisches System
• -Atemwegserkrankungen wie Lungeninfiltration, Pneumonitis, Pneumonie oder pulmonal-arterielle Hypertonie wurden in seltenen Fällen bei Patienten unter Therapie mit Interferon alfa festgestellt (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Patienten, bei denen respiratorische Symptome auftreten, sollten engmaschig überwacht werden und die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b muss, falls erforderlich, abgebrochen werden.
• -Visuelles System
• -Schwere Augenerkrankungen, wie Retinopathie, retinale Blutung, retinale Exsudate, Retinaablösung und arterieller oder venöser retinaler Gefässverschluss, die zur Erblindung führen können, wurden in seltenen Fällen bei Patienten unter Therapie mit Interferon alfa beobachtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Bei den Patienten sollten vor und während der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b Augenuntersuchungen durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit Retinopathie-assoziierter Erkrankung, wie Diabetes mellitus oder Hypertonie. Bei jedem Patienten, der über eine Verschlechterung oder einen Verlust seines Sehvermögens oder über sonstige Augensymptome berichtet, sollte unverzüglich eine Augenuntersuchung durchgeführt werden. Bei Auftreten neuer oder Verschlechterung bestehender Augenerkrankungen sollte ein Abbruch der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b in Erwägung gezogen werden.
• -Akute Hypersensitivität
• -Bei anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten, wurden in seltenen Fällen schwerwiegende akute Hypersensitivitätsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) festgestellt. In diesem Fall muss die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt und unverzüglich eine entsprechende medizinische Therapie eingeleitet werden. Bei vorübergehendem Hautausschlag ist eine Unterbrechung der Behandlung nicht erforderlich.
• -Leberfunktion
• -Unter Interferonalfa-Therapie wurden hepatotoxische Wirkungen mit potenziell signifikanten Anstiegen der Leberenzymspiegel beschrieben. Leberinsuffizienz bei Patienten mit Hepatitis-C-Infektion wurde bei anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten, berichtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Bei mit Ropeginterferon alfa-2b behandelten Patienten wurden erhöhte Werte für ALT (≥ 3-facher oberer Normgrenzwert), AST (≥ 3-facher oberer Normgrenzwert), GGT (≥ 3-facher oberer Normgrenzwert) und Bilirubin (> 2-facher oberer Normgrenzwert) beobachtet. Diese Anstiege waren in den meisten Fällen vorübergehend und traten im ersten Behandlungsjahr auf.
• -Leberfunktionsstörungen wurden bei Patienten nach einer Langzeittherapie mit Ropeginterferon alfa-2b berichtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Leberenzyme und Leberfunktion sollten daher bei Patienten unter Langzeittherapie mit Ropeginterferon alfa-2b regelmässig kontrolliert werden. Die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b muss abgebrochen werden, wenn trotz Dosisreduktion ein progredienter und klinisch signifikanter Anstieg der Leberenzymspiegel auftritt. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung Zeichen einer Leberdekompensation auftreten, muss Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt werden. Ropeginterferon alfa-2b ist bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
• -Nierenfunktion
• -Die Nierenfunktion der Patienten sollte unabhängig von der Anfangsdosis oder dem Ausmass einer bestehenden Nierenfunktionsstörung medizinisch überwacht werden. Wenn die Nierenfunktion während der Behandlung abnimmt, sollte Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt werden. Ropeginterferon alfa-2b ist bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe „Kontraindikationen“) kontraindiziert.
• -Zahn- und Zahnfleischerkrankungen
• -Zahn- und Zahnfleischerkrankungen, die zum Verlust der Zähne führen können, wurden bei anderen Arzneimitteln mit Interferon alfa berichtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Zusätzlich könnte Mundtrockenheit während einer Langzeitbehandlung mit Ropeginterferon alfa-2b eine schädigende Wirkung auf Zähne und Mundschleimhaut haben. Patienten sollten ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und regelmässig zu zahnärztlichen Untersuchungen gehen.
• -Hauterkrankungen
• -Die Anwendung von Ropeginterferon alfa-2b ist mit dem Auftreten von Hauterkrankungen verbunden (Pruritus, Alopezie, Hautausschlag, Erythem, Psoriasis, Xerodermie, akneiforme Dermatitis, Hyperkeratose, Hyperhydrose). Falls Hauterkrankungen neu auftreten oder sich verschlimmern, muss ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• -Sonstige Bestandteile
• -Besremi enthält 5 mg Benzylalkohol pro Pen à 0.5 ml entsprechend 10mg/ml
• -Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.
• -Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität („metabolische Azidose“) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
• -Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen ("Gasping- Syndrom") verbunden.
• -Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt.
• -Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko.
• -Besremi enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu „natriumfrei".
• -Interaktionen
• -Es wird angenommen, dass Enzyme des Proteinkatabolismus in den Metabolismus von Ropeginterferon alfa-2b involviert sind. Inwieweit Transportproteine an der Resorption, Verteilung und Elimination von Ropeginterferon alfa-2b beteiligt sind, ist unbekannt. Interferon alfa beeinflusst erwiesenermassen die Aktivität der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme CYP1A2 und CYP2D6.
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Ropeginterferon alfa-2b durchgeführt.
• -Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten
• -Die begleitende Anwendung von pegyliertem Interferon alfa-2a mit Telbivudin bei Patienten mit Hepatitis B erhöhte das Risiko des Auftretens von peripheren Neuropathien. Eine Kombinationstherapie mit Telbivudin und Ropeginterferon alfa-2b ist kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
• -Die Verabreichung von 180 Mikrogramm von pegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich über 4 Wochen an gesunde männliche Probanden zeigte keine Wirkung auf die pharmakokinetischen Profile von Mephenytoin, Dapson, Debrisoquin und Tolbutamid. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass pegyliertes Interferon alfa-2a keine Wirkung auf die metabolische In-vivo-Aktivität der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme 3A4, 2C9, 2C19 und 2D6 hat. In derselben Studie wurde ein 25%iger Anstieg der AUC von Theophyllin (CYP1A2-Substrat) festgestellt. Dies zeigt, dass pegyliertes Interferon alfa-2a ein Hemmer der CYP1A2-Aktivität ist.
• -Die begleitende Anwendung von pegyliertem Interferon alfa-2b führte zu keiner signifikanten Wechselwirkung mit Tolbutamid (CYP2C9-Substrat), Midazolam (CYP3A4-Substrat) oder Dapson (Substrat der N-Acetyltransferase) und erhöhte moderat die Exposition mit Koffein (CYP1A2-Substrat) und Desipramin (CYP2D6-Substrat).
• -Daher ist bei begleitender Anwendung von Ropeginterferon alfa-2b zusammen mit CYP1A2-Substraten Vorsicht geboten, insbesondere mit solchen, die eine enge therapeutische Breite aufweisen, wie Theophyllin oder Methadon. Ebenso ist Vorsicht geboten bei der Kombination von CYP2D6-Substraten (z.B. Vortioxetin, Risperidon) mit Ropeginterferon alfa-2b. Ropeginterferon alfa-2b kann die Aktivität von CYP1A2 und CYP2D6 hemmen und daher die Konzentration dieser Arzneimittel im Blut erhöhen.
• -Dosisanpassungen für Ropeginterferon alfa-2b sollten bei begleitender Anwendung von Arzneimitteln, die über CYP2C9/19, CYP3A4 oder mittels N-Acetyltransferase metabolisiert werden, nicht erforderlich sein.
• -Vorsicht ist geboten bei der Gabe von Ropeginterferon alfa-2b in Kombination mit anderen potenziell myelosuppressiven/chemotherapeutischen Wirkstoffen.
• -Narkotika, Hypnotika oder Sedativa müssen bei begleitender Anwendung von Ropeginterferon alfa-2b mit Vorsicht angewendet werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Ropeginterferon alfa-2b darf nur dann bei Frauen im gebärfähigen Alter eingesetzt werden, wenn sie eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung während des Behandlungszeitraumes anwenden. Die Einleitung der Behandlung während der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Es liegen keine oder nur begrenzte Daten über die Anwendung von Interferon alfa bei schwangeren Frauen vor.
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe „Präklinische Daten“). Bei Primaten, die andere Interferonalfa-haltige Arzneimittel erhalten haben, wurde eine abortive Wirkung beobachtet.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff des Arzneimittels in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Wegen des Auftretens möglicher unerwünschter Arzneimittelwirkungen beim gestillten Säugling sollte vor Beginn der Behandlung abgestillt werden.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten über die Wirkung von Ropeginterferon alfa-2b auf die Fertilität von Frauen oder Männern vor.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Besremi kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Patienten, bei denen während der Therapie mit Besremi Schwindel, Somnolenz oder Halluzinationen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“) auftreten, dürfen nicht Auto fahren und keine Maschinen bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Leukopenie (19.1%), Thrombozytopenie (18.5%), Arthralgie (12.9%), Fatigue (12.4%), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (11.2%), grippeähnliche Erkrankung (10.7%), Myalgie (10.7%), Pyrexie (8.4%), Pruritus (8.4%), erhöhte Alaninaminotransferase (8.4%), Anämie (7.9%), Schmerzen in den Extremitäten (6.7%), Alopezie (6.7%), Neutropenie (6.7%), erhöhte Aspartataminotransferase (6.2%), Kopfschmerzen (6.2%), Diarrhö (5.6%), Schüttelfrost (5.1%), Schwindel (5.1%) und Reaktion an der Injektionsstelle (5.1%).
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind Depression (1.1%), Vorhofflimmern (1.1%) und akute Stressstörung (0.6%).
• -Unerwünschte Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) oder unbekannte Häufigkeit (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Folgende behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien zu Ropeginterferon alfa-2b mit 178 erwachsenen Patienten mit Polycythaemia vera berichtet.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Atemwegsinfektion, Rhinitis, Pilzinfektion der Haut
• -Gelegentlich: Oraler Herpes, Herpes zoster, orale Candidiasis, Sinusitis, ösophageale Candidiasis, vulvovaginale Mykose, Hordeolum, Onychomykose
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Leukopenie (19.1%), Thrombozytopenie (18.5%)
• -Häufig: Anämie, Neutropenie, Panzytopenie, Lactatdehydrogenase im Blut erhöht
• -Gelegentlich: Thrombozytenzahl erhöht, Harnsäure im Blut erhöht, positiver Coombs-Test
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Schilddrüsen-Antikörper positiv, antinukleäre Antikörper positiv
• -Gelegentlich: Morbus Basedow, Sarkoidose#
• -Sehr selten: idiopathische oder thrombotische thrombozytopenische Purpura#
• -Einzelfälle: Vogt-Koyanagi-Harada-Erkrankung#, akute Ãœberempfindlichkeitsreaktionen#**
• -Endokrine Erkrankungen
• -Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose, Thyroiditis, Thyreotropin im Blut erhöht
• -Gelegentlich: Diabetes mellitus#
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hypertriglyzeridämie, verminderter Appetit
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Depression, Aggression#, Insomnie, Angststörung, veränderte Stimmung, Stimmungsschwankungen, Antriebslosigkeit
• -Gelegentlich: Suizidversuch#, Suizidgedanken#, Zustand der Verwirrtheit#, akute Belastungsstörung, Halluzinationen, emotionale Belastung, Nervosität, Apathie, Albträume, Reizbarkeit
• -Selten: bipolare Störung#, Manie#
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Hypästhesie, Somnolenz, Parästhesie
• -Gelegentlich: Polyneuropathie, periphere motorische Neuropathie, Radikulopathie, Migräne, Geistige Beeinträchtigungen, Tremor, Aura
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: trockenes Auge
• -Gelegentlich: retinale Blutungen#, retinale Exsudate#, Sehstörungen, reduzierte Sehkraft, verschwommenes Sehen, Augenbeschwerden, Ekzem am Augenlid
• -Selten: Retinopathie#, Optikusneuropathie#, arterieller retinaler Gefässverschluss #, venöser retinaler Gefässverschluss#
• -Sehr selten: Erblindung#
• -Unbekannte Häufigkeit: Retinaablösung#
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Taubheit, Tinnitus, Vertigo
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Vorhofflimmern
• -Gelegentlich: Myokardinfarkt#, atrioventrikulärer Block, intrakardialer Thrombus, Aortenklappeninsuffizienz, kardiovaskuläre Störung
• -Selten: Kardiomyopathie#, Angina pectoris#
• -Sehr selten: myokardiale Ischämie#
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Mikroangiopathie
• -Gelegentlich: Raynaud-Phänomen, Hypertonie, Hämatom, Wärmegefühl (Flushing)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Dyspnoe
• -Gelegentlich: Pneumonitis, Husten, Epistaxis, Reizung im Hals
• -Sehr selten: Lungeninfiltration#
• -Einzelfälle: Lungenfibrose#, Pneumonie#, pulmonal-arterielle Hypertonie#*
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Diarrhö, Ãœbelkeit, Abdominalschmerzen, Obstipation, abdominale Distension, Mundtrockenheit
• -Gelegentlich: Gastritis, Erkrankung der Abdominalwand, Flatulenz, häufige Darmentleerungen, Odynophagie, Zahnfleischbluten
• -Einzelfälle: Zahnerkrankung#, Zahnfleischerkrankung#
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Sehr häufig: erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (11.2%)
• -Häufig: Lebererkrankung, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, alkalische Phosphatase im Blut erhöht
• -Gelegentlich: Hepatotoxizität, toxische Hepatitis, Hepatomegalie
• -Selten: Leberinsuffizienz#
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Pruritus, Alopezie, Hautausschlag, Erythem, Psoriasis, Xerodermie, akneiforme Dermatitis, Hyperkeratose, Hyperhidrose, trockene Haut
• -Gelegentlich: Photosensibilitätsreaktion, Exfoliation der Haut, Nagel-Dystrophie
• -Einzelfälle: Depigmentierung der Haut#
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Arthralgie (12.9%), Myalgie (10.7%)
• -Häufig: Sjögren-Syndrom, Arthritis, Schmerzen in Extremitäten, Muskel-Skelett-Schmerzen, Knochenschmerzen, Muskelspasmen
• -Gelegentlich: Muskelschwäche, Nackenschmerzen, Schmerzen in der Leistengegend
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: hämorrhagische Zystitis, Dysurie, imperativer Harndrang, Harnverhalt
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: erektile Dysfunktion, Hämatospermie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: grippale Erkrankung (10.7%), Ermüdung (Fatigue) (12.4%)
• -Häufig: Pyrexie, Reaktion an der Injektionsstelle, Asthenie, Schüttelfrost, Verschlechterung des allgemeinen körperlichen Gesundheitszustands, Erythem an der Injektionsstelle, erhöhte Körpertemperatur
• -Gelegentlich: Schmerzen an der Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle, Wetterfühligkeit, Gewichtsabnahme
• -Einzelfälle: Hyperpigmentierung der Zunge#
• -#Berichtet als Nebenwirkung während der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten.
• -*Pflichtangabe für alle Arzneimittel, die Interferon enthalten
• -**z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion oder Anaphylaxie.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Im Rahmen des klinischen Studienprogramms wurde ein Fall einer versehentlichen Ãœberdosierung von Ropeginterferon alfa-2b berichtet. Der Patient erhielt eine Anfangsdosis, die 10-mal höher war als die empfohlene, und entwickelte grippeähnliche Symptome über drei Tage, die als nicht schwerwiegend eingestuft wurden. Der Patient ist nach Verabreichung von Paracetamol und vorübergehendem Absetzen der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b vollständig genesen.
• -Ein Gegenmittel für das Arzneimittel ist nicht verfügbar. Bei Ãœberdosierung wird eine engmaschige medizinische Ãœberwachung des Patienten sowie, falls erforderlich, eine symptomatische Behandlung empfohlen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Besremi est indiqué en monothérapie chez l’adulte pour le traitement de la maladie de Vaquez (polycythémie vraie) sans splénomégalie symptomatique et lorsqu’un traitement cytoréducteur est indiqué (voir «Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie.
• +Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Ajustement de la posologie/titration
• +La dose est ajustée au cas par cas. La dose initiale recommandée est de 100 microgrammes (ou 50 microgrammes chez les patients suivant un autre traitement cytoréducteur). La dose doit être augmentée progressivement par incréments de 50 microgrammes toutes les deux semaines (en parallèle, l’autre traitement cytoréducteur doit être diminué graduellement si possible) jusqu’à stabilisation des paramètres hématologiques (hématocrite < 45 %, plaquettes < 400 x 109/l et leucocytes < 10 x 109/l). La dose unique maximale recommandée est une injection de 500 microgrammes toutes les deux semaines.
• +Traitement d’entretien
• +La dose ayant permis la stabilisation des paramètres hématologiques doit être maintenue pendant au moins 1 an et demi à raison d’une administration toutes les deux semaines. Ensuite, la dose peut être adaptée et/ou l’intervalle d’administration allongé jusqu’à quatre semaines en fonction des besoins du patient.
• +Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables/d’interactions
• +Si des événements indésirables apparaissent pendant le traitement, la dose administrée doit être réduite ou le traitement interrompu provisoirement jusqu’à ce que les événements indésirables s’atténuent; en outre, le traitement doit être repris avec une dose inférieure à celle ayant provoqué les événements indésirables.
• +Si une augmentation des paramètres hématologiques (hématocrite, plaquettes, leucocytes) est observée, il faut adapter au cas par cas la dose et/ou l’intervalle posologique. L’intervalle ne doit cependant jamais être inférieur à deux semaines.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une cirrhose compensée (c.-àd. Child-Pugh A), un autre médicament de la famille des interférons alfa pégylés (interféron alfa-2a pégylé) a démontré sa sécurité d’utilisation. Un ajustement posologique de ropeginterféron alfa-2b n’est pas nécessaire chez les patients adultes présentant des troubles de la fonction hépatique légers.
• +L’utilisation de l’interféron alfa n’a pas été évaluée chez les patients présentant une cirrhose décompensée (c.-àd. Child-Pugh B ou C) et est contre-indiquée chez ces patients (voir «Contre-indications»).
• +Une élévation des enzymes hépatiques a été observée chez les patients traités par ropeginterféron alfa-2b. Lorsque l’élévation des enzymes hépatiques est progressive et persistante, la dose doit être réduite. Si l’élévation reste progressive et cliniquement significative malgré l’abaissement de la dose ou si une décompensation hépatique est mise en évidence, le traitement doit être arrêté (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Le profil pharmacocinétique d’autres médicaments à base d’interféron alfa (interféron alfa-2a pégylé et interféron alfa-2b pégylé) a été évalué chez des patients atteints d’insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie du ropeginterféron alfa-2b chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale légère (DFG 60-89 ml/min) ou modérée (DFG 30-59 ml/min).
• +Des analyses post-hoc réalisées dans le cadre des études cliniques du programme de développement du ropeginterféron alfa-2b (N=178) n’ont mis en évidence aucune différence significative en termes de dose administrée, de durée de traitement, de réponse hématologique et de profil d’effets indésirables du ropeginterféron alfa-2b entre les patients présentant une altération de la fonction rénale (DFG < 60 ml/min; 20 patients sur 178), les patients présentant une altération de la fonction rénale légère (DFG 60–89 ml/min; 74 patients sur 178) et les patients ayant une fonction rénale normale (DFG ≥ 90 ml/min; 84 patients sur 178).
• +Aucune donnée n’est disponible concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG 15-29 ml/min). Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (DFG < 15 ml/min) (voir «Contre-indications»).
• +Patients âgés
• +Il n’est pas nécessaire de procéder à des ajustements de la dose recommandée de ropeginterféron alfa-2b lors de l’instauration du traitement chez des personnes âgées (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité de Besremi chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients obèses ou en sous-poids
• +Le profil pharmacocinétique du ropeginterféron alfa-2b n’a pas été établi chez les patients obèses ou en sous-poids. Aucune recommandation d’ajustement de la posologie du ropeginterféron alfa-2b ne peut être donnée à ces patients.
• +Mode d’administration
• +Voie sous-cutanée. Ce médicament est destiné à un traitement à long terme et peut être administré par un médecin, un(e) infirmier/ère, un membre de la famille ou le patient lui-même après une formation à l’administration d’injections sous-cutanées avec le stylo prérempli. Il est impératif de suivre les instructions d’utilisation figurant dans la notice d’emballage. Le site d’injection recommandé est la zone de peau abdominale à plus de 5 cm de distance du nombril ou bien la cuisse. Le médicament ne doit pas être injecté dans une partie du corps où la peau est irritée, rouge, infectée ou présente des ecchymoses ou des cicatrices. Le stylo peut être réglé pour pouvoir délivrer des doses par incréments de 50 microgrammes dans une plage comprise entre 50 et 250 microgrammes ou entre 50 et 500 microgrammes.
• +Contre-indications
• +•Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la composition
• +•Maladie thyroïdienne préexistante à moins qu’un traitement classique permette de la contrôler
• +•Existence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, notamment grave dépression, pensées suicidaires ou passage à l’acte
• +•Pré-existence d’une maladie cardiovasculaire sévère (c.-àd.hypertension non stabilisée, insuffisance cardiaque congestive (≥ classe 2 NYHA), arythmie cardiaque sévère, sténose coronarienne significative, angor instable) ou AVC ou infarctus du myocarde lors des 6 derniers mois
• +•Antécédents ou présence d’une maladie auto-immune
• +•Patients immunodéprimés à la suite d’une transplantation
• +•Association avec la telbivudine (voir «Interactions»)
• +•Cirrhose décompensée (Child-Pugh B ou C)
• +•Insuffisance rénale terminale (DFG < 15 ml/min)
• +•Grossesse
• +Mises en garde et précautions
• +Phase d’ajustement posologique
• +La posologie recommandée pour la phase d’ajustement posologique du ropeginterféron alfa-2b (voir «Posologie/Mode d’emploi») a pour conséquence un temps plus long pour atteindre la dose individuelle optimale par rapport à l’hydroxycarbamide. Dans une étude clinique sur la maladie de Vaquez, la fin de la phase d’ajustement posologique individuelle pour le ropeginterféron alfa-2b a été atteinte après environ 3,7 mois de traitement, alors qu’elle était d’environ 2,6 mois pour l’hydroxycarbamide. Ainsi, d’autres produits (par exemple, l’hydroxycarbamide) doivent être choisis de préférence pour les patients chez lesquels une réduction précoce des valeurs de la numération de la formule sanguine est nécessaire pour éviter une thrombose et des hémorragies.
• +L’efficacité de la diminution des risques cardiovasculaires et thromboemboliques n’est pas pleinement établie pendant la phase d’ajustement posologique. Il convient donc de surveiller étroitement les patients, en particulier pendant la phase d’ajustement posologique: analyses régulières de la numération de la formule sanguine, incluant le taux d’hématocrite, la numération des leucocytes et des plaquettes, y compris après avoir établi la dose optimale individuelle. Il peut être nécessaire de procéder à une phlébotomie comme traitement de sauvetage pour normaliser l’hyperviscosité sanguine.
• +Système endocrinien
• +Avant d’instaurer un traitement par ropeginterféron alfa-2b, toute maladie thyroïdienne pré-existante doit être prise en charge et contrôlée par un traitement classique (voir «Contre-indications»). Dans le cas où un patient développe des symptômes évocateurs d’un dysfonctionnement thyroïdien au cours du traitement par ropeginterféron alfa-2b, il convient de déterminer son taux de thyréostimuline (TSH). Si les taux de TSH peuvent être stabilisés dans les limites normales, le traitement peut être poursuivi.
• +Des cas de diabète sucré ont été observés avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa (voir «Effets indésirables»). Un traitement par ropeginterféron alfa-2b ne doit pas être instauré chez les patients dont le diabète ne peut pas être contrôlé de manière optimale par des médicaments. Si un patient développe cette affection au cours du traitement par ropeginterféron alfa-2b et si le diabète ne peut pas être contrôlé par des médicaments, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté.
• +Système nerveux central (SNC)
• +Des effets sur le système nerveux central (dépression notamment) ont été observés chez des patients traités par ropeginterféron alfa-2b pendant le programme de développement clinique (voir «Effets indésirables»). D’autres effets sur le système nerveux central, notamment pensées suicidaires, tentative de suicide, agressivité, troubles bipolaires, manie ou état de confusion, ont été observés avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa. Les patients devront faire l’objet d’une surveillance étroite portant sur les symptômes de troubles psychiatriques éventuels et une prise en charge thérapeutique appropriée devra être envisagée par le médecin traitant en cas d’apparition de ces symptômes. Si les symptômes psychiatriques s’aggravent, il est recommandé d’arrêter le traitement par ropeginterféron alfa-2b. Le ropeginterféron alfa-2b ne doit pas être administré à des patients présentant ou ayant présenté des troubles psychiatriques sévères, notamment grave dépression, pensées suicidaires ou tentative de suicide (voir «Contre-indications»).
• +Système cardiovasculaire
• +Des événements cardiaques tels que cardiomyopathie, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire et maladies ischémiques coronariennes ont été associés au traitement par interféron alfa (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant des affections cardiovasculaires pré-existantes ou ayant des antécédents de ce type d’affection doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement par ropeginterféron alfa-2b. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une affection cardiovasculaire pré-existante sévère ou ayant souffert récemment d’un AVC ou d’un infarctus du myocarde (voir «Contre-indications»).
• +Système respiratoire
• +Des affections respiratoires telles que présence d’infiltrats pulmonaires, pneumonite, pneumonie ou hypertension artérielle pulmonaire ont été observées rarement chez des patients traités par interféron alfa (voir «Effets indésirables»). Les patients qui développent des symptômes respiratoires doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et, si nécessaire, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté.
• +Système oculaire
• +Des affections oculaires sérieuses telles que rétinopathie, hémorragie rétinienne, exsudats rétiniens, décollement de la rétine, et occlusions artérielle ou veineuse rétinienne, pouvant aboutir à une cécité, ont rarement été observées chez les patients traités par interféron alfa (voir «Effets indésirables»). Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement par ropeginterféron alfa-2b sont nécessaires, en particulier pour les patients ayant une maladie associée à une rétinopathie comme le diabète ou l’hypertension. Tout patient rapportant une baisse de la vue ou une perte de la vision ou rapportant tout symptôme oculaire doit passer immédiatement un examen ophtalmologique. L’arrêt du ropeginterféron alfa-2b doit être envisagé chez les patients développant de nouveaux troubles oculaires ou en cas d’aggravation des affections existantes.
• +Hypersensibilité aiguë
• +Des réactions d’hypersensibilité aiguë graves (par exemple, urticaire, angiÅ“dème, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont rarement été observées avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa. Si cela se produit, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être interrompu et un traitement médical approprié doit être instauré immédiatement. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pas une interruption du traitement.
• +Fonction hépatique
• +Le traitement par interféron alfa a été associé à une hépatotoxicité associée à des augmentations potentiellement significatives des enzymes hépatiques. Des cas d’insuffisance hépatique chez des patients infectés par le virus de l’hépatite C ont été signalés avec d’autres produits à base d’interféron alfa (voir «Effets indésirables»).
• +Des augmentations de l’ALAT (≥ 3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale), de l’ASAT (≥3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale), de la GGT (≥ 3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale) et de la bilirubine (> 2 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale) ont été observées chez des patients traités par ropeginterféron alfa-2b. Ces élévations étaient généralement transitoires et se produisaient pendant la première année du traitement.
• +Des affectations hépatiques ont été rapportées chez des patients après un traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b (voir «Effets indésirables»). Un contrôle régulier des enzymes hépatiques et de la fonction hépatique est donc nécessaire chez les patients suivant un traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté lorsque l’élévation des enzymes hépatiques est progressive et cliniquement significative malgré la réduction de la posologie. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté chez les patients présentant une décompensation hépatique pendant le traitement. Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients présentant une cirrhose décompensée (voir «Contre-indications»).
• +Fonction rénale
• +La fonction rénale des patients doit être surveillée, quelle que soit la dose initiale ou le degré des troubles rénaux existants. Si la fonction rénale diminue pendant le traitement, l’arrêt du traitement par ropeginterféron alfa-2b s’impose. Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (voir «Contre-indications»).
• +Affections dentaires et parodontales
• +Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent conduire à la perte de dents, ont été rapportées avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa (voir «Effets indésirables»). En outre, la sécheresse buccale occasionnée peut endommager les dents et les muqueuses de la bouche au cours d’un traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste.
• +Affections cutanées
• +L’utilisation du ropeginterféron alfa-2b est corrélée à des affections cutanées (prurit, alopécie, éruption cutanée, érythème, psoriasis, xérodermie, dermatite acnéiforme, hyperkératose, hyperhidrose). En cas d’apparition ou d’aggravation d’affections cutanées, l’arrêt du traitement doit être envisagé.
• +Autres composants
• +Besremi contient 5 mg d’alcool benzylique par stylo de 0,5 ml, ce qui correspond à 10 mg/ml.
• +L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
• +Des volumes importants doivent être utilisés avec prudence et uniquement en cas de nécessité absolue, notamment chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou hépatique en raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidose métabolique).
• +L’administration intraveineuse d’alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés («syndrome de suffocation»).
• +La quantité minimale d’alcool benzylique susceptible d’entraîner une toxicité n’est pas connue.
• +Les enfants en bas âge présentent un risque accru associé à une accumulation.
• +Besremi contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +On estime que les enzymes du catabolisme protéique sont impliquées dans le métabolisme du ropeginterféron alfa-2b. On ne connaît pas le rôle des protéines de transport dans l’absorption, la distribution et l’élimination du ropeginterféron alfa-2b. Il a été montré que l’interféron alfa avait un effet sur l’activité des isoenzymes CYP1A2 et CYP2D6 du cytochrome P450 (CYP).
• +Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec le ropeginterféron alfa-2b.
• +Études d’interactions avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa
• +La co-administration d’interféron alfa-2a pégylé et de telbivudine chez des patients atteints d’hépatite B a augmenté le risque de développer une neuropathie périphérique. Un traitement associant la telbivudine au ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué (voir «Contre-indications»).
• +L’administration d’interféron alfa-2a pégylé, à la posologie de 180 microgrammes une fois par semaine, pendant 4 semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n’a montré aucun effet sur les profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide, semblant indiquer que l’interféron alfa-2a pégylé est sans effet sur l’activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450. Dans la même étude, une augmentation de 25 % de l’aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (substrat du CYP1A2) a été observée, démontrant que l’interféron alfa-2a pégylé est un inhibiteur de l’activité du CYP1A2.
• +La co-administration d’interféron alfa-2a pégylé n’a montré aucune interaction significative avec le tolbutamide (substrat du CYP2C9), le midazolam (substrat du CYP3A4), la dapsone (substrat de la N-acétyltransférase) et a entraîné une augmentation modeste de l’exposition à la caféine (substrat du CYP1A2) et à la désipramine (substrat du CYP2D6).
• +Par conséquent, la prudence s’impose en cas de co-administration du ropeginterféron alfa-2b avec des substrats du CYP1A2, notamment ceux ayant une marge thérapeutique étroite comme la théophylline ou la méthadone. De même, la prudence est recommandée avec les substrats du CYP2D6 (par exemple, vortioxétine, rispéridone) s’ils sont associés au ropeginterféron alfa-2b. Le ropeginterféron alfa-2b est susceptible d’inhiber l’activité du CYP1A2 et du CYP2D6 et peut donc augmenter les concentrations sanguines de ces médicaments.
• +Un ajustement posologique du ropeginterféron alfa-2b n’est normalement pas nécessaire en cas d’administration concomitante avec des produits métabolisés via CYP2C9/19, CYP3A4 ou par la N-acétyltransférase.
• +La prudence s’impose en cas d’association du ropeginterféron alfa-2b à d’autres agents potentiellement myélosuppresseurs/chimiothérapeutiques.
• +La prudence s’impose en cas d’administration concomitante de narcotiques, d’hypnotiques et de sédatifs avec le ropeginterféron alfa-2b.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Les femmes en âge de procréer peuvent utiliser le ropeginterféron alfa-2b uniquement si elles ont recours à une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement. L’instauration du traitement pendant la grossesse est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Il n’existe pas de données ou uniquement des données limitées concernant l’emploi de l’interféron alfa chez la femme enceinte.
• +Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Un effet abortif a été observé chez les primates recevant d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le principe actif du médicament est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. En raison d’effets indésirables pouvant survenir chez le nourrisson allaité, il convient d’arrêter l’allaitement avant de commencer le traitement.
• +Fertilité
• +Il n’existe pas de données sur l’effet du traitement par le ropeginterféron alfa-2b sur la fertilité féminine ou masculine.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Besremi peut affecter l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines. Les patients qui éprouvent des sensations vertigineuses, une somnolence ou des hallucinations (voir «Effets indésirables») pendant le traitement par Besremi doivent éviter de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Synthèse du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquents sont les suivants: leucopénie (19,1 %), thrombocytopénie (18,5 %), arthralgies (12,9 %), fatigue (12,4 %), élévation de la gamma-glutamyl-transférase (11,2 %), syndrome grippal (10,7 %), myalgies (10,7 %), pyrexie (8,4 %), prurit (8,4 %), élévation de l’alanine aminotransférase (8,4 %), anémie (7,9 %), douleurs dans les extrémités (6,7 %), alopécie (6,7 %), neutropénie (6,7 %), élévation de l’aspartate aminotransférase (6,2 %), céphalées (6,2 %), diarrhée (5,6 %), frissons (5,1 %), sensations vertigineuses (5,1 %) et réaction au point d’injection (5,1 %).
• +Les effets indésirables graves sont la dépression (1,1 %), la fibrillation auriculaire (1,1 %) et l’état de stress aigu (0,6 %).
• +Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et par fréquence comme suit: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Ci-dessous sont répertoriés les effets indésirables liés au traitement qui ont été rapportés avec le ropeginterféron alfa-2b dans les études cliniques menées auprès de 178 patients adultes atteints de polycythémie vraie.
• +Infections et infestations
• +Fréquents: infection des voies respiratoires, rhinite, mycose cutanée
• +Occasionnels: herpès labial, zona, candidose buccale, sinusite, candidose Å“sophagienne, mycose vulvovaginale, orgelet, onychomycose
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: leucopénie (19,1 %), thrombocytopénie (18,5 %)
• +Fréquents: anémie, neutropénie, pancytopénie, élévation de la lactate déshydrogénase sanguine
• +Occasionnels: thrombocytose, élévation de l’acide urique sanguin, test de Coombs positif
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: positivité anticorps antithyroïdiens, positivité anticorps antinucléaires
• +Occasionnels: maladie de Basedow, sarcoïdose#
• +Très rares: purpura idiopathique ou thrombotique thrombocytopénique#
• +Cas isolés: maladie de Vogt-Koyanagi-Harada#, réactions d’hypersensibilité aiguë#**
• +Affections endocriniennes
• +Fréquents: hypothyroïdie, hyperthyroïdie, thyroïdite, élévation de la thyréostimuline sanguine
• +Occasionnels: diabète sucré#
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: hypertriglycéridémie, baisse de l’appétit
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: dépression, agressivité#, insomnie, anxiété, troubles de l’humeur, sautes d’humeur, apathie
• +Occasionnels: tentative de suicide#, pensées suicidaires#, état de confusion#, état de stress aigu, hallucinations, détresse émotionnelle, nervosité, apathie, cauchemars, irritabilité
• +Rares: troubles bipolaires#, manie#
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées, sensations vertigineuses, hypoesthésie, somnolence, paresthésie
• +Occasionnels: polyneuropathie, neuropathie motrice périphérique, radiculopathie, migraine, affaiblissement mental, tremblements, aura
• +Affections oculaires
• +Fréquents: sécheresse oculaire
• +Occasionnels: hémorragie rétinienne#, exsudats rétiniens#, déficience visuelle, acuité visuelle réduite, vision floue, gêne oculaire, eczéma palpébral
• +Rares: rétinopathie#, neuropathie optique#, occlusion artérielle rétinienne#, occlusion veineuse rétinienne#
• +Très rares: cécité#
• +Fréquence indéterminée: décollement rétinien#
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: surdité, acouphènes, vertige
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: fibrillation auriculaire
• +Occasionnels: infarctus du myocarde#, bloc auriculoventriculaire, thrombus intracardiaque, insuffisance aortique, troubles cardiovasculaires
• +Rares: cardiomyopathie#, angor#
• +Très rares: ischémie myocardique#
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: microangiopathie
• +Occasionnels: syndrome de Raynaud, hypertension, hématomes, bouffées vasomotrices
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: dyspnée
• +Occasionnels: pneumonite, toux, épistaxis, irritation de la gorge
• +Très rares: infiltrats pulmonaires#
• +Cas isolés: fibrose pulmonaire#, pneumonie#, hypertension artérielle pulmonaire#*
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: diarrhée, nausées, douleurs abdominales, constipation, distension abdominale, sécheresse buccale
• +Occasionnels: gastrite, affection de la paroi abdominale, flatulences, défécations fréquentes, odynophagie, saignements gingivaux
• +Cas isolés: affections dentaires#, parodontopathie#
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: élévation de la gamma-glutamyl-transférase (11,2 %)
• +Fréquents: troubles hépatiques, élévation de l’alanine aminotransférase, élévation de l’aspartate aminotransférase, élévation des phosphatases alcalines sanguines
• +Occasionnels: hépatotoxicité, hépatite toxique, hépatomégalie
• +Rares: insuffisance hépatique#
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: prurit, alopécie, éruption cutanée, érythème, psoriasis, xérodermie, dermatite acnéiforme, hyperkératose, hyperhidrose, sécheresse cutanée
• +Occasionnels: réaction de photosensibilité, exfoliation cutanée, dystrophie unguéale
• +Cas isolés: dépigmentation de la peau#
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: arthralgies (12,9 %), myalgies (10,7 %)
• +Fréquents: syndrome de Sjögren, arthrite, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs osseuses, spasmes musculaires
• +Occasionnels: faiblesse musculaire, douleurs au cou, douleurs à l’aine
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: cystite hémorragique, dysurie, miction impérieuse, rétention urinaire
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels: dysfonction érectile, hémospermie
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquents: syndrome grippal (10,7 %), fatigue (12,4 %)
• +Fréquents: pyrexie, réaction au point d’injection, asthénie, frissons, détérioration de l’état général, érythème au point d’injection, élévation de la température corporelle
• +Occasionnels: douleur au point d’injection, prurit au point d’injection, sensibilité aux variations météorologiques, amaigrissement
• +Cas isolés: hyperpigmentation de la langue#
• +#Rapporté comme effet indésirable pendant le traitement par d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa.
• +*Commun aux médicaments contenant de l’interféron
• +**par exemple, urticaire, angiÅ“dème, bronchoconstriction ou anaphylaxie.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Pendant le programme d’études cliniques, un cas accidentel de surdosage avec le ropeginterféron alfa 2 b a été rapporté. Le patient a reçu une dose initiale 10 fois supérieure à celle recommandée et a développé pendant trois jours des symptômes pseudo-grippaux considérés comme non graves. Le rétablissement du patient a été complet après administration de paracétamol et l’interruption temporaire du traitement par ropeginterféron alfa-2b.
• +Il n’existe pas d’antidote du médicament. En cas de surdosage, une surveillance étroite du patient et un traitement symptomatique, si nécessaire, sont recommandés.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Ropeginterferon alfa-2b ist ein rekombinantes Interferon alfa-2b, das mit einem zweiarmigen Methoxypolyethylenglycol (mPEG) bei einem Substitutiongsgrad von 1 Mol Polymer/Mol Protein konjugiert ist. Die durchschnittliche Molekularmasse beträgt ungefähr 60 kDa, wobei der PEG-Anteil ungefähr 40 kDa ausmacht.
• -Wirkungsmechanismus
• -Interferon alfa gehört zur Klasse der Typ-1-Interferone, deren zelluläre Wirkungen auf der Bindung an einen Transmembranrezeptor mit Namen Interferonalfa-Rezeptor (IFNAR) beruhen. Die Bindung an IFNAR löst eine nachgeschaltete Signalkaskade durch Aktivierung von Kinasen aus, insbesondere der Januskinase 1 (JAK1), Tyrosinkinase 2 (TYK2) und der Transkriptionsaktivator (STAT)-Proteine. Durch nukleäre Translokation der STAT-Proteine werden verschiedene Genexpressionsprogramme kontrolliert und vielfältige zelluläre Wirkungen hervorgerufen. Interferon alfa zeigte eine inhibitorische Wirkung auf die Proliferation von hämatopoetischen Zellen und Fibroblasten-Vorläuferzellen im Knochenmark und antagonisierte die Wirkung von Wachstumsfaktoren und anderen Zytokinen, die eine Rolle bei der Entwicklung einer Myelofibrose spielen. Diese Effekte tragen möglicherweise zur therapeutischen Wirkung von Interferon alfa bei Polycythaemia vera bei.
• -Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Interferon alfa die JAK2V617F-mutierte Allellast bei Patienten mit Polycythaemia vera senken konnte (eine V617F-Punktmutation in der JAK2-Kinase ist ein Kennzeichen von Polycythaemia vera und ist bei ungefähr 95% der Patienten vorhanden).
• -Pharmakodynamik
• -Klinische Wirksamkeit
• -In einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie (PROUD-PV) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Ropeginterferon alfa-2b im Vergleich mit Hydroxycarbamid bei 254 erwachsenen Patienten mit Polycythaemia vera untersucht (Randomisierung 1:1). Die Haupteinschluss Kriterien waren: Polycythaemia vera Diagnose nach World Health Organisation 2008 Kriterien, Alter von ≥18 Jahren und entweder eine Vorbehandlung mit Hydroxycarbamid oder eine Indikation zur zytoreduktiven Therapie. Für die Indikation zur zytoreduktiven Therapie musste zumindest eines der folgenden Kriterien zutreffen: Alter >60 Jahren, ein bedeutendes durch Polycythaemia vera bedingtes kardiovaskuläres Ereignis in der Anamnese, geringes Ansprechen auf Phlebotomie oder schlechte Toleranz der Phlebotomie, progressive Splenomegalie, Thrombozyten >1000 x 109/L oder Leukozyten >10 x 109/L.
• -Die Patienten wurden nach vorheriger Verabreichung von Hydroxycarbamid, Alter beim Screening (≤ 60 oder > 60 Jahre) und Auftreten von thromboembolischen Ereignissen in der Vergangenheit stratifiziert. Die Behandlungsgruppen waren beim Screening bezüglich Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit ausgeglichen. Im Ropeginterferon alfa-2b Behandlungsarm (n=127) und Kontroll-Behandlungsarm (n=127) wurden folgende Mittelwerte (± SD) der Patientenmerkmale aufgezeichnet: Dauer der PV (Monate), jeweils 12.6 ± 24.70 und 15.7 ± 25.65; JAK2V617F-Allellast (%), jeweils 41.9 ± 23.49 und 42.8 ± 24.14; Hämatokrit (%), jeweils 47.8 ± 5.22 und 48.6 ± 5.39; Thrombozyten (109/l), jeweils 537.7 ± 273.08 und 516.8 ± 254.43; Leukozyten (109/l), jeweils 11.5 ± 4.76 und 11.9 ± 4.88. Zwölf Patienten (9.4%) im Ropeginterferon alfa-2b Behandlungsarm und 15 Patienten (11.8%) im Kontroll-Behandlungsarm hatten bestehende Splenomegalie beim Screening.
• -Hydroxycarbamid-naive (n = 160) und Hydroxycarbamid-behandelte (n = 94) Patienten wurden mittels Randomisierung einer Behandlung mit entweder Ropeginterferon alfa-2b oder Hydroxycarbamid zugeordnet. Die Dosis wurde je nach Krankheitsansprechen und Verträglichkeit schrittweise erhöht (bei Ropeginterferon alfa-2b von 50 auf 500 Mikrogramm s.c. alle zwei Wochen). Die mittlere Dosis nach 12-monatiger Behandlung betrug 382 (± 141) Mikrogramm Ropeginterferon alfa-2b.
• -Das hämatologische Ansprechen (definiert als Hämatokrit < 45% ohne Phlebotomie [mindestens 3 Monate seit der letzten Phlebotomie], Thrombozyten < 400 x 109/l und Leukozyten < 10 x 109/l) betrug nach 12-monatiger Behandlung 43.1% [53/123] der Patienten im Ropeginterferon-alfa-2b-Arm und 45.6% [57/125] der Patienten im Kontroll-Behandlungsarm. Für den zusammengesetzten primären Endpunkt der PROUD-PV Studie (hämatologisches Ansprechen mit normalen Milzgrösse nach 12 Monaten) konnte die nicht-Unterlegenheit von Ropeginterferon alfa-2b gegenüber die Kontroll-Behandlung nicht nachgewiesen werden (jeweils 21.3% [26/122] und 27.6% [34/123] Ansprechrate; p=0.2).
• -Um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Ropeginterferon alfa-2b zu untersuchen, wurden 171 erwachsene Patienten mit Polycythaemia vera, die zuvor die Studie PROUD-PV abgeschlossen hatten, in eine offene Verlängerungsstudie der Phase IIIb (CONTINUATION-PV) aufgenommen. Da die CONTINUATION-PV Studie die in PROUD-PV zufallsbedingt zugeordnete Behandlung fortsetzte, kann sie nicht als prospektiv randomisierte Studie bezeichnet werden. Die Verlängerungsstudie hat keine neue Nullhypothese aufgestellt, daher sind alle Ergebnisse explorativer Natur und formal keine Signifikanz möglich. Bei 95 Patienten wurde die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b (von 50 bis 500 Mikrogramm s.c. alle zwei, drei oder vier Wochen) fortgesetzt. Die mittlere Dosis nach 36-monatiger Behandlung (12-monatige Behandlungsdauer in der Studie PROUD-PV und 24-monatige Behandlungsdauer in der Verlängerungsstudie) betrug 363 (± 149) Mikrogramm Ropeginterferon alfa-2b.
• -Ein vollständiges hämatologisches Ansprechen mit einer Verbesserung der Krankheitslast (definiert als Hämatokrit < 45% ohne Phlebotomie in der letzten 3 Monaten, Thrombozyten < 400 x 109/l und Leukozyten < 10 x 109/l, Verbesserung klinisch signifikanter Splenomegalie und krankheitsbedingter Symptome [mikrovaskuläre Störungen, Pruritus, Kopfschmerzen]) wurde in 49.5% der Patienten unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b und 38.0% der Patienten unter Kontrollbehandlung nach 24-monatiger Behandlung gezeigt (12 Monate in der Studie PROUD-PV und 12 Monate in der Verlängerungsstudie). Nach 36-monatiger Behandlung (12 Monate in der Studie PROUD-PV und 24 Monate in der Verlängerungsstudie) betrug das vollständige hämatologische Ansprechen mit Verbesserung der Krankheitslast 52.6% unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b und 37.8% unter der Kontrollbehandlung.
• -Nach 36-monatiger Behandlung zeigten die Patienten einen Unterschied hinsichtlich der JAK2V617F-Allellast (19.7% unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b; 39.3% unter der Kontrollbehandlung) und der Änderung der JAK2V617F-Allellast gegenüber der Baseline (–22.9% unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b; -3.5% unter der Kontrollbehandlung).
• -Pharmakokinetik
• +Le ropeginterféron alfa-2b est un interféron alfa-2b recombinant conjugué à un groupement méthoxy polyéthylène glycol (mPEG) à deux ramifications avec un degré de substitution de 1 mole de polymère/mole de protéine. La masse moléculaire moyenne est d’environ 60 kDa, le groupement PEG en composant environ 40 kDa.
• +Mécanisme d’action
• +L’interféron alfa appartient à la classe des interférons de type I, lesquels déploient leurs effets cellulaires en se liant à un récepteur transmembranaire appelé récepteur à l’interféron alfa (IFNAR). La liaison à l’IFNAR déclenche une cascade de signalisation en aval via l’activation des kinases, en particulier la Janus kinase 1 (JAK1), la tyrosine kinase 2 (TYK2) et les protéines activatrices de la transcription (STAT). La translocation nucléaire des protéines STAT contrôle différents programmes d’expression de gènes et induit divers effets cellulaires. L’interféron alfa a un effet inhibiteur sur la prolifération de cellules hématopoïétiques et sur les cellules progénitrices des fibroblastes de la moelle osseuse et un effet antagoniste sur l’action des facteurs de croissance et des autres cytokines qui jouent un rôle dans le développement de la myélofibrose. Ces phénomènes peuvent être impliqués dans les effets thérapeutiques de l’interféron alfa sur la maladie de Vaquez.
• +Il a été par ailleurs démontré que l’interféron alfa est capable d’abaisser la charge allélique des allèles JAK2V617F mutés chez les patients atteints de maladie de Vaquez (la mutation ponctuelle V617F dans la kinase JAK2 est une marque caractéristique de la maladie de Vaquez, retrouvée chez environ 95 % des patients).
• +Pharmacodynamique
• +Efficacité clinique
• +Une étude ouverte, randomisée, de phase III (PROUD-PV) a évalué l’efficacité et la sécurité du ropeginterféron alfa-2b par rapport à l’hydroxycarbamide chez 254 patients adultes présentant une maladie de Vaquez (randomisation 1:1). Les principaux critères d’inclusion étaient: diagnostic de maladie de Vaquez selon les critères de 2008 de l’Organisation Mondiale de la Santé, âge ≥ 18 ans et soit un traitement préalable par l’hydroxycarbamide soit la justification d’une indication de traitement cytoréducteur. Au moins l’un des critères suivants devait être rempli pour justifier une indication de traitement cytoréducteur: âge > 60 ans, antécédent d’évènement cardiovasculaire important lié à la maladie de Vaquez, faible réponse à la phlébotomie ou mauvaise tolérance à la phlébotomie, splénomégalie évolutive, plaquettes > 1 000 x 109/L ou leucocytes > 10 x 109/L.
• +Les patients ont été stratifiés en fonction de leur exposition antérieure à l’hydroxycarbamide, de leur âge à l’inclusion (≤ 60 ou > 60 ans) et de l’existence d’événements thromboemboliques antérieurs.
• +Les groupes de traitement à l’inclusion étaient équilibrés en termes d’âge, de sexe et d’origine ethnique. Dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b (n=127) et dans le bras de traitement témoin (n=127) les valeurs moyennes (± ET) suivantes des caractéristiques des patients ont été relevées: durée de la MV (mois), respectivement 12,6 ± 24,70 et 15,7 ± 25,65; charge de l’allèle JAK2V617F (%), respectivement 41,9 ± 23,49 et 42,8 ± 24,14; hématocrite (%), respectivement 47,8 ± 5,22 et 48,6 ± 5,39; plaquettes (109/l), respectivement 537,7 ± 273,08 et 516,8 ± 254,43; leucocytes (109/l), respectivement 11,5 ± 4,76 et 11,9 ± 4,88. Douze patients (9,4 %) dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b et 15 patients (11,8 %) dans le bras de traitement témoin avaient une splénomégalie préexistante à l’inclusion.
• +Les patients vierges de traitement par l’hydroxycarbamide (n=160) ou ayant déjà été traités par l’hydroxycarbamide (n=94) ont été randomisés pour recevoir du ropeginterféron alfa-2b ou de l’hydroxycarbamide. La dose a été augmentée progressivement en fonction de la réponse de la maladie et de la tolérance au traitement (pour le ropeginterféron alfa-2b, de 50 à 500 microgrammes administrés par voie sous-cutanée toutes les deux semaines). La posologie moyenne après 12 mois de traitement était de 382 (±141) microgrammes pour le ropeginterféron alfa-2 b.
• +La réponse hématologique (définie par un hématocrite < 45 % sans phlébotomie [intervalle d’au moins 3 mois depuis la dernière phlébotomie], des plaquettes < 400 x 109/l et des leucocytes < 10 x 109/l) après 12 mois de traitement était de 43,1 % [53 patients sur 123] dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b et de 45,6 % [57 patients sur 125] dans le bras de traitement témoin. Pour le critère d’évaluation principal composite de l’étude PROUD-PV (réponse hématologique avec un volume splénique normal après 12 mois), la non-infériorité du ropeginterféron alfa-2b par rapport au traitement témoin n’a pu être démontrée (respectivement taux de réponse de 21,3 % [26 patients sur 122] et de 27,6 % [34 patients sur 123]; p = 0,2).
• +Une étude d’extension, ouverte, de phase IIIb (CONTINUATION-PV) a recruté 171 patients adultes qui présentaient une maladie de Vaquez et avaient auparavant participé jusqu’à la fin à l’étude PROUD-PV, dans le but d’évaluer l’efficacité et la sécurité à long terme du ropeginterféron alfa-2b.
• +Le traitement attribué par randomisation ayant été poursuivi dans le cadre de l’étude CONTINUATION-PV, cette étude ne peut pas être considérée comme une étude prospective randomisée. Il n’a pas été défini de nouvelle hypothèse nulle pour l’étude d’extension, tous les résultats sont donc de nature exploratoire et il est formellement impossible d’en déduire une significativité. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b a été poursuivi chez 95 patients (à raison de 50 à 500 microgrammes administrés par voie sous-cutanée toutes les deux, trois ou quatre semaines). La posologie moyenne après 36 mois de traitement (12 mois de traitement dans l’étude PROUD-PV et 24 mois de traitement dans l’étude d’extension) était de 363 (±149) microgrammes pour le ropeginterféron alfa-2b.
• +Une réponse hématologique complète avec une amélioration des paramètres pathologiques (définie par un hématocrite < 45 % sans phlébotomie lors des 3 derniers mois, un nombre de plaquettes < 400 x 109/l et un nombre de leucocytes 10 x 109/l, une amélioration des signes d’une splénomégalie cliniquement significative et des symptômes [troubles microvasculaires, prurit, céphalées]) a été mise en évidence chez 49,5 % des patients sous traitement par le ropeginterféron alfa-2b et chez 38,0 % des patients sous traitement témoin après 24 mois de traitement (12 mois dans l’étude PROUD-PV et 12 mois dans l’étude d’extension). Après 36 mois de traitement (12 mois dans l’étude PROUD-PV et 24 mois dans l’étude d’extension), la réponse hématologique complète avec une amélioration des paramètres pathologiques était de 52,6 % sous traitement par le ropeginterféron alfa-2b et de 37,8 % sous le traitement témoin.
• +Après 36 mois de traitement par ropeginterféron alfa-2b, les patients présentaient une différence concernant la charge de l’allèle JAK2V617F (19,7 % sous traitement par ropeginterféron alfa-2b; 39,3 % sous traitement témoin) et concernant la variation du taux d’allèle JAK2V617F par rapport au taux initial (–22,9 % sous traitement par ropeginterféron alfa-2b; -3,5 % sous traitement témoin).
• +Pharmacocinétique
• -Die Resorption von Ropeginterferon alfa-2b verläuft bei Patienten prolongiert und die Höchstkonzentrationen im Serum werden nach 3 bis 6 Tagen erreicht.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Ropeginterferon alfa-2b wurde beim Menschen nicht untersucht. Daher kann keine valide Angabe zur absoluten Bioverfügbarkeit gemacht werden. Auf Grundlage von Daten an Affen beträgt sie ungefähr 80% und ist damit ähnlich wie die für pegyliertes Interferon alfa-2a.
• +L’absorption de ropeginterféron alfa-2b est prolongée chez les patients et les pics de concentrations sériques sont atteints après 3 à 6 jours.
• +La biodisponibilité absolue du ropeginterféron alfa-2b administré par voie sous-cutanée n’a pas été étudiée chez l’homme. Par conséquent, il n’est pas possible de fournir des informations valides sur la biodisponibilité absolue. D’après les données d’étude chez le singe, elle est à environ 80 %, similaire à celle observée pour l’interféron alfa-2a pégylé.
• -Ropeginterferon alfa-2b findet sich hauptsächlich im Blutstrom und in der extrazellulären Flüssigkeit. Dies ist erkennbar am Verteilungsvolumen im Steady-State (Vd) von 6.6 bis 17 Litern bei Patienten nach subkutanter Verabreichung (Dosisbereich 50–450 Mikrogramm). Die mittlere Cmax betrug bei Patienten nach subkutaner Mehrfachgabe 2.4 ng/ml (bei einer Dosis von 50–80 Mikrogramm) bis 49 ng/ml (bei einer Dosis von 450 Mikrogramm) und die AUC0-t lag zwischen 28.5 ng.h/ml (bei einer Dosis von 50–80 Mikrogramm) und 552.6 ng.h/ml (bei einer Dosis von 450 Mikrogramm). Bei gesunden Probanden wurde eine interindividuelle Variabilität von AUC und Cmax von 25–35% beobachtet.
• -Studien zum Massengleichgewicht und zur Gewebeverteilung sowie Untersuchungen mittels Ganzkörper-Autoradioluminographie an der Ratte zeigten, dass ein ähnliches Arzneimittel mit Interferon alfa (pegyliertes Interferon alfa-2a), neben der hohen Konzentration im Blut, in Leber, Nieren und Knochenmark verteilt wurde.
• -Metabolismus
• -Der Metabolismus von Ropeginterferon alfa-2b ist nicht vollständig beschrieben. Die Bindung von Interferon alfa-2b an eine verzweigte Polyethylenglycol-Komponente mit hohem Molekulargewicht (40 kDa) wird als Hauptursache für die Unterschiede bei der Elimination im Vergleich mit unpegylierten Interferonen erachtet. Studien an der Ratte mit einem ähnlichen Arzneimittel, das Interferon alfa enthält (pegyliertes Interferon alfa-2a), zeigten eine primäre Elimination über den Leberstoffwechsel. Der gleiche Eliminationsweg wird für Ropeginterferon alfa-2b vermutet.
• -Studien zur Erfassung der pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit pegyliertem Interferon alfa-2a beim Menschen zeigten einen moderaten inhibitorischen Effekt auf Substrate, die über CYP1A2 und CYP2D6 metabolisiert werden (siehe „Interaktionen“).
• -Elimination
• -Die Elimination von Ropeginterferon alfa-2b ist nicht vollständig beschrieben. Studien mit einem ähnlichen Arzneimittel, das Interferon alfa enthält (pegyliertes Interferon alfa-2a), haben gezeigt, dass die Niere ein wichtiges Organ zur Exkretion von radioaktiv markierten Stoffwechselprodukten ist (Studie an der Ratte) und dass die systemische Clearance von pegyliertem Interferon alfa-2a beim Menschen ungefähr 100 Mal niedriger ist als die von unpegyliertem Interferon alfa-2a.
• -Nach subkutaner Mehrfachgabe (Dosisbereich 50–450 Mikrogramm) beträgt die terminale Halbwertszeit von Ropeginterferon alfa-2b in Patienten ungefähr 6 bis 10 Tage, und die Clearance von Ropeginterferon alfa-2b beträgt 0.023 bis 0.061 l/h.
• -Die Beteiligung von Transportproteinen an der Resorption, Verteilung und Elimination von Ropeginterferon alfa-2b ist unbekannt.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden stieg die Cmax von Ropeginterferon alfa-2b proportional mit der Dosis an. Der festgestellte Anstieg der Exposition war überproportional. Die interindividuelle Variabilität von Ropeginterferon alfa-2b betrug 35% (Cmax) und 25% (AUC).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei zirrhotischen (Child-Pugh A) und nicht-zirrhotischen Patienten wurde für ein anderes Arzneimittel, das Interferon alfa enthält (pegyliertes Interferon alfa-2a), eine ähnliche Exposition und ein ähnliches pharmakokinetisches Profil berichtet. Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten mit höherem Schweregrad der Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Das pharmakokinetische Profil bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) wurde nur für andere Arzneimittel, die pegyliertes Interferon alfa enthalten, untersucht.
• -Die Plasmaspiegel bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz, die einmal pro Woche 180 Mikrogramm pegyliertes Interferon alfa-2a erhielten, war vergleichbar bzw. 60% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -Bei 13 Patienten mit hämodialysepflichtiger ESRD führte die Verabreichung von 135 Mikrogramm pegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich zu einer Arzneimittelexposition, die um 34% niedriger war als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz, die eine Einzeldosis von pegyliertem Interferon alfa-2b von 1.0 Mikrogramm/kg erhalten hatten, zeigten ein erhöhtes Verhältnis von Cmax, AUC und der Halbwertszeit zum Ausmass der Niereninsuffizienz. Nach Mehrfachgabe von pegyliertem Interferon alfa-2b (wöchentlich 1.0 Mikrogramm/kg s.c. über vier Wochen) war die Clearance von pegyliertem Interferon alfa-2b bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz um durchschnittlich 17% bzw. 44% niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daten nach Einfachgabe zeigten, dass die Clearance bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ohne Hämodialyse vergleichbar war mit der von Patienten unter Hämodialyse.
• -Ältere Patienten
• -Die pharmakokinetischen Daten zur Anwendung von Ropeginterferon alfa-2b bei älteren Patienten sind limitiert. Aufgrund der Ergebnisse der Studien PROUD-PV und CONTINUATION-PV zur Exposition, pharmakodynamischen Wirkung und Verträglichkeit wird eine Dosisanpassung für Ropeginterferon alfa-2b bei älteren Patienten für nicht erforderlich erachtet.
• -Adipöse oder untergewichtige Patienten
• -Das pharmakokinetische Profil von Ropeginterferon alfa-2b wurde bei adipösen und untergewichtigen Patienten nicht bestimmt.
• -Präklinische Daten
• -Die Toxizitätsstudien waren aufgrund des Auftretens von Anti-Interferon-Antikörpern bei den meisten Affen auf vier Wochen begrenzt. Präklinische unerwünschte Ereignisse stimmen mit denen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, überein.
• -Reproduktionsstudien und Entwicklungsstudien wurden mit Ropeginterferon alfa-2b nicht durchgeführt. Interferon alfa zeigte an Primaten eine abortive Wirkung , und Ropeginterferon alfa-2b weist voraussichtlich eine ähnliche Wirkung auf. Die Wirkung auf die Fertilität wurden nicht untersucht.
• -Ropeginterferon alfa-2b zeigte kein genotoxisches Potential.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Der Fertigpen kann bis zu 30 Tage im Kühlschrank aufbewahrt werden (2°C – 8°C), wenn die Pen-Kappe aufgesetzt ist und wenn die Aufbewahrung im Umkarton erfolgt, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Der Fertigpen kann innerhalb dieser 30 Tage höchstens zwei Mal verwendet werden. Alle Arzneimittelreste, die nach der zweiten Anwendung und/oder nach 30 Tagen im Fertigpen verblieben sind, müssen entsorgt werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Vor der Anwendung sollte der Fertigpen über bis zu 15 Minuten auf Raumtemperatur (15°C – 25°C) aufgewärmt werden.
• -Weil Besremi als Lösung vorliegt, ist vor der Anwendung keine Resuspension erforderlich. Die Lösung vor der Anwendung überprüfen. Sie kann nur verwendet werden, wenn die Lösung klar, farblos bis hellgelb und ohne sichtbare Partikel ist.
• -Vor jeder Anwendung des Fertigpens muss immer das Etikett überprüft werden, um Medikamentenfehler in Form einer Verwechslung zwischen Besremi 250 Mikrogramm/0,5 ml Injektionslösung und Besremi 500 Mikrogramm/0.5 ml Injektionslösung zu verhindern.
• -Der Fertigpen mit 250 Mikrogramm/0.5 ml besitzt einen grauen Druckknopf.
• -Der Fertigpen mit 500 Mikrogramm/0.5 ml besitzt einen blauen Druckknopf.
• -Vor jeder Injektion muss eine neue, sterile Nadel, wie im Lieferumfang des Fertigpens enthalten, sorgfältig am Fertigpen angebracht werden. Die Nadeln müssen nach der Anwendung unverzüglich entsorgt werden.
• -Bei Erstanwendung des Fertigpens wird der Pen für die Injektion vorbereitet, indem das Dosierrädchen so lange gedreht wird, bis das Symbol eines „Tropfens“ im Sichtfenster sichtbar wird. Während Sie den Fertigpen mit der Nadel nach oben halten, klopfen Sie mit den Fingern vorsichtig an den Fertigpen, damit eventuelle Luftblasen nach oben in Richtung Nadel aufsteigen. Drücken Sie auf den Druckknopf, bis die „0“-Markierung sichtbar wird. Das kann bis zu sechs Mal wiederholt werden. Ein sichtbares Tröpfchen Flüssigkeit an der Nadelspitze bedeutet, dass Fertigpen und Nadel richtig funktionieren.
• -Die Dosis kann in Schritten von 50 Mikrogramm durch Drehen des Dosierrädchens eingestellt werden. Wenn eine bestimmte Dosis nicht eingestellt werden kann, könnte sich zu wenig Rest-Arzneimittel im Pen befinden und es muss ein neuer Pen verwendet werden.
• -Die Nadel muss in die Haut eingebracht werden. Der Druckknopf muss vollständig heruntergedrückt werden und für mindestens 10 Sekunden gehalten werden, bevor die Nadel zurückgezogen wird.
• -Um eine mögliche Krankheitsübertragung oder sonstige Kontamination zu verhindern, darf der Besremi Fertigpen in jedem Fall nur für einen einzigen Patienten verwendet werden, selbst wenn die Nadel ausgewechselt wird. Der Fertigpen darf nicht mehr als zwei Mal verwendet werden und muss 30 Tage nach der Erstanwendung entsorgt werden, unabhängig davon, wie viel Rest-Arzneimittel sich noch im Fertigpen befindet.
• -Leere Pens dürfen niemals wiederverwendet werden und müssen sachgemäss entsorgt werden.
• -Zulassungsnummer
• +Le ropeginterféron alfa-2b se retrouve principalement dans la circulation sanguine et dans les liquides extracellulaires, comme le montre le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vd) compris entre 6,6 et 17 litres chez les patients après administration sous-cutanée (doses de 50 à 450 microgrammes). La Cmax moyenne allait de 2,4 ng/ml (avec une dose de 50 à 80 microgrammes) à 49 ng/ml (avec une dose de 450 microgrammes) et l’ASC0-t allait de 28,5 ng.h/ml (avec une dose de 50 à 80 microgrammes) à 552,6 ng.h/ml (avec une dose de 450 microgrammes) chez les patients ayant reçu des doses multiples par voie sous-cutanée. Une variabilité inter-sujets a été observée avec 25 % à 35 % pour l’ASC et Cmax, respectivement, chez des volontaires sains.
• +D’après les études de bilan massique, de distribution tissulaire et d’autoradiographie du corps entier réalisées chez le rat, il a été démontré qu’un autre médicament similaire contenant de l’interféron alfa (peginterféron alfa-2a pégylé) se distribue dans le foie, les reins et la moelle osseuse en plus de sa forte concentration dans le sang.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme du ropeginterféron alfa-2b n’est pas entièrement caractérisé. La fixation de l’interféron alfa-2b à un groupement polyéthylène glycol ramifié de poids moléculaire élevé (40 kDa) est considérée comme la raison principale des différences d’élimination comparées aux interférons non pégylés. Des études réalisées chez le rat avec un médicament similaire contenant de l’interféron alfa (peginterféron alfa-2a pégylé) ont montré une élimination principale via le métabolisme hépatique. La même voie d’élimination est supposée pour le ropeginterféron alfa-2b.
• +Des études sur les interactions pharmacocinétiques avec l’interféron alfa-2a pégylé chez l’homme ont indiqué un effet inhibiteur modéré sur les substrats métabolisés par CYP1A2 et CYP2D6 (voir «Interactions»).
• +Élimination
• +L’élimination du ropeginterféron alfa-2b n’est pas entièrement caractérisée. Des études réalisées avec un médicament similaire contenant de l’interféron alfa (peginterféron alfa-2a pégylé) ont indiqué que le rein est un organe majeur pour l’excrétion de produits métaboliques radiomarqués (étude chez le rat) et que la clairance systémique de l’interféron alfa-2a pégylé chez l’homme est environ 100 fois inférieure à celle de l’interféron alfa-2a natif, non pégylé.
• +Après l’administration sous-cutanée de plusieurs doses (de 50 à 450 microgrammes), la demi-vie terminale du ropeginterféron alfa-2b est d’environ 6 à 10 jours et la clairance du ropeginterféron alfa 2 b est comprise entre 0,023 et 0,061 l/h.
• +On ne connaît pas le rôle des protéines de transport dans l’absorption, la distribution et l’élimination du ropeginterféron alfa-2b.
• +Linéarité/non-linéarité
• +L’augmentation de la Cmax du ropeginterféron alfa-2b était proportionnelle à la dose au cours d’une étude pharmacocinétique chez des sujets sains. L’exposition augmentait plus rapidement que la dose. Les variabilités interindividuelles pour le ropeginterféron alfa-2b étaient de 35 % (Cmax) et de 25 % (ASC).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Une exposition et un profil pharmacocinétique comparables ont été rapportés pour un autre médicament contenant de l’interféron alfa (interféron alfa-2a pégylé) chez des patients atteints de cirrhose (Child-Pugh A) ou non. Les données pharmacocinétiques n’ont pas été évaluées chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique plus sévères.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Le profil pharmacocinétique des patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère et des patients au stade d’insuffisance rénale terminale (IRT) n’a été évalué que pour d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa pégylé.
• +Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère qui ont reçu 180 microgrammes d’interféron alfa-2a pégylé une fois par semaine ont montré respectivement un niveau d’exposition plasmatique comparable ou supérieur de 60 % par rapport à des patients ayant une fonction rénale normale.
• +Chez 13 patients atteints d’insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse chronique, l’administration de 135 microgrammes d’interféron alfa-2a pégylé une fois par semaine a permis de réduire l’exposition au médicament de 34 % par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale.
• +Chez les patients insuffisants rénaux recevant une dose unique de 1,0 microgramme/kg d’interféron alfa-2b pégylé, la Cmax, l’ASC et la demi-vie étaient plus fortement corrélées au degré d’insuffisance rénale. À la suite d’une administration répétée de l’interféron alfa-2b pégylé (1,0 microgramme/kg/semaine par voie sous-cutanée pendant quatre semaines), la clairance de l’interféron alfa-2b pégylé a été réduite en moyenne de 17 % et 44 % respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale. Les données relatives à une dose unique ont montré une clairance similaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère qu’ils soient hémodialysés ou non.
• +Patients âgés
• +Les données pharmacocinétiques actuellement disponibles sur l’utilisation du ropeginterféron alfa-2b chez les personnes âgées sont limitées. En se basant sur les résultats des études PROUD-PV et CONTINUATION-PV sur l’exposition au médicament, la réponse pharmacodynamique et la tolérance, un ajustement posologique du ropeginterféron alfa-2b n’est pas considéré comme nécessaire chez les patients âgés.
• +Patients obèses ou en sous-poids
• +Le profil pharmacocinétique du ropeginterféron alfa-2b n’a pas été déterminé chez les patients obèses ou en sous-poids.
• +Données précliniques
• +Les études de toxicité étaient limitées à 4 semaines en raison de l’apparition d’anticorps antiinterféron chez la plupart des singes. Les effets indésirables précliniques concordent avec ceux qui ont été observés dans le cadre des études cliniques.
• +Le ropeginterféron alfa-2b n’a pas fait l’objet d’études sur la reproduction et le développement.
• +L’interféron alfa a montré un effet abortif chez les primates, le ropeginterféron alfa-2b est donc susceptible d’avoir un effet similaire. Les effets sur la fertilité n’ont pas été évalués.
• +Le ropeginterféron alfa-2b n’a présenté aucun potentiel génotoxique.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +Le stylo prérempli peut être conservé pendant un maximum de 30 jours au réfrigérateur (2 °C - 8 °C) à condition que le stylo ait son capuchon et qu’il soit conservé dans son carton pour le protéger de la lumière. Le stylo prérempli peut être utilisé au maximum deux fois pendant cette période de 30 jours. Tout médicament restant dans le stylo prérempli après la seconde utilisation et/ou après 30 jours doit être éliminé.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Avant utilisation, le stylo prérempli doit être sorti du réfrigérateur 15 minutes à l’avance pour être porté à température ambiante (15 °C - 25 °C).
• +Puisque Besremi est une solution, une remise en suspension avant utilisation est inutile. Inspecter la solution avant d’utiliser le stylo. Celui-ci ne doit être utilisé que si la solution est d’un aspect limpide, incolore à jaune pâle, sans particules visibles.
• +Il est impératif de vérifier l’étiquette du stylo prérempli avant chaque injection pour éviter les confusions entre Besremi 250 microgrammes/0,5 ml solution injectable et Besremi 500 microgrammes/0,5 ml solution injectable.
• +Le stylo prérempli dosé à 250 microgrammes/0,5 ml présente un bouton-poussoir gris.
• +Le stylo prérempli dosé à 500 microgrammes/0,5 ml présente un bouton-poussoir bleu.
• +Une aiguille stérile neuve, fournie avec le stylo prérempli, doit être placée avec précaution sur le stylo prérempli avant chaque injection. Les aiguilles doivent être mises au rebut immédiatement après leur utilisation.
• +Lorsque le stylo prérempli est utilisé pour la première fois, il faut le préparer pour l’injection en tournant la molette de dosage jusqu’à ce que le symbole d’une «goutte» apparaisse dans la fenêtre d’affichage. Tout en tenant le stylo prérempli avec l’aiguille dirigée vers le haut, tapoter doucement sur le stylo prérempli avec les doigts afin de faire remonter les bulles d’air éventuelles vers l’aiguille. Appuyer ensuite sur le poussoir jusqu’à ce que la fenêtre affiche «0». Il peut être nécessaire d’appuyer jusqu’à six fois. L’apparition d’une goutte de liquide sur la pointe de l’aiguille signifie que le stylo prérempli et l’aiguille fonctionnent correctement.
• +La dose peut être ajustée par incréments de 50 microgrammes en tournant la molette de dosage. S’il est impossible de régler le stylo sur une certaine dose, il se peut qu’il contienne une quantité insuffisante de médicament et il faut alors utiliser un stylo neuf.
• +L’aiguille doit être insérée dans la peau. Il est nécessaire d’appuyer à fond sur le poussoir et de le maintenir enfoncé pendant au moins 10 secondes avant de retirer l’aiguille.
• +Afin d’empêcher toute transmission possible de maladie etu toute contamination, l’utilisation du stylo prérempli Besremi doit être strictement réservée à un seul patient, même si l’aiguille est changée. Le stylo prérempli ne doit pas être utilisé plus de deux fois et doit être éliminé dans les 30 jours suivant sa première utilisation, quelle que soit la quantité de médicament restant dans le stylo prérempli.
• +Ne jamais réutiliser les stylos vides et les mettre au rebut comme il convient.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Besremi 250 Mikrogramm/0.5 ml Injektionslösung im Fertigpen
• -Jede Packung enthält 1 Fertigpen und 2 Injektionsnadeln (A)
• -Der Fertigpen besteht aus weissem Polypropylen, mit einem grauen Druckknopf. Die Dosisstärke „250 µg/0.5 ml“ ist auf dem Etikett grau markiert. Der Pen gibt Dosen von 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg und 250 μg ab.
• -Besremi 500 Mikrogramm/0.5 ml Injektionslösung im Fertigpen
• -Jede Packung enthält 1 Fertigpen und 2 Injektionsnadeln (A)
• -Der Fertigpen besteht aus weissem Polypropylen, mit einem blauen Druckknopf. Die Dosisstärke „500 µg/0.5 ml“ ist auf dem Etikett blau markiert. Der Pen gibt Dosen von 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg und 500 μg ab.
• -Jeder Fertigpen enthält eine Kartusche (farbloses Glas, Typ 1) mit einem grauen Kolben (Bromobutyl-Gummi) und einer Bördelkappe (Aluminium) mit einem Stopfen (Bromobutyl-Gummi). Die Kartusche ist in einem Pen-Injektor versiegelt. Eine Kartusche enthält 0.5 ml Lösung.
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Besremi 250 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli
• +Chaque emballage contient 1 stylo prérempli et 2 aiguilles (A)
• +Le stylo prérempli est en polypropylène blanc, dispose d’un bouton-poussoir gris et l’indication de la concentration «250 mcg/0,5 ml» est inscrite en gris sur l’étiquette. Il délivre des doses de 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg et 250 μg.
• +Besremi 500 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli
• +Chaque emballage contient 1 stylo prérempli et 2 aiguilles (A)
• +Le stylo prérempli est en polypropylène blanc, dispose d’un bouton-poussoir bleu et l’indication de la concentration «500 mcg/0,5 ml» est inscrite en gris sur l’étiquette. Il délivre des doses de 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg et 500 μg.
• +Chaque stylo prérempli contient une cartouche (en verre incolore de type 1) avec un poussoir gris (bromobutyle) et un opercule serti (aluminium) avec un bouchon (bromobutyle). La cartouche est scellée dans un styloinjecteur. Chaque cartouche contient 0,5 ml de solution.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -April 2020
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2020