• -Besremi est indiqué en monothérapie chez l’adulte pour le traitement de la maladie de Vaquez (polycythémie vraie) sans splénomégalie symptomatique et lorsqu’un traitement cytoréducteur est indiqué (voir « Efficacité clinique »).
• +Besremi est indiqué en monothérapie chez l’adulte pour le traitement de la maladie de Vaquez (polycythémie vraie) sans splénomégalie symptomatique et lorsqu’un traitement cytoréducteur est indiqué (voir «Efficacité clinique»).
• -Le traitement doit être instauré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie.
• -Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Le traitement doit être instauré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie de Vaquez.
• +Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• -La dose est ajustée au cas par cas. La dose initiale recommandée est de 100 microgrammes (ou 50 microgrammes chez les patients suivant un autre traitement cytoréducteur). La dose doit être augmentée progressivement par incréments de 50 microgrammes toutes les deux semaines (en parallèle, l’autre traitement cytoréducteur doit être diminué graduellement si possible) jusqu’à stabilisation des paramètres hématologiques (hématocrite < 45%, plaquettes < 400 x 109/l et leucocytes < 10 x 109/l). La dose unique maximale recommandée est une injection de 500 microgrammes toutes les deux semaines.
• +La dose est ajustée au cas par cas. La dose initiale recommandée est de 100 microgrammes (ou 50 microgrammes chez les patients suivant un autre traitement cytoréducteur). La dose doit être augmentée progressivement par incréments de 50 microgrammes toutes les deux semaines (en parallèle, l’autre traitement cytoréducteur doit être diminué graduellement, dans la mesure du possible) jusqu’à stabilisation des paramètres hématologiques (hématocrite <45%, plaquettes <400 x 109/l et leucocytes <10 x 109/l). La dose unique maximale recommandée est de 500 microgrammes toutes les deux semaines.
• -Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables/d’interactions
• +Ajustement de la posologie en raison d’effets indésirables/d’interactions
• -Si une augmentation des paramètres hématologiques (hématocrite, plaquettes, leucocytes) est observée, il faut adapter au cas par cas la dose et/ou l’intervalle posologique. L’intervalle ne doit cependant jamais être inférieur à deux semaines.
• +Si une augmentation des paramètres hématologiques (hématocrite, plaquettes, leucocytes) est observée, il faut adapter au cas par cas la dose et/ou l’intervalle posologique. L’intervalle ne devrait cependant jamais être inférieur à deux semaines.
• -L’utilisation de l’interféron alfa n’a pas été évaluée chez les patients présentant une cirrhose décompensée (c.-àd. Child-Pugh B ou C) et est contre-indiquée chez ces patients (voir « Contre-indications »).
• -Une élévation des enzymes hépatiques a été observée chez les patients traités par ropeginterféron alfa-2b. Lorsque l’élévation des enzymes hépatiques est progressive et persistante, la dose doit être réduite. Si l’élévation reste progressive et cliniquement significative malgré l’abaissement de la dose ou si une décompensation hépatique est mise en évidence, le traitement doit être arrêté (voir « Mises en garde et précautions »).
• +L’utilisation de l’interféron alfa n’a pas été évaluée chez les patients présentant une cirrhose décompensée (c.-àd. Child-Pugh B ou C) et est contre-indiquée chez ces patients (voir «Contre-indications»).
• +Une élévation des enzymes hépatiques a été observée chez les patients traités par ropeginterféron alfa-2b. Lorsque l’élévation des enzymes hépatiques est progressive et persistante, la dose doit être réduite. Si l’élévation reste progressive et cliniquement significative malgré l’abaissement de la dose ou si une décompensation hépatique est mise en évidence, le traitement doit être arrêté (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le profil pharmacocinétique d’autres médicaments à base d’interféron alfa (interféron alfa-2a pégylé et interféron alfa-2b pégylé) a été évalué chez des patients atteints d’insuffisance rénale (voir « Pharmacocinétique »).
• +Le profil pharmacocinétique d’autres médicaments à base d’interféron alfa (interféron alfa-2a pégylé et interféron alfa-2b pégylé) a été évalué chez des patients atteints d’insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• -Des analyses post-hoc réalisées dans le cadre des études cliniques du programme de développement du ropeginterféron alfa-2b (N=178) n’ont mis en évidence aucune différence significative en termes de dose administrée, de durée de traitement, de réponse hématologique et de profil d’effets indésirables du ropeginterféron alfa-2b entre les patients présentant une altération de la fonction rénale (DFG < 60 ml/min; 20 patients sur 178), les patients présentant une altération de la fonction rénale légère (DFG 60–89 ml/min; 74 patients sur 178) et les patients ayant une fonction rénale normale (DFG ≥ 90 ml/min; 84 patients sur 178).
• -Aucune donnée n’est disponible concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG 15–29 ml/min). Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (DFG < 15 ml/min) (voir « Contre-indications »).
• +Des analyses post-hoc réalisées pendant le programme de développement clinique du ropeginterféron alfa-2b (N=178) n’ont mis en évidence aucune différence significative en termes de dose administrée, de durée de traitement, de réponse hématologique et de profil d’effets indésirables du ropeginterféron alfa-2b entre les patients dont la fonction rénale était altérée (DFG <60 ml/min; 20 patients sur 178), légèrement altérée (DFG 60–89 ml/min; 74 patients sur 178) et normale (DFG ≥90 ml/min; 84 patients sur 178).
• +Aucune donnée n’est disponible concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG 15–29 ml/min). Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (DFG <15 ml/min) (voir «Contre-indications»).
• -Il n’est pas nécessaire de procéder à des ajustements de la dose recommandée de ropeginterféron alfa-2b lors de l’instauration du traitement chez des personnes âgées (voir « Pharmacocinétique »).
• +Il n’est pas nécessaire de procéder à des ajustements de la dose recommandée de ropeginterféron alfa-2b lors de l’instauration du traitement chez des personnes âgées (voir «Pharmacocinétique»).
• -La sécurité et l’efficacité de Besremi chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir « Mises en garde et précautions »).
• +La sécurité et l’efficacité de Besremi chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Voie sous-cutanée. Ce médicament est destiné à un traitement à long terme et peut être administré par un médecin, du personnel soigant, un membre de la famille ou le patient lui-même après une formation à l’administration d’injections sous-cutanées avec le stylo prérempli. Il est impératif de suivre les instructions d’utilisation figurant dans la notice d’emballage. Le site d’injection recommandé est la zone de peau abdominale à plus de 5 cm de distance du nombril ou bien la cuisse. Le médicament ne doit pas être injecté dans une partie du corps où la peau est irritée, rouge, infectée ou présente des ecchymoses ou des cicatrices. Le stylo peut être réglé pour pouvoir délivrer des doses par incréments de 50 microgrammes dans une plage comprise entre 50 et 250 microgrammes ou entre 50 et 500 microgrammes.
• +Voie sous-cutanée. Ce médicament est destiné à un traitement à long terme et peut être administré par un médecin, du personnel soigant, un membre de la famille ou le patient lui-même après une formation à l’administration d’injections sous-cutanées avec le stylo prérempli. Il est impératif de suivre les instructions d’utilisation figurant dans la notice d’emballage.
• +Le site d’injection recommandé est la zone de peau abdominale autour du nombril (à plus de 5 cm de distance de celui-ci) ou bien la cuisse. Le médicament ne doit pas être injecté dans une partie du corps où la peau est irritée, rouge, infectée ou présente des ecchymoses ou des cicatrices. Le stylo peut être réglé pour pouvoir délivrer des doses par incréments de 50 microgrammes dans une plage comprise entre 50 et 250 microgrammes ou entre 50 et 500 microgrammes.
• -•Association avec la telbivudine (voir « Interactions »)
• +•Association avec la telbivudine (voir «Interactions»)
• -•Insuffisance rénale terminale (DFG < 15 ml/min)
• +•Insuffisance rénale terminale (DFG <15 ml/min)
• -La posologie recommandée pendant la phase d’ajustement posologique du ropeginterféron alfa-2b (voir « Posologie/Mode d’emploi ») a pour conséquence un temps plus long pour atteindre la dose individuelle optimale par rapport à l’hydroxycarbamide. Dans une étude clinique sur la maladie de Vaquez, la fin de la phase d’ajustement posologique individuelle pour le ropeginterféron alfa-2b a été atteinte après environ 3,7 mois de traitement, alors qu’elle était d’environ 2,6 mois pour l’hydroxycarbamide. Ainsi, d’autres produits (p. ex., l’hydroxycarbamide) doivent être choisis de préférence pour les patients chez lesquels une réduction précoce des valeurs de la numération de la formule sanguine est nécessaire pour éviter une thrombose et des hémorragies.
• +La posologie recommandée pendant la phase d’ajustement posologique du ropeginterféron alfa-2b (voir «Posologie/Mode d’emploi») a pour conséquence un temps plus long pour atteindre la dose individuelle optimale par rapport à l’hydroxycarbamide. Dans une étude clinique sur la maladie de Vaquez, la fin de la phase d’ajustement posologique individuelle pour le ropeginterféron alfa-2b a été atteinte après environ 3.7 mois de traitement, alors qu’elle était d’environ 2.6 mois pour l’hydroxycarbamide. Ainsi, d’autres produits (p. ex., l’hydroxycarbamide) devraient être choisis de préférence pour les patients chez lesquels une réduction précoce des valeurs de la numération de la formule sanguine est nécessaire pour éviter une thrombose et des hémorragies.
• -Avant d’instaurer un traitement par ropeginterféron alfa-2b, toute maladie thyroïdienne pré-existante doit être prise en charge et contrôlée par un traitement classique (voir « Contre-indications »). Dans le cas où un patient développe des symptômes évocateurs d’un dysfonctionnement thyroïdien au cours du traitement par ropeginterféron alfa-2b, il convient de déterminer son taux de thyréostimuline (TSH). Si les taux de TSH peuvent être stabilisés dans les limites normales, le traitement peut être poursuivi.
• -Des cas de diabète sucré ont été observés avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa (voir « Effets indésirables »). Un traitement par ropeginterféron alfa-2b ne doit pas être instauré chez les patients dont le diabète ne peut pas être contrôlé de manière optimale par des médicaments. Si un patient développe cette affection au cours du traitement par ropeginterféron alfa-2b et si le diabète ne peut pas être contrôlé par des médicaments, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté.
• +Avant d’instaurer un traitement par ropeginterféron alfa-2b, toute maladie thyroïdienne pré-existante doit être prise en charge et contrôlée par un traitement classique (voir «Contre-indications»). Dans le cas où un patient développe des symptômes évocateurs d’un dysfonctionnement thyroïdien au cours du traitement par ropeginterféron alfa-2b, il convient de déterminer son taux de thyréostimuline (TSH). Si les taux de TSH peuvent être stabilisés dans les limites normales, le traitement peut être poursuivi.
• +Des cas de diabète sucré ont été observés avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa (voir «Effets indésirables»). Un traitement par ropeginterféron alfa-2b ne doit pas être instauré chez les patients dont le diabète ne peut pas être contrôlé de manière optimale par des médicaments. Si un patient développe cette affection au cours du traitement par ropeginterféron alfa-2b et si le diabète ne peut pas être contrôlé par des médicaments, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté.
• -Des effets sur le système nerveux central (dépression notamment) ont été observés chez des patients traités par ropeginterféron alfa-2b pendant le programme de développement clinique (voir « Effets indésirables »). D’autres effets sur le système nerveux central, notamment pensées suicidaires, tentative de suicide, agressivité, troubles bipolaires, manie ou état de confusion, ont été observés avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa. Les patients devront faire l’objet d’une surveillance étroite portant sur les symptômes de troubles psychiatriques éventuels et une prise en charge thérapeutique appropriée devra être envisagée par le médecin traitant en cas d’apparition de ces symptômes. Si les symptômes psychiatriques s’aggravent, il est recommandé d’arrêter le traitement par ropeginterféron alfa-2b. Le ropeginterféron alfa-2b ne doit pas être administré à des patients présentant ou ayant présenté des troubles psychiatriques sévères, notamment grave dépression, pensées suicidaires ou tentative de suicide (voir « Contre-indications »).
• +Des effets sur le système nerveux central (dépression notamment) ont été observés chez des patients traités par ropeginterféron alfa-2b pendant le programme de développement clinique (voir «Effets indésirables»). D’autres effets sur le système nerveux central, notamment pensées suicidaires, tentative de suicide, agressivité, troubles bipolaires, manie ou état de confusion, ont été observés avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout symptôme de troubles psychiatriques. En cas d’apparition de tels symptômes, le médecin traitant doit envisager un traitement approprié. Si les symptômes psychiatriques s’aggravent, il est recommandé d’arrêter le traitement par ropeginterféron alfa-2b. Le ropeginterféron alfa-2b ne doit pas être administré à des patients présentant ou ayant présenté des troubles psychiatriques sévères, notamment grave dépression, pensées suicidaires ou tentative de suicide (voir «Contre-indications»).
• -Des événements cardiaques tels que cardiomyopathie, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire et maladies ischémiques coronariennes ont été associés au traitement par interféron alfa (voir « Effets indésirables »). Les patients présentant des affections cardiovasculaires pré-existantes ou ayant des antécédents de ce type d’affection doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement par ropeginterféron alfa-2b. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une affection cardiovasculaire pré-existante sévère ou ayant souffert récemment d’un AVC ou d’un infarctus du myocarde (voir « Contre-indications »).
• +Des événements cardiaques tels que cardiomyopathie, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire et maladies ischémiques coronariennes ont été associés au traitement par interféron alfa (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant des affections cardiovasculaires pré-existantes ou ayant des antécédents de ce type d’affection doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement par ropeginterféron alfa-2b. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une affection cardiovasculaire pré-existante sévère ou ayant souffert récemment d’un AVC ou d’un infarctus du myocarde (voir «Contre-indications»).
• -Des affections respiratoires telles que présence d’infiltrats pulmonaires, pneumonite, pneumonie ou hypertension artérielle pulmonaire ont été observées rarement chez des patients traités par interféron alfa (voir « Effets indésirables »). Les patients qui développent des symptômes respiratoires doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et, si nécessaire, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté.
• +Des affections respiratoires telles que présence d’infiltrats pulmonaires, pneumonite, pneumonie ou hypertension artérielle pulmonaire ont été observées dans de rares cas chez des patients traités par interféron alfa (voir «Effets indésirables»). Les patients qui développent des symptômes respiratoires doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et, si nécessaire, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté.
• -Des affections oculaires sérieuses telles que rétinopathie, hémorragie rétinienne, exsudats rétiniens, décollement de la rétine, et occlusions artérielle ou veineuse rétinienne, pouvant aboutir à une cécité, ont rarement été observées chez des patients traités par interféron alfa (voir « Effets indésirables »). Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement par ropeginterféron alfa-2b sont nécessaires, en particulier pour les patients ayant une maladie associée à une rétinopathie comme le diabète ou l’hypertension. Tout patient signalant une baisse de la vue ou une perte de la vision ou d’autres symptômes oculaires doit être soumis immédiatement à un examen ophtalmologique. L’arrêt du ropeginterféron alfa-2b doit être envisagé chez les patients développant de nouveaux troubles oculaires ou en cas d’aggravation des affections existantes.
• +Des affections oculaires sérieuses telles que rétinopathie, hémorragie rétinienne, exsudats rétiniens, décollement de la rétine, et occlusions artérielle ou veineuse rétinienne, pouvant aboutir à une cécité, ont été observées dans de rares cas chez des patients traités par interféron alfa (voir «Effets indésirables»). Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement par ropeginterféron alfa-2b sont nécessaires, en particulier pour les patients ayant une maladie associée à une rétinopathie comme le diabète ou l’hypertension. Tout patient signalant une baisse de la vue ou une perte de la vision ou d’autres symptômes oculaires doit être soumis immédiatement à un examen ophtalmologique. L’arrêt du ropeginterféron alfa-2b devrait être envisagé chez les patients développant de nouveaux troubles oculaires ou en cas d’aggravation des affections existantes.
• -Des réactions d’hypersensibilité aiguë graves (p. ex., urticaire, angiœdème, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont rarement été observées avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa. Si cela se produit, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être interrompu et un traitement médical approprié doit être instauré immédiatement. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pas une interruption du traitement.
• +Des réactions d’hypersensibilité aiguë graves (p. ex., urticaire, angiœdème, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont été observées dans de rares cas avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa. Si cela se produit, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être interrompu et un traitement médical approprié doit être instauré immédiatement. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pas une interruption du traitement.
• -Le traitement par interféron alfa a été associé à une hépatotoxicité associée à des augmentations potentiellement significatives des enzymes hépatiques. Des cas d’insuffisance hépatique chez des patients infectés par le virus de l’hépatite C ont été signalés avec d’autres produits à base d’interféron alfa (voir « Effets indésirables »).
• -Des augmentations de l’ALAT (≥ 3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale), de l’ASAT (≥ 3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale), de la GGT (≥ 3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale) et de la bilirubine (> 2 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale) ont été observées chez des patients traités par ropeginterféron alfa-2b. Ces élévations étaient généralement transitoires et se produisaient pendant la première année du traitement.
• -Des affectations hépatiques ont été rapportées chez des patients après un traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b (voir « Effets indésirables »). Un contrôle régulier des enzymes hépatiques et de la fonction hépatique est donc nécessaire chez les patients suivant un traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté lorsque l’élévation des enzymes hépatiques est progressive et cliniquement significative malgré la réduction de la posologie. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté chez les patients présentant une décompensation hépatique pendant le traitement. Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients présentant une cirrhose décompensée (voir « Contre-indications »).
• +Le traitement par interféron alfa a été associé à une hépatotoxicité associée à des augmentations potentiellement significatives des enzymes hépatiques. Des cas d’insuffisance hépatique chez des patients infectés par le virus de l’hépatite C ont été signalés avec d’autres produits à base d’interféron alfa (voir «Effets indésirables»).
• +Des augmentations de l’ALAT (≥3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale), de l’ASAT (≥3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale), de la GGT (≥3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale) et de la bilirubine (>2 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale) ont été observées chez des patients traités par ropeginterféron alfa-2b. Ces élévations étaient généralement transitoires et se produisaient pendant la première année du traitement.
• +Des affectations hépatiques ont été rapportées chez des patients après un traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b (voir «Effets indésirables»). Un contrôle des enzymes hépatiques et de la fonction hépatique doit avoir lieu régulièrement chez les patients suivant un traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté lorsque l’élévation des enzymes hépatiques est progressive et cliniquement significative malgré la réduction de la posologie. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté chez les patients présentant une décompensation hépatique pendant le traitement. Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients présentant une cirrhose décompensée (voir «Contre-indications»).
• -La fonction rénale des patients doit être surveillée, quelle que soit la dose initiale ou le degré des troubles rénaux existants. Si la fonction rénale diminue pendant le traitement, l’arrêt du traitement par ropeginterféron alfa-2b s’impose. Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (voir « Contre-indications »).
• +La fonction rénale des patients doit être surveillée, quelle que soit la dose initiale ou le degré des troubles rénaux existants. Si la fonction rénale diminue pendant le traitement, le traitement par ropeginterféron alfa-2b devrait être suspendu. Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (voir «Contre-indications»).
• -Des affections dentaires et parodontales, peuvant conduire à la perte de dents, ont été rapportées avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa (voir « Effets indésirables »). En outre, la sécheresse buccale occasionnée lors d’un traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b peut endommager les dents et les muqueuses de la bouche. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste.
• +Des affections dentaires et parodontales, peuvant conduire à la perte de dents, ont été rapportées avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa (voir «Effets indésirables»). En outre, la sécheresse buccale occasionnée lors d’un traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b peut endommager les dents et les muqueuses de la bouche. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste.
• -Autres composants
• +Excipients
• -Des volumes importants doivent être utilisés avec prudence et uniquement en cas de nécessité absolue, notamment chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou hépatique en raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidose métabolique).
• -L’administration intraveineuse d’alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés (« syndrome de suffocation »).
• +Les volumes importants doivent être utilisés avec prudence et uniquement en cas de nécessité absolue, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale en raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidose métabolique).
• +L’administration intraveineuse d’alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés («syndrome de suffocation»).
• -Besremi contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
• +Besremi contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».
• -On estime que les enzymes du catabolisme protéique sont impliquées dans le métabolisme du ropeginterféron alfa-2b. On ne connaît pas le rôle des protéines de transport dans l’absorption, la distribution et l’élimination du ropeginterféron alfa-2b. Il a été montré que l’interféron alfa avait un effet sur l’activité des isoenzymes CYP1A2 et CYP2D6 du cytochrome P450 (CYP).
• +On estime que les enzymes du catabolisme protéique sont impliquées dans le métabolisme du ropeginterféron alfa-2b. On ignore dans quelle mesure les protéines de transport sont impliquées dans l’absorption, la distribution et l’élimination du ropeginterféron alfa-2b. Il a été montré que l’interféron alfa avait un effet sur l’activité des isoenzymes CYP1A2 et CYP2D6 du cytochrome P450 (CYP).
• -La co-administration d’interféron alfa-2a pégylé et de telbivudine chez des patients atteints d’hépatite B a augmenté le risque de développer une neuropathie périphérique. Un traitement associant la telbivudine au ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué (voir « Contre-indications »).
• -L’administration d’interféron alfa-2a pégylé, à la posologie de 180 microgrammes une fois par semaine, pendant 4 semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n’a montré aucun effet sur les profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide, semblant indiquer que l’interféron alfa-2a pégylé est sans effet sur l’activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450. Dans la même étude, une augmentation de 25% de l’aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (substrat du CYP1A2) a été observée, démontrant que l’interféron alfa-2a pégylé est un inhibiteur de l’activité du CYP1A2.
• +La co-administration d’interféron alfa-2a pégylé et de telbivudine chez des patients atteints d’hépatite B a augmenté le risque de développer une neuropathie périphérique. Un traitement associant la telbivudine au ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué (voir «Contre-indications»).
• +L’administration de 180 microgrammes d’interféron alfa-2a pégylé, une fois par semaine, pendant 4 semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n’a montré aucun effet sur les profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide, semblant indiquer que l’interféron alfa-2a pégylé est sans effet sur l’activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450. Dans la même étude, une augmentation de 25% de l’aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (substrat du CYP1A2) a été observée, démontrant que l’interféron alfa-2a pégylé est un inhibiteur de l’activité du CYP1A2.
• -Les femmes en âge de procréer peuvent utiliser le ropeginterféron alfa-2b uniquement si elles ont recours à une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement. L’instauration du traitement pendant la grossesse est contre-indiquée (voir « Contre-indications »). Il n’existe pas de données ou uniquement des données limitées concernant l’emploi de l’interféron alfa chez la femme enceinte.
• -Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir « Données précliniques »). Un effet abortif a été observé chez les primates recevant d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa.
• +Les femmes en âge de procréer peuvent utiliser le ropeginterféron alfa-2b uniquement si elles ont recours à une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement. L’instauration du traitement pendant la grossesse est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Il n’existe pas de données ou uniquement des données limitées concernant l’emploi de l’interféron alfa chez la femme enceinte.
• +Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Un effet abortif a été observé chez les primates recevant d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa.
• -Besremi peut affecter l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines. Les patients qui éprouvent des étourdissements, une somnolence ou des hallucinations (voir « Effets indésirables ») pendant le traitement par Besremi doivent éviter de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines.
• +Besremi peut affecter l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines. Les patients qui éprouvent des étourdissements, une somnolence ou des hallucinations (voir «Effets indésirables») pendant le traitement par Besremi ne doivent pas conduire des véhicules ou utiliser des machines.
• -Les effets indésirables les plus fréquents sont les suivants: leucopénie (20.2%), thrombocytopénie (18.5%), arthralgies (13.5%), fatigue (12.4%), élévation de la gamma-glutamyl-transférase (11.2%), syndrome grippal (11.2%), myalgies (10.7%), anémie (9.6%), élévation de l’alanine aminotransférase (8.4%), neutropénie (7.9%), pyrexie (7.9%), élévation de l’aspartate aminotransférase (7.3%), prurit (6.2%), douleurs dans les extrémités (6.7%), alopécie (6.7%), céphalées (6.2%), diarrhée (5.7%), réaction au site d’injection (5.6%), frissons (5.1%) et étourdissements (5.1%).
• +Les effets indésirables les plus fréquents sont les suivants: leucopénie (20.2%), thrombocytopénie (18.5%), arthralgies (13.5%), fatigue (12.4%), élévation de la gamma-glutamyl-transférase (11.2%), syndrome grippal (11.2%), myalgies (10.7%), anémie (9.6%), élévation de l’alanine aminotransférase (8.4%), neutropénie (7.9%), pyrexie (7.9%), élévation de l’aspartate aminotransférase (7.3%), prurit (6.8%), douleurs dans les extrémités (6.7%), alopécie (6.7%), céphalées (6.2%), diarrhée (5.7%), réaction au site d’injection (5.6%), frissons (5.1%) et étourdissements (5.1%).
• -Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et par fréquence comme suit: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et par fréquence comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1’000, <1/100), rares (≥1/10’000, <1/1’000), très rares (<1/10’000) ou fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquents: hypothyroïdie, hyperthyroïdie, thyroïdite, élévation de la thyréostimuline sanguine, positivité anticorps antihormones thyroïdiennes.
• +Fréquents: hypothyroïdie, hyperthyroïdie, thyroïdite, élévation de la thyréostimuline sanguine, anticorps anti-hormone thyroïdienne positifs.
• -Fréquence indéterminée: décollement rétinien#.
• +Fréquence inconnue: décollement rétinien#.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -*Commun aux médicaments contenant de l’interféron.
• +*Indication obligatoire pour tous les médicaments contenant de l’interféron.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (incluant le nombre de patients, le taux d’incidence, le degré de sévérité, la nécessité d’ajustement posologique et l’issue), signalés pendant le programme de développement clinique du ropeginterféron alfa-2b, sont résumés dans le Tableau 1.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (incluant le nombre de patients, le taux d’incidence, le degré de sévérité, la nécessité d’ajustement posologique et l’issue), sont résumés dans le Tableau 1.
• -EIM > 10% des patients N (%) IR Intensité CTCAE ≥ 3 N (%) Röduction de la dose N (%) Interruption du traitement N (%) Arrêt du traitement N (%) Guérison N (%)
• +EIM >10% des patients N (%) IR Intensité CTCAE ≥3 N (%) Réduction de la dose N (%) Interruption du traitement N (%) Arrêt du traitement N (%) Guérison N (%)
• -Gamma-glutamyl-transférase élevée 20 (11.2%) 7.9 7 (35.0) 3 (15.) n.r. n.r. 4 (20.0)
• +Gamma-glutamyl-transférase élevée 20 (11.2%) 7.9 7 (35.0) 3 (15.0) n.r. n.r. 4 (20.0)
• -Myalgie 19 (10.7% 3.5 n.r. 2 (10.5) 1 (5.3) n.r. 9 (48.4)
• +Myalgie 19 (10.7%) 3.5 n.r. 2 (10.5) 1 (5.3) n.r. 9 (47.4)
• -Abréviations: CTCAE (common terminology criteria for adverse events) critères communs de terminologie pour les effets indésirables; n.r., non rapporté; EIM, effet indésirable médicamenteux; PT, terme préférentiel; IR, taux d’incidence des événements indésirables se produisant en moyenne pour 100 patients par an; N, nombre de patients.
• +Abréviations: CTCAE (common terminology criteria for adverse events) critères communs de terminologie pour les effets indésirables; n.r., non rapporté; EIM, effet indésirable médicamenteux; PT, terme préférentiel (Preferred Term); IR, taux d’incidence des événements indésirables se produisant en moyenne pour 100 patients par an; N, nombre de patients.
• -Des cas d’affections gastro-intestinales ont été rapportés avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa, ainsi que chez 15.7% des patients traités par ropeginterféron alfa-2b. Les affections gastro-intestinales le plus fréquemment rapportées ont été diarrhées (5.1%; taux d’incidence 2.8 [événements/100 patients par an]) et nausées (4.5%; taux d’incidence 1.6 [événements/100 patients par an]).
• +Des cas d’affections gastro-intestinales ont été rapportés avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa, ainsi que chez 15.7% des patients traités par ropeginterféron alfa-2b. Les affections gastro-intestinales le plus fréquemment rapportées lors des études ont été diarrhées (5.1%; taux d’incidence 2.8 [événements/100 patients par an]) et nausées (4.5%; taux d’incidence 1.2 [événements/100 patients par an]).
• -Des affections oculaires graves ont été rapportées avec l’interféron alfa, p. ex. rétinopathie, hémorragie rétinienne, exsudats rétiniens, décollement de la rétine et occlusion artérielle ou veineuse rétinienne (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Des affections oculaires graves ont été rapportées avec l’interféron alfa, p. ex. rétinopathie, hémorragie rétinienne, exsudats rétiniens, décollement de la rétine et occlusion artérielle ou veineuse rétinienne (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L’interféron alfa appartient à la classe des interférons de type I, lesquels déploient leurs effets cellulaires en se liant à un récepteur transmembranaire appelé récepteur à l’interféron alfa (IFNAR). La liaison à l’IFNAR déclenche une cascade de signalisation en aval via l’activation de kinases, en particulier la Janus kinase 1 (JAK1), la tyrosine kinase 2 (TYK2) et les protéines activatrices de la transcription (STAT). La translocation nucléaire des protéines STAT contrôle différents programmes d’expression de gènes et induit divers effets cellulaires. L’interféron alfa a un effet inhibiteur sur la prolifération de cellules hématopoïétiques et sur les cellules progénitrices des fibroblastes de la moelle osseuse et un effet antagoniste sur l’action des facteurs de croissance et des autres cytokines qui jouent un rôle dans le développement de la myélofibrose. Ces phénomènes peuvent être impliqués dans les effets thérapeutiques de l’interféron alfa sur la maladie de Vaquez.
• +L’interféron alfa appartient à la classe des interférons de type I, lesquels déploient leurs effets cellulaires en se liant à un récepteur transmembranaire appelé récepteur à l’interféron alfa (IFNAR). La liaison à l’IFNAR déclenche une cascade de signalisation en aval via l’activation de kinases, en particulier la Janus kinase 1 (JAK1), la tyrosine kinase 2 (TYK2) et les protéines activatrices de la transcription (STAT). La translocation nucléaire des protéines STAT contrôle différents programmes d’expression de gènes et induit divers effets cellulaires. L’interféron alfa a un effet inhibiteur sur la prolifération de cellules hématopoïétiques et sur les cellules progénitrices des fibroblastes de la moelle osseuse et un effet antagoniste sur l’action des facteurs de croissance et des autres cytokines qui jouent un rôle dans le développement de la myélofibrose. Ces phénomènes contribuent peut-être aux effets thérapeutiques de l’interféron alfa sur la maladie de Vaquez.
• -Une étude ouverte, randomisée, de phase III (PROUD-PV) a évalué l’efficacité et la sécurité du ropeginterféron alfa-2b par rapport à l’hydroxycarbamide chez 254 patients adultes présentant une maladie de Vaquez (randomisation 1:1). Les principaux critères d’inclusion étaient: diagnostic de maladie de Vaquez selon les critères de 2008 de l’Organisation Mondiale de la Santé, âge ≥ 18 ans et soit un traitement préalable par l’hydroxycarbamide soit la justification d’une indication de traitement cytoréducteur. Au moins l’un des critères suivants devait être rempli pour justifier une indication de traitement cytoréducteur: âge > 60 ans, antécédent d’évènement cardiovasculaire important lié à la maladie de Vaquez, faible réponse à la phlébotomie ou mauvaise tolérance à la phlébotomie, splénomégalie évolutive, plaquettes > 1 000 x 109/L ou leucocytes > 10 x 109/L.
• -Les patients ont été stratifiés en fonction de leur exposition antérieure à l’hydroxycarbamide, de leur âge à l’inclusion (≤ 60 ou > 60 ans) et de l’existence d’événements thromboemboliques antérieurs.
• -Les groupes de traitement à l’inclusion étaient équilibrés en termes d’âge, de sexe et d’origine ethnique. Dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b (n=127) et dans le bras de traitement témoin (n=127) les valeurs moyennes (± ET) suivantes des caractéristiques des patients ont été relevées: durée de la MV (mois), respectivement 12.6 ± 24.70 et 15.7 ± 25.65; charge de l’allèle JAK2V617F (%), respectivement 41.9 ± 23.49 et 42.8 ± 24.14; hématocrite (%), respectivement 47.8 ± 5.22 et 48.6 ± 5.39; plaquettes (109/l), respectivement 537.7 ± 273.08 et 516.8 ± 254.43; leucocytes (109/l), respectivement 11.5 ± 4.76 et 11.9 ± 4.88. Douze patients (9.4%) dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b et 15 patients (11.8%) dans le bras de traitement témoin avaient une splénomégalie préexistante à l’inclusion.
• +Une étude ouverte, randomisée, de phase III (PROUD-PV) a évalué l’efficacité et la sécurité du ropeginterféron alfa-2b par rapport à l’hydroxycarbamide chez 254 patients adultes présentant une maladie de Vaquez (randomisation 1:1). Les principaux critères d’inclusion étaient: diagnostic de maladie de Vaquez selon les critères de 2008 de l’Organisation Mondiale de la Santé, âge ≥18 ans et soit un traitement préalable par l’hydroxycarbamide soit la justification d’une indication de traitement cytoréducteur. Au moins l’un des critères suivants devait être rempli pour justifier une indication de traitement cytoréducteur: âge >60 ans, antécédent d’évènement cardiovasculaire important lié à la maladie de Vaquez, faible réponse à la phlébotomie ou mauvaise tolérance à la phlébotomie, splénomégalie évolutive, plaquettes >1 000 x 109/L ou leucocytes >10 x 109/L.
• +Les patients ont été stratifiés en fonction de leur exposition antérieure à l’hydroxycarbamide, de leur âge à l’inclusion (≤60 ou >60 ans) et de l’existence d’événements thromboemboliques antérieurs.
• +Les groupes de traitement à l’inclusion étaient équilibrés en termes d’âge, de sexe et d’origine ethnique. Dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b (n=127) et dans le bras de traitement témoin (n=127) les valeurs moyennes (± ET) suivantes des caractéristiques des patients ont été relevées: durée de la MV (mois), resp. 12.6 ± 24.70 et 15.7 ± 25.65; charge de l’allèle JAK2V617F (%), resp. 41.9 ± 23.49 et 42.8 ± 24.14; hématocrite (%), resp. 47.8 ± 5.22 et 48.6 ± 5.39; plaquettes (109/l), resp. 537.7 ± 273.08 et 516.8 ± 254.43; leucocytes (109/l), resp. 11.5 ± 4.76 et 11.9 ± 4.88. Douze patients (9.4%) dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b et 15 patients (11.8%) dans le bras de traitement témoin avaient une splénomégalie préexistante à l’inclusion.
• -La réponse hématologique (définie par un hématocrite < 45% sans phlébotomie [intervalle d’au moins 3 mois depuis la dernière phlébotomie], des plaquettes < 400 x 109/l et des leucocytes < 10 x 109/l) après 12 mois de traitement était de 43.1% [53 patients sur 123] dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b et de 45.6% [57 patients sur 125] dans le bras de traitement témoin. Pour le critère d’évaluation principal composite de l’étude PROUD-PV (réponse hématologique avec un volume splénique normal après 12 mois), la non-infériorité du ropeginterféron alfa-2b par rapport au traitement témoin n’a pu être démontrée (respectivement taux de réponse de 21.3% [26 patients sur 122] et de 27.6% [34 patients sur 123]; p=0.2).
• +La réponse hématologique (définie par un hématocrite <45% sans phlébotomie [intervalle d’au moins 3 mois depuis la dernière phlébotomie], des plaquettes <400 x 109/l et des leucocytes <10 x 109/l) après 12 mois de traitement était de 43.1% [53 patients sur 123] dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b et de 45.6% [57 patients sur 125] dans le bras de traitement témoin. Pour le critère d’évaluation principal composite de l’étude PROUD-PV (réponse hématologique avec un volume splénique normal après 12 mois), la non-infériorité du ropeginterféron alfa-2b par rapport au traitement témoin n’a pu être démontrée (resp. taux de réponse de 21.3% [26 patients sur 122] et de 27.6% [34 patients sur 123]; p=0.2).
• -Le traitement attribué par randomisation ayant été poursuivi dans le cadre de l’étude CONTINUATION-PV, cette étude ne peut pas être considérée comme une étude prospective randomisée. Il n’a pas été défini de nouvelle hypothèse nulle pour l’étude d’extension, tous les résultats sont donc de nature exploratoire et il est formellement impossible d’en déduire une significativité. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b a été poursuivi chez 95 patients (à raison de 50 à 500 microgrammes administrés par voie sous-cutanée toutes les deux, trois ou quatre semaines). La posologie moyenne après 36 mois de traitement (12 mois de traitement dans l’étude PROUD-PV et 24 mois de traitement dans l’étude d’extension) était de 363 (± 149) microgrammes pour le ropeginterféron alfa-2b.
• -Une réponse hématologique complète avec une amélioration des paramètres pathologiques (définie par un hématocrite < 45% sans phlébotomie lors des 3 derniers mois, un nombre de plaquettes < 400 x 109/l et un nombre de leucocytes 10 x 109/l, une amélioration des signes d’une splénomégalie cliniquement significative et des symptômes [troubles microvasculaires, prurit, céphalées]) a été mise en évidence chez 49.5% des patients sous traitement par le ropeginterféron alfa-2b et chez 38.0% des patients sous traitement témoin après 24 mois de traitement (12 mois dans l’étude PROUD-PV et 12 mois dans l’étude d’extension). Après 36 mois de traitement (12 mois dans l’étude PROUD-PV et 24 mois dans l’étude d’extension), la réponse hématologique complète avec une amélioration des paramètres pathologiques était de 52.6% sous traitement par le ropeginterféron alfa-2b et de 37.8% sous le traitement témoin.
• -Après 36 mois de traitement par ropeginterféron alfa-2b, les patients présentaient une différence concernant la charge de l’allèle JAK2V617F (19.7% sous traitement par ropeginterféron alfa-2b; 39.3% sous traitement témoin) et concernant la variation du taux d’allèle JAK2V617F par rapport au taux initial (-22.9% sous traitement par ropeginterféron alfa-2b; -3.5% sous traitement témoin).
• +Le traitement attribué par randomisation ayant été poursuivi dans le cadre de l’étude CONTINUATION-PV, cette étude ne peut pas être considérée comme une étude prospective randomisée. Il n’a pas été défini de nouvelle hypothèse nulle pour l’étude d’extension, tous les résultats sont donc de nature exploratoire et il est formellement impossible d’en déduire une significativité. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b a été poursuivi chez 95 patients (à raison de 50 à 500 microgrammes administrés par voie sous-cutanée toutes les deux, trois ou quatre semaines). Les posologies moyennes après 36 et 72 mois de traitement (12 mois de traitement dans l’étude PROUD-PV et 24 et 60 mois de traitement dans l’étude d’extension) étaient de 363 (± 149) microgrammes, resp. de 356 (±144) microgrammes pour le ropeginterféron alfa-2b.
• +Une réponse hématologique complète avec une amélioration des paramètres pathologiques (définie par un hématocrite <45% sans phlébotomie lors des 3 derniers mois, un nombre de plaquettes <400 x 109/l et un nombre de leucocytes 10 x 109/l, une amélioration des signes d’une splénomégalie cliniquement significative et des symptômes [troubles microvasculaires, prurit, céphalées]) a été mise en évidence chez 50.5% des patients sous traitement par le ropeginterféron alfa-2b et chez 36.8% des patients sous traitement témoin après 24 mois de traitement (12 mois dans l’étude PROUD-PV et 12 mois dans l’étude d’extension). Après 36 et 72 mois de traitement (12 mois dans l’étude PROUD-PV et 24 et 60 mois dans l’étude d’extension), la réponse hématologique complète avec une amélioration des paramètres pathologiques était de 53.7%, resp. 39.8% sous traitement par le ropeginterféron alfa-2b et de 40.3%, resp. 25.8% sous le traitement témoin.
• +Après 36 et 72 mois de traitement par ropeginterféron alfa-2b, les patients présentaient une différence concernant la charge de l’allèle JAK2V617F (16.6%, resp. 15.5% sous traitement par ropeginterféron alfa-2b; 42.6%, resp. 44.9% sous traitement témoin) et concernant la variation du taux d’allèle JAK2V617F par rapport au taux initial (-25.4%, resp.-26.0% sous traitement par ropeginterféron alfa-2b; -0.2%, resp. +7.3% sous traitement témoin).
• -Le ropeginterféron alfa-2b se retrouve principalement dans la circulation sanguine et dans les liquides extracellulaires, comme le montre le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vd) compris entre 6.6 et 17 litres chez les patients après administration sous-cutanée (doses de 50 à 450 microgrammes). La Cmax moyenne allait de 2.4 ng/ml (avec une dose de 50 à 80 microgrammes) à 49 ng/ml (avec une dose de 450 microgrammes) et l’AUC0-t allait de 28.5 ng.h/ml (avec une dose de 50 à 80 microgrammes) à 552.6 ng.h/ml (avec une dose de 450 microgrammes) chez les patients ayant reçu des doses multiples par voie sous-cutanée. Une variabilité inter-sujets a été observée avec 25% à 35% pour l’ASC et Cmax, respectivement, chez des volontaires sains.
• -Dans une étude pharmacocinétique, dans laquelle les patients ont reçu le ropeginterféron alfa-2b à un intervalle de 2 semaines (450 µg - 500 µg, groupe PC1) ou à un intervalle de 4 semaines (100 µg - 500 µg, groupe PC2), le volume de distribution moyen Vd50 à l'état d'équilibre était de 10.7 litres dans le groupe PC1 et de 18.3 litres dans le groupe PC2.
• +Le ropeginterféron alfa-2b se retrouve principalement dans la circulation sanguine et dans les liquides extracellulaires, comme le montre le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vd) compris entre 6.6 et 17 litres chez les patients après administration sous-cutanée (doses de 50 à 450 microgrammes). La Cmax moyenne allait de 2.4 ng/ml (avec une dose de 50 à 80 microgrammes) à 49 ng/ml (avec une dose de 450 microgrammes) et l’AUC0-t allait de 28.5 ng•h/ml (avec une dose de 50 à 80 microgrammes) à 552.6 ng•h/ml (avec une dose de 450 microgrammes) chez les patients ayant reçu des doses multiples par voie sous-cutanée. Une variabilité inter-sujets de l’AUC et de la Cmax de 25%-35% a été observée chez des volontaires sains.
• +Dans une étude pharmacocinétique, dans laquelle les patients ont reçu le ropeginterféron alfa-2b à un intervalle de 2 semaines (400 µg - 500 µg, groupe PC1) ou à un intervalle de 4 semaines (100 µg - 500 µg, groupe PC2), le volume de distribution moyen Vd50 à l'état d'équilibre était de 10.7 litres dans le groupe PC1 et de 18.3 litres dans le groupe PC2.
• -Des études sur les interactions pharmacocinétiques avec l’interféron alfa-2a pégylé chez l’homme ont indiqué un effet inhibiteur modéré sur les substrats métabolisés par CYP1A2 et CYP2D6 (voir « Interactions »).
• +Des études sur les interactions pharmacocinétiques avec l’interféron alfa-2a pégylé chez l’homme ont indiqué un effet inhibiteur modéré sur les substrats métabolisés par CYP1A2 et CYP2D6 (voir «Interactions»).
• -Après l’administration sous-cutanée de plusieurs doses (de 50 à 450 microgrammes), la demi-vie terminale du ropeginterféron alfa-2b est d’environ 6 à 10 jours et la clairance du ropeginterféron alfa 2 b est comprise entre 0.023 et 0.061 l/h.
• +Après l’administration sous-cutanée de plusieurs doses (de 50 à 500 microgrammes), la demi-vie terminale du ropeginterféron alfa-2b est d’environ 6 à 10 jours et la clairance du ropeginterféron alfa 2b est comprise entre 0.023 et 0.066 l/h.
• -Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère qui ont reçu 180 microgrammes d’interféron alfa-2a pégylé une fois par semaine ont montré respectivement un niveau d’exposition plasmatique comparable ou supérieur de 60% par rapport à des patients ayant une fonction rénale normale.
• -Chez 13 patients atteints d’insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse chronique, l’administration de 135 microgrammes d’interféron alfa-2a pégylé une fois par semaine a permis de réduire l’exposition au médicament de 34% par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale.
• -Chez les patients insuffisants rénaux recevant une dose unique de 1.0 microgramme/kg d’interféron alfa-2b pégylé, la Cmax, l’AUC et la demi-vie étaient plus fortement corrélées au degré d’insuffisance rénale. À la suite d’une administration répétée de l’interféron alfa-2b pégylé (1.0 microgramme/kg/semaine par voie sous-cutanée pendant quatre semaines), la clairance de l’interféron alfa-2b pégylé a été réduite en moyenne de 17% et 44% respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale. Les données relatives à une dose unique ont montré une clairance similaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère qu’ils soient hémodialysés ou non.
• +Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère qui ont reçu 180 microgrammes d’interféron alfa-2a pégylé une fois par semaine ont montré resp. un niveau d’exposition plasmatique comparable ou supérieur de 60% par rapport à des patients ayant une fonction rénale normale.
• +Chez 13 patients atteints d’insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse chronique, l’administration de 135 microgrammes d’interféron alfa-2a pégylé une fois par semaine a entraîné une exposition au médicament inférieure de 34% par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale.
• +Chez les patients insuffisants rénaux recevant une dose unique de 1.0 microgramme/kg d’interféron alfa-2b pégylé, la Cmax, l’AUC et la demi-vie étaient plus fortement corrélées au degré d’insuffisance rénale. À la suite d’une administration répétée de l’interféron alfa-2b pégylé (1.0 microgramme/kg/semaine par voie sous-cutanée pendant quatre semaines), la clairance de l’interféron alfa-2b pégylé a été réduite en moyenne de 17% et 44% resp. chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale. Les données relatives à une dose unique ont montré une clairance similaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère qu’ils soient hémodialysés ou non.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur le récipient.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -Le stylo prérempli peut être conservé pendant un maximum de 30 jours au réfrigérateur (2°C-8°C) à condition que le stylo ait son capuchon et qu’il soit conservé dans son carton pour le protéger de la lumière. Le stylo prérempli peut être utilisé au maximum deux fois pendant cette période de 30 jours. Tout médicament restant dans le stylo prérempli après la seconde utilisation et/ou après 30 jours doit être éliminé.
• +Le stylo prérempli peut être conservé pendant un maximum de 30 jours au réfrigérateur (2-8°C) à condition que le stylo ait son capuchon et qu’il soit conservé dans son carton à l’abris de la lumière. Le stylo prérempli peut être utilisé au maximum deux fois pendant cette période de 30 jours. Tout médicament restant dans le stylo prérempli après la seconde utilisation et/ou après 30 jours doit être éliminé.
• -Avant utilisation, le stylo prérempli doit être sorti du réfrigérateur 15 minutes à l’avance pour être porté à température ambiante (15°C-25°C).
• +Avant utilisation, le stylo prérempli doit être sorti du réfrigérateur au maximum 15 minutes à l’avance pour être porté à température ambiante (15-25°C).
• -Une aiguille stérile neuve, fournie avec le stylo prérempli, doit être placée avec précaution sur le stylo prérempli avant chaque injection. Les aiguilles doivent être mises au rebut immédiatement après leur utilisation.
• -Lorsque le stylo prérempli est utilisé pour la première fois, il faut le préparer pour l’injection en tournant la molette de dosage jusqu’à ce que le symbole d’une « goutte » apparaisse dans la fenêtre d’affichage. Tout en tenant le stylo prérempli avec l’aiguille dirigée vers le haut, tapoter doucement sur le stylo prérempli avec les doigts afin de faire remonter les bulles d’air éventuelles vers l’aiguille. Appuyer ensuite sur le poussoir jusqu’à ce que la fenêtre affiche « 0 ». Il peut être nécessaire d’appuyer jusqu’à six fois. L’apparition d’une goutte de liquide sur la pointe de l’aiguille signifie que le stylo prérempli et l’aiguille fonctionnent correctement.
• +Avant chaque injection, une nouvelle aiguille stérile, telle qu'elle est fournie avec le stylo prérempli, doit être soigneusement fixée au stylo prérempli. Les aiguilles doivent être mises au rebut immédiatement après leur utilisation.
• +Lorsque le stylo prérempli est utilisé pour la première fois, il faut le préparer pour l’injection en tournant la molette de dosage jusqu’à ce que le symbole d’une «goutte» apparaisse dans la fenêtre d’affichage. Tout en tenant le stylo prérempli avec l’aiguille dirigée vers le haut, tapoter doucement sur le stylo prérempli avec les doigts afin de faire remonter les éventuelles bulles d’air vers l’aiguille. Appuyer ensuite sur le poussoir jusqu’à ce que la fenêtre affiche «0». Il peut être nécessaire d’appuyer jusqu’à six fois. L’apparition d’une goutte de liquide sur la pointe de l’aiguille signifie que le stylo prérempli et l’aiguille fonctionnent correctement.
• -Le stylo prérempli est en polypropylène blanc, dispose d’un bouton-poussoir gris et l’indication de la concentration « 250 µg /0.5 ml » est inscrite en gris sur l’étiquette. Il délivre des doses de 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg et 250 μg.
• +Le stylo prérempli est en polypropylène blanc, dispose d’un bouton-poussoir gris et l’indication de la concentration «250 µg /0.5 ml» est inscrite en gris sur l’étiquette. Il délivre des doses de 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg et 250 μg.
• -Le stylo prérempli est en polypropylène blanc, dispose d’un bouton-poussoir bleu et l’indication de la concentration « 500 µg /0.5 ml » est inscrite en gris sur l’étiquette. Il délivre des doses de 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg et 500 μg.
• +Le stylo prérempli est en polypropylène blanc, dispose d’un bouton-poussoir bleu et l’indication de la concentration «500 µg /0.5 ml» est inscrite en bleu sur l’étiquette. Il délivre des doses de 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg et 500 μg.
• -Août 2022
• +Août 2023