• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Agomelatin (als Agomelatin-Harnstoff)
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern: Lactose-Monohydrat 55,76 mg, Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) corresp. Natrium 0.44 mg, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• -Tablettenfilm: Lactose-Monohydrat 1,80 mg, Hypromellose, gelbes Eisenoxid (E172), Macrogol 4000, Titandioxid (E171).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Agomélatine (sous forme d'agomélatine-urée).
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: lactose monohydraté 55,76 mg, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A) correspondant à 0.44 mg de sodium, silice colloïdale, stéarate de magnésium.
• +Enrobage du comprimé: lactose monohydraté 1,80 mg, hypromellose, oxyde de fer jaune (E172), macrogol 4000, dioxyde de titane (E171).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung von depressiven Episoden Erwachsener gemäss ICD-10 (bzw. einer «Major Depression» gemäss DSM IV) und anschliessende Erhaltungstherapie über 6-12 Monate bei den Patienten, deren depressive Symptomatik auf Agomelatin in der Akutbehandlung gut angesprochen hat.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg, die einmal täglich abends einzunehmen ist. Sofern nach zweiwöchiger Behandlung keine Besserung der Symptome eingetreten ist, soll unter Beachtung der möglichen Risiken die Dosis auf 50 mg (zwei Lactab zu 25 mg) einmal täglich abends erhöht werden. Dies ist zugleich die Maximaldosis.
• -Eine Entscheidung für eine Dosissteigerung muss gegen das höhere Risiko eines Anstiegs der Transaminasenwerte abgewogen werden. Jede Dosissteigerung auf 50 mg sollte auf einer individuellen Nutzen/Risiko-Abwägung für den Patienten beruhen und die Vorgaben zur Kontrolle der Leberfunktion sollten strikt befolgt werden.
• -Höhere tägliche Dosen als 50 mg sind nicht untersucht und dürfen nicht angewendet werden.
• -Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die Transaminasenwerte das 3-Fache des oberen Normbereichs überschreitet (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei allen Patienten sollen Leberfunktionstests durchgeführt werden: eine Referenzblutentnahme vor der ersten Einnahme und Kontrollen in 14-tägigen bis monatlichen Intervallen in den ersten 6 Monaten nach Therapiebeginn sowie danach, wenn klinisch indiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung soll abgebrochen werden, wenn der Anstieg der Transaminasen das 3-Fache des oberen Normbereichs überschreiten (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach einer Dosissteigerung sollen Leberfunktionstests erneut in derselben Häufigkeit wie zu Beginn der Behandlung durchgeführt werden.
• -Patienten mit einer Depression sollen über einen ausreichenden Zeitraum von mindestens 6 Monaten behandelt werden um sicherzustellen, dass sie symptomfrei sind.
• -Agomelatin-Mepha Lactab können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Wechsel der Therapie von einem SSRI/SNRI Antidepressivum zu Agomelatin:
• -Nach dem Absetzen von SSRI/SNRI Antidepressiva können bei Patienten Absetzsymptome auftreten. Die Fachinformation des aktuell eingenommenen SSRI/SNRI sollte bezüglich des Absetzens der Behandlung zu Rate gezogen werden, um dies zu vermeiden. Mit der Einnahme von Agomelatin kann sofort begonnen werden, während die Dosis des SSRI/SNRI schrittweise reduziert wird (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»)
• -Spezielle Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Agomelatin-Mepha bei Kindern ab einem Alter von 2 Jahren und Jugendlichen zur Behandlung von Episoden einer Major Depression ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es gibt im Anwendungsgebiet von Episoden einer Major Depression keinen relevanten Nutzen von Agomelatin-Mepha bei Kindern ab Geburt bis zu einem Alter von 2 Jahren.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren depressiven Patienten (<75 Jahre) wurde die Wirksamkeit und die Sicherheit von Agomelatin (25 bis 50 mg/Tag) belegt. Bei Patienten ≥75 Jahre wurde die Wirksamkeit nicht belegt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Agomelatin sollte deshalb nicht bei Patienten dieser Altersgruppe angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Dosisanpassung hinsichtlich des Alters ist (bei Patienten <75 Jahre) nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Es wurde keine wesentliche Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Agomelatin bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz beobachtet. Jedoch ist die klinische Datenlage über die Anwendung von Agomelatin bei Patienten mit schwerer oder mässiger Niereninsuffizienz begrenzt. Daher ist Vorsicht bei der Anwendung von Agomelatin-Mepha bei diesen Patienten geboten.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Agomelatin-Mepha ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Absetzen der Behandlung:
• -Bei einem Absetzen der Behandlung ist kein Ausschleichen der Dosis erforderlich.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• -·Eingeschränkte Leberfunktion (d.h. Leberzirrhose oder aktive Lebererkrankung) oder Transaminasenerhöhung um mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Gleichzeitige Anwendung von starken CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin) (siehe «Interaktionen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Notwendigkeit der Kontrolle der Leberfunktion:
• -Nach der Markteinführung sind bei Patienten, die mit Agomelatin behandelt wurden, Fälle von Leberschädigung, einschliesslich Leberinsuffizienz (bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung in wenigen Ausnahmefällen mit tödlichem Ausgang oder Lebertransplantation), erhöhte Leberenzymwerte um mehr als das 10-fache des oberen Normbereichs, Hepatitis und Ikterus berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten traten in den ersten Behandlungsmonaten auf. Die Form der Leberschädigung ist überwiegend hepatozellulär.
• -Vor Beginn der Behandlung ist Vorsicht geboten und alle Patienten sollen während der Behandlung engmaschig überwacht werden, vor allem Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die zu einer Leberschädigung führen können.
• -Vor Beginn der Behandlung:
• -Agomelatin-Mepha soll bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung, wie z.B. Fettleibigkeit, Ãœbergewicht, nicht-alkoholisch bedingte Fettleber, Diabetes, Alkoholmissbrauch und/oder Konsum beträchtlicher Mengen an Alkohol oder gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die zu einer Leberschädigung führen können, nur nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko angewendet werden. Vor Behandlungsbeginn sollen bei allen Patienten Transaminasenkontrollen durchgeführt werden. Die Behandlung darf bei Ausgangswerten von ALT und/oder AST >3-fach höher als der obere Normbereich nicht initiiert werden (siehe «Kontraindikationen»). Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Agomelatin-Mepha bei Patienten, die bereits vor der Behandlung erhöhte Transaminasenwerte aufweisen (>als der obere Normbereich und ≤3-fach höher als der obere Normbereich). In diesem Fall sind Laboruntersuchungen in den ersten drei Wochen der Behandlung durchzuführen, zusätzlich zu den anderen schon empfohlenen Kontrollintervallen (s.u.).
• -Häufigkeit der Leberfunktionstests (Kontrolle der Transaminasen) ·Referenzblutentnahme vor der ersten Einnahme von Agomelatin-Mepha durchführen ·und dann: ·Kontrollen in 14-tägigen bis monatlichen Intervallen in den ersten 6 Monaten nach Therapiebeginn ·und danach, wenn klinisch angezeigt. ·Nach Dosissteigerung sollen diese Leberwertkontrollen erneut in derselben Häufigkeit wie zu Beginn der Behandlung durchgeführt werden. Bei jedem Patienten, bei dem erhöhte Transaminasenwerte auftreten, sollten diese Leberwertkontrollen innerhalb von 48 Stunden wiederholt werden
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement des épisodes dépressifs chez l'adulte selon ICD-10 (respectivement une dépression majeure selon DSM-IV) suivi d'une thérapie de maintien de 6 à 12 mois chez les patients dont la symptomatique dépressive a bien réagi à l'agomélatine dans la phase aiguë du traitement.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La posologie recommandée est de 25 mg une fois par jour, le soir.
• +En l'absence d'amélioration des symptômes après deux semaines de traitement, la posologie doit, en considérant les risques possibles, être augmentée à la dose de 50 mg par jour (deux Lactab de 25 mg), en une prise unique le soir. Celle-ci est en même temps la dose maximale.
• +La décision d'augmenter la dose doit être appréciée en tenant compte d'un risque plus élevé d'augmentation des transaminases. L'augmentation de la dose à 50 mg doit être décidée en fonction du rapport bénéfice/risque de chaque patient dans le strict respect du contrôle de la fonction hépatique.
• +Des doses quotidiennes supérieures à 50 mg n'ont pas été étudiées et ne doivent pas être utilisées.
• +Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont les transaminases sont supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé chez tous les patients: pratiquer un prélèvement de référence avant la première prise puis des contrôles tous les 14 jours à 1 fois par mois pendant les 6 premiers mois après le début du traitement et par la suite si cela s'avère cliniquement nécessaire (voir également rubrique «Mises en garde et précautions»). Le traitement doit être arrêté si l'élévation des transaminases dépasse 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). En cas d'augmentation de la posologie, un contrôle de la fonction hépatique doit être à nouveau réalisé à la même fréquence qu'à l'instauration du traitement.
• +Les patients déprimés doivent être traités pendant une période suffisante d'au moins 6 mois afin de s'assurer de la disparition des symptômes.
• +Les Lactab d'Agomelatin-Mepha peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
• +Relais d'un traitement antidépresseur de type ISRS/IRSN par agomélatine:
• +Les patients peuvent ressentir des symptômes de sevrage à l'arrêt d'un traitement antidépresseur par ISRS ou IRSN. Afin d'éviter ces symptômes, l'information professionnelle de l'ISRS/IRSN en cours doit être consultée pour connaître les modalités d'arrêt de traitement. Le traitement par agomélatine peut être instauré immédiatement, tout en diminuant progressivement la posologie de l'ISRS/IRSN (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Groupes de patients particuliers
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Agomelatin-Mepha n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de 2 ans et plus ainsi que chez les adolescents dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). L'utilisation d'Agomelatin-Mepha n'est pas pertinente chez les enfants âgés de 0 à 2 ans dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs.
• +Patients âgés
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'agomélatine (25 à 50 mg/jour) ont été établies chez les patients âgés déprimés (<75 ans). Il n'y a pas d'effet documenté chez les sujets âgés de 75 ans et plus (voir «Propriétés/Effets»). Par conséquent, l'agomélatine ne doit pas être utilisée chez les patients de cette tranche d'âge (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Aucun ajustement de la posologie en fonction de l'âge (chez les patients <75 ans) n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune modification notable des paramètres pharmacocinétiques de l'agomélatine n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Cependant, les données cliniques disponibles sur l'utilisation de l'agomélatine chez les patients insuffisants rénaux sévères ou modérés et présentant des épisodes dépressifs majeurs sont limitées. Par conséquent, Agomelatin-Mepha doit être prescrit avec précaution dans cette population.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Agomelatin-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Arrêt du traitement:
• +L'arrêt du traitement ne nécessite pas de diminution progressive de la posologie.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• +·Insuffisance hépatique (c'est-à-dire cirrhose hépatique ou maladie hépatique évolutive) ou transaminases supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +·Association aux inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple: fluvoxamine, ciprofloxacine): voir rubrique «Interactions».
• +Mises en garde et précautions
• +Nécessité du suivi de la fonction hépatique:
• +Des cas d'atteinte hépatique, incluant des insuffisances hépatiques (peu de cas ayant entraîné une issue fatale ou nécessité une transplantation hépatique ont été exceptionnellement rapportés chez des patients présentant des facteurs de risques hépatiques), des élévations des enzymes hépatiques dépassant 10 fois la limite supérieure des valeurs normales, des cas d'hépatite et d'ictère ont été rapportés chez des patients traités par l'agomélatine depuis sa commercialisation (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas est survenue au cours des premiers mois de traitement. La nature des lésions hépatiques est principalement hépatocellulaire.
• +Des précautions doivent être prises avant l'instauration du traitement. Tous les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive tout au long de leur traitement, et plus particulièrement ceux présentant des facteurs de risque d'atteinte hépatique ou recevant un traitement concomitant exposant à un risque d'atteinte hépatique.
• +Avant de commencer le traitement:
• +Chez les patients présentant des facteurs de risque d'atteinte hépatique (obésité/surpoids/stéatose hépatique non alcoolique, diabète, troubles liés à l'usage d'alcool et/ou consommation excessive d'alcool ou en cas de prise de médicaments exposant à un risque d'atteinte hépatique), Agomelatin-Mepha ne doit être prescrit qu'après une évaluation attentive des bénéfices et des risques. Un bilan initial des transaminases doit être réalisé chez tous les patients avant le début du traitement. Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont les ALAT et/ou les ASAT sont supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubrique «Contre-indications»). Agomelatin-Mepha doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des transaminases élevées avant traitement (> à la limite supérieure des valeurs normales et ≤3 fois la limite supérieure des valeurs normales). Dans ce cas des analyses doivent être faites dans les trois premières semaines de traitement, en addition aux autres intervalles de contrôle recommandés (voir ci-dessous).
• +Fréquence des contrôles de la fonction hépatique (contrôle des transaminases) ·Un prélèvement de référence doit être fait avant de commencer le traitement par Agomelatin-Mepha ·Puis: ·des contrôles à intervalle de 14 jours jusqu’à un mois dans les premiers 6 mois après le début de la thérapie ·et par la suite si cela s’avère cliniquement nécessaire. ·En cas d'augmentation de la posologie, le contrôle de la fonction hépatique doit être à nouveau réalisé, à la même fréquence qu'à l'instauration du traitement. En cas d'élévation des transaminases, le contrôle de la fonction hépatique doit être répété dans les 48 h chez tous les patients.
• -Während der Behandlung:
• -Agomelatin-Mepha ist sofort abzusetzen, wenn:
• -·Symptome oder Anzeichen einer möglichen Leberschädigung auftreten (z.B. dunkler Urin, hell gefärbter Stuhl, gelbe Haut/Augen, Schmerzen im rechten Oberbauch, anhaltende, neu auftretende und unerklärliche Müdigkeit).
• -·Transaminasenwerte über das 3-Fache des oberen Normbereiches ansteigen.
• -Nach dem Absetzen von Agomelatin-Mepha sollten Leberfunktionstests so lange wiederholt werden, bis die Transaminasenwerte wieder den Normbereich erreicht haben.
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen:
• -Agomelatin-Mepha soll für die Behandlung der Depression bei Patienten unter 18 Jahren nicht eingesetzt werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Agomelatin in dieser Altersgruppe nicht belegt wurden. Suizidales Verhalten (Suizidversuche und -gedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen mit anderen Antidepressiva häufiger im Vergleich zu Placebo beobachtet.
• -Ältere Patienten:
• -Bei Patienten ≥75 Jahre wurde die Wirksamkeit von Agomelatin nicht belegt. Agomelatin sollte deshalb bei Patienten dieser Altersgruppe nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Anwendung bei älteren Patienten mit Demenz:
• -Agomelatin-Mepha sollte nicht zur Behandlung von depressiven Episoden bei älteren Patienten mit Demenz angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Agomelatin bei diesen Patienten nicht belegt wurden.
• -Bipolare Störung/Manie/Hypomanie:
• -Die Anwendung von Agomelatin wurde bei Patienten mit bipolarer Depression d.h. bei Patienten mit Manie/Hypomanie in der Vorgeschichte nicht systematisch untersucht. Agomelatin-Mepha darf daher bei Patienten mit bipolarer Störung, Manie oder Hypomanie in der Anamnese nur mit äusserster Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Darüber hinaus kann eine depressive Episode ein erstes Anzeichen einer bipolaren Störung sein. Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass die Behandlung einer solchen Episode mit einem Antidepressivum in Monotherapie die Wahrscheinlichkeit von gemischten/manischen Episoden bei Patienten mit einem Risiko für bipolare Störung erhöhen kann.
• -Die Behandlung soll abgebrochen werden, wenn bei einem Patienten manische Symptome auftreten.
• -Suizid/Suizidgedanken:
• -Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.
• -Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.
• -Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Ãœberwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Ãœberwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.
• -Um das Risiko einer absichtlichen Ãœberdosierung möglichst gering zu halten, sollte zu Beginn der Therapie die kleinste Packungsgrösse verschrieben werden.
• -Kombination mit CYP1A2-Inhibitoren (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»):
• -Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP1A2-Inhibitoren ist kontraindiziert (Fluvoxamin, Ciprofloxacin). Bei gleichzeitiger Anwendung von Agomelatin-Mepha mit mässigen CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Propranolol, Enoxacin) ist Vorsicht geboten, da dies zu einer erhöhten Agomelatin-Exposition führen könnte.
• -Fertilität:
• -Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen haben keine Auswirkung von Agomelatin auf die Fertilität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Lactose-Intoleranz:
• -Agomelatin-Mepha enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Lactab, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Mögliche Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Agomelatin
• -Agomelatin wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) und durch CYP2C9/2C19 (10%) metabolisiert. Arzneimittel, die mit diesen Isoenzymen interagieren, können die Bioverfügbarkeit von Agomelatin entweder vermindern oder verstärken.
• -Fluvoxamin, ein starker CYP1A2- und moderater CYP2C9-Inhibitor, hemmt deutlich den Metabolismus von Agomelatin. Dies führt zu einem 60-fachen (12- bis 412-fachen) Anstieg der Agomelatin-Exposition. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin-Mepha und starken CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin) kontraindiziert.
• -Die Kombination von Agomelatin mit Östrogenen (mässige CYP1A2-Inhibitoren) führt zu einer mehrfach erhöhten Agomelatin-Exposition. Obwohl es bei den 800 Patienten, die gleichzeitig Östrogene erhielten, keine speziellen Anzeichen auf mangelnde Sicherheit gab, sollte die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin und anderen mässigen CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Propranolol, Enoxacin) mit Vorsicht erfolgen, bis mehr Daten zur Verfügung stehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Rifampicin induziert alle drei an der Metabolisierung von Agomelatin beteiligten Cytochrom Isoenzyme und kann daher die Bioverfügbarkeit von Agomelatin verringern.
• -Mögliche Wirkungen von Agomelatin auf andere Arzneimittel
• -In vivo induziert Agomelatin CYP450-Isoenzyme nicht. Agomelatin hemmt in vivo weder CYP1A2 noch in vitro andere Cytochrom P450-Isoenzyme. Daher hat Agomelatin keinen Einfluss auf die Exposition anderer Arzneimittel, die durch Cytochrom P450 metabolisiert werden.
• -Arzneimittel, die stark an Plasmaproteine gebunden sind:
• -Agomelatin verändert nicht die freie Konzentration von Arzneimitteln, die stark an Plasmaproteine gebunden sind und umgekehrt.
• -Andere Arzneimittel:
• -Phase 1-Studien ergaben keinen Nachweis für eine pharmakokinetische oder pharmakodynamische Interaktion mit Arzneimitteln, die den entsprechenden Patienten gleichzeitig mit Agomelatin- verordnet werden könnten: Benzodiazepine, Lithium, Paroxetin, Fluconazol und Theophyllin.
• -Alkohol:
• -Die gleichzeitige Einnahme von Agomelatin-Mepha und Alkohol ist nicht ratsam.
• -Rauchen:
• -Rauchen geht mit einer Steigerung der Aktivität von CYP1A2 einher, was zu einer Verminderung der Agomelatin-Plasmakonzentration führen kann. Darauf ist bei Rauchern zu achten, vor allem bei starken Rauchern (>15 Zigaretten/Tag) und insbesondere auch bei Änderung der Rauchgewohnheiten.
• -Elektrokonvulsionstherapie (EKT):
• -Es liegen keine Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin und EKT vor. Tierstudien haben keine krampffördernden Eigenschaften gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Agomelatin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe «Präklinische Daten»). Eine Anwendung in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Agomelatin in die Muttermilch beim Menschen übergeht. Agomelatin und seine Metaboliten gehen in die Milch laktierender Ratten über. Mögliche Wirkungen von Agomelatin auf das gestillte Kind wurden nicht festgestellt. Wenn eine Behandlung mit Agomelatin als notwendig angesehen wird, sollte abgestillt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Da jedoch Schwindelgefühl und Schläfrigkeit häufige Nebenwirkungen darstellen, sollen Patienten auf ihre möglicherweise eingeschränkte Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hingewiesen werden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils:
• -In klinischen Studien haben mehr als 8000 depressive Patienten Agomelatin erhalten. Die Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis mässig und traten während der ersten beiden Behandlungswochen auf. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Ãœbelkeit und Schwindel. Diese Nebenwirkungen waren meistens vorübergehend und führten im Allgemeinen nicht zum Abbruch der Behandlung.
• -Die nachfolgende Liste repräsentiert die unerwünschten Wirkungen, welche in Placebo-kontrollierten und aktiv-kontrollierten Studien beobachtet wurden.
• -Diese unerwünschten Wirkungen werden nach folgenden Häufigkeiten aufgeführt:
• -sehr häufig (≥1/10);
• -häufig (≥1/100 bis <1/10);
• -gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100);
• -selten (≥1/10'000 bis <1/1'000);
• -sehr selten (<1/10'000);
• -nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Häufigkeiten sind nicht Placebo-korrigiert.
• -Psychiatrische Störungen:
• -Häufig: Angst, ungewöhnliche Träume*.
• -Gelegentlich: Suizidgedanken oder suizidales Verhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Agitiertheit und damit verbundene Symptome* (wie Gereiztheit und Unruhe), Aggression*, Alpträume*, Verwirrtheit, Manie/Hypomanie* (diese Symptome können auch durch die Grunderkrankung bedingt sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)).
• -Selten: Halluzinationen*.
• -Störungen des Nervensystems:
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen.
• -Häufig: Schwindel, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit.
• -Gelegentlich: Migräne, Parästhesie, Restless leg Syndrom*.
• -Selten: Akathisie*.
• -Augenleiden:
• -Gelegentlich: verschwommenes Sehen.
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs:
• -Gelegentlich: Tinnitus*.
• -Gastrointestinale Beschwerden:
• -Häufig: Ãœbelkeit, Diarrhoe, Obstipation, Bauchschmerzen, Erbrechen*.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle:
• -Häufig: erhöhte AST- und/oder ALT-Werte (in klinischen Studien wurden Erhöhungen >3-fach höher als der obere Normbereich bei 1.4% der Patienten unter Agomelatin 25 mg/Tag und 2.5% unter Agomelatin 50 mg/Tag vs. 0.6% unter Placebo beobachtet).
• -Gelegentlich: erhöhte γ-GT* (Gammaglutamyltransferase) (>3-fach höher als der obere Normbereich).
• -Selten: Hepatitis, erhöhte alkalische Phosphatase* (>3-fach höher als der obere Normbereich), Leberinsuffizienz*(1), Ikterus*.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• -Gelegentlich: vermehrtes Schwitzen, Ekzem, Pruritus*, Urtikaria*.
• -Selten: erythematöser Ausschlag, Gesichtsödem und Angioödem*.
• -Muskelskelettsystem:
• -Häufig: Rückenschmerzen.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
• -Selten: Harnretention.
• -Allgemeine Störungen:
• -Häufig: Müdigkeit.
• -Untersuchungen:
• -Häufig: Gewichtszunahme*.
• -Gelegentlich: Gewichtsabnahme*.
• -* Nach der Markeinführung aufgetretene unerwünschte Wirkungen, für welche die Häufigkeit anhand der Daten der klinischen Studien berechnet wurde.
• -(1) Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung wurden wenige Ausnahmefälle mit tödlichem Ausgang oder Lebertransplantation berichtet.
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen:
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Symptome
• -Es liegen nur begrenzt Erfahrungen zur Ãœberdosierung von Agomelatin vor. Die Erfahrung mit Agomelatin-Ãœberdosierungen zeigte, dass Schmerzen im Epigastrium, Schläfrigkeit, Ermüdung, Agitation, Angst, Anspannung, Schwindel, Zyanose und Unwohlsein berichtet wurden. Eine Person, die 2450 mg Agomelatin eingenommen hatte, erholte sich spontan ohne kardiovaskuläre und biologische Auffälligkeiten.
• -Behandlung
• -Für Agomelatin ist kein spezifisches Antidot bekannt. Eine Ãœberdosierung sollte symptomatisch und unter laufender Ãœberwachung behandelt werden. Eine weitere Ãœberwachung in einer spezialisierten Einrichtung wird empfohlen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Pendant le traitement:
• +Agomelatin-Mepha doit être arrêté immédiatement si:
• +·Le patient présente des signes ou symptômes suggérant une atteinte hépatique (tels que urines foncées, selles décolorées, coloration jaune de la peau et/ou des yeux, douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, apparition d'une fatigue prolongée inexpliquée).
• +·L'élévation des transaminases dépasse 3 fois la limite supérieure des valeurs normales.
• +Après l'arrêt du traitement par Agomelatin-Mepha, le contrôle de la fonction hépatique devra être répété jusqu'à un retour aux valeurs normales des transaminases.
• +Chez l'enfant et l'adolescent:
• +Agomelatin-Mepha ne doit pas être utilisé dans le traitement de la dépression chez les patients de moins de 18 ans, la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'agomélatine n'ayant pas été établies dans cette tranche d'âge. Dans des essais cliniques menés chez des enfants et des adolescents traités par d'autres antidépresseurs, des comportements suicidaires (tentative de suicide et idées suicidaires) et hostiles (en particulier agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés qu'avec un placebo.
• +Patients âgés:
• +L'effet de l'agomélatine chez les patients âgés de 75 ans et plus n'est pas documenté, par conséquent l'agomélatine ne doit pas être utilisée chez les patients de cette tranche d'âge (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +Chez le sujet âgé atteint de démence:
• +Agomelatin-Mepha ne doit pas être utilisé dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs du sujet âgé atteint de démence, la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'agomélatine n'ayant pas été établies chez ces patients.
• +Trouble bipolaire/Manie/Hypomanie:
• +L'utilisation de l'agomélatine chez les patients avec une dépression bipolaire c'est à dire chez les patients présentant une manie/hypomanie dans le passé n'a pas été systématiquement étudiée. Agomelatin-Mepha doit être utilisé avec la plus grande prudence chez les patients présentant un trouble bipolaire, une manie ou une hypomanie dans leur anamnèse (voir rubrique «Effets indésirables»). Il est possible qu'un épisode dépressif soit un premier signe d'un trouble bipolaire. Généralement on part du principe que le traitement d'un tel épisode par un antidépresseur en monothérapie peut augmenter la probabilité d'épisodes mixtes/maniaques chez les patients avec un risque de trouble bipolaire.
• +Le traitement doit être interrompu en cas d'apparition de symptômes maniaques.
• +Suicide/idées suicidaires:
• +La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à l'obtention d'une rémission significative. L'amélioration pouvant ne pas survenir au cours des premières semaines de traitement, les patients devront être étroitement surveillés jusqu'à obtention de cette amélioration. De façon générale, l'expérience clinique montre que le risque de suicide peut augmenter au début d'un traitement.
• +Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.
• +Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à risque devra accompagner le traitement, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition de comportement ou d'idées suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.
• +Pour maintenir faible le risque d'un surdosage intentionnel, le conditionnement le plus petit devrait être prescrit au début du traitement.
• +Association aux inhibiteurs du CYP1A2 (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions»):
• +L'association aux inhibiteurs puissants du CYP1A2 est contre-indiquée (fluvoxamine, ciprofloxacine). Agomelatin-Mepha doit être prescrit avec précaution en cas d'association aux inhibiteurs modérés du CYP1A2 (par exemple: propranolol, énoxacine); il peut en résulter une augmentation de l'exposition plasmatique à l'agomélatine.
• +Fertilité:
• +Les études de reproduction effectuées chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Intolérance au lactose:
• +Agomelatin-Mepha contient du lactose. Ce médicament ne doit pas être prescrit chez les patients présentant une galactosémie congénitale, un déficit en lactase (Lapp) ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par Lactab, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Effets potentiels d'autres médicaments sur l'agomélatine:
• +L'agomélatine est principalement métabolisée par les cytochromes P450 1A2 (CYP1A2) (90%) et CYP2C9/19 (10%). Les médicaments interagissant avec ces isoenzymes peuvent réduire ou augmenter la biodisponibilité de l'agomélatine.
• +La fluvoxamine, inhibiteur puissant du CYP1A2 et inhibiteur modéré du CYP2C9, entraîne une inhibition importante du métabolisme de l'agomélatine, augmentant l'exposition plasmatique à l'agomélatine de 60 fois (entre 12 et 412).
• +Par conséquent, l'utilisation concomitante d'Agomelatin-Mepha et d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple: fluvoxamine, ciprofloxacine) est contre-indiquée.
• +L'association de l'agomélatine avec les Å“strogènes (inhibiteurs modérés du CYP1A2) augmente l'exposition plasmatique à l'agomélatine de plusieurs fois. Bien qu'aucun problème spécifique de sécurité n'ait été signalé chez les 800 patientes traitées en association avec des Å“strogènes, l'agomélatine doit être prescrite avec précaution en cas d'association à d'autres inhibiteurs modérés du CYP1A2 (par exemple: propranolol, énoxacine) dans l'attente de données complémentaires (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +La rifampicine, un inducteur des trois cytochromes impliqués dans le métabolisme de l'agomélatine, peut diminuer la biodisponibilité de l'agomélatine.
• +Effets potentiels de l'agomélatine sur d'autres médicaments:
• +In vivo, l'agomélatine n'a pas d'effet inducteur sur les isoenzymes du CYP450. L'agomélatine n'inhibe ni le CYP1A2 in vivo ni les autres CYP450 in vitro. Par conséquent, l'agomélatine ne modifiera pas l'exposition des médicaments métabolisés par les CYP450.
• +Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques:
• +L'agomélatine ne modifie pas les concentrations de la fraction libre des médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques ou vice versa.
• +Autres médicaments:
• +Aucun signe d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique avec des médicaments pouvant être prescrits avec l'agomélatine dans la population cible n'a été constaté dans les essais cliniques de phase I: benzodiazépines, lithium, paroxétine, fluconazole et théophylline.
• +Alcool:
• +La prise d'alcool est déconseillée pendant le traitement par Agomelatin-Mepha.
• +Tabagisme:
• +Le tabagisme est accompagné d'une augmentation de l'activité des CYP1A2 ce qui peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique en agomélatine. Cela doit être pris en compte chez les fumeurs, particulièrement chez les gros fumeurs (>15 cigarettes/jour) et en particulier aussi lors des changements d'habitudes de consommation de tabac.
• +Electroconvulsivothérapie (ECT):
• +Aucune donnée sur l'utilisation concomitante de l'agomélatine avec une électroconvulsivothérapie n'est disponible. Les études chez l'animal n'ont pas montré de propriétés proconvulsivantes (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l'agomélatine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fÅ“tal, la parturition ou le développement post-natal (voir rubrique «Données précliniques»). L'utilisation pendant la grossesse n'est pas recommandée.
• +Allaitement
• +Le passage de l'agomélatine dans le lait maternel humain est inconnu. L'agomélatine ou ses métabolites passent dans le lait chez la rate. Des effets éventuels de l'agomélatine sur le nourrisson allaité n'ont pas été établis. Si un traitement par l'agomélatine s'avère nécessaire, l'allaitement doit être interrompu.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
• +Cependant, les sensations vertigineuses et la somnolence étant des effets indésirables fréquents, les patients doivent être mis en garde en cas de conduite de véhicules et d'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité:
• +Dans les études cliniques, plus de 8000 patients déprimés ont été traités par l'agomélatine. Les effets indésirables sont généralement d'intensité légère ou modérée et sont apparus au cours des deux premières semaines de traitement. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des céphalées, des nausées et des sensations vertigineuses.
• +Ces effets indésirables ont été habituellement transitoires et n'ont généralement pas nécessité d'arrêt du traitement.
• +La liste ci-dessous représente les effets indésirables observés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo et versus comparateurs actifs.
• +Ces effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon la convention suivante:
• +très fréquent (≥1/10);
• +fréquent (≥1/100, <1/10);
• +occasionnel (≥1/1'000, <1/100);
• +rare (≥1/10'000, <1/1'000);
• +très rare (<1/10'000);
• +fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les fréquences n'ont pas été corrigées pour tenir compte d'un effet placebo.
• +Affections psychiatriques:
• +Fréquent: anxiété, rêves anormaux*.
• +Occasionnel: idées ou comportements suicidaires (voir «Mises en garde et précautions»), agitation et symptômes apparentés* (tels qu'irritabilité et nervosité), agressivité*, cauchemars*, confusion, manie/hypomanie* (ces symptômes peuvent également résulter de la maladie sous-jacente (voir «Mises en garde et précautions»)).
• +Rare: Hallucinations*.
• +Affections du système nerveux:
• +Très fréquent: céphalée.
• +Fréquent: sensation vertigineuse, somnolence, insomnie.
• +Occasionnel: migraine, paresthésie, syndrome des jambes sans repos*.
• +Rare: Akathisie*.
• +Affections oculaires:
• +Occasionnel: vision trouble.
• +Affections de l'oreille et de l'oreille interne:
• +Occasionnel: Acouphènes*.
• +Affections gastro-intestinales:
• +Fréquent: nausée, diarrhée, constipation, douleur abdominale, vomissements*.
• +Affections hépatobiliaires:
• +Fréquent: ALAT et/ou ASAT augmentées (dans les études cliniques, des augmentations >3 fois la limite supérieure des valeurs normales pour les ALAT et/ou les ASAT ont été observées chez 1.4% des patients avec agomélatine 25 mg/jour et 2.5% avec agomélatine 50 mg/jour versus 0.6% avec placebo).
• +Occasionnel: gamma-glutamyltransférases (GGT) augmentées* (>3 fois la limite supérieure des valeurs normales).
• +Rare: hépatite, phosphatases alcalines augmentées* (>3 fois la limite supérieur des valeurs normales), insuffisance hépatique*(1), ictère*.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• +Occasionnel: hyperhidrose, eczéma, prurit*, urticaire*.
• +Rare: rash érythémateux, Å“dème de la face et angio-Å“dème*.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques:
• +Fréquent: douleur dorsale.
• +Affections du rein et des voies urinaires:
• +Rare: rétention urinaire*.
• +Troubles généraux:
• +Fréquent: fatigue.
• +Investigations:
• +Fréquent: prise de poids*.
• +Occasionnel: perte de poids*.
• +* Effets indésirables rapportés après la commercialisation et pour lesquels la fréquence est estimée à partir des données des essais cliniques.
• +(1) Peu de cas ayant entrainé une issue fatale ou nécessité une transplantation hépatique chez des patients présentant des facteurs de risques hépatiques ont été exceptionnellement rapportés.
• +Déclaration des effets indésirables suspectés:
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Symptômes
• +Les données concernant le surdosage avec l'agomélatine sont limitées. Les signes et symptômes de surdosage ont été limités et comprenaient la survenue d'épigastralgie, de somnolence, de fatigue, d'agitation, d'anxiété, de tension, de sensations vertigineuses, de cyanose ou de malaise. Un individu, qui avait ingéré 2450 mg d'agomélatine, s'est rétabli spontanément sans anomalies cardiovasculaire ni biologique.
• +Traitement
• +Aucun antidote spécifique à l'agomélatine n'est connu. En cas de surdosage, un traitement symptomatique et une surveillance de routine doivent être mis en place. Un suivi médical dans un milieu spécialisé est recommandé.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Agomelatin ist ein melatonerger (MT1- und MT2-Rezeptoren) Agonist und 5-HT2C-Antagonist. Bindungsstudien zeigen, dass Agomelatin keinen Effekt auf die Monoaminaufnahme hat und keine Affinität zu α- und β-adrenergen, histaminergen, cholinergen, dopaminergen und Benzodiazepin-Rezeptoren aufweist.
• -Agomelatin resynchronisiert circadiane Rhythmen in Tiermodellen.
• -Agomelatin erhöht die Freisetzung von Noradrenalin und Dopamin speziell im frontalen Cortex und hat keinen Einfluss auf den extrazellulären Serotoninspiegel.
• -Pharmakodynamik
• -Agomelatin hat in Tiermodellen für Depression (learned helplessness, despair-Test, chronic mild stress) sowie auch in Modellen zu Stress und Angstzuständen antidepressive Effekte gezeigt.
• -Beim Menschen hat Agomelatin Einfluss auf die Phasenverschiebung; es induziert eine Phasenvorverlagerung sowohl des Einschlafens als auch der Absenkung der Körpertemperatur und des Beginns der Melatoninsekretion.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Agomelatin zur Behandlung von depressiven Episoden (Major Depression) wurden in einem klinischen Studienprogramm mit 7900 Patienten untersucht, welche mit Agomelatin behandelt wurden.
• -Zur Untersuchung der Kurzzeit-Wirksamkeit von Agomelatin bei depressiven Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen wurden zehn Placebo-kontrollierte Studien mit fixer Dosierung und/oder Dosissteigerung durchgeführt. Nach dem Ende der Behandlung (über 6 oder 8 Wochen) wurde die signifikante Wirksamkeit von Agomelatin 25-50 mg in sechs dieser zehn Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien gezeigt. Der primäre Endpunkt war die Änderung des HAM-D17 Score im Vergleich zu Baseline. Agomelatin zeigte keinen Unterschied gegenüber Placebo in zwei Studien, in denen die aktiven Kontrollsubstanzen Paroxetin oder Fluoxetin Placebo überlegen war. Agomelatin wurde nicht direkt mit Paroxetin oder Fluoxetin verglichen, da beide Vergleichssubstanzen eingesetzt wurden, um die Assay-Sensitivität sicherzustellen. Zwei weitere Studien konnten nicht bewertet werden, da sich die aktiven Kontrollsubstanzen Paroxetin oder Fluoxetin nicht von Placebo unterschieden. Jedoch war es in diesen Studien nicht zulässig die Startdosis von Agomelatin, Paroxetin oder Fluoxetin zu erhöhen, selbst bei nicht ausreichender Response.
• -Die Wirksamkeit wurde auch in der Subgruppe der Patienten mit schweren Depressionen (Baseline HAM-D17≥25) in den positiven Placebo-kontrollierten Studien beobachtet.
• -Die Responderraten waren unter Agomelatin im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant höher.
• -Ãœberlegenheit (2 Studien) oder Nicht-Unterlegenheit (4 Studien) im Vergleich zu SSRI/SNRI (Sertralin, Escitalopram, Fluoxetin, Venlafaxin oder Duloxetin) wurde in sechs von sieben Wirksamkeitsstudien in einer heterogenen Population von depressiven erwachsenen Patienten gezeigt. Die antidepressive Wirksamkeit wurde entweder als primärer Endpunkt oder als sekundärer Endpunkt anhand des HAM-D17 Score bewertet.
• -In einer von zwei Studien zur Rückfallprävention konnte der Erhalt der antidepressiven Wirksamkeit gezeigt werden. Patienten, die auf eine 8- bzw. 10-wöchige Akutbehandlung mit Agomelatin 25-50 mg (einmal täglich, open-label) ansprachen, wurden für weitere 6 Monate entweder auf Agomelatin 25-50 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Agomelatin 25-50 mg einmal täglich zeigte eine statistisch signifikante Ãœberlegenheit gegenüber Placebo (p=0,0001) bezogen auf das primäre Zielkriterium (Prävention eines depressiven Rückfalls), gemessen als Zeit bis zum Auftreten eines Rückfalls. Die Inzidenz für Rückfälle während der 6-monatigen doppelblinden follow-up-Phase betrug 22% für Agomelatin bzw. 47% für Placebo.
• -Bei depressiven Patienten erhöhte Agomelatin 25 mg den «Slow Wave Sleep» ohne den REM (Rapid Eye Movement)-Schlafanteil oder die REM-Latenz zu verändern. Agomelatin 25 mg induzierte auch eine Verkürzung der Einschlafzeit und der Zeit bis zum Herzfrequenzminimum.
• -Eine Gesamtanalyse verschiedener Studien mit der Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) ergab, dass Agomelatin nicht im Zusammenhang mit sexueller Dysfunktion stand.
• -In einer Studie zur Beurteilung von Absetzsymptomen mittels der Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS)-Checkliste bei Patienten in der Remission induzierte Agomelatin nach abruptem Behandlungsabbruch kein Absetzsyndrom.
• -Agomelatin hat kein Missbrauchspotential, wie in Studien an gesunden Probanden mit Hilfe einer speziellen visuellen Analogskala oder auch der Addiction Research Center Inventory (ARCI) 49-Punkte-Liste festgestellt wurde.
• -Die Wirksamkeit von Agomelatin (25 bis 50 mg) bei älteren Patienten (≥65 Jahre) wurde in einer spezifischen 8-wöchigen Plazebo-kontrollierten Studie nachgewiesen, mit einem statistischen signifikanten Unterschied auf den primären Endpunkt HAM-D-Gesamt score (p=0.013) und auf die Responder Rate (Unterschied zum Placebo von 21%, p=0.004). Bei sehr alten Patienten (≥75 Jahre) konnte keine Verbesserung beobachtet werden. Die Verträglichkeit bei älteren Patienten ist vergleichbar mit der bei jüngeren Erwachsenen.
• -Eine spezifische kontrollierte Sicherheitsstudie über 3 Wochen wurde bei Patienten mit Episoden einer Major Depression, die sich nur unzureichend unter Paroxetin (einem SSRI) oder Venlafaxin (einem SNRI) verbesserte, durchgeführt. Studienziel war es, unterschiedliche Absetzstrategien bei Umstellung von diesen Antidepressiva auf Agomelatin zu untersuchen: abruptes Absetzen, schrittweises Absetzen über 1 Woche und schrittweises Absetzen über 2 Wochen.
• -Sowohl nach abruptem als auch bei ausschleichendem Absetzen der vorangegangenen Therapie traten Absetzsymptome auf. Diese Absetzsymptome können mit einem fehlenden frühen Ansprechen auf Agomelatin verwechselt werden.
• -Der Prozentsatz an Patienten mit zumindest einem Absetzsymptom eine Woche nach Behandlungsende mit SSRI/SNRI war geringer in der Gruppe mit längerer Ausschleichphase (schrittweises Absetzen des bisherigen SSRI/SNRI über einen Zeitraum von 2 Wochen) im Vergleich zur Gruppe mit kurzer Ausschleichphase (schrittweises Absetzen des bisherigen SSRI/SNRI über einen Zeitraum von 1 Woche) sowie zur Gruppe mit abruptem Wirkstoffwechsel (abruptes Absetzen): 56,1%, 62,6% bzw. 79,8%.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +L'agomélatine est un agoniste mélatoninergique (récepteurs MT1 et MT2) et un antagoniste des récepteurs 5HT2c. Les études de fixation aux récepteurs montrent que l'agomélatine n'a aucun effet sur la capture des monoamines ni aucune affinité pour les récepteurs α, β adrénergiques, histaminergiques, cholinergiques, dopaminergiques et les récepteurs aux benzodiazépines.
• +L'agomélatine resynchronise les rythmes circadiens dans des modèles animaux.
• +L'agomélatine augmente la libération de noradrénaline et de dopamine spécifiquement dans le cortex frontal et n'a aucun effet sur les concentrations extracellulaires de sérotonine.
• +Pharmacodynamique
• +L'agomélatine a démontré un effet de type antidépresseur dans des modèles animaux de dépression (test de résignation acquise, test de la nage forcée, test du stress chronique modéré) ainsi que dans des modèles de stress et d'anxiété.
• +Chez l'homme, l'agomélatine a une influence sur la synchronisation des rythmes circadiens par avance de phase: il induit une avance de la phase du sommeil, de la phase de baisse de la température corporelle et de la sécrétion de mélatonine.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'agomélatine dans les épisodes dépressifs (dépression majeure) ont été étudiées dans un programme d'étude clinique incluant 7900 patients traités par l'agomélatine.
• +Dix études contrôlées versus placebo ont évalué l'efficacité de l'agomélatine à court terme chez des adultes souffrant d'épisodes dépressifs majeurs à dose fixe et/ou avec augmentation de dose. A la fin du traitement (d'une durée de 6 ou 8 semaines), l'efficacité de l'agomélatine 25-50 mg a été montrée de façon significative dans six des dix études court-terme, réalisées en double insu et contrôlées versus placebo. L'objectif primaire était l'évolution du score HAM-D initial à 17 items (HAM-D17). L'agomélatine ne s'est pas différenciée du placebo dans deux études où les comparateurs actifs, la paroxétine ou la fluoxétine, étaient supérieurs au placebo. Dans deux autres études, il n'a pas été possible de conclure car les comparateurs actifs, la paroxétine ou la fluoxétine, ne se sont pas différenciés du placebo. Cependant, dans ces études, le protocole ne permettait pas d'augmenter la dose initiale de l'agomélatine, de la paroxétine ou de la fluoxétine, même si la réponse était insuffisante.
• +Une efficacité a également été observée dans le sous-groupe des patients présentant une dépression plus sévère (score HAM-D initial ≥25) dans les études positives contrôlées versus placebo.
• +Les taux de réponse avec l'agomélatine ont montré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo.
• +La supériorité (2 études) ou la non-infériorité (4 essais) a été démontrée dans six des sept essais d'efficacité dans des populations hétérogènes de patients adultes déprimés versus SSRI/SNRI (sertraline, escitalopram, fluoxétine, venlafaxine ou duloxétine). L'efficacité antidépressive a été évaluée avec le score d'HAM-D17 comme critère principal ou secondaire.
• +Le maintien de l'efficacité antidépressive a été démontré dans une des deux études de prévention des rechutes. Les patients répondant à 8/10 semaines de traitement «en ouvert» par de l'agomélatine à la posologie de 25-50 mg une fois par jour ont été randomisés dans un groupe agomélatine 25-50 mg une fois par jour, et dans un groupe placebo, pour une durée supplémentaire de 6 mois. Le traitement par l'agomélatine (25-50 mg une fois par jour) a démontré une supériorité statistiquement significative (p=0,0001) par rapport au placebo sur le critère primaire: prévention des rechutes mesurée par le délai d'apparition d'une rechute. L'incidence des rechutes pendant la période de suivi de 6 mois, réalisée en double insu, a été de 22% sous agomélatine et 47% sous placebo.
• +Chez les patients déprimés, le traitement par l'agomélatine 25 mg a augmenté le sommeil lent profond sans modifier ni la quantité ni le délai d'apparition du sommeil paradoxal (REM: Rapid Eye Movement). L'agomélatine 25 mg a également induit un raccourcissement du délai d'endormissement et du temps de survenue de la fréquence cardiaque minimale.
• +Une analyse globale des études utilisant l'échelle ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) a montré que l'agomélatine n'était pas associée à des troubles de la fonction sexuelle.
• +Dans une étude visant à évaluer les symptômes de sevrage à l'aide de l'échelle DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) chez des patients déprimés en rémission, l'agomélatine n'a pas induit de syndrome de sevrage après l'arrêt brutal du traitement.
• +L'agomélatine n'a pas de potentiel addictif, comme cela a été mesuré sur une échelle visuelle analogique spécifique ou à l'aide du questionnaire ARCI 49 (Addiction Research Center Inventory) chez des volontaires sains.
• +L'efficacité de l'agomélatine (25 à 50 mg) chez des patients âgés (≥65 ans) a été démontrée dans une étude spécifique contrôlée versus placebo d'une durée de 8 semaines, avec une différence statistiquement significative sur le critère principal du score total de HAM-D (p=0.013) et sur le taux de répondeurs (différence versus placebo de 21%, p=0.004). Chez les patients très âgés (≥75 ans) aucune amélioration n'a pu être observée. La tolérance de l'agomélatine chez les patients âgés est comparable à celle observée chez les adultes plus jeunes.
• +Une étude de sécurité spécifique contrôlée, d'une durée de 3 semaines, a été menée chez des patients présentant un épisode dépressif majeur et insuffisamment amélioré par la paroxétine (ISRS) ou la venlafaxine (IRSN). Le but de l'étude était d'examiner les différentes stratégies d'arrêt de traitement lors d'un relais de ces antidépresseurs par l'agomélatine: arrêt brutal, diminution progressive sur une semaine et diminution progressive sur deux semaines.
• +Les symptômes de sevrage sont survenus à l'arrêt du traitement précédent, que l'arrêt soit brutal ou après diminution progressive de la posologie. Ces symptômes de sevrage peuvent être confondus avec un manque d'effet précoce de l'agomélatine.
• +Le pourcentage de patients présentant au moins un symptôme de sevrage une semaine après l'arrêt du traitement par ISRS ou IRSN, était plus faible chez les patients dont la posologie avait été diminuée sur une période longue (diminution progressive sur deux semaines du précédent traitement par ISRS ou IRSN), par rapport aux patients dont la posologie avait été diminuée sur une période plus courte (diminution progressive sur une semaine du précédent traitement par ISRS ou IRSN) ainsi qu'aux patients avec un changement brutal de principe actif (arrêt brutal), soit respectivement: 56,1%, 62,6% et 79,8%.
• +Pharmacocinétique
• -Agomelatin wird nach oraler Einnahme schnell und gut (≥80%) resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit ist gering (<5% bei der oralen therapeutischen Dosis) und die inter-individuelle Variabilität ist beträchtlich. Die Bioverfügbarkeit ist bei Frauen höher als bei Männern. Sie wird durch die Einnahme oraler Kontrazeptiva erhöht und durch Rauchen verringert. Die maximale Plasmakonzentration wird 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht.
• -Im therapeutischen Dosisbereich nimmt die systemische Agomelatin-Exposition proportional zur Dosis zu. Bei höherer Dosierung kommt es zu einer Sättigung des First-Pass-Effekts.
• -Die Bioverfügbarkeit und Resorptionsrate werden durch Nahrungsaufnahme (normale oder auch stark fetthaltige Speisen) kaum verändert. Die Variabilität nimmt bei stark fetthaltigen Speisen zu.
• +L'agomélatine est rapidement et bien (≥80%) absorbée après administration orale. La biodisponibilité absolue est faible (<5% à la dose thérapeutique orale) et la variabilité interindividuelle est importante. La biodisponibilité est augmentée chez la femme par rapport à l'homme. La biodisponibilité est augmentée par la prise de contraceptifs oraux et réduite par la consommation de tabac. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 à 2 heures.
• +Aux doses thérapeutiques, l'exposition systémique à l'agomélatine augmente proportionnellement à la dose. Aux doses plus élevées, une saturation de l'effet de premier passage hépatique est observée.
• +La prise alimentaire (repas standard ou riche en graisses) modifie à peine la biodisponibilité et le taux d'absorption. La variabilité de l'exposition est augmentée avec une alimentation riche en graisses.
• -Das Verteilungsvolumen beträgt im steady-state ungefähr 35 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt 95%, unabhängig von der Konzentration, und bleibt auch bei zunehmendem Alter sowie bei Patienten mit Niereninsuffizienz unverändert. Die ungebundene Fraktion ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion doppelt so hoch.
• -Metabolismus
• -Nach oraler Einnahme wird Agomelatin schnell - hauptsächlich durch CYP1A2 in der Leber - metabolisiert. Die Isoenzyme CYP2C9 und CYP2C19 sind ebenfalls beteiligt, haben jedoch nur einen geringen Anteil am Metabolismus.
• -Die Hauptmetaboliten, hydroxyliertes und demethyliertes Agomelatin, sind nicht aktiv und werden rasch konjugiert und im Urin ausgeschieden.
• -Elimination
• -Die Elimination erfolgt rasch. Die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt zwischen 1 und 2 Stunden. Die Clearance ist hoch (ungefähr 1100 ml/min) und hauptsächlich metabolisch.
• -Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend (zu 80%) über den Urin in Form von Metaboliten. Die Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs über den Urin ist vernachlässigbar.
• -Die Kinetik ist nach wiederholter Einnahme unverändert.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde keine wesentliche Veränderung der pharmakokinetischen Parameter beobachtet (n=8; 25 mg als Einzeldosis). Jedoch ist bei Patienten mit schwerer oder mässiger Niereninsuffizienz Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten nur begrenzt klinische Daten zur Verfügung stehen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -In einer speziellen Studie bei zirrhotischen Patienten mit leichter chronischer (Child-Pugh Typ A) oder mässiger (Child-Pugh Typ B) Leberfunktionseinschränkung war die Exposition nach Gabe von Agomelatin 25 mg im Vergleich zu entsprechenden Probanden (Alter, Gewicht und Rauchgewohnheiten) ohne Leberfunktionsstörung deutlich erhöht (70-fach bei Typ A bzw. 140-fach bei Typ B) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ältere Patienten
• -Pharmakokinetische Untersuchungen an älteren Patienten (≥65 Jahre) zeigten, dass bei einer Dosis von 25 mg bei Patienten ≥75 Jahre die mittlere AUC und die mittlere Cmax um das 4-Fache und das 13-Fache höher waren als bei Patienten <75 Jahre. Die Gesamtzahl an Patienten mit einer Dosis von 50 mg war zu gering, um Rückschlüsse zu ziehen. Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erfordert.
• -Ethnische Gruppen:
• -Es liegen keine Daten zum Einfluss der Rasse auf die Pharmakokinetik von Agomelatin vor.
• -Präklinische Daten
• -Bei Mäusen, Ratten und Affen wurden sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter Verabreichung hoher Dosen sedierende Effekte beobachtet.
• -Bei Nagern wurde ab einer Dosis von 125 mg/kg/Tag eine ausgeprägte Induktion von CYP2B sowie eine mässige Induktion von CYP1A und CYP3A festgestellt, während bei Affen die Induktion von CYP2B und CYP3A bei einer Dosis von 375 mg/kg/Tag gering war. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Applikation wurde bei Nagern und Affen keine Hepatotoxizität beobachtet.
• -Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen haben keinerlei Effekte von Agomelatin auf die Fertilität, die embryofetale Entwicklung sowie auf die prä- und postnatale Entwicklung gezeigt.
• -Agomelatin geht in die Plazenta und die Föten trächtiger Ratten über.
• -Eine Reihe von in vitro- und in vivo-Standarduntersuchungen zur Genotoxizität ergab, dass Agomelatin kein mutagenes oder klastogenes Potential besitzt.
• -In Karzinogenitätsstudien induzierte Agomelatin in einer Dosierung, die mindestens 110-mal höher war als die therapeutische Dosis, eine Zunahme der Inzidenz von Lebertumoren bei Ratten und Mäusen. Die Lebertumore stehen höchstwahrscheinlich in Zusammenhang mit einer für Nager spezifischen Enzyminduktion. Die Häufigkeit von gutartigen Mammafibroadenomen bei Ratten nahm bei hohen Expositionen (60-fach höher als die therapeutische Dosis) zu, blieb jedoch im Rahmen der Kontrollen.
• -Studien zur Sicherheitspharmakologie haben keinen Effekt von Agomelatin auf den hERG (human Ether à-go-go Related Gene)-Kanal oder auf das Aktionspotential von Purkinje-Zellen beim Hund ergeben. Agomelatin hat keine prokonvulsiven Eigenschaften nach intraperitonealer Applikation von Dosen bis zu 128 mg/kg bei Mäusen und Ratten gezeigt.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution à l'équilibre est d'environ 35 l. La liaison aux protéines plasmatiques est de 95% quelle que soit la concentration et n'est pas modifiée avec l'âge et en cas d'insuffisance rénale, mais la fraction libre est doublée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Métabolisme
• +Après administration orale, l'agomélatine est rapidement métabolisée principalement par le CYP1A2 hépatique et pour une faible part par les isoenzymes CYP2C9 et CYP2C19.
• +Les principaux métabolites (agomélatine hydroxylée et déméthylée) ne sont pas actifs et sont rapidement conjugués et éliminés dans les urines.
• +Élimination
• +L'élimination est rapide. La demi-vie plasmatique moyenne est comprise entre 1 et 2 heures. La clairance est élevée (environ 1100 ml/min) et essentiellement métabolique.
• +L'excrétion se fait principalement par voie urinaire (80%) et sous forme de métabolites. L'excrétion urinaire sous forme inchangée est négligeable.
• +La cinétique n'est pas modifiée après administration répétée.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n=8, administration unique de 25 mg), mais l'utilisation doit se faire avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère en raison du peu de données cliniques disponibles chez ces patients (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Dans une étude spécifique chez des patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique chronique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B), l'exposition plasmatique à l'agomélatine 25 mg a été fortement augmentée (70 fois et 140 fois, respectivement), par rapport à celle de volontaires appariés (âge, poids et tabagisme) ne présentant pas d'insuffisance hépatique (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Patients âgés:
• +Dans une étude de pharmacocinétique chez des patients âgés (≥65 ans), les ASC et Cmax moyens avec une dose de 25 mg ont été augmentés respectivement de 4 et 13 fois chez les patients de 75 ans et plus, par rapport aux patients de moins de 75 ans. Le nombre total de patients ayant reçu une dose de 50 mg a été insuffisant pour tirer des conclusions. L'ajustement de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients âgés.
• +Groupes ethniques:
• +Il n'y a pas de données disponibles évaluant l'influence de la race sur la pharmacocinétique de l'agomélatine.
• +Données précliniques
• +Chez la souris, le rat et le singe, des effets sédatifs ont été observés après administration unique et répétée à doses élevées.
• +Chez les rongeurs, une induction marquée du CYP2B et modérée des CYP1A et CYP3A a été observée à partir de 125 mg/kg/jour alors que, chez le singe, l'induction des cytochromes CYP2B et CYP3A a été faible à 375 mg/kg/jour. Aucune hépatotoxicité n'a été observée chez les rongeurs ou le singe dans les études de toxicité à doses répétées.
• +Les études de reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur la fertilité, le développement embryo-foetal et le développement pré et post-natal.
• +L'agomélatine passe le placenta et se retrouve dans les fÅ“tus de rates gravides.
• +Les tests standards de génotoxicité réalisés in vitro et in vivo n'ont révélé aucun potentiel mutagène ni clastogène de l'agomélatine.
• +Dans les études de cancérogénèse, l'agomélatine a induit une augmentation de l'incidence de tumeurs hépatiques chez le rat et la souris à des doses au moins 110 fois supérieures à la dose thérapeutique. Les tumeurs hépatiques sont très probablement liées à une induction enzymatique spécifique aux rongeurs. La fréquence des fibro-adénomes mammaires bénins observés chez le rat a été augmentée aux expositions élevées (60 fois la dose thérapeutique) mais est restée dans l'ordre de grandeur de celle des témoins.
• +Les études de pharmacologie de sécurité n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur le canal hERG (human Ether à-go-go Related Gene) ni sur le potentiel d'action des cellules de Purkinje de chien. L'agomélatine n'a pas présenté de propriétés proconvulsivantes lors d'administrations intrapéritonéales de doses allant jusqu'à 128 mg/kg chez la souris et le rat.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packungen mit 28 und 98 Lactab. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Emballages de 28 et 98 Lactab. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juli 2017.
• -Interne Versionsnummer: 1.2
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2017.
• +Numéro de version interne: 1.2