• -Zusammensetzung
• +Composition
• -Wirkstoffe
• -Exenatid.
• -Hilfsstoffe
• -Poly-(D,L-Lactid-Co-Glycolid) 50:50, Saccharose.
• -Lösungsmittel
• -Carmellose-Natrium, Natriumchlorid, Polysorbat 20, Natriumdihydrogenphosphat Monohydrat, Natriummonohydrogenphosphat Heptahydrat, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.
• -Gesamtnatriumgehalt pro Dosis: 4.39 mg.
• -Bydureon BCise, Autoinjektor
• -Wirkstoffe
• -Exenatid.
• -Hilfsstoffe
• -Poly-(D,L-Lactid-Co-Glycolid) 50:50, Saccharose, mittelkettige Triglyceride.
• +Principes actifs
• +Exénatide.
• +Excipients
• +Poly-(D,L-lactide-co-glycolide) 50:50, saccharose.
• +Solvant
• +Carmellose sodique, chlorure de sodium, polysorbate 20, dihydrogéno-phosphate de sodium monohydraté, phosphate de disodium heptahydraté, hydroxyde de sodium, eau pour injection.
• +Teneur totale en sodium par dose: 4,39 mg.
• +Bydureon BCise, auto-injecteur
• +Principes actifs
• +Exénatide.
• +Excipients
• +Poly-(D,L-lactide-co-glycolide) 50:50, saccharose, triglycérides à chaîne moyenne.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Bydureon ist zur Behandlung von Erwachsenen mit einem Diabetes mellitus Typ 2 als Kombinationstherapie mit
• -Metformin;
• -einem Sulfonylharnstoff;
• -einem Thiazolidindion;
• -Metformin und einem Sulfonylharnstoff;
• -Metformin und einem Thiazolidindion;
• -indiziert, wenn durch diese oralen Antidiabetika in maximal verträglicher Dosis keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wird.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Bydureon-Dosis beträgt 2 mg Exenatid einmal wöchentlich.
• -Die Umstellung der Therapie von zweimal täglich Exenatid (Byetta) auf einmal wöchentlich Exenatid (Bydureon Pen oder Bydureon BCise, Autoinjektor) kann zu einem temporären Anstieg der Blutglukosekonzentration führen. Dieser beschränkt sich in der Regel auf die ersten zwei (bei Bydureon Pen) bzw. vier (Bydureon BCise, Autoinjektor) Wochen nach Therapieumstellung.
• -Patienten können zwischen den Depot-Exenatid-Arzneimitteln (Bydureon Pen und Bydureon BCise, Autoinjektor) wechseln, ohne dass relevante Auswirkungen auf die Blutzuckerwerte zu erwarten sind.
• -Bydureon wird für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 empfohlen, die bereits Metformin, einen Sulfonylharnstoff oder ein Thiazolidindion in Monotherapie erhalten, oder mit einer Kombination aus Metformin und Sulfonylharnstoff oder aus Metformin und Thiazolidindion therapiert werden. Wird eine bestehende Metformin und/oder Thiazolidindion-Therapie mit Bydureon ergänzt, kann die jeweilige Dosis beibehalten werden, ohne dass deshalb ein erhöhtes Hypoglykämierisiko gegenüber der Monotherapie mit Metformin oder Thiazolidindion zu befürchten ist. Wird Bydureon zusätzlich zur Sulfonylharnstofftherapie verabreicht, sollte zur Senkung des Hypoglykämierisikos eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bydureon sollte einmal wöchentlich am gleichen Wochentag gegeben werden. Der Tag der wöchentlichen Gabe kann bei Bedarf geändert werden, sofern die letzte Dosis mindestens drei Tage zuvor gegeben wurde. Bydureon kann zu einer beliebigen Tageszeit und unabhängig von den Mahlzeiten angewendet werden.
• -Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte sie umgehend nachgeholt werden, vorausgesetzt die nächste regulär geplante Dosis ist in 3 Tagen oder später fällig. Danach können die Patienten ihren üblichen, einmal wöchentlichen Dosierungsplan wieder aufnehmen.
• -Falls eine Injektion versäumt wurde und die nächste regulär geplante Dosis in 1 oder 2 Tagen fällig ist, sollte sich der Patient die versäumte Dosis nicht verabreichen, sondern stattdessen Depot-Exenatid am nächsten regulären Injektionstag fortsetzen.
• -Die Anwendung von Bydureon erfordert keine zusätzliche Blutzuckermessung durch den Patienten. Eine Eigenkontrolle des Blutzuckers durch den Patienten ist erforderlich, um die Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins anzupassen. Dies gilt insbesondere bei Beginn der Behandlung mit Bydureon und bei einer Reduktion der Insulindosis. Es wird empfohlen, die Insulindosis schrittweise zu senken.
• -Bei Beendigung der Therapie sollte die verzögerte Freisetzung von Bydureon berücksichtigt werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Basierend auf pr��klinischen Daten wird nicht erwartet, dass eine eingeschränkte Leberfunktion die Pharmakokinetik von Bydureon beeinflusst. Daher ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erforderlich. Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Patienten durchgeführt, bei denen eine akute oder chronische hepatische Insuffizienz diagnostiziert wurde (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bydureon kann bei Patienten mit einer leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»). Bei mässiger Nierenfunktionsstörung steigen die mittleren steady state Konzentrationen von Exenatid um 74 %. Bei diesen Patienten ist deshalb Vorsicht geboten.
• -Bydureon wird bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Bydureon kann bei Erwachsenen jeden Alters, einschliesslich bei älteren Patienten (Alter > 65 Jahre) angewendet werden. Bei Patienten > 75 Jahren ist die klinische Erfahrung sehr begrenzt (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Depot-Exenatid ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit oder Übergewicht
• -Im Zusammenhang mit Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Übergewicht (BMI > 30 kg/m²) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Art der Anwendung
• -Depot-Exenatid kann vom Patienten selbst subkutan appliziert werden. Jedes Set darf nur von einer Person benutzt werden und ist zur einmaligen Anwendung bestimmt.
• -Die Bedienungsanleitung muss sorgfältig befolgt werden.
• -Unmittelbar nachdem das Arzneimittel vollständig gemischt wurde, ist jede Dosis als subkutane Injektion in Abdomen, Oberschenkel oder die Rückseite des Oberarms zu geben.
• -Bei Anwendung mit Insulin müssen Depot-Exenatid und Insulin als zwei getrennte Injektionen gegeben werden.
• -Für Anweisungen zum Suspendieren des Arzneimittels vor der Anwendung siehe «Sonstige Hinweise».
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Bydureon est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 en association avec:
• +la metformine;
• +une sulfonylurée;
• +une thiazolidinedione;
• +la metformine et une sulfonylurée;
• +la metformine et une thiazolidinedione;
• +chez les adultes n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées de ces antidiabétiques oraux.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La dose recommandée de Bydureon est de 2 mg d'exénatide une fois par semaine.
• +Le passage du traitement par l'exénatide deux fois par jour (Byetta) à l'exénatide une fois par semaine (Bydureon Pen ou Bydureon Bcise, auto-injecteur) peut entraîner une élévation temporaire de la glycémie. Elle est généralement limitée aux deux (Bydureon Pen) ou quatre premières semaines (Bydureon BCise, auto-injecteur) qui suivent le changement de traitement.
• +Les patients peuvent permuter entre les médicaments contenant de l'exénatide à libération prolongée (Bydureon Pen et Bydureon Bcise, auto-injecteur) sans devoir s'attendre à un impact pertinent sur les taux de glycémie.
• +Bydureon est recommandé pour les patients souffrant de diabète de type 2 qui reçoivent déjà de la metformine, une sulfonylurée ou une thiazolodinedione en monothérapie, ou qui sont traités par une association de metformine et d'une sulfonylurée ou de metformine et d'une thiazolidinedione. Quand Bydureon est associé à un traitement par la metformine et/ou une thiazolidinedione, le traitement par la metformine et/ou une thiazolidinedione peut être poursuivi à la même posologie, sans que l'on ait à redouter un risque d'hypoglycémie par rapport à la monothérapie de metformine ou de thiazolidinedione. Quand Bydureon est associé à un traitement par une sulfonylurée, une diminution de la posologie de la sulfonylurée doit être envisagée afin de diminuer le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Bydureon doit être administré une fois par semaine toujours le même jour. Le jour de l'administration hebdomadaire peut être modifié si nécessaire, dans la mesure où la dernière dose a été administrée au moins trois jours auparavant. Bydureon peut être administré à n'importe quel moment de la journée, avec ou sans repas.
• +Une dose oubliée doit être prise immédiatement, à condition que la prise de la dose suivante normalement planifiée soit prévue dans les 3 jours, voire plus tard. Les patients peuvent ensuite reprendre leur schéma posologique hebdomadaire habituel.
• +Lorsqu'une injection a été oubliée et que la dose normalement planifiée est prévue 1 ou 2 jours plus tard, le patient ne doit pas s'administrer la dose oubliée, mais poursuivre l'administration de l'exénatide à libération prolongée le jour de l'injection suivante prévue.
• +L'utilisation de Bydureon n'exige pas de mesure supplémentaire de la glycémie par le patient. L'autosurveillance glycémique est indispensable pour ajuster la dose de la sulfonylurée ou de l'insuline, notamment au début du traitement par Bydureon et en cas de réduction de la dose d'insuline. Il est recommandé de réduire progressivement la dose d'insuline.
• +Au terme du traitement, la libération prolongée de Bydureon doit être prise en compte (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Sur la base des données pr��cliniques, il ne faut pas s'attendre à ce qu'une altération de la fonction hépatique influe sur la pharmacocinétique de Bydureon. Aucun ajustement de la dose n'est donc nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez les patients présentant un diagnostic d'insuffisance hépatique aiguë ou chronique (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Bydureon peut être utilisé chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 80 ml/min). (voir «Pharmacocinétique»). En cas d'insuffisance rénale modérée, les concentrations moyennes d'exénatide à l'état stationnaire augmentent de 74 %. La prudence est donc de rigueur chez ces patients.
• +Bydureon n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale ou sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Bydureon peut être utilisé chez des patients de tout âge, y compris des patients âgés (>65 ans). L'expérience clinique chez les patients de plus de 75 ans est très limitée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de l'exénatide à libération prolongée chez des patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées (voir «Pharmacocinétique»).
• +Sexe, appartenance ethnique ou obésité
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en fonction du sexe, de l'appartenance ethnique ou de la présence d'une obésité (BMI >30 kg/m²) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Mode d'administration
• +Le patient peut s'administrer lui-même l'exénatide à libération prolongée par voie sous-cutanée. Chaque set est à usage unique et destiné à être utilisé par une seule personne.
• +Le mode d'emploi doit être soigneusement suivi.
• +Immédiatement après le mélange complet du médicament, chaque dose doit être injectée par voie sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou l'arrière de la partie supérieure du bras.
• +En cas d'utilisation avec l'insuline, l'exénatide à libération prolongée et l'insuline doivent être administrés en deux injections séparées.
• +Pour des instructions sur la mise en suspension du médicament avant l'utilisation, voir «Remarques particulières».
• -Nach dem Mischen darf Bydureon nur verabreicht werden, wenn die Mischung weiss bis gebrochen weiss und gleichmässig trüb ist.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Bydureon darf nicht bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose eingesetzt werden.
• -Bydureon ist kein Ersatz für lnsulin. Es liegen Berichte über diabetische Ketoazidose bei insulinabhängigen Patienten nach raschem Absetzen oder einer schnellen Dosisreduktion von lnsulin vor (siehe Rubrik »Dosierung/Anwendung»).
• -Bydureon darf nicht intravenös oder intramuskulär injiziert werden.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz führten Einzeldosen von 5 µg Exenatid (Byetta) zu häufigeren und stärker ausgeprägten gastrointestinalen Nebenwirkungen. Bydureon wird bei Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz oder einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) nicht empfohlen.
• -Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einer mässigen Einschränkung der Nierenfunktion ist sehr begrenzt. Es gibt Spontanberichte über Veränderungen der Nierenfunktion. Diese beinhalten eine Erhöhung der Serumkreatininwerte, eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion, eine Verschlechterung eines chronischen Nierenversagens sowie ein akutes Nierenversagen, das in manchen Fällen eine Hämodialyse erforderlich machte. Einige dieser Ereignisse traten bei Patienten auf, die ein oder mehrere Medikamente erhielten, die bekanntermassen Auswirkung auf die Nierenfunktion oder den Flüssigkeitshaushalt haben können und/oder bei Patienten, die gleichzeitig andere Vorkommnisse mit Auswirkung auf den Flüssigkeitshaushalt erlitten; dazu zählten Übelkeit, Erbrechen und/oder Diarrh��. Zu den begleitend angewendeten Pharmaka gehörten ACE-Hemmer, nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) und Diuretika. Die beobachteten Änderungen der Nierenfunktion waren unter einer symptomatischen Behandlung und einem Absetzen der potenziell das Ereignis auslösenden Substanzen, einschliesslich Exenatid, in den meisten Fällen reversibel. Präklinische und klinische Studien mit Exenatid gaben keine Hinweise auf direkte nephrotoxische Effekte.
• -Schwere gastrointestinale Erkrankungen
• -Die Wirkung von Bydureon bei Patienten mit schweren Magen-Darmerkrankungen, darunter diabetischer Gastroparese, ist nicht erforscht. Im Allgemeinen ist die Anwendung mit gastrointestinalen Nebenwirkungen, darunter Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, assoziiert. Aus diesem Grund wird von der Anwendung von Bydureon bei Patienten mit schweren Magen-Darmerkrankungen abgeraten.
• -Akute Pankreatitis
• -Es gibt Spontanberichte über akute Pankreatitis. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: anhaltende, starke Bauchschmerzen, die ausstrahlen können und die teils von Erbrechen begleitet sind. Wird eine Pankreatitis vermutet, sollte die Behandlung mit Bydureon gestoppt werden. In sehr seltenen Fällen wurden nekrotisierende oder hämorrhagische Pankreatitis und/oder Todesfälle berichtet. Eine Wiederaufnahme der Exenatid-Behandlung kann nicht empfohlen werden, wenn bei gesicherter Diagnose eine alternative Ätiologie der Pankreatitis nicht ausreichend zuverlässig identifiziert werden konnte.
• -Begleitmedikation
• -Die gleichzeitige Anwendung von Bydureon mit Insulin, D-Phenylalaninderivaten (Meglitiniden), Alpha-Glukosidaseinhibitoren, Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren (DPP-4-Inhibitoren) oder anderen GLP-1 Rezeptoragonisten wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Bydureon mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.
• -Hypoglykämie
• -Wenn Bydureon in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff gegeben wurde, war die Inzidenz von Hypoglykämien im Vergleich zur Gabe von Placebo in Kombination mit Sulfonylharnstoff erhöht. In klinischen Studien hatten Patienten mit einer leichten Einschränkung der Nierenfunktion, die in Kombination mit Sulfonylharnstoffen behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion eine erhöhte Hypoglykämie-Inzidenz. Um das mit der gleichzeitigen Gabe von Sulfonylharnstoffen verbundene Risiko einer Hypoglykämie zu verringern, kann eine Reduktion der Sulfonylharnstoff-Dosis in Betracht gezogen werden.
• -Wechselwirkungen mit Warfarin
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Exenatid wurde in einigen Fällen über einen Anstieg der Thromboplastinzeit (INR, International Normalized Ratio) berichtet, teilweise war dies mit Blutungsereignissen assoziiert (siehe «Interaktionen»). Keine Erfahrung besteht mit der gleichzeitigen Anwendung von Acenocoumarol oder Phenprocumon mit Exenatid.
• -Hilfsstoffe
• -Der Bydureon Pen enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Die Ergebnisse einer Studie, bei der Paracetamol als Marker der Magenentleerung eingesetzt wurde, lassen vermuten, dass die Wirkung von Bydureon auf die Verzögerung der Magenentleerung keine klinisch signifikanten relevanten Veränderungen der Cmax oder der AUC von gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln erwarten lässt. Bei oral anzuwendenden Arzneimitteln, die begleitend zu Bydureon gegeben werden, ist eine Dosisanpassung daher nicht erforderlich. Jedoch kann bei gleichzeitiger Gabe eines Sulfonylharnstoffs aufgrund des erhöhten Hypoglykämierisikos eine Anpassung der Sulfonylharnstoffdosis erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Paracetamol
• -Paracetamol wurde beispielhaft als Arzneimittel benutzt, um die Wirkung von Exenatid auf die Magenentleerung zu messen.
• -Wurden nach 14 Wochen Therapie mit Bydureon 1000 mg Paracetamol Tabletten mit oder ohne Mahlzeit angewendet, war die AUC von Paracetamol im Vergleich zum Kontrollzeitraum nicht signifikant verändert. Die Cmax von Paracetamol war um 16 % (Einnahme nüchtern) bzw. 5 % (Einnahme zum Essen) vermindert, die tmax stieg von etwa 1 Stunde im Kontrollzeitraum auf 1,4 Stunden (Einnahme nüchtern) bzw. 1,3 Stunden (Einnahme zum Essen). In derselben Studie führte die Anwendung von Paracetamol (Einnahme zum Essen) 15 Minuten nach Exenatid zweimal täglich (10 µg Byetta) zu einer Verminderung der AUC um 20 % und der Cmax um 21 %, sowie einem Anstieg von tmax auf 2 Stunden. Diese Ergebnisse zeigen einen nur geringen Einfluss von Exenatid auf die Magenentleerung.
• -Sulfonylharnstoffe
• -Da eine Therapie mit Sulfonylharnstoffen das Risiko von Hypoglykämien erhöht, kann eine Dosisanpassung des Sulfonylharnstoffs erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die nachfolgenden Interaktionsstudien wurden unter Verwendung von 10 µg Exenatid zweimal täglich (Byetta) durchgeführt, jedoch nicht mit Bydureon.
• -HMG CoA Reduktase Inhibitoren
• -Wenn 10 µg Exenatid zweimal täglich (Byetta) zusammen mit einer Einzeldosis Lovastatin (40 mg) gegeben wurde, waren im Vergleich zu alleiniger Lovastatin-Gabe AUC und Cmax für Lovastatin um etwa 40 % bzw. 28 % verringert und tmax um 4 Stunden verzögert. Während den 30-wöchigen placebokontrollierten klinischen Prüfungen war die gleichzeitige Gabe von Exenatid zweimal täglich (Byetta) und HMG CoA Reduktase Inhibitoren nicht mit einheitlichen Veränderungen der Blutfettwerte verbunden. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, jedoch sollten die Blutfettwerte angemessen kontrolliert werden.
• -Warfarin
• -Wenn Warfarin 35 Minuten nach Exenatid angewendet wurde, verzögerte sich tmax um etwa 2 h. Es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax oder AUC beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Exenatid zweimal täglich (Byetta) sind Fälle von erhöhter Thromboplastinzeit bekannt geworden. Bei Patienten, die mit Warfarin und/oder Kumarinderivaten wie Acenocoumarol oder Phenprocoumon behandelt werden, sollte bei Beginn der Therapie mit Bydureon die Thromboplastinzeit überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Digoxin, Lisinopril
• -In Interaktionsstudien, in denen man die Wirkung von Exenatid auf Digoxin und Lisinopril untersuchte, wurde eine Verzögerung der tmax von etwa 2 h beobachtet. Es wurden jedoch keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax oder AUC beobachtet.
• -Kinder und Jugendliche
• -Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Aufgrund der langen Washout-Phase von Bydureon müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Bydureon-Behandlung Massnahmen zur Empfängnisverhütung ergreifen.
• -Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, sollte die Bydureon-Behandlung abgebrochen werden. Bei einer geplanten Schwangerschaft sollte die Therapie mit Bydureon mindestens 3 Monate zuvor beendet werden.
• -Es gibt keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Bydureon während der Schwangerschaft. In Tierstudien gab es Hinweise auf Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Bydureon sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, hier ist die Anwendung von Insulin zu empfehlen.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Exenatid in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bydureon sollte von stillenden Müttern nicht angewendet werden oder es sollte abgestillt werden.
• -Fertilit��t
• -Es wurden keine Fertilitätsstudien beim Menschen durchgeführt.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wird Bydureon in Kombination mit Sulfonylharnstoffen angewendet, müssen Patienten angewiesen werden, Massnahmen zur Hypoglykämievermeidung bei der Teilnahme am Strassenverkehr oder während des Bedienens von Maschinen zu ergreifen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Après mise en suspension, Bydureon doit être utilisé uniquement si le mélange est blanc à blanc cassé et uniformément trouble.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Bydureon ne doit pas être utilisé chez les patients ayant un diabète de type 1 ou pour le traitement d'une acidocétose diabétique.
• +Bydureon n'est pas un substitut de l'insuline. Des cas d'acidocétose diabétique ont été rapportés chez des patients insulino-dépendants après un arrêt rapide ou une réduction posologique rapide de l'insuline (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Bydureon ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients dialysés ayant une insuffisance rénale terminale, la fréquence et la sévérité des effets indésirables gastro-intestinaux sont augmentées par des doses uniques de 5 µg d'exénatide (Byetta). Bydureon n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale ou sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). L'expérience clinique chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée est très limitée.
• +Il y a eu de rares notifications spontanées d'altération de la fonction rénale, incluant des cas d'augmentation de la créatinine sérique, de dépréciation de la fonction rénale, d'aggravation d'une insuffisance rénale chronique et d'insuffisance rénale aiguë, nécessitant parfois une hémodialyse. Certains de ces événements sont survenus chez des patients qui prenaient un ou plusieurs médicaments connus pour exercer une influence sur la fonction rénale ou l'état d'hydratation et/ou chez des patients qui présentaient par ailleurs d'autres conditions pouvant entraîner une déshydratation, parmi lesquelles des nausées, des vomissements et/ou des diarrh��es. Ces médicaments pouvaient être: les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les diurétiques. Dans la plupart des cas, l'altération observée de la fonction rénale a été réversible sous traitement symptomatique et après l'arrêt des médicaments potentiellement en cause, dont l'exénatide. Des études précliniques et cliniques avec l'exénatide n'ont relevé aucun signe d'effets néphrotoxiques directs.
• +Affections gastro-intestinales sévères
• +L'effet de Bydureon n'a pas été étudié chez les patients ayant une pathologie gastro-intestinale sévère, dont la gastroparésie diabétique. En général, son utilisation est associée à des effets indésirables gastro-intestinaux tels que, notamment, des nausées, des vomissements et des diarrhées. L'utilisation de Bydureon n'est donc pas recommandée chez les patients atteints d'une maladie gastro-intestinale sévère.
• +Pancréatite aiguë
• +Il y a eu des notifications spontanées de pancréatites aiguës. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques des pancréatites aiguës: douleurs abdominales sévères et persistantes pouvant irradier et parfois accompagnées de vomissements. Si une pancréatite est suspectée, le traitement de Bydureon doit être arrêté. Dans de très rares cas, une pancréatite nécrosante ou hémorragique et/ou un décès ont été rapportés. Une fois le diagnostic de pancréatite établi, la reprise du traitement par l'exénatide est déconseillée si une étiologie alternative de la pancréatite n'a pas pu être identifiée de façon suffisamment fiable.
• +Traitement concomitant
• +L'utilisation de Bydureon en association avec l'insuline, les dérivés de la D-phénylalanine (les méglitinides), les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (inhibiteurs de DPP-4) ou d'autres agonistes des récepteurs du GLP-1, n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée.
• +L'utilisation de Bydureon en association avec l'exénatide deux fois par jour (Byetta) n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée.
• +Hypoglycémie
• +L'incidence d'hypoglycémies était augmentée lorsque Bydureon était utilisé en association avec une sulfonylurée, par rapport à l'administration d'un placebo en association avec une sulfonylurée. Dans des études cliniques, l'incidence des hypoglycémies était augmentée chez les patients ayant une insuffisance rénale légère et traités par une association de Bydureon et d'une sulfonylurée, par rapport aux patients qui avaient une fonction rénale normale. Afin de diminuer le risque d'hypoglycémie associé à l'utilisation d'une sulfonylurée, on peut envisager une diminution de la dose de sulfonylurée.
• +Interactions avec la warfarine
• +Des cas d'augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) ont été observés, parfois associés à des saignements, lors de l'utilisation de la warfarine en association avec l'exénatide (voir «Interactions»). On ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation simultanée d'exénatide et d'acénocoumarol ou de phenprocoumone.
• +Excipients
• +Bydureon Pen contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Les résultats d'une étude utilisant le paracétamol comme marqueur de la vidange gastrique suggèrent que le ralentissement de la vidange gastrique induit par Bydureon est mineur et qu'il n'est pas attendu que cet effet entraîne des réductions cliniquement significatives de la Cmax ou de l'AUC de médicaments pris simultanément par voie orale. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les médicaments pris en même temps que Bydureon par voie orale. Toutefois, lors de l'administration concomitante d'une sulfonylurée, un ajustement de la dose peut s'avérer nécessaire en raison du risque accru d'hypoglycémie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Paracétamol
• +Le paracétamol a été utilisé comme exemple de médicament pour mesurer l'effet de l'exénatide sur la vidange gastrique.
• +Lorsque 1000 mg de paracétamol en comprimés ont été administrés, avec ou sans repas, après 14 semaines de traitement par Bydureon, aucun changement significatif de l'AUC du paracétamol n'a été observé par rapport à la période contrôle. La Cmax du paracétamol a diminué de 16 % (à jeun) respectivement de 5 % (post-prandial) et le tmax était augmenté approximativement de 1 heure au cours de la période contrôle, à 1,4 heure (à jeun) respectivement 1,3 heure (post-prandial). Dans la même étude, la prise de paracétamol (post-prandial) 15 minutes après l'exénatide deux fois par jour (10 µg Byetta) a entraîné une diminution de l'AUC de 20 % et de la Cmax de 21 %, ainsi qu'un allongement du tmax à 2 heures. Ces résultats montrent que l'effet de l'exénatide sur la vidange gastrique n'est que minime.
• +Sulfonylurées
• +Un ajustement de la dose de la sulfonylurée peut être nécessaire du fait de l'augmentation du risque d'hypoglycémie associée à un traitement par une sulfonylurée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Les études d'interaction suivantes ont été conduites en utilisant 10 µg d'exénatide deux fois par jour (Byetta); elles n'ont pas été réalisées avec Bydureon.
• +Inhibiteurs de la HMG CoA réductase
• +Lorsque l'exénatide 10 µg deux fois par jour (Byetta) était associé à une dose unique de lovastatine (40 mg), l'AUC et la Cmax de la lovastatine étaient respectivement diminuées d'environ 40 % et 28 %, le tmax étant allongé d'environ 4 heures par rapport à la lovastatine administrée seule. Durant les études cliniques contrôlées de 30 semaines, l'administration concomitante d'exénatide deux fois par jour (Byetta) et d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase n'a pas été associée à des modifications significatives des lipides sanguins. Aucune modification de la posologie n'est nécessaire; cependant les lipides sanguins doivent être contrôlés de façon appropriée.
• +Warfarine
• +Un allongement du tmax d'environ 2 h a été observé quand la warfarine était administrée 35 min après l'exénatide. Aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur la Cmax ou l'AUC. Des cas d'augmentation de l'INR ont été rapportés lors d'une utilisation concomitante de warfarine et d'exénatide deux fois par jour (Byetta). Chez les patients traités par la warfarine et/ou des dérivés de la coumarine tels que l'acénocoumarol ou la phenprocoumone, l'INR devra être étroitement surveillé lors de l'initiation du traitement par Bydureon (voir «Effets indésirables»).
• +Digoxine, lisinopril
• +Au cours des études d'interaction sur l'effet de l'exénatide sur la digoxine ou le lisinopril, un allongement du tmax d'environ 2 h a été observé. Il n'y a eu toutefois aucun effet cliniquement significatif sur la Cmax ou l'AUC.
• +Enfants et adolescents
• +Les études d'interaction n'ont été menées que chez des sujets adultes.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +En raison de la longue période d'élimination de Bydureon, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception pendant le traitement par Bydureon.
• +Si une patiente envisage une grossesse ou si une grossesse survient, le traitement de Bydureon sera interrompu. Le traitement par Bydureon sera arrêté au moins 3 mois avant une grossesse planifiée.
• +Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de Bydureon chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'être humain n'est pas connu. Bydureon ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et l'utilisation d'insuline est alors recommandée.
• +Allaitement
• +On ignore si l'exénatide est excrété dans le lait maternel. Bydureon ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement ou la mère doit cesser d'allaiter.
• +Fertilit��
• +Aucune étude n'a été réalisée concernant l'effet de Bydureon sur la fertilité humaine.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Lorsque Bydureon est utilisé en association avec une sulfonylurée, les patients doivent être informés des précautions à prendre afin d'éviter une hypoglycémie lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• -Bei Therapie mit Bydureon waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen ≥5 % vorwiegend gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Obstipation). Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung war Übelkeit, welche vor allem zu Therapiebeginn auftrat und mit der Zeit nachliess. Zudem waren Juckreiz an der Injektionsstelle, Hypoglykämie und Kopfschmerzen häufig. Die meisten unerwünschten Wirkungen, die im Zusammenhang mit Bydureon auftraten, waren von leichter bis mässiger Intensität.
• -Nach Markteinführung von Exenatid zweimal täglich (Byetta) wurde selten über akute Pankreatitis und akutes Nierenversagen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bydureon BCise, Autoinjektor
• -Die häufigsten Nebenwirkungen während der klinischen Studien waren gastrointestinaler Natur (hauptsächlich Übelkeit (8 %), die im Laufe der Behandlung abnahm), Kopfschmerzen (4 %) sowie Reaktionen an der Injektionsstelle, wie Knötchen an der Injektionsstelle (11 %), Pruritus an der Injektionsstelle (3 %) und Erythem an der Injektionsstelle (2 %). Darüber hinaus trat Hypoglykämie bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff sehr häufig auf (siehe unten Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen). Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mässig im Schweregrad.
• -Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Ereignisse
• -In der nachfolgenden Tabelle 1 werden unerwünschte Ereignisse von Bydureon, Bydureon BCise und Exenatid zweimal täglich (Byetta) zusammengefasst, die in klinischen Studien mit einer Häufigkeit ≥1 % auftraten.
• -Berücksichtigt wurden für Bydureon die Daten aus zwei placebokontrollierten Studien (10 und 15 Wochen), sowie aus 3 Studien, die Bydureon entweder mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) verglichen (eine 30-wöchige Studie), mit Sitagliptin und Pioglitazon (eine 26-wöchige Studie) sowie mit Insulin Glargin (eine 26-wöchige Studie). Zu den begleitenden Therapien gehörten Diät und Bewegung, Metformin, ein Sulfonylharnstoff, ein Thiazolidindion oder eine Kombination oraler Antidiabetika.
• -Die Tabelle enthält ebenfalls unerwünschte Ereignisse, die eine Häufigkeit von ≥1 % nicht erreichten, die jedoch nach der Markteinführung bzw. aus klinischen Studien mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) bekannt wurden.
• -Der gepoolte, klinische Studien-Datensatz von Bydureon BCise umfasst zwei Komparator-kontrollierte Phase-3-Studien mit einer Dauer von 6 bis 12 Monaten. Die Nachbeobachtungs- und Verlängerungsphasen der Studien sind in dem Datenpool enthalten. Begleitende Behandlungen umfassten Diät und Bewegung allein oder mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, einem Thiazolidindion oder einer Kombination aus oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln. Nebenwirkungen, die mit Depot-Exenatid nach der Markteinführung, aber nicht in klinischen Studien mit Bydureon BCise, Autoinjektor, beobachtet wurden, sind ebenfalls in der Tabelle aufgeführt.
• -Die Ereignisse sind nachfolgend in MedDRA Terminologie nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Patienten-Häufigkeit ist definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).
• -Tabelle 1. Nebenwirkungen von Exenatid, identifiziert in klinischen Studien und Spontanberichten
• -Bydureon Daten aus klinischen Studien N = 592 insgesamt (Patienten mit Sulfonylharnstofftherapie N = 135) Exenatide 10 µg zweimal täglich (Byetta) Daten aus der 30-wöchigen klinischen Studie zum Vergleich mit Bydureon N = 145 insgesamt (Patienten mit Sulfonylharnstofftherapie N = 52) Exenatide zweimal täglich (Byetta) Daten aus der Zeit nach der Markteinführung und aus klinischen Studien Bydureon BCise, Autoinjektor Bydureon und Bydureon BCise, Autoinjektor Daten aus der Zeit nach der Markteinführung
• -Sehr häufig Häufig Sehr häufig Häufig Häufigkeit (siehe Fussnote) Häufigkeit (siehe Fussnote) Häufigkeit (siehe Fussnote)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• - Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie (unbekannt)4 Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie (unbekannt)4
• -Erkrankungen des Immunsystems
• - Anaphylaktische Reaktion (sehr selten) 2
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Hypoglykämie (mit einem Sulfonylharnstoff) (32 %) Hypoglykämie (mit einem Sulfonylharnstoff) Hypoglykämie (mit einem Sulfonylharnstoff)9,10 (sehr häufig) (26.1 %)
• - Hypoglykämie (mit Insulin)7,8 (häufig)
• - Verminderter Appetit Verminderter Appetit
• - Dehydratation, im Allgemeinen verbunden mit Übelkeit, Erbrechen und/oder Durchfall. (selten)2
• -Erkrankungen des Nervensystems
• - Schwindel Schwindel Schwindel (häufig)
• - Kopfschmerzen Kopfschmerzen Kopfschmerzen (häufig)
• - Störung des Geschmacksempfindens (gelegentlich) 2
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Obstipation (6 %) Obstipation Obstipation (häufig)
• -Durchfall (13 %) Durchfall Diarrhoe (häufig)
• -Übelkeit (20 %) Übelkeit Übelkeit (häufig)
• -Erbrechen (8 %) Erbrechen Erbrechen (häufig)
• - Bauchblähung Bauchblähung (häufig) 1 Bauchblähung (häufig)
• - Abdominal-schmerzen Abdominal-schmerzen Abdominal- Schmerzen (häufig)
• - Dyspepsie Dyspepsie Dyspepsie (häufig)
• - Aufstossen Aufstossen (gelegentlich) 2
• - Blähungen Blähungen
• - gastroösophagealer Reflux gastroösophagealer Reflux gastroösophagealer Reflux (häufig)
• - Akute Pankreatitis (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). (gelegentlich)1 3
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• - Makulärer oder papulöser Ausschlag (selten)2
• - Pruritus und/oder Urticaria (selten)2
• - angioneurotische Ödeme (selten)2 Angioödem (unbekannt)6
• - Alopezie (selten)2
• - Vermehrtes Schwitzen (häufig)1
• - Abszesse an der Injektionsstelle und Zellulitis (unbekannt)6
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• - Veränderungen der Nierenfunktion, einschliesslich akutes Nierenversagen, Verschlechterung eines chronischen Nierenversagens, Beeinträchtigung der Nierenfunktion, Erhöhung der Serumkreatininwerte (selten)2 (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Juckreiz an der Injektionsstelle Juckreiz an der Injektionsstelle Juckreiz an der Injektionsstelle (häufig)
• - Müdigkeit Müdigkeit Müdigkeit (häufig)
• - Erythem an der Injektionsstelle Reaktionen an der Injektionsstelle (häufig)1 Erythem an der Injektionsstelle (häufig)
• - Ausschlag an der Injektionsstelle
• - Schläfrigkeit Schläfrigkeit (selten)2
• - Schwäche (häufig)1
• - Gefühl der inneren Unruhe (häufig)1
• -Untersuchungen
• - Thromboplastinzeit-Erhöhung bei gleichzeitiger Warfarinbehandlung, bei einigen Berichten in Verbindung mit Blutungen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). (selten)1 INR erhöht (unbekannt)6 (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥5 % sous traitement par Bydureon) étaient principalement gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée et constipation). Les nausées étaient l'effet indésirable rapporté le plus fréquemment ; elles étaient surtout associées à l'initiation du traitement et diminuaient avec le temps. Par ailleurs, le prurit au site d'injection, l'hypoglycémie et les céphalées ont été fréquents. La plupart des effets indésirables associés à l'utilisation de Bydureon étaient d'intensité légère à modérée.
• +Après la commercialisation de l'exénatide deux fois par jour (Byetta), de rares cas de pancréatite aiguë et d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Bydureon BCise, auto-injecteur
• +Les effets indésirables les plus fréquents survenus pendant les études cliniques étaient de nature gastro-intestinale (principalement des nausées [8 %] qui ont régressé au cours du traitement), des céphalées (4 %) ainsi que des réactions au site d'injection comme des nodules au site d'injection (11 %), un prurit au site d'injection (3 %) et un érythème au site d'injection (2 %). Une hypoglycémie était survenue en outre très fréquemment en cas d'association à une sulfonylurée (voir ci-dessous « Description de certains effets indésirables »). La plupart des effets indésirables étaient de gravité légère à moyenne.
• +Tableau résumé des effets indésirables
• +Le tableau ci-dessous résume les effets indésirables de Bydureon, Bydureon BCise et de l'exénatide deux fois par jour (Byetta) survenus dans le cadre des études cliniques avec une fréquence ≥1 %.
• +Les données sources pour Bydureon comprennent deux études contrôlées versus placebo (10 et 15 semaines) et 3 études comparant Bydureon soit à l'exénatide deux fois par jour (Byetta) (une étude de 30 semaines), soit à la sitagliptine et à la pioglitazone (une étude de 26 semaines), soit à l'insuline glargine (une étude de 26 semaines). Les traitements de fond incluaient un régime alimentaire et une activité physique, la metformine, une sulfonylurée, une thiazolidinedione ou une association d'antidiabétiques oraux.
• +Le tableau contient également des effets indésirables qui n'ont pas atteint une fréquence de ≥1 %, mais qui ont été néanmoins rapportés après commercialisation et au cours d'essais cliniques avec l'exénatide deux fois par jour (Byetta).
• +Les données regroupées des études cliniques sur Bydureon Bcise comprennent celles de deux études de phase 3 contrôlées contre comparateur d'une durée de 6 à 12 mois. Le pool de données comprend les phases de suivi et d'extension des études. Les traitements concomitants incluaient un régime alimentaire et une activité physique seuls ou associés à la metformine, une sulfonylurée, une thiazolidinedione ou une association d'hypoglycémiants oraux. Le tableau présente également les effets indésirables observés avec l'exénatide à libération prolongée après la commercialisation, mais pas au cours des études cliniques réalisées avec Bydureon BCise, auto-injecteur.
• +Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon la terminologie MedDRA par classe de système d'organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1 000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1 000) et très rares (<1/10'000).
• +Tableau 1. Effets indésirables de l'exénatide identifiés dans les études cliniques et les notifications spontanées
• +Bydureon Données des études cliniques N = 592 au total (patients traités par une sulfonylurée N = 135) Exénatide 10 µg 2 fois/jour (Byetta) Données des études cliniques de 30 semaines en comparaison avec Bydureon N = 145 au total (patients traités par une sulfonylurée N = 52) Exénatide 2 fois/jour (Byetta) Données post-commercialisation et des études cliniques Bydureon BCise, auto-injecteur Bydureon et Bydureon BCise, auto-injecteur Données post-commercialisation
• +Très fréquents Fréquents Très fréquents Fréquents Fréquence (voir note de bas de page) Fréquence (voir note de bas de page) Fréquence (voir note de bas de page)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• + Thrombopénie médicamenteuse (fréquence indéterminée)4 Thrombopénie médicamenteuse (fréquence indéterminée)4
• +Affections du système immunitaire
• + Réaction anaphylactique (très rare)2
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Hypoglycémie (avec une sulfonylurée) (32 %) Hypoglycémie (avec une sulfonylurée) Hypoglycémie (avec une sulfonylurée)9,10 (très fréquent) (26,1 %)
• + Hypoglycémie (avec insuline)7,8 (fréquent)
• + Diminution de l'appétit Diminution de l'appétit
• + Déshydratation, généralement associée à des nausées, des vomissements et/ou une diarrhée. (rare)2
• +Affections du système nerveux
• + Sensations vertigineuses Sensations vertigineuses Sensations vertigineuses (fréquent)
• + Céphalées Céphalées Céphalées (fréquent)
• + Dysgueusie (occasionnel)2
• +Affections gastro-intestinales
• +Constipation (6 %) Constipation Constipation (fréquent)
• +Diarrhée (13 %) Diarrhée Diarrhée (fréquent)
• +Nausées (20 %) Nausées Nausées (fréquent)
• +Vomissements (8 %) Vomissements Vomissements (fréquent)
• + Distension abdominale Distension abdominale (fréquent)1 Distension abdominale (fréquent)
• + Douleurs abdominales Douleurs abdominales Douleurs abdominales (fréquent)
• + Dyspepsie Dyspepsie Dyspepsie (fréquent)
• + Éructations Éructations (occasionnel)2
• + Flatulences Flatulences
• + Reflux gastro-œsophagien Reflux gastro-œsophagien Reflux gastro-œsophagien (fréquent)
• + Pancréatite aiguë (voir Mises en garde et précautions). (occasionnel)1 3
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• + Rash maculaire ou papulaire (rare) 2
• + Prurit et/ou urticaire (rare) 2
• + Œdèmes angioneurotiques (rare)2 Angio-œdème (fréquence indéterminée)6
• + Alopécie (rare)2
• + Sueurs profuses (fréquent)1
• + Abcès au site d'injection et cellulite (fréquence indéterminée)6
• +Affections du rein et des voies urinaires
• + Modifications de la fonction rénale incluant insuffisance rénale aiguë, aggravation d'une insuffisance rénale chronique, altération de la fonction rénale, élévation de la créatinine sérique (rare)2 (voir Mises en garde et précautions).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Prurit au site d'injection Prurit au site d'injection Prurit au site d'injection (fréquent)
• + Fatigue Fatigue Fatigue (fréquent)
• + Érythème au site d'injection Réactions au site d'injection (fréquent)1 Érythème au site d'injection (fréquent)
• + Éruption au site d'injection
• + Somnolence Somnolence (rare)2
• + Faiblesse (fréquent)1
• + Sensation d'agitation interne (fréquent)1
• +Investigations
• + Augmentation du temps de thromboplastine en cas de traitement concomitant par la warfarine, associée à des saignements selon certains rapports (voir Mises en garde et précautions). (rare)1 Augmentation de l'INR (fréquence indéterminée)6 (voir Mises en garde et précautions).
• -¹ Die Häufigkeit basiert auf Daten aus klinischen Studien mit Exenatid zweimal täglich (Byetta).
• -² Die Häufigkeit basiert auf Spontanberichten zu Exenatid zweimal täglich (Byetta).
• -³ Die Ereignisse traten in allen Therapiegruppen gelegentlich auf.
• -4 Bezieht sich auf Postmarketing-Daten, kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden.
• -5 Häufigkeitsangabe basierend auf abgeschlossenen Langzeitstudien zur Sicherheit und Wirksamkeit (N = 526), sofern nicht anders gekennzeichnet. Schliesst eine Nachbeobachtung innerhalb von siebzig Tagen nach Erhalt der letzten Dosis und Verlängerungsphase ein.
• -6 Häufigkeitsangabe beruht auf Daten von Spontanberichten mit Depot-Exenatid (unbekannter Nenner).
• -7 Basierend auf hypoglykämischen Ereignissen, die 1. zu Bewusstlosigkeit, Krampfanfällen oder Koma führen, welche nach Anwendung von Glukagon oder Glucose rückläufig sind, ODER die 2. Zur Behebung der Unterstützung Dritter bedürfen aufgrund von Bewusstseins- oder Verhaltensstörungen und einem Glucosewert von < 54 mg/dl (3 mmol/l), ODER die 3. zu Symptomen entsprechend einer Hypoglykämie führen mit einem gleichzeitigen Glucosewert von < 54 mg/dl (3 mmol/l) vor der Behandlung.
• -8 Häufigkeit berichtet in der 28wöchigen, kontrollierten Behandlungsperiode der Studie mit Depot-Exenatid als Add-on zu Insulin Glargin (N = 231).
• -9 Häufigkeitsangaben aus gepoolten Daten der Kontrollperioden der beiden klinischen Phase-3-Studien (N = 410).
• -10 Basierend auf hypoglykämischen Ereignissen mit Symptomen entsprechend einer Hypoglykämie mit einem gleichzeitigen Glucosewert von < 54 mg/dl (3 mmol/l) vor der Behandlung.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie
• -Nach Markteinführung wurde von arzneimittelinduzierter Thrombozytopenie durch Exenatid-abhängige Thrombozytenantikörper berichtet. Die arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie ist eine immunvermittelte Reaktion, die durch arzneimittelbedingte Antikörper gegen Thrombozyten verursacht wird. Diese Antikörper verursachen bei Anwesenheit des sensibilisierenden Arzneimittels die Zerstörung von Thrombozyten.
• -Hypoglykämie
• +¹ La fréquence est basée sur les données des études cliniques réalisées avec l'exénatide deux fois par jour (Byetta).
• +² La fréquence est basée sur les notifications spontanées concernant l'exénatide deux fois par jour (Byetta).
• +³ Ces évènements sont apparus occasionnellement dans tous les groupes de traitement.
• +4 Concerne les données post-commercialisation, ne peut être estimé sur la base des données disponibles.
• +5 Sauf indication contraire, taux de fréquence basés sur les études à long terme relatives à la sécurité et l'efficacité achevées (N = 526). Inclut un suivi dans les septante jours qui suivent l'administration de la dernière dose et une phase d'extension.
• +6 Taux de fréquence basés sur les données des notifications spontanées concernant l'exénatide à libération prolongée (dénominateur inconnu).
• +7 Basé sur les évènements hypoglycémiques, menant 1. à une perte de conscience, des convulsions ou un coma régressant après l'utilisation de glucagon ou de glucose OU 2. nécessitant l'intervention de tiers en raison de troubles de la conscience ou du comportement et un taux de glucose < 54 mg/dl (3 mmol/l) OU 3. menant à des symptômes correspondant à une hypoglycémie avec parallèlement un taux de glucose < 54 mg/dl (3 mmol/l) avant le traitement.
• +8 Fréquence rapportée au cours de la période contrôlée du traitement de 28 semaines de l'étude sur l'exénatide à libération prolongée en association avec l'insuline glargine (N = 231).
• +9 Taux de fréquence basés sur les données regroupées des périodes contrôle des deux études cliniques de phase 3 (N = 410).
• +10 Basé sur les évènements hypoglycémiques avec des symptômes correspondant à une hypoglycémie avec parallèlement un taux de glucose < 54 mg/dl (3 mmol/l) avant le traitement.
• +Description de certains effets indésirables
• +Thrombocytopénie induite par les médicaments
• +Après la commercialisation, des cas de thrombocytopénie induite par les médicaments qui était causée par des anticorps plaquettaires dépendant de l'exenatide ont été rapportés. La thrombocytopénie induite par les médicaments est une réaction à médiation immunitaire provoquée par des anticorps induits par les médicaments dirigés contre les plaquettes. Ces anticorps provoquent la destruction des plaquettes en présence du médicament sensibilisateur.
• +Hypoglycémie
• -Die Inzidenz von Hypoglykämien war erhöht, wenn Bydureon in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Um das mit der gleichzeitigen Gabe von Sulfonylharnstoff verbundene Risiko einer Hypoglykämie zu verringern, muss eine Reduktion der Sulfonylharnstoff-Dosis in Betracht gezogen werden. Die meisten Hypoglykämien waren leicht bis mässig schwer und alle konnten durch orale Gabe von Kohlenhydraten behoben werden.
• -Bei Patienten, die Bydureon in Kombination mit Metformin erhielten, traten Hypoglykämien signifikant seltener auf als bei Patienten, die Insulin Glargin in Kombination mit Metformin erhielten (3 % im Vergleich zu 19 %). Auch bei Patienten, die Bydureon in Kombination mit Metformin und einen Sulfonylharnstoff erhielten, war die Häufigkeit von Hypoglykämien niedriger als unter Therapie mit Insulin Glargin in Kombination mit Metformin und einen Sulfonylharnstoff (20 % im Vergleich zu 42 %).
• -Bydureon BCise, Autoinjektor
• -Es traten keine Fälle von schwerer Hypoglykämie mit Bydureon BCise, Autoinjektor auf. Die Häufigkeit von leichter Hypoglykämie betrug insgesamt 6,3 %. Diese Häufigkeit war erhöht, wenn es in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wurde (26,1 %), verglichen mit der Anwendung ohne Sulfonylharnstoff (0,9 %) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Um das Risiko des Auftretens einer Hypoglykämie im Zusammenhang mit der Anwendung eines Sulfonylharnstoffs zu reduzieren, kann eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs erwogen werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Anwendung von Depot-Exenatid als Add-on zu Basalinsulin war keine initiale Anpassung der Insulindosis erforderlich. In Kombination mit Basalinsulin zeigte Depot-Exenatid keine klinisch signifikanten Unterschiede bezüglich der Inzidenz hypoglykämischer Episoden im Vergleich zu Insulin. Es traten keine Episoden einer schweren Hypoglykämie in der Gruppe mit Depot-Exenatid mit Insulin auf.
• -Übelkeit
• +L'incidence des hypoglycémies était augmentée quand Bydureon était associé à une sulfonylurée (voir « Mises en garde et précautions »). Afin de réduire le risque d'hypoglycémie associé à l'utilisation d'une sulfonylurée, une réduction de la dose de sulfonylurée doit être envisagée. Les hypoglycémies étaient généralement légères à modérées et toutes ont pu être corrigées par l'administration orale de glucides.
• +Bydureon chez les patients recevant également un traitement de metformine était associé à une incidence des épisodes d'hypoglycémie significativement plus faible que l'insuline glargine associée à la metformine (3 % versus 19 %). De même, chez les patients recevant Bydureon associé à un traitement de metformine plus sulfonylurée la fréquence des épisodes d'hypoglycémie était plus faible que lors de traitement à l'insuline glargine en association avec metformine plus sulfonylurée (20 % versus 42 %).
• +Bydureon BCise, auto-injecteur
• +Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'est survenu avec Bydureon Bcise, auto-injecteur. La fréquence d'une hypoglycémie légère était de 6,3 %. Cette fréquence était accrue en cas d'utilisation en association avec une sulfonylurée (26,1 %) en comparaison avec une administration sans sulfonylurée (0,9 %) (voir rubrique « Mise en garde et précautions »). Une réduction de la dose de la sulfonylurée peut être envisagée afin de réduire le risque d'apparition d'une hypoglycémie en lien avec l'utilisation d'une sulfonylurée (voir rubriques « Posologie/Mode d'emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• +Aucun ajustement initial de la dose d'insuline n'était nécessaire lors de l'utilisation de l'exénatide à libération prolongée en association avec l'insuline basale. Associé à l'insuline basale, l'exénatide à libération prolongée n'a pas mis en évidence de différences cliniquement significatives concernant l'incidence des épisodes hypoglycémiques par rapport à l'insuline. Aucun épisode d'hypoglycémie sévère n'est survenu dans le groupe recevant l'exénatide à libération prolongée avec l'insuline.
• +Nausées
• -Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Übelkeit. Im Allgemeinen berichteten 20 % der Patienten, die mit Bydureon behandelt wurden, über ein mindestens einmaliges Auftreten von Übelkeit, im Vergleich zu 34 % der Patienten unter Exenatid zweimal täglich (Byetta). Die Übelkeit war meist leicht bis mässig ausgeprägt. Bei den meisten Patienten, bei denen zunächst Übelkeit auftrat, nahm die Häufigkeit unter fortgesetzter Behandlung ab.
• -In kontrollierten Studien über 30 Wochen brachen 6 % der mit Bydureon und 5 % der mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) behandelten Patienten die Therapie aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab. Die unerwünschten Ereignisse, die am häufigsten zu einem Abbruch führten, waren in beiden Therapiegruppen Übelkeit und Erbrechen. Bei Bydureon-behandelten Patienten brachen jeweils < 1 % aufgrund von Übelkeit oder Erbrechen ab, unter Exenatid zweimal täglich (Byetta) 1 %.
• -Bydureon BCise, Autoinjektor
• -Die am häufigsten berichtete gastrointestinale Nebenwirkung war Übelkeit. Während der kontrollierten Phase der klinischen Studie, in der Bydureon BCise, Autoinjektor mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) verglichen wurde, wurde Übelkeit von 9,6 % bzw. 20,5 % der Patienten in jeder Gruppe berichtet. Insgesamt berichteten 9,3 % der Patienten, die mit Bydureon BCise, Autoinjektor behandelt wurden, Übelkeit in der kontrollierten Phase beider klinischer Studien. Die Übelkeit war meist leicht bis mässig, stand im Zusammenhang mit dem Behandlungsbeginn und nahm mit der Zeit ab.
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• +Les nausées ont été l'effet indésirable rapporté le plus fréquemment. D'une façon générale, 20 % des patients traités avec Bydureon ont présenté au moins un épisode de nausées, par rapport à 34 % des patients traités avec l'exénatide deux fois par jour (Byetta). La plupart des épisodes de nausées étaient d'intensité légère à modérée. Chez la plupart des patients ayant présenté des nausées lors de l'initiation du traitement, la fréquence des nausées a diminué avec la poursuite du traitement.
• +Dans des études contrôlées sur 30 semaines, l'incidence des sorties d'étude pour effets indésirables était de 6 % chez les patients traités par Bydureon et de 5 % chez les patients traités par l'exénatide deux fois par jour (Byetta). Dans les deux groupes de traitement, les effets indésirables ayant le plus fréquemment conduit à une sortie d'étude ont été des nausées et des vomissements. Les sorties d'étude liées aux nausées ou aux vomissements concernaient respectivement <1 % des patients traités par Bydureon et 1 % des patients traités par l'exénatide deux fois par jour (Byetta).
• +Bydureon BCise, auto-injecteur
• +L'effet indésirable gastro-intestinal le plus fréquemment rapporté était les nausées. Au cours de la phase contrôlée de l'étude clinique comparant Bydureon Bcise, auto-injecteur à l'exénatide deux fois par jour (Byetta), des nausées (9,6 % vs 20,5 %) ont été rapportées dans chaque groupe. Au total, 9,3 % des patients traités par Bydureon Bcise, auto-injecteur ont rapporté des nausées pendant la phase contrôlée des deux études cliniques. Les nausées étaient généralement de gravité légère à modérée; elles étaient en lien avec le début du traitement et ont régressé avec le temps.
• +Réactions au site d'injection
• -Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei Bydureon-behandelten Patienten häufiger beobachtet als bei Patienten, die eine aktive Vergleichsmedikation erhalten hatten (etwa zweimal häufiger). Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren im Allgemeinen leicht und führten in der Regel nicht zum Studienabbruch.
• -In klinischen Studien wurden an der Injektionsstelle subkutan sehr häufig kleine Knötchen beobachtet, die aus der Verabreichung von anderen Präparaten mit Poly-(D,L-lactid Co-glycolid) Mikrosphären bekannt sind. Die Mehrzahl der einzelnen Knötchen war asymptomatisch, sie hatten in der Regel keinen Einfluss auf die Studienteilnahme und verschwanden im Verlauf von 4 bis 8 Wochen. Bei etwa 50 % der Patienten mit symptomatischen Knötchen verschwanden in den Phase 3 Studien die Knötchen innerhalb von 10 Wochen, während dies bei den verbleibenden Patienten länger dauerte.
• -Nach Markteinführung wurde über Fälle von Abszessen und bakteriellen Entzündungen an der Injektionsstelle berichtet.
• -Bydureon BCise, Autoinjektor
• -Reaktionen an der Injektionsstelle traten während der Kontrollphase der klinischen Studien bei mit Bydureon BCise, Autoinjektor behandelten Patienten häufiger auf als bei Patienten, die mit dem Vergleichspräparat behandelt wurden (24 % gegenüber 4 % mit Exenatid zweimal täglich (Byetta)). Diese Reaktionen waren üblicherweise gering ausgeprägt und führten normalerweise nicht zu einem Absetzen der Studienmedikation. Patienten können behandelt werden, um die Symptome zu lindern, während die Behandlung fortgesetzt wird. Weitere Injektionen sollten dann jede Woche an anderen Injektionsstellen verabreicht werden. Erfahrungen mit Depot-Exenatid nach Markteinführung beinhalten berichtete Fälle von Abszessen und bakteriellen Entzündungen an der Injektionsstelle.
• -An der Injektionsstelle wurden in klinischen Studien häufig subkutane Knötchen beobachtet; dies ist eine bekannte Eigenschaft von Darreichungsformen mit Poly(glycolsäure-co-milchsäure) Polymermikrosph��ren. Die meisten Knötchen hatten keinen Einfluss auf die Studienteilnahme und verschwanden mit der Zeit.
• -Immunogenität
• -Entsprechend der potentiell immunogenen Eigenschaften von protein- und peptidhaltigen Arzneimitteln können Patienten aufgrund der Behandlung mit Bydureon gegen Exenatid gerichtete Antikörper bilden. Bei den meisten Patienten, die Antikörper entwickelten, gingen die Antikörpertiter im Laufe der Zeit zurück.
• +Des réactions au site d'injection ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par Bydureon que chez les patients traités par un comparateur actif (environ deux fois plus souvent). Ces réactions au site d'injection ont généralement été d'intensité légère et n'ont d'ordinaire pas conduit à une sortie d'étude.
• +Au cours d'essais cliniques, on a observé très fréquemment au site d'injection de petits nodules sous-cutanés, déjà connus pour se manifester lors de l'administration d'autres préparations à base de microsphères de poly-(D,L-lactide-co-glycolide). La plupart de ces nodules étaient asymptomatiques, ils n'influaient généralement pas sur la participation à l'étude et ils disparaissaient au bout de 4 à 8 semaines. Chez environ 50 % des patients qui présentaient des nodules symptomatiques, les nodules ont disparu en l'espace de 10 semaines dans les études de phase 3, tandis que cela a duré plus longtemps chez les autres patients.
• +En post-commercialisation, des cas d'abcès et de cellulite au site d'injection ont été rapportés.
• +Bydureon BCise, auto-injecteur
• +Pendant la phase contrôlée des études cliniques, les réactions au site d'injection étaient plus fréquentes chez les patients traités par Bydureon Bcise, auto-injecteur que chez les patients traités par le comparateur (24 % par rapport à 4 % pour l'exénatide deux fois par jour [Byetta]). Ces réactions étaient généralement peu marquées et n'ont normalement pas mené à l'arrêt du médicament à l'étude. Les patients peuvent recevoir un traitement soulageant leurs symptômes pendant la poursuite du traitement. Un autre site d'injection doit alors être choisi chaque semaine pour les injections suivantes. L'expérience post-commercialisation avec l'exénatide à libération prolongée comprend des rapports de cas d'abcès et d'inflammations bactériennes au site d'injection.
• +Des nodules sous-cutanés au site d'injection ont été observés fréquemment au cours des études cliniques ; ceci est une propriété connue des formes pharmaceutiques comportant des microsph��res de polymère contenant du poly-(D,L-lactide- co-glycolide). La plupart de ces nodules n'ont pas influé sur la participation à l'étude et ont disparu avec le temps.
• +Immunogénicité
• +Compte tenu des propriétés potentiellement immunogènes des médicaments à base de protéines et de peptides, les patients traités par Bydureon peuvent développer des anticorps dirigés contre l'exénatide à la suite du traitement par Bydureon. Chez la plupart des patients qui ont développé des anticorps, le titre d'anticorps a diminué au cours du temps.
• -Am Ende der 30-wöchigen Studie mit Bydureon hatten 43 % der Patienten einen niedrigen Titer von gegen Exenatid gerichteten Antikörpern. Entsprechend der Ergebnisse klinischer Studien mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) war das Ausmass der glykämischen Stoffwechselkontrolle (HbA1c) im Allgemeinen vergleichbar zu der bei Patienten ohne Antikörpertiter (51 % der Patienten). Weitere 6 % der Patienten hatten nach 30 Wochen höhere Antikörpertiter. Bei einem Drittel dieser Patienten (2 % der Patienten insgesamt) war das glykämische Ansprechen auf Bydureon abgeschwächt; bei den verbleibenden 4 % war das glykämische Ansprechen vergleichbar zum Ansprechen von Patienten, die keine Antikörpertiter gebildet hatten.
• -Der Prozentsatz von Antikörpertiter-positiven Patienten war in allen Studien etwa gleich.
• -Bei Patienten, die gegen Exenatid gerichtete Antikörper entwickelten, traten Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Hautrötung oder Juckreiz) tendenziell häufiger auf, die Häufigkeit und Art anderer unerwünschter Ereignisse war bei diesen Patienten vergleichbar zu jenen ohne Antikörper gegen Exenatid.
• -Bei 9 % der Patienten, die mit Bydureon behandelt wurden, traten während der 30-wöchigen Studie und den zwei 26-wöchigen Studien potentiell immunologische Reaktionen an der Injektionsstelle auf (am häufigsten Juckreiz, mit oder ohne Erythem). Bei Patienten ohne Antikörper waren solche Reaktionen weniger häufig (4 %) als bei Patienten mit Antikörpern (13 %), mit einer grösseren Inzidenz bei höheren Antikörpertitern.
• -Die Untersuchung antikörperpositiver Proben ergab keine signifikante Kreuzreaktivität mit ähnlichen endogenen Peptiden (Glucagon oder GLP-1).
• -Bydureon BCise, Autoinjektor
• -Ungefähr 42 % der Patienten entwickelten einen niedrigen Antikörpertiter gegen Exenatid und 32 % der Patienten entwickelten einen hohen Antikörpertiter zu jeder Zeit während der Studien. Der Prozentsatz von diesen Antikörper-positiven Patienten, insbesondere von solchen mit hohen Titern, gipfelte nach etwa 8 bis 16 Wochen unter der Dosierung und nahm dann mit der Zeit ab. Zu Studienende hatten etwa 43 % der Patienten niedrige gegen Exenatid gerichtete Antikörpertiter und 14 % der Patienten hatten hohe Antikörpertiter. Das Ausmass der glykämischen Stoffwechselkontrolle (HbA1c) war im Allgemeinen bei mit Bydureon BCise, Autoinjektor behandelten Patienten mit niedrigen Antikörpertitern beim letzten Besuch (-1,1 % bis -1,5 %) vergleichbar zu dem bei Patienten ohne Antikörpertiter (-1,1 % bis -1,4 %). Während Patienten mit hohen Antikörpertitern beim letzten Besuch eine abgeschwächte HbA1c-Antwort zeigten, waren die HbA1c-Senkungen bei diesen Patienten klinisch relevant (-0,6 % bis -0,7 %).
• -Bei mit Bydureon BCise, Autoinjektor behandelten Patienten mit auswertbaren Antikörpern (N = 393) betrug die Häufigkeit von möglicherweise immunogen-bedingten Reaktionen an der Injektionsstelle (meist Knötchen an der Injektionsstelle) während der beiden Studien etwa 20 %. Diese Reaktionen wurden bei Antikörper-negativen Patienten (16 %) und bei Patienten mit niedrigem Antikörpertiter (16 %) seltener beobachtet als bei Patienten mit hohen Antikörpertitern (27 %).
• -Rascher Gewichtsverlust
• -In einer 30-wöchigen Studie zeigten etwa 3 % (N = 4/148) der Patienten, die mit Depot-Exenatid behandelt wurden, zumindest eine Periode eines raschen Gewichtsverlusts (dokumentierter Gewichtsverlust zwischen zwei aufeinanderfolgenden Studienvisiten von mehr als 1,5 kg wöchentlich).
• -Erhöhte Herzfrequenz
• -Eine mittlere Erhöhung der Herzfrequenz (HF) um 2,4 Schläge pro Minute gegenüber dem Ausgangswert (74/min) wurde in der kontrollierten Phase der klinischen Studien mit Bydureon BCise, Autoinjektor beobachtet. Fünfzehn Prozent der mit Depot-Exenatid behandelten Patienten wiesen mittlere Erhöhungen der HF um ≥10 Schläge pro Minute auf; ungefähr 5 % bis 10 % der Personen in der anderen Behandlungsgruppe wiesen mittlere Anstiege der HF um ≥10 Schläge pro Minute auf.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Zu den Wirkungen einer Überdosierung (basierend auf Studien mit Exenatid zweimal täglich, Byetta) gehörten schwere Übelkeit, schweres Erbrechen und schnell sinkende Blutzuckerwerte.
• -Behandlung
• -Im Fall einer Überdosierung ist eine angemessene, unterstützende Behandlung einzuleiten, die sich an der klinischen Symptomatik des Patienten orientiert.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Au terme de l'étude de 30 semaines avec Bydureon, 43 % des patients avaient un faible titre d'anticorps dirigés contre l'exénatide. Selon les résultats d'études cliniques avec l'exénatide deux fois par jour (Byetta), le contrôle glycémique (HbA1c) était en général comparable à celui observé chez les patients sans anticorps (51 % des patients). 6 % des patients avaient un titre plus élevé d'anticorps après 30 semaines. Chez un tiers de ces patients (2 % des patients au total), la réponse glycémique à Bydureon était affaiblie ; chez les 4 % restants de patients, la réponse glycémique était comparable à la réponse de patients qui n'avaient pas formé d'anticorps.
• +Le pourcentage de patients avec des anticorps dirigés contre l'exénatide a été à peu près le même dans toutes les études.
• +Les patients avec des anticorps anti-exénatide ont eu tendance à présenter plus de réactions au site d'injection (par exemple: rougeur de la peau et démangeaison) ; en revanche, les fréquences et les types d'autres effets indésirables ont été comparables à ceux observés chez les patients sans anticorps anti-exénatide.
• +Au cours de l'étude de 30 semaines et des deux études de 26 semaines, l'incidence des réactions potentiellement immunologiques au site d'injection (le plus souvent prurit avec ou sans érythème) était de 9 % chez les patients traités par Bydureon. Ces réactions étaient moins fréquentes chez les patients sans anticorps (4 %) que chez les patients avec anticorps (13 %), avec une incidence plus grande chez ceux qui avaient un titre d'anticorps plus élevé.
• +L'étude d'échantillons sanguins avec anticorps anti-exénatide n'a montré aucune réaction croisée significative avec des peptides endogènes similaires (glucagon ou GLP-1).
• +Bydureon BCise, auto-injecteur
• +Environ 42 % des patients ont développé de faibles titres d'anticorps dirigés contre l'exénatide et 32 % des patients ont développé un titre d'anticorps élevé à tout moment pendant l'étude. Le pourcentage de ces patients positifs aux anticorps, notamment de ceux ayant des titres élevés, a culminé après 8 à 16 semaines à cette posologie pour ensuite diminuer avec le temps. À la fin de l'étude, environ 43 % des patients avaient de faibles titres d'anticorps dirigés contre l'exénatide et 14 % des titres d'anticorps élevés. Lors de la dernière visite, l'importance du contrôle métabolique de la glycémie (HbA1c) était généralement comparable chez les patients traités par Bydureon Bcise, auto-injecteur (-1,1 % à -1,5 %) et les patients sans titres d'anticorps (-1,1 % à -1,4 %). Tandis que les patients ayant des titres d'anticorps élevés présentaient un affaiblissement de la réponse HbA1c à la dernière visite, les baisses de l'HbA1c étaient cliniquement significatives chez ces patients (-0,6 % à -0,7 %).
• +Chez les patients traités par Bydureon Bcise, auto-injecteur ayant des anticorps évaluables (N = 393), la fréquence des réactions éventuellement immunogènes au site d'injection (généralement des nodules au site d'injection) était de 20 % pendant les deux études. Ces réactions ont été observées plus rarement chez les patients négatifs aux anticorps (16 %) et les patients ayant un faible titre d'anticorps (16 %) par rapport aux patients ayant un titre d'anticorps élevé (27 %).
• +Perte de poids rapide
• +Au cours d'une étude de 30 semaines, environ 3 % (N = 4/148) des patients traités par l'exénatide à libération prolongée ont présenté au moins une période de perte de poids rapide (perte de poids de plus de 1,5 kg par semaine documentée entre deux visites d'étude consécutives).
• +Augmentation de la fréquence cardiaque
• +Une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque (FC) de 2,4 battements par minute par rapport à la valeur initiale (74/min) a été observée au cours de la phase contrôlée des études cliniques portant sur Bydureon Bcise, auto-injecteur. Quinze pour cent des patients traités par l'exénatide à libération prolongée ont présenté des augmentations moyennes de la FC de ≥10 battements par minute; environ 5 % à 10 % des personnes dans l'autre groupe de traitement présentaient une augmentation moyenne de la FC ≥10 battements par minute.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Les effets d'un surdosage d'exénatide (sur la base des études cliniques avec l'exénatide deux fois par jour, Byetta) comportaient des nausées importantes, des vomissements importants et des baisses rapides de la glycémie.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, un traitement de soutien adéquat doit être initié en fonction des signes et des symptômes cliniques du patient.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Exenatid ist ein Glukagon-like Peptide-1 (GLP-1) Rezeptoragonist und zeigt verschiedene antihyperglykämische Wirkungen des Glukagon-like Peptide-1 (GLP-1). Die Aminosäuresequenz von Exenatid ist teilweise mit der von humanem GLP-1 identisch. In in vitro Untersuchungen wurde für Exenatid gezeigt, dass es an den bekannten humanen GLP-1 Rezeptor bindet und ihn aktiviert. Zyklisches AMP und/oder andere intrazelluläre Signalbahnen vermitteln die Wirkung.
• -Exenatid erhöht glucoseabhängig die Synthese und Sekretion von Insulin durch die Betazellen des Pankreas. Bei sinkender Blutzuckerkonzentration geht dadurch die Insulinsekretion zurück und daher ist auch das potentielle Hypoglykämierisiko reduziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn Exenatid in Kombination mit Metformin und/oder einem Thiazolidindion gegeben wird, wurde im Vergleich zu Metformin und/oder Thiazolidindion plus Placebo kein Anstieg der Hypoglykämieinzidenz beobachtet. Dies kann auf einen Glucose-abhängigen insulinotropen Mechanismus zurückgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Exenatid unterdrückt die Glucagonsekretion, die beim Diabetes mellitus Typ 2 bekanntermassen unangemessen erhöht ist. Geringere Glucagonkonzentrationen führen zu einer erniedrigten Glucoseabgabe der Leber. Exenatid beeinträchtigt jedoch nicht die normale Glucagonwirkung und die Wirkung anderer Hormone als Reaktion auf eine Hypoglykämie.
• -Für Exenatid wurde gezeigt, dass es die Magenentleerung geringfügig verlangsamt und dadurch die Geschwindigkeit, in der mit der Nahrung aufgenommene Glucose in die Blutbahn gelangt, reduziert. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist unklar.
• -Es wurde gezeigt, dass die Gabe von Exenatid die Nahrungsaufnahme über einen verringerten Appetit sowie über ein erhöhtes Sättigungsgefühl reduziert, welches von Übelkeit unabhängig ist.
• -Pharmakodynamik
• -Exenatid verbessert bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 die glykämische Kontrolle mittels eines Sofort- und Langzeiteffekts durch Senkung sowohl des postprandialen als auch des Nüchternblutzuckers. Bydureon hat beim Menschen ein pharmakokinetisches Profil, das eine einmal wöchentliche Anwendung ermöglicht.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von 5 µg und 10 µg Exenatid zweimal täglich (Byetta) wurde belegt. Die Ergebnisse von 5 klinischen Langzeitstudien mit Bydureon werden nachfolgend dargestellt. In die klinischen Studien waren 1'628 Patienten eingeschlossen (davon wurden 804 mit Bydureon behandelt), 54 % waren männlich und 46 % weiblich, 281 Personen waren 65 Jahre oder älter (davon wurden 141 mit Bydureon behandelt). In zwei zusätzlichen kontrollierten Studien mit Bydureon BCise, Autoinjektor wurden 739 Patienten eingeschlossen (davon wurden 410 mit Bydureon BCise behandelt), 58,5 % Männer und 41,5 % Frauen, 125 Personen (16,9%) waren 65 Jahre oder älter.
• -Glykämische Kontrolle
• -Bydureon (Wässriges Depot-Exenatid)
• -Zwei Studien verglichen Bydureon 2 mg mit Exenatid zweimal täglich (Byetta, zunächst zweimal täglich 5 µg über 4 Wochen, anschliessend 10 µg zweimal täglich).
• -Die Dauer der einen Studie betrug 24 Wochen (N = 252), die der anderen 30 Wochen (N = 295). In der Studienverlängerung («open labelled extension») erhielten alle Patienten für weitere 22 Wochen Bydureon 2 mg (N = 243). In beiden Studien war bereits nach der ersten HbA1c-Messung (Woche 4 bzw. 6) in beiden Therapiegruppen eine Verringerung der HbA1c Werte offensichtlich.
• -Im Vergleich zu Patienten, die zweimal täglich Exenatid erhalten hatten (Byetta), führte Bydureon zu einer statistisch signifikanten Verminderung des HbA1c, p < 0,0001 in der 24-wöchigen Studie bzw. p < 0,05 in der 30-wöchigen Studie (Tabelle 2).
• -Bei Patienten, die Bydureon oder Exenatid zweimal täglich (Byetta) erhalten hatten, wurde ein beständiger, positiver Effekt auf den HbA1c gesehen, der in beiden Studien unabhängig von der begleitenden antidiabetischen Therapie war.
• -Im Vergleich zu Exenatid zweimal täglich (Byetta) erreichten in den beiden Studien unter Bydureon statistisch signifikant mehr Patienten eine Verminderung des HbA1c auf ≤7 % in der einen Studie, < 7 % in der anderen Studie (p < 0,05 bzw. p ≤0,0001).
• -Unter beiden Therapien, Bydureon und Exenatid zweimal täglich (Byetta), erreichten die Patienten eine Verminderung des Ausgangsgewichts; der Unterschied zwischen den beiden Therapien war dabei nicht signifikant.
• -Bei Patienten, die die kontrollierte 30-wöchige Studie und auch die nachfolgende unkontrollierte Beobachtung abschlossen, wurde eine weitere Verminderung des HbA1c und ein anhaltender Gewichtsverlust über mindestens 52 Wochen festgestellt.
• -Bydureon BCise, Autoinjektor
• -Eine 28-wöchige offene Studie verglich Bydureon BCise mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, welche zuvor entweder ausschliesslich ein Diät- und Bewegungsprogramm durchführten oder bereits stabil auf orale blutzuckersenkende Arzneimittel eingestellt waren. Bydureon BCise war Exenatid zweimal täglich (Byetta) hinsichtlich der Senkung des HbA1c vom Ausgangswert bis zur Woche 28 überlegen (Tabelle 2).
• -Sowohl Patienten, die Bydureon BCise erhielten, als auch Patienten, die mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) behandelt wurden, erzielten eine Gewichtsreduktion in Woche 28 im Vergleich zum Ausgangswert (Tabelle 2). Die Differenz zwischen den beiden Behandlungsgruppen war nicht signifikant. Die Gewichtsreduktionen wurden bis Woche 52 beibehalten.
• -Tabelle 2. Ergebnisse des Vergleichs von Bydureon (wässriges Depot Exenatid) bzw. Bydureon BCise Autoinjektor mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) («intent to treat»-Patienten)
• - 24-wöchige Studie 30-wöchige Studie 28-wöchige Studie
• - Bydureon 2 mg Exenatid 10 µg zweimal täglich (Byetta) Bydureon 2 mg Exenatid 10 µg zweimal täglich (Byetta) Bydureon BCise 2 mg Exenatid 10 µg zweimal täglich (Byetta)
• +Mécanisme d'action
• +L'exénatide est un agoniste du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) présentant plusieurs des actions anti-hyperglycémiantes du glucagon-like peptide-1 (GLP-1). La séquence d'acides aminés de l'exénatide est partiellement identique à celle du GLP-1 humain. In vitro, l'exénatide se lie au récepteur humain connu du GLP-1 et l'active. Son mécanisme d'action implique l'AMP cyclique et/ou d'autres voies de signalisation intracellulaire.
• +L'exénatide augmente de façon dépendante du glucose la synthèse et la sécrétion d'insuline par les cellules bêta pancréatiques. Lorsque la glycémie baisse, la sécrétion d'insuline diminue et, de ce fait, le risque potentiel d'hypoglycémie est réduit (voir «Mises en garde et précautions»). Quand l'exénatide était associé à la metformine et/ou à une thiazolidinedione, aucune augmentation de l'incidence des hypoglycémies n'a été observée en comparaison au placebo associé à la metformine et/ou à une thiazolidinedione. Ceci peut être dû à un mécanisme insulinotrope dépendant du glucose (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'exénatide inhibe la sécrétion de glucagon, connue pour être anormalement élevée dans le diabète de type 2. Des concentrations plus faibles de glucagon conduisent à une diminution de la production hépatique de glucose. En réponse à une hypoglycémie, l'exénatide n'inhibe cependant pas la réponse normale du glucagon ni l'action d'autres hormones.
• +Il a été montré que l'exénatide ralentit quelque peu la vidange gastrique, diminuant ainsi la vitesse avec laquelle le glucose alimentaire parvient dans la circulation. L'importance clinique de cette observation n'est pas claire.
• +Une diminution de la prise alimentaire due à une diminution de l'appétit et à une augmentation de la sensation de satiété a été montrée lors de l'administration d'exénatide. Cet effet est indépendant des nausées.
• +Pharmacodynamique
• +L'exénatide améliore le contrôle glycémique des patients souffrant de diabète de type 2 en diminuant de façon immédiate et à long terme la glycémie post-prandiale et la glycémie à jeun. Bydureon a un profil pharmacocinétique approprié pour une administration hebdomadaire.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de 5 µg et 10 µg d'exénatide deux fois par jour (Byetta) a été démontrée. Les résultats de 5 études cliniques à long terme de Bydureon sont présentés ci-dessous. Ces études ont inclus 1628 sujets (804 traités par Bydureon), 54 % étaient des hommes et 46 % des femmes, 281 sujets (dont 141 traités par Bydureon) étaient âgés de 65 ans et plus. Deux études contrôlées supplémentaires réalisées avec Bydureon BCise, auto-injecteur incluaient 739 patients (dont 410 traités par Bydureon BCise); 58,5 % étaient des hommes et 41,5 % des femmes, 125 sujets (16,9 %) étaient âgés de 65 ans ou plus.
• +Contrôle glycémique
• +Bydureon (formulation aqueuse d'exénatide à libération prolongée)
• +Dans deux études, Bydureon 2 mg hebdomadaire a été comparé à l'exénatide 5 µg deux fois par jour (Byetta, initialement 5 µg deux fois par jour pendant 4 semaines, puis 10 µg deux fois par jour).
• +Une des études a duré 24 semaines (N = 252) et l'autre étude a duré 30 semaines (N = 295). Durant la période d'extension ouverte, tous les patients ont reçu Bydureon 2 mg hebdomadaire pour une période supplémentaire de 22 semaines (N = 243). Dans ces deux études, des baisses de l'HbA1c ont été manifestes dans les deux groupes de traitement dès la première mesure de l'HbA1c (semaine 4 ou 6).
• +Bydureon a entraîné une réduction statistiquement significative de l'HbA1c par rapport aux patients qui avaient reçu l'exénatide deux fois par jour (Byetta), avec p <0,0001 dans l'étude de 24 semaines et p <0,05 dans l'étude de 30 semaines (Tableau 2).
• +Un effet cliniquement significatif sur l'HbA1c a été observé chez les patients traités par Bydureon ou par l'exénatide deux fois par jour (Byetta), indépendamment du traitement antidiabétique de fond dans les deux études.
• +Dans les deux études, un nombre statistiquement significativement plus élevé de patients traités par Bydureon que de patients traités par l'exénatide deux fois par jour (Byetta) ont obtenu une réduction de l'HbA1c, à ≤7 % dans une étude et à <7 % dans l'autre (respectivement p <0,05 et p ≤0,0001).
• +Les patients traités par Bydureon et ceux traités par l'exénatide deux fois par jour (Byetta) ont tous présenté une perte de poids par rapport au poids initial. La différence entre les deux bras de traitement n'était pas significative.
• +Des réductions supplémentaires d'HbA1c et une perte de poids durable ont été observées sur au moins 52 semaines chez les patients ayant terminé l'étude contrôlée de 30 semaines et l'extension d'étude non contrôlée.
• +Bydureon BCise, auto-injecteur
• +Une étude ouverte de 28 semaines a comparé Bydureon Bcise à l'exénatide deux fois par jour (Byetta) chez des patients souffrant de diabète de type 2 qui avaient suivi au préalable uniquement un programme incluant régime alimentaire et activité physique ou dont la glycémie était déjà stabilisée par un traitement hypoglycémiant oral. Bydureon Bcise était supérieur à l'exénatide deux fois par jour (Byetta) en ce qui concerne la baisse de l'HbA1c de la valeur initiale à la semaine 28 (Tableau 2).
• +Tant les patients ayant reçu Bydureon BCise que les patients traités par l'exénatide deux fois par jour (Byetta) ont atteint une réduction du poids à la semaine 28 comparée à la valeur initiale (Tableau 2). La différence entre les deux groupes de traitement n'était pas significative. Les réductions de poids se sont maintenues jusqu'à la semaine 52.
• +Tableau 2. Résultats de la comparaison de Bydureon (formulation aqueuse d'exénatide à libération prolongée) ou Bydureon BCise auto-injecteur avec l'exénatide deux fois par jour (Byetta) (patients en intention de traiter)
• + Étude de 24 semaines Étude de 30 semaines Étude de 28 semaines
• + Bydureon 2 mg Exénatide 10 µg 2x/j (Byetta) Bydureon 2 mg Exénatide 10 µg 2x/j (Byetta) Bydureon BCise 2 mg Exenatid 10 µg 2x/j (Byetta)
• -Mittlerer HbA1c (%)
• -Ausgangswert 8.5 8.4 8.3 8.3 8.5 8.5
• -Änderung gg Ausgangswert (± SE)2 -1.6 (±0.1)** -0.9 (±0.1) -1.9 (±0.1)* -1.5 (±0.1) -1.4 (±0.1) -1.0 (±0.1)
• -Mittlere Differenz der Änderung gg Ausgangswert gg. Exenatid zweimal täglich (95 % CI)2 -0.67 (-0.94, -0.39)** -0.33 (-0.54, -0.12)* -0.37*** (-0.63, -0.10)
• -Patienten (%), die HbA1c < 7 % erreichten3 58 30 73 57 493 433
• -Mittlere Änderung des Nüchternblutzuckerspiegels gg Ausgangswert (mmol/l) (± SE) -1.4 (±0.2) -0.3 (±0.2) -2.3 (±0.2) -1.4 (±0.2) -1.8 (±0.2) -1.3 (±0.3)
• -Mittleres Körpergewicht (kg)
• -Ausgangswert 97 94 102 102 97 97
• -Änderung gg Ausgangswert (± SE)2 -2.3 (±0.4) -1.4 (±0.4) -3.7 (±0.5) -3.6 (±0.5) -1.5 (±0.3) -1.9 (±0.4)
• -Mittlere Differenz der Änderung gg Ausgangswert gg. Exenatid zweimal täglich (95 % CI)2 -0.95 (-1.91, 0.01) -0.08 (-1.29, 1.12) +0.40 (-0.48, 1.28)
• +HbA1c moyenne (%)
• +Valeur initiale 8,5 8,4 8,3 8,3 8,5 8,5
• +Variation par rapport à la valeur initiale (± SE)2 -1,6 (± 0,1)** -0,9 (± 0,1) -1,9 (± 0,1)* -1,5 (± 0,1) -1,4 (±0,1) -1,0 (±0,1)
• +Différence moyenne de la variation par rapport à la valeur initiale vs exénatide deux fois par jour (IC à 95 %)2 -0,67 (-0,94, -0,39)** -0,33 (-0,54, -0,12)* -0,37*** (-0,63, -0,10)
• +Patients (%) ayant atteint une HbA1c < 7 % 3 58 30 73 57 493 433
• +Variation moyenne de la glycémie à jeun vs valeur initiale (mmol/l) (± SE) -1,4 (±0,2) -0,3 (±0,2) -2,3 (± 0,2) -1,4 (± 0,2) -1,8 (±0,2) -1,3 (±0,3)
• +Poids corporel moyen (kg)
• +Valeur initiale 97 94 102 102 97 97
• +Variation par rapport à la valeur initiale (± SE)2 -2,3 (± 0,4) -1,4 (±0,4) -3,7 (± 0,5) -3,6 (± 0,5) -1,5 (±0,3) -1,9 (±0,4)
• +Différence moyenne de la variation par rapport à la valeur initiale vs exénatide deux fois par jour (IC à 95 %)2 -0,95 (-1,91, 0,01) -0,08 (-1,29, 1,12) +0,40 (-0,48, 1,28)
• -SE= standard error = Standardfehler, N = Anzahl Patienten pro Behandlungsgruppe, CI = Konfidenzintervall
• -* p <0,05.
• -** p <0,0001 statistisch signifikant versus Exenatid 10 µg 2× täglich.
• -*** p-Wert < 0,01
• -1 Alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhielten.
• -2 Least-Square-Mittelwerte.
• -3 Last Observation Carried Forward (LOCF) (zuletzt erhobene Beobachtung).
• -Es wurde eine 26-wöchige Studie zum Vergleich von Bydureon (wässriges Depot-Exenatid) 2 mg mit Insulin Glargin einmal täglich in Patienten mit ungenügender glykämischer Kontrolle mit Metformin alleine oder mit Metformin und Sulfonylharnstoff durchgeführt. Unter beiden Therapien wurde eine signifikante Verminderung des HbA1c beobachtet (p < 0,001), wobei die HbA1c Veränderung unter Bydureon grösser war als unter Insulin Glargin (p = 0,017).
• -Im Vergleich zu einer Therapie mit Insulin Glargin war die Therapie mit Bydureon mit einer signifikanten Gewichtsabnahme (p < 0,001) und weniger Hypoglykämien verbunden (Tabelle 3).
• -Tabelle 3. Ergebnisse einer 26-wöchigen Studie mit Bydureon (wässriges Depot-Exenatid) versus Insulin Glargin («intent to treat»-Patienten)
• - Bydureon 2 mg Insulin Glargin1
• +SE= standard error = erreur type, N = nombre de patients par groupe de traitement, IC = intervalle de confiance
• +* p< 0,05.
• +** p <0,0001 statistiquement significatif versus exénatide 10 µg 2×/j.
• +*** Valeur de p < 0,01
• +1 Tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude.
• +2 Valeurs moyennes des moindres carrés.
• +3 Last Observation Carried Forward (LOCF) (dernière observation relevée).
• +Une étude d'une durée de 26 semaines au cours de laquelle Bydureon (formulation aqueuse d'exénatide à libération prolongée) 2 mg a été comparé à l'insuline glargine une fois par jour chez des patients ayant un contrôle glycémique insuffisant avec la metformine seule ou la metformine et une sulfonylurée. Une diminution significative de l'HbA1c a été observée sous les deux traitements (p <0,001); la variation de l'HbA1c a cependant été plus importante sous Bydureon que sous l'insuline glargine (p= 0,017).
• +En comparaison avec le traitement par l'insuline glargine, le traitement par Bydureon s'est accompagné d'une baisse significative du poids corporel (p <0,001) et a été associé à moins d'épisodes hypoglycémiques (Tableau 3).
• +Tableau 3. Résultats d'une étude de 26 semaines avec Bydureon (formulation aqueuse d'exénatide à libération prolongée) versus insuline glargine (patients en intention de traiter)
• + Bydureon 2 mg Insuline glargine¹
• -Mittlerer HbA1c (%)
• -Ausgangswert 8,3 8,3
• -Veränderung LS Mean (SE) -1,5 (0,1)* -1,3 (0,1)
• -Anteil der Patienten (%), die HbA1c ≤7 % erreichen 62 54
• -Plasmaglucose nüchtern (mmol/l)
• -Veränderung LS Mean (SE) -2,1 (0,2) -2,8 (0,2)
• -Mittleres Körpergewicht (kg)
• -Ausgangswert 91 91
• -Veränderung LS Mean (SE) -2,6 (0,2)* +1,4 (0,2)
• +Taux moyen d'HbA1c (%)
• +À l'inclusion 8,3 8,3
• +Variation de la moyenne des moindres carrés (SE) -1,5 (0,1)* -1,3 (0,1)
• +Pourcentage de patients (%), ayant atteint une HbA1c ≤7 % 62 54
• +Glycémie à jeun (mmol/l)
• +Variation de la moyenne des moindres carrés (SE) -2,1 (0,2) -2,8 (0,2)
• +Poids corporel moyen (kg)
• +À l'inclusion 91 91
• +Variation de la moyenne des moindres carrés (SE) -2,6 (0,2)* +1,4 (0,2)
• -SE= standard error = Standardfehler.
• -* p < 0,05, statistisch signifikant versus Insulin Glargin.
• -¹ Insulin Glargin wurde entsprechend einer Glukosezielkonzentration von 4,0–5,5 mmol/l (72 – 100 mg/dl) dosiert. Die mittlere Dosis von Insulin Glargin zu Therapiebeginn war 10.1 IE/Tag. Die in Woche 26 erreichte mittlere Insulindosis betrug 31,1 IE/Tag bei Patienten, die Insulin Glargin erhielten.
• -In einer 26-wöchigen, doppelblinden Studie wurde Bydureon (wässriges Depot-Exenatid) mit maximaler Dosierung von Sitagliptin und Pioglitazon bei Patienten verglichen, die auch Metformin erhielten. In allen Therapiegruppen nahm der HbA1c gegenüber dem Ausgangswert signifikant ab. Bydureon war Sitagliptin (p < 0,0001) und Pioglitazon (p < 0,0165) hinsichtlich der HbA1c Veränderung ab Studienbeginn überlegen.
• -Unter Bydureon zeigte sich eine signifikant grössere Gewichtsabnahme als unter Sitagliptin (p = 0,0002). Patienten der Pioglitazon-Gruppe nahmen an Gewicht zu (p < 0,0001) (Tabelle 4).
• -In einer 26-wöchigen Studie erhielten N = 134 Patienten Bydureon zusätzlich zu einer bestehenden Thiazolidindion-Therapie, mit oder ohne Metformin. Es wurde eine HbA1c Veränderung beobachtet, die der in vorherigen Studien entsprach.
• -Ähnliche Resultate sind für Bydureon BCise verfügbar: In einer 28-wöchigen offenen Studie (verblindete orale Medikation) wurde Bydureon BCise mit Sitagliptin und Placebo bei Patienten verglichen, die auch täglich Metformin ≥1500 mg einnahmen. Bydureon BCise zeigte Überlegenheit sowohl gegenüber Sitagliptin als auch gegenüber Placebo in Bezug auf die Reduktion des HbA1c-Wertes, ausgehend vom Ausgangswert bis Woche 28 (Tabelle 5).
• -Tabelle 4. Ergebnisse einer 26-wöchigen Studie mit Bydureon (wässriges Depot-Exenatid) versus Sitagliptin und versus Pioglitazon in Kombination mit Metformin («intent to treat»-Patienten)
• - Bydureon 2 mg Sitagliptin 100 mg Pioglitazon 45 mg
• +SE= standard error = erreur standard.
• +* p <0,05, différence statistiquement significative versus insuline glargine.
• +¹ La dose d'insuline glargine était titrée pour obtenir une glycémie cible de 4,0 à 5,5 mmol/l (72 à 100 mg/dl). La dose moyenne d'insuline glargine en début de traitement était de 10,1 UI/jour. La dose moyenne d'insuline atteinte à la semaine 26 était de 31,1 UI/jour pour les patients qui recevaient de l'insuline glargine.
• +Dans une étude de 26 semaines en double aveugle, Bydureon (formulation aqueuse d'exénatide à libération prolongée) était comparé aux doses maximales quotidiennes de sitagliptine et de pioglitazone chez des patients traités également par la metformine. Tous les groupes de traitement présentaient une réduction significative de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale. Bydureon s'est révélé supérieur à la sitagliptine (p <0,0001) comme à la pioglitazone (p <0,0165) en termes de variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale.
• +Bydureon a entraîné des réductions de poids significativement plus importantes que la sitagliptine (p= 0,000 2). Les patients traités par la pioglitazone ont pris du poids (p <0,0001) (Tableau 4).
• +Dans le cadre d'une étude de 26 semaines, N = 134 patients ont reçu Bydureon en plus d'un traitement existant par une thiazolidinedione, avec ou sans metformine. La variation de l'HbA1c observée correspondait à celle observée au cours des études antérieures.
• +Des résultats comparables sont disponibles pour Bydureon BCise: dans le cadre d'une étude ouverte de 28 semaines (traitement oral, en aveugle) Bydureon Bcise a été comparé à la sitagliptine et à un placebo chez des patients qui prenaient également tous les jours de la metformine ≥1500 mg. Bydureon BCise était supérieur aussi bien à la sitagliptine qu'au placebo en ce qui concerne la réduction de la valeur de l'HbA1c, de la valeur initiale à la semaine 28 (Tableau 5).
• +Tableau 4. Résultats d'une étude de 26 semaines avec Bydureon (formulation aqueuse d'exénatide à libération prolongée) versus sitagliptine et versus pioglitazone en association avec la metformine (patients en intention de traiter)
• + Bydureon 2 mg Sitagliptine 100 mg Pioglitazone 45 mg
• -Mittlerer HbA1c (%)
• -Ausgangswert 8,6 8,5 8,5
• -Veränderung LS Mean (SE) -1,55 (0,10) -0,92(0,10) -1,23(0,10)
• -Anteil der Patienten (%), die HbA1c ≤7 % erreichen 62 36 49
• -Plasmaglucose nüchtern (mmol/l) (SE) -1,8 (0,2) -0,9 (0,2) -1,5 (0,2)
• -Mittleres Körpergewicht (kg)
• -Ausgangswert 89 87 88
• -Veränderung LS Mean (SE) -2,3 (0,3) -0,8 (0,3) +2,8 (0,3)
• +Taux moyen d'HbA1c (%)
• +À l'inclusion 8,6 8,5 8,5
• +Variation de la moyenne des moindres carrés (SE) -1,55 (0,10) -0,92 (0,10) -1,23 (0,10)
• +Pourcentage de patients (%), ayant atteint une HbA1c ≤7 % 62 36 49
• +Glycémie à jeun mmol/l) (SE) -1,8 (0,2) -0,9 (0,2) -1,5 (0,2)
• +Poids corporel moyen (kg)
• +À l'inclusion 89 87 88
• +Variation de la moyenne des moindres carrés (SE) -2,3 (0,3) -0,8 (0,3) +2,8 (0,3)
• -SE= standard error = Standardfehler.
• -Tabelle 5. Ergebnisse einer 28-wöchigen Studie mit Bydureon BCise versus Sitagliptin und Placebo in Kombination mit Metformin (Intent-to-treat-Patienten modifiziert1)
• - Bydureon BCise 2 mg Sitagliptin 100 mg Placebo
• +SE= standard error = erreur standard.
• +Tableau 5. Résultats d'une étude de 28 semaines avec Bydureon BCise versus sitagliptine et placebo en association avec la metformine (patients en intention de traiter modifiée1)
• + Bydureon BCise 2 mg Sitagliptine 100 mg Placebo
• -Mittlerer HbA1c (%)
• -Ausgangswert 8,4 8,5 8,5
• -Änderung gegenüber Ausgangswert (± SE)2 -1,1 (±0,1) -0,8 (±0,1) -0,4 (±0,2)
• -Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert versus Sitagliptin (95 % CI)2 -0,38* (-0,70; -0,06)
• -Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert versus Placebo (95 % CI)2 -0,72** (-1,15; -0,30)
• -Patienten (%), die HbA1c < 7 % erreichten3 43* 32 25
• -Mittleres Körpergewicht (kg)
• -Ausgangswert 89 88 89
• -Änderung gegenüber dem Ausgangswert (± SE)2 -1,1 (±0,3) -1,2 (±0,3) +0,2 (±0,5)
• -Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert versus Sitagliptin (95 % CI)2 +0,07 (-0,73; 0,87)
• -Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert versus Placebo (95 % CI)2 -1,27# (-2,34; -0,20)
• -Mittlere Änderung des Nüchternblutzuckerspiegels gegenüber dem Ausgangswert (mmol/l) (± SE)2 -1,2 (±0,2) -0,6 (±0,3) +0,5 (±0,4)
• -Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert versus Sitagliptin (95 % CI)2 -0,56 (-1,21; 0,09)
• -Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert versus Placebo (95 % CI)2 -1,71§ (-2,59; -0,83)
• +HbA1c moyen (%)
• +Valeur initiale 8,4 8,5 8,5
• +Variation par rapport à la valeur initiale (± SE)2 -1,1 (± 0,1) -0,8 (± 0,1) -0,4 (± 0,2)
• +Différence moyenne de la variation par rapport à la valeur initiale versus sitagliptine (IC à 95 %)2 -0,38* (-0,70; -0,06)
• +Différence moyenne de la variation par rapport à la valeur initiale versus placebo (IC à 95 %)2 -0,72** (-1,15; -0,30)
• +Patients (%) ayant atteint une HbA1c < 7 %3 43* 32 25
• +Poids corporel moyen (kg)
• +Valeur initiale 89 88 89
• +Variation par rapport à la valeur initiale (± SE)2 -1,1 (± 0,3) -1,2 (± 0,3) +0,2 (± 0,5)
• +Différence moyenne de la variation par rapport à la valeur initiale versus sitagliptine (IC à 95 %)2 +0,07 (-0,73; 0,87)
• +Différence moyenne de la variation par rapport à la valeur initiale versus placebo (IC à 95 %)2 -1,27# (-2,34; -0,20)
• +Variation moyenne de la glycémie à jeun par rapport à la valeur initiale (mmol/l) (± SE)2 -1,2 (± 0,2) -0,6 (± 0,3) +0,5 (± 0,4)
• +Différence moyenne de la variation par rapport à la valeur initiale versus sitagliptine (IC à 95 %)2 -0,56 (-1,21; 0,09)
• +Différence moyenne de la variation par rapport à la valeur initiale versus placebo (IC à 95 %)2 -1,71§ (-2,59; -0,83)
• -N = Anzahl Patienten pro Behandlungsgruppe, SE (standard error) = Standardfehler, CI = Konfidenzintervall.
• -* p-Wert < 0,05,
• -** p-Wert < 0,01,
• -# Nominaler p-Wert < 0,05,
• -§ Nominaler p-Wert < 0,001.
• -1 Alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhielten.
• -2 Least-Square-Mittelwerte.
• -3 Last Observation Carried Forward (LOCF) (zuletzt erhobene Beobachtung).
• -Körpergewicht
• -In allen Studien mit Depot-Exenatid wurde eine Abnahme des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Diese Gewichtsabnahme bei mit Depot-Exenatid behandelten Patienten wurde unabhängig vom Auftreten von Übelkeit beobachtet, wenngleich die Gewichtsabnahme bei Patienten mit begleitender Übelkeit grösser war (mittlere Gewichtsabnahme für Bydureon -2,9 kg bis -5,2 kg bei begleitender Übelkeit, im Vergleich zu -2,2 kg bis -2,9 kg ohne begleitende Übelkeit und für Bydureon BCise -1,9 kg bis -5,2 kg mit Übelkeit gegenüber -1,0 kg bis -2,9 kg ohne Übelkeit).
• -Der Anteil der Patienten, bei denen zugleich eine Gewichtsabnahme und eine Verminderung des HbA1c-Wertes beobachtet wurde, bewegte sich im Bereich von 70 % bis 79 % (der Anteil der Patienten, bei dem eine Verminderung des HbA1c-Wertes beobachtet wurde, bewegte sich im Bereich von 88 % bis 96 %).
• -Plasma-/Serumglucose
• -Die Therapie mit Depot-Exenatid führte zu einer signifikanten Verminderung des Nüchternblutzuckers. Diese Verminderungen wurden bereits nach 4 Wochen beobachtet. Darüber hinaus wurden Verminderungen der postprandialen Konzentrationen beobachtet. Die Verbesserung der nüchtern gemessenen Plasmaglucose-Konzentrationen hielt über 52 Wochen an.
• -Pharmakokinetik
• +N = nombre de patients par groupe de traitement, SE (standard error) = erreur type, IC = intervalle de confiance.
• +* Valeur de p < 0,05,
• +** Valeur de p < 0,01,
• +# Valeur de p nominale < 0,05,
• +§ Valeur de p nominale < 0,001.
• +1 Tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude.
• +2 Valeurs moyennes des moindres carrés.
• +3 Last Observation Carried Forward (LOCF) (dernière observation relevée).
• +Poids corporel
• +Une réduction du poids corporel par rapport au poids à l'inclusion a été observée dans toutes les études avec l'exénatide à libération prolongée. Cette réduction du poids a été observée chez les patients traités par exénatide à libération prolongée indépendamment de la présence de nausées, bien que la réduction ait été plus importante dans le groupe ayant des nausées (réduction moyenne pour Bydureon de –2,9 kg à –5,2 kg pour les patients ayant des nausées, par rapport à une réduction de –2,2 kg à –2,9 kg pour ceux qui n'avaient pas de nausées et pour Bydureon BCise -1,9 kg à -5,2 kg avec des nausées par rapport à -1,0 kg à -2,9 kg sans nausées).
• +Le pourcentage de patients ayant présenté une perte de poids associée à une diminution de l'HbA1c était compris entre 70 % et 79 % (le pourcentage de patients ayant présenté une diminution de l'HbA1c était compris entre 88 % et 96 %).
• +Glucose plasmatique/sérique
• +Le traitement avec l'exénatide à libération prolongée a conduit à des diminutions significatives de la glycémie à jeun. Ces diminutions ont été observées dès 4 semaines. De plus, des diminutions des concentrations postprandiales ont également été observées. L'amélioration des concentrations plasmatiques de glucose mesurées à jeun s'est maintenue sur 52 semaines.
• +Pharmacocinétique
• -Nach wöchentlicher Gabe von 2 mg Bydureon überschreiten die mittleren Plasmakonzentrationen die wirksamen Mindestkonzentrationen (~50 pg/ml) innerhalb von 2 Wochen, bei einem allmählichen Anstieg der mittleren Exenatid-Plasmakonzentrationen über 6 bis 7 Wochen. Im Steady-State werden Exenatid-Konzentrationen von etwa 300 pg/ml (Bydureon Pen) bzw. 208 pg/ml (Bydureon BCise, Autoinjektor) beibehalten. Die Steady-state Konzentrationen werden bei einwöchigem Dosisintervall aufrechterhalten, mit minimaler Fluktuation von den Spitzen- bzw. Talspiegeln.
• +Après administration hebdomadaire de 2 mg de Bydureon, les concentrations plasmatiques moyennes d'exénatide dépassent les concentrations moyennes efficaces (~50 pg/ml) en l'espace de 2 semaines, avec une augmentation graduelle de la concentration plasmatique moyenne d'exénatide pendant 6 à 7 semaines. À l'état stationnaire, des concentrations d'exénatide d'environ 300 pg/ml (Bydureon Pen) ou 208 pg/ml (Bydureon BCise, auto-injecteur) se sont maintenues. Les concentrations d'exénatide à l'état stationnaires sont maintenues pendant l'intervalle d'une semaine entre les doses, avec des fluctuations minimes des concentrations maximales et minimales.
• -Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Exenatid nach subkutaner Gabe einer Einzeldosis beträgt 28,3 l.
• -Metabolismus
• -Exenatid wird nicht metabolisiert.
• -Elimination
• -Nichtklinische Studien haben gezeigt, dass Exenatid überwiegend durch glomeruläre Filtration mit nachfolgender proteolytischer Degradation eliminiert wird. Die sich ergebende mittlere scheinbare Exenatid-Clearance beim Menschen beträgt 9,1 l/h.
• -Diese pharmakokinetischen Eigenschaften von Exenatid sind dosisunabhängig. Etwa 10 Wochen nach Beendigung der Bydureon-Therapie sind die Exenatid-Plasmakonzentrationen nicht mehr nachweisbar.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Pharmakokinetische Studien bei Patienten mit akuter oder chronischer Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Exenatid wird hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden, daher ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Blutkonzentration von Exenatid beeinflusst.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion Unterschiede der Steady-state Konzentrationen beobachtet. Die mittlere Steady State-Konzentration steigt um ca. 23 % resp. 74 %. Bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion ist deshalb Vorsicht geboten. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion ist eine Anpassung der Bydureon-Dosis nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sowie bei Dialysepatienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird Bydureon nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Ältere Patienten
• -Daten zu älteren Patienten liegen nur begrenzt vor, sie lassen allerdings auch bei einem fortgeschrittenen Alter bis zu etwa 75 Jahren keine markanten Veränderungen der Bioverfügbarkeit von Exenatid vermuten.
• -In einer Studie zur Pharmakokinetik von Exenatid zweimal täglich (Byetta) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte die Anwendung von Exenatid (10 µg) bei 15 älteren Patienten im Alter zwischen 75 und 85 Jahren im Vergleich zu 15 Patienten im Alter zwischen 45 und 65 Jahren zu einem mittleren Anstieg der Bioverfügbarkeit von Exenatid um 36 %, was wahrscheinlich auf die bei älteren Patienten verminderte Nierenfunktion zurückgeführt werden kann (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Kinder und Jugendliche
• -In einer Pharmakokinetik Studie erhielten 13 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 im Alter zwischen 12 und 16 Jahren eine Einzeldosis von 5 µg Exenatid. Es zeigte sich eine leichte Verringerung der mittleren AUC (16 % niedriger) und Cmax (25 % niedriger) im Vergleich zu den bei Erwachsenen ermittelten Werten.
• -Pharmakokinetische Studien mit Bydureon bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht durchgeführt.
• -Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Übergewicht
• -Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit oder Übergewicht der Patienten haben keinen signifikanten Einfluss auf die Exenatid-Pharmakokinetik.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, allgemeinen oder Genotoxizität lassen die nicht-klinischen Daten mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) oder Bydureon keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Karzinogenität
• -Im Rahmen einer 104-wöchigen Studie zur Karzinogenität von Bydureon wurde bei Ratten unter allen Dosierungen (1,4- bis 26-fache der humanen Exposititon während der Behandlung mit Bydureon) ein statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz von C-Zell-Tumoren der Schilddrüse (Adenome und/oder Karzinome) beobachtet. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist bislang nicht bekannt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bydureon zeigt in Studien zur Entwicklungstoxizität ähnliche Effekte wie Exenatid zweimal täglich (Byetta). Bei trächtigen Ratten, die in der Mitte der Trächtigkeit Bydureon-Dosierungen erhielten, die Expositionen entsprachen, welche 2- bis 15-fach höher waren als die Exposition beim Menschen, war das fetale Wachstum in Abhängigkeit der maternalen Effekte vermindert (verminderte Essensaufnahme und verminderte Körpergewichtszunahme). Es gab keine Hinweise auf Fehlbildungen.
• -Studien mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) bei Mäusen und Kaninchen wiesen nicht auf direkte schädigende Wirkungen bezüglich Fertilit��t oder Trächtigkeit hin; Dosierungen von Exenatid zweimal täglich (Byetta), welche Expositionen ähnlich wie mit Bydureon oder höher entsprachen, hatten Auswirkungen auf das Skelett und verringerten das Wachstum der Föten sowie das neonatale Wachstum.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Bydureon darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Bydureon muss direkt nach der Zubereitung injiziert werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• +Après administration sous-cutanée d'une dose unique d'exénatide, le volume de distribution moyen apparent de l'exénatide est de 28,3 l.
• +Métabolisme
• +L'exénatide n'est pas métabolisée.
• +Élimination
• +Des études non cliniques ont montré que l'exénatide est principalement éliminé par filtration glomérulaire, suivie d'une dégradation protéolytique. La clairance apparente moyenne de l'exénatide est de 9,1 l/h chez l'être humain.
• +Ces caractéristiques pharmacocinétiques de l'exénatide sont indépendantes de la dose. Approximativement 10 semaines après l'arrêt du traitement par Bydureon, les concentrations plasmatiques moyennes d'exénatide sont inférieures au seul de détection.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée chez les patients ayant une insuffisance hépatique aiguë ou chronique. L'exénatide étant principalement éliminé par le rein, l'insuffisance hépatique ne devrait pas modifier les concentrations sanguines de l'exénatide.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez des patients souffrant d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 80 ml/min), des différences dans les concentrations à l'état stationnaire ont été observées par rapport aux patients dont la fonction rénale était normale. La concentration moyenne à l'état stationnaire s'élève respectivement d'environ 23 % et 74 %. La prudence est donc de mise chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée. Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère à modérée, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire. Chez les patients en insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ainsi que chez les patients sous dialyse en insuffisance rénale terminale, Bydureon n'est pas recommandé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Patients âgés
• +Les données chez les patients âgés sont limitées, mais suggèrent que jusqu'à un âge d'environ 75 ans, il n'y a pas de modifications importantes de la biodisponibilité de l'exénatide.
• +Dans une étude de pharmacocinétique avec l'exénatide deux fois par jour (Byetta) chez des patients ayant un diabète de type 2, l'administration d'exénatide (10 µg) a entraîné une augmentation moyenne de la biodisponibilité de l'exénatide de 36 % chez 15 sujets âgés de 75 à 85 ans, par rapport à la biodisponibilité mesurée chez 15 sujets âgés de 45 à 65 ans. Cette augmentation de la biodisponibilité de l'exénatide est probablement imputable à une diminution de la fonction rénale chez les patients plus âgés (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Enfants et adolescents
• +Lors d'une étude de pharmacocinétique réalisée chez 13 patients souffrant de diabète de type 2 âgés de 12 à 16 ans, l'administration d'une dose unique d'exénatide (5 µg) s'est traduite par une légère diminution de l'AUC et de la Cmax (de 16 % pour l'AUC et de 25 % pour la Cmax) par rapport aux valeurs observées chez l'adulte.
• +Aucune étude de pharmacocinétique avec Bydureon n'a été conduite chez des enfants et des adolescents.
• +Sexe, appartenance ethnique, poids
• +Le sexe, l'appartenance ethnique et le poids des patients n'ont aucune influence significative sur la pharmacocinétique de l'exénatide.
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie générale ou de génotoxicité conduites avec l'exénatide deux fois par jour (Byetta) ou Bydureon n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
• +Carcinogénicité
• +Dans une étude de carcinogénicité de 104 semaines avec Bydureon, une augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs des cellules thyroïdiennes C (adénomes et/ou carcinomes) a été observée chez les rats à toutes les doses (de 1,4 à 26 fois supérieures à l'exposition humaine lors d'un traitement avec Bydureon). La pertinence de ces résultats pour l'être humain n'est actuellement pas connue.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans des études de toxicité sur le développement, Bydureon manifeste des effets similaires à ceux de l'exénatide deux fois par jour (Byetta). Chez des rattes gravides qui ont reçu des doses de Bydureon au milieu de la gestation correspondant à des expositions 2 à 15 fois supérieures à l'exposition chez l'être humain, la croissance fœtale a été diminuée en proportion des effets chez la mère (diminution de la prise de nourriture et diminution de l'augmentation de poids). Il n'y a pas eu de signes de malformations.
• +Des études avec l'exénatide deux fois par jour (Byetta) chez la souris et le lapin n'ont pas montré d'effet délétère sur la fertilit�� ou la gestation; des doses élevées d'exénatide deux fois par jour (Byetta) correspondant à des expositions similaires ou supérieures à celles obtenues avec Bydureon ont entrainé des effets sur le squelette ainsi qu'une diminution de la croissance fœtale et néonatale.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Bydureon ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Bydureon doit être injecté immédiatement après reconstitution.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Im Kühlschrank 2 °C –8 °C lagern.
• -Nicht einfrieren. Bydureon, das eingefroren war, darf nicht mehr verwendet werden und muss fachgerecht entsorgt werden.
• -Die Pens können vor Anbruch bis zu 4 Wochen bei bis zu 30 °C gelagert werden.
• -Im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Bydureon BCise, Autoinjektor
• -Flach und im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Bydureon BCise kann vor der Anwendung bis zu 4 Wochen bei Temperaturen von nicht über 30 °C gelagert werden.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Bydureon darf nur von einer Person angewendet werden.
• -Die genauen Bedienungsanleitungen liegen der Packung von Bydureon Pen respektive Bydureon BCise, Autoinjektor bei.
• -Bydureon ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
• -Patienten und Betreuungspersonen müssen von medizinischem Fachpersonal geschult werden.
• -Der Patient sollte angewiesen werden, nach jeder Injektion den Pen und die Nadel resp. den Autoinjektor fachgerecht und sicher zu entsorgen.
• +Conserver au réfrigérateur (2 °C -8 °C).
• +Ne pas congeler. Bydureon ne doit pas être utilisé s'il a été congelé et doit être éliminé selon les règles.
• +Les stylos peuvent être conservés jusqu'à 4 semaines avant l'ouverture à une température ne dépassant pas 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage original afin de protéger le contenu de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Bydureon BCise, auto-injecteur
• +Conserver à plat et au réfrigérateur (2 °C – 8 °C).
• +Conserver le récipient dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.
• +Avant utilisation, Bydureon BCise peut être conservé jusqu'à 4 semaines à des températures ne dépassant pas 30 °C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Bydureon ne doit être utilisé que par une seule personne.
• +Le mode d'emploi exact est joint à l'emballage de Bydureon Pen respectivement de Bydureon Bcise, auto-injecteur.
• +Bydureon est destiné à un usage unique.
• +Les patients et les aidants doivent être formés par des professionnels de santé.
• +Le patient doit être avisé d'éliminer, après chaque injection, le stylo et l'aiguille resp. l'auto-injecteur de façon appropriée et sûre.
• -Das Pulver, das sich in der einen Kammer des Pens befindet, muss mit dem Lösungsmittel in der andern Kammer des Pens gemischt werden. Das Lösungsmittel soll vor dem Mischen visuell geprüft werden. Das Lösungsmittel darf nur verwendet werden, wenn es klar und frei von Partikeln ist. Nach dem Suspendieren darf der Bydureon Pen nur verwendet werden, wenn die Mischung weiss bis gebrochen weiss und gleichmässig trüb ist. Es dürfen nur die mitgelieferten passenden Nadeln mit dem Pen verwendet werden.
• -Bydureon BCise, Autoinjektor
• -Der Autoinjektor muss aus dem Kühlschrank genommen werden und vor der Injektion mindestens 15 Minuten flach gelagert werden. Die Suspension wird gemischt, indem sie mindestens 15 Sekunden kräftig geschüttelt wird. Die Suspension sollte vor dem Gebrauch visuell beurteilt werden. Die Suspension darf erst angewendet werden, wenn sie gleichmässig gemischt wurde und weiss bis cremefarben ist und ein milchiges Aussehen hat, ohne dass weisses Arzneimittelpulver im Fenster des Pens an den Seiten, unten oder oben sichtbar sind. Nachdem die Suspension vollständig gemischt wurde, müssen die Vorbereitungsschritte unverzüglich vorgenommen und die Suspension subkutan injiziert werden.
• -Zulassungsnummer
• +La poudre contenue dans un compartiment doit être mélangée au solvant contenu dans l'autre compartiment. Le solvant doit être inspecté visuellement avant d'être utilisé pour le mélange. Le solvant doit être utilisé uniquement s'il est limpide et sans particule. Après mise en suspension, Bydureon Pen doit être utilisé uniquement si le mélange est blanc à blanc cassé et uniformément trouble. Utiliser uniquement les aiguilles fournies avec le stylo.
• +Bydureon BCise, auto-injecteur
• +L'auto-injecteur doit être sorti du réfrigérateur et conservé à plat pendant au moins 15 minutes avant l'injection. La suspension est mélangée en l'agitant vigoureusement pendant 15 secondes au moins. La suspension doit être contrôlée visuellement avant l'utilisation. La suspension ne doit être utilisée qu'après avoir été mélangée uniformément; elle doit être de couleur blanche à blanc cassé et avoir un aspect laiteux et aucune poudre blanche du médicament ne doit être visible sur les côtés, le haut ou le bas de la fenêtre du stylo. Dès que la suspension a été entièrement mélangée, il faut procéder immédiatement aux étapes de préparation et à l'injection de la suspension par voie sous-cutanée.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Bydureon Pen: 4 Pens (B)
• -Bydureon BCise, Autoinjektor: 4 Pens (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -AstraZeneca AG, 6340 Baar
• -Stand der Information
• -September 2020
• +Présentation
• +Bydureon Pen: 4 stylos (B)
• +Bydureon BCise, auto-injecteur: 4 stylos (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +AstraZeneca SA, 6340 Baar
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2020