• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• +Excipients
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Monotherapie
• -Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden, Östrogenrezeptor-positiven Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder induzierter Menopause, deren Erkrankung nach einer Hormontherapie fortgeschritten ist.
• -Dosierung/Anwendung
• -Monotherapie
• -AmbiFul wird am Tag 1, 15 und 29 sowie danach monatlich in einer Dosierung von 500 mg i.m. appliziert, das heisst je eine Fertigspritze in jede Gesässhälfte (Glutealbereich). Die Injektion soll langsam über 1-2 Minuten erfolgen.
• -Bei der Injektion von AmbiFul im dorsoglutealen Bereich ist Vorsicht geboten auf Grund der Nähe des darunterliegenden Ischiasnervs.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patientinnen mit Leberinsuffizienz
• -Fulvestrant wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Bei Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh A und B wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Fulvestrant sollte bei diesen Patientinnen nur mit Vorsicht angewendet werden. Die Anwendung von Fulvestrant wurde bei Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh C nicht untersucht und ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patientinnen mit Lebermetastasen und Erhöhung der Transaminasen und/oder des Bilirubins wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Patientinnen mit Niereninsuffizienz
• -Bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance grösser als 30 ml/min wird keine Dosisanpassung empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit ist bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min nicht untersucht worden. Bei diesen Patientinnen sollte Fulvestrant nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.
• -Ältere Patientinnen
• -Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -AmbiFul ist nicht indiziert bei Kindern und Jugendlichen.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Leberinsuffizienz Child-Pugh C.
• -Schwangerschaft, Stillzeit.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Monotherapie
• -In klinischen Studien bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom wurde Fulvestrant einigen Patientinnen mit erhöhten Transaminasen verabreicht (ALT höher als der obere Grenzwert des normalen Referenzbereichs, aber niedriger als das Doppelte des oberen Grenzwertes). Es bestand kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Fulvestrant-Clearance und der Transaminasenerhöhung. Das Sicherheitsprofil bei Patientinnen mit erhöhten Transaminasen war mit jenem bei Patientinnen mit normalen Leberwerten vergleichbar.
• -Wie bei allen i.m.-Verabreichungen sollte die Behandlung mit AmbiFul bei Blutungsneigung, Thrombozytopenie oder Behandlung mit Antikoagulantien mit Vorsicht erfolgen.
• -Thromboembolische Ereignisse wurden in den klinischen Studien beobachtet und sind bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs ein häufiges Ereignis. Bei der Behandlung mit Fulvestrant sollten entsprechende Risikofaktoren abgeklärt werden.
• -Langzeiteffekte von Fulvestrant auf den Knochen sind nicht untersucht. Aufgrund des Wirkungsmechanismus besteht ein potentielles Risiko einer Osteoporose.
• -Folgende Ereignisse in Bezug auf die Injektionsstelle wurden bei der Anwendung der Fulvestrant Injektion berichtet: Ischiasbeschwerden, Neuralgien, neuropathische Schmerzen und periphere Neuropathie. Bei der Anwendung von AmbiFul an der dorsoglutealen Injektionsstelle ist Vorsicht geboten auf Grund der Nähe des darunterliegenden Ischiasnervs (Siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Dieses Arzneimittel enthält 96 Vol.-% Ethanol (Alkohol), d.h. 500 mg Ethanol 96% pro Fertigspritze, entsprechend 10,4 ml Bier bzw. 4,3 ml Wein.
• -Dies ist ein gesundheitliches Risiko für Patientinnen die unter Alkoholismus leiden. Ebenso ist ein erhöhtes Risiko bei Patientinnen mit einer Lebererkrankung oder Epilepsie gegeben.
• -Dieses Arzneimittel enthält 500 mg Benzylalkohol pro Fertigspritze entsprechend 100 mg/ml.
• -Benzylalkohol kann allergische Reaktionen auslösen. Es kann sich im Körper anreichern und eine metabolische Azidose verursachen insbesondere bei Patientinnen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
• -Interaktionen
• -Keines der relevanteren Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme wird in vitro durch Fulvestrant signifikant gehemmt. Die Ergebnisse aus einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik, in der Fulvestrant zusammen mit Midazolam verabreicht wurde, deuten ebenfalls darauf hin, dass therapeutische Dosierungen von Fulvestrant keine hemmende Wirkung auf CYP 3A4 haben. Eine klinische Studie mit Rifampicin hat keine Veränderung der Fulvestrant-Clearance infolge der Induktion von CYP 3A4 gezeigt. Resultate einer klinischen Studie mit Ketoconazol, einem potenten CYP 3A4-Inhibitor, zeigte ebenfalls keine klinisch relevante Veränderung der Fulvestrant-Clearance.
• -Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeiten von Fulvestrant und Östradiol kann Fulvestrant mit den in den Immunoassays verwendeten Antikörpern kreuzreagieren und zu falsch erhöhten Östradiol-Messwerten führen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Wie bei einem wirksamen Antiöstrogen zu erwarten, haben Tierstudien eine Reproduktionstoxizität gezeigt. In Dosierungen, vergleichbar mit der klinischen Dosierung beeinflusste Fulvestrant in Tierstudien entsprechend seiner antiöstrogenen Wirkung die Fortpflanzung und embryonale/fetale Entwicklung. Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt. Fulvestrant sollte daher bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden.
• -Stillzeit
• -In der Milch der Ratte wird Fulvestrant in erheblich höheren Konzentrationen als im Rattenplasma gefunden. Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt. Fulvestrant sollte daher bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Während der Behandlung mit Fulvestrant wurde über Asthenie berichtet. Daher sollten Patientinnen, bei denen dieses Symptom auftritt, beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen besonders vorsichtig sein.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Monotherapie
• -Bei ungefähr 47% der Patientinnen traten unerwünschte Wirkungen auf; es brachen jedoch lediglich 0,9% der Patientinnen die Therapie aufgrund einer unerwünschten Wirkung während der klinischen Studien ab. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen sind Hitzewallungen, Übelkeit und Reaktionen an der Injektionsstelle, die normalerweise leichter Art sind.
• -Die nachfolgenden Angaben basieren auf den Sicherheitsdaten von insgesamt 889 Patientinnen, welche in sechs II/III-Studien gegenüber einer Fulvestrant-Dosis von 500 mg exponiert waren (siehe auch «Eigenschaften / Wirkungen»).
• -Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: urogenitale Infektionen (gewöhnlich leicht).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: reduzierte Thrombozytenzahl.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr häufig: Hypersensitivitätsreaktionen (14%).
• -Häufig: Urtikaria, Angioödem.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Anorexie (normalerweise leicht).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen (meist leicht), Schwindel.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hitzewallungen (13%).
• -Häufig: tiefe Venenthrombosen.
• -Gelegentlich: Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Dyspnoe.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Nausea (10%).
• -Häufig: Erbrechen, Diarrhoe.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Sehr häufig: Erhöhung der Leberenzyme (mehrheitlich <2× obere Grenze des Normbereiches): AST 19%, ALP 18%, ALT 17%.
• -Häufig: Bilirubinerhöhung.
• -Gelegentlich: Erhöhung der Gamma-GT, Hepatitis, Leberversagen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Rash (gewöhnlich leicht) (11%).
• -Häufig: Pruritus.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Schmerzen des Muskel-Skelett-Systems (32%; insbesondere Arthralgien).
• -Häufig: Arthritis.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: vaginale Blutungen.
• -Gelegentlich: vaginale Candidose, Leukorrhoe.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (18%; wie vorübergehende leichte Schmerzen, Entzündung, Neuralgien sowie neuropathische oder ischiadiforme Schmerzen), Asthenie (14%).
• -Häufig: Müdigkeit, Fieber, Schmerzen, periphere Neuropathie, Ischialgie.
• -Gelegentlich: Blutungen an der Injektionsstelle, Hämatome an der Injektionsstelle, Neuralgie.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es gibt vereinzelte Berichte von Überdosierung von Fulvestrant im Menschen. Falls eine Überdosierung eintritt, soll die Behandlung symptomatisch erfolgen. Tierstudien deuten darauf hin, dass sich unter höheren Fulvestrantdosen keine anderen Wirkungen zeigen als solche, die direkt oder indirekt in Zusammenhang mit der antiöstrogenen Wirkung stehen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Monothérapie
• +Traitement du cancer du sein localement avancé ou métastasé chez les femmes ménopausées (ménopause naturelle ou induite) possédant des récepteurs aux estrogènes positifs et chez lesquelles la pathologie a progressé après une hormonothérapie.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Monothérapie
• +AmbiFul est administré les jours 1, 15 et 29, puis une fois par mois, à une dose de 500 mg par voie i.m., soit l'administration d'une seringue préremplie dans chaque fesse (région glutéale). L'injection doit être administrée lentement, sur 1 à 2 minutes.
• +Il convient de faire preuve de prudence lors de l'injection d’AmbiFul au niveau du site dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Le fulvestrant est métabolisé principalement dans le foie. Aucune adaptation de la dose n'est recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique Child-Pugh A et B (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de fulvestrant chez ces patientes se fera avec précaution. L'utilisation du fulvestrant chez les patientes ayant une insuffisance hépatique Child-Pugh C n'a pas été étudiée et est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patientes présentant des métastases hépatiques et une augmentation des transaminases et/ou de la bilirubine, aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patientes avec une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min, aucun ajustement posologique n'est recommandé. La sécurité et l'efficacité chez les patientes avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min n'ont pas été étudiées. Chez ces patientes, l'utilisation de fulvestrant requiert une prudence particulière.
• +Patientes âgés
• +Chez les patientes âgées, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie.
• +Enfants et adolescents
• +AmbiFul n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Insuffisance hépatique Child-Pugh C.
• +Grossesse, allaitement.
• +Mises en garde et précautions
• +Monothérapie
• +Dans des études cliniques menées chez des patientes souffrant d'un cancer du sein avancé, fulvestrant a été administré chez certaines patientes présentant une augmentation des transaminases (ALAT au-dessus de la valeur limite supérieure de la zone de référence normale, mais inférieure au double de la valeur limite supérieure). Le rapport entre la clairance du fulvestrant et l'augmentation des transaminases n'a pas été clairement établi. Le profil de sécurité des patientes ayant des transaminases élevées était comparable à celui des patientes présentant des valeurs hépatiques normales.
• +Comme pour toute administration par voie i.m., le traitement par AmbiFul aura lieu avec prudence en cas de tendance aux hémorragies, de thrombocytopénie ou d'un traitement par des anticoagulants.
• +Des événements thromboemboliques ont été observés au cours des études cliniques; ce sont des événements fréquents chez la femme post-ménopausée atteinte d'un cancer du sein. Évaluer les facteurs de risque lors d'un traitement par fulvestrant.
• +Les effets à long terme du fulvestrant sur les os n'ont pas été étudiés. Un risque potentiel d'ostéoporose existe en raison du mécanisme d'action.
• +Les événements suivants ont été rapportés en lien avec le site d'injection lors de l'utilisation de fulvestrant en injection: troubles sciatiques, névralgies, douleurs neuropathiques et neuropathie périphérique. Il convient de faire preuve de prudence lors de l'injection d’AmbiFul au niveau du site dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Ce médicament contient 96 % vol. d’éthanol (alcool), soit 500 mg d’éthanol à 96% par seringue préremplie, équivalent à 10,4 ml de bière ou 4,3 ml de vin.
• +Cela représente un risque pour la santé des patients alcooliques. Il existe également un risque accru chez les patients souffrant d’affections hépatiques ou d’épilepsie.
• +Ce médicament contient 500 mg d’alcool benzylique par seringue préremplie, équivalent à 100 mg/ml.
• +L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. Il peut s’accumuler dans l’organisme et provoquer une acidose métabolique, en particulier chez les patients dont les fonctions hépatiques ou rénales sont altérées.
• +Interactions
• +Aucune des principales isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) n'est significativement inhibée in vitro par le fulvestrant. Les résultats d'une étude clinique sur la pharmacocinétique, dans laquelle le fulvestrant a été associé au midazolam, suggèrent également que des doses thérapeutiques de fulvestrant n'exercent pas d'effet inhibiteur sur le CYP 3A4. Une étude clinique avec la rifampicine n'a montré aucune modification de la clairance du fulvestrant en raison de l'induction du CYP 3A4. Les résultats d'une étude clinique menée avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP 3A4, n'ont pas non plus révélé de modification cliniquement importante de la clairance du fulvestrant.
• +En raison des similitudes structurelles du fulvestrant et de l'estradiol, le fulvestrant peut générer des réactions croisées avec ce dernier dans les immuno-essais utilisant des anticorps, conduisant à des mesures d'estradiol faussement élevées.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Les expérimentations sur l'animal ont révélé une toxicité de reproduction, conformément aux effets attendus d'un anti-estrogène efficace. À des doses comparables aux doses cliniques, fulvestrant a eu des effets sur la reproduction et le développement embryonnaire/fœtal dans les essais sur l'animal en raison de son effet anti-estrogénique. Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Fulvestrant ne doit donc pas être utilisé chez la femme enceinte.
• +Allaitement
• +Chez le rat, le fulvestrant a été retrouvé dans le lait à des concentrations nettement plus élevées que dans le plasma. Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Fulvestrant ne doit donc pas être utilisé pendant la période d'allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Au cours du traitement par fulvestrant, des cas d'asthénie ont été rapportés. C'est pourquoi les patientes présentant ce symptôme devraient être particulièrement prudentes en conduisant ou en utilisant des machines.
• +Effets indésirables
• +Monothérapie
• +Environ 47% des patientes ont présenté des effets indésirables; cependant, seules 0,9% des patientes ont interrompu la thérapie pendant les études cliniques en raison d'un effet indésirable. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des bouffées de chaleur, des nausées et des réactions au site d'injection, normalement de nature légère.
• +Les données de sécurité suivantes se basent sur l'exposition de 889 patientes à une dose de 500 mg de fulvestrant lors de six études de phase II/III (voir «Propriétés/Effets»).
• +La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Infections et infestations
• +Fréquents: infections urogénitales (généralement légères).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: diminution du nombre de thrombocytes.
• +Affections du système immunitaire
• +Très fréquents: réactions d'hypersensibilité (14%).
• +Fréquents: urticaire, angioedème.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: anorexie (généralement légère).
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées (généralement légères), vertige.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: bouffées de chaleur (13%).
• +Fréquents: thromboses veineuses profondes.
• +Occasionnels: embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: dyspnée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées (10%).
• +Fréquents: vomissements, diarrhée.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: élévation des enzymes hépatiques (majoritairement <2× la limite supérieure de la norme): AST 19%, ALP 18%, ALAT 17%.
• +Fréquents: élévation de la bilirubine.
• +Occasionnels: élévation des gamma-GT, hépatite, défaillance hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: éruption cutanée (généralement légère) (11%)
• +Fréquents: prurit.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: douleurs de l'appareil locomoteur (32%; en particulier arthralgies).
• +Fréquents: arthrite.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: hémorragies vaginales.
• +Occasionnels: candidose vaginale, leucorrhées.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: réactions au site d'injection (18%; telles que légères douleurs passagères, inflammations, névralgies et douleurs neuropathiques ou sciatiques), asthénie (14%).
• +Fréquents: fatigue, fièvre, douleurs, neuropathie périphérique, sciatalgie.
• +Occasionnels: hémorragies au site d'injection, hématome au site d'injection, névralgie.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +De rares cas de surdosage de fulvestrant ont été rapportés chez l'homme. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Des expérimentations sur l'animal suggèrent que les effets de doses plus élevées de fulvestrant sont les mêmes que ceux liés directement ou indirectement à l'activité anti-estrogénique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Fulvestrant, ein synthetisches Steroid, ist ein Östrogenrezeptor-Antagonist ohne partiell agonistische (östrogenartige) Wirkung. Es bindet kompetitiv und mit einer hohen, dem Östradiol vergleichbaren Affinität an Östrogenrezeptoren. Fulvestrant führt ferner dosisabhängig zu einer Downregulierung des Östrogen- und Progesteronrezeptors.
• -Fulvestrant hemmt in vitro reversibel das Wachstum von östrogenempfindlichen humanen Mammakarzinomzellen und in vivo die Entwicklung von Tumoren aus Xenotransplantaten bei Nacktmäusen. Fulvestrant hemmt in vitro das Wachstum von Tamoxifen-resistenten Mammakarzinomzellen und in vivo das Wachstum von Tamoxifen-resistenten Mammakarzinomen.
• -Wirkungen auf das in-vivo Gewebe des Mammakarzinoms
• -Klinische Studien an postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom haben gezeigt, dass Fulvestrant das ER-Protein in ER-positiven Tumoren dosierungsabhängig signifikant reduziert. Es wurde auch eine signifikante Reduktion der Progesteron-Rezeptoren (PR) (Marker für die Östrogen-Aktivit��t) beobachtet. Diese Resultate sind mit den präklinischen konsistent, die zeigen, dass Fulvestrant keine intrinsische östrogene Aktivit��t besitzt.
• -Pharmakodynamik
• -Siehe Abschnitt oben
• -Klinische Wirksamkeit
• -Wirkungen auf das fortgeschrittene Mammakarzinom
• -In der Studie CONFIRM wurden 736 postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom behandelt, die ein Rezidiv der Erkrankung während oder nach einer adjuvanten Hormontherapie oder eine Progression in der Folge einer Hormontherapie der fortgeschrittenen Erkrankung zeigten. Die Studie umfasste 423 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Antiöstrogentherapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AE-Untergruppe), und 313 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Aromatasehemmer-Therapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AI-Untergruppe). In dieser Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Fulvestrant 500 mg versus Fulvestrant 250 mg verglichen.
• -Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (TTP). Die TTP für Fulvestrant 500 mg war signifikant länger als diejenige für Fulvestrant 250 mg, 6,5 vs. 5,5 Monate (HR = 0,80; CI 0,68–0,94; p=0,006). Zu den entscheidenden sekundären Endpunkten hinsichtlich der Wirksamkeit zählten die objektive Ansprechrate (ORR), die klinische Benefitrate (CBR) und das Gesamtüberleben (OS). Die finale Überlebensanalyse bei einer Datenreife von 75% ergab, dass das mediane Gesamtüberleben unter Fulvestrant 500 mg 26,4 versus 22,3 Monate unter Fulvestrant 250 mg betrug und mit einem 19%-igen Rückgang des Sterberisikos von Fulvestrant 500 mg im Vergleich zu Fulvestrant 250 mg verbunden war [HR = 0,81; 95% CI 0,69-0,96; p = 0,016 (nominaler p-Wert ohne Multiplizitätsbereinigung)]. Die objektive Ansprechrate war ähnlich für Fulvestrant 500 mg und 250 mg (13,8% vs. 14,6%; Odds ratio 0,94 [95% CI 0,57, 1,55]; p=0,795).
• -Wirkungen auf das postmenopausale Endometrium
• -Die pr��klinischen Daten lassen vermuten, dass Fulvestrant keine stimulierende Wirkung auf das postmenopausale Endometrium hat. In einer Studie an postmenopausalen gesunden Freiwilligen, welche täglich 20 µg Ethinylestradiol erhielten, führte eine Vorbehandlung mit 250 mg Fulvestrant im Vergleich zu Placebo zu einer signifikant verminderten Stimulierung des Endometriums. Dies zeigt, dass Fulvestrant eine starke antiöstrogene Wirkung auf das postmenopausale Endometrium ausübt.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d’action
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Le fulvestrant, stéroïde de synthèse, est un antagoniste des récepteurs estrogéniques, sans effet agoniste partiel (de type estrogénique). Il se lie aux récepteurs estrogéniques de manière compétitive et avec une affinité élevée comparable à celle de l'estradiol. Par ailleurs, le fulvestrant entraîne une régulation négative (down regulation) dose-dépendante du récepteur estrogénique et du récepteur de la progestérone.
• +In vitro, le fulvestrant inhibe, de manière réversible, la croissance de cellules mammaires cancéreuses humaines sensibles à l'estrogène et in vivo le développement de tumeurs de xénogreffes de cellules mammaires cancéreuses humaines chez les souris nude. Le fulvestrant inhibe in vitro la croissance de cellules mammaires cancéreuses résistantes au tamoxifène et in vivo la croissance de tumeurs mammaires résistantes au tamoxifène.
• +Effets sur le tissu du cancer du sein in vivo
• +Des études cliniques auprès de femmes ménopausées souffrant d'un cancer du sein primaire ont montré que le fulvestrant réduit significativement l'expression de la protéine des récepteurs estrogéniques de manière dose-dépendante dans les tumeurs à récepteurs estrogéniques positifs. On a également observé une réduction significative des récepteurs de la progestérone (PR), marqueurs de l'activit�� estrogénique. Ces résultats sont en accord avec les résultats précliniques ayant montré que le fulvestrant ne présente pas d'activit�� estrogénique intrinsèque.
• +Pharmacodynamique
• +Voir section ci-dessus
• +Efficacité clinique
• +Effets sur le cancer du sein avancé
• +Dans l'étude CONFIRM, 736 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé avec récidive pendant ou après une hormonothérapie adjuvante, ou avec progression à la suite d'une hormonothérapie, ont été traitées. L'étude a inclus 423 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par anti-estrogène (sous-groupe AE) et 313 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par inhibiteur de l'aromatase (sous-groupe AI). Dans cette étude, l'efficacité et la sécurité de fulvestrant 500 mg versus fulvestrant 250 mg ont été comparées.
• +Le critère principal était défini comme la survie sans progression (SSP). La SSP pour fulvestrant 500 mg a été significativement plus longue que celle pour fulvestrant 250 mg: 6,5 vs 5,5 mois (HR = 0,80; CI 0,68-0,94; p=0,006). Les critères secondaires d'efficacité comprenaient le taux de réponse objective (RO), le bénéfice clinique (BC) et la survie globale (SG). L'analyse finale de survie à 75% de maturité a montré une survie globale médiane de 26,4 sous fulvestrant 500 mg versus 22,3 mois sous fulvestrant 250 mg et une réduction du risque de mortalité de 19% sous fulvestrant 500 mg comparativement à fulvestrant 250 mg [HR = 81; IC à 95% 0,69-0,96; p = 0,016 (valeur p nominale sans ajustement de multiplicité). Le taux de réponse objective a été similaire sous fulvestrant 500 mg et fulvestrant 250 mg (13,8% vs 14,6%; Odds ratio 0,94 [IC à 95% 0,57, 1,55; p = 0,795).
• +Effets sur l'endomètre post-ménopausique
• +Les données pr��cliniques permettent de supposer que le fulvestrant n'exerce pas d'effet stimulant sur l'endomètre post-ménopausique. Dans une étude menée chez des volontaires sains en post-ménopause recevant 20 μg d'éthinylestradiol par jour, un prétraitement par 250 mg de fulvestrant a réduit la stimulation de l'endomètre de manière significative par rapport au placebo. Cela signifie que le fulvestrant exerce un puissant effet anti-estrogène sur l'endomètre post-ménopausique.
• +Pharmacocinétique
• -Bei intramuskulärer Injektion von Fulvestrant beträgt die Bioverfügbarkeit 90%. Maximale Plasmaspiegel werden nach einer einmaligen Injektion nach ca. 7 Tagen erreicht. Aufgrund der langsamen Absorption vom Injektionsort bewegen sich die Plasmakonzentrationen von Fulvestrant während eines Zeitraums von mindestens 28 Tagen nach der Injektion in einem engen Bereich (Konzentrationsschwankungen bis zu einem Faktor 3). Bei der Verabreichung von Fulvestrant 500 mg werden innerhalb des ersten Monats der Verabreichung Konzentrationen in der Grössenordnung des Steady State erreicht.
• +Lors d'une injection intramusculaire de fulvestrant, la biodisponibilité est de 90%. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après env. 7 jours après une injection unique. En raison de l'absorption lente à partir du site d'injection, les concentrations plasmatiques du fulvestrant varient par contre dans une zone restreinte pendant au moins 28 jours après l'injection (variations de la concentration d'un facteur allant jusqu'à 3). Lors de l'administration de fulvestrant 500 mg, les concentrations proches de l'état d'équilibre sont obtenues au cours du premier mois d'administration.
• -Fulvestrant unterliegt einer extensiven und schnellen Verteilung. Das ersichtliche Verteilungsvolumen im Steady State ist gross (ungefähr 3 bis 5 l/kg). Fulvestrant wird in hohem Masse (99%) an Plasmaproteine gebunden. VLDL, LDL und HDL Lipoproteinfraktionen scheinen die hauptsächlichen Bindungspartner zu sein. Die Rolle des SHBG (sex hormone-binding globulin) konnte nicht bestimmt werden.
• -Metabolismus
• -Fulvestrant wird in der Leber extensiv metabolisiert. Der Metabolismus beinhaltet unter anderem Oxidation, aromatische Hydroxylierung, Konjugation mit Glukuronsäure und/oder Sulfat an den Hydroxygruppen der Positionen 2, 3 und 17 des Steroidgerüstes sowie Oxidation des Seitenkettensulfoxids. In Antiöstrogenmodellen sind die identifizierten Metaboliten entweder weniger aktiv oder zeigen eine ähnliche pharmakologische Aktivit��t wie Fulvestrant. Studien an menschlichen Leberpräparaten und rekombinanten menschlichen Enzymen zeigen, dass CYP 3A4 das einzige P450 Isoenzym ist, das an der Oxidation von Fulvestrant beteiligt ist, jedoch scheinen in vivo nicht-P450 abhängige Biotransformationswege zu überwiegen.
• -Elimination
• -Die Halbwertszeit beträgt 40–50 Tage und wird durch die langsame Absorption determiniert. Die Ausscheidung erfolgt in Form von Metaboliten über die Fäzes. Die renale Ausscheidung ist unbedeutend (weniger als 1%).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Bei Patientinnen mit einer Erhöhung der Transaminasen ist die Clearance von Fulvestrant unverändert.
• -Ethnizität: Das Pharmakokinetik-Profil von Fulvestrant ist unabhängig von ethnischen Gruppen.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Leberinsuffizienz: Bei Probanden mit einer Leberinsuffizienz Child Pugh A bzw. B war die mittlere Clearance um 30% respektive um 50% reduziert. Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh C wurden nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Niereninsuffizienz: Bei Patientinnen mit einer Kreatinin–Clearance >30 ml/min ist die Clearance von Fulvestrant unverändert. Bei Patientinnen mit einer Kreatinin–Clearance <30 ml/min liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor.
• -Ältere Patientinnen
• -Es wurde kein altersbedingter Unterschied im pharmakokinetischen Profil von Fulvestrant festgestellt (Altersbereich 33 bis 89 Jahre).
• -Präklinische Daten
• -Akute und chronische Toxizität
• -Fulvestrant wurde von allen Tierarten, bei denen es geprüft wurde, gut vertragen. In Toxizitätsstudien mit intramuskulärer Mehrfachdosierung bei Ratten und Hunden waren die meisten der beobachteten Effekte auf die antiöstrogene Wirkung von Fulvestrant zurückzuführen, insbesondere soweit sie das weibliche Reproduktionssystem, aber auch die anderen hormonempfindlichen Organe bei beiden Geschlechtern betrafen. In Studien an Hunden wurden nach oraler und intravenöser Verabreichung hoher Dosen (Cmax >15-fach) Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System beobachtet (leichte Erhöhung des S-T-Segments im EKG [oral] und Sinusstillstand bei einem Hund [intravenös]).
• -Untersuchungen zur lokalen Toleranz an Kaninchen zeigten leichte, reversible Muskelnekrosen und Myositis an der Injektionsstelle.
• -Mutagenität
• -Fulvestrant zeigte kein genotoxisches Potential.
• -Karzinogenität
• -Eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre (intramuskuläre Verabreichung) zeigte bei weiblichen Ratten bei sehr hohen Dosen von 10 mg/Ratte/15 Tage eine erhöhte Inzidenz gutartiger Granulosazelltumoren der Ovarien. In einer zweijährigen Onkogenitätsstudie an Mäusen war die orale Verabreichung bei Dosen von 150 und 500 mg/kg/Tag mit einem erhöhten Auftreten benigner und maligner Keimstrang-Stromatumoren des Ovars assoziiert. Der No Observed Effect Level (NOEL) für diese Befunde lag bei 10 mg/Ratte/30 Tage bei der Ratte bzw. bei 20 mg/kg/Tag bei der Maus. Die Induktion solcher Tumore entspricht den pharmakologisch ausgelösten, durch endokrine Feedbackmechanismen bedingten Veränderungen der Gonadotropinkonzentrationen durch das Antiöstrogen bei Tieren mit Zyklus. Daher werden diese Befunde nicht als relevant angesehen für die Anwendung von Fulvestrant bei postmenopausalen Frauen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei Ratten führte Fulvestrant bei einer Dosierung von 0,01 mg/kg/Tag zu einer reversiblen Verminderung der weiblichen Fertilit��t und der Überlebensrate der Embryonen, bei höheren Dosierungen zu Dystokie und zu vermehrtem Auftreten fetaler Missbildungen, einschliesslich Tarsalflexuren. Bei Kaninchen, die Fulvestrant in Dosierungen ≥1 mg/kg/Tag erhielten, konnte die Trächtigkeit nicht aufrecht erhalten werden, und in Dosierungen von bis zu 0,25 mg/kg/Tag wurden eine Zunahme des Plazentagewichts und Verluste nach der Implantation beobachtet, aber keine Auswirkungen auf die Entwicklung der Feten.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Da keine Studien zur Inkompatibilit��t durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung nicht über 25°C, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht einfrieren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die Originalverpackung enthält zwei 5 ml Fertigspritzen aus Glas mit einem Stempel aus Polystyrol in einer Blisterpackung zusammen mit je einer Nadel mit Sicherheitssystem (SafetyGlideTM). Die Fertigspritze enthält eine klare, farblose bis gelbe, visköse Lösung.
• -Die Injektion soll entsprechend den lokalen Weisungen betreffend der Durchführung einer Intramuskulär-Injektion mit grossem Volumen angewendet werden.
• -Hinweis: Bei der Injektion von AmbiFul im dorsoglutealen Bereich ist Vorsicht geboten auf Grund der Nähe des darunterliegenden Ischiasnervs (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Warnhinweis: Die Sicherheitsinjektionsnadel (SafetyGlideTM Hypodermische Nadel mit Sicherheitsschutzschild) darf vor der Anwendung nicht autoklaviert werden. Die Hände müssen während der Anwendung und Entsorgung immer hinter der Nadel bleiben.
• -(image)
• -Handhabung für jede Spritze:
• -·Entfernen Sie die Injektionsnadel und die Spritze vorsichtig aus der Verpackung.
• -·Entfernen Sie die Schutzkappe von der Spitze des Spritzenzylinders.
• -·Ziehen Sie die äussere Verpackung der Sicherheitsnadel ab. Verbinden Sie die Injektionsnadel mit dem Luer-Anschluss.
• -·Drehen Sie die Injektionsnadel auf den Luer-Anschluss und drehen Sie so lange, bis beide Teile fest miteinander verbunden sind.
• +Le fulvestrant subit une distribution extensive et rapide, le volume apparent de distribution à l'équilibre est élevé (environ 3 à 5 l/kg). Le fulvestrant est fortement lié aux protéines plasmatiques (99%). Des fractions de lipoprotéines VLDL, LDL et HDL semblent être les principaux partenaires de liaison. Le rôle des globulines SHBG (sex hormone-binding globulin) n'a pas pu être déterminé.
• +Métabolisme
• +Le fulvestrant est métabolisé dans le foie de manière extensive. Le métabolisme comprend entre autres une oxydation, une hydroxylation aromatique, une glucurono-conjugaison et/ou une sulfo-conjugaison au niveau des groupes hydroxyles des positions 2, 3 et 17 de la structure stéroïde et une oxydation du sulfoxyde des chaînes latérales. Les métabolites identifiés ont une activité pharmacologique inférieure ou comparable à celle du fulvestrant dans les modèles d'étude de l'activit�� anti-estrogénique. Des études réalisées sur des préparations de foie humain et des enzymes humaines recombinantes montrent que le CYP 3A4 est la seule isoenzyme P450 impliquée dans l'oxydation du fulvestrant, alors que des voies de biotransformation autres que la voie P450 semblent prédominer in vivo.
• +Élimination
• +La demi-vie est de 40–50 jours et elle est déterminée par l'absorption lente. L'élimination se produit sous forme de métabolites dans les fèces. L'élimination rénale est négligeable (moins de 1%).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Chez les patientes présentant une augmentation des transaminases, la clairance du fulvestrant est inchangée.
• +Ethnicité: le profil pharmacocinétique du fulvestrant est indépendant du groupe ethnique.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Insuffisance hépatique: la clairance moyenne était réduite de 30% resp. 50% chez les volontaires atteintes d'une insuffisance hépatique Child-Pugh A resp. B. Les patientes souffrant d'une insuffisance hépatique Child-Pugh C n'ont pas été étudiées.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Insuffisance rénale: chez les patientes avec une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min, la clairance du fulvestrant est inchangée. Aucune donnée sur la pharmacocinétique n'est disponible chez les patientes avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min.
• +Patientes âgées
• +Aucune différence due à l'âge n'a été constatée dans le profil pharmacocinétique du fulvestrant (âge compris entre 33 et 89 ans).
• +Données précliniques
• +Toxicité aiguë et chronique
• +Le fulvestrant a été bien toléré par toutes les espèces animales sur lesquelles il a été testé. Dans des études de toxicité avec des doses intramusculaires répétées chez des rats et des chiens, la plupart des effets observés étaient dus à l'activité anti-estrogénique du fulvestrant, en particulier les effets sur les organes reproducteurs des femelles, mais aussi sur les autres organes sensibles aux hormones des mâles et des femelles. Dans des études menées sur des chiens, des effets sur le système cardiovasculaire ont été observés après l'administration orale et intraveineuse de doses élevées (Cmax >15 fois): léger allongement du segment S-T dans l'ECG [voie orale] et pause sinusale chez un chien [voie intraveineuse].
• +Des études de tolérance locale sur des lapins ont montré de légères nécroses musculaires réversibles et une myosite au site d'injection.
• +Mutagénicité
• +Le fulvestrant n'a pas montré de potentiel génotoxique.
• +Carcinogénicité
• +Une étude de carcinogénicité menée pendant 2 ans (administration intramusculaire) a montré une incidence augmentée de tumeurs bénignes des cellules de la granulosa des ovaires chez des rates recevant des doses très élevées de 10 mg/rate/15 jours. Dans une étude de carcinogénicité menée pendant 2 ans sur des souris, l'administration orale de doses de 150 et de 500 mg/kg/jour a été associée à une augmentation de l'incidence des tumeurs bénignes et malignes du stroma et des cordons sexuels de l'ovaire. La dose sans effet observé (no observed effect level, NOEL) pour ces manifestations était de 10 mg/rate/30 jours et de 20 mg/kg/jour chez la souris. L'induction de telles tumeurs correspond aux modifications des concentrations de gonadotrophines dues à des mécanismes de feed-back déclenchés pharmacologiquement par l'anti-estrogène chez les animaux avec cycle. C'est pourquoi ces résultats ne sont pas considérés comme significatifs dans le cadre de l'utilisation de fulvestrant chez des femmes post-ménopausées.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Chez des rats, le fulvestrant a entraîné une diminution réversible de la fertilit�� de la femelle et du taux de survie des embryons à la dose de 0,01 mg/kg/jour et, à des doses plus élevées, une dystocie et une apparition accrue de malformations fœtales, y compris des flexions tarsiennes. Chez les lapines ayant reçu des doses de fulvestrant de ≥1 mg/kg/jour, la gestation n'a pas été maintenue et, à des doses allant jusqu'à 0,25 mg/kg/jour, une augmentation du poids placentaire et des pertes post-implantatoires ont été observées, mais pas d'effets sur le développement fœtal.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +En l'absence d'études d’incompatibilit��, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l’emballage d’origine, au-dessus de 25°C, à l’abri de la lumière et hors de portée des enfants.
• +Ne pas congeler.
• +Remarques concernant la manipulation
• +L'emballage d'origine contient deux seringues préremplies de 5 ml en verre avec piston en polystyrène, placées dans un étui de protection, accompagnées chacune d'une aiguille avec système de sécurité (SafetyGlideTM). La seringue préremplie contient une solution claire, incolore à jaune, visqueuse.
• +L'injection doit être réalisée conformément aux recommandations locales concernant l'administration d'une injection intramusculaire de grand volume.
• +Remarque: il convient de faire preuve de prudence lors de l'injection d’AmbiFul au niveau du site dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Mise en garde: l’aiguille de sécurité pour injection (aiguille protégée hypodermique SafetyGlideTM) ne doit pas être stérilisée à l’autoclave avant utilisation. Les mains doivent toujours rester derrière l’aiguille pendant l’utilisation et l’élimination.
• +Manipulation pour chaque seringue:
• +·Retirez avec précaution l’aiguille d’injection et la seringue de leur emballage.
• -Ziehen Sie die Schutzabdeckung gerade von der Injektionsnadel ab, um eine Beschädigung der Nadelspitze zu vermeiden.
• -·Entfernen Sie die Injektionsnadelhülle.
• -·Halten Sie die Spritze mit der Injektionsnadel nach oben und drücken Sie vorsichtig den Kolben hinein, bis sich das Arzneimittel oben in der Spritze befindet. Es darf keine Luft im Spritzenzylinder sein.
• +Retirez le capuchon de protection de l’embout du cylindre de la seringue.
• +·Retirez l’emballage extérieur de l’aiguille de sécurité. Connectez l’aiguille d’injection à l’embout Luer.
• +·Vissez l’aiguille d’injection sur l’embout Luer et tournez jusqu’à ce que les deux parties soient fermement connectées.
• -Verabreichen Sie die Injektion langsam intramuskulär (1-2 Minuten/Injektion) in das Gesäss (Glutealbereich). Damit das Produkt möglichst anwenderfreundlich ist, liegt die Nadelöffnung oben, wenn der Hebelarm ebenfalls oben ist.
• -·Nach der Injektion geben Sie dem aktivierungsgesteuerten Hebelarm sofort mit einem Finger einen Stoss, um den Sicherheitsmechanismus zu aktivieren.
• -·Hinweis: Halten Sie die Spritze beim Aktivieren von sich selbst und von anderen weg. Achten Sie auf den Klick und überzeugen Sie sich visuell davon, dass die Nadelspitze vollständig bedeckt ist.
• -Die Fertigspritzen sind ausschliesslich zur einmaligen Anwendung bestimmt.
• -Entsorgen Sie die Spritze nach der einmaligen Anwendung in einen dafür vorgesehenen Behälter.
• -Zulassungsnummer
• +Retirez le capuchon de protection de l’aiguille d’injection en tirant tout droit pour éviter d’endommager la pointe de l’aiguille.
• +·Retirez le protège-aiguille.
• +·Tenez la seringue avec l’aiguille d’injection vers le haut et enfoncez doucement le piston jusqu’à ce que le médicament se trouve en haut de la seringue. Il ne doit pas y avoir d’air dans le cylindre de la seringue.
• +·Administrez l’injection lentement par voie intramusculaire (1 à 2 minutes/injection) dans les fesses (région glutéale). Pour rendre l’utilisation du produit aussi conviviale que possible, l’ouverture de l’aiguille se trouve en haut lorsque le bras de levier est lui aussi en haut.
• +(image)
• +·Immédiatement après avoir retiré l’aiguille, activez le système de sécurité du bras de levier d’une pression du doigt vers l’avant.
• +·Conseil: en activant le système de sécurité, évitez de pointer l’aiguille vers vous ou vers d’autres personnes. Faites attention au clic sonore et assurez-vous visuellement que la pointe de l’aiguille est entièrement recouverte.
• +Les seringues préremplies sont uniquement destinées à un usage unique.
• +Éliminez la seringue après un emploi unique en la plaçant dans un collecteur destiné à cet usage.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -2 Fertigspritzen 5 ml zu je 250 mg/5 ml. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +2 seringues préremplies de 5 ml à 250 mg/5 ml. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• +Mise à jour de l’information