• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Weichkapseln zu 20 mg: Tafamidisum megluminum.
• -Weichkapseln zu 61 mg: Tafamidisum.
• -Hilfsstoffe
• -Weichkapsel zu 20 mg: Brilliantblau FCF, carminum, gelatina, glycerolum, ferrum oxydatum flavum, macrogolum 400, polysorbatum 80, polyvinylis acetas phthalas, propylenglycolum, sorbitani mono-oleas, sorbitolum liquidum partim deshydricum corresp. sorbitolum (E 420, max. 44 mg), titanii dioxidum.
• -Weichkapsel zu 61 mg: Butylhydroxytoluenum, gelatina, glycerolum, ferrum oxydatum rubrum, macrogolum 400, polysorbatum 20, polyvinylis acetas phthalas, povidonum (K-Wert 90), propylenglycolum, sorbitolum liquidum partim deshydricum corresp. sorbitolum (E 420, max. 44 mg), titanii dioxidum.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Capsules molles à 20 mg: tafamidisum megluminum.
• +Capsules molles à 61 mg: tafamidisum.
• +Excipients
• +Capsule molle à 20 mg: bleu brillant FCF, carminum, gelatina, glycerolum, ferrum oxydatum flavum, macrogolum 400, polysorbatum 80, polyvinylis acetas phthalas, propylenglycolum, sorbitani mono-oleas, sorbitolum liquidum partim deshydricum corresp. sorbitolum (E 420, max. 44 mg), titanii dioxidum.
• +Capsule molle à 61 mg: butylhydroxytoluenum, gelatina, glycerolum, ferrum oxydatum rubrum, macrogolum 400, polysorbatum 20, polyvinylis acetas phthalas, povidonum (valeur K 90), propylenglycolum, sorbitolum liquidum partim deshydricum corresp. sorbitolum (E 420, max. 44 mg), titanii dioxidum.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Vyndaqel ist indiziert zur Behandlung der Transthyretin-Amyloidose bei erwachsenen Patienten mit Wildtyp- oder hereditärer Kardiomyopathie zur Verringerung der Gesamtmortalit��t und der kardiovaskulär bedingten Hospitalisierung.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie sollte unter der Kontrolle eines in der Behandlung von Patienten mit Amyloidose oder Kardiomyopathie erfahrenen Arzt begonnen werden.
• -Die empfohlene Dosierung von Vyndaqel ist einmal täglich 61 mg Tafamidis per os (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») oder 80 mg Tafamidis-Meglumin (verabreicht als 4x 20 mg Kapseln).
• -Nach Ermessen des behandelnden Arztes kann die Dosierung bei Unverträglichkeit auf 20 mg Tafamidis-Meglumin reduziert werden.
• -Tafamidis und Tafamidis-Meglumin können nicht basierend auf der Angabe in Milligramm ausgetauscht werden. 61 mg Tafamidis ist bio��quivalent zu 80 mg Tafamidis-Meglumin. Für weitere Informationen zur Bioäquivalenz siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik».
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vyndaqel wurde nicht an Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion untersucht, sodass bei diesen Patienten Vorsicht geboten ist.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor (Kreatinin-Clearance kleiner als oder gleich 30 ml/min).
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Vyndaqel sollte Kindern und Jugendlichen nicht verordnet werden, da die Anwendung und Sicherheit nicht geprüft wurde und Transthyretin-Amyloidose in dieser Population nicht auftritt.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn die Einnahme vergessen wurde, sollte sie nachgeholt werden, sobald sich der Patient erinnert. Wenn bis zur nächsten Dosis weniger als 6 Stunden verbleiben, sollte die vergessene Dosis ausgelassen und die nächste Dosis zum regulär geplanten Zeitpunkt eingenommen werden. Es darf keine doppelte Dosis eingenommen werden.
• -Art der Anwendung
• -Zum Einnehmen.
• -Die Kapseln müssen ganz geschluckt und dürfen nicht zerdrückt oder durchgeschnitten werden. Vyndaqel kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe von Vyndaqel.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Studien an Patienten nach Organtransplantation liegen nicht vor. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vyndaqel bei Patienten nach Organtransplantation sind nicht bekannt.
• -Dieses Arzneimittel enthält 44 mg Sorbitol (E 420) pro Kapsel.
• -Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.
• -Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.
• -Interaktionen
• -In-vitro-Studien
• -Tafamidis induziert CYP2B6 und CYP3A4, aber nicht CYP1A2. Tafamidis bewirkt keine Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5 oder CYP2D6.
• -Aus in-vitro-Studien geht hervor, dass systemische Arzneimittelinteraktionen zwischen Tafamidis in klinisch relevanten Konzentrationen und Substraten von UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) unwahrscheinlich sind. Tafamidis könnte die intestinale Aktivität von UGT1A1 hemmen.
• -Tafamidis zeigte ein niedriges Potenzial für die Hemmung von Multidrug-Resistance-Protein (MDR1, auch als P-Glykoprotein [Pgp] bezeichnet) im gesamten Körpersystem und im Verdauungstrakt sowie für die Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (organic cation transporter 2, OCT2), der MATE(multidrug and toxin extrusion)-Transporter MATE1 und MATE2K und der Transport-Polypeptide für organische Anionen 1B1 (organic anion transporting polypeptide, OATP1B1), und OATP1B3 in klinisch relevanten Konzentrationen.
• -Tafamidis könnte potenziell den Efflux-Transporter BCRP (Brustkrebs-Resistenz-Protein, engl. «Breast-Cancer-Resistant-Protein») hemmen und die systemische Exposition gegenüber den Substraten dieses Transporters (z.B. Methotrexat, Rosuvastatin, Imatinib) nach einer Tagesdosis von 80 mg Tafamidis-Meglumin und 61 mg Tafamidis erhöhen.
• -Tafamidis könnte die organischen Anionentransporter 1 (organic anion transporter, OAT1) und OAT3 hemmen und zu Arzneimittelinteraktionen mit Substraten dieser Transporter (z.B. nicht-steroidale Entzündungshemmer, Bumetanid [in der Schweiz nicht zugelassen], Furosemid, Lamivudin, Methotrexat, Oseltamivir, Tenofovir, Ganciclovir, Adefovir, Cidofovir, Zidovudin, Zalcitabin [in der Schweiz nicht zugelassen]) führen.
• -Wirkung von Vyndaqel auf andere Arzneimittel
• -Es wurde kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Midazolam (ein CYP3A4-Substrat) oder auf die Bildung seines aktiven Metaboliten (1-Hydroxymidazolam) festgestellt, wenn eine Einzeldosis mit 7.5 mg Midazolam vor und nach einer 14tägigen Behandlung mit 20 mg Tafamidis-Meglumin einmal täglich gegeben wurde. Die systemische Gesamtexposition (AUC0-∞) und Gesamt-Clearance (CL/F) von Midazolam waren äquivalent.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Vyndaqel
• -Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt, die die Wirkung anderer Arzneimittel auf Tafamidis untersuchten.
• -Andere Interaktionen
• -Laborwertveränderungen
• -Tafamidis könnte die Gesamtthyroxinkonzentration im Serum verringern, ohne sich gleichzeitig auf freies Thyroxin (T4) oder Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) auszuwirken. Diese Beobachtung hinsichtlich des Gesamtthyroxinwerts könnte wahrscheinlich das Ergebnis einer verringerten Thyroxinbindung an oder Verdrängung von Transthyretin (TTR) aufgrund der hohen Bindungsaffinität von Tafamidis an den TTR-Thyroxinrezeptor sein. Es wurden keine entsprechenden klinischen Befunde beobachtet, die auf eine Schilddrüsenfunktionsstörung schliessen liessen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Vyndaqel und wegen der langen Halbwertszeit während 1 Monat nach Behandlungsende kontrazeptive Massnahmen durchführen.
• -Die Anwendung von Vyndaqel bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.
• -In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der Schwangerschaft darf Vyndaqel nicht verabreicht werden.
• -Zur Überwachung der Auswirkungen auf schwangere Frauen, die Vyndaqel ausgesetzt waren, wurde ein Programm zur verbesserten Überwachung von Auswirkungen von Tafamidis auf die Schwangerschaft eingeführt (Tafamidis Enhanced Surveillance for Pregnancy Outcomes=TESPO). Wenn bei einer Frau, die mit Vyndaqel behandelt wird, eine Schwangerschaft eintritt, sollten medizinische Fachkräfte oder Angehörige der Gesundheitsberufe die Schwangerschaft der Zulassungsinhaberin melden.
• -Stillzeit
• -Die Auswirkungen von Vyndaqel auf gestillte Säuglinge nach Exposition der Mutter wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Tafamidis in die Muttermilch übergeht (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Klinische Daten zum Nachweis von Tafamidis in menschlicher Muttermilch liegen nicht vor. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Vyndaqel soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Fertilit��t
• -Bei Ratten wurden bei keiner der geprüften Dosierungen Auswirkungen auf die Fertilit��t, Reproduktionsleistung oder das Paarungsverhalten nachgewiesen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Gesamtheit der Daten aus klinischen Studien spiegelt die Exposition von 377 Patienten mit ATTR-CM (Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy) gegenüber einmal täglich entweder 20 mg oder 80 mg Tafamidis-Meglumin (verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg) über durchschnittlich 24.5 Monate (zwischen 1 Tag und 111 Monaten) wider. Die Population umfasste erwachsene Patienten mit Diagnose einer ATTR-CM, von denen die Mehrheit (etwa 90%) bei Baseline eine NYHA (New York Heart Association)-Klasse II oder III aufwies. Das mittlere Alter betrug etwa 75 Jahre (in einem Bereich von 46–91 Jahren), die meisten Patienten waren Männer (>90%), und etwa 82% waren Kaukasier.
• -Es wurden unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien zu ATTR-CM mit Vyndaqel ausgewertet, einschliesslich einer placebokontrollierten Studie über 30 Monate an Patienten mit ATTR-CM-Diagnose (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die mit 20 mg oder 80 mg Tafamidis-Meglumin behandelt wurden, war ähnlich und vergleichbar mit Placebo. Keine der unerwünschten Wirkungen wurde als unerwünschte Arzneimittelwirkung in Verbindung mit der Anwendung von Vyndaqel bei dieser Population eingestuft.
• -In der 30monatigen placebokontrollierten Studie an Patienten mit ATTR-CM-Diagnose brachen weniger Patienten unter Vyndaqel die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab als unter Placebo, d.h. 40 Patienten (22.7%) unter 80 mg Tafamidis-Meglumin (verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg), 16 Patienten (18.2%) unter 20 mg Tafamidis-Meglumin und 51 Patienten (28.8%) der Placebogruppe.
• -Die untenstehend für Vyndaqel aufgeführten Nebenwirkungen geben die Häufigkeiten wieder, mit denen diese in einer anderen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (Fx-005) bei Patienten mit einer peripheren Manifestation von Transthyretin-Amyloidose (N=128), die mit 20 mg Tafamidis-Meglumin behandelt wurden, auftraten.
• -Innerhalb der Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: «sehr häufig» (≥1/10).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Harnwegsinfekte (23%), Vaginalinfekte (12%).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhoe (26%), Oberbauchschmerzen (12%).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Zu einer Überdosierung liegen nur begrenzte klinische Daten vor. In klinischen Studien nahmen zwei Patienten mit ATTR-CM-Diagnose versehentlich eine Einzeldosis von 160 mg Tafamidis-Meglumin ein, ohne dass es dadurch zu unerwünschten Ereignissen kam. In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden betrug die höchste verabreichte Dosis Tafamidis-Meglumin als Einzeldosis 480 mg. Bei dieser Dosis wurde ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis in Form eines leichten Hordeolums gemeldet.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Vyndaqel est indiqué dans le traitement de l'amylose à transthyrétine chez les patients adultes présentant une cardiomyopathie de type sauvage ou héréditaire, afin de réduire la mortalit�� toutes causes confondues et les hospitalisations d'origine cardiovasculaire.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients présentant une amylose ou une cardiomyopathie.
• +La dose recommandée de Vyndaqel est de 61 mg de tafamidis administré par voie orale en une prise journalière (voir «Propriétés/Effets») ou de 80 mg de tafamidis méglumine (administré sous forme de 4 capsules à 20 mg).
• +En cas d'intolérance, la dose peut être réduite à 20 mg de tafamidis méglumine à la discrétion du médecin traitant.
• +Tafamidis et tafamidis méglumine ne sont pas interchangeables sur la base de la spécification en milligrammes. 61 mg de tafamidis sont bio��quivalents à 80 mg de tafamidis méglumine. Pour d'autres informations concernant la bioéquivalence, voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique».
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Vyndaqel n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère. La prudence est donc de rigueur chez ces patients.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Les données disponibles chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min) sont limitées.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +Vyndaqel ne doit pas être prescrit aux enfants et aux adolescents, car son utilisation et son innocuité n'ont pas été testées et l'amylose à transthyrétine n'est pas présente dans cette population.
• +Prise retardée
• +En cas d'omission d'une prise, le patient doit la prendre dès qu'il s'en rend compte. S'il reste moins de 6 heures avant la prise suivante, la dose oubliée ne doit pas être prise et la dose suivante doit être prise à l'heure habituelle. Il ne faut pas prendre de double dose.
• +Mode d'administration
• +Voie orale.
• +Les capsules doivent être avalées entières, sans être croquées ni coupées. Vyndaqel peut être pris avec ou sans nourriture.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de Vyndaqel.
• +Mises en garde et précautions
• +Aucune étude n'est disponible concernant les patients ayant subi une transplantation d'organe. L'efficacité et la sécurité de Vyndaqel chez les patients après transplantation d'organe ne sont pas connues.
• +Ce médicament contient 44 mg de sorbitol (E 420) par capsule.
• +L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.
• +La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.
• +Interactions
• +Études in vitro
• +Le tafamidis est un inducteur du CYP2B6 et du CYP3A4, mais pas du CYP1A2. Le tafamidis n'inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP3A4/5 ou le CYP2D6.
• +Des études in vitro montrent que des interactions médicamenteuses systémiques entre le tafamidis administré à des concentrations cliniquement pertinentes et des substrats de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) sont peu probables. Le tafamidis pourrait inhiber l'activité intestinale de l'UGT1A1.
• +Le tafamidis a montré un faible potentiel d'inhibition de la Multidrug-Resistance-Protein (MDR1, également connue sous le nom de glycoprotéine-P [Pgp]) de façon systémique et dans le tractus gastro-intestinal, ainsi que d'inhibition du transporteur de cations organiques 2 (organic cation transporter 2, OCT2), des transporteurs MATE (multidrug and toxin extrusion) MATE1 et MATE2K, et des polypeptides de transport d'anions organiques 1B1 (organic anion transporting polypeptide, OATP1B1) et OATP1B3, à des concentrations cliniquement pertinentes.
• +Le tafamidis pourrait potentiellement inhiber le transporteur d'efflux BCRP (protéine de résistance au cancer du sein, angl. «Breast Cancer Resistant Protein») et augmenter l'exposition systémique aux substrats de ce transporteur (par exemple le méthotrexate, la rosuvastatine, l'imatinib) après une dose quotidienne de 80 mg de tafamidis méglumine et de 61 mg de tafamidis.
• +Le tafamidis pourrait inhiber les transporteurs d'anions organiques 1 (organic anion transporter, OAT1) et OAT3 et entraîner des interactions médicamenteuses avec les substrats de ces transporteurs (p.ex. anti-inflammatoires non stéroïdiens, bumétanide [non autorisé en Suisse], furosémide, lamivudine, méthotrexate, oseltamivir, ténofovir, ganciclovir, adéfovir, cidofovir, zidovudine, zalcitabine [non autorisé en Suisse]).
• +Effet de Vyndaqel sur d'autres médicaments
• +Aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du midazolam (un substrat du CYP3A4) ou sur la formation de son métabolite actif (1hydroxymidazolam) n'a été constaté lorsqu'une dose unique de 7.5 mg de midazolam a été administrée avant et après un traitement de 14 jours par 20 mg de tafamidis méglumine une fois par jour. L'exposition systémique totale (AUC0-∞) et la clairance totale (CL/F) du midazolam étaient équivalentes.
• +Effet d'autres médicaments sur Vyndaqel
• +Aucune étude d'interaction n'a été réalisée pour évaluer l'effet d'autres médicaments sur le tafamidis.
• +Autres interactions
• +Anomalies biologiques
• +Le tafamidis pourrait diminuer les concentrations sériques de thyroxine totale, sans modification de la thyroxine libre (T4) ou de l'hormone thyréostimulante (TSH). Cette observation concernant le taux de thyroxine totale résulte probablement d'une réduction de la liaison de la thyroxine à la transthyrétine (TTR) ou de la délocalisation de celle-ci du fait de la forte affinité de liaison du tafamidis au récepteur de la TTR. Aucun résultat clinique suggérant un dysfonctionnement thyroïdien n'a été observé.
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Vyndaqel et pendant un mois après l'arrêt du traitement, du fait de la demi-vie prolongée du médicament.
• +L'utilisation de Vyndaqel n'est pas recommandée chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte.
• +Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (données plus précises sous la rubrique «Données précliniques»).
• +Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Vyndaqel ne doit pas être administré pendant la grossesse.
• +Afin de surveiller les effets sur les femmes enceintes exposées au Vyndaqel, un programme visant à améliorer la surveillance des effets du tafamidis sur la grossesse a été introduit (Tafamidis Enhanced Surveillance for Pregnancy Outcomes=TESPO). Si une grossesse survient chez une femme traitée avec Vyndaqel, les professionnels de la santé doivent signaler la grossesse au titulaire de l'autorisation.
• +Allaitement
• +Les effets de Vyndaqel sur les nourrissons allaités après exposition de la mère n'ont pas été étudiés. Les études expérimentales menées chez les animaux ont montré que le tafamidis passe dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune donnée clinique sur la détection du tafamidis dans le lait maternel humain. Un risque pour le nouveau-né/l'enfant ne peut pas être exclu. Vyndaqel ne doit pas être administré durant l'allaitement.
• +Fertilit��
• +Chez le rat, aucun effet sur la fertilit��, la capacité de reproduction ou l'indice d'accouplement n'a été démontré à aucune des doses testées (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +La totalité des données issues d'études cliniques reflète l'exposition de 377 patients atteints d'ATTR-CM (Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy) à une dose quotidienne de 20 mg ou 80 mg de tafamidis méglumine (administré sous forme de quatre capsules de 20 mg) sur une durée moyenne de 24.5 mois (entre 1 jour et 111 mois). La population comprenait des patients adultes ayant reçu un diagnostic d'ATTR-CM et dont la majorité (environ 90%) présentait une classe NYHA (New York Heart Association) II ou III à l'inclusion. L'âge moyen était d'environ 75 ans (fourchette comprise entre 46 et 91 ans), la plupart des patients étaient de sexe masculin (>90%) et environ 82% d'entre eux étaient de type caucasien.
• +Les effets indésirables de l'ATTR-CM ont été évalués à partir d'études cliniques menées avec Vyndaqel, y compris une étude contrôlée par placebo d'une durée de 30 mois regroupant des patients ayant reçu un diagnostic d'ATTR-CM (voir «Propriétés/Effets»). L'incidence des effets indésirables chez les patients traités avec 20 mg ou 80 mg de tafamidis méglumine était similaire et comparable à celle du placebo. Aucun des effets indésirables n'a été classifié comme événement indésirable en lien avec l'utilisation de Vyndaqel parmi cette population.
• +Au cours de l'étude d'une durée de 30 mois contrôlée par placebo chez des patients ayant reçu un diagnostic d'ATTR-CM, les patients ayant abandonné le traitement en raison d'un effet indésirable étaient moins nombreux dans le groupe traité avec Vyndaqel que dans le groupe sous placebo, soit 40 patients (22.7%) recevant 80 mg de tafamidis méglumine (administré sous forme de quatre capsules de 20 mg), 16 patients (18.2%) recevant 20 mg de tafamidis méglumine et 51 patients (28.8%) du groupe sous placebo.
• +Les effets secondaires énoncés ci-dessous pour Vyndaqel restituent les fréquences auxquelles ils sont survenus dans une autre étude de phase III (Fx-005) en double aveugle, contrôlée par placebo, incluant des patients présentant une manifestation périphérique de l'amylose à transthyrétine (n=128) et traités avec 20 mg de tafamidis méglumine.
• +Dans chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont énumérés par ordre décroissant de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10).
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infections des voies urinaires (23%), infections vaginales (12%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (26%), douleurs dans la région abdominale supérieure (12%).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Les données disponibles concernant le surdosage sont limitées. Deux patients diagnostiqués avec une ATTR-CM et inclus dans des études cliniques ont accidentellement ingéré une dose unique de 160 mg de tafamidis méglumine sans qu'aucun événement indésirable associé ne survienne. La dose maximale de tafamidis méglumine administrée à des volontaires sains lors d'une étude clinique a été de 480 mg en une prise. À cette dose, un orgelet bénin a été rapporté en tant qu'événement indésirable lié au traitement.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Tafamidis-Meglumin ist ein selektiver Stabilisator von TTR. Tafamidis bindet nicht-kooperativ an die beiden Thyroxin-Bindungsstellen der nativen tetrameren Form von TTR und verhindert so die Aufspaltung in Monomere, d.h. den geschwindigkeitslimitierenden Schritt der Amyloidogenese. Die Hemmung der Spaltung des TTR-Tetramers bildet die Grundlage für die Anwendung von Vyndaqel zur Verringerung von Gesamtmortalit��t und kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung bei ATTR-CM-Patienten.
• -Pharmakodynamik
• -Mithilfe eines TTR-Stabilisierungs-Assays als pharmakodynamischem Marker wurde die Stabilität des TTR-Tetramers unter denaturierenden Bedingungen untersucht.
• -Vyndaqel stabilisierte sowohl das TTR-Tetramer vom Wildtyp als auch die Tetramere von 14 TTR-Varianten, wie sich in klinischen Tests nach einmal täglicher Dosierung zeigte. Tafamidis stabilisierte zudem das TTR-Tetramer bei weiteren 25 Varianten, die ex-vivo getestet wurden. Somit konnte eine TTR-Stabilisierung von 40 amyloidogenen TTR-Genotypen nachgewiesen werden.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Bei ungefähr dem 2.2-Fachen der maximalen Plasma-Konzentration (Cmax) im Steady State bei der empfohlenen Dosis verlängert Tafamidis das QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmass.
• -Klinische Wirksamkeit
• +Mécanisme d'action
• +Le tafamidis méglumine est un stabilisateur sélectif de la TTR. Le tafamidis se lie de façon non coopérative aux deux sites de fixation de la thyroxine présents sur la forme native tétramérique de la TTR, empêchant sa dissociation en monomères, c'est-à-dire l'étape limitant la vitesse dans l'amyloïdogénèse. L'inhibition de la dissociation du tétramère de TTR constitue la base de l'utilisation de Vyndaqel pour réduire la mortalit�� toutes causes confondues et les hospitalisations d'origine cardiovasculaire des patients atteints d'ATTR-CM.
• +Pharmacodynamique
• +La stabilité du tétramère de TTR dans des conditions de dénaturation a pu être évaluée au moyen d'un test de stabilisation de TTR utilisé comme marqueur pharmacodynamique.
• +Vyndaqel a stabilisé à la fois le tétramère TTR de type sauvage et les tétramères de 14 variants de TTR, comme l'ont montré les essais cliniques après une prise unique quotidienne. Le tafamidis a également stabilisé le tétramère TTR de 25 variants supplémentaires testés ex-vivo, démontrant ainsi la stabilisation de la TTR de 40 génotypes TTR amyloïdogéniques.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +À environ 2.2 fois la concentration plasmatique maximale (Cmax) à l'état d'équilibre à la dose recommandée, le tafamidis n'allonge pas l'intervalle QTc dans une mesure cliniquement pertinente.
• +Efficacité clinique
• -Die Wirksamkeit wurde in einer multizentrischen, internationalen, doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten 3-armigen Studie an 441 Patienten mit Wildtyp- oder hereditärer ATTR-CM nachgewiesen.
• -Die Patienten wurden für 30 Monate entweder auf einmal täglich 20 mg (n=88) oder 80 mg [verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg] (n=176) Tafamidis-Meglumin oder auf entsprechendes Placebo (n=177) zusätzlich zur Standardbehandlung (z.B. Diuretika) randomisiert. Die Behandlungszuordnung wurde nach TTR-Genotypvarianten bzw. dem Fehlen solcher Varianten sowie nach dem Schweregrad der Erkrankung bei Baseline (NYHA-Klasse) stratifiziert. Tabelle 1 enthält demografische Patientendaten und Eigenschaften bei Baseline.
• -Tabelle 1: Demografische Patientendaten und Eigenschaften bei Baseline
• -Eigenschaft Gepoolt für Tafamidis, 20 mg und 80 mg Dosis n=264 Placebo n=177
• -Alter — Jahre
• -Mittelwert (Standardabweichung) 74.5 (7.2) 74.1 (6.7)
• -Medianwert (minimum, maximum) 75 (46, 88) 74 (51, 89)
• -Geschlecht — Anzahl (%)
• -Männer 241 (91.3) 157 (88.7)
• -Frauen 23 (8.7) 20 (11.3)
• -TTR-Genotyp — Anzahl (%)
• +L'efficacité a été démontrée dans une étude multicentrique, internationale, en double aveugle, contrôlée par placebo et randomisée sur 3 groupes de 441 patients atteints d'ATTR-CM de type sauvage ou héréditaire.
• +Les patients ont été randomisés pour recevoir soit du tafamidis méglumine 20 mg (n=88) ou 80 mg [administré sous forme de quatre capsules de 20 mg ] (n=176), soit le placebo correspondant (n=177) en plus des traitements habituels (p.ex. diurétiques) une fois par jour sur une durée de 30 mois. L'attribution des traitements a été stratifiée en fonction des variants du génotype TTR ou de l'absence de tels variants et en fonction de la gravité de la maladie à l'inclusion (classe NYHA). Le Tableau 1 présente les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion des patients.
• +Tableau 1: Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion des patients
• +Caractéristique Tafamidis combiné, doses de 20 mg et 80 mg n=264 Placebo n=177
• +Âge - années
• +Moyenne (écart type) 74.5 (7.2) 74,1 (6,7)
• +Valeur médiane (minimum, maximum) 75 (46, 88) 74 (51, 89)
• +Sexe — nombre (%)
• +Hommes 241 (91.3) 157 (88.7)
• +Femmes 23 (8.7) 20 (11.3)
• +Génotype TTR — nombre (%)
• -NYHA-Klasse — Anzahl (%)
• -NYHA-Klasse I 24 (9.1) 13 (7.3)
• -NYHA-Klasse II 162 (61.4) 101 (57.1)
• -NYHA-Klasse III 78 (29.5) 63 (35.6)
• +Classe de la NYHA — nombre (%)
• +Classe I de la NYHA 24 (9.1) 13 (7.3)
• +Classe II de la NYHA 162 (61.4) 101 (57.1)
• +Classe III de la NYHA 78 (29.5) 63 (35.6)
• -Abkürzungen: ATTRm = hereditäres Transthyretin-Amyloid, ATTRwt = Transthyretin-Amyloid des Wildtyps
• -Für die Primäranalyse wurde eine hierarchische Kombination unter Anwendung der Methode von Finkelstein-Schoenfeld (F-S) auf die Gesamtmortalit��t und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen verwendet, definiert als Anzahl der Hospitalisierungen einer Person zur Behandlung kardiovaskulärer Morbiditäten. Mit der Methode wurde innerhalb eines Stratums paarweise jeder Patient mit jedem anderen Patienten verglichen. Dabei wurde folgende Hierarchie beachtet: Mortalit��t jeglicher Ursache (Gesamtmortalit��t), gefolgt von kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung, falls keine Möglichkeit der Differenzierung aufgrund der Mortalit��t bestand.
• -Die Analyse zeigte eine signifikante Verringerung (p=0.0006) der Gesamtmortalit��t und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen in den gepoolten Tafamidis-Dosisgruppen mit 20 mg und 80 mg im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2).
• -Tabelle 2: Primäranalyse nach der Methode von Finkelstein-Schoenfeld (F-S) zur Bewertung von Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen
• -Primäranalyse Gepoolt für Tafamidis, 20 mg und 80 mg Dosis n=264 Placebo n=177
• -Anzahl lebender* Patienten (%) in Monat 30 186 (70.5) 101 (57.1)
• -Durchschnitt kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen in 30 Monaten (pro Patient pro Jahr) unter lebenden Patienten in Monat 30† 0.297 0.455
• -p-Wert nach F-S-Methode 0.0006
• +Abréviations: ATTRm = amylose héréditaire à transthyrétine, ATTRwt = amylose à transthyrétine de type sauvage.
• +L'analyse principale a utilisé une combinaison hiérarchique appliquant la méthode de Finkelstein-Schoenfeld (F-S) à la mortalit�� toutes causes confondues et à la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire, définie comme le nombre de fois où un sujet est hospitalisé pour la prise en charge d'une morbidité cardiovasculaire. La méthode a été utilisée pour comparer chaque patient avec tous les autres patients d'une même strate, par paires. Pour ce faire, la hiérarchie suivante a été observée: mortalit�� totale (mortalit�� toutes causes confondues), suivie de l'hospitalisation d'origine cardiovasculaire s'il n'y a pas de possibilité de différenciation basée sur la mortalit��.
• +L'analyse a montré une réduction significative (p=0.0006) de la mortalit�� toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire dans les groupes ayant reçu 20 mg et 80 mg de tafamidis comparé au placebo (voir Tableau 2).
• +Tableau 2: Analyse principale de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire selon la méthode de Finkelstein-Schoenfeld (F-S)
• +Analyse principale Tafamidis combiné, doses de 20 mg et 80 mg n=264 Placebo n=177
• +Nombre de patients vivants* (%) au mois 30 186 (70.5) 101 (57.1)
• +Nombre moyen d'hospitalisations d'origine cardiovasculaire pendant 30 mois (par patient et par an) parmi les patients vivants au mois 30† 0.297 0.455
• +Valeur de p d'après la méthode de F-S 0.0006
• -* Herztransplantationen und der Einsatz von mechanischen Herzunterstützungssystemen werden als Anzeichen für ein baldiges Endstadium gewertet. Somit werden solche Patienten in der Analyse als gleichwertig mit Todesfällen berücksichtigt und nicht in der Rubrik «Anzahl lebender Patienten in Monat 30» gezählt, selbst wenn sie bei der Nachuntersuchung nach 30 Monaten noch leben.
• -† Deskriptiver Mittelwert bei überlebenden Patienten nach 30 Monaten.
• -Auch in der Analyse der Einzelkomponenten der Primäranalyse (Gesamtmortalit��t und kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen) zeigten sich signifikante Reduktionen für Tafamidis im Vergleich zu Placebo.
• -Die Hazard-Ratio gemäss proportionalem Hazardmodell nach Cox betrug für die Gesamtmortalität für beide Tafamidis-Dosen zusammengenommen 0.698 (95%-KI 0.508, 0.958). Das bedeutet eine Verringerung des Mortalitätsrisikos im Vergleich zur Placebogruppe um 30.2% (p=0.0259). Abbildung 1 zeigt die Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Ereignis in Form der Gesamtmortalit��t.
• -Abbildung 1: Gesamtmortalit��t*
• +* La transplantation cardiaque et le recours à un dispositif d'assistance cardiaque mécanique sont considérés comme des indicateurs d'une phase terminale imminente. Ainsi, ces patients sont considérés comme l'équivalent d'un décès dans l'analyse et ne sont pas comptés dans la catégorie «Nombre de patients vivants au Mois 30» même s'ils sont encore en vie lors de l'examen de suivi effectué après 30 mois.† Moyenne descriptive chez les patients ayant survécu après 30 mois.
• +L'analyse des différentes composantes de l'analyse principale (mortalit�� toutes causes confondues et hospitalisations d'origine cardiovasculaire) a également montré des réductions significatives pour le tafamidis comparé au placebo.
• +Le rapport de risque selon le modèle à risques proportionnels de Cox était de 0.698 (IC à 95% 0.508, 0.958) pour la mortalité toutes causes confondues pour les deux doses de tafamidis combinées. Cela représente une réduction de 30.2% (p=0.0259) du risque de mortalité par rapport au groupe placebo. La Figure 1 présente la courbe de Kaplan-Meyer indiquant le délai avant mortalit�� toutes causes confondues.
• +Figure 1: Mortalit�� toutes causes confondues*
• -* Einstufung von Herztransplantationen und mechanischen Herzunterstützungssystemen als Todesfall. Hazard-Ratio gemäss proportionalem Hazardmodell nach Cox mit Behandlung, TTR-Genotyp (hereditär und Wildtyp) sowie NYHA-Klasse bei Baseline (Kombination aus NYHA-Klasse I und II sowie NYHA-Klasse III) als Faktoren.
• -Unter Tafamidis kam es im Vergleich zu Placebo zu signifikant weniger kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. Die Risikoreduktion betrug 32.4% (siehe Tabelle 3).
• -Tabelle 3: Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen
• - Gepoolt für Tafamidis, 20 mg und 80 mg Dosis n=264 Placebo n=177
• -Gesamtanzahl (%) Probanden mit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung 138 (52.3) 107 (60.5)
• -Kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen pro Jahr* 0.4750 0.7025
• -Behandlungsdifferenz zwischen gepoolten Daten zu Tafamidis und Placebo (relatives Risikoverhältnis)* 0.6761
• -p-Wert* <0.0001
• +* Classification des transplantations cardiaques et des dispositifs d'assistance cardiaque comme des décès. Rapport de risque d'après le modèle à risques proportionnels de Cox avec traitement, génotype TTR (héréditaire et type sauvage) et classification NYHA à l'inclusion (classes I et II de la NYHA combinées et classe III de la NYHA) comme facteurs.
• +Le nombre d'hospitalisations d'origine cardiovasculaire a été significativement moindre avec le tafamidis comparativement au placebo. La réduction du risque est de 32.4% (voir Tableau 3).
• +Tableau 3: Fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire
• + Tafamidis combiné, doses de 20 mg et 80 mg n=264 Placebo n=177
• +Nombre total (%) de patients hospitalisés pour des troubles d'origine cardiovasculaire 138 (52.3) 107 (60.5)
• +Nombre annuel d'hospitalisations d'origine cardiovasculaire* 0.4750 0.7025
• +Différence de traitement entre les données combinées sur le tafamidis et le placebo (rapport de risque relatif)* 0.6761
• +Valeur de p* <0.0001
• -Abkürzungen: NYHA = New York Heart Association
• -* Analyse basierend auf Regressionsmodell nach Poisson mit Behandlung, TTR-Genotyp (hereditär und Wildtyp), NYHA-Klasse bei Baseline (Kombination aus NYHA-Klasse I und II sowie NYHA-Klasse III), Verhältnis zwischen Behandlung und TTR-Genotyp sowie Verhältnis zwischen Behandlung und NYHA-Klasse bei Baseline als Faktoren.
• -Die Ergebnisse der F-S-Methode, dargestellt als Gewinner-Verhältnis für den kombinierten Endpunkt und seine Komponenten (Gesamtmortalit��t und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen), fielen in folgenden Untergruppen (Wildtyp, hereditärer Typ und NYHA Klasse I und II) zugunsten von Tafamidis gegenüber Placebo aus, ausser für die Häufigkeit der kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen bei Patienten mit NYHA Klasse III (siehe Abbildung 2).
• -Abbildung 2: Ergebnisse der F-S Methode und für die Komponenten nach Untergruppe und Dosis
• +Abréviations: NYHA = New York Heart Association
• +* Analyse basée sur un modèle de régression de Poisson avec traitement, génotype TTR (héréditaire et type sauvage), classification NYHA à l'inclusion (classes I et II de la NYHA combinées et classe III de la NYHA), rapport entre traitement et génotype TTR ainsi que rapport entre traitement et classification NYHA à l'inclusion comme facteurs.
• +Les résultats de la méthode F-S, représentés par le taux de succès pour le critère d'efficacité combiné et ses composantes (mortalit�� toutes causes confondues et fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire), ont été en faveur du tafamidis dans les sous-groupes suivants (type sauvage, type héréditaire et classes I et II de la NYHA) par rapport au placebo, sauf pour la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire chez les patients de classe III de la NYHA (voir Figure 2).
• +Figure 2: Résultats de la méthode F-S et composantes par sous-groupe et par dose
• -Abkürzungen: ATTRm = Hereditäre Variante des Transthyretin-Amyloids, ATTRwt = Transthyretin-Amyloid des Wildtyps, F-S = Finkelstein-Schoenfeld, KI = Konfidenzintervall.
• -* Ergebnisse der F-S-Methode, dargestellt als Gewinner-Verhältnis (basierend auf Gesamtmortalit��t und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen).
• -Einstufung von Herztransplantationen und mechanischen Herzunterstützungssystemen als Todesfall.
• -Bei Anwendung der F-S-Methode auf jede Dosisgruppe reduzierte Tafamidis die Kombination aus Gesamtmortalit��t und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen sowohl für die 20 mg-Dosis als auch für die 80 mg-Dosis im Vergleich zu Placebo (p=0.0048 bzw. p=0.0030).
• -Die Beurteilung des Behandlungseffekts mit sekundären Endpunkten von Tafamidis auf die Funktionsfähigkeit und den Gesundheitszustand erfolgte anhand des 6-Minuten-Gehtests (6 Minute Walk Test, 6MWT) bzw. der zusammenfassenden Summenskalen des Kansas-City-Fragebogens zu Kardiomyopathie (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, KCCQ-OS).
• -Ein signifikanter Behandlungseffekt zugunsten von Tafamidis wurde zunächst in Monat 6 beobachtet und blieb bis Monat 30 sowohl in Bezug auf die Distanz im 6MWT als auch den Score im KCCQ-OS erhalten. Biomarker assoziiert mit Herzinsuffizienz (NT-proBNP und Troponin I) begünstigten Vyndaqel gegenüber Placebo.
• -Pharmakokinetik
• -Das pharmakokinetische Profil von Vyndaqel wurde in Phase-I-Studien an gesunden Freiwilligen und ATTR-PN und ATTR-CM Patienten untersucht.
• +Abréviations: ATTRm = Variant héréditaire de l'amylose à transthyrétine, ATTRwt = amylose à transthyrétine de type sauvage, F-S = Finkelstein-Schoenfeld, IC = intervalle de confiance.
• +* Résultats de la méthode F-S présentés en utilisant le taux de succès (basé sur la mortalit�� toutes causes confondues et la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire).
• +Classification des transplantations cardiaques et des dispositifs d'assistance cardiaque dans les décès.
• +En appliquant la méthode F-S à chaque groupe posologique, le tafamidis a réduit le critère combiné de la mortalit�� toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire aussi bien pour la dose de 20 mg que pour la dose de 80 mg comparativement au placebo (p=0.0048 et p=0.0030).
• +L'effet thérapeutique du tafamidis, accompagné de critères d'évaluation secondaires concernant la capacité fonctionnelle et l'état de santé, a été évalué au moyen du Test de marche de six minutes (6 Minute Walk Test, 6MWT) et du score global du questionnaire général sur la cardiomyopathie de Kansas City (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, KCCQ-OS).
• +Un effet thérapeutique significatif en faveur du tafamidis a été observé pour la première fois au mois 6 et s'est maintenu jusqu'au mois 30, aussi bien pour la distance du 6MWT que pour le score KCCQ-OS. Les biomarqueurs associés à l'insuffisance cardiaque (NT-proBNP et Troponine I) ont privilégié Vyndaqel par rapport au placebo.
• +Pharmacocinétique
• +Le profil pharmacocinétique de Vyndaqel a été étudié dans des études de phase I chez des volontaires sains et des patients atteints d'ATTR-PN et d'ATTR-CM.
• -Bei oraler Anwendung von Vyndaqel einmal täglich wird die maximale Peak-konzentration (Cmax) im Median (tmax) innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme im Nüchternzustand erreicht. Gleichzeitige Verabreichung einer fettreichen hochkalorischen Mahlzeit veränderte die Geschwindigkeit, nicht aber das Ausmass der Absorption. Diese Ergebnisse unterstützen die Einnahme von Vyndaqel mit oder ohne Nahrung.
• -61 mg Tafamidis führt zu einer Exposition im Steady State (Cmax und AUC) äquivalent zu 80 mg Tafamidis-Meglumin (verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg), das Patienten mit ATTR-CM in der doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie erhielten (siehe Tabelle 4, siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Tabelle 4: Vergleichende Pharmakokinetik einer Kapsel mit 61 mg Tafamidis mit Tafamidis-Meglumin verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg
• -Parameter (Einheiten) Vergleich (Test vs. Referenz) Angepasstes geometrisches Mittel Test versus Referenz
• -Test Referenz Verhältnis (%)a (Test/Referenz) 90%-KIa für Verhältnis
• -AUCtau (µg.hr/ml) Tafamidis 61 mg-Kapsel (Test) versus Tafamidis-Meglumin vier Kapseln zu 20 mg (Referenz) 170.0 166.2 102.28 (97.99, 106.76)
• -Cmax (µg/ml) 8.553 9.087 94.12 (89.09, 99.42)
• +Après une prise journalière de Vyndaqel par voie orale, le pic de concentration maximale (Cmax) est atteint au cours d'une durée médiane (tmax) de 4 heures après une prise à jeun. L'administration concomitante d'un repas riche en matières grasses et en calories a affecté la vitesse d'absorption, mais pas la quantité absorbée. Ces résultats confirment la possibilité de prendre Vyndaqel avec ou sans nourriture.
• +L'exposition à l'état d'équilibre (Cmax et AUC) de 61 mg de tafamidis équivaut à 80 mg de tafamidis méglumine (administré sous forme de 4 capsules de 20 mg), que les patients présentant une ATTR-CM ont reçu au cours de l'étude randomisée en double aveugle contrôlée par placebo (voir Tableau 4, voir «Propriétés/Effets»).
• +Tableau 4: Pharmacocinétique comparative d'une capsule de 61 mg de tafamidis et de tafamidis méglumine administré sous forme de quatre capsules de 20 mg
• +Paramètres (Unités) Comparaison (Test vs référence) Moyenne géométrique adaptée Test versus référence
• +Test Référence Rapport (%)a (Test/référence) IC à 90%a pour rapport
• +AUCtau (µg.h/ml) Tafamidis capsule à 61 mg (test) versus Tafamidis méglumine quatre capsules à 20 mg (référence) 170.0 166.2 102.28 (97.99, 106.76)
• +Cmax (µg/ml) 8.553 9.087 94.12 (89,09, 99,42)
• -Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; AUCtau = Fläche unter der Kurve von Zeit 0 bis Zeit tau, das Dosisintervall mit tau = 24 Stunden bei täglicher Dosierung; Cmax = maximale Serumkonzentration.
• -a Angabe der Verhältnisse und 90%-KI als Prozentsatz.
• +Abréviations: IC = intervalle de confiance; AUCtau = aire sous la courbe du temps 0 jusqu'au temps tau, intervalle de dosage avec tau = 24 heures dans le cas d'une dose journalière; Cmax = concentration sérique maximale.
• +a Indication des ratios et IC à 90% exprimés en pourcentage.
• -Tafamidis wird im Plasma in hohem Masse an Proteine gebunden (>99%). Das scheinbare Distributionsvolumen für Tafamidis-Meglumin im Steady State beträgt 16 Liter und 18.5 Liter für Tafamidis.
• -Das Ausmass der Tafamidis-Bindung an Plasmaproteine wurde in Tier- und menschlichem Plasma untersucht. Die Affinit��t von Tafamidis für TTR ist 1'000-mal grösser als für Albumin. Tafamidis bindet somit trotz der signifikant höheren Plasmakonzentration von Albumin (600 μM) im Vergleich zu TTR (3.6 μM) bevorzugt an TTR.
• -Metabolismus
• -Es gibt keine eindeutige Evidenz für eine Exkretion von Tafamidis über die Galle beim Menschen. Präklinische Daten weisen aber darauf hin, dass Tafamidis über eine Glucuronidierung metabolisiert und über die Galle ausgeschieden wird. Diese Route des Metabolismus und der Elimination ist beim Menschen plausibel, da etwa 59% der eingenommenen Gesamtdosis grösstenteils als unveränderter Wirkstoff im Stuhl und etwa 22% grösstenteils als Glucuronid-Metabolit im Urin nachgewiesen werden.
• -Elimination
• -Auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Ergebnissen betrug die apparente orale Clearance von Tafamidis-Meglumin 0.228 l/h (0.263 l/h bei Tafamidis). Die mittlere Halbwertszeit der Population lag bei ca. 49 Stunden. Das Ausmass der Medikamentenakkumulation im Steady State nach wiederholter täglicher Tafamidis-Dosierung ist etwa 2.5-fach grösser als bei einer Einzeldosis.
• -Die mittlere Halbwertszeit und die orale Clearance waren nach einmaliger und wiederholter Einnahme der 20 mg-Dosis Tafamidis-Meglumin vergleichbar, was auf das Fehlen einer Induktion oder Inhibition des Tafamidis-Metabolismus hinweist.
• -Die Ergebnisse nach einmal täglicher Einnahme von Tafamidis-Meglumin 15 mg bis 60 mg als Lösung zum Einnehmen über 14 Tage zeigten, dass der Steady State an Tag 14 erreicht wurde
• -Linearit��t/Nicht Linearit��t
• -Die Exposition nach einmal täglicher Einnahme von Tafamidis-Meglumin erhöhte sich mit zunehmender Dosierung bis zu einer Einzeldosis von 480 mg und Mehrfachdosierungen bis 80 mg pro Tag. Im Allgemeinen war der Anstieg proportional oder geringfügig weniger als proportional zur Dosis.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die pharmakokinetischen Daten weisen auf eine verminderte systemische Exposition (etwa 40%) und erhöhte Gesamtclearance (0.52 l/h versus 0.31 l/h) von Vyndaqel (Tafamidis-Meglumin) bei Patienten mit mittelschwerer Beeinträchtigung der Leber (Child-Pugh-Score von 7-9 einschliesslich) im Vergleich zu gesunden Probanden hin. Da Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Leber niedrigere TTR-Spiegel aufweisen als gesunde Probanden, wäre eine Exposition gegenüber Vyndaqel im Verhältnis zu TTR-Menge für die Stabilisierung des TTR-Tetramers bei diesen Patienten ausreichend. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leber war die Exposition gegenüber Vyndaqel ähnlich wie bei gesunden Probanden.
• -Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leber ist die Exposition gegenüber Vyndaqel nicht bekannt.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Vyndaqel wurde nicht speziell an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Tafamidis wird hauptsächlich über eine Glucuronidierung metabolisiert und wahrscheinlich hepatobiliär ausgeschieden. Die Auswirkungen der Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik (PK) von Tafamidis wurden im Rahmen einer Populations-PK-Analyse an Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >18 ml/min untersucht. Pharmakokinetische Schätzungen boten keinen Hinweis auf einen Unterschied der apparenten oralen Clearance von Tafamidis zwischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <80 ml/min und Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min. Bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) stehen limitierte Daten zur Verfügung.
• -Ältere Patienten
• -Auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Ergebnissen hatten Patienten ≥65 Jahren einen um durchschnittlich 15% niedrigeren Schätzwert für die apparente orale Clearance im Steady State als Patienten unter 65 Jahren. Der Unterschied in der Clearance führt jedoch zu einem Anstieg von <20% der mittleren Cmax und AUC im Vergleich zu jüngeren Patienten und ist nicht klinisch signifikant.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe bei Ratten und Hunden, Fertilit��t und frühen Embryonalentwicklung, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Karzinogenität bei Mäusen und Ratten erschienen die Leber und/oder Nieren als Zielorgane der Toxizität. Lebereffekte wurden bei Expositionen beobachtet, die etwa dem ≥0.7-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin entsprachen (siehe auch unter «Karzinogenität»).
• -Karzinogenität
• -Es gab keine Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von Neoplasien in einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten mit Expositionen bis zum 18-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin. Nicht-neoplastische Läsionen in der Leber (einschliesslich zentrilobuläre Hypertrophie und Nekrose) wurden bei Expositionen beobachtet, die etwa dem ≥3.4-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin entsprachen.
• -Es gab keine Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von Neoplasien bei der transgenen (Tg)rasH2-Maus nach wiederholter täglicher Gabe über einen Zeitraum von 26 Wochen mit Expositionen bis zum 9.6-Fachen und 9.9-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin. In der betreffenden Studie wurden bei (Tg)rasH2-Mäusen signifikante nicht-neoplastische Läsionen in den Nieren (Nephrose) und in der Leber (zentrilobuläre Hypertrophie und Einzelzellnekrose) bei Dosisstufen festgestellt, die dem ≥2.8-Fachen und ≥2.9-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin entsprachen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Fertilit��t
• -Bei Ratten wurden bei keiner der geprüften Dosierungen Auswirkungen von Tafamidis auf die Fertilität, Reproduktionsleistung oder das Paarungsverhalten nachgewiesen. Ratten erhielten vor der Paarung (mindestens 15 Tage lang bei weiblichen und 28 Tage lang bei männlichen Tieren) und während der Paarungsphase bis zum Tag vor dem Ende der Paarungsphase (m��nnliche Tiere) bzw. bis zur Einnistung (Trächtigkeitstag 7 bei weiblichen Tieren) täglich eine Dosis Tafamidis (5, 15 und 30 mg/kg/Tag). Da bei der höchsten untersuchten Dosis keine Auswirkungen auf die Reproduktion auftraten, liegen die väterliche und mütterliche NOEL (no observed effect level) für die Reproduktionstoxizität von Tafamidis bei über 30 mg/kg/Tag (äquivalente Dosis Tafamidis beim Menschen über 4.8 mg/kg/Tag), d.h. beim über 5.5-Fachen und 6.9-Fachen der klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin.
• -Entwicklungstoxizität
• -In einer Studie zur embryofetalen Entwicklungstoxizität an Kaninchen führte die orale Verabreichung von Tafamidis (0.5, 2 oder 8 mg/kg/Tag) vom Trächtigkeitstag 7 bis 19 zu einer geringen Zunahme von Skelettvariationen bei ≥2 mg/kg/Tag (etwa dem ≥2.1-Fachen und ≥2.2-Fachen der AUC im Steady State beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin). Skelettmissbildungen, reduziertes embryofetales Überleben und Reduktionen des Fetalgewichts wurden bei 8 mg/kg/Tag beobachtet (etwa das 9.1-Fache bzw. 9.3-Fache der AUC im Steady State beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis bzw. 80 mg Tafamidis-Meglumin). In einer Toxizitätsstudie zur embryofetalen Entwicklung an Ratten führte eine perorale Gabe von Tafamidis (15, 30 oder 45 mg/kg/Tag) von Trächtigkeitstag 7 bis 17 zu einem verminderten fetalen Gewicht ohne Auswirkungen auf die fetale Morphologie bei ≥30 mg/kg/Tag (etwa dem ≥9.5-Fachen und ≥9.7-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin).
• -In der Studie zur pr��- und postnatalen Entwicklung bei Ratten erhielten trächtige Muttertiere perorale Dosen Tafamidis von 5, 15 bzw. 30 mg/kg/Tag ab Trächtigkeitstag 7 bis Laktationstag 20. Bei Dosen von 15 mg/kg/Tag und 30 mg/kg/Tag wurde ein vermindertes Überleben und Gewicht der Welpen beobachtet. Ein vermindertes Gewicht der Welpen war bei Männchen mit einer verzögerten sexuellen Reifung (Separation des Präputiums) unter 15 mg/kg/Tag verbunden. Bei 15 mg/kg/Tag wurde eine beeinträchtigte Leistung in einem Water-Maze-Test für Lernen und Gedächtnis beobachtet. Der NOAEL (no observable adverse effect level) für Lebensfähigkeit und Wachstum der Nachkommen der F1-Generation betrug nach Dosisverabreichung an die Muttertiere in der Trächtigkeit und Laktationszeit mit Tafamidis 5 mg/kg (humanäquivalente Dosis = 0.8 mg/kg), was etwa dem 0.92-Fachen der klinischen Dosis von 61 mg Tafamidis und etwa dem 1.2-Fachen der klinischen Dosis von 80 mg Tafamidis-Meglumin entspricht. Es wurde gezeigt, dass Tafamidis in die Milch von säugenden Ratten übergeht.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel ist fachgerecht zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Le tafamidis est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99%). Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est de 16 litres pour le tafamidis méglumine et de 18.5 litres pour le tafamidis.
• +L'étendue de la liaison du tafamidis aux protéines plasmatiques a été évaluée à l'aide de plasma animal et humain. L'affinit�� du tafamidis pour la TTR est 1'000 fois supérieure à celle pour l'albumine. Le tafamidis se lie donc de préférence à la TTR malgré la concentration plasmatique significativement plus élevée de l'albumine (600 μM) par rapport à la TTR (3.6 μM).
• +Métabolisme
• +Il n'existe aucune évidence d'une excrétion biliaire du tafamidis chez l'homme. Les données précliniques suggèrent cependant que le tafamidis est métabolisé par glucuronidation et excrété dans la bile. Cette voie de métabolisme et de transformation est plausible chez l'homme, car environ 59% de la dose totale administrée est détectée en grande partie sous forme de substance active inchangée dans les selles et environ 22% sous forme de métabolite glucuronide dans l'urine.
• +Élimination
• +Sur la base des résultats de pharmacocinétique de population, la clairance orale apparente du tafamidis méglumine est de 0.228 l/h (celle du tafamidis est de 0.263 l/h). La demi-vie moyenne parmi la population a été d'environ 49 heures. Le degré d'accumulation du médicament à l'état d'équilibre est environ 2.5 fois plus élevé après l'administration de doses journalières répétées qu'après l'administration d'une dose unique.
• +La demi-vie moyenne et la clairance orale étaient similaires après l'administration unique et l'administration répétée de 20 mg de tafamidis méglumine, indiquant l'absence d'induction ou d'inhibition du métabolisme du tafamidis.
• +Les résultats après l'administration d'une solution buvable de 15 mg à 60 mg de tafamidis méglumine une fois par jour pendant 14 jours ont montré que l'état d'équilibre était atteint au jour 14.
• +Linéarit��/non-linéarit��
• +L'exposition au tafamidis méglumine administré une fois par jour a augmenté avec l'augmentation de la dose jusqu'à 480 mg en dose unique et jusqu'à 80 mg par jour en doses multiples. En général, l'augmentation était proportionnelle ou légèrement moins que proportionnelle à la dose.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les données de pharmacocinétique montrent une diminution de l'exposition systémique (environ 40%) et une augmentation de la clairance totale (0.52 l/h versus 0.31 l/h) de Vyndaqel (tafamidis méglumine) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7 à 9 inclus) comparativement aux sujets sains. Étant donné que les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ont des taux plus faibles de TTR que les sujets sains, une exposition à Vyndaqel en fonction des niveaux de TTR serait suffisante pour stabiliser le tétramère de TTR chez ces patients. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, l'exposition à Vyndaqel a été similaire à celle des sujets sains.
• +L'exposition à Vyndaqel chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'est pas connue.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Vyndaqel n'a pas été spécifiquement évalué chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Le tafamidis est principalement métabolisé par glucuronidation et probablement excrété par voie hépatobiliaire. Les répercussions de la clairance de la créatinine sur la pharmacocinétique du tafamidis ont été évaluées dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients dont la clairance de la créatinine était >18 ml/min. Les estimations pharmacocinétiques n'ont indiqué aucune différence en termes de clairance orale apparente du tafamidis chez les patients dont la clairance de la créatinine était <80 ml/min et ceux dont la clairance de la créatinine était ≥80 ml/min. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les données disponibles chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) sont limitées.
• +Patients âgés
• +Sur la base des résultats de la pharmacocinétique de population, les patients ≥65 ans ont une clairance orale apparente à l'état d'équilibre en moyenne inférieure de 15% à celle des sujets de moins de 65 ans. Cependant, cette différence de clairance entraîne une augmentation <20% de la Cmax et de l'AUC moyennes par rapport aux sujets plus jeunes et n'est pas cliniquement significative.
• +Données précliniques
• +Sur la base des études conventionnelles concernant la pharmacologie de la sécurité, la toxicité en cas d'administration répétée chez le rat et le chien, la fertilit�� et le développement embryonnaire précoce, la génotoxicité et le potentiel cancérigène, aucun risque particulier pour l'homme n'a été décelé dans les données précliniques.
• +Lors d'études de toxicité et de cancérogénicité consistant à administrer des doses répétées chez la souris et le rat, le foie et/ou les reins sont apparus comme les organes cibles de la toxicité. Des effets sur le foie ont été observés en cas d'expositions correspondant environ à ≥0.7 fois l'AUC chez l'homme à des doses cliniques de 61 mg de tafamidis et de 80 mg de tafamidis méglumine (voir également «Carcinogénicité»).
• +Carcinogénicité
• +Il n'y a eu aucune preuve d'une augmentation de l'incidence des néoplasies dans une étude de carcinogénicité de deux ans chez les rats avec des expositions jusqu'à 18 fois l'AUC chez l'homme à des doses cliniques de 61 mg de tafamidis et 80 mg de tafamidis méglumine. Des lésions non néoplasiques du foie (y compris une hypertrophie centrolobulaires et une nécrose) ont été observées à des expositions correspondant à ≥3.4 fois l'AUC chez l'homme à des doses cliniques de 61 mg de tafamidis et 80 mg de tafamidis méglumine.
• +Aucune preuve d'augmentation de l'incidence de néoplasie n'a été établie chez la souris transgénique (Tg)rasH2 après une administration quotidienne répétée pendant 26 semaines avec des expositions multipliant jusqu'à 9.6 fois et 9.9 fois l'AUC chez l'homme à des doses cliniques de 61 mg de tafamidis et 80 mg de tafamidis méglumine. Dans l'étude en question, des lésions non néoplasiques significatives ont été identifiées dans les reins (néphrose) et le foie (hypertrophie centrolobulaire et nécrose unicellulaire) des souris (Tg)rasH2 à des doses équivalentes à ≥2.8 fois et ≥2.9 fois l'AUC chez l'homme à des doses cliniques de 61 mg de tafamidis et 80 mg de tafamidis méglumine.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Fertilit��
• +Chez le rat, aucun effet sur la fertilité, la capacité de reproduction ou l'indice d'accouplement n'a été démontré à aucune des doses de tafamidis testées. Des rats ont reçu une dose journalière de tafamidis avant l'accouplement (pendant au moins 15 jours chez les femelles et 28 jours chez les mâles), et pendant la période d'accouplement jusqu'à la veille de la fin de la période d'accouplement (m��les) et jusqu'à la nidation (7e jour de la gestation chez les femelles). La dose était de (5, 15 et 30 mg/kg/jour). Étant donné l'absence d'effet sur la reproduction à la dose la plus élevée étudiée, les doses sans effet observé DSEO (no observed effect level, NOEL), paternelle et maternelle, pour la toxicité du tafamidis sur la reproduction sont supérieures à 30 mg/kg/jour (dose équivalente de tafamidis chez l'homme supérieure à 4.8 mg/kg/jour), soit 5.5 fois et 6.9 fois plus élevées que les doses cliniques de 61 mg de tafamidis et de 80 mg de tafamidis méglumine.
• +Toxicité sur le développement
• +Dans une étude de toxicité sur le développement embryofœtal chez le lapin, l'administration orale de tafamidis (0.5, 2 ou 8 mg/kg/jour) du 7e au 19e jour de la gestation a entraîné une légère augmentation des variations squelettiques à ≥2 mg/kg/jour (environ ≥2.1 fois et ≥2.2 fois l'AUC à l'état d'équilibre chez l'homme à des doses cliniques de 61 mg de tafamidis et de 80 mg de tafamidis méglumine). Des malformations du squelette, des diminutions de la survie embryofœtale, et des diminutions du poids fœtal ont été observées à 8 mg/kg/jour (environ 9.1 fois et 9.3 fois l'AUC à l'état d'équilibre chez l'homme à des doses cliniques de 61 mg de tafamidis et de 80 mg de tafamidis méglumine). Dans une étude de toxicité sur le développement embryofœtal chez le rat, l'administration orale de tafamidis (15, 30 ou 45 mg/kg/jour) du 7e au 17e jour de la gestation a entraîné une réduction du poids fœtal sans effets sur la morphologie du fœtus à ≥30 mg/kg/jour (environ ≥9.5 fois et ≥9.7 fois l'AUC chez l'homme à des doses cliniques de 61 mg de tafamidis et de 80 mg de tafamidis méglumine).
• +Dans l'étude du développement pr�� et postnatal chez le rat, les mères portantes ont reçu des doses orales de tafamidis de 5, 15 et 30 mg/kg/jour dès le 7e jour de gestation jusqu'au 20e jour de lactation. Une diminution de la survie et du poids des ratons a été observée à 15 mg/kg/jour et à 30 mg/kg/jour. Une diminution du poids des ratons mâles a été associée à un retard de la maturation sexuelle (séparation préputiale) à 15 mg/kg/jour. Une altération des performances dans le test du labyrinthe aquatique concernant l'apprentissage et la mémoire a été observée à 15 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable DSENO (no observable adverse effect level, NOAEL) pour la viabilité et la croissance de progéniture de la génération F1 après administration d'une dose de tafamidis aux mères pendant la gestation et l'allaitement était de 5 mg/kg (dose équivalente chez l'homme = 0.8 mg/kg), soit environ 0.92 fois la dose clinique de 61 mg de tafamidis et environ 1.2 fois la dose clinique de 80 mg de tafamidis méglumine. Il a été démontré que le tafamidis passe dans le lait des rates en lactation.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Tout médicament non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Weichkapseln 20 mg: 30. [B]
• -Weichkapseln 61 mg: 30. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Capsules molles à 20 mg: 30. [B]
• +Capsules molles à 61 mg: 30. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -November 2019
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2019