• -Principe actif: Inhibiteur de la C1 estérase issue du plasma humain.
• -Excipients: Glycine, chlorure de sodium et citrate de sodium (correspond à une quantité totale de 19 mg de sodium).
• +Principe actif
• +Inhibiteur de la C1 estérase issue du plasma humain.
• +Excipients
• +Glycine, chlorure de sodium et citrate de sodium (correspond à ≤0,8 mmol ou ≤19 mg de sodium).
• -Prévention de routine des crises aiguës de l'angio-œdème héréditaire (AOH) chez les patients adolescents et adultes.
• +Prévention en routine des rechutes aiguës de l'angio-œdème héréditaire (AOH) chez les patients adolescents et adultes.
• -Posologie
• +Posologie usuelle
• -Posologie chez l'adolescent
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Enfants et adolescents
• +Enfants
• +Sans objet.
• +Adolescents (à partir de 12 ans)
• -Les patients qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité engageant leur pronostic vital, notamment une anaphylaxie aux médicaments inhibiteurs de la C1 estérase ou à l'un des excipients.
• +Les patients qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité engageant leur pronostic vital, notamment une anaphylaxie, aux médicaments inhibiteurs de la C1 estérase ou à l'un des excipients.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +
• -Berinert SC 2000 U.I. contient moins de 1 mmol de sodium par flacon (4,9 mg/ml), ce qui signifie qu'il est pratiquement «sans sodium».
• -Événements thromboemboliques
• +Berinert SC 2000 U.I. contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par bouteille, ce qui signifie qu'il est pratiquement «sans sodium».
• +Événements thromboemboliques (ETE)
• -Une thrombose est survenue lors d'essais thérapeutiques avec administration prophylactique de fortes doses d'inhibiteur de la C1 estérase i.v. ou dans le traitement du syndrome de fuite capillaire, pendant ou après une chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle (indication et dosage non approuvés).
• +Une thrombose est survenue lors d'essais thérapeutiques avec administration de fortes doses d'inhibiteur de la C1 estérase i.v. dans un objectif prophylactique ou dans le traitement du syndrome de fuite capillaire, pendant ou après une chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle (indication et dosage non approuvés).
• -Il est fortement recommandé de noter, à chaque utilisation de Berinert SC, le nom et le numéro de lot du produit afin que le numéro de lot puisse être associé au patient.
• -Une vaccination contre l'hépatite (A et B) sera recommandée aux patients qui reçoivent régulièrement des préparations d'inhibiteur de la C1 estérase produites à partir de plasma.
• +Une vaccination adaptée contre l'hépatite (A et B) sera recommandée aux patients qui reçoivent régulièrement/de manière récurrente des dérivés de plasma humain.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Des données limitées sont disponibles, qui n'indiquent pas un risque accru relatif à l'utilisation des produits C1-inhibiteurs généraux chez les femmes enceintes. L'inhibiteur de la C1 est un composant physiologique du plasma humain. Aucune étude expérimentale animale sur la fertilité et la toxicité du développement n'a été réalisée avec Berinert SC. Chez l'homme, aucun effet indésirable n'est attendu sur la fertilité, le développement pré et postnatal. Berinert SC ne doit être utilisé chez les femmes enceintes qu'en cas d'indication claire à cet effet.
• +Des données limitées sont disponibles, qui n'indiquent pas un risque accru relatif à l'utilisation des produits C1-inhibiteurs d'une manière générale chez les femmes enceintes. L'inhibiteur de la C1 est un composant physiologique du plasma humain. Aucune étude expérimentale animale sur la fertilité et la toxicité du développement n'a été réalisée avec Berinert SC. Chez l'homme, aucun effet indésirable n'est attendu sur la fertilité, le développement pré et postnatal. Berinert SC ne doit être utilisé chez les femmes enceintes qu'en cas d'indication claire à cet effet.
• +Au cours de trois études menées auprès de 344 patients au total, les données de 36 femmes (50 grossesses) ont été enregistrées. Aucun effet indésirable dû au traitement par l'inhibiteur de C1 n'a été noté avant, pendant ou après la grossesse et les nouveau-nés étaient en bonne santé.
• +
• -On ignore si l'inhibiteur de la C1 passe dans le lait maternel humain. Berinert SC ne doit être utilisé chez les femmes qui allaitent qu'en cas d'indication claire à cet effet.
• +On ne dispose pas d'information sur le passage de Berinert SC dans le lait maternel, les effets sur les nourrissons allaités et les effets sur la production de lait. Il convient d'évaluer les bénéfices de l'allaitement en termes de développement et de santé par rapport à la nécessité clinique du traitement par Berinert SC, aux effets indésirables potentiels associés sur le nourrisson allaité et à la maladie maternelle.
• -Des effets indésirables ont été enregistrés lors de l'essai d'enregistrement de phase III chez des patients atteints d'angio-œdème héréditaire (AOH) ayant reçu Berinert SC (40 U.I./kg p.c. ou 60 U.I./kg p.c.). La fréquence des effets indésirables est basée sur les événements qui se sont produits en rapport avec la prise de Berinert SC. Elle est estimée par patient et classée comme suit:
• +Des effets indésirables ont été enregistrés dans le cadre de l'étude d'autorisation 3001 contrôlée contre placebo menée auprès de patients (n=86) atteints d'angio-œdème héréditaire (AOH) ayant reçu Berinert SC par voie sous-cutanée. Les patients adéquats pouvaient participer à l'étude d'extension ouverte 3002 pendant une période allant jusqu'à 140 semaines (n=126). La fréquence des effets indésirables est basée sur les événements qui se sont produits en rapport avec la prise de Berinert SC. Elle est estimée par patient et classée comme suit:
• -fréquente: ≥1/100 et <1/10;
• -occasionnelle: ≥1/1000 et <1/100;
• -rare: ≥1/10 000 et <1/1000;
• -très rare: <1/10 000.
• -Affections générales et symptômes au site d'administration:
• -Très fréquent: réactions au site d'administrationa (31%).
• +fréquente: ≥1/100 et < 1/10;
• +occasionnelle: ≥1/1000 et < 1/100;
• +rare: ≥1/10 000 et < 1/1000;
• +très rare: < 1/10 000.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
• +Très fréquent: réactions au site d'administration a (31 %).
• -Très fréquent: rhinopharyngite (11%).
• +Très fréquent: rhinopharyngite (11 %).
• -Fréquent: hypersensibilité (hypersensibilité, démangeaisons, éruptions cutanées et urticaire).
• +Fréquent: hypersensibilité (hypersensibilité, démangeaisons, éruptions cutanées et urticaire)
• -Fréquent: vertige.
• -a ecchymose, sensation de froid, fuite de liquide, érythème, hématome, saignement, induration, œdème, douleur, démangeaisons, éruption cutanée, réaction, cicatrice, gonflement, urticaire, sensation de chaleur au site d'injection.
• +Fréquent: vertiges.
• +a Ecchymose, sensation de froid, fuite de liquide, érythème, hématome, saignement, induration, œdème, douleur, démangeaisons, éruption cutanée, réaction, cicatrice, gonflement, urticaire, sensation de chaleur au site d'injection.
• -Le signalement des effets indésirables présumés des médicaments après leur approbation est d'une grande importance. Il permet de surveiller en permanence le rapport risque-bénéfice du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout soupçon d'effet indésirable nouveau ou grave d'un médicament via le portail en ligne ElViS (système de vigilance électronique). Des informations à ce sujet sont disponibles sur le site www.swissmedic.ch.
• +Population pédiatrique
• +La sécurité et l'efficacité de Berinert SC ont été évaluées dans un sous-groupe de 11 patients âgés de 8 à <17 ans, au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et croisée sur la prophylaxie en routine (étude 3001) et au cours d'une étude d'extension ouverte (étude 3002). Les résultats de l'analyse de sous-groupes en fonction de l'âge correspondaient aux résultats généraux de l'étude.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -L'inhibiteur de la C1 estérase est une glycoprotéine plasmatique ayant un poids moléculaire de 105 kD et taux d'hydrate de carbone de 40%. Sa concentration dans le plasma humain est d'environ 240 mg/l. Outre le plasma humain, le placenta, les cellules hépatiques, les monocytes et les thrombocytes contiennent également l'inhibiteur de l'estérase C1.
• -L'inhibiteur de l'estérase C1 appartient au système d'inhibiteurs de la sérine protéase (serpine) du plasma humain comme par ex. aussi l'antithrombine III, l'alpha-2-antiplasmine, l'alpha-1-antitrypsine et d'autres protéines.
• -Sous conditions physiologiques, en inactivant les composants enzymatiques C1s et C1r actifs, l'inhibiteur de la C1 estérase bloque la voie classique de l'activation de la cascade du complément. Les enzymes actifs forment un complexe avec l'inhibiteur dans une proportion de 1:1.
• -De plus, l'inhibiteur de la C1 estérase est le plus important inhibiteur de l'activation de contact, dans la mesure où il bloque le facteur XIIa ainsi que ses fragments, et qu'il est, en dehors de l'alpha-2 macroglobuline, l'inhibiteur le plus important de la kallicréine plasmatique.
• -L'effet thérapeutique de Berinert SC dans l'angio-œdème héréditaire consiste à se substituer à l'activité manquante de l'inhibiteur de l'estérase C1.
• +Mécanisme d'action
• +L'inhibiteur de la C1 estérase est une glycoprotéine plasmatique ayant un poids moléculaire de 105 kD et taux d'hydrate de carbone de 40 %. Sa concentration dans le plasma humain est d'environ 240 mg/l. Outre le plasma humain, le placenta, les cellules hépatiques, les monocytes et les thrombocytes contiennent également l'inhibiteur de l'estérase C1.
• +L'inhibiteur de l'estérase C1 appartient au groupe des inhibiteurs des protéases à sérine (serpines) du plasma humain, comme par ex. aussi l'antithrombine III, l'alpha-2-antiplasmine, l'alpha-1-antitrypsine et d'autres protéines.
• +En conditions physiologiques, en inactivant les composants enzymatiques C1s et C1r actifs, l'inhibiteur de la C1 estérase bloque la voie classique de l'activation de la cascade du complément. Les enzymes actifs forment un complexe avec l'inhibiteur dans une proportion de 1:1.
• +De plus, l'inhibiteur de la C1 estérase est le plus important inhibiteur de l'activation de contact de la coagulation sanguine, dans la mesure où il bloque le facteur XIIa ainsi que ses fragments, et qu'il est, en dehors de l'alpha-2 macroglobuline, l'inhibiteur le plus important de la kallicréine plasmatique.
• +L'effet thérapeutique de Berinert SC dans l'angio-œdème héréditaire est basé sur la substitution de l'activité manquante de l'inhibiteur de l'estérase C1.
• +Pharmacodynamique
• +Voir chapitre «Mécanisme d'action».
• +
• -L'efficacité, la sécurité, la pharmacocinétique et la qualité de vie relatives à Berinert SC comme traitement prophylactique pour la prévention des crises aiguës de l'angio-œdème héréditaire (AOH) ont été démontrées dans deux essais cliniques de phase III. La première étude était une étude croisée multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (étude COMPACT). L'étude portait sur 90 patients adultes et adolescents atteints d'AOH symptomatique de type I ou de type II. L'âge médian (plage) des patients était de 40 (12 à 72) ans; 60 patients étaient des femmes et 30 des hommes. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 60 U.I./kg p.c. soit 40 U.I/kg p.c. de Berinert SC par voie sous-cutanée dans une phase de traitement de 16 semaines et un placebo dans l'autre phase de traitement de 16 semaines. Les patients se sont auto-administré Berinert SC ou un placebo 2 fois par semaine. L'efficacité a été évaluée pour les 14 derniers jours de chaque phase de traitement.
• -La dose sous-cutanée de 60 U.I./kg p.c. ou de 40 U.I./kg p.c. deux fois par semaine a entraîné une différence significative du nombre de poussées d'AOH (taux d'attaque) normalisé dans le temps par rapport au placebo (Tableau 1). Le nombre de crises d'AOH normalisé dans le temps chez les patients ayant reçu une dose de 60 U.I./kg p.c. était de 0,52 crise par mois, contre 4,03 crises par mois pour le placebo (p <0,001). Le nombre de crises d'AOH normalisé dans le temps chez les patients ayant reçu une dose de 40 U.I./kg p.c. était de 1,19 crise par mois, contre 3,61 crises par mois sous placebo (p <0,001).
• -Tableau 1: Nombre de crises d'AOH normalisé dans le temps (nombre/mois)
• +L'efficacité, la sécurité, la pharmacocinétique et la qualité de vie relatives à Berinert SC comme traitement prophylactique pour la prévention des crises aiguës de l'angio-œdème héréditaire (AOH) ont été démontrées dans deux essais cliniques de phase III. La première étude était une étude croisée multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (étude COMPACT 3001). L'étude portait sur 90 patients adultes et adolescents atteints d'AOH symptomatique de type I ou de type II. L'âge médian (plage) des patients était de 40 (12 à 72) ans; 60 patients étaient des femmes et 30 des hommes. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 60 U.I./kg p.c. soit 40 U.I/kg p.c. de Berinert SC par voie sous-cutanée dans une phase de traitement de 16 semaines et un placebo dans l'autre phase de traitement de 16 semaines. Les patients se sont auto-administrés Berinert SC ou un placebo 2 fois par semaine. L'efficacité a été évaluée pendant 14 semaines lors de chaque phase de traitement.
• +Les patients adéquats ont pu en outre participer à une étude d'extension ouverte (étude 3002) pendant une période allant jusqu'à 140 semaines. Environ la moitié des patients inclus dans l'étude d'extension avaient participé à l'étude 3001 (64/126, 50,8%), ce qui a contribué à la similarité des populations étudiées.
• +Étude 3001:
• +La dose sous-cutanée de 60 U.I./kg p.c. ou de 40 U.I./kg p.c. deux fois par semaine a entraîné une différence significative du nombre de poussées d'AOH (taux d'attaque) normalisé dans le temps par rapport au placebo (Tableau 1). Le nombre moyen de crises d'AOH normalisé dans le temps chez les patients ayant reçu une dose de 60 U.I./kg p.c. était de 0,5 crise par mois, contre 4,0 crises par mois pour le placebo (p < 0,001). Le nombre moyen de crises d'AOH normalisé dans le temps chez les patients ayant reçu une dose de 40 U.I./kg p.c. était de 1,2 crise par mois, contre 3,6 crises par mois sous placebo (p < 0,001).
• +Le nombre mensuel maximal de crises d'AOH a été de 3,1 sous 60 U.I./kg de p.c. et de 12,5 sous 40 U.I./kg de p.c.
• +Globalement, une absence de crise a été notée chez 40,0% des patients sous 60 U.I./kg de p.c. et 37,8% des patients sous 40 U.I./kg de p.c. et le nombre mensuel médian de crises d'AOH a été de 0,3 sous les deux doses.
• +Tableau 1: nombre de crises d'AOH normalisé dans le temps (nombre/mois)
• -Moyenne (SD) 0,53 (0,771) 4,02 (2,308) 1,22 (2,310) 3,61 (2,088)
• +Moyenne (SD) 0,5 (0,8) 4,0 (2,3) 1,2 (2,3) 3,6 (2,1)
• -Médiane 0,29 3,75 0,29 3,81
• -Moyenne MC (SE)* 0,52 (0,261) 4,03 (0,263) 1,19 (0,327) 3,61 (0,327)
• -IC à 95% pour la moyenne MC* (0,00; 1,04) (3,51; 4,55) (0,54; 1,85) (2,96; 4,26)
• +Médiane 0,3 3,8 0,3 3,8
• +Moyenne MC (SE)* 0,5 (0,3) 4,0 (0,3) 1,2 (0,3) 3,6 (0,3)
• +IC à 95 % pour la moyenne MC* (0,0; 1,0) (3,5; 4,6) (0,5; 1,9) (3,0; 4,3)
• -Moyenne MC* (IC à 95%) -3,51 (-4,21, -2,81) -2,42 (-3,38, -1,46)
• -Valeur p* <0,001 <0,001
• +Moyenne MC* (IC à 95 %) -3,5 (-4,2, -2,8) -2,4 (-3,4, -1,5)
• +Valeur p* < 0,001 < 0,001
• -Le pourcentage médian (25e, 75e percentile) de diminution du nombre de crises d'AOH normalisées dans le temps par rapport au placebo était de 95,1% (79,0; 100,0) à 60 U.I./kg p.c. et de 88,6% (69,6; 100,0) à 40 U.I./kg p.c. chez les patients pour lesquels les données étaient évaluables dans les deux phases de traitement.
• -Le pourcentage de patients ayant répondu (répondeurs, IC à 95%) avec une diminution de ≥50%, ≥70% et ≥90% des crises d'AOH normalisées dans le temps était plus élevé sous Berinert SC que sous placebo (voir Tableau 5).
• -Tableau 2: Réduction du nombre de crises d'AOH normalisé dans le temps sous Berinert SC en comparaison avec le placebo
• - Réduction en pourcentage du nombre de crises d'AOH normalisé dans le temps sous Berinert SC en comparaison avec le placebo
• - ≥50% ≥70% ≥90%
• +Le pourcentage médian (25e, 75e percentile) de diminution du nombre de crises d'AOH normalisé dans le temps par rapport au placebo était de 95 % (79; 100) à 60 U.I./kg p.c. et de 89 % (70; 100) à 40 U.I./kg p.c. chez les patients pour lesquels les données étaient évaluables dans les deux phases de traitement.
• +Le pourcentage de patients avec une diminution de ≥50 %, ≥70 % et ≥90 % des crises d'AOH normalisées dans le temps (appelés répondeurs) est représenté pour chaque dose de Berinert SC dans le tableau 2.
• +Tableau 2: proportion en pourcentage de patients avec une diminution des crises d'AOH
• + Proportion en pourcentage de patients avec une diminution ≥50 %, ≥70 % ou ≥90 % du nombre normalisé dans le temps des crises d'AOH sous Berinert SC par rapport au placebo
• + ≥50 % ≥70 % ≥90 %
• -60 U.I./kg p.c. (n = 40) 90,0 82,5 57,5
• -40 U.I./kg p.c. (n = 42) 76,2 66,7 42,9
• -≥40 U.I./kg p.c. (IC à 95%) (n = 82) 82,9 (73,4; 89,5) 74,4 (64,0; 82,6) 50,0 (39,4; 60,6)
• +60 U.I./kg p.c. (n = 40) 90 83 58
• +40 U.I./kg p.c. (n = 42) 76 67 43
• +≥40 U.I./kg p.c. (IC à 95 %) (n = 82) 83 (73; 90) 74 (64; 83) 50 (39; 61)
• -Un patient est classé comme répondeur si le pourcentage de réduction est ≥50%.
• -La proportion de patients ayant eu une ou plusieurs crises d'AOH par période de 4 semaines sous placebo et moins d'une crise d'AOH par période de 4 semaines sous Berinert SC était de 71,1% à la dose de 60 U.I./kg p.c. et de 53,3% à la dose de 40 U.I./kg p.c.
• -Dans l'ensemble, 40,0% des patients ayant reçu une dose de 60 U.I./kg p.c. et 37,8% des patients ayant une de 40 U.I./kg p.c. n'avaient plus de crise, et le nombre médian de crises d'AOH par mois était de 0,29 aux deux doses. Le nombre maximum de crises d'AOH par mois était de 3,1 à 60 U.I./kg p.c. et de 12,5 à 40 U.I./kg p.c..
• -Berinert SC a conduit à une différence significative dans l'utilisation normalisée au fil du temps des médicaments d'urgence (taux d'utilisation des médicaments d'urgence) par rapport au placebo. La dose de 60 U.I./kg p.c. a entraîné un taux moyen d'utilisation de médicaments d'urgence de 0,32 par mois, contre 3,89 utilisations par mois sous placebo. La dose de 40 U.I./kg p.c. a entraîné un taux d'utilisation moyen des médicaments d'urgence de 1,13 par mois, contre 5,55 utilisations par mois sous placebo.
• -Les résultats de l'analyse des sous-groupes par âge (12 à <17 ans, 17 à <65 et ≥65 ans) ont été conformes aux résultats globaux de l'étude.
• -L'analyse post-hoc des paramètres exploratoires a montré que la satisfaction en ce qui concerne le traitement et la qualité de vie s'était améliorée avec Berinert SC en comparaison avec le placebo, avec des améliorations significatives par rapport à la référence sur le questionnaire TSQM (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication), domaine: Efficacité et satisfaction globale, et dans le questionnaire WPAI (Work Productivity and Activity Impairment), domaine: Présence sur le lieu de travail, perte et altération de la productivité.
• +La proportion de patients ayant eu une ou plusieurs crises d'AOH par période de 4 semaines sous placebo et moins d'une crise d'AOH par période de 4 semaines sous Berinert SC était de 71,1 % à la dose de 60 U.I./kg p.c. et de 53,3 % à la dose de 40 U.I./kg p.c.
• +Berinert SC a conduit à une différence significative du nombre normalisé des utilisations des médicaments d'urgence par rapport au placebo. En dessous de la dose de 60 U.I./kg p.c., le nombre moyen d'utilisation de médicaments d'urgence de 0,32 par mois a été relevé, contre 3,89 utilisations par mois sous placebo. La dose de 40 U.I./kg p.c. a entraîné un nombre d'utilisation moyen des médicaments d'urgence de 1,13 par mois, contre 5,55 utilisations par mois sous placebo.
• +Les résultats de l'analyse de différents groupes d'âge (12 à < 17 ans, 17 à < 65 et ≥65 ans) ont été conformes aux résultats globaux de l'étude.
• +L'analyse post-hoc des paramètres exploratoires a montré que la satisfaction en ce qui concerne le traitement et la qualité de vie s'était améliorée sous Berinert SC en comparaison avec le placebo, avec des améliorations significatives par rapport à la situation initiale sur le questionnaire TSQM (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication), domaine: Efficacité et satisfaction globale, et dans le questionnaire WPAI (Work Productivity and Activity Impairment), domaine: Présence sur le lieu de travail, perte et altération de la productivité.
• -Le deuxième essai clinique de phase III (étude d'extension COMPACT; évaluation intermédiaire) était une étude multicentrique, randomisée, ouverte, avec groupes parallèles, qui a fourni des données d'efficacité et de sécurité sur le long terme (et a permis de poursuivre le traitement pour les patients qui avaient terminé l'étude COMPACT). L'étude d'extension COMPACT a inclus des patients âgés de 8 à 72 ans ainsi que 10 patients de <18 ans (dont 3 de <12 ans) et 10 patients de ≥65 ans. Dans cette étude, 126 patients atteints d'AOH symptomatique de type I ou de type II ont été évalués en termes d'efficacité, de sécurité, de pharmacocinétique et de qualité de vie; 76 patients étaient des femmes et 50 des hommes. Les patients ont été randomisés pour recevoir 60 U.I./kg p.c. ou 40 U.I./kg p.c. de Berinert SC par voie sous-cutanée lors d'une phase de traitement de 24 semaines à dose constante, suivi d'une adaptation individuelle de la dose lors d'une phase de traitement de 28 semaines. Les patients présentant des crises fréquentes d'AOH pendant la phase à dose constante pouvaient bénéficier d'une augmentation de la dose.
• -L'évaluation intermédiaire montre que la réponse était stable à partir des semaines de traitement 49 à 70 (dans la population regroupée, 85 patients présentaient une durée de traitement ≥1 an). Le taux médian de crises d'AOH était de 0,086 crise par mois dans le groupe de traitement à 60 U.I./kg p.c. et de 0,104 rechute par mois dans le groupe de traitement à 40 U.I./kg p.c. Au cours de la période de référence, 46,0% des patients recevant 60 I.U./kg p.c. n'ont pas présenté de crise, contre 34,9% pour le bras 40 I.U./kg p.c.
• +Étude 3002:
• +Le deuxième essai clinique de phase III (étude d'extension COMPACT) était une étude multicentrique, randomisée, ouverte, avec groupes parallèles, qui a fourni des données d'efficacité et de sécurité sur le long terme (et a permis de poursuivre le traitement pour les patients qui avaient terminé l'étude COMPACT). L'étude d'extension COMPACT a inclus des patients âgés de 8 à 72 ans (moyenne 41,0 ans) dont 10 patients de < 18 ans (dont 3 de < 12 ans) et 10 patients de ≥65 ans. Dans cette étude, 126 patients atteints d'AOH symptomatique de type I ou de type II ont été évalués en termes d'efficacité, de sécurité, de pharmacocinétique et de qualité de vie; 76 patients étaient des femmes et 50 des hommes. Des patients avec un taux mensuel de 4,3 crises dans les 3 mois avant l'inclusion dans l'étude ont été recrutés et traités pendant une durée moyenne de 1,5 an. Les patients ont été randomisés pour recevoir 60 U.I./kg p.c. ou 40 U.I./kg p.c. de Berinert SC par voie sous-cutanée pendant une durée allant jusqu'à 140 semaines. Les patients présentant des crises fréquentes d'AOH pouvaient bénéficier d'une augmentation de la dose.
• +91,7% (IC à 95% 81,9%, 96,4%) des patients sous 60 U.I./kg et 93,5% (IC à 95% 84,6%, 97,5%) des patients sous 40 U.I./kg ont bénéficié d'une réduction d'au moins 50% des crises d'AOH normalisées dans le temps par rapport à la valeur de référence. De plus, 85,7% des patients sous 60 U.I./kg et 79,4% des patients sous 40 U.I./kg ont eu moins d'une crise d'AOH normalisée dans le temps par période de 4 semaines.
• -Les propriétés pharmacocinétiques (PK) de Berinert SC ont été principalement déterminées à l'aide de méthodes PK de population à partir de données regroupées de 3 études cliniques portant sur des participants sains et des patients souffrant d'angio-œdème héréditaire (AOH).
• -À la dose sous-cutanée bihebdomadaire, Berinert SC est lentement absorbé avec un temps médian (intervalle de confiance à 95%, IC) allant jusqu'à la concentration maximale (tmax) d'environ 59 heures (23, 134 h). Sur la base d'une demi-vie plasmatique apparente médiane (IC à 95%) de 69 heures (24, 250 h), l'état d'équilibre de l'inhibiteur de la C1 estérase est attendu dans les 3 semaines suivant l'administration. Un taux moyen (IC à 95%) d'inhibiteur de la C1-estérase fonctionnelle de 48% (25,1; 102) est attendu après administration de 60 U.I./kg p.c. de Berinert SC par voie sous-cutanée deux fois par semaine. La biodisponibilité relative moyenne (IC à 95%) de Berinert SC après administration sous-cutanée a été estimée à environ 43% (35,2; 50,2%).
• -La clairance moyenne (IC à 95%) de la population et le volume apparent de distribution de Berinert SC ont été estimés à respectivement environ 83 ml/h (72,7; 94,2 ml/h) et 4,33 l (3,51; 5,15 l). La clairance de l'inhibiteur de la C1 estérase est corrélée positivement avec le poids corporel total. La PK à l'état d'équilibre de Berinert SC s'est révélée indépendante de la dose entre 20 et 80 U.I./kg p.c. chez les patients atteints d'AOH.
• -Aucune étude n'a été menée pour évaluer la pharmacocinétique de l'inhibiteur de la C1 estérase dans des populations de patients spécifiques stratifiées par sexe, ethnie, âge ou présence de lésions rénales ou hépatiques. L'analyse de la population ayant évalué l'âge (12 à 72 ans) n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de l'inhibiteur de la C1 estérase.
• +Les propriétés pharmacocinétiques (PC) de Berinert SC ont été principalement déterminées à l'aide de méthodes PC de population à partir de données regroupées de 3 études cliniques (1001, 2001 et 3001) portant sur des participants sains et des patients souffrant d'angio-œdème héréditaire (AOH). Ce modèle PC de population a été également utilisé pour la caractérisation et l'évaluation de l'activité C1-INH fonctionnelle chez les patients avec AOH de l'étude 3002. Cette activité a été similaire parmi toutes les études, aussi bien après administration de 40 que de 60 U.I./kg.
• +Absorption
• +Avec deux administrations sous-cutanées par semaine, Berinert SC est lentement absorbé avec une durée médiane (intervalle de confiance à 95%, IC) jusqu'à la concentration maximale (tmax) d'environ 59 heures (23, 134 heures). La biodisponibilité relative (F) moyenne (IC à 95%) de Berinert SC après administration sous-cutanée a été estimée à environ 43% (35,2, 50,2%).
• +Distribution
• +Sur la base de la demi-vie plasmatique apparente médiane (IC à 95%) de 69 heures (24, 250 heures), l'état d'équilibre est attendu dans les 3 semaines après l'administration pour l'inhibiteur de la C1 estérase. Une concentration moyenne à l'équilibre (IC à 95%) pour l'inhibiteur de C1 estérase fonctionnel de 48% (25,1; 102) est attendue après administration sous-cutanée de 60 U.I./kg p.c. de Berinert SC deux fois par semaine.
• +Le volume de distribution apparent de Berinert SC est estimé à 4,33 l (3,51; 5,15 l). La PC à l'équilibre de Berinert SC administré par voie sous-cutanée est apparue, chez les patients avec AOH, indépendante de la dose entre 20 à 80 U.I./kg.
• +Métabolisme
• +Sans objet.
• +Élimination
• +La clairance moyenne (IC à 95%) dans la population a été estimée à environ 83 ml/h (72,7; 94,2 ml/h). La clairance de l'inhibiteur de C1 estérase a été corrélée positivement au poids corporel total.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Aucune étude n'a été menée pour évaluer la pharmacocinétique de l'inhibiteur de la C1 estérase dans des populations de patients spécifiques stratifiées par sexe, ethnie, âge ou présence de lésions rénales ou hépatiques. L'analyse de la population ayant évalué l'âge (8 à 72 ans) n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de l'inhibiteur de la C1 estérase.
• -Durée de conservation
• +Stabilité
• -Instructions spéciales de stockage
• -Ne pas stocker au-dessus de 30 °C. Ne pas congeler. Tenir hors de portée des enfants!
• -Conservez la bouteille dans l'étui fermé pour protéger le contenu de la lumière! Durée de conservation du médicament prêt à l'emploi: voir «Instructions de manipulation».
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas stocker au-dessus de 30 °C. Ne pas congeler. Conserver hors de portée des enfants!
• +Conserver le récipient dans son carton fermé pour le protéger de la lumière! Durée de conservation du médicament prêt à l'emploi: voir «Instructions de manipulation».
• -Instructions de manipulation
• +Remarques concernant la manipulation
• -La solution reconstituée de Berinert SC doit être incolore et claire à légèrement opalescente.
• -·Le produit reconstitué doit être inspecté visuellement afin de mettre en évidence la présence de particules de matière ou un changement de coloration après filtration/prélèvement de la solution dans la seringue (voir ci-dessous) et avant l'administration.
• +·La solution reconstituée de Berinert SC doit être incolore et claire à légèrement opalescente.
• +·La reconstitution est terminée en général en 5 minutes, mais peut durer jusqu'à 10 minutes.
• +·Le produit reconstitué doit être inspecté visuellement à la recherche de particules de matière ou d'un changement de coloration après filtration/prélèvement de la solution dans la seringue (voir ci-dessous) et avant l'administration.
• -Chauffez le solvant à température ambiante. Avant d'ouvrir l'emballage du dispositif de transfert de filtre 20/20 (Mix2Vial™), retirez les capuchons protecteurs des flacons de solvant et de produit, traitez les bouchons avec une solution antiseptique et laissez-les sécher.
• - (image) 1. Retirer l'opercule de l'emballage «Mix2Vial». Ne pas retirer Mix2Vial de la plaquette thermoformée!
• - (image) 2. Placer le flacon de solvant sur une surface plane et propre, et le maintenir fermement. En tenant le dispositif «Mix2Vial» à travers son emballage, pousser l'extrémité bleue tout droit à travers le bouchon du flacon de solvant.
• - (image) 3. Retirer avec précaution l'emballage du dispositif «Mix2Vial» en tenant les bords et en tirant verticalement vers le haut. S'assurer que seul l'emballage a été retiré et que le dispositif «Mix2Vial» est resté bien en place.
• - (image) 4. Poser le flacon du produit sur une surface plane et rigide. Retourner l'ensemble flacon de diluant-dispositif «Mix2Vial» et pousser la partie transparente de l'adaptateur tout droit à travers le bouchon du flacon de produit. Le solvant coule automatiquement dans le flacon de poudre.
• - (image) 5. En maintenant la partie produit reconstitué d'une main et la partie solvant de l'autre, séparer les flacons en dévissant le dispositif «Mix2Vial» avec précaution dans le sens inverse des aiguilles d'une montre. Jeter le flacon de solvant avec la partie bleue attachée de l'adaptateur «Mix2Vial».
• - (image) 6. Remuer délicatement le flacon de produit avec la partie transparente de l'adaptateur attaché dessus jusqu'à ce que la substance soit totalement dissoute. Ne pas secouer.
• - (image) 7. Remplir d'air une seringue stérile vide. Utiliser pour cela uniquement la seringue fournie dans l'emballage. Tout en maintenant verticalement le flacon du produit reconstitué, connecter la seringue au Luer Lock du dispositif «Mix2Vial» dans le sens des aiguilles d'une montre et injecter l'air dans le flacon du produit.
• +Chauffez le solvant et le flacon de produit à température ambiante. Avant d'ouvrir l'emballage du dispositif de transfert de filtre 20/20 (Mix2Vial™), retirez les capuchons protecteurs des flacons de solvant et de produit, traitez les bouchons avec une solution antiseptique et laissez-les sécher.
• + (image) 1 1. Retirer l'opercule de l'emballage «Mix2Vial». Ne pas retirer Mix2Vial de la plaquette thermoformée!
• + (image) 2 2. Placer le flacon de solvant sur une surface plane et propre, et le maintenir fermement. En tenant le dispositif «Mix2Vial» à travers son emballage, pousser l'extrémité bleue verticalement à travers le bouchon du flacon de solvant.
• + (image) 3 3. Retirer avec précautions l'emballage du dispositif «Mix2Vial» en tenant les bords et en tirant verticalement vers le haut. S'assurer que seul l'emballage a été retiré et que le dispositif «Mix2Vial» est resté bien en place.
• + (image) 4 4. Poser le flacon du produit sur une surface plane et rigide. Retourner l'ensemble flacon de diluant-dispositif «Mix2Vial» et pousser la partie transparente de l'adaptateur verticalement à travers le bouchon du flacon de produit. Le solvant coule automatiquement dans le flacon de produit.
• + (image) 5 5. En maintenant la partie produit reconstitué d'une main et la partie solvant de l'autre, séparer les flacons en dévissant le dispositif «Mix2Vial» avec précautions dans le sens inverse des aiguilles d'une montre. Jeter le flacon de solvant avec la partie bleue attachée de l'adaptateur «Mix2Vial».
• + (image) 6 6. Remuer délicatement le flacon de produit avec la partie transparente de l'adaptateur attaché dessus jusqu'à ce que la substance soit totalement dissoute (en général en 5 minutes, mais peut durer jusqu'à 10 minutes). Ne pas secouer.
• + (image) 7 7. Remplir d'air une seringue stérile vide. Utiliser pour cela uniquement la seringue fournie dans l'emballage. Tout en maintenant verticalement le flacon du produit reconstitué, connecter la seringue au Luer Lock du dispositif «Mix2Vial» dans le sens des aiguilles d'une montre et injecter l'air dans le flacon du produit.
• - (image) 8. Tout en maintenant le piston de la seringue appuyé, retourner l'ensemble et prélever la solution dans la seringue en tirant lentement sur le piston.
• - (image) 9. Une fois la solution transférée dans la seringue, tenir le corps de la seringue fermement (en maintenant le piston de la seringue dirigé vers le bas) et déconnecter la partie transparente de l'adaptateur «Mix2Vial» de la seringue.
• + (image) 8 8. Tout en maintenant le piston de la seringue appuyé, retourner l'ensemble et prélever la solution dans la seringue en tirant lentement sur le piston.
• + (image) 9 9. Une fois toute la solution transférée dans la seringue, tenir le corps de la seringue (en maintenant le piston de la seringue dirigé vers le bas) et déconnecter la partie transparente de l'adaptateur «Mix2Vial» de la seringue en tournant la seringue dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.
• -Étape 1: Assemblage des accessoires Préparer tous les instruments nécessaires pour un usage sous-cutané: ·Aiguille sous-cutanée Ensemble d'injection ·Seringue stérile, sans silicone (utiliser la seringue jetable fournie) ·Tampons alcoolisés ·Gants (si recommandé par votre médecin) ·Récipient d'élimination de l'aiguille usagée ·Journal de traitement
• -Étape 2: Nettoyage de la surface de travail ·Désinfecter une surface de travail appropriée avec des lingettes désinfectantes.
• -Étape 3: Lavage des mains ·Se laver et se sécher soigneusement les mains. ·En cas de nécessité de porter des gants pour effectuer l'injection, les enfiler.
• -Étape 4: Préparation du site d'injection ·Choisir un site sur la peau de l'abdomen pour l'injection, sauf si le médecin a demandé d'effectuer l'auto-injection dans une autre zone. (Figure 1). ·Choisir un autre endroit que celui de la dernière injection; il convient de varier le site d'injection. ·Le nouveau site d'injection doit être éloigné d'au moins 5 cm du site de la dernière injection. ·Ne jamais effectuer une injection dans un site où la peau démange, est enflée, douloureuse, contusionnée ou rouge. ·Éviter les injections dans des sites présentant des cicatrices ou des vergetures. ·Nettoyer la peau au site d'injection avec un tampon d'alcool et la laisser sécher (Figure 2). (image) Figure 1 (image) Figure 2
• -Étape 5: Injections sous la peau abdominale Dans le respect des instructions de votre médecin: ·Insérer l'aiguille sous-cutanée ou l'ensemble d'injection sous-cutanée (papillon) fermement sur la seringue. Préparer l'aiguille ou l'ensemble d'injection selon les instructions de votre médecin. Injection avec une aiguille sous-cutanée: ·Enfoncer l'aiguille dans un pli de peau (Figure 3). Injection avec un ensemble d'injection sous-cutanée: ·Enfoncer l'aiguille dans un pli de peau (Figure 4). (image) Figure 3 (image) Figure 4
• -Étape 6: Ranger ·Après avoir injecté la quantité requise de Berinert SC, retirer l'aiguille. ·La solution non utilisée et l'ensemble du matériel d'administration doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.
• -Étape 7: Consignation du traitement ·À chaque utilisation de Berinert SC, noter le numéro de lot de l'étiquette du flacon de Berinert SC avec la date et l'heure de l'injection dans votre journal ou carnet de traitement.
• +Étape 1: assemblage des accessoires Préparer tous les instruments nécessaires pour un usage sous-cutané: ·Aiguille sous-cutanée ou set d'injection sous-cutanée ·Seringue stérile, sans silicone (utiliser la seringue jetable fournie) ·Tampons alcoolisés ·Gants (si recommandés par votre médecin) ·Récipient d'élimination de l'aiguille usagée ·Journal de traitement
• +Étape 2: nettoyage de la surface de travail ·Désinfecter une surface de travail appropriée avec des lingettes désinfectantes.
• +Étape 3: lavage des mains ·Se laver et se sécher soigneusement les mains. ·En cas de nécessité de porter des gants pour effectuer l'injection, les enfiler.
• +Étape 4: préparation du site d'injection ·Choisir un site sur la peau de l'abdomen pour l'injection, sauf si le médecin a demandé d'effectuer l'auto-injection dans une autre zone. (Figure 1). ·Choisir un autre endroit que celui de la dernière injection; il convient de varier le site d'injection. ·Le nouveau site d'injection doit être éloigné d'au moins 5 cm du site de la dernière injection. ·Ne jamais effectuer une injection dans un site où la peau démange, est enflée, douloureuse, contusionnée ou rouge. ·Éviter les injections dans des sites présentant des cicatrices ou des vergetures. ·Nettoyer la peau au site d'injection avec un tampon d'alcool et la laisser sécher (figure 2). (image) Figure 1 (image) Figure 2
• +Étape 5: injections sous la peau abdominale Dans le respect des instructions de votre médecin: ·Insérer l'aiguille sous-cutanée ou le set d'injection sous-cutanée (papillon) fermement sur la seringue. Préparer l'aiguille ou le set d'injection selon les instructions de votre médecin. Injection avec une aiguille sous-cutanée: ·Enfoncer l'aiguille dans un pli de peau (figure 3). (image) Figure 3
• +Injection avec un set d'injection sous-cutanée: ·Enfoncer l'aiguille dans un pli de peau (figure 4). (image) Figure 4
• +Étape 6: ranger ·Après avoir injecté la quantité requise de Berinert SC, retirer l'aiguille. ·La solution non utilisée et l'ensemble du matériel d'administration doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.
• +Étape 7: consignation du traitement ·À chaque utilisation de Berinert SC, notez le numéro de lot de l'étiquette du flacon de Berinert SC avec la date et l'heure de l'injection dans votre journal ou carnet de traitement.
• -Après reconstitution, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures à la température ambiante (max. 30 °C). D'un point de vue microbiologique, et étant donné que Berinert ne contient aucun agent conservateur, le produit mis en solution devrait être utilisé immédiatement après ouverture. S'il n'est pas utilisé immédiatement, il ne doit pas être conservé au-delà de 8 heures à température ambiante. Le produit dissous ne peut être conservé que dans le flacon.
• +Après reconstitution, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures à la température ambiante (max. 30 °C). D'un point de vue microbiologique, étant donné que Berinert ne contient aucun agent conservateur, le produit mis en solution devrait être utilisé immédiatement après ouverture. S'il n'est pas utilisé immédiatement, il ne doit pas être conservé au-delà de 8 heures à température ambiante. Le produit dissous ne peut être conservé que dans le flacon.
• -1 dispositif de transfert 20/20
• -1 set d'administration (carton intérieur):
• -1 aiguille pour injection sous-cutanée
• -1 nécessaire pour injection sous-cutanée
• +1 dispositif de transfert 20/20 avec filtre
• +1 set d'administration (carton intérieur supplémentaire):
• +1 aiguille sous-cutanée
• +1 set d'injection sous-cutanée
• -Juin 2020
• +Mai 2021