• -Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique modérée (Child-Pugh B), aucune augmentation cliniquement significative de l'exposition au darolutamide n'a été observée (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère à modérée.
• -Les conséquences d'une altération de la fonction hépatique sévère (Child-Pugh C) sur la pharmacocinétique du darolutamide ne sont pas connues.
• +Chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Les données disponibles sur la pharmacocinétique du darolutamide en présence de troubles modérés de la fonction hépatique sont limitées.
• +Le darolutamide n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (voir également rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patients présentant des troubles modérés à sévères de la fonction hépatique (classes Child Pugh B et C), la dose initiale recommandée est de 300 mg deux fois par jour.
• -Une analyse des données issues de patients atteints de nmCRPC et de sujets ne présentant pas de cancer n'a pas mis en évidence une augmentation cliniquement significative de l'exposition au darolutamide chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère, modérée ou sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] 15 à 89 ml/min/1.73 m2) (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère, modérée ou sévère.
• -La pharmacocinétique du darolutamide chez les patients dialysés présentant une insuffisance rénale terminale (DFGe <15 ml/min/1.73 m2) n'a pas été étudiée.
• +Chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe 15 à 29 ml/min/1.73 m2) non hémodialysés, la dose initiale recommandée est de 300 mg deux fois par jour.
• -Lors des études cliniques, aucune différence cliniquement significative n'a été constatée du point de vue de la sécurité et de l'efficacité entre les patients âgés des tranches d'âge 65-74 ans, 75-84 ans et ≥85 ans et les patients plus jeunes (<65 ans). Chez les patients âgés, aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Lors des études cliniques, aucune différence cliniquement significative n'a été constatée du point de vue de la sécurité et de l'efficacité entre les patients âgés des tranches d'âge 65-74 ans, 75-84 ans et ≥85 ans et les patients plus jeunes (< 65 ans). Chez les patients âgés, aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Chez les patients présentant des facteurs de risque tels que des antécédents d’allongement de l’intervalle QT, des torsades de pointe, une hypokaliémie ou chez les patients traités par des médicaments entraînant un allongement de l’intervalle QT, une surveillance de l’ECG doit être envisagée au début du traitement et à intervalles réguliers durant le traitement.
• +Chez les patients présentant des facteurs de risque tels que des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, des torsades de pointe, une hypokaliémie ou chez les patients traités par des médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT, une surveillance de l'ECG doit être envisagée au début du traitement et à intervalles réguliers durant le traitement.
• -Substrats de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)
• -Le darolutamide est un inhibiteur de la BCRP.
• +Substrats de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) et des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1 et 1B3
• +Le darolutamide est un inhibiteur de la BCRP et des OATP 1B1 et 1B3.
• -Ceci laisse supposer que l'administration concomitante de NUBEQA peut augmenter les concentrations plasmatiques d'autres substrats de la BCRP (p.ex. méthotrexate, sulfasalazine, fluvastatine, atorvastatine). En conséquence, il convient de respecter les recommandations qui figurent à ce sujet dans l'information professionnelle du substrat de la BCRP en cas d'administration concomitante de NUBEQA.
• +Ceci laisse supposer que l'administration concomitante de NUBEQA peut augmenter les concentrations plasmatiques d'autres substrats de la BCRP et des OATP 1B1 et 1B3 (p.ex. méthotrexate, sulfasalazine, fluvastatine, atorvastatine). En conséquence, il convient de respecter les recommandations qui figurent à ce sujet dans l'information professionnelle de ces substrats en cas d'administration concomitante de NUBEQA.
• -Le darolutamide est un faible inducteur du CYP3A4. L'administration de darolutamide (600 mg deux fois par jour pendant 9 jours) avant la prise concomitante d'une dose unique de midazolam (1 mg), un substrat sensible du CYP3A4, au cours d'un repas a entraîné une diminution de l'exposition moyenne (AUC) et de la Cmax du midazolam respectivement de 29% et 32%.
• +Le darolutamide est un faible inducteur du CYP3A4. L'administration de darolutamide (600 mg deux fois par jour pendant 9 jours) avant la prise concomitante d'une dose unique de midazolam (1 mg), un substrat sensible du CYP3A4, au cours d'un repas a entraîné une diminution de l'exposition moyenne (AUC) et de la Cmax du midazolam respectivement de 29 % et 32 %.
• -L'administration concomitante répétée de rifampicine (600 mg), un inducteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, et d'une dose unique de darolutamide (600 mg) au cours d'un repas a entraîné une diminution de l'exposition moyenne [AUC (0-72)] et de la Cmax du darolutamide respectivement de 72% et 52%.
• +L'administration concomitante répétée de rifampicine (600 mg), un inducteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, et d'une dose unique de darolutamide (600 mg) au cours d'un repas a entraîné une diminution de l'exposition moyenne [AUC (0-72)] et de la Cmax du darolutamide respectivement de 72 % et 52 %.
• -L'administration concomitante d'itraconazole (200 mg deux fois par jour le jour 1 et une fois par jour pendant les 7 jours suivants), un inhibiteur puissant du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP, et d'une dose unique de darolutamide (600 mg le jour 5 au cours d'un repas) a entraîné une augmentation de l'exposition moyenne [AUC (0-72)] et de la Cmax du darolutamide respectivement d'un facteur de de 1.7 et 1.4.
• +L'administration concomitante d'itraconazole (200 mg deux fois par jour le jour 1 et une fois par jour pendant les 7 jours suivants), un inhibiteur puissant du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP, et d'une dose unique de darolutamide (600 mg le jour 5 au cours d'un repas) a entraîné une augmentation de l'exposition moyenne [AUC (0-72)] et de la Cmax du darolutamide respectivement d'un facteur de 1.7 et 1.4.
• -Études in vitro
• -In vitro, le darolutamide inhibe les transporteurs OATP1B1 et OATP1B3.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -L'effet secondaire le plus fréquemment observé chez les patients sous NUBEQA était la fatigue (16% de tous les patients).
• -Les anomalies les plus fréquemment mises en évidence lors des analyses en laboratoire étaient une diminution du nombre de neutrophiles (20%) ainsi qu'une élévation du taux d'aspartate-aminotransférase (AST) (23%) et de bilirubine (16%).
• +L'effet secondaire le plus fréquemment observé chez les patients sous NUBEQA était la fatigue (16 % de tous les patients).
• +Les anomalies les plus fréquemment mises en évidence lors des analyses en laboratoire étaient une diminution du nombre de neutrophiles (20 %) ainsi qu'une élévation du taux d'aspartate-aminotransférase (AST) (23 %) et de bilirubine (16 %).
• -Très fréquents: fatigue (16%).
• +Très fréquents: fatigue (16 %).
• -Très fréquents: diminution du nombre de neutrophiles (20%), élévation du taux d'aspartate-aminotransférase (AST) (23%), élévation du taux de bilirubine (16%).
• +Très fréquents: diminution du nombre de neutrophiles (20 %), élévation du taux d'aspartate-aminotransférase (AST) (23 %), élévation du taux de bilirubine (16 %).
• -Diminution du nombre de neutrophiles 19.6% 3.5% 9.4% 0.5%
• +Diminution du nombre de neutrophiles 19.6 % 3.5 % 9.4 % 0.5 %
• -Élévation du taux de bilirubine 16.4% 0.1% 6.9% 0
• -Élévation du taux d'AST 22.5% 0.5% 13.6% 0.2%
• +Élévation du taux de bilirubine 16.4 % 0.1 % 6.9 % 0
• +Élévation du taux d'AST 22.5 % 0.5 % 13.6 % 0.2 %
• -Tous les patients ont reçu un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) de façon concomitante ou avaient subi une orchidectomie bilatérale. Seuls les patients présentant des ganglions lymphatiques pelviens mesurant <2 cm (diamètre transverse) sous la bifurcation aortique étaient autorisés à participer à l'étude. L'absence ou la présence de métastases a été déterminée sur la base d'examens radiologiques effectués par un laboratoire centralisé indépendant. Dans ce cadre, la présence de métastases à l'inclusion (t = 0) a été identifiée de façon rétrospective chez 89 patients. La randomisation a été effectuée en fonction du PSADT (≤6 mois vs >6 mois) et de l'administration antérieure d'un traitement ciblé anti-ostéoclastique à l'inclusion (oui ou non).
• -Les données démographiques et les caractéristiques pathologiques étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 74 ans (48-95 ans) et 9% des patients étaient âgés de 85 ans ou plus. La distribution des origines ethniques était la suivante: 79% de patients caucasiens, 13% de patients asiatiques et 3% de patients noirs. Chez la majorité des patients (73%), le score de Gleason était ≥7 au moment du diagnostic. Le PSADT médian était de 4.5 mois. 9% des patients avaient subi précédemment une orchidectomie, 25% une prostatectomie et 50% au moins une radiothérapie. 76% des patients avaient reçu précédemment plus d'un traitement anti-hormonal. Les patients avec des antécédents de convulsions n'avaient pas été exclus de l'étude. Dans le bras sous darolutamide, 12 patients avec des antécédents de convulsions étaient inclus dans l'étude. La majorité des patients (69%) présentaient un score ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 à l'inclusion.
• +Tous les patients ont reçu un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) de façon concomitante ou avaient subi une orchidectomie bilatérale. Seuls les patients présentant des ganglions lymphatiques pelviens mesurant < 2 cm (diamètre transverse) sous la bifurcation aortique étaient autorisés à participer à l'étude. L'absence ou la présence de métastases a été déterminée sur la base d'examens radiologiques effectués par un laboratoire centralisé indépendant. Dans ce cadre, la présence de métastases à l'inclusion (t = 0) a été identifiée de façon rétrospective chez 89 patients. La randomisation a été effectuée en fonction du PSADT (≤6 mois vs > 6 mois) et de l'administration antérieure d'un traitement ciblé anti-ostéoclastique à l'inclusion (oui ou non).
• +Les données démographiques et les caractéristiques pathologiques étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 74 ans (48-95 ans) et 9 % des patients étaient âgés de 85 ans ou plus. La distribution des origines ethniques était la suivante: 79 % de patients caucasiens, 13 % de patients asiatiques et 3 % de patients noirs. Chez la majorité des patients (73 %), le score de Gleason était ≥7 au moment du diagnostic. Le PSADT médian était de 4.5 mois. 9 % des patients avaient subi précédemment une orchidectomie, 25 % une prostatectomie et 50 % au moins une radiothérapie. 76 % des patients avaient reçu précédemment plus d'un traitement anti-hormonal. Les patients avec des antécédents de convulsions n'avaient pas été exclus de l'étude. Dans le bras sous darolutamide, 12 patients avec des antécédents de convulsions étaient inclus dans l'étude. La majorité des patients (69 %) présentaient un score ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 à l'inclusion.
• -Le traitement par NUBEQA a induit un allongement statistiquement significatif de la SSM en comparaison avec le placebo (voir tableau 1). Les résultats concernant la SSM ont été cohérents entre tous les sous-groupes de patients, indépendamment du PSADT à l’inclusion, de l’utilisation antérieure d’un traitement ciblé anti-ostéoclastique ou de la pathologie locorégionale. Avec un suivi médian de près de 17.9 mois dans les deux groupes de traitement, la médiane de survie globale (SG) n’a pas été atteinte. 8.2 % des patients (78/955) dans le bras NUBEQA et 10.5 % (58/554) dans le bras placebo étaient décédés. Le délai médian jusqu’à la progression de la douleur était allongé par rapport au placebo (voir tableau 1).
• +Le traitement par NUBEQA a induit un allongement statistiquement significatif de la SSM en comparaison avec le placebo (voir tableau 1). Les résultats concernant la SSM ont été cohérents entre tous les sous-groupes de patients, indépendamment du PSADT à l'inclusion, de l'utilisation antérieure d'un traitement ciblé anti-ostéoclastique ou de la pathologie locorégionale.
• +Au moment de l'analyse finale avec une durée médiane de suivi de 29 mois, 15.5 % des patients du bras NUBEQA (148/955) et 19.1 % (106/554) des patients du bras placebo, HR 0.685 étaient décédés (IC à 95 % 0.533; 0.881). La médiane de survie globale n'a été atteinte dans aucun des deux groupes de traitement. Le délai médian jusqu'à la progression de la douleur était allongé par rapport au placebo (voir tableau 1).
• -Paramètre d'efficacité Nombre d'événements (%) Médiane (IC à 95%) Hazard ratioa (Intervalle de confiance [IC] à 95%) Valeur p (bilatérale)
• +Paramètre d'efficacité Nombre d'événements (%) Médiane (IC à 95 %) Hazard ratio a (Intervalle de confiance [IC] à 95 %) Valeur p (bilatérale)
• -Survie sans métastases (SSM) 221 (23.1%) 216 (39.0%) 40.4 mois (34.3, NA) 18.4 mois (15.5, 22.3) 0.413 (0.341, 0.500) <0.000001
• -Survie globale (SG) 78 (8.2%) 58 (10.5%) NA (44.5, NA) NA (NA, NA) 0.706 (0.501, 0.994)
• -Délai jusqu'à la progression de la douleurb 251 (26.3%) 178 (32.1%) 40.3 mois (33.2, 41.2) 25.4 mois (19.1, 29.6) 0.647 (0.533, 0.785)
• +Survie sans métastases (SSM) 221 (23.1 %) 216 (39.0 %) 40.4 mois (34.3, NA) 18.4 mois (15.5, 22.3) 0.413 (0.341, 0.500) <0.000001
• +Survie globale (SG) 148 (15.5 %) 106 (19.1 %) NA (56.1, NA) NA (46.9, NA) 0.685 (0.533, 0.881)
• +Délai jusqu'à la progression de la douleurb 251 (26.3 %) 178 (32.1 %) 40.3 mois (33.2, 41.2) 25.4 mois (19.1, 29.6) 0.647 (0.533, 0.785)
• -a Un hazard ratio <1 est en faveur de NUBEQA
• +a Un hazard ratio < 1 est en faveur de NUBEQA
• -Après administration orale de 600 mg (2 comprimés de 300 mg), le pic de concentration plasmatique du darolutamide de 4.79 mg/l (coefficient de variation: 30.9%) est atteint après environ 4 heures. Lorsque cette même dose est administrée au cours des repas, l'état d'équilibre est atteint après 2 à 5 jours.
• -Par comparaison avec l'administration par injection intraveineuse, la biodisponibilité absolue est d'environ 30% après l'administration à jeun d'un comprimé de NUBEQA contenant 300 mg de darolutamide. La biodisponibilité du darolutamide est accrue d'un facteur de 2.0 à 2.5 en cas d'administration au cours d'un repas. Une augmentation similaire de l'exposition a été observée pour le principal métabolite, le kéto-darolutamide.
• +Après administration orale de 600 mg (2 comprimés de 300 mg), le pic de concentration plasmatique du darolutamide de 4.79 mg/l (coefficient de variation: 30.9 %) est atteint après environ 4 heures. Lorsque cette même dose est administrée au cours des repas, l'état d'équilibre est atteint après 2 à 5 jours.
• +Par comparaison avec l'administration par injection intraveineuse, la biodisponibilité absolue est d'environ 30 % après l'administration à jeun d'un comprimé de NUBEQA contenant 300 mg de darolutamide. La biodisponibilité du darolutamide est accrue d'un facteur de 2.0 à 2.5 en cas d'administration au cours d'un repas. Une augmentation similaire de l'exposition a été observée pour le principal métabolite, le kéto-darolutamide.
• -Le darolutamide se lie modérément (92%) aux protéines plasmatiques humaines. Le principal métabolite du darolutamide, le kéto-darolutamide, présente un taux de liaison élevé (99.8%) aux protéines plasmatiques
• +Le darolutamide se lie modérément (92 %) aux protéines plasmatiques humaines. Le principal métabolite du darolutamide, le kéto-darolutamide, présente un taux de liaison élevé (99.8 %) aux protéines plasmatiques.
• -Après l'administration orale d'une dose unique de 300 mg de 14Cdarolutamide en solution buvable, le kéto-darolutamide est le seul métabolite majeur significatif. L'exposition plasmatique totale est environ 2 fois supérieure à l'exposition au darolutamide. Ensemble, le darolutamide et le kéto-darolutamide représentent 87.4% de la radioactivité émise par le carbone 14 dans le plasma, ce qui montre l'importance mineure de tous les autres métabolites.
• +Après l'administration orale d'une dose unique de 300 mg de 14Cdarolutamide en solution buvable, le kéto-darolutamide est le seul métabolite majeur significatif. L'exposition plasmatique totale est environ 2 fois supérieure à l'exposition au darolutamide. Ensemble, le darolutamide et le kéto-darolutamide représentent 87.4 % de la radioactivité émise par le carbone 14 dans le plasma, ce qui montre l'importance mineure de tous les autres métabolites.
• -La clairance du darolutamide après administration intraveineuse est de 116 ml/min (coefficient de variation: 39.7%). Au total, 63.4% du principe actif sont excrétés dans les urines (environ 7% sous forme inchangée) et 32.4% sont excrétés dans les selles. Plus de 95% de la dose sont retrouvés dans les 7 jours suivant l'administration.
• +La clairance du darolutamide après administration intraveineuse est de 116 ml/min (coefficient de variation: 39.7 %). Au total, 63.4 % du principe actif sont excrétés dans les urines (environ 7 % sous forme inchangée) et 32.4 % sont excrétés dans les selles. Plus de 95 % de la dose sont retrouvés dans les 7 jours suivant l'administration.
• -Dans une étude de pharmacocinétique clinique, la Cmax et l'AUC du darolutamide étaient respectivement 1.5 fois et 1.9 fois plus élevées chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique modérée (Child-Pugh B) par comparaison avec les sujets sains. On ne dispose d'aucune donnée pour les patients présentant une altération de la fonction hépatique sévère (Child Pugh C).
• +Dans une étude de pharmacocinétique clinique, la Cmax et l'AUC du darolutamide étaient respectivement 1.5 fois et 1.9 fois plus élevées chez les patients non cancéreux présentant des troubles modérés de la fonction hépatique par comparaison avec les sujets sains. On ne dispose d'aucune donnée pour les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.
• -Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'AUC et la Cmax du darolutamide étaient respectivement 2.5 fois et 1.6 fois plus élevées chez les patients présentant une altération de la fonction rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] compris entre 15 et 29 ml/min/1.73 m2) par comparaison avec les sujets sains.
• -Une analyse pharmacocinétique de population indique une exposition au darolutamide (AUC) respectivement 1.1 et 1.3 fois plus élevée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère à modérée (DFGe compris entre 30 et 89 ml/min/1.73 m2) par comparaison avec les patients ayant une fonction rénale normale.
• +Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'AUC et la Cmax du darolutamide étaient respectivement 2.5 fois et 1.6 fois plus élevées chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] compris entre 15 et 29 ml/min/1.73 m2) par comparaison avec les sujets sains.
• +Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué une exposition au darolutamide (AUC) respectivement 1.1, 1.3 et environ 1.5 fois plus élevée chez les patients présentant des troubles légers, modérés et sévères de la fonction rénale (DFGe compris entre 15 et 89 ml/min/1.73 m2) par comparaison avec les patients ayant une fonction rénale normale.
• -Génotoxicité et cancérogénicité
• +Génotoxicité et carcinogénicité
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• -Juin 2020
• +Février 2021.