• -Associé à un traitement antiandrogénique (ADT), NUBEQA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (nmCRPC) qui présentent un risque élevé de développer des métastases (en particulier PSADT ≤10 mois; voir rubrique «Efficacité clinique»).
• +NUBEQA, associé à un traitement antiandrogénique (ADT), est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (nmCRPC) qui présentent un risque élevé de développer des métastases (en particulier PSADT ≤10 mois; voir rubrique «Efficacité clinique»).
• +NUBEQA, associé au docétaxel et à un ADT, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer de la prostate hormono-sensible métastatique (mHSPC) pour lesquels un traitement par docétaxel est indiqué (voir rubrique «Efficacité clinique»).
• +nmCRPC et mHSPC
• +
• -Les patients sous NUBEQA doivent également recevoir simultanément un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) ou avoir subi une orchidectomie bilatérale.
• +Le traitement par NUBEQA doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu' la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Les patients sous NUBEQA doivent également recevoir simultanément un analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) ou avoir subi une orchidectomie bilatérale.
• +mHSPC
• +Le traitement par NUBEQA doit être administré en association du docétaxel chez les patients atteints de mHSPC (voir rubrique «Efficacité clinique»). Le premier de 6 cycles de docétaxel doit être administré dans les 6 semaines suivant le début du traitement par NUBEQA. Les recommandations indiquées dans l'information professionnelle du docétaxel doivent être respectées. Le traitement par NUBEQA doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable, même si un cycle de docétaxel est décalé, interrompu ou annulé.
• +
• -Chez les patients qui présentent une toxicité ≥ grade 3 ou un effet secondaire non tolérable, l'administration du médicament doit être interrompue ou la posologie doit être réduite à 300 mg deux fois par jour jusqu'à amélioration des symptômes. Par la suite, le traitement peut être repris à une posologie de 600 mg deux fois par jour.
• +Chez les patients qui présentent une toxicité ≥ grade 3 ou un effet secondaire non tolérable lié à NUBEQA, l'administration du médicament doit être interrompue ou la posologie doit être réduite à 300 mg deux fois par jour jusqu'à amélioration des symptômes. Par la suite, le traitement peut être repris à une posologie de 600 mg deux fois par jour.
• +Élévation des transaminases hépatiques
• +Dans des études cliniques avec NUBEQA, on a rapporté des cas de réaction hépatique idiosyncrasique avec des élévations du taux d'alanine-aminotransférase (ALT) et d'aspartate-aminotransférase (AST) respectivement de 5 et 20 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou plus. Le délai jusqu'à la survenue de cette réaction était de 1 mois à 10.5 mois après l'instauration du traitement par NUBEQA. Les élévations des taux d'ALT et d'AST-étaient réversibles après l'arrêt de NUBEQA. En présence d'élévations des transaminases hépatiques indiquant une atteinte hépatique idiosyncrasique d'origine médicamenteuse liée à NUBEQA, le traitement par NUBEQA doit être arrêté définitivement (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Docétaxel
• +L'administration concomitante de darolutamide et de docétaxel n'a entraîné aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du docétaxel chez les patients atteints de mHSPC (voir rubrique «Efficacité clinique»). Pour plus d'informations sur les interactions du docétaxel, se reporter à l'information professionnelle de ce médicament.
• +Docétaxel
• +L'administration concomitante de darolutamide et de docétaxel n'a entraîné aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du darolutamide chez les patients atteints de mHSPC (voir rubrique «Efficacité clinique»).
• +
• -Le profil de sécurité général de NUBEQA s'appuie sur les données provenant de 1 508 patients de l'étude ARAMIS, dont 954 ont reçu au moins une dose de NUBEQA.
• -L'effet secondaire le plus fréquemment observé chez les patients sous NUBEQA était la fatigue (16 % de tous les patients).
• -Les anomalies les plus fréquemment mises en évidence lors des analyses en laboratoire étaient une diminution du nombre de neutrophiles (20 %) ainsi qu'une élévation du taux d'aspartate-aminotransférase (AST) (23 %) et de bilirubine (16 %).
• -Les effets indésirables survenus sont indiqués ci-dessous par systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10) et fréquents (≥1/100 à <1/10).
• +Le profil de sécurité général de NUBEQA s'appuie sur les données provenant de 1 508 patients atteints de nmCRPC de l'étude ARAMIS, dont 954 ont reçu au moins une dose de NUBEQA, ainsi que sur les données provenant de 1 302 patients atteints de mHSPC de l'étude ARASENS, dont 652 ont reçu au moins une dose de NUBEQA.
• +L'effet secondaire le plus fréquemment observé chez les patients atteints de nmCRPC qui recevaient NUBEQA était la fatigue (16 % de tous les patients). Les anomalies les plus fréquemment mises en évidence lors des analyses en laboratoire étaient une diminution du nombre de neutrophiles (20 %) ainsi qu'une élévation du taux d'aspartate-aminotransférase (AST) (23 %) et de bilirubine (16 %). Les effets indésirables les plus graves (grade ≥3) chez les patients atteints d'un nmCRPC qui avaient reçu NUBEQA étaient la cardiopathie ischémique (2.0 %), l'insuffisance cardiaque (0.9 %), les fractures (0.9 %) et la diminution du nombre de neutrophiles (0.7 %).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients atteints de mHSPC qui recevaient NUBEQA en association du docétaxel étaient l'éruption cutanée (17 % de tous les patients) et l'hypertension (14 % de tous les patients). Les anomalies les plus fréquemment mises en évidence lors des analyses en laboratoire étaient une élévation du taux AST (44 %) ainsi qu'une élévation des taux d'alanine-aminotransférase (ALT) (42 %) et de bilirubine (20 %). Les effets indésirables les plus graves (grade ≥3) chez les patients atteints d'un mHSPC qui avaient reçu NUBEQA en association avec le docétaxel étaient l'hypertension (6.7 %), incluant l' urgence hypertensive (0.2 %), l'élévation du taux d'ALT (2.8 %) et l'élévation du taux d'AST (2.6 %).
• +Pour plus d'informations sur les effets indésirables des médicaments utilisés en association de NUBEQA, se reporter à l'information professionnelle des médicaments en question.
• +Les effets indésirables survenus chez les patients atteints de nmCRPC qui recevaient NUBEQA, ainsi que ceux survenus chez les patients atteints de mHSPC qui recevaient NUBEQA en association du docétaxel sont indiqués ci-dessous par systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10) et fréquents (≥1/100 à <1/10).
• + NUBEQA NUBEQA en association du docétaxel
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents Diminution du nombre de neutrophiles (20 %)1
• +
• -Fréquents: cardiopathie ischémiquea b, insuffisance cardiaquea c.
• -Affections musculosquelettiques et systémiques
• -Fréquents: douleurs dans les extrémités, douleur musculosquelettique, fracturesa.
• +Fréquents Cardiopathie ischémique2 Insuffisance cardiaque3
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents Hypertension (14 %)4 y compris urgence hypertensive (0,2 %)
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents Élévation des AST (23 %)1 Élévation de la bilirubine (16 %)1 Élévation des AST (44 %)1 Élévation des ALT (42 %)1 Élévation de la bilirubine (20 %)1
• -Fréquents: éruption cutanéed.
• +Très fréquents Éruption cutanée (17 %)5, 6
• +Fréquents Éruption cutanée7
• +Affections musculosquelettiques et du tissus conjonctif
• +Fréquents Douleurs dans les extrémités Douleur musculosquelettique Fractures
• -Très fréquents: fatiguee (16 %).
• -Investigations
• -Très fréquents: diminution du nombre de neutrophiles (20 %), élévation du taux d'aspartate-aminotransférase (AST) (23 %), élévation du taux de bilirubine (16 %).
• -a Les incidences des effets indésirables indiqués ci-dessus peuvent ne pas être dues exclusivement au darolutamide, mais aussi en partie à d'autres médicaments utilisés en association.
• -b Inclut artériosclérose de l'artère coronaire, maladie de l'artère coronaire, occlusion artérielle coronaire, sténose artérielle coronaire, syndrome coronaire aigu, infarctus du myocarde aigu, angine de poitrine, angor instable, infarctus du myocarde, ischémie myocardique.
• -c Inclut insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque aiguë, insuffisance cardiaque chronique, insuffisance cardiaque congestive, choc cardiogénique.
• -d Inclut éruption cutanée, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculo-papuleuse, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée pustuleuse, érythème, dermatite.
• -e Inclut fatigue et asthénie, léthargie et malaise.
• -Description de certains effets indésirables
• -Anomalies des analyses en laboratoire
• -Le tableau ci-dessous récapitule les anomalies apparues lors des analyses en laboratoire effectuées dans le cadre du traitement par NUBEQA qui sont survenues plus fréquemment chez les patients sous NUBEQA que chez les patients sous placebo lors de l'étude ARAMIS:
• -Paramètre d'analyse (en % dans les échantillons analysés) NUBEQA (n=954)* Placebo (n=554)*
• -Tous les grades** Grade 3/4** Tous les grades** Grade 3/4**
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Diminution du nombre de neutrophiles 19.6 % 3.5 % 9.4 % 0.5 %
• -Affections hépatobiliaires:
• -Élévation du taux de bilirubine 16.4 % 0.1 % 6.9 % 0
• -Élévation du taux d'AST 22.5 % 0.5 % 13.6 % 0.2 %
• +Très fréquents Fatigue (16 %)8
• -* Le nombre de patients qui ont fait l'objet d'analyses pour un paramètre de laboratoire en particulier peut varier. L'incidence de chaque écart dans les résultats d'analyse a été calculée en tenant compte de cette variation.
• -** Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03. Seuls les résultats d'analyse (aucune évaluation clinique) ont été pris en compte pour la classification. Les résultats d'analyse du grade 4 se limitaient à «Diminution du nombre de neutrophiles».
• +1 Sur la base des anomalies des analyses en laboratoire.
• +2 Inclut artériosclérose de l'artère coronaire, maladie de l'artère coronaire, occlusion artérielle coronaire, sténose artérielle coronaire, syndrome coronaire aigu, infarctus du myocarde aigu, angine de poitrine, angor instable, infarctus du myocarde, ischémie myocardique.
• +3 Inclut insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque aiguë, insuffisance cardiaque chronique, insuffisance cardiaque congestive, choc cardiogénique.
• +4 Inclut hypertension, élévation de la pression artérielle, urgence hypertensive.
• +5 L'incidence était maximale dans les 6 premiers mois de traitement.
• +6 Inclut éruption cutanée, exanthème médicamenteux, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée folliculaire, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculo-papuleuse, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée pustuleuse, éruption cutanée vésiculaire, érythème, dermatite.
• +7 Inclut éruption cutanée, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculo-papuleuse, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée pustuleuse, érythème, dermatite.
• +8 Inclut fatigue et asthénie, léthargie et malaise.
• +Description de certains effets indésirables
• -Des fractures sont survenues chez 4,2 % des patients ayant reçu le darolutamide et chez 3,6 % des patients ayant reçu le placebo.
• +Chez les patients atteints de nmCRPC (ARAMIS), des fractures sont survenues chez 4,2 % des patients ayant reçu NUBEQA et chez 3,6 % des patients ayant reçu le placebo.
• -Une cardiopathie ischémique a été observée chez 3,2 % des patients ayant reçu le darolutamide et chez 2,5 % des patients ayant reçu le placebo. Des événements de grade 5 sont survenus chez 0,3 % des patients ayant reçu le darolutamide et chez 0,2 % des patients ayant reçu le placebo. Une insuffisance cardiaque a été observée chez 1,9 % des patients ayant reçu le darolutamide et chez 0,9 % des patients ayant reçu le placebo.
• +Chez les patients atteints de nmCRPC (ARAMIS), une cardiopathie ischémique a été observée chez 3,2 % des patients ayant reçu NUBEQA et chez 2,5 % des patients ayant reçu le placebo. Des événements de grade 5 sont survenus chez 0,3 % des patients ayant reçu NUBEQA et chez 0,2 % des patients ayant reçu le placebo. Une insuffisance cardiaque a été observée chez 1,9 % des patients ayant reçu NUBEQA et chez 0,9 % des patients ayant reçu le placebo.
• -L02BB06.
• +L02BB06
• +L'efficacité et la sécurité ont été démontrées dans deux études de phase III multicentriques, randomisées et contrôlées contre placebo, menées auprès de patients atteints de nmCRPC (ARAMIS) et de mHSPC (ARASENS). Tous les patients ont reçu un analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) de façon concomitante ou avaient subi une orchidectomie bilatérale.
• +Cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (nmCRPC)
• -Tous les patients ont reçu un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) de façon concomitante ou avaient subi une orchidectomie bilatérale. Seuls les patients présentant des ganglions lymphatiques pelviens mesurant < 2 cm (diamètre transverse) sous la bifurcation aortique étaient autorisés à participer à l'étude. L'absence ou la présence de métastases a été déterminée sur la base d'examens radiologiques effectués par un laboratoire centralisé indépendant. Dans ce cadre, la présence de métastases à l'inclusion (t = 0) a été identifiée de façon rétrospective chez 89 patients. La randomisation a été effectuée en fonction du PSADT (≤6 mois vs > 6 mois) et de l'administration antérieure d'un traitement ciblé anti-ostéoclastique à l'inclusion (oui ou non).
• +Seuls les patients présentant des ganglions lymphatiques pelviens mesurant < 2 cm (diamètre transverse) sous la bifurcation aortique étaient autorisés à participer à l'étude. L'absence ou la présence de métastases a été déterminée sur la base d'examens radiologiques effectués par un laboratoire centralisé indépendant. Dans ce cadre, la présence de métastases à l'inclusion (t = 0) a été identifiée de façon rétrospective chez 89 patients. La randomisation a été effectuée en fonction du PSADT (≤6 mois vs > 6 mois) et de l'administration antérieure d'un traitement ciblé anti-ostéoclastique à l'inclusion (oui ou non).
• +Cancer de la prostate hormono-sensible métastatique (mHSPC)
• +L'efficacité et la sécurité de NUBEQA associé au docétaxel ont été évaluées au cours d'une étude de phase III multicentrique, en double aveugle et contrôlée contre placebo (ARASENS), menée auprès de patients atteints de mHSPC. Un traitement par ADT et docetaxel devait être indiqué pour les patients, à l'appréciation du médecin-investigateur. Au total, 1306 patients ont été randomisés (1:1) et ont reçu soit du darolutamide par voie orale à raison de 600 mg deux fois par jour (n=651), soit le placebo correspondant (n=655), dans les deux cas associé à 6 cycles de docétaxel à une posologie de 75 mg/m2. Les patients ayant été traités antérieurement par des inhibiteurs des récepteurs des androgènes de deuxième génération, des inhibiteurs de l'enzyme CYP17 ou par une chimiothérapie du carcinome de la prostate étaient exclus de l'étude. Le traitement par NUBEQA ou le placebo a été poursuivi jusqu'à une progression symptomatique de la maladie, un changement du traitement antinéoplasique, une toxicité inacceptable, le décès ou l'arrêt du traitement.
• +La présence de métastases a été déterminée sur la base d'examens radiologiques effectués par un établissement centralisé indépendant. Les patients qui présentaient uniquement une atteinte des ganglions lymphatiques régionaux (M0) étaient exclus de l'étude. La randomisation a été effectuée avec une stratification selon l'étendue de la maladie (métastases dans des ganglions lymphatiques non régionaux uniquement (M1a), métastases osseuses avec ou sans métastases dans des ganglions lymphatiques (M1b) ou métastases viscérales avec ou sans métastases dans des ganglions lymphatiques ou avec ou sans métastases osseuses (M1c)) ainsi que selon le taux de phosphatases alcalines (< ou ≥ limite supérieure de la normale [LSN]) à l'inclusion dans l'étude.
• +Les données démographiques et caractéristiques de la maladie suivantes étaient équilibrées dans les deux bras de traitement. L'âge médian était de 67 ans (plage 41–89) et 0,5 % des patients étaient âgés de 85 ans ou plus. 52 % étaient blancs, 36 % asiatiques et 4 % noirs. La majorité des patients (78 %) présentaient un score de Gleason de 8 ou plus au moment du diagnostic. 71 % des patients avaient un score de performance ECOG de 0 et 29 % des patients un score de performance ECOG de 1. Parmi les patients, 86,1 % présentaient une tumeur de novo et 12,9 % une récidive. À l'inclusion dans l'étude, 3 % des patients étaient au stade M1a, 79,5 % au stade M1b et 17,5 % au stade M1c; les phosphatases alcalines étaient < LSN chez 44,5 % des patients et ≥ LSN chez 55,5 % d'entre eux; le taux de PSA médian à la référence était de 30,3 μg/l dans le groupe NUBEQA et de 24,2 μg/l dans le groupe placebo. Les patients avec des antécédents de convulsions pouvaient participer à l'étude, et 4 (0,6 %) ont été inclus dans le bras NUBEQA + docétaxel.
• +Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la survie globale (SG). Parmi les autres critères figurait le délai jusqu'à la progression de la douleur. La progression de la douleur a été évaluée au moyen d'un questionnaire rempli par le patient (instrument PRO), le Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF), et était définie par une aggravation d'au moins 2 points par rapport à la valeur nadir et par le début de l'utilisation d'un antalgique opioïde à courte ou longue durée d'action pendant ≥7 jours consécutifs.
• +Dans le bras NUBEQA + docétaxel, on a atteint une amélioration statistiquement significative de la SG par rapport au bras placebo+docétaxel, avec une baisse du risque de mortalité de 32,5 % (HR=0,675, p< 0,0001) (données d'efficacité, voir Tableau 2).
• +Tableau 2: Données d'efficacité issues de l'étude ARASENS
• +Paramètre d'efficacité Nombre de patients avec des événements (%) Médiane (IC à 95 %) Hazard ratio b (intervalle de confiance [IC) à 95 %) Valeur p (unilatéral)c
• +NUBEQA + docétaxel (N=651) Placebo + docétaxel (N=654) a NUBEQA + docétaxel (N=651) Placebo + docétaxel (N=654) a
• +Survie globale (SG) 229 (35,2 %) 304 (46,5 %) NR (NR, NR) 48,9 mois (44,4, NR) 0,675 (0,568, 0,801) <0,0001
• +Délai jusqu'à la progression de la douleur d 222 (34,1 %) 248 (37,9 %) NR (30,5, NR) 27,5 mois (22,0, 36,1) 0,792 (0,660, 0,950) 0,0058
• +
• +a 1 patient du bras placebo a été exclu de toutes les analyses
• +b Hazard ratio <1 en faveur de NUBEQA
• +c Sur la base d'un test du log-rank stratifié
• +d Évalué au travers du BPI-SF et du début de l'utilisation d'antalgiques opioïdes à courte ou longue durée d'action pendant ≥7 jours consécutifs
• +CRPC: cancer de la prostate résistant à la castration
• +NR: non atteint
• -Aucune différence cliniquement significative en fonction de l'âge (48-95 ans) n'a été observée concernant la pharmacocinétique du darolutamide.
• +Aucune différence cliniquement significative en fonction de l'âge (41-95 ans) n'a été observée concernant la pharmacocinétique du darolutamide.
• -Aucune différence cliniquement significative au niveau de la pharmacocinétique du darolutamide n'a été observée en fonction de l'appartenance ethnique (patients caucasiens, japonais, asiatiques non japonais, noirs ou afro-américains).
• +Aucune différence cliniquement significative au niveau de la pharmacocinétique du darolutamide n'a été observée en fonction de l'appartenance ethnique (patients caucasiens, asiatiques, noirs ou afro-américains).
• -Juin 2022.
• +Janvier 2023.