• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Calcii hydrogenophosphas, Carmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt) corresp. Natrium 2.7 mg, Lactosum monohydricum 186 mg, Magnesii stearas, Povidonum K 30, Hypromellosum 15 cP, Macrogolum 3350, Titanii dioxidum (E171) pro compresso obducto.
• +Excipients
• +Calcii hydrogenophosphas, carmellosum natricum conexum (produit à partir de coton génétiquement modifié) corresp. à natrium 2.7 mg, lactosum monohydricum 186 mg, magnesii stearas, povidonum K 30, hypromellosum 15 cP, macrogolum 3350, titanii dioxidum (E171) pro compresso obducto.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -NUBEQA, in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT), ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (NM-CRPC), bei denen ein hohes Risiko für eine Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate; siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -NUBEQA wird oral eingenommen. Die empfohlene Dosis beträgt 600 mg (zwei 300 mg Filmtabletten) Darolutamid zweimal täglich, was einer Gesamtdosis von 1200 mg pro Tag entspricht.
• -Die Tabletten sind im Ganzen zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Patienten unter NUBEQA sollten auch gleichzeitig ein Analogon des gonadotropinfreisetzenden Hormons (GnRH) erhalten oder sich einer bilateralen Orchiektomie unterzogen haben.
• -Wenn eine Einnahme von NUBEQA vergessen wurde, ist sie vor der nächsten planmässigen Einnahme nachzuholen, sobald sich der Patient erinnert. Der Patient darf nicht die doppelte Menge einnehmen, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Wenn bei Patienten eine Toxizität ≥Grad 3 oder eine intolerable Nebenwirkung auftritt, ist die Verabreichung auszusetzen oder die Dosis auf 300 mg zweimal täglich zu reduzieren, bis sich die Symptome verbessern. Danach kann die Behandlung mit einer Dosis von 600 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden.
• -Eine Dosisreduktion unter 300 mg zweimal täglich wird nicht empfohlen. Die maximal wirksame Tagesdosis ist die empfohlene Dosis von 600 mg zweimal täglich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) wurde kein klinisch relevanter Anstieg der Darolutamid-Exposition beobachtet (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung bei leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist nicht erforderlich.
• -Die Auswirkungen einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh C) auf die Pharmakokinetik von Darolutamid ist nicht bekannt.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Eine Analyse der Daten von Patienten mit nmCRPC und krebsfreien Probanden zeigte bei Patienten mit leicht, mässig oder stark (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 15 bis 89 ml/min/1.73 m2) eingeschränkter Nierenfunktion keine klinisch relevant erhöhte Darolutamid-Exposition (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung bei leicht, mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich.
• -Die Pharmakokinetik von Darolutamid bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR <15 ml/min/1.73 m2) wurde nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -In klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren Patienten im Alter von 65-74 Jahren, 75-84 Jahren oder ≥85 Jahren und jüngeren Patienten (<65 Jahre) festgestellt. Bei älteren Patienten ist daher keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von NUBEQA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
• -Genotyp/Genetische Polymorphismen
• -Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen ethnischen Gruppen beobachtet. Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit ist nicht erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -·Bei Frauen die schwanger sind oder schwanger werden können.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -ADT kann das QT-Intervall verlängern
• -Bei Patienten mit Risikofaktoren wie z.B. QT Verlängerung in der Vorgeschichte, Torsade de Pointes, Hypokaliämie oder bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT Intervall verlängern, sollte eine EKG Ãœberwachung bei Therapiebeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Kontrazeption für Männern und Frauen
• -Wenn der Patient mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, sollte er während der Behandlung mit NUBEQA und bis 1 Woche nach Behandlungsende eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern.
• -Wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist, muss während der Behandlung mit NUBEQA und bis 1 Woche nach Behandlungsende ein Kondom verwendet werden. Die Exposition des ungeborenen Kindes gegenüber einem mit dem Samen auf die schwangere Frau übertragenen Androgenrezeptor-Inhibitor muss verhindert werden, da die Entwicklung des ungeborenen Kindes dadurch beeinträchtigt werden könnte.
• -Veränderung der Knochendichte
• -In den klinischen Studien mit Darolutamid erfolgte keine Untersuchung der Knochendichte. Es ist davon auszugehen, dass eine Langzeit-Testosteronsuppression während der Behandlung mit Darolutamid einen Einfluss auf die Knochendichte hat. Unter Behandlung mit GnRH Agonisten sowie bei Patienten nach Orchiektomie wurde über eine Abnahme der Knochendichte berichtet.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro einzunehmende Dosis (2 Filmtabletten) d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Interaktionen
• -Wirkung von NUBEQA auf andere Arzneimittel
• -Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Substrate
• -Darolutamid ist ein Inhibitor des BCRP.
• -Die Verabreichung von Darolutamid (600 mg zweimal täglich für 5 Tage) vor der gleichzeitigen Einnahme einer Einzeldosis Rosuvastatin (5 mg) zusammen mit einer Mahlzeit führte zu einem etwa 5-fachen Anstieg der mittleren Exposition (AUC) und der Cmax von Rosuvastatin.
• -Dies lässt darauf schliessen, dass die gleichzeitige Gabe von NUBEQA die Plasmakonzentrationen anderer BCRP-Substrate (z.B. Methotrexat, Sulfasalazin, Fluvastatin, Atorvastatin) erhöhen kann. Daher ist die entsprechende Empfehlung in der Fachinformation des BCRP-Substrats zu befolgen bei gleichzeitiger Verabreichung mit NUBEQA.
• -P-Glycoprotein (P-Gp)-Substrate
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Darolutamid und dem empfindlichen P-Gp-Substrat Dabigatranetexilat wurde kein Anstieg der Dabigatran-Exposition (AUC und Cmax) festgestellt.
• -Dies deutet darauf hin, dass NUBEQA zusammen mit P-Gp Substraten ohne klinisch relevante Arzneimittel-Wechselwirkungen verabreicht werden kann.
• -CYP-Substrate
• -Darolutamid ist ein schwacher CYP3A4-Induktor. Die Verabreichung von Darolutamid (600 mg zweimal täglich für 9 Tage) vor der gleichzeitigen Einnahme einer Einzeldosis des empfindlichen CYP3A4-Substrats Midazolam (1 mg) zusammen mit einer Mahlzeit führte zu einem Abfall der mittleren Exposition (AUC) und der Cmax von Midazolam um 29% bzw. 32%.
• -In vitro wurde der Metabolismus ausgewählter CYP Substrate von Darolutamid in klinisch relevanten Konzentrationen nicht gehemmt.
• -Dies deutet darauf hin, dass NUBEQA zusammen mit CYP-Substraten (z.B. Warfarin, L Thyroxin, Omeprazol) ohne klinisch relevante Arzneimittel-Wechselwirkungen verabreicht werden kann.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf NUBEQA
• -CYP3A4- und P-Gp-Induktoren
• -Darolutamid ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Gp.
• -Die wiederholte gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Induktors und P-Gp-Induktors Rifampicin (600 mg) mit einer Einzeldosis Darolutamid (600 mg) zusammen mit einer Mahlzeit führte zu einem Abfall der mittleren Exposition [AUC(0-72)] und der Cmax von Darolutamid um 72% bzw. 52%.
• -Die Anwendung starker CYP3A4-Induktoren und P-Gp-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) während der Behandlung mit NUBEQA sollte vermieden werden. Daher ist die Wahl einer Begleitmedikation ohne oder mit einem schwachen Induktionspotenzial für CYP3A4 oder P-Gp in Betracht zu ziehen.
• -CYP3A4-, P-Gp- und BCRP-Inhibitoren
• -Darolutamid ist ein Substrat von CYP3A4, P-Gp und dem BCRP.
• -Die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-, P-Gp- und BCRP-Inhibitors Itraconazol (200 mg zweimal täglich an Tag 1 und einmal täglich an den folgenden 7 Tagen) mit einer Einzeldosis Darolutamid (600 mg an Tag 5 zusammen mit einer Mahlzeit) führte zu einem Anstieg der mittleren Exposition [AUC(0-72)] und der Cmax von Darolutamid um das 1.7-Fache bzw. 1.4-Fache.
• -Patienten sollten häufiger auf Nebenwirkungen monitoriert werden; die NUBEQA Dosierung sollte je nach Bedarf angepasst werden.
• -In Vitro Studien
• -In vitro hemmt Darolutamid OATP1B1 and OATP1B3.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -NUBEQA ist nicht zur Behandlung von Frauen indiziert. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann NUBEQA bei Anwendung während der Schwangerschaft zu fötalen Schädigungen führen. Es liegen keine klinischen Daten bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktions- und Entwicklungsstudien mit NUBEQA durchgeführt.
• -Stillzeit
• -NUBEQA ist nicht zur Behandlung von Frauen indiziert. Es liegen keine Daten über das Auftreten von Darolutamid oder seinen Metaboliten in der Muttermilch, über die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Bildung von Muttermilch vor.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Humandaten zur Wirkung von NUBEQA auf die Fertilität vor.
• -Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Darolutamid bei männlichen Ratten und Hunden das Reproduktionssystem beeinträchtigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien über den Einfluss von Darolutamid auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter der Behandlung mit Darolutamid wurde Fatigue (sehr häufig) beobachtet. Patienten mit solchen Symptomen sollten auf das Risiko hinsichtlich der Fahrtüchtigkeit oder dem Bedienen von Maschinen hingewiesen werden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Das allgemeine Sicherheitsprofil von NUBEQA basiert auf den Daten von 1508 Patienten aus der ARAMIS-Studie, von denen 954 mindestens eine Dosis NUBEQA erhalten hatten.
• -Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung bei Patienten unter NUBEQA war Fatigue (16% aller Patienten).
• -Als häufigste Anomalie bei Laboruntersuchungen wurde eine erniedrigte Neutrophilenzahl (20%) sowie erhöhte Werte für Aspartat-Aminotransferase (AST) (23%) und Bilirubin (16%) beobachtet.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10) und häufig (≥1/100 bis <1/10).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Hautausschlag.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden
• -Sehr häufig: Fatigue (16%).
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Neutrophilenzahl erniedrigt (20%), Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht (23%), Bilirubin erhöht (16%).
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Anomalien bei Laboruntersuchungen
• -In der folgenden Tabelle sind Anomalien bei Laboruntersuchungen in Zusammenhang mit der NUBEQA-Therapie, die in der ARAMIS-Studie häufiger bei Patienten unter NUBEQA als bei Patienten unter Placebo aufgetreten sind, zusammengefasst:
• -Laborparameter (in % der untersuchten Proben) NUBEQA (n=954)* Placebo (n=554)*
• -Alle Grade** Grad 3/4** Alle Grade** Grad 3/4**
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Neutrophilenzahl erniedrigt 19.6% 3.5% 9.4% 0.5%
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Bilirubin erhöht 16.4% 0.1% 6.9% 0
• -AST erhöht 22.5% 0.5% 13.6% 0.2%
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Associé à un traitement antiandrogénique (ADT), NUBEQA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (nmCRPC) qui présentent un risque élevé de développer des métastases (en particulier PSADT ≤10 mois; voir rubrique «Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +NUBEQA est administré par voie orale. La dose recommandée est de 600 mg (deux comprimés pelliculés de 300 mg) de darolutamide deux fois par jour, ce qui correspond à une dose totale de 1 200 mg par jour.
• +Les comprimés doivent être avalés entiers pendant un repas (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Les patients sous NUBEQA doivent également recevoir simultanément un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) ou avoir subi une orchidectomie bilatérale.
• +Si une dose de NUBEQA a été oubliée, elle doit être prise dès que le patient s'en souvient, avant la prochaine dose prévue. Le patient ne doit pas prendre de dose double pour compenser la dose qu'il a oubliée de prendre.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• +Chez les patients qui présentent une toxicité ≥ grade 3 ou un effet secondaire non tolérable, l'administration du médicament doit être interrompue ou la posologie doit être réduite à 300 mg deux fois par jour jusqu'à amélioration des symptômes. Par la suite, le traitement peut être repris à une posologie de 600 mg deux fois par jour.
• +Il est déconseillé de réduire la posologie en deçà de 300 mg deux fois par jour. La dose journalière la plus efficace est la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique modérée (Child-Pugh B), aucune augmentation cliniquement significative de l'exposition au darolutamide n'a été observée (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère à modérée.
• +Les conséquences d'une altération de la fonction hépatique sévère (Child-Pugh C) sur la pharmacocinétique du darolutamide ne sont pas connues.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Une analyse des données issues de patients atteints de nmCRPC et de sujets ne présentant pas de cancer n'a pas mis en évidence une augmentation cliniquement significative de l'exposition au darolutamide chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère, modérée ou sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] 15 à 89 ml/min/1.73 m2) (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère, modérée ou sévère.
• +La pharmacocinétique du darolutamide chez les patients dialysés présentant une insuffisance rénale terminale (DFGe <15 ml/min/1.73 m2) n'a pas été étudiée.
• +Patients âgés
• +Lors des études cliniques, aucune différence cliniquement significative n'a été constatée du point de vue de la sécurité et de l'efficacité entre les patients âgés des tranches d'âge 65-74 ans, 75-84 ans et ≥85 ans et les patients plus jeunes (<65 ans). Chez les patients âgés, aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de NUBEQA n'ont pas été démontrées chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.
• +Génotype / polymorphismes génétiques
• +Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les groupes ethniques. Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire du fait de l'appartenance ethnique (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +·Chez la femme enceinte ou en âge de procréer.
• +Mises en garde et précautions
• +L'ADT peut allonger l'intervalle QT
• +Chez les patients présentant des facteurs de risque tels que des antécédents d’allongement de l’intervalle QT, des torsades de pointe, une hypokaliémie ou chez les patients traités par des médicaments entraînant un allongement de l’intervalle QT, une surveillance de l’ECG doit être envisagée au début du traitement et à intervalles réguliers durant le traitement.
• +Contraception pour l'homme et la femme
• +Si le patient a des rapports sexuels avec une femme en âge de procréer, il doit utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement par NUBEQA et pendant 1 semaine après la fin du traitement afin d'éviter une grossesse.
• +Si le patient a des rapports sexuels avec une femme enceinte, il doit utiliser un préservatif pendant le traitement par NUBEQA et pendant 1 semaine après la fin du traitement. Il convient d'éviter toute exposition de l'enfant à naître à un inhibiteur du récepteur des androgènes transmis à la femme enceinte par le biais du sperme, car une telle exposition pourrait entraver son développement.
• +Modification de la densité osseuse
• +Aucune évaluation de la densité osseuse n'a été réalisée au cours des études cliniques avec le darolutamide. On peut supposer que la suppression de la testostérone qui se produit sur une longue durée pendant le traitement par le darolutamide a une incidence sur la densité osseuse. Une diminution de la densité osseuse a été rapportée durant le traitement par les agonistes de la GnRH ainsi que chez les patients ayant subi une orchidectomie.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose à administrer (2 comprimés pelliculés), c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +Effet de NUBEQA sur d'autres médicaments
• +Substrats de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)
• +Le darolutamide est un inhibiteur de la BCRP.
• +L'administration de darolutamide (600 mg deux fois par jour pendant 5 jours) avant la prise concomitante d'une dose unique de rosuvastatine (5 mg) au cours d'un repas a entraîné une augmentation d'un facteur de 5 environ de l'exposition moyenne (AUC) et de la Cmax de rosuvastatine.
• +Ceci laisse supposer que l'administration concomitante de NUBEQA peut augmenter les concentrations plasmatiques d'autres substrats de la BCRP (p.ex. méthotrexate, sulfasalazine, fluvastatine, atorvastatine). En conséquence, il convient de respecter les recommandations qui figurent à ce sujet dans l'information professionnelle du substrat de la BCRP en cas d'administration concomitante de NUBEQA.
• +Substrats de la P-glycoprotéine (P-gp)
• +En cas d'administration concomitante de darolutamide et de dabigatran étexilate, un substrat sensible de la P-gp, aucune augmentation de l'exposition au dabigatran (AUC et Cmax) n'a été mise en évidence.
• +Cela indique que NUBEQA peut être administré avec des substrats de la P-gp sans interactions médicamenteuses cliniquement significatives.
• +Substrats du CYP
• +Le darolutamide est un faible inducteur du CYP3A4. L'administration de darolutamide (600 mg deux fois par jour pendant 9 jours) avant la prise concomitante d'une dose unique de midazolam (1 mg), un substrat sensible du CYP3A4, au cours d'un repas a entraîné une diminution de l'exposition moyenne (AUC) et de la Cmax du midazolam respectivement de 29% et 32%.
• +In vitro, le darolutamide n'a pas inhibé le métabolisme d'une sélection de substrats du CYP à des concentrations cliniquement significatives.
• +Cela indique que NUBEQA peut être administré avec des substrats du CYP (p.ex. warfarine, lévothyroxine, oméprazole) sans interactions médicamenteuses cliniquement significatives.
• +Effet d'autres médicaments sur NUBEQA
• +Inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp
• +Le darolutamide est un substrat du CYP3A4 et de la P-gp.
• +L'administration concomitante répétée de rifampicine (600 mg), un inducteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, et d'une dose unique de darolutamide (600 mg) au cours d'un repas a entraîné une diminution de l'exposition moyenne [AUC (0-72)] et de la Cmax du darolutamide respectivement de 72% et 52%.
• +Il convient d'éviter l'utilisation d'inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (p.ex. carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) pendant le traitement par NUBEQA. En conséquence, le recours à un traitement concomitant sans effet inducteur ou avec un effet inducteur faible sur le CYP3A4 ou la P-gp doit être pris en considération.
• +Inhibiteurs du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP
• +Le darolutamide est un substrat du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP.
• +L'administration concomitante d'itraconazole (200 mg deux fois par jour le jour 1 et une fois par jour pendant les 7 jours suivants), un inhibiteur puissant du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP, et d'une dose unique de darolutamide (600 mg le jour 5 au cours d'un repas) a entraîné une augmentation de l'exposition moyenne [AUC (0-72)] et de la Cmax du darolutamide respectivement d'un facteur de de 1.7 et 1.4.
• +L'apparition d'effets indésirables doit être surveillée plus fréquemment chez les patients; la posologie de NUBEQA doit être adaptée au besoin.
• +Études in vitro
• +In vitro, le darolutamide inhibe les transporteurs OATP1B1 et OATP1B3.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +NUBEQA n'est pas indiqué pour le traitement chez la femme. Compte tenu de son mécanisme d'action, NUBEQA peut entraîner des atteintes fÅ“tales en cas d'utilisation pendant la grossesse. Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'emploi chez la femme enceinte. Aucune étude chez l'animal n'a été réalisée sur la reproduction et le développement.
• +Allaitement
• +NUBEQA n'est pas indiqué pour le traitement chez la femme. Il n'existe aucune donnée quant au passage du darolutamide ou de ses métabolites dans le lait maternel, aux effets sur le nourrisson allaité ou aux effets sur la production de lait maternel.
• +Fertilité
• +Il n'existe aucune donnée relative aux effets de NUBEQA sur la fertilité chez l'humain.
• +Les études chez l'animal ont montré que le darolutamide perturbe le système reproducteur chez les rats et les chiens mâles (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été réalisée sur l'influence du darolutamide sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. De la fatigue a été observée (très fréquemment) durant le traitement par le darolutamide. Les patients présentant de tels symptômes doivent être informés du risque concernant l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Le profil de sécurité général de NUBEQA s'appuie sur les données provenant de 1 508 patients de l'étude ARAMIS, dont 954 ont reçu au moins une dose de NUBEQA.
• +L'effet secondaire le plus fréquemment observé chez les patients sous NUBEQA était la fatigue (16% de tous les patients).
• +Les anomalies les plus fréquemment mises en évidence lors des analyses en laboratoire étaient une diminution du nombre de neutrophiles (20%) ainsi qu'une élévation du taux d'aspartate-aminotransférase (AST) (23%) et de bilirubine (16%).
• +Les effets indésirables survenus sont indiqués ci-dessous par systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10) et fréquents (≥1/100 à <1/10).
• +Affections musculosquelettiques et systémiques
• +Fréquents: douleurs dans les extrémités.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: éruption cutanée.
• +Troubles généraux et anomalies
• +Très fréquents: fatigue (16%).
• +Investigations
• +Très fréquents: diminution du nombre de neutrophiles (20%), élévation du taux d'aspartate-aminotransférase (AST) (23%), élévation du taux de bilirubine (16%).
• +Description de certains effets indésirables
• +Anomalies des analyses en laboratoire
• +Le tableau ci-dessous récapitule les anomalies apparues lors des analyses en laboratoire effectuées dans le cadre du traitement par NUBEQA qui sont survenues plus fréquemment chez les patients sous NUBEQA que chez les patients sous placebo lors de l'étude ARAMIS:
• +Paramètre d'analyse (en % dans les échantillons analysés) NUBEQA (n=954)* Placebo (n=554)*
• +Tous les grades** Grade 3/4** Tous les grades** Grade 3/4**
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Diminution du nombre de neutrophiles 19.6% 3.5% 9.4% 0.5%
• +Affections hépatobiliaires:
• +Élévation du taux de bilirubine 16.4% 0.1% 6.9% 0
• +Élévation du taux d'AST 22.5% 0.5% 13.6% 0.2%
• -* Die Anzahl der für einen spezifischen Laborparameter untersuchten Patienten kann variieren. Die Inzidenz für jede Laborwertabweichung wurde entsprechend berechnet.
• -** Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03. Für die Einstufung wurden nur Laborwerte (keine klinischen Beurteilungen) herangezogen. Die Laborwerte Grad 4 beschränkten sich auf «Neutrophilenzahl erniedrigt».
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen hierzu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Die höchste klinisch untersuchte NUBEQA-Dosis betrug 900 mg zweimal täglich, was einer täglichen Gesamtdosis von 1800 mg entspricht. Unter dieser Dosis wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet.
• -Angesichts der sättigbaren Resorption (siehe Rubrik «Pharmakokinetik») und der fehlenden Evidenz für eine akute Toxizität ist bei Einnahme einer höheren als der empfohlenen Darolutamiddosis keine Toxizität zu erwarten.
• -Wenn eine höhere als die empfohlene Dosis eingenommen wurde, kann die NUBEQA-Therapie mit der nächsten planmässigen Dosis fortgesetzt werden.
• -Es gibt kein spezifisches Antidot für NUBEQA, und Symptome einer Ãœberdosierung wurden nicht untersucht.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +* Le nombre de patients qui ont fait l'objet d'analyses pour un paramètre de laboratoire en particulier peut varier. L'incidence de chaque écart dans les résultats d'analyse a été calculée en tenant compte de cette variation.
• +** Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03. Seuls les résultats d'analyse (aucune évaluation clinique) ont été pris en compte pour la classification. Les résultats d'analyse du grade 4 se limitaient à «Diminution du nombre de neutrophiles».
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +La plus forte dose de NUBEQA étudiée dans le cadre d'essais cliniques était de 900 mg deux fois par jour, soit une dose journalière totale de 1 800 mg. Aucune toxicité limitant la dose n'a été observée à cette dose.
• +Compte tenu de l'absorption saturable (voir rubrique «Pharmacocinétique») et de l'absence de signe de toxicité aiguë, la prise d'une dose de darolutamide supérieure à la dose recommandée ne devrait pas entraîner de toxicité.
• +En cas d'ingestion d'une dose supérieure à la dose recommandée, le traitement par NUBEQA peut être poursuivi et la dose suivante peut être prise comme prévu.
• +Il n'existe aucun antidote spécifique à NUBEQA et les symptômes d'un surdosage n'ont pas été étudiés.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Darolutamid ist ein nichtsteroidaler Androgenrezeptorantagonist mit einem flexiblen, polar substituierten Pyrazolgerüst, das mit hoher Affinität direkt an die Rezeptor-Liganden-Bindungsdomäne bindet, um eine starke antagonistische Wirkung gegen den Androgenrezeptor (AR) aufrechtzuerhalten.
• -Darolutamid hemmt kompetitiv die Androgenbindung, die Translokation des Androgenrezeptors in den Nukleus sowie die durch den AR induzierte Transkription.
• -Darolutamid zeigt in-vivo eine starke anti-Tumor-Wirksamkeit (verminderte Proliferation der Tumorzellen), was in Prostatatumor-Xenograft-Modellen einschliesslich des Modells zum kastrationsresistenten Prostatakarzinom mit VcaP-Zellen (Ãœberexpression des AR) zu einer Abnahme des Tumorvolumens führte.
• -Pharmakodynamik
• -Eine QT/QTc-Analyse (EKG-PK-Substudie basierend auf dreifachen EKG-Messungen mit passenden PK-Proben) im Rahmen der pivotalen Phase-3-Studie (ARAMIS) sowie eine Konzentrations-QTc-Analyse wurden durchgeführt. In der EKG-PK-Substudie mit 520 Patienten wurde nach oraler Gabe von 600 mg Darolutamid zweimal täglich im Vergleich zu Placebo keine Verlängerung des mittleren QTcF-Intervalls (d.h. mehr als 10 ms) beobachtet. Die Konzentrations-QTc-Studie bestätigte diese Ergebnisse, indem sie für Darolutamid keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die kardiale Repolarisation (QTc) fand.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von NUBEQA wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie (ARAMIS) bei Patienten mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom und einer prostate-specific antigen doubling time (PSADT) von ≤10 Monaten untersucht. Insgesamt wurden 1509 Patienten im Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder zweimal täglich 600 mg Darolutamid oral (n=955) oder Placebo (n=554).
• -Alle Patienten erhielten gleichzeitig ein Analogon des gonadotropinfreisetzenden Hormons (GnRH) oder hatten sich einer bilateralen Orchiektomie unterzogen. Nur Patienten mit Beckenlymphknoten <2 cm (Transversaldurchmesser) unterhalb der Aortengabelung wurden für die Studie zugelassen. Das Fehlen oder Vorliegen von Metastasen basierend auf den radiologischen Untersuchungen wurde von einer unabhängigen, zentralen Stelle überprüft. Dabei wurden bei 89 Patienten retrospektiv Metastasen zum Zeitpunkt t=0 festgestellt. Randomisiert wurde in Abhängigkeit der PSADT (≤6 Monate vs. >6 Monate) und nach der Frage einer vorangegangenen Osteoklasten-targeted Therapie bei Studienbeginn (Ja oder Nein).
• -Die demographischen Daten und Krankheits-Charakteristika waren in beiden Therapiearmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 74 Jahre (48-95 Jahre) und 9% der Patienten waren 85 Jahre oder älter. Die ethnische Zusammensetzung war 79% weiss, 13% asiatisch und 3% schwarz. Die meisten Patienten (73%) hatten zum Zeitpunkt der Diagnose einen Gleason-Score von 7 oder höher. Die mediane PSADT betrug 4.5 Monate. Bei 9% der Patienten war im Vorfeld eine Orchiektomie durchgeführt worden, 25% der Patienten hatten sich zuvor einer Prostatektomie und 50% der Patienten mindestens einer Strahlentherapie unterzogen. 76% der Patienten hatten zuvor mehr als eine Antihormontherapie erhalten. Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese wurden nicht ausgeschlossen. Im Darolutamid-Arm waren 12 Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese eingeschlossen. Die meisten Patienten (69%) hatten bei Studieneintritt einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS)-Score von 0.
• -Die Behandlung mit NUBEQA wurde bis zur Krankheitsprogression (diagnostiziert durch konventionelle Bildgebung (CT, MRT, Tc99m Skelettszintigraphie)), nicht akzeptabler Toxizität bzw. Therapieabbruch fortgesetzt.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war Metastasis Free Survival (MFS). Zu den vier sekundären Endpunkten zählten u.a. Overall Survival (OS) und Zeit bis zur Schmerzprogression.
• -Die Behandlung mit NUBEQA führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des MFS im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 1). Die MFS-Ergebnisse waren über alle Patienten-Subgruppen hinweg einheitlich ungeachtet der PSADT bei Studieneintritt, einer vorangehenden Osteoklasten-targeted Therapie oder des lokoregionalen Krankheitsbildes. Der Median des Gesamtüberlebens (OS) wurde mit einem medianen follow up von etwa 17.9 Monaten in beiden Behandlungsgruppen, nicht erreicht. Im NUBEQA-Arm waren 8.2% der Patienten verstorben (78/955) und im Placebo-Arm 10.5% (55/554). Die mediane Zeit bis zur Schmerzprogression war gegenüber zu Placebo verlängert (siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der ARAMIS-Studie
• -Wirksamkeitsparameter Anzahl der Ereignisse (%) Median (95%-KI) Hazard Ratioa (95%-Konfidenzintervall [KI]) p-Wert (zweiseitig)
• +Mécanisme d'action
• +Le darolutamide est un antagoniste non stéroïdien du récepteur des androgènes doté d'une structure de pyrazole flexible à substituants polaires qui se lie directement et avec une forte affinité au domaine de liaison du ligand du récepteur afin de maintenir un effet antagoniste puissant sur le récepteur des androgènes (RA).
• +Le darolutamide inhibe de façon compétitive la liaison des androgènes, la translocation nucléaire du récepteur des androgènes et la transcription médiée par le RA.
• +Le darolutamide a montré in vivo une puissante activité antitumorale (réduction de la prolifération des cellules tumorales), ce qui a entraîné une réduction du volume tumoral dans les modèles de xénogreffe de tumeur prostatique, y compris dans le modèle pour le cancer de la prostate résistant à la castration à cellules VcaP (surexpression du RA).
• +Pharmacodynamique
• +Une analyse QT/QTc (sous-étude ECG-PK s'appuyant sur trois mesures ECG avec échantillons PK correspondants) dans le cadre de l'étude pivot de phase 3 (ARAMIS) ainsi qu'une analyse concentration-QTc ont été réalisées. Lors de la sous-étude ECG-PK portant sur 520 patients, aucun allongement de l'intervalle QTcF moyen (c.-à-d. plus de 10 ms) n'a été observé après l'administration par voie orale de 600 mg de darolutamide deux fois par jour comparativement au placebo. L'étude concentration-QTc a confirmé ces résultats en ne mettant en évidence aucune incidence cliniquement significative du darolutamide sur la repolarisation cardiaque (QTc).
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité de NUBEQA ont été évaluées lors d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (ARAMIS) menée auprès de patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique et présentant un temps de doublement de l'antigène prostatique spécifique (PSADT) ≤10 mois. Au total, 1 509 patients ont été randomisés selon un ratio de 2/1 en vue de recevoir 600 mg de darolutamide par voie orale deux fois par jour (n=955) ou le placebo (n=554).
• +Tous les patients ont reçu un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) de façon concomitante ou avaient subi une orchidectomie bilatérale. Seuls les patients présentant des ganglions lymphatiques pelviens mesurant <2 cm (diamètre transverse) sous la bifurcation aortique étaient autorisés à participer à l'étude. L'absence ou la présence de métastases a été déterminée sur la base d'examens radiologiques effectués par un laboratoire centralisé indépendant. Dans ce cadre, la présence de métastases à l'inclusion (t = 0) a été identifiée de façon rétrospective chez 89 patients. La randomisation a été effectuée en fonction du PSADT (≤6 mois vs >6 mois) et de l'administration antérieure d'un traitement ciblé anti-ostéoclastique à l'inclusion (oui ou non).
• +Les données démographiques et les caractéristiques pathologiques étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 74 ans (48-95 ans) et 9% des patients étaient âgés de 85 ans ou plus. La distribution des origines ethniques était la suivante: 79% de patients caucasiens, 13% de patients asiatiques et 3% de patients noirs. Chez la majorité des patients (73%), le score de Gleason était ≥7 au moment du diagnostic. Le PSADT médian était de 4.5 mois. 9% des patients avaient subi précédemment une orchidectomie, 25% une prostatectomie et 50% au moins une radiothérapie. 76% des patients avaient reçu précédemment plus d'un traitement anti-hormonal. Les patients avec des antécédents de convulsions n'avaient pas été exclus de l'étude. Dans le bras sous darolutamide, 12 patients avec des antécédents de convulsions étaient inclus dans l'étude. La majorité des patients (69%) présentaient un score ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 à l'inclusion.
• +Le traitement par NUBEQA a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie (déterminée au moyen d'examens d'imagerie conventionnelle [scanner, IRM, scintigraphie osseuse au 99mTc]), jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à l'arrêt du traitement.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans métastases (SSM). Parmi les quatre critères secondaires figuraient notamment la survie globale (SG) et le délai jusqu'à la progression de la douleur.
• +Le traitement par NUBEQA a induit un allongement statistiquement significatif de la SSM en comparaison avec le placebo (voir tableau 1). Les résultats concernant la SSM ont été cohérents entre tous les sous-groupes de patients, indépendamment du PSADT à l’inclusion, de l’utilisation antérieure d’un traitement ciblé anti-ostéoclastique ou de la pathologie locorégionale. Avec un suivi médian de près de 17.9 mois dans les deux groupes de traitement, la médiane de survie globale (SG) n’a pas été atteinte. 8.2 % des patients (78/955) dans le bras NUBEQA et 10.5 % (58/554) dans le bras placebo étaient décédés. Le délai médian jusqu’à la progression de la douleur était allongé par rapport au placebo (voir tableau 1).
• +Tableau 1: Résultats relatifs à l'efficacité issus de l'étude ARAMIS
• +Paramètre d'efficacité Nombre d'événements (%) Médiane (IC à 95%) Hazard ratioa (Intervalle de confiance [IC] à 95%) Valeur p (bilatérale)
• -Metastasis Free Survival (MFS) 221 (23.1%) 216 (39.0%) 40.4 Monate (34.3, NR) 18.4 Monate (15.5, 22.3) 0.413 (0.341, 0.500) <0.000001
• -Overall Survival (OS) 78 (8.2%) 58 (10.5%) NR (44.5, NR) NR (NR, NR) 0.706 (0.501, 0.994)
• -Zeit bis zur Schmerzprogression b 251 (26.3%) 178 (32.1%) 40.3 Monate (33.2, 41.2) 25.4 Monate (19.1, 29.6) 0.647 (0.533, 0.785)
• +Survie sans métastases (SSM) 221 (23.1%) 216 (39.0%) 40.4 mois (34.3, NA) 18.4 mois (15.5, 22.3) 0.413 (0.341, 0.500) <0.000001
• +Survie globale (SG) 78 (8.2%) 58 (10.5%) NA (44.5, NA) NA (NA, NA) 0.706 (0.501, 0.994)
• +Délai jusqu'à la progression de la douleurb 251 (26.3%) 178 (32.1%) 40.3 mois (33.2, 41.2) 25.4 mois (19.1, 29.6) 0.647 (0.533, 0.785)
• -a Hazard Ratio <1 zugunsten von NUBEQA
• -b Patientenberichte (Beurteilung mittels Brief Pain Inventory-Short Form)
• -NR nicht erreicht
• -Pharmakokinetik
• +a Un hazard ratio <1 est en faveur de NUBEQA
• +b Auto-évaluation par le patient (questionnaire Brief Pain Inventory-Short Form)
• +NA Non atteint
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Gabe von 600 mg (2 Tabletten zu je 300 mg) werden nach rund 4 Stunden maximale Darolutamid-Plasmakonzentrationen von 4.79 mg/l (Abweichungskoeffizient: 30.9%) erreicht. Wird die gleiche Dosierung zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird der Steady State nach 2-5 Tagen erreicht.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer intravenösen Injektion beträgt nach Einnahme einer NUBEQA Tablette mit 300 mg Darolutamid im nüchternen Zustand etwa 30%. Bei Einnahme mit einer Mahlzeit erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Darolutamid um das 2.0- bis 2.5fache. Für den Hauptmetaboliten Keto-Darolutamid wurde ein ähnlicher Anstieg der Exposition beobachtet.
• +Après administration orale de 600 mg (2 comprimés de 300 mg), le pic de concentration plasmatique du darolutamide de 4.79 mg/l (coefficient de variation: 30.9%) est atteint après environ 4 heures. Lorsque cette même dose est administrée au cours des repas, l'état d'équilibre est atteint après 2 à 5 jours.
• +Par comparaison avec l'administration par injection intraveineuse, la biodisponibilité absolue est d'environ 30% après l'administration à jeun d'un comprimé de NUBEQA contenant 300 mg de darolutamide. La biodisponibilité du darolutamide est accrue d'un facteur de 2.0 à 2.5 en cas d'administration au cours d'un repas. Une augmentation similaire de l'exposition a été observée pour le principal métabolite, le kéto-darolutamide.
• -Das scheinbare Verteilungsvolumen von Darolutamid nach intravenöser Verabreichung beträgt 119 l, was darauf hinweist, dass Darolutamid weitgehend im ganzen Körper sowohl in intrazellulären als auch extrazellulären Flüssigkeitsräumen verteilt wird.
• -Darolutamid bindet mässig (92%) an humane Plasmaproteine. Keto-Darolutamid, der Hauptmetabolit von Darolutamid, bindet stark (99.8%) an Plasmaproteine.
• -Metabolismus
• -Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg 14C-Darolutamid als Lösung zum Einnehmen ist Keto-Darolutamid der einzige relevante Hauptmetabolit. Die Gesamtexposition im Plasma ist etwa doppelt so hoch im Vergleich zu Darolutamid. Darolutamid und Keto-Darolutamid machen zusammen 87.4% der 14C-Radioaktivität im Plasma aus, was darauf hinweist, dass alle anderen Metaboliten von geringer Bedeutung sind.
• -Darolutamid unterliegt vorwiegend einem oxidativen Metabolismus, der hauptsächlich über CYP3A4 erfolgt, sowie einer direkten Glucuronidierung vorzugsweise durch UGT1A9 und UGT1A1.
• -Elimination
• -Die effektive Halbwertszeit von Darolutamid und Keto-Darolutamid im Plasma der Patienten beträgt etwa 20 Stunden.
• -Die Clearance von Darolutamid nach intravenöser Verabreichung betrug 116 ml/min (CV: 39.7%). Insgesamt werden 63.4% des Wirkstoffes im Urin (etwa 7% unverändert) und 32.4% in den Fäzes ausgeschieden. Mehr als 95% der Dosis wurden 7 Tage nach Verabreichung wiedergefunden.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Im Dosisbereich 100 bis 700 mg (nach einer Einzeldosis und im Steady State) steigt die Exposition gegenüber Darolutamid und dem Hauptmetabolit Keto-Darolutamid nahezu dosisabhängig linear an. Auf Basis einer gesättigten Resorption wurde bei 900 mg zweimal täglich kein weiterer Anstieg der Darolutamid-Exposition beobachtet.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -In einer klinischen Pharmakokinetikstudie waren die Cmax und AUC für Darolutamid bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 1.5- bzw. 1.9fache erhöht. Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) liegen keine Daten vor.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -In einer klinischen Pharmakokinetikstudie waren die AUC und Cmax für Darolutamid bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 15 bis 29 ml/min/1.73 m2) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2.5- bzw. 1.6fache erhöht.
• -Eine pharmakokinetische Populationsanalyse zeigt eine um das 1.1- bzw. 1.3fach erhöhte Darolutamid-Exposition (AUC) bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis 89 ml/min/1.73 m2) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -Die Pharmakokinetik von Darolutamid bei Dialyse-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR <15 ml/min/1.73 m2) wurde nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Es wurden keine klinisch relevanten altersbasierten (48-95 Jahre) Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darolutamid beobachtet.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von NUBEQA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Genetische Polymorphismen
• -Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darolutamid beobachtet, die mit der ethnischen Zugehörigkeit (weiss, japanisch, nichtjapanisch asiatisch, schwarz oder afroamerikanisch) zusammenhängen.
• -Präklinische Daten
• -Abgesehen von den beobachteten Veränderungen der Reproduktionsorgane in allen tierexperimentellen Toxizitätsstudien lassen die präklinischen Daten basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Sicherheitspharmakologie
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Systemische Toxizität
• -In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten (bis 26 Wochen) und Hunden (bis 39 Wochen) mit Dosen ≥50 mg/kg/day wurden hauptsächlich Veränderungen der männlichen Reproduktionsorgane (Abnahme des Organgewichts mit Atrophie der Prostata und der Nebenhoden) festgestellt. Diese Effekte traten nach systemischen Expositionen auf, die im Bereich oder unterhalb der erwarteten klinischen Exposition (0.6-fach bei Ratten und 1-fach bei Hunden basierend auf dem AUC-Wert) lagen. Zusätzliche Veränderungen in den Reproduktionsgeweben waren ein minimaler Anstieg der Vakuolisierung der Hypophyse, Atrophie der Bläschen- und Brustdrüsen bei der Ratte sowie Hypospermie, Dilatation und Degeneration der Samenkanälchen beim Hund. Die Veränderungen in den männlichen Reproduktionsorganen beider Spezies stimmten mit der pharmakologischen Wirkung von Darolutamid überein und bildeten sich nach einer 4- bis 8wöchigen Erholungsphase vollständig oder teilweise zurück. Bei den weiblichen Reproduktionsorganen von Ratten und Hunden wurden keine Auswirkungen beobachtet. Es wurden keine signifikanten Veränderungen in der klinischen Pathologie oder Histopathologie anderer Organsysteme einschliesslich der Leber beobachtet.
• -Genotoxizität und Kanzerogenität
• -Im bakteriellen Mutagenesetest (Ames-Test) induzierte Darolutamid keine Mutationen. In vitro induzierte Darolutamid in hohen Konzentrationen strukturelle Chromosomenaberrationen in kultivierten humanen Lymphozyten. Allerdings wurde in vivo anhand der kombinierten Ergebnisse des Mikronukleustests im Knochenmark und des Comet-Assays in Leber und Zwölffingerdarm von Ratten keine Genotoxizität festgestellt. Insgesamt zeigte Darolutamid kein relevantes genotoxisches Potenzial in Hinblick auf die Anwendung am Menschen.
• -Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Beurteilung des kanzerogenen Potenzials von NUBEQA durchgeführt.
• -Embryotoxizität / Teratogenität
• -Es wurden keine Studien zur Entwicklungstoxizität durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität (Fertilität)
• -Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden wurden im männlichen Reproduktionssystem Atrophie und Hypospermie beobachtet, was mit der pharmakologischen Wirkung von Darolutamid übereinstimmt.
• -Weitere Daten
• -Darolutamid war in vitro nicht phototoxisch.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution apparent du darolutamide après administration intraveineuse est de 119 l, ce qui indique que le darolutamide est largement distribué dans l'ensemble de l'organisme, aussi bien dans les compartiments liquidiens intracellulaires qu'extracellulaires.
• +Le darolutamide se lie modérément (92%) aux protéines plasmatiques humaines. Le principal métabolite du darolutamide, le kéto-darolutamide, présente un taux de liaison élevé (99.8%) aux protéines plasmatiques
• +Métabolisme
• +Après l'administration orale d'une dose unique de 300 mg de 14Cdarolutamide en solution buvable, le kéto-darolutamide est le seul métabolite majeur significatif. L'exposition plasmatique totale est environ 2 fois supérieure à l'exposition au darolutamide. Ensemble, le darolutamide et le kéto-darolutamide représentent 87.4% de la radioactivité émise par le carbone 14 dans le plasma, ce qui montre l'importance mineure de tous les autres métabolites.
• +Le darolutamide est majoritairement métabolisé par métabolisme oxydatif médié principalement par le CYP3A4, et par glucuroconjugaison directe médiée préférentiellement par l'UGT1A9 et l'UGT1A1.
• +Élimination
• +La demi-vie effective du darolutamide et du kéto-darolutamide dans le plasma des patients est d'environ 20 heures.
• +La clairance du darolutamide après administration intraveineuse est de 116 ml/min (coefficient de variation: 39.7%). Au total, 63.4% du principe actif sont excrétés dans les urines (environ 7% sous forme inchangée) et 32.4% sont excrétés dans les selles. Plus de 95% de la dose sont retrouvés dans les 7 jours suivant l'administration.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Dans l'intervalle de dose compris entre 100 mg et 700 mg (après administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre), l'exposition au darolutamide et au principal métabolite, le kéto-darolutamide, augmente de façon linéaire et de manière presque proportionnelle à la dose. Sur la base d'une absorption saturée, aucune augmentation supplémentaire de l'exposition au darolutamide n'a été observée à la dose de 900 mg deux fois par jour.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Dans une étude de pharmacocinétique clinique, la Cmax et l'AUC du darolutamide étaient respectivement 1.5 fois et 1.9 fois plus élevées chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique modérée (Child-Pugh B) par comparaison avec les sujets sains. On ne dispose d'aucune donnée pour les patients présentant une altération de la fonction hépatique sévère (Child Pugh C).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'AUC et la Cmax du darolutamide étaient respectivement 2.5 fois et 1.6 fois plus élevées chez les patients présentant une altération de la fonction rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] compris entre 15 et 29 ml/min/1.73 m2) par comparaison avec les sujets sains.
• +Une analyse pharmacocinétique de population indique une exposition au darolutamide (AUC) respectivement 1.1 et 1.3 fois plus élevée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère à modérée (DFGe compris entre 30 et 89 ml/min/1.73 m2) par comparaison avec les patients ayant une fonction rénale normale.
• +La pharmacocinétique du darolutamide chez les patients dialysés avec une insuffisance rénale terminale (DFGe <15 ml/min/1.73 m2) n'a pas été étudiée.
• +Patients âgés
• +Aucune différence cliniquement significative en fonction de l'âge (48-95 ans) n'a été observée concernant la pharmacocinétique du darolutamide.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de NUBEQA n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.
• +Polymorphismes génétiques
• +Aucune différence cliniquement significative au niveau de la pharmacocinétique du darolutamide n'a été observée en fonction de l'appartenance ethnique (patients caucasiens, japonais, asiatiques non japonais, noirs ou afro-américains).
• +Données précliniques
• +En dehors des modifications observées au niveau des organes reproducteurs lors de toutes les études de toxicité effectuées chez l'animal, les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée et la génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Pharmacologie de sécurité
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Toxicité systémique
• +Lors des études sur la toxicité en administration répétée effectuées chez le rat (jusqu'à 26 semaines) et chez le chien (jusqu'à 39 semaines) avec des doses ≥50 mg/kg/jour, les principales observations ont été des modifications des organes reproducteurs mâles (diminution du poids des organes avec atrophie de la prostate et de l'épididyme). Ces effets sont survenus à des niveaux d'exposition systémique inférieurs ou égales à l'exposition attendue chez l'homme (facteur de 0.6 chez le rat et facteur de 1 chez le chien d'après la valeur des AUC). Les autres modifications des tissus reproducteurs étaient les suivantes: augmentation minime de la vacuolisation de l'hypophyse, atrophie des vésicules séminales et des glandes mammaires chez le rat, et hypospermie, dilatation et dégénérescence des tubes séminifères chez le chien. Les modifications observées au niveau des organes reproducteurs mâles chez les deux espèces étaient cohérentes avec l'activité pharmacologique du darolutamide et étaient totalement ou partiellement réversibles après une période de récupération de 4 à 8 semaines. Aucun effet n'a été observé au niveau des organes reproducteurs femelles du rat et du chien. Aucune modification significative n'a été observée dans la pathologie ou l'histopathologie clinique d'autres systèmes d'organes, y compris du foie.
• +Génotoxicité et cancérogénicité
• +Le darolutamide n'a pas induit de mutations lors du test de mutagenèse sur des souches bactériennes (test d'Ames). À des concentrations élevées, le darolutamide a induit des aberrations chromosomiques structurelles in vitro dans les lymphocytes humains mis en culture. Toutefois, aucune génotoxicité n'a été constatée in vivo sur la base des résultats combinés issus du test du micronoyau sur moelle osseuse et du test des comètes sur cellules hépatiques et duodénales réalisés chez le rat. Globalement, le darolutamide n'a pas révélé de potentiel génotoxique significatif en vue d'une utilisation chez l'humain.
• +Aucune étude à long terme chez l'animal n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène de NUBEQA.
• +Embryotoxicité / tératogénicité
• +Aucune étude concernant la toxicité sur le développement n'a été réalisée.
• +Toxicité sur la reproduction (fertilité)
• +Aucune étude concernant la toxicité sur la reproduction n'a été réalisée. Lors des études sur la toxicité en administration répétée effectuées chez le rat et le chien, on a observé une atrophie au niveau du système reproducteur mâle et une hypospermie, ce qui concorde avec l'activité pharmacologique du darolutamide.
• +Autres données
• +Le darolutamide n'était pas phototoxique in vitro.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packungen zu 112 Filmtabletten. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Bayer (Schweiz) AG, Zürich.
• -Stand der Information
• -Juni 2020
• +Présentation
• +Emballages de 112 comprimés pelliculés. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Bayer (Schweiz) AG, Zurich.
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2020