• -SARCLISA est indiqué, en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple récidivant et réfractaire chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins deux lignes de traitements antérieurs dont le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, et dont la maladie a progressé lors du dernier traitement.
• +SARCLISA est indiqué:
• +·en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple récidivant et réfractaire chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins deux lignes de traitements antérieurs dont le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, et dont la maladie a progressé lors du dernier traitement.
• +·en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple chez les patients adultes ayant déjà reçu 1 à 3 lignes de traitement antérieures.
• +
• -·Dexaméthasone 40 mg per os ou en i.v. (ou 20 mg per os ou en i.v. chez les patients de 75 ans et plus).
• +·Dexaméthasone 40 mg per os ou en i.v. (ou 20 mg per os ou en i.v. chez les patients de 75 ans et plus) J1, J8, J15, J22 (hebdomadaire) pour chaque cycle de 28 jours: lorsqu'elle est administrée en association avec SARCLISA et le pomalidomide (veuillezvous référer au tableau 1 ci-dessous pour le calendrier d'administration).
• +·Dexaméthasone 20 mg (en i.v. les jours de perfusion de SARCLISA et/ou de carfilzomib, et per os les autres jours) J1, J2, J8, J9, J15, J16, J22 et J23 pour chaque cycle de 28 jours: lorsqu'elle est administrée en association avec SARCLISA et le carfilzomib (veuillezvous référer au tableau 2 ci-dessous pour le calendrier d'administration).
• -·Anti-H2 (ranitidine 50 mg en i.v. ou équivalent [par exemple la cimétidine]), ou inhibiteur de la pompe à protons (par exemple l'oméprazole, l'ésoméprazole).
• -La dose de dexaméthasone recommandée ci-dessus (per os ou en i.v.) correspond à la dose totale à administrer une seule fois avant la perfusion, à titre de prémédication et de traitement principal, avant l'administration de l'isatuximab et du pomalidomide.
• +La dose de dexaméthasone recommandée ci-dessus (per os ou en i.v.) correspond à la dose totale à administrer une seule fois avant la perfusion, à titre de prémédication et de traitement principal, avant l'administration de l'isatuximab et du pomalidomide et avant l'administration de l'isatuximab et du carfilzomib.
• -La dose de SARCLISA recommandée est de 10 mg/kg de poids corporel, administrée sous la forme d'une injection intraveineuse (i.v.) en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, conformément au calendrier présenté dans le tableau 1:
• -La dose initiale recommandée de pomalidomide est de 4 mg par voie orale une fois par jour. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg (ou 20 mg pour les patients âgés de plus de 75 ans) une fois par semaine.
• -Tableau 1 – Calendrier d'administration de SARCLISA, pomalidomide et dexaméthasone
• +La dose de SARCLISA recommandée est de 10 mg/kg de poids corporel, administrée sous la forme d'une injection intraveineuse (i.v.) en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (Isa-Pd) ou en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone (Isa-Kd), conformément aux calendriers présentés dans les tableaux 1 et 2:
• +En association avec le pomalidomide et la dexaméthasone
• +Tableau 1 – Calendrier d'administration de SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone
• +La dose initiale recommandée de pomalidomide est de 4 mg par voie orale une fois par jour. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg (ou 20 mg pour les patients âgés de plus de 75 ans) une fois par semaine.
• +En association avec le carfilzomib et la dexaméthasone
• +Tableau 2 – Calendrier d'administration de SARCLISA en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone
• +Cycles SARCLISA (isatuximab) Carfilzomib Dexaméthasone
• +Cycle 1 J1, J8, J15 and J22 (hebdomadaire) J1, J2, J8, J9, J15 and J16 J1, J2, J8, J9, J15, J16, J22 and J23
• +Cycle 2 et suivants J1, J15 (toutes les 2 semaines) J1, J2, J8, J9, J15 and J16 J1, J2, J8, J9, J15, J16, J22 and J23
• +
• +La dose initiale recommandée de carfilzomib est de 20 mg/m² les jours 1 et 2 du cycle 1, puis de 56 mg/m² pour les perfusions suivantes. La dose de dexaméthasone est de 20 mg aux J1, J2, J8, J9, J15, J16, J22 et J23.
• +La dexaméthasone est administrée par voie intraveineuse les jours des perfusions de SARCLISA et/ou de carfilzomib, par voie orale le jour 22 dans le cycle 2 et au-delà, et par voie orale le jour 23 dans tous les cycles.
• +Les jours où SARCLISA et le carfilzomib étaient tous deux administrés, la dexaméthasone était administrée en premier, suivie de la perfusion de SARCLISA, puis de la perfusion de carfilzomib.
• -Pour l'adaptation des doses de pomalidomide et de dexaméthasone, se reporter à l'information professionnelle propre à chaque médicament.
• +Pour l'adaptation des doses de pomalidomide, de carfilzomib et de dexaméthasone, se reporter à la rubrique «Efficacité clinique» et à l'information professionnelle propre à chaque médicament.
• -Après dilution du concentré, la perfusion de SARCLISA doit être administrée par voie intraveineuse à la vitesse indiquée dans le tableau 2 suivant. Le débit de perfusion peut être réexaminé et augmenté par palier en l'absence de réaction liée à l'injection.
• -Tableau 2 – Débit des perfusions de SARCLISA:
• +Après dilution du concentré, la perfusion de SARCLISA doit être administrée par voie intraveineuse à la vitesse indiquée dans le tableau 3 suivant. Le débit de perfusion peut être réexaminé et augmenté par palier en l'absence de réaction liée à l'injection.
• +Tableau 3 – Débit des perfusions de SARCLISA:
• -Deuxième perfusion 250 ml 50 ml/h Pendant 30 minutes 50 ml/h pendant 30 minutes puis augmenter de 100 ml/h toutes les 30 minutes 200 ml/h
• +Deuxième perfusion 250 ml 50 ml/h Pendant 30 minutes 50 ml/h pendant 30 minutes puis augmenter de 100 ml/h 200 ml/h
• -·Chez un patient présentant une réaction à la perfusion, il convient d'envisager d'interrompre provisoirement l'injection et d'administrer par ailleurs un traitement symptomatique. Une fois les symptômes améliorés, la perfusion de SARCLISA peut être reprise à un débit équivalent à la moitié du débit initial, sous étroite surveillance et avec administration d'un traitement symptomatique, le cas échéant. Si les symptômes ne réapparaissent pas au bout de 30 minutes, le débit de perfusion peut passer à la valeur initiale puis être augmenté par palier comme illustré dans le tableau 2 (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -·Si les symptômes ne sont pas rapidement résolus ou ne s'atténuent pas après l'interruption de la perfusion de SARCLISA, s'ils réapparaissent après s'être atténués sous l'effet de traitements appropriés, s'ils exigent l'hospitalisation du patient ou si son pronostic vital est engagé, le traitement avec SARCLISA doit être définitivement interrompu et un traitement symptomatique doit être administré (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +·Chez un patient nécessitant une intervention (grade 2, réaction modérée à la perfusion), il convient d'envisager d'interrompre provisoirement l'injection et d'administrer par ailleurs un traitement symptomatique. Une fois les symptômes améliorés à un grade ≤1 (légers), la perfusion de SARCLISA peut être reprise à un débit équivalent à la moitié du débit initial, sous étroite surveillance et avec administration d'un traitement symptomatique, le cas échéant. Si les symptômes ne réapparaissent pas au bout de 30 minutes, le débit de perfusion peut passer à la valeur initiale puis être augmenté par palier comme illustré dans le tableau 3 (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +·Si les symptômes ne sont pas rapidement résolus ou ne s'atténuent pas à un grade ≤1 après l'interruption de la perfusion de SARCLISA, s'ils persistent ou s'aggravent malgré les traitements appropriés, s'ils exigent l'hospitalisation du patient ou si son pronostic vital est engagé, le traitement avec SARCLISA doit être définitivement interrompu et un traitement symptomatique doit être administré (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -D'après l'analyse démographique pharmacocinétique, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez le sujet âgé (voir section «Pharmacocinétique»).
• +D'après l'analyse démographique pharmacocinétique, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez le sujet âgé (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -D'après l'analyse démographique pharmacocinétique, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une atteinte hépatique légère. Les données concernant l'utilisation du médicament chez les patients avec atteinte hépatique modérée sont limitées, et elles sont inexistantes chez les patients avec atteinte hépatique sévère (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +D'après l'analyse démographique pharmacocinétique, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une atteinte hépatique légère (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Les données concernant l'utilisation du médicament chez les patients avec atteinte hépatique modérée sont limitées, et elles sont inexistantes chez les patients avec atteinte hépatique sévère (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Des réactions à la perfusion, la plupart du temps de nature légère à modérée, ont été observées chez 38,7% des patients recevant SARCLISA (voir la rubrique «Effets indésirables»). Ces réactions ont toutes commencé lors de la première perfusion de SARCLISA, et ont été résolues le jour même chez la plupart des patients. Ces réactions se sont le plus souvent manifestées par les symptômes suivants: dyspnée, toux, frissons et nausées. L'hypertension et la dyspnée figurent parmi les signes et les symptômes sévères les plus courants.
• +Des réactions à la perfusion, la plupart du temps de nature légère à modérée, ont été observées chez 44,3% des patients traités par SARCLISA (voir la rubrique «Effets indésirables»). La plupart de ces réactions ont commencé lors de la première perfusion de SARCLISA (42,8%), et ont été résolues le jour même pour la plupart des patients. Ces réactions se sont le plus souvent manifestées par les symptômes suivants: dyspnée, toux, frissons, nausées et congestion nasale. L'hypertension, la dyspnée et les bronchospasmes figurent parmi les signes et les symptômes sévères les plus courants.
• -Pour réduire le risque et la sévérité des réactions à la perfusion, une prémédication avec du paracétamol, des anti-H2 ou des inhibiteurs de la pompe à protons, de la diphénhydramine ou équivalent, doit être administrée avant l'injection de SARCLISA; la dexaméthasone est utilisée à titre de prémédication et à titre de traitement du myélome (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Les signes vitaux doivent être fréquemment surveillés pendant toute la durée de la perfusion de SARCLISA. Si nécessaire, interrompre la perfusion et administrer un traitement médical symptomatique approprié (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Si les symptômes ne s'atténuent pas après interruption de la perfusion, s'ils réapparaissent après s'être atténués sous l'effet de traitements médicaux appropriés, s'ils exigent l'hospitalisation du patient ou si son pronostic vital est engagé, arrêter définitivement le traitement de SARCLISA et instaurer une prise en charge adéquate.
• +Pour réduire le risque et la sévérité des réactions à la perfusion, une prémédication avec du paracétamol, de la diphénhydramine ou équivalent, doit être administrée avant l'injection de SARCLISA; la dexaméthasone est utilisée à titre de prémédication et à titre de traitement du myélome (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Les signes vitaux doivent être fréquemment surveillés pendant toute la durée de la perfusion de SARCLISA. Si nécessaire, interrompre la perfusion et administrer un traitement médical symptomatique approprié (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Si les symptômes ne s'atténuent pas à un grade ≤1 après interruption de la perfusion, s'ils persistent ou s'aggravent malgré des traitements médicaux appropriés, s'ils exigent l'hospitalisation du patient ou si le pronostic vital est engagé, arrêter définitivement le traitement de SARCLISA et instaurer une prise en charge adéquate.
• -SARCLISA se lie au récepteur CD38 présent sur les globules rouges et peut fausser le test indirect à l'antiglobuline (réaction de Coombs indirect). Dans l'étude ICARIA-MM, le test indirect à l'antiglobuline était positif chez 67,7% des patients recevant le traitement Isa-Pd. Chez les patients dont le test indirect à l'antiglobuline était positif, les transfusions de sang ont été administrées sans signe d'hémolyse. Le groupage ABO/RhD n'était pas affecté par le traitement par SARCLISA (voir la rubrique «Interactions»). Pour éviter les problèmes éventuels avec les transfusions de globules rouges, les patients recevant SARCLISA doivent faire l'objet d'un groupage sanguin et de tests de dépistage avant la première perfusion du médicament. Le phénotypage peut être considéré avant de commencer SARCLISA conformément à la pratique en vigueur à l'échelle locale. Si le traitement par SARCLISA a déjà commencé, la banque du sang doit être informée que le patient reçoit actuellement ce médicament et que les interférences entre ce dernier et les tests de compatibilité sanguine peuvent être résolus en utilisant des globules rouges traités par du dithiothréitol (DTT). En cas de nécessité d'une transfusion d'urgence, des globules rouges ABO/RhD compatibles sans épreuve de compatibilité croisée peuvent être perfusés conformément aux pratiques de la banque du sang locale (voir la rubrique «Interactions»).
• +SARCLISA se lie au récepteur CD38 présent sur les globules rouges et peut fausser le test indirect à l'antiglobuline (réaction de Coombs indirect). Le test indirect à l'antiglobuline était positif chez 64,2% des patients recevant le traitement d'isatuximab. Chez les patients dont le test indirect à l'antiglobuline était positif, les transfusions de sang ont été administrées sans signe d'hémolyse. Le groupage ABO/RhD n'était pas affecté par le traitement par SARCLISA (voir la rubrique «Interactions»). Pour éviter les problèmes éventuels avec les transfusions de globules rouges, les patients recevant SARCLISA doivent faire l'objet d'un groupage sanguin et de tests de dépistage avant la première perfusion du médicament. Le phénotypage peut être considéré avant de commencer SARCLISA conformément à la pratique en vigueur à l'échelle locale. Si le traitement par SARCLISA a déjà commencé, la banque du sang doit être informée que le patient reçoit actuellement ce médicament et que les interférences entre ce dernier et les tests de compatibilité sanguine peuvent être résolus en utilisant des globules rouges traités par du dithiothréitol (DTT). En cas de nécessité d'une transfusion d'urgence, des globules rouges ABO/RhD compatibles sans épreuve de compatibilité croisée peuvent être perfusés conformément aux pratiques de la banque du sang locale (voir la rubrique «Interactions»).
• +Insuffisance cardiaque
• +Dans l'étude IKEMA, une insuffisance cardiaque (comprenant insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance cardiaque aiguë, insuffisance cardiaque chronique, insuffisance ventriculaire gauche et œdème pulmonaire) a été signalée chez 7,3% des patients du groupe Isa-Kd (4,0% de grade ≥3) et chez 6,6% des patients du groupe Kd (4,1% de grade ≥3). Une insuffisance cardiaque grave a été observée chez 4,0% des patients du groupe Isa-Kd et chez 3,3% des patients du groupe Kd (voir les informations actuelles sur la prescription du carfilzomib).
• +
• -Des neutropénies de grade 3-4 (46,5%) et des complications neutropéniques (tous les grades: 23,9%) ont été observées chez les patients recevant SARCLISA (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• -Surveiller la numération de la formule sanguine régulièrement pendant le traitement. Une prophylaxie antibiotique, antifongique et antivirale peut être envisagée pendant le traitement. Surveiller les signes d'infection chez les patients neutropéniques. Aucune réduction posologique de SARCLISA n'est recommandée. L'ajournement des perfusions de SARCLISA et le recours aux facteurs de croissance hématopoïétique (par exemple le G-CSF) peuvent être requis pour permettre une augmentation du nombre de neutrophiles (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients traités par Isa-Pd, la neutropénie est apparue comme une anomalie de laboratoire chez 94,7% des patients et comme réaction indésirable chez 47,4% des patients; des neutropénies de grade 3-4 étant signalées comme une anomalie de laboratoire chez 81,6% des patients et comme une réaction indésirable chez 46,5% des patients. Des complications neutropéniques (tous les grades) ont été observées chez 23,9% des patients, dont 8,3% de neutropénie fébrile et 20,0% d'infections neutropéniques (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Chez les patients traités par Isa-Kd, la neutropénie est apparue comme une anomalie de laboratoire chez 54,8% des patients et comme une réaction indésirable chez 4,5% des patients; des neutropénies de grade 3-4 étant signalées comme une anomalie de laboratoire chez 19,2% des patients (avec 17,5% de grade 3 et 1,7% de grade 4) et comme une réaction indésirable chez 4,0% des patients. Des complications neutropéniques ont été observées chez 2,8% des patients, dont 1,1% de neutropénie fébrile et 1,7% d'infections neutropéniques (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Surveiller la numération de la formule sanguine régulièrement pendant le traitement. Une prophylaxie antibactérienne et antivirale peut être envisagée pendant le traitement. Surveiller les signes d'infection chez les patients neutropéniques. Aucune réduction posologique de SARCLISA n'est recommandée. L'ajournement des perfusions de SARCLISA et le recours aux facteurs de croissance hématopoïétique (par exemple le G-CSF) peuvent être requis pour permettre une augmentation du nombre de neutrophiles (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Infections
• +Une incidence plus élevée d'infections, y compris des infections de grade ≥3, principalement des pneumonies, des infections des voies aériennes supérieures et des bronchites, a été observée avec SARCLISA (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients recevant SARCLISA doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'infection et un traitement standard approprié doit être instauré.
• +Cancers primitifs secondaires
• +Dans l'étude ICARIA-MM, des cancers secondaires ont été rapportés chez 6 patients (3,9 %) traités par Isa-Pd et chez 1 patient (0,7 %) traité par Pd, et comprenaient un cancer de la peau chez 4 patients traités par Isa-Pd et chez 1 patient traité par Pd. Les patients ont poursuivi le traitement après résection du cancer de la peau. Dans l'étude IKEMA, des cancers secondaires ont été rapportés chez 13 patients (7,3 %) traités par Isa-Kd et chez 6 patients (4,9 %) traités par Kd. Les cancers secondaires étaient des cancers de la peau chez 9 patients (5,1 %) traités par Isa-Kd et chez 3 patients (2,5 %) traités par Kd, et étaient des tumeurs solides autres que le cancer de la peau chez 5 patients (2,8 %) traités par Isa-Kd et chez 4 patients (3,3 %) traités par Kd. Un patient (0,6 %) du groupe Isa-Kd et un patient (0,8 %) du groupe Kd présentaient à la fois un cancer de la peau et des tumeurs solides autres que le cancer de la peau. Les patients atteints d'un cancer de la peau ont poursuivi le traitement après résection du cancer de la peau. Des tumeurs solides autres que le cancer de la peau ont été diagnostiquées dans les 3 mois suivant l'instauration du traitement chez 3 patients (1,7 %) traités par Isa-Kd et chez 2 patients (1,6 %) traités par Kd. L'incidence globale des cancers secondaires chez tous les patients exposés au SARCLISA est de 3,6 %, et ont inclus le cancer de la peau chez 2,1% des patients, le cancer solide non cutané chez 1,5% des patients et une tumeur maligne hématologique chez 0,2% des patients traités par isatuximab. Les médecins doivent soigneusement évaluer les patients avant et pendant le traitement conformément aux directives de l'IMWG (International Myeloma Working Group) pour la survenue d'un cancer secondaire et initier le traitement indiqué.
• +
• -SARCLISA est un anticorps monoclonal du type IgG kappa qui peut par ailleurs être détecté par les examens d'électrophorèse des protéines sériques et d'immunofixation (IFE) dans le cadre de la surveillance clinique de la protéine M endogène (voir la rubrique «Interactions»). Cette interférence peut avoir une incidence sur la précision de la détermination de la réponse complète chez certains patients atteints d'un myélome à IgG kappa. Cette interférence a été testée chez 22 patients appartenant au bras Isa-Pd qui répondaient aux critères «very good partial response» (VGPR) et présentaient une positivité à l'immunofixation uniquement résiduelle. Les échantillons sériques prélevés chez ces patients ont été testés par spectrométrie de masse pour séparer le signal SARCLISA du signal de la protéine M du myélome. Sur 22 patients, 11 n'ont présenté aucune protéine M résiduelle au test d'immunofixation (degré de sensibilité: 25 mg/dl); sur les 11 patients, 10 présentaient un myélome à IgG à l'inclusion, ce qui montre l'interférence de SARCLISA avec l'immunofixation (voir la rubrique «Interactions»).
• +SARCLISA est un anticorps monoclonal du type IgG kappa qui peut par ailleurs être détecté par les examens d'électrophorèse des protéines sériques et d'immunofixation (IFE) dans le cadre de la surveillance clinique de la protéine M endogène (voir la rubrique «Interactions»). Cette interférence peut avoir une incidence sur la précision de la détermination de la réponse complète chez certains patients atteints d'un myélome à IgG kappa. L'interférence entre isatuximab et la protéine M du myélome a été montrée par spectrométrie de masse dans les essais cliniques ICARIA et IKEMA (voir la rubrique «Interactions»).
• -SARCLISA n'a pas d'incidence sur la pharmacocinétique du pomalidomide (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +SARCLISA n'a pas d'incidence sur la pharmacocinétique du pomalidomide ou du carfilzomib, ou vice versa (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• -SARCLISA peut par ailleurs être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) et immunofixation (IFE) dans le cadre de la surveillance de la protéine M, et peut interférer avec une classification précise des réponses en fonction des critères définis par l'IMWG (International Myeloma Working Group) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +SARCLISA peut par ailleurs être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) et immunofixation (IFE) dans le cadre de la surveillance de la protéine M, et peut interférer avec une classification précise des réponses en fonction des critères définis par l'IMWG (International Myeloma Working Group) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Chez les patients présentant une très bonne réponse partielle persistante (Very Good Partial Response, VGPR) , et chez lesquels on suspecte une interférence de l'isatuximab, il convient d'envisager l'utilisation d'un test par IFE validé et spécifique de l'isatuximab afin de différencier l'isatuximab d'une protéine M sérique restant éventuellement dans le sérum du patient et de faciliter la détermination de la réponse complète (CR) (voir «Efficacité clinique»).
• +Les données de sécurité d'isatuximab ont été évaluées sur un total de 1047 patients atteints de myélome multiple et traités par isatuximab en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (244 patients), isatuximab en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone (177 patients), isatuximab en association avec des thérapies qui ne sont pas actuellement autorisées et en monothérapie (626 patients) regroupées dans des essais cliniques.
• +Les réactions indésirables les plus fréquentes (chez ≥20% des patients) étaient: réactions à la perfusion (44,3%), fatigue (27,7%), diarrhées (26,9%) et infection des voies respiratoires supérieures (25,8%). La réaction indésirable grave la plus fréquente (chez ≥5% des patients) était la pneumonie (14,2%). Le traitement a été définitivement arrêté à cause des réactions indésirables chez 84 patients (8,0%).
• -Les réactions indésirables observées chez la population suivante sont jugées potentiellement ou probablement associées à l'administration de SARCLISA:
• -·230 patients recevant SARCLISA 10 mg/kg en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose
• -Les données de sécurité décrites dans cette rubrique reposent sur les données de sécurité regroupées avec isatuximab 10 mg/kg administré en association avec pomalidomide et dexaméthasone, et sont obtenues à partir de l'étude ICARIA-MM (un essai clinique ouvert et randomisé conduit chez les patients atteints d'un myélome multiple et ayant déjà été traités, voir rubrique «Propriétés/Effets»), l'étude TCD14079 partie B (isatuximab 10 mg/kg administré en association avec pomalidomide et dexaméthasone) et l'étude TCD14079 partie A (isatuximab 5 mg/kg, 10 mg/kg et 20 mg/kg en association avec pomalidomide et dexaméthasone).
• -Réactions indésirables les plus fréquentes (chez ≥20% des patients sous Isa-Pd): neutropénie (47,4%), réactions à la perfusion (38,7%), infection des voies respiratoires supérieures (31,7%), fatigue (30,4%), diarrhées (27,4%), pneumonie (27,0%), constipation (20,4%). Réaction indésirable grave la plus fréquente (chez ≥5% des patients): pneumonie (14,3%). Le traitement a été définitivement arrêté à cause des réactions indésirables chez 17 patients (7,4%) recevant SARCLISA 10 mg/kg en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Isa-Pd).
• -Les réactions indésirables observées pendant la période de traitement chez 230 patients atteints d'un myélome multiple, recevant SARCLISA 10 mg/kg en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Isa-Pd), et rapportées dans l'étude ICARIA-MM (voir la rubrique «Propriétés/Effets»), l'étude TCD14079 Partie B and Partie A, sont présentées ci-dessous:
• +Les réactions indésirables observées pendant la période de traitement chez 1047 patients atteints d'un myélome multiple recevant isatuximab sont présentées ci-dessous:
• -Très fréquent: infection des voies respiratoires supérieures (tous les grades: 31,7%; grade 3: 2,6%; grade 4: 0,4%), pneumonie a (tous les grades: 27,0%; grade 3: 18,3%; grade 4: 2,6%), bronchite (tous les grades: 17,8%; grade 3: 2,2%; grade 4: 0%).
• +Très fréquents: infection des voies respiratoires supérieures (tous les grades: 25,8%; grade 3: 1,9%; grade 4< 0,14%), pneumonie a (tous les grades: 18,6%; grade 3: 12,2%; grade 4: 1,5%), bronchite (tous les grades: 12,7%; grade 3: 1,6%; grade 4: 0%).
• -a Le terme «pneumonie» regroupe les termes suivants: la pneumonie atypique, l'aspergillose bronchopulmonaire, la pneumonie proprement dite, la pneumonie à Haemophilus, la pneumonie grippale, la pneumonie à pneumocoque, la pneumonie à streptocoque, la pneumonie virale, la pneumonie à Candida, la pneumonie bactérienne, l'infection à Haemophilus, l'infection pulmonaire, la pneumonie fongique et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii.
• -Troubles des systèmes sanguin et lymphatique
• -Très fréquent: neutropénie (tous les grades: 47,4%; grade 3: 15,7%; grade 4: 30,9%), thrombocytopénie (tous les grades: 11,7%; grade 3: 1,7%; grade 4: 9,1%).
• -Fréquent: neutropénie fébrile (tous les grades: 8,3%; grade 3: 7,4%; grade 4: 0,9%), anémie (tous les grades: 4,8%; grade 3: 3,0%; grade 4: 0%).
• -Les valeurs anormales aux examens hématologiques chez les patients recevant le traitement Isa-Pd sont présentées ci-dessous:
• -Très fréquent: anémie (tous les grades: 99,1%; grade 3: 25,9%; grade 4: 0%), neutropénie (tous les grades: 94,7%; grade 3: 26,8%; grade 4: 54,8%), lymphopénie (tous les grades: 94,3%; grade 3: 46,1%; grade 4: 12,7%), thrombocytopénie (tous les grades: 83,3%; grade 3: 15,4%; grade 4: 14,9%).
• +a Le terme «pneumonie» regroupe les termes suivants: la pneumonie proprement dite, la pneumonie virale, la pneumonie à Pneumocystis jirovecii, la pneumonie atypique, la pneumonie bactérienne, la septicémie pulmonaire, la pneumonie grippale (influenzale), la pneumonie à Haemophilus, la pneumonie à pneumocoque, la pneumonie à streptocoque, l'aspergillose bronchopulmonaire, l'infection à Haemophilus, la pneumonie fongique, la pneumonie legionella, la pneumonie mycoplasmique, la pneumonie parainfluenzae virale, la pneumonie respiratoire syncytiale virale et la pneumonie staphylococcique.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Les valeurs anormales aux examens hématologiques chez les patients recevant le traitement isatuximab sont présentées ci-dessous:
• +Très fréquents: anémie (tous les grades: 97,4%; grade 3: 23,4%; grade 4: 0%), lymphopénie (tous les grades: 85,1%; grade 3: 36,4%; grade 4: 12,1%), thrombocytopénie (tous les grades: 76,4%; grade 3: 12,5%; grade 4: 11,1%), neutropénie (pour les patients recevant Isa-Pd: tous les grades: 95,0%; grade 3: 26,9%; grade 4: 55,4%, pour les patients recevant Isa-Kd: tous les grades: 54,8%; grade 3: 17,5%; grade 4: 1,7%), neutropénie fébrile (pour les patients recevant Isa-Pd: tous les grades: 8,3%; grade 3: 7,4%; grade 4: 0,9%, pour les patients Isa-Kd: tous les grades: 1,1%; grade 3: 1,1%; grade 4: 0%).
• -Fréquent: diminution de l'appétit (tous les grades: 8,7%; grade 3: 1,3%; grade 4: 0%).
• -Troubles cardiaques
• -Fréquent: fibrillation auriculaire (tous les grades: 4,3%; grade 3: 1,7%; grade 4: 0,4%).
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -Très fréquent: dyspnée (tous les grades: 18,7%; grade 3: 3,0%; grade 4: 0%).
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquent: diarrhée (tous les grades: 27,4%; grade 3: 2,2%; grade 4: 0%), nausées (tous les grades: 17,4%; grade 3: 0%; grade 4: 0%), vomissements (tous les grades: 11,7%; grade 3: 0,9%; grade 4: 0%).
• -Investigations
• -Fréquent: perte de poids (tous les grades: 4,3%; grade 3: 0%; grade 4: 0%).
• -Blessure, empoisonnement et complications liées à l'intervention
• -Très fréquent: réaction à la perfusion (tous les grades: 38,7%; grade 3: 1,3%; grade 4: 0,9%).
• -Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Fréquents: diminution de l'appétit (tous les grades: 9,6%; grade 3: 0,5%; grade 4: 0%), hypokaliémie (tous les grades: 2,9%; grade 3: 0,9%; grade 4: 0%), déshydratation (tous les grades: 2,7%; grade 3: 0,6%; grade 4: 0%), hyperglycémie (tous les grades: 2,7%; grade 3: 1,2%; grade 4: 0,4%), hypercalcémie (tous les grades: 2,3%; grade 3: 0,5%; grade 4: 1,0%), diabète sucré (tous les grades: 1,1%; grade 3: 0,4%; grade 4: 0,2%), hypomagnésémie (tous les grades: 1,0%; grade 3: 0%; grade 4: 0%), perte de poids (tous les grades: 4,8%; grade 3< 0,1%; grade 4: 0%), augmentation du poids (tous les grades: 1,1%; grade 3< 0,1%; grade 4: 0%).
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: fibrillation auriculaire (tous les grades: 2,5%; grade 3: 1,0%; grade 4< 0,1%), palpitations (tous les grades: 1,5%; grade 3: 0%; grade 4: 0%), tachycardie sinusale (tous les grades: 1,1%; grade 3: 0%; grade 4: 0%), tachycardie (tous les grades: 1,1%; garde 3< 0,1%; grade 4: 0%), angine de poitrine (tous les grades: 1,0%; grade 3: 0%; grade 4: 0%).
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypertension (tous les grades: 10,8%; grade 3: 5,2%; grade 4: 0%).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquents: toux (tous les grades: 16,0%; grade 3: 0%; grade 4: 0%), dyspnée (tous les grades: 14,1%; grade 3: 2,3%; grade 4: 0%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (tous les grades: 26,9%; grade 3: 2,0%; grade 4: 0%), nausées (tous les grades: 18,5%; grade 3: 0,2%; grade 4: 0%), constipation (tous les grades: 12,4%; grade 3: 0,3%; grade 4: 0%), vomissements (tous les grades: 12,3%; grade 3: 0,7%; grade 4: 0%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (tous les grades: 27,7%; grade 3: 2,7%; grade 4: 0%), fièvre (tous les grades: 12,5%; grade 3: 1,0%; grade 4: 0%), œdème périphérique (tous les grades: 10,9%; grade 3: 0,4%; grade 4: 0%).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents:, augmentation de la créatinine sanguine (tous les grades: 2,0%; grade 3: 0,4%; grade 4: 0%),
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +Très fréquents: réaction à la perfusion (tous les grades: 44,3%; grade 3: 1,6%; grade 4: 0,6%).
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• -Dans les données de sécurité regroupées des études ICARIA-MM, TCD14079, parties B et A, avec l'isatuximab 10 mg/kg administré en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, des réactions à la perfusion (autrement dit les réactions indésirables associées aux perfusions de SARCLISA, apparaissant généralement durant les premières 24 heures après le début de la perfusion) ont été signalées chez 89 patients (38,7%) recevant SARCLISA. Ces réactions se sont toutes produites au cours de la première perfusion de SARCLISA; pour 5 patients (2,2%), ces réactions se sont de nouveau manifestées au cours des perfusions suivantes. Chez 2,6% des patients ces réactions étaient de grade 1, de grade 2 chez 34,8% des patients, de grade 3 chez 1,3% des patients et de grade 4 chez 0,9% des patients. Les signes et les symptômes tels que la dyspnée, l'hypertension et le bronchospasme étaient classés parmi les réactions de grade 3 ou plus.
• -Dans les études ICARIA-MM et TCD14079 Partie A, dans 30,6% des cas, les réactions à la perfusion ont induit un arrêt de l'injection. Le délai médian avant l'arrêt de la perfusion était de 55 minutes. La durée médiane de la première perfusion de SARCLISA était de 3,3 heures, et de 2,8 heures pour les perfusions suivantes. Dans l'étude TCD14079, partie B, l'incidence des interruptions de perfusion en raison de réactions à la perfusion était de 38,3%, le délai médian avant interruption de la perfusion était de 80 minutes. La durée médiane de perfusion était de 3,7 heures pour la première perfusion, de 1,85 heure pour la deuxième perfusion et de 1,25 heure à partir de la troisième perfusion.
• -Lors d'études cliniques sur le myélome multiple, des réactions anaphylactiques ont été signalées en association avec des réactions à la perfusion chez 0,3 % des patients. Les signes et symptômes des réactions anaphylactiques comprenaient un bronchospasme, une dyspnée, un œdème de Quincke et un gonflement.
• +Des réactions à la perfusion (autrement dit les réactions indésirables associées aux perfusions de SARCLISA, apparaissant généralement durant les premières 24 heures après le début de la perfusion) ont été signalées chez 464 patients (44,3%) recevant SARCLISA. Parmi les 1047 patients, 448 (42,8%) ont expérimenté une réaction à la perfusion au cours de la première perfusion de SARCLISA; pour 16 patients (1,5%), ces réactions se sont de nouveau manifestées au cours des perfusions suivantes. Chez 6,9% des patients ces réactions étaient de grade 1, de grade 2 chez 35,2% des patients, de grade 3 chez 1,6% des patients et de grade 4 chez 0,6% des patients. Les signes et les symptômes tels que l'hypertension (1,3%), la dyspnée (1,1%) et le bronchospasme (1,1%) étaient classés parmi les réactions de grade 3 ou 4.
• +Dans 32,6% des cas, les réactions à la perfusion ont induit un arrêt de l'injection. Le délai médian avant l'arrêt de la perfusion était de 60 minutes. La durée médiane de la première perfusion de SARCLISA était de 3,9 heures, et de 2,83 heures pour les perfusions suivantes. L'isatuximab a été interrompu chez 2,3% des patients en raison de réactions à la perfusion.
• +Lors d'études cliniques sur le myélome multiple, des réactions anaphylactiques ont été signalées en association avec des réactions à la perfusion chez 0,3% des patients. Les signes et symptômes des réactions anaphylactiques comprenaient un bronchospasme, une dyspnée, un œdème de Quincke et un gonflement.
• -Dans les données de sécurité regroupées d'ICARIA-MM, TCD14079, parties B et A, avec l'isatuximab 10 mg/kg administré en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, l'incidence des infections de grade 3 ou plus était de 35,7%. La pneumonie était l'infection sévère la plus fréquente, le grade 3 étant signalé chez 18,3% des patients, et le grade 4 étant signalé chez 2,6% des patients. L'infection a induit un arrêt du traitement chez 2,6% des patients. Des infections mortelles ont été signalées chez 3,0% des patients.
• +L'incidence des infections de grade 3 ou plus était de 27,5%. La pneumonie était l'infection sévère la plus fréquente, le grade 3 étant signalé chez 12,2% des patients, et le grade 4 étant signalé chez 1,5% des patients. L'infection a induit un arrêt du traitement chez 2,4% des patients. Des infections mortelles ont été signalées chez 1,9% des patients.
• -Dans l'étude ICARIA-MM, aucun patient n'a présenté d'anticorps anti-médicament (AAM). Le statut des AAM neutralisants n'a donc pas été déterminé. D'une manière générale, dans les 6 études cliniques conduites avec SARCLISA en monothérapie ou en traitement combiné dans le cadre du myélome multiple, dont l'étude ICARIA-MM, l'incidence des AAM émergeant avec le traitement était de 2,3% (13 patients avec une réponse ADA positive sur les 564 patients). Les AAM n'ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique, la sécurité ou l'efficacité de SARCLISA.
• +Dans les études ICARIA-MM et IKEMA, aucun patient n'a présenté d'anticorps anti-médicament (AAM). Le statut des AAM neutralisants n'a donc pas été déterminé. D'une manière générale, dans les 9 études cliniques conduites avec SARCLISA en monothérapie ou en traitement combiné dans le cadre du myélome multiple, dont les études ICARIA-MM et IKEMA (N = 1018), l'incidence des AAM émergeant avec le traitement était de 1,9% (19 patients avec une réponse ADA positive sur les 1018 patients). Les AAM n'ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique, la sécurité ou l'efficacité de SARCLISA.
• -Dans les études cliniques, aucun cas de surdosage ne s'est produit; les doses de SARCLISA administrées par voie intraveineuse se sont élevées à 20 mg/kg au maximum.
• +Dans les études cliniques, aucun cas de surdosage d'isatuximab ne s'est produit; les doses de SARCLISA administrées par voie intraveineuse se sont élevées à 20 mg/kg au maximum.
• -L01XC
• +L01FC02
• -L'isatuximab agit par des mécanismes qui dépendent du fragment Fc de l'IgG, notamment: la cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps (ADCC), la phagocytose cellulaire dépendant des anticorps (ADCP) et la cytotoxicité dépendant du complément (CDC). L'isatuximab peut aussi déclencher la mort des cellules tumorales en induisant l'apoptose par un mécanisme indépendant du Fc.
• -Parmi les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) chez l'homme, ce sont les cellules tueuses naturelles (cellules NK) qui expriment les taux de CD38 les plus élevés. In vitro, l'isatuximab est capable d'activer les cellules NK en l'absence de cellules tumorales cibles exprimant le CD38 grâce à un mécanisme dépendant de la fraction Fc de l'isatuximab. Par ailleurs, l'isatuximab inhibe les Treg qui expriment des taux de CD38 plus élevés chez les patients atteints d'un myélome multiple que chez les sujets sains.
• +L'isatuximab agit par des mécanismes qui dépendent du fragment Fc de l'IgG, notamment: la cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps («antibody-dependent cellular cytotoxicity», ADCC), la phagocytose cellulaire dépendant des anticorps («antibody-dependent cellular phagocytosis», ADCP) et la cytotoxicité dépendant du complément (CDC). L'isatuximab peut aussi déclencher la mort des cellules tumorales en induisant l'apoptose par un mécanisme indépendant du Fc.
• +Parmi les cellules mononuclées du sang périphérique («peripheral blood mononuclear cells», PBMC) chez l'homme, ce sont les cellules tueuses naturelles («natural killer», cellules NK) qui expriment les taux de CD38 les plus élevés. In vitro, l'isatuximab est capable d'activer les cellules NK en l'absence de cellules tumorales cibles exprimant le CD38 grâce à un mécanisme dépendant de la fraction Fc de l'isatuximab. Par ailleurs, l'isatuximab inhibe les lymphocytes T régulateurs (Treg) qui expriment des taux de CD38 plus élevés chez les patients atteints d'un myélome multiple que chez les sujets sains.
• -L'efficacité et la sécurité de SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose ont été évaluées dans l'étude ICARIA-MM (EFC14335), une étude multinationale et multicentrique de phase III, randomisée, ouverte à 2 bras, chez des patients atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire. Les patients avaient déjà reçu au moins deux traitements antérieurs, dont le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, n'avaient pas répondu au lénalidomide et/ou à un inhibiteur du protéasome et avaient connu une progression de la maladie durant le traitement ou dans les 60 jours suivant la fin du traitement. Les patients atteints d'un myélome multiple réfractaire primaire ont été exclus.
• -Un total de 307 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone faible dose (Isa-Pd, 154 patients) ou le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Pd, 153 patients). Le traitement était administré dans les deux groupes par cycles de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. SARCLISA 10 mg/kg était administré par perfusion i.v. chaque semaine pendant le premier cycle, puis toutes les deux semaines. Le pomalidomide 4 mg était administré par voie orale, une fois par jour de J1 à J21 pour chaque cycle de 28 jours. La dexaméthasone à faible dose (per os/i.v.) 40 mg (20 mg pour les patients ≥75 ans) était administrée à J1, J8, J15 et J22 pour chaque cycle de 28 jours.
• +L'efficacité et la sécurité de SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone ont été évaluées dans l'étude ICARIA-MM (EFC14335), une étude multinationale et multicentrique de phase III, randomisée, ouverte à 2 bras, chez des patients atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire. Les patients avaient déjà reçu au moins deux traitements antérieurs, dont le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, n'avaient pas répondu au lénalidomide et/ou à un inhibiteur du protéasome et avaient connu une progression de la maladie durant le traitement ou dans les 60 jours suivant la fin du traitement. Les patients atteints d'un myélome multiple réfractaire primaire ont été exclus.
• +307 patients au total ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (Isa-Pd, 154 patients) ou le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Pd, 153 patients). Le traitement était administré dans les deux groupes par cycles de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. SARCLISA 10 mg/kg était administré par perfusion i.v. chaque semaine pendant le premier cycle, puis toutes les deux semaines. Le pomalidomide 4 mg était administré par voie orale, une fois par jour de J1 à J21 pour chaque cycle de 28 jours. La dexaméthasone (per os/i.v.) 40 mg (20 mg pour les patients ≥75 ans) était administrée à J1, J8, J15 et J22 pour chaque cycle de 28 jours.
• -La survie sans progression (SSP) était le critère d'évaluation primaire d'efficacité de l'étude ICARIA-MM. La SSP dans le groupe Isa-Pd était significativement plus longue que dans le groupe Pd. La SSP médiane était de 11,53 mois (IC à 95%: 8,936-13,897) dans le groupe Isa-Pd contre 6,47 mois (IC à 95%: 4,468-8,279) dans le groupe Pd (rapport de risque [HR, hazard ratio]=0,596; IC à 95%: 0,436-0,814, p = 0,0010), ce qui représente une réduction de 40,4% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients recevant Isa-Pd. Les résultats de la SSP, basés sur la protéine M et les clichés radiologiques recueillis au niveau central, ont été évalués par un comité indépendant d'évaluation des réponses, conformément aux critères définis par l'IMWG (International Myeloma Working Group).
• -Les résultats d'efficacité sont indiqués dans le tableau 5:
• -Tableau 5 – Efficacité de SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone par rapport au pomalidomide et à la dexaméthasone à faible dose pour le traitement du myélome multiple (analyse en intention de traiter)
• -Critère d'évaluation SARCLISA + pomalidomide + dexaméthasone à faible dose N = 154 Pomalidomide + dexaméthasone à faible dose N = 153
• -Taux de réponse globalea Répondants (RCs+RC+RPTB+RP), n(%) [IC à 95%]b 93 (60,4) [0,5220-0,6817] 54 (35,3) [0,2775-0,4342]
• +La survie sans progression (SSP) était le critère d'évaluation primaire d'efficacité de l'étude ICARIA-MM. La SSP dans le groupe Isa-Pd était significativement plus longue que dans le groupe Pd. La SSP médiane était de 11,53 mois (IC à 95%: 8,936-13,897) dans le groupe Isa-Pd contre 6,47 mois (IC à 95%: 4,468-8,279) dans le groupe Pd (rapport de risque (RR)=0,596; IC à 95%: 0,436-0,814, p = 0,0010), ce qui représente une réduction de 40,4% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients recevant Isa-Pd. Les résultats de la SSP, basés sur la protéine M et les clichés radiologiques recueillis au niveau central, ont été évalués par un comité indépendant d'évaluation des réponses, conformément aux critères définis par l'IMWG (International Myeloma Working Group).
• +Les résultats d'efficacité sont indiqués dans le tableau 4:
• +Tableau 4 – Efficacité de SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone par rapport au pomalidomide et à la dexaméthasone pour le traitement du myélome multiple (analyse en intention de traiter)
• +Critère d'évaluation SARCLISA + pomalidomide + dexaméthasone N = 154 Pomalidomide + dexaméthasone N = 153
• +Taux de réponse globalea Répondants (RCs+RC+VGPR+RP), n(%) [IC à 95%]b 93 (60,4) [0,5220-0,6817] 54 (35,3) [0,2775-0,4342]
• -Réponse partielle très bonne (RPTB), n (%) 42 (27,3) 10 (6,5)
• +Très bonne réponse partielle (Very Good Partial Response, VGPR) n (%) 42 (27,3) 10 (6,5)
• -a Les valeurs RCs, RC, RPTB et RP ont été estimées par le comité indépendant d'évaluation des réponses en utilisant les critères définis par l'IMWG.
• +a Les valeurs RCs, RC, VGPR et RP ont été estimées par le comité indépendant d'évaluation des réponses en utilisant les critères définis par l'IMWG.
• -c Stratification en fonction de l'âge (<75 ans contre >75 ans) et nombre de lignes de traitement antérieures (2 ou 3 contre >3) selon l'IRT.
• +c Stratification en fonction de l'âge (<75 ans contre >75 ans) et nombre de lignes de traitement antérieures (2 ou 3 contre >3) selon le comité indépendant d'évaluation des réponses.
• -Le bénéfice du traitement Isa-Pd par rapport au traitement Pd a été observé dans les analyses PFS pour des sous-groupes prédéfinis (cytogénétique à haut risque, insuffisance rénale, patients âgés de plus de 75 ans, ISS stade III à l'entrée dans l'étude,>3 lignes de traitement antérieures, réfractaire à un traitement antérieur par le lénalidomide ou à un inhibiteur du protéasome, réfractaire au lénalidomide à la dernière ligne avant l'entrée dans l'étude).
• -Le délai médian avant la première réponse chez les répondants était de 35 jours dans le groupe Isa-Pd contre 58 jours dans le groupe Pd. Au bout du suivi médian de 52,44 mois, la survie globale médiane finale était de 24,57 mois dans le groupe Isa-Pd et de 17,71 mois dans le groupe Pd (HR=0,776 ; IC à 95 % : 0,594 à 1,015).
• +Le bénéfice du traitement Isa-Pd par rapport au traitement Pd a été observé dans les analyses SSP pour des sous-groupes prédéfinis (cytogénétique à haut risque, insuffisance rénale, patients âgés de plus de 75 ans, ISS stade III à l'entrée dans l'étude,>3 lignes de traitement antérieures, réfractaire à un traitement antérieur par le lénalidomide ou à un inhibiteur du protéasome, réfractaire au lénalidomide à la dernière ligne avant l'entrée dans l'étude).
• +Le délai médian avant la première réponse chez les répondants était de 35 jours dans le groupe Isa-Pd contre 58 jours dans le groupe Pd. Dans les deux groupes, la survie globale médiane n'a pas été atteinte. Au bout du suivi médian de 52,44 mois, la survie globale médiane finale était de 24,57 mois dans le groupe Isa-Pd et de 17,71 mois dans le groupe Pd (HR=0,776; IC à 95 %: 0,594 à 1,015).
• +IKEMA (EFC15246)
• +L'efficacité et la sécurité de SARCLISA en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone ont été évaluées dans le cadre de l'étude IKEMA (EFC15246), une étude de phase III multicentrique, multinationale, randomisée, ouverte, à deux groupes, menée chez des patients atteints d'un myélome multiple récidivant et/ou réfractaire. Les patients avaient déjà reçu une à trois lignes de traitements. Les patients atteints d'une maladie réfractaire primaire, qui avaient déjà été traités par carfilzomib ou qui étaient réfractaires à un traitement antérieur par anticorps monoclonal anti-CD38, ou qui avaient subi des événements cardiaques aigus dans les 4 à 6 mois précédant le traitement, ou dont la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) était < 40 %, ont été exclus.
• +Au total, 302 patients ont été randomisés selon un rapport 3:2 pour recevoir soit SARCLISA en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone (Isa-Kd, 179 patients) soit le carfilzomib et la dexaméthasone (Kd, 123 patients). Le traitement a été administré dans les deux groupes par cycles de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Dans le cadre de l'étude, SARCLISA 10 mg/kg a été administré en perfusion intraveineuse hebdomadaire au cours du premier cycle puis toutes les deux semaines.
• +Dans l'ensemble, les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 64 ans (33 à 90 ans), 8,9% des patients étaient âgés de ≥75 ans. La proportion de patients atteints d'insuffisance rénale (DFGe < 60 ml/min/1,73 m2) était de 24,0% dans le groupe Isa-Kd contre 14,6% dans le groupe Kd. Le stade ISS (système international de stadification) à l'inclusion dans l'étude était de niveau I chez 53,0 % des patients, II chez 31,1% et III chez 15,2% des patients. Dans l'ensemble, 24,2% des patients présentaient des anomalies chromosomiques à haut risque à l'inclusion dans l'étude.
• +Le nombre médian de lignes de traitement antérieures était de 2 (amplitude de 1 à 4), 44,4% des patients ayant reçu une ligne de traitement antérieure. Dans l'ensemble, 89,7% des patients ont reçu antérieurement des inhibiteurs du protéasome, 78,1% des immunomodulateurs (dont 43,4% qui ont reçu du lénalidomide) et 61,3% des greffes de cellules souches. Dans l'ensemble, 33,1% des patients étaient réfractaires à des inhibiteurs du protéasome antérieurs, 45,0% étaient réfractaires à des immunomodulateurs antérieurs (dont 32,8% réfractaires au lénalidomide), et 20,5% étaient réfractaires à la fois à un inhibiteur du protéasome et à un immunomodulateur.
• +La durée médiane du traitement était de 80,0 semaines pour le groupe Isa-Kd, contre 61,4 semaines pour le groupe Kd.
• +La survie sans progression (SSP) était le principal critère d'efficacité de l'étude IKEMA. Avec une durée médiane de suivi de 20,73 mois, l'analyse primaire de la SSP a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP, représentée par une réduction de 46,9% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par Isa-Kd par rapport aux patients traités par Kd.
• +Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 5:
• +Tableau 5 – Efficacité de SARCLISA en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone par rapport au carfilzomib et à la dexaméthasone dans le traitement du myélome multiple (analyse en intention de traiter)
• +Critère d'évaluation SARCLISA + carfilzomib + dexaméthasone N = 179 Carfilzomib + dexaméthasone N = 123
• +Survie sans progressiona,* Médiane (mois) [IC à 95%] NA [NA-NA], 19,15 [15,77-NA]
• +Rapport de risqueb [IC à 99 %] valeur p (Test Log-Rank stratifié)b 0,531 [0,318 à 0,889] 0,0013
• +Survie sans progression finale** Médiane (mois) [IC à 95%] 35,65 (25,758 à 43,959) 19,15 (15,770 à 25,035)
• +Rapport de risqueb [IC à 95 %] valeur p nominale (Test Log-Rank stratifié)b 0,576 [0,418 – 0,792] 0,0002
• +Taux de réponse globalc,* Répondeurs (RCs+RC+VGPR+RP) [IC à 95 %]d 86,6 % [0,8071 à 0,9122] 82,9 % [0,7509 à 0,8911]
• +valeur p (Cochran-Mantel-Haenszel stratifié)b 0,3859
• +Réponse complète (RC) 39,7 % 27,6 %
• +VGPR ou mieux (RCs+RC+VGPR)* [IC à 95 %]d 72,6 % [0,6547 à 0,7901] 56,1 % [0,4687 à 0,6503]
• +valeur p nominale (Cochran-Mantel-Haenszel stratifié)b 0,0021
• +RCe [IC à 95 %]d 39,7 % [0,3244 à 0,4723] 27,6 % [0,1996 à 0,3643]
• +Taux minimal de maladies résiduelles négativesf [IC à 95 %]d 29,6 % [0,2303 à 0,3688] 13,0 % [0,0762 à 0,2026]
• +valeur p nominale (Cochran-Mantel-Haenszel stratifié)b 0,0008
• +
• +a Les résultats de la SSP ont été évalués par le comité indépendant d'évaluation des réponses sur la base des données du laboratoire central pour la protéine M et de l'examen central de l'imagerie radiologique selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG).
• +b Stratification en fonction du nombre de lignes de traitement antérieures (1 contre >1) et R-ISS (I ou II contre III contre non classés) selon le comité indépendant d'évaluation des réponses.
• +c Les valeurs RCs, RC, VGPR et RP ont été évaluées par le comité indépendant d'évaluation des réponses selon les critères de réponse de l'IMWG.
• +d Estimation faite en utilisant la méthode de Clopper-Pearson.
• +e RC à tester dans l'analyse finale.
• +f D'après un degré de sensibilité de 10-5 par NGS dans la population en intention de traiter.
• +* Date limite du 7 février 2020. Délai de suivi médian = 20,73 mois. RR<1 favorise le bras Isa-Kd.
• +NA: non atteint.
• +** Survie sans progression finale avec un délai de suivi médian de 43,96 mois
• +Au moment de l'analyse finale de la SSP, avec un suivi médian de 43,96 mois, la réponse complète finale, déterminée à l'aide d'un test par IFE validé et spécifique de l'isatuximab (Sebia Hydrashift) (voir la rubrique «Interactions»), était de 44,1 % dans le groupe Isa-Kd par rapport à 28,5 % dans le groupe Kd, avec un odds ratio de 2,094 (IC 95 %: 1,259 à 3,482, p descriptif=0,0021).
• +Avec une durée médiane de suivi de 20,73 mois, 17,3% des patients du groupe Isa-Kd et 20,3% des patients du groupe Kd sont décédés. Après un suivi médian de 43,96 mois 64 (35,8 %) et 54 (43,9 %) des patients sont décédés dans les groupes Isa-Kd et Kd, respectivement.
• -Dans une étude multicentrique de phase Ib, ouverte, non comparative, en 2 parties (TCD14079 parties A et B), SARCLISA 10 mg/kg était administré en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Isa-Pd) à des patients atteints d'un myélome multiple récidivant/réfractaire (même schéma thérapeutique, et population de patients et caractéristiques similaires à l'étude ICARIA-MM). La durée médiane du traitement était de 41,0 semaines. Sur les 31 patients pour qui l'efficacité dans la partie A pouvait être mesurée, le taux de réponse globale (TRG) était de 64,5% et la SSP médiane de 17,58 mois (IC à 95%: 6,538 à valeur non obtenue) avec une durée médiane de suivi de 8,6 mois. Les résultats d'efficacité concordaient avec les résultats de l'étude ICARIA-MM. La partie B de l'étude examinait un volume fixe de perfusion (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Dans une étude multicentrique de phase Ib, ouverte, non comparative, en 2 parties (TCD14079 parties A et B), SARCLISA 10 mg/kg était administré en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (Isa-Pd) à des patients atteints d'un myélome multiple récidivant/réfractaire (même schéma thérapeutique, et population de patients et caractéristiques similaires à l'étude ICARIA-MM). La durée médiane du traitement était de 41,0 semaines. Sur les 31 patients pour qui l'efficacité dans la partie A pouvait être mesurée, le taux de réponse globale (TRG) était de 64,5% et la SSP médiane de 17,58 mois (IC à 95%: 6,538 à valeur non obtenue) avec une durée médiane de suivi de 8,6 mois. La partie B de l'étude examinait un volume fixe de perfusion. Les résultats d'efficacité et de sécurité concordaient avec les résultats de l'étude ICARIA-MM (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• -L'exposition à l'isatuximab (aire sous la courbe (AUC) de concentration plasmatique en fonction du temps pendant l'intervalle posologique) augmente d'une manière plus que proportionnelle à la dose de 1 à 20 mg/kg suivant le calendrier bimensuel, tandis qu'aucun écart par rapport à la proportionnalité de la dose n'est observé entre 5 et 20 mg/kg suivant le calendrier hebdomadaire pendant 4 semaines puis bimensuel. Après administration hebdomadaire de l'isatuximab 10 mg/kg pendant 4 semaines puis administration bimensuelle, le délai médian pour atteindre l'état stationnaire était de 8 semaines avec une accumulation de 3,1 fois. La concentration plasmatique maximale moyenne prévue (CV%) Cmax et l'AUC à l'état stationnaire étaient de 351 µg/ml (36,0%) et 72 600 µg∙h/ml (51,7%), respectivement.
• +L'exposition à l'isatuximab (aire sous la courbe (AUC) de concentration plasmatique en fonction du temps pendant l'intervalle posologique) augmente d'une manière plus que proportionnelle à la dose de 1 à 20 mg/kg suivant le calendrier bimensuel, tandis qu'aucun écart par rapport à la proportionnalité de la dose n'est observé entre 5 et 20 mg/kg suivant le calendrier hebdomadaire pendant 4 semaines puis bimensuel. Après administration hebdomadaire de l'isatuximab 10 mg/kg pendant 4 semaines puis administration bimensuelle, le délai médian pour atteindre l'état stationnaire était de 18 semaines avec une accumulation de 3,1 fois. Dans l'étude ICARIA-MM, la concentration plasmatique maximale moyenne prévue (CV%) Cmax et l'AUC à l'état stationnaire étaient de 351 µg/ml (36,0%) et 72 600 µg∙h/ml (51,7%), respectivement. Dans l'étude IKEMA, la concentration plasmatique maximale moyenne prévue (CV%) Cmax et l'AUC à l'état stationnaire étaient de 637 μg/ml (30,9%) et 152 000 μg.h/ml (37,8%), respectivement. La différence d'exposition entre Isa-Kd et Isa-Pd est principalement due à un changement de la méthode de détermination de la concentration et à un effet de traitement plus important chez les patients traités avec Isa-Kd qui présentaient un myélome moins avancé par rapport à ceux traités avec Isa-Pd.
• -Il n'y a pas d'absorption comme l'isatuximab est administré par voie intraveineuse.
• +Il n'y a pas d'absorption puisque l'isatuximab est administré par voie intraveineuse.
• -Interactions médicamenteuses
• -L'administration concomitante d'isatuximab et de pomalidomide n'a eu aucune incidence sur leurs propriétés pharmacocinétiques respectives.
• -L'exposition à l'isatuximab (AUC) à l'état stationnaire diminuait lorsque le poids corporel augmentait.
• +La clairance de l'isatuximab augmente avec le poids corporel, ce qui justifie un dosage basé sur le poids.
• -Aucune étude formelle n'a été conduite sur l'isatuximab chez les patients présentant une atteinte hépatique. Sur les 476 patients inclus dans les analyses démographiques pharmacocinétiques, 65 ont présenté une atteinte hépatique légère [bilirubine totale 1 à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN] et 1 patient présentait une atteinte hépatique modérée (bilirubine totale >1,5 à 3 fois la LSN et ASAT quelconque). L'atteinte hépatique légère n'avait aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'isatuximab. L'effet de l'atteinte hépatique modérée (bilirubine totale >1,5 à 3 fois la LSN et ASAT quelconque) et sévère (bilirubine totale >3 fois la LSN et ASAT quelconque) sur la pharmacocinétique de l'isatuximab est inconnu.
• +Aucune étude formelle n'a été conduite sur l'isatuximab chez les patients présentant une atteinte hépatique. Sur les 476 patients inclus dans les analyses démographiques pharmacocinétiques, 65 ont présenté une atteinte hépatique légère [bilirubine totale > 1 à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN] et 1 patient présentait une atteinte hépatique modérée (bilirubine totale >1,5 à 3 fois la LSN et ASAT quelconque). L'atteinte hépatique légère n'avait aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'isatuximab. L'effet de l'atteinte hépatique modérée (bilirubine totale >1,5 à 3 fois la LSN et ASAT quelconque) et sévère (bilirubine totale >3 fois la LSN et ASAT quelconque) sur la pharmacocinétique de l'isatuximab est inconnu. Toutefois, comme l'isatuximab est un anticorps monoclonal, il ne devrait pas être éliminé par un métabolisme à médiation enzymatique hépatique et, de ce fait, la variation de la fonction hépatique ne devrait pas affecter l'élimination de l'isatuximab (voir la rubrique «Instructions spéciales de dosage»).
• -Aucune étude formelle n'a été conduite sur l'isatuximab chez les patients présentant une atteinte rénale. Sur les 476 patients inclus dans les analyses démographiques pharmacocinétiques, 192 présentaient une atteinte rénale légère (60 ml/min/1,73 m2 ≤ estimation du débit de filtration glomérulaire (e-DFG) <90 ml/min/1,73 m2), 163 patients présentaient une atteinte rénale modérée (30 ml/min/1,73 m2 ≤ e-DFG <60 ml/min/1,73 m2) et 12 patients présentaient une atteinte rénale sévère (e-DFG <30 ml/min/1,73 m2). Les analyses n'ont montré aucun effet cliniquement significatif de l'atteinte rénale légère à sévère sur la pharmacocinétique de l'isatuximab par rapport à la fonction rénale normale.
• +Aucune étude formelle n'a été conduite sur l'isatuximab chez les patients présentant une atteinte rénale. Sur les 476 patients inclus dans les analyses démographiques pharmacocinétiques, 192 présentaient une atteinte rénale légère (60 ml/min/1,73 m2 ≤ débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) <90 ml/min/1,73 m2), 163 patients présentaient une atteinte rénale modérée (30 ml/min/1,73 m2≤ DFGe <60 ml/min/1,73 m2) et 12 patients présentaient une atteinte rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2). Les analyses n'ont montré aucun effet cliniquement significatif de l'atteinte rénale légère à sévère sur la pharmacocinétique de l'isatuximab par rapport à la fonction rénale normale.
• -·Prélever le volume approprié de concentré de SARCLISA et le diluer dans une poche de perfusion de 250 ml comportant du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution de dextrose à 5% pour obtenir la concentration appropriée de SARCLISA à perfuser.
• +·Le volume de diluant égal au volume requis de concentré de SARCLISA doit être prélevé d'une poche de 250 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection ou de solution de glucose à 5%.
• +·Prélever le volume approprié du flacon de concentré de SARCLISA et le diluer dans une poche de perfusion de 250 ml comportant du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution de dextrose à 5%.
• -·Une fois prête, la solution à perfuser SARCLISA doit être utilisée dans les 48 heures lorsqu'elle est conservée à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, puis 8 heures (durée de la perfusion comprise) à température ambiante.
• +·Une fois prête, la solution à perfuser SARCLISA doit être utilisée dans les 48 heures lorsqu'elle est conservée à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, puis 8 heures (durée de la perfusion comprise) à température ambiante (entre 15°C et 25°C).
• -Mars 2023
• +Avril 2023