• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Isatuximab (aus gentechnisch veränderten CHO- [Chinese Hamster Ovary-] Zellen).
• -Hilfsstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• +Isatuximab (produit à partir de cellules de hamster chinois génétiquement modifiées).
• +Excipients
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -SARCLISA ist in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason indiziert zur Behandlung des rezidivierenden und refraktären multiplen Myeloms bei Erwachsenen, die bereits mindestens zwei Therapielinien erhalten haben (darunter Lenalidomid und ein Proteasom-Inhibitor) und bei denen unter der letzten Therapie eine Progression der Krankheit eingetreten ist.
• -Dosierung/Anwendung
• -SARCLISA ist durch eine medizinische Fachperson an einem Ort zu verabreichen, an dem die notwendige Ausrüstung für eine Reanimation verfügbar ist.
• -Um die Rückverfolgbarkeit biotechnologisch hergestellter Arzneimittel sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Prämedikation
• -Vor der SARCLISA-Infusion sind die folgenden Arzneimittel zu verabreichen, um das Risiko und die Schwere von Injektionsreaktionen zu reduzieren:
• -·Dexamethason 40 mg oral oder i. v. (bzw. 20 mg oral oder i. v. bei Patienten ab 75 Jahren).
• -·Paracetamol 650–1'000 mg oral (oder äquivalent).
• -·H2-Antagonist (Ranitidin 50 mg i. v. oder äquivalent [z. B. Cimetidin]) oder Protonenpumpenhemmer (z.B. Omeprazol, Esomeprazol).
• -·Diphenhydramin 25–50 mg i. v. oder oral (oder äquivalent [z. B. Cetirizin oder äquivalent]). Vorzugsweise sollte die intravenöse Gabe gewählt werden, zumindest bei den ersten 4 Infusionen.
• -Die vorstehend empfohlene Dosis Dexamethason (oral oder i. v.) ist die vor der Infusion zu verabreichende Gesamtdosis, d.h. eine einmalige Gabe als Prämedikation und Hauptbehandlung vor der Verabreichung von Isatuximab und Pomalidomid.
• -Die empfohlene Prämedikation ist 15–60 Minuten vor dem Beginn der SARCLISA-Infusion zu verabreichen. Die Notwendigkeit der Prämedikation kann erneut abgewogen werden, wenn der Patient bei den ersten 4 SARCLISA-Infusionen keinerlei Injektionsreaktionen zeigt.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis SARCLISA beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse (i. v.) Injektion in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason gemäss dem in Tabelle 1 dargestellten Zeitplan:
• -Die empfohlene Anfangsdosis Pomalidomid beträgt 4 mg oral einmal täglich. Die empfohlene Dosis Dexamethason beträgt 40 mg (bzw. 20 mg bei Patienten über 75 Jahren) einmal wöchentlich.
• -Tabelle 1 – Behandlungszeitplan für SARCLISA, Pomalidomid und Dexamethason
• -Zyklus SARCLISA (Isatuximab) Pomalidomid Dexamethason
• -Zyklus 1 T1, T8, T15 und T22 (wöchentlich) T1–T21 T1, T8, T15 und T22 (wöchentlich)
• -Zyklus 2 und folgende T1, T15 (alle 2 Wochen) T1–T21 T1, T8, T15 und T22 (wöchentlich)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +SARCLISA est indiqué, en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple récidivant et réfractaire chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins deux lignes de traitements antérieurs dont le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, et dont la maladie a progressé lors du dernier traitement.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +SARCLISA doit être administré par un professionnel de santé, dans un environnement disposant du matériel nécessaire à la réanimation.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Prémédication
• +La perfusion de SARCLISA nécessite l'administration préalable des produits suivants pour réduire le risque et la gravité d'éventuelles réactions liées à l'injection:
• +·Dexaméthasone 40 mg per os ou en i.v. (ou 20 mg per os ou en i.v. chez les patients de 75 ans et plus).
• +·Paracétamol 650 mg à 1000 mg per os (ou équivalent).
• +·Anti-H2 (ranitidine 50 mg en i.v. ou équivalent [par exemple la cimétidine]), ou inhibiteur de la pompe à protons (par exemple l'oméprazole, l'ésoméprazole).
• +·Diphénhydramine 25 à 50 mg en i.v. ou per os (ou équivalent [par exemple la cétirizine ou équivalent]). La voie intraveineuse est préférable, au moins pour les 4 premières perfusions.
• +La dose de dexaméthasone recommandée ci-dessus (per os ou en i.v.) correspond à la dose totale à administrer une seule fois avant la perfusion, à titre de prémédication et de traitement principal, avant l'administration de l'isatuximab et du pomalidomide.
• +Les produits recommandés pour la prémédication doivent être administrés 15 à 60 minutes avant le début de la perfusion de SARCLISA. La nécessité d'une prémédication peut être reconsidérée si le patient ne présente aucune réaction liée à l'injection lors des 4 premières perfusions de SARCLISA.
• +Posologie usuelle
• +La dose de SARCLISA recommandée est de 10 mg/kg de poids corporel, administrée sous la forme d'une injection intraveineuse (i.v.) en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, conformément au calendrier présenté dans le tableau 1:
• +La dose initiale recommandée de pomalidomide est de 4 mg par voie orale une fois par jour. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg (ou 20 mg pour les patients âgés de plus de 75 ans) une fois par semaine.
• +Tableau 1 – Calendrier d'administration de SARCLISA, pomalidomide et dexaméthasone
• +Cycles SARCLISA (isatuximab) Pomalidomide Dexamethasone
• +Cycle 1 J1, J8, J15 et J22 (hebdomadaire) J1 à J21 J1, J8, J15 et J22 (hebdomadaire)
• +Cycle 2 et suivants J1, J15 (toutes les 2 semaines) J1 à J21 J1, J8, J15 et J22 (hebdomadaire)
• -Ein Behandlungszyklus dauert jeweils 28 Tage. Die Behandlung wird solange fortgeführt, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität eintritt.
• -Zu Dosisanpassungen von Pomalidomid und Dexamethason sind die Fachinformationen der einzelnen Arzneimittel zu beachten.
• -Der Behandlungszeitplan muss unbedingt genau eingehalten werden. Falls eine Dosis SARCLISA vergessen wird, ist die Verabreichung so bald wie möglich nachzuholen und der weitere Behandlungszeitplan neu aufzustellen, unter Einhaltung der vorgegebenen Intervalle.
• -Art der Anwendung
• -SARCLISA wird als intravenöse Infusion verabreicht. Wie das Arzneimittel vor der Verabreichung zu verdünnen ist, ist im Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» beschrieben.
• -Infusionsrate
• -Nach Verdünnung des Konzentrats wird SARCLISA als intravenöse Infusion mit der in Tabelle 2 angegebenen Flussrate verabreicht. Wenn keine Injektionsreaktionen auftreten, kann erwogen werden, die Infusionsrate schrittweise zu erhöhen.
• -Tabelle 2 – SARCLISA-Infusionsrate:
• - Verdünnungsvolumen Anfängliche Rate Zeitraum ohne infusionsbedingte Reaktionen Erhöhung der Flussrate Maximale Rate
• -Erste Infusion 250 ml 25 ml/h 60 Minuten 25 ml/h alle 30 Minuten 150 ml/h
• -Zweite Infusion 250 ml 50 ml/h 30 Minuten 50 ml/h für 30 Minuten, dann alle 30 Minuten um 100 ml/h erhöhen 200 ml/h
• -Weitere Infusionen 250 ml 200 ml/h – – 200 ml/h
• +Chaque cycle de traitement dure 28 jours. Le traitement est répété jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• +Pour l'adaptation des doses de pomalidomide et de dexaméthasone, se reporter à l'information professionnelle propre à chaque médicament.
• +Le calendrier d'administration doit impérativement être suivi à la lettre. En cas d'oubli d'une dose, administrer SARCLISA dès que possible et redéfinir le calendrier des perfusions en conséquence, en maintenant l'intervalle entre chacune d'elles.
• +Mode d'administration
• +SARCLISA est administré par perfusion intraveineuse. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• +Débit de perfusion
• +Après dilution du concentré, la perfusion de SARCLISA doit être administrée par voie intraveineuse à la vitesse indiquée dans le tableau 2 suivant. Le débit de perfusion peut être réexaminé et augmenté par palier en l'absence de réaction liée à l'injection.
• +Tableau 2 – Débit des perfusions de SARCLISA:
• + Volume de dilution Débit initial Absence de réaction à la perfusion Augmentation du débit Débit maximal
• +Première perfusion 250 ml 25 ml/h Pendant 60 minutes 25 ml/h toutes les 30 minutes 150 ml/h
• +Deuxième perfusion 250 ml 50 ml/h Pendant 30 minutes 50 ml/h pendant 30 minutes puis augmenter de 100 ml/h toutes les 30 minutes 200 ml/h
• +Perfusions suivantes 250 ml 200 ml/h – – 200 ml/h
• -Dosisanpassung
• -Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen.
• -Eine Anpassung des Behandlungsschemas kann erforderlich sein, wenn eine der folgenden unerwünschten Reaktionen auftritt:
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -·Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen ist zu erwägen, die Injektion vorübergehend zu unterbrechen und eine symptomatische Behandlung einzuleiten. Sobald die Symptome abgeklungen sind, kann die SARCLISA-Infusion wiederaufgenommen werden; die Flussrate ist hierbei halb so hoch zu wählen wie anfänglich, und der Patient ist engmaschig zu überwachen und bei Bedarf symptomatisch zu behandeln. Wenn die Symptome innerhalb von 30 Minuten nicht wiederauftreten, kann die Infusionsrate auf den anfänglichen Wert erhöht und danach schrittweise weiter gesteigert werden wie in Tabelle 2 dargestellt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Wenn die Symptome nach der Unterbrechung der SARCLISA-Infusion nicht umgehend vollständig abklingen oder sich zumindest bessern, wenn sie wiederauftreten, nachdem eine entsprechende Behandlung zwischenzeitlich Besserung bewirkt hatte, wenn sie eine stationäre Behandlung erforderlich machen oder wenn die Vitalprognose des Patienten bedroht ist, muss die Behandlung mit SARCLISA endgültig beendet und der Patient symptomatisch behandelt werden.
• -Neutropenie
• -Bei Neutropenie vom Schweregrad 4 muss die nächste SARCLISA-Gabe aufgeschoben werden, bis die Neutrophilen-Zellzahl wieder auf mindestens 1,0 x 109/l gestiegen ist. Gemäss den lokal geltenden Bestimmungen und Richtlinien ist die Anwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF) zu erwägen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Zu den weiteren, gleichzeitig mit SARCLISA angewandten Arzneimitteln sind die Fachinformationen dieser Arzneimittel zu beachten.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von SARCLISA bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen.
• -Ältere Patienten
• -Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse ist bei älteren Personen keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse und den klinischen Daten zur Sicherheit sind bei Patienten mit leichten bis schweren Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse sind bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassungen erforderlich. Zur Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung liegen nur in begrenztem Umfang Daten vor, zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung gibt es gar keine Daten (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der im Abschnitt «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Infusionsbedingte Reaktionen – meist von geringer bis mittlerer Schwere – traten bei 38,7% der mit SARCLISA behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Alle Reaktionen setzten bei der ersten SARCLISA-Infusion ein und klangen beim Grossteil der Patienten am selben Tag wieder ab. Die Reaktionen umfassten am häufigsten die folgenden Symptome: Dyspnoe, Husten, Schüttelfrost und Ãœbelkeit. Hypertonie und Dyspnoe zählen zu den häufigsten schwerwiegenden Symptomen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Um das Risiko und die Schwere von infusionsbedingten Reaktionen zu reduzieren, ist vor der Gabe von SARCLISA eine Prämedikation mit Paracetamol, H2-Antagonisten oder Protonenpumpeninhibitoren sowie Diphenhydramin oder einem Äquivalent vorzunehmen; ausserdem wird Dexamethason sowohl zur Prämedikation als auch zur Behandlung des Myeloms eingesetzt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Während der gesamten Dauer der SARCLISA-Infusion sind die Vitalzeichen engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf ist die Infusion zu unterbrechen und eine medikamentöse Behandlung nach Massgabe der Symptome einzuleiten (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Wenn die Symptome sich nach Unterbrechung der SARCLISA-Infusion nicht bessern, wenn sie wieder auftreten, nachdem eine entsprechende medikamentöse Behandlung zwischenzeitlich Besserung bewirkt hatte, wenn sie eine stationäre Behandlung erforderlich machen oder wenn die Vitalprognose des Patienten bedroht ist, muss die Behandlung mit SARCLISA endgültig beendet und der Patient angemessen anderweitig versorgt werden.
• -Interferenz mit serologischen Analysen (indirekter Antiglobulin-Test)
• -SARCLISA bindet an den CD38-Rezeptor, der auf Erythrozyten exprimiert wird, und kann daher das Ergebnis des indirekten Antiglobulin-Tests (auch als indirekter Coombs-Test bezeichnet) verfälschen. In der Studie ICARIA-MM war der indirekte Antiglobulin-Test bei 67,7% der mit Isa-Pd behandelten Patienten positiv. Diese Patienten mit positivem indirektem Antiglobulin-Test erhielten Bluttransfusionen, ohne dass Anzeichen einer Hämolyse auftraten. Zwischen der AB0/RhD-Gruppe und der Behandlung mit SARCLISA bestand kein Zusammenhang (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Um etwaige Probleme mit Erythrozytentransfusionen zu vermeiden, sind bei Patienten, die mit SARCLISA behandelt werden sollen, vor der ersten Infusion eine Bestimmung der Blutgruppe sowie Screening-Tests durchzuführen. Auch eine Phänotypisierung vor Beginn der SARCLISA-Therapie kann in Betracht gezogen werden, je nach lokal üblicher Praxis. Wenn die Behandlung mit SARCLISA bereits begonnen hat, ist die Blutbank darüber zu informieren, dass der Patient derzeit dieses Arzneimittel erhält und dass Interferenzen des Arzneimittels mit der serologischen Verträglichkeitsprobe durch Vorbehandlung der Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT) behoben werden können. Wenn eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können AB0/RhD-kompatible Erythrozyten ohne Kreuzprobe verwendet werden wie bei der lokalen Blutbank üblich (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Neutropenie
• -Neutropenien vom Schweregrad 3–4 (46,5%) und neutropenische Komplikationen (alle Schweregrade: 23,9%) sind bei Patienten unter SARCLISA-Behandlung festgestellt worden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Während der Behandlung ist regelmässig das Blutbild zu überwachen. Ausserdem kann für die Dauer der Behandlung eine antibiotische, antimykotische und antivirale Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Patienten mit Neutropenie sind auf Anzeichen einer Infektion zu überwachen. Eine Reduktion der SARCLISA-Dosis wird nicht empfohlen. Es kann erforderlich sein, die nächsten SARCLISA-Infusionen aufzuschieben und hämatopoetische Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF) anzuwenden, damit die Neutrophilenzahl sich erholen kann (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Interferenz mit der Beurteilung des Ansprechens
• -SARCLISA ist ein monoklonaler Antikörper vom Typ IgG-kappa, der auch mittels Serumproteinelektrophorese und Immunfixation (IFIX) im Rahmen des klinischen Monitorings des endogenen M-Proteins nachgewiesen werden kann (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Diese Interferenz kann sich auf die korrekte Feststellung eines vollständigen Ansprechens bei Patienten mit IgG-kappa-Myelom auswirken. Die Interferenz ist bei 22 Patienten im Isa-Pd-Arm untersucht worden, die die Kriterien der «very good partial response» (VGPR) erfüllten und nur noch ein residuell positives Ergebnis bei der Immunfixation hatten. Die Serumproben dieser Patienten wurden massenspektrometrisch analysiert, um das SARCLISA-Signal vom M-Protein-Signal des Myeloms zu trennen. 11 dieser 22 Patienten zeigten im Immunfixationstest kein residuelles M-Protein (Sensitivität: 25 mg/dl); bei 10 dieser 11 Patienten hatte zu Beginn ein IgG-Myelom vorgelegen, was die Interferenz von SARCLISA mit der Immunfixation belegt (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Interaktionen
• -SARCLISA hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Pomalidomid (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Interferenz mit serologischen Untersuchungen
• -Weil Erythrozyten auf ihrer Zelloberfläche CD38 exprimieren und SARCLISA ein gegen CD38 gerichteter Antikörper ist, kann das Arzneimittel mit den serologischen Tests der Blutbanken interferieren und bei den Patienten für falsch-positive Ergebnisse im indirekten Antiglobulin-Test (oder indirekter Coombs-Test), beim Antikörpernachweis (Screening), in Antikörperidentifikations-Testpanels sowie im Antihumanglobulin-Test (AHG-Test) sorgen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Interferenz mit Serumproteinelektrophorese und Immunfixation
• -SARCLISA lässt sich auch mittels Serumproteinelektrophorese (SPE) und Immunfixation (IFIX) im Rahmen des M-Protein-Monitorings nachweisen und kann mit der korrekten Klassifizierung des Ansprechens nach den Kriterien der IMWG (International Myeloma Working Group) interferieren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von SARCLISA bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität von SARCLISA durchgeführt. Ãœber die Sicherheit der Gabe von SARCLISA während der Schwangerschaft können keinerlei Aussagen getroffen werden.
• -Es ist bekannt, dass monoklonales Immunglobulin G1 die Plazentaschranke passiert. SARCLISA sollte nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn, der erwartete Nutzen für die Mutter überwiegt das Risiko für den Fetus. Wenn eine Frau während der Behandlung mit SARCLISA schwanger wird, ist sie über die möglichen Risiken für den foetus aufzuklären. Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Behandlung mit SARCLISA und bis mindestens 5 Monate nach der letzten Infusion eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
• -Zu den weiteren, gleichzeitig mit SARCLISA angewandten Arzneimitteln sind die Fachinformationen dieser Arzneimittel zu beachten.
• -Stillzeit
• -Zum Ãœbergang von SARCLISA in die Muttermilch und zu seinen Auswirkungen auf die Milchproduktion oder den Säugling liegen keine Informationen vor. Es ist jedoch bekannt, dass humanes Immunglobulin G in die Muttermilch übergeht. Antikörper können in die Muttermilch sezerniert werden. Ãœber die Sicherheit der Gabe von SARCLISA während der Stillzeit können keinerlei Aussagen getroffen werden. Die Gabe von SARCLISA während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
• -Fertilität
• -Es liegen keine klinischen oder tierexperimentellen Daten zu den möglichen Auswirkungen von SARCLISA auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau vor (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zum Einfluss des Arzneimittels auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Basierend auf den bekannten Nebenwirkungen hat SARCLISA keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei einigen Patienten sind jedoch unter der Behandlung mit SARCLISA Symptome wie Müdigkeit und Schwindel aufgetreten, die im Hinblick auf das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen sind.
• -Zu den weiteren, gleichzeitig mit SARCLISA angewandten Arzneimitteln sind die Fachinformationen dieser Arzneimittel zu beachten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Bei der folgenden Population wurden unerwünschte Wirkungen beobachtet, deren kausaler Zusammenhang mit der Verabreichung von SARCLISA als möglich oder wahrscheinlich eingestuft wurde:
• -·230 Patienten, die mit SARCLISA 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung behandelt wurden
• -Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss den Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute (NCI), dem Adverse Reaction Thesaurus (COSTART) sowie der MedDRA-Terminologie beschrieben. Dabei werden die folgenden Häufigkeitsangaben verwendet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die jeweiligen unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt.
• -Die in diesem Abschnitt enthaltenen Angaben zur Sicherheit geben die gesammelten Sicherheitsdaten wieder, die zu Isatuximab 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in den folgenden Studien gesammelt wurden: die Studie ICARIA-MM (eine unverblindete, randomisierte klinische Studie, an der vorbehandelte Patienten mit multiplem Myelom teilnahmen; siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»), die Studie TCD14079, Teil B (Isatuximab 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason) und die Studie TCD14079, Teil A (Isatuximab 5 mg/kg, 10 mg/kg und 20 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen (bei ≥20% der mit Isa-Pd behandelten Patienten) waren: Neutropenie (47,4%), infusionsbedingte Reaktionen (38,7%), Infektionen der oberen Atemwege (31,7%), Müdigkeit (30,4%), Diarrhö (27,4%), Pneumonie (27,0%), Obstipation (20,4%). Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung (bei ≥5% der Patienten) war: Pneumonie (14,3%). Eine durch Nebenwirkungen bedingte Beendigung der Behandlung erfolgte bei 17 Patienten (7,4%), die SARCLISA 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Isa-Pd) erhielten.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in der Studie ICARIA-MM sowie in der Studie TCD14079 Teil B und Teil A bei 230 Patienten mit multiplem Myelom, die SARCLISA 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Isa-Pd) erhielten, während des Behandlungszeitraums auftraten (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»):
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (alle Grade: 31,7%; Grad 3: 2,6%; Grad 4: 0,4%), Pneumoniea (alle Grade: 27,0%; Grad 3: 18,3%; Grad 4: 2,6%), Bronchitis (alle Grade: 17,8%; Grad 3: 2,2%; Grad 4: 0%).
• -a Unter der Bezeichnung «Pneumonie» sind die folgenden Begriffe zusammengefasst: atypische Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, die Pneumonie selbst, Pneumonie durch Haemophilus, grippale Pneumonie, Pneumonie durch Pneumokokken, Pneumonie durch Streptokokken, virale Pneumonie, Pneumonie durch Candida, bakterielle Pneumonie, Haemophilus-Infektion, Lungeninfektion, Pneumonie durch Pilze und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (alle Grade: 47,4%; Grad 3: 15,7%; Grad 4: 30,9%), Thrombozytopenie (alle Grade: 11,7%; Grad 3: 1,7%; Grad 4: 9,1%).
• -Häufig: febrile Neutropenie (alle Grade: 8,3%; Grad 3: 7,4%; Grad 4: 0,9%), Anämie (alle Grade: 4,8%; Grad 3: 3,0%; Grad 4: 0%).
• -Abnormale Werte bei hämatologischen Tests bei Patienten, die eine Isa-Pd-Therapie erhalten, sind unten dargestellt:
• -Sehr häufig: Anämie (alle Grade: 99,1%; Grad 3: 25,9%; Grad 4: 0%), Neutropenie (alle Grade: 94,7%; Grad 3: 26,8%; Grad 4: 0,0%), Lymphopenie (alle Grade: 94,3%; Grad 3: 46,1%; Grad 4: 12,7%), Thrombozytopenie (alle Grade: 83,3%; Grad 3: 15,4%; Grad 4: 14,9%).
• -Der Nenner, der für die Berechnung der Prozentsätze verwendet wird, ist die Anzahl der Patienten, die während des betrachteten Beobachtungszeitraums mindestens einmal im Labor untersucht wurden.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: verminderter Appetit (alle Grade: 8,7%; Grad 3: 1,3%; Grad 4: 0%).
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Vorhofflimmern (alle Grade: 4,3%; Grad 3: 1,7%; Grad 4: 0,4%).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Dyspnoe (alle Grade: 18,7%; Grad 3: 3,0%; Grad 4: 0%).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhö (alle Grade: 27,4%; Grad 3: 2,2%; Grad 4: 0%), Ãœbelkeit (alle Grade: 17,4%; Grad 3: 0%; Grad 4: 0%), Erbrechen (alle Grade: 11,7%; Grad 3: 0,9%; Grad 4: 0%).
• -Untersuchungen
• -Häufig: Gewichtsverlust (alle Grade: 4,3%; Grad 3: 0%; Grad 4: 0%).
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Sehr häufig: infusionsbedingten Reaktionen (alle Grade: 38,7%; Grad 3: 1,3%; Grad 4: 0,9%).
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen, die während der Anwendung von Isatuximab 10 mg/ml in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung zur Behandlung des multiplen Myeloms aufgetreten sind
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -In der Gesamtheit der Sicherheitsdaten, die in den Studien ICARIA-MM sowie TCD14079, Teil B und A zu Isatuximab 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason gesammelt wurden, wurden bei 89 (38,7%) der mit SARCLISA behandelten Patienten infusionsbedingte Reaktionen festgestellt (d.h. unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit der SARCLISA-Infusion, die in der Regel innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftraten). Alle Reaktionen traten bei der ersten SARCLISA-Infusion auf; bei 5 Patienten (2,2%) traten sie bei nachfolgenden Infusionen erneut auf. Bei 2,6% der Patienten waren diese Reaktionen vom Schweregrad 1, bei 34,8% lag Grad 2 vor, bei 1,3% Grad 3 und bei 0,9% Grad 4. Zu den Krankheitszeichen und Symptomen, die sich mit Schweregrad 3 oder höher manifestierten, zählten Dyspnoe, Hypertonie und Bronchospasmus.
• -In den Studien ICARIA-MM und TCD14079, Teil A führten die infusionsbedingten Reaktionen in 30,6% der Fälle zum Abbruch der Injektion. Die mittlere Dauer bis zur Beendigung der Infusion betrug 55 Minuten. Die mediane Dauer der ersten SARCLISA-Infusion betrug 3,3 Stunden, die der nachfolgenden Infusionen 2,8 Stunden. In der Studie TCD14079, Teil B betrug die Inzidenz der Infusionsabbrüche aufgrund infusionsbedingter Reaktionen 38,3% und die mittlere Dauer bis zum Abbruch 80 Minuten. Die mediane Infusionsdauer betrug 3,7 Stunden bei der ersten Infusion, 1,85 Stunden bei der zweiten und 1,25 Stunden ab der dritten Infusion.
• -Infektionen
• -Laut der Gesamtheit der Sicherheitsdaten, die in den Studien ICARIA-MM sowie TCD14079, Teil B und A zu Isatuximab 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason gesammelt wurden, traten Infektionen vom Schweregrad 3 oder höher mit einer Inzidenz von 35,7% auf. Die häufigste schwere Infektion waren Pneumonien; Grad 3 lag bei 18,3% der Patienten vor und Grad 4 bei 2,6%. Bei 2,6% der Patienten wurde die Behandlung aufgrund einer Infektion abgebrochen. Letal verlaufende Infektionen wurden bei 3,0% der Patienten gemeldet.
• -Immunogenität
• -Wie alle therapeutischen Proteine ist SARCLISA mit einem Immunogenitätsrisiko verbunden.
• -In der Studie ICARIA-MM entwickelte keiner der Patienten Antikörper gegen den Wirkstoff (ADA: anti-drug antibodies). Der Status für neutralisierende ADA wurde daher nicht ermittelt. In den 6 klinischen Studien, die zu SARCLISA als Mono- oder Kombinationstherapie beim multiplen Myelom durchgeführt worden sind (einschliesslich ICARIA-MM), betrug die Inzidenz der ADA-Entwicklung unter der Therapie 2,3% (13 Patienten mit positiver ADA-Reaktion von insgesamt 564 Patienten). Die ADA zeigten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik, Sicherheit oder Wirksamkeit von SARCLISA.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -In den klinischen Studien sind keine Fälle von Ãœberdosierung aufgetreten; die intravenös verabreichten Dosen SARCLISA betrugen bis zu 20 mg/kg.
• -Behandlung
• -Für den Fall einer Ãœberdosierung von SARCLISA ist kein Antidot bekannt. Wenn es zu einer Ãœberdosierung von SARCLISA kommen sollte, ist der Patient auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen, und gegebenenfalls sind unverzüglich adäquate Massnahmen einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code:
• +Ajustement de la posologie
• +Aucune réduction posologique n'est recommandée.
• +Un ajustement de l'administration est recommandé si le patient présente les réactions indésirables suivantes:
• +Réactions à la perfusion
• +·Chez un patient présentant une réaction à la perfusion, il convient d'envisager d'interrompre provisoirement l'injection et d'administrer par ailleurs un traitement symptomatique. Une fois les symptômes améliorés, la perfusion de SARCLISA peut être reprise à un débit équivalent à la moitié du débit initial, sous étroite surveillance et avec administration d'un traitement symptomatique, le cas échéant. Si les symptômes ne réapparaissent pas au bout de 30 minutes, le débit de perfusion peut passer à la valeur initiale puis être augmenté par palier comme illustré dans le tableau 2 (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +·Si les symptômes ne sont pas rapidement résolus ou ne s'atténuent pas après l'interruption de la perfusion de SARCLISA, s'ils réapparaissent après s'être atténués sous l'effet de traitements appropriés, s'ils exigent l'hospitalisation du patient ou si son pronostic vital est engagé, le traitement avec SARCLISA doit être définitivement interrompu et un traitement symptomatique doit être administré.
• +Neutropénie
• +En cas de neutropénie de grade 4, l'administration de SARCLISA doit être ajournée jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles atteigne au moins 1,0 x 109/L. Le recours aux facteurs de croissance hématopoïétique (par exemple le G-CSF) doit être envisagé, en accord avec les directives appliquées à l'échelle locale (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Concernant les autres médicaments administrés en même temps que SARCLISA, se reporter à l'information professionnelle propre à chacun d'eux.
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de SARCLISA chez l'enfant de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
• +Patients âgés
• +D'après l'analyse démographique pharmacocinétique, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez le sujet âgé (voir section «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +D'après l'analyse démographique pharmacocinétique et les données de sécurité clinique, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une atteinte rénale légère à sévère (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +D'après l'analyse démographique pharmacocinétique, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une atteinte hépatique légère. Les données concernant l'utilisation du médicament chez les patients avec atteinte hépatique modérée sont limitées, et elles sont inexistantes chez les patients avec atteinte hépatique sévère (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients répertoriés dans la rubrique «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Réactions à la perfusion
• +Des réactions à la perfusion, la plupart du temps de nature légère à modérée, ont été observées chez 38,7% des patients recevant SARCLISA (voir la rubrique «Effets indésirables»). Ces réactions ont toutes commencé lors de la première perfusion de SARCLISA, et ont été résolues le jour même chez la plupart des patients. Ces réactions se sont le plus souvent manifestées par les symptômes suivants: dyspnée, toux, frissons et nausées. L'hypertension et la dyspnée figurent parmi les signes et les symptômes sévères les plus courants (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Pour réduire le risque et la sévérité des réactions à la perfusion, une prémédication avec du paracétamol, des anti-H2 ou des inhibiteurs de la pompe à protons, de la diphénhydramine ou équivalent, doit être administrée avant l'injection de SARCLISA; la dexaméthasone est utilisée à titre de prémédication et à titre de traitement du myélome (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Les signes vitaux doivent être fréquemment surveillés pendant toute la durée de la perfusion de SARCLISA. Si nécessaire, interrompre la perfusion et administrer un traitement médical symptomatique approprié (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Si les symptômes ne s'atténuent pas après interruption de la perfusion, s'ils réapparaissent après s'être atténués sous l'effet de traitements médicaux appropriés, s'ils exigent l'hospitalisation du patient ou si son pronostic vital est engagé, arrêter définitivement le traitement de SARCLISA et instaurer une prise en charge adéquate.
• +Interférence avec les analyses sérologiques (test indirect à l'antiglobuline)
• +SARCLISA se lie au récepteur CD38 présent sur les globules rouges et peut fausser le test indirect à l'antiglobuline (réaction de Coombs indirect). Dans l'étude ICARIA-MM, le test indirect à l'antiglobuline était positif chez 67,7% des patients recevant le traitement Isa-Pd. Chez les patients dont le test indirect à l'antiglobuline était positif, les transfusions de sang ont été administrées sans signe d'hémolyse. Le groupage ABO/RhD n'était pas affecté par le traitement par SARCLISA (voir la rubrique «Interactions»). Pour éviter les problèmes éventuels avec les transfusions de globules rouges, les patients recevant SARCLISA doivent faire l'objet d'un groupage sanguin et de tests de dépistage avant la première perfusion du médicament. Le phénotypage peut être considéré avant de commencer SARCLISA conformément à la pratique en vigueur à l'échelle locale. Si le traitement par SARCLISA a déjà commencé, la banque du sang doit être informée que le patient reçoit actuellement ce médicament et que les interférences entre ce dernier et les tests de compatibilité sanguine peuvent être résolus en utilisant des globules rouges traités par du dithiothréitol (DTT). En cas de nécessité d'une transfusion d'urgence, des globules rouges ABO/RhD compatibles sans épreuve de compatibilité croisée peuvent être perfusés conformément aux pratiques de la banque du sang locale (voir la rubrique «Interactions»).
• +Neutropénie
• +Des neutropénies de grade 3-4 (46,5%) et des complications neutropéniques (tous les grades: 23,9%) ont été observées chez les patients recevant SARCLISA (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Surveiller la numération de la formule sanguine régulièrement pendant le traitement. Une prophylaxie antibiotique, antifongique et antivirale peut être envisagée pendant le traitement. Surveiller les signes d'infection chez les patients neutropéniques. Aucune réduction posologique de SARCLISA n'est recommandée. L'ajournement des perfusions de SARCLISA et le recours aux facteurs de croissance hématopoïétique (par exemple le G-CSF) peuvent être requis pour permettre une augmentation du nombre de neutrophiles (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Interférence avec l'évaluation de la réponse
• +SARCLISA est un anticorps monoclonal du type IgG kappa qui peut par ailleurs être détecté par les examens d'électrophorèse des protéines sériques et d'immunofixation (IFE) dans le cadre de la surveillance clinique de la protéine M endogène (voir la rubrique «Interactions»). Cette interférence peut avoir une incidence sur la précision de la détermination de la réponse complète chez certains patients atteints d'un myélome à IgG kappa. Cette interférence a été testée chez 22 patients appartenant au bras Isa-Pd qui répondaient aux critères «very good paritial response» (VGPR) et présentaient une positivité à l'immunofixation uniquement résiduelle. Les échantillons sériques prélevés chez ces patients ont été testés par spectrométrie de masse pour séparer le signal SARCLISA du signal de la protéine M du myélome. Sur 22 patients, 11 n'ont présenté aucune protéine M résiduelle au test d'immunofixation (degré de sensibilité: 25 mg/dl); sur les 11 patients, 10 présentaient un myélome à IgG à l'inclusion, ce qui montre l'interférence de SARCLISA avec l'immunofixation (voir la rubrique «Interactions»).
• +Interactions
• +SARCLISA n'a pas d'incidence sur la pharmacocinétique du pomalidomide (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Interférence avec les tests sérologiques
• +Puisque la protéine CD38 s'exprime à la surface des globules rouges, SARCLISA, qui est un anticorps anti-CD38, peut interférer avec les tests sérologiques de la banque du sang et générer d'éventuels faux-positifs au test indirect à l'antiglobuline (test de Coombs indirect), aux tests de détection d'anticorps (dépistage), aux panels d'identification d'anticorps et aux épreuves croisées de la globuline antihumaine (AHG) chez les patients recevant SARCLISA (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Interférence avec les examens d'électrophorèse des protéines sériques et d'immunofixation
• +SARCLISA peut par ailleurs être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) et immunofixation (IFE) dans le cadre de la surveillance de la protéine M, et peut interférer avec une classification précise des réponses en fonction des critères définis par l'IMWG (International Myeloma Working Group) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de SARCLISA chez la femme enceinte. SARCLISA n'a fait l'objet d'aucune étude de toxicité pour la reproduction chez l'animal. Aucune conclusion ne peut être tirée sur l'innocuité de SARCLISA administré pendant la grossesse.
• +L'immunoglobuline G1 monoclonale est connue pour traverser le placenta. SARCLISA ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le bénéfice pour la mère est considéré comme plus important que le risque pour le foetus. Si une femme tombe enceinte sous traitement par SARCLISA, elle doit être informée sur les risques potentiels pour le fÅ“tus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par SARCLISA et jusqu'à 5 mois minimum après la dernière perfusion.
• +Concernant les autres médicaments administrés en même temps que SARCLISA, se reporter à l'information professionnelle propre à chacun d'eux.
• +Allaitement
• +Il n'existe aucune information sur la présence de SARCLISA dans le lait maternel, ses effets sur la production de lait maternel ou ses effets sur l'enfant nourri au sein. Cependant, l'immunoglobuline G humaine est connue pour être présente dans le lait maternel. Les anticorps peuvent être sécrétés dans le lait maternel. Aucune conclusion ne peut être tirée sur l'innocuité de SARCLISA administré pendant l'allaitement. L'administration de SARCLISA n'est pas recommandé pendant l'allaitement.
• +Fertilité
• +Il n'existe aucune donnée chez l'homme et l'animal permettant de déterminer les effets potentiels de SARCLISA sur la fertilité de l'homme et de la femme (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été effectuée concernant les effets du médicament sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. D'après les réactions indésirables signalées, SARCLISA n'a pas d'incidence sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Certains patients sous SARCLISA ont cependant éprouvé des symptômes tels qu'une fatigue et des étourdissements, qui doivent être pris en compte lors de la conduite et de l'utilisation de machines.
• +Concernant les autres médicaments administrés en même temps que SARCLISA, se reporter à l'information professionnelle propre à chacun d'eux.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les réactions indésirables observées chez la population suivante sont jugées potentiellement ou probablement associées à l'administration de SARCLISA:
• +·230 patients recevant SARCLISA 10 mg/kg en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose
• +Les réactions indésirables sont décrites en utilisant les Critères Communs de Toxicité du National Cancer Institute (NCI), le thésaurus des effets indésirables (COSTART), et la terminologie du dictionnaire MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1000); très rare (<1/10 000); fréquence non connue (impossible d'établir une estimation à partir des données disponibles).
• +Pour chaque niveau de fréquence, les réactions indésirables en question sont présentées dans l'ordre de gravité décroissante.
• +Les données de sécurité décrites dans cette rubrique reposent sur les données de sécurité regroupées avec isatuximab 10 mg/kg administré en association avec pomalidomide et dexaméthasone, et sont obtenues à partir de l'étude ICARIA-MM (un essai clinique ouvert et randomisé conduit chez les patients atteints d'un myélome multiple et ayant déjà été traités, voir rubrique «Propriétés/Effets»), l'étude TCD14079 partie B (isatuximab 10 mg/kg administré en association avec pomalidomide et dexaméthasone) et l'étude TCD14079 partie A (isatuximab 5 mg/kg, 10 mg/kg et 20 mg/kg en association avec pomalidomide et dexaméthasone).
• +Réactions indésirables les plus fréquentes (chez ≥20% des patients sous Isa-Pd): neutropénie (47,4%), réactions à la perfusion (38,7%), infection des voies respiratoires supérieures (31,7%), fatigue (30,4%), diarrhées (27,4%), pneumonie (27,0%), constipation (20,4%). Réaction indésirable grave la plus fréquente (chez ≥5% des patients): pneumonie (14,3%). Le traitement a été définitivement arrêté à cause des réactions indésirables chez 17 patients (7,4%) recevant SARCLISA 10 mg/kg en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Isa-Pd).
• +Les réactions indésirables observées pendant la période de traitement chez 230 patients atteints d'un myélome multiple, recevant SARCLISA 10 mg/kg en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Isa-Pd), et rapportées dans l'étude ICARIA-MM (voir la rubrique «Propriétés/Effets»), l'étude TCD14079 Partie B and Partie A, sont présentées ci-dessous:
• +Infections et infestations
• +Très fréquent: infection des voies respiratoires supérieures (tous les grades: 31,7%; grade 3: 2,6%; grade 4: 0,4%), pneumonie a (tous les grades: 27,0%; grade 3: 18,3%; grade 4: 2,6%), bronchite (tous les grades: 17,8%; grade 3: 2,2%; grade 4: 0%).
• +a Le terme «pneumonie» regroupe les termes suivants: la pneumonie atypique, l'aspergillose bronchopulmonaire, la pneumonie proprement dite, la pneumonie à Haemophilus, la pneumonie grippale, la pneumonie à pneumocoque, la pneumonie à streptocoque, la pneumonie virale, la pneumonie à Candida, la pneumonie bactérienne, l'infection à Haemophilus, l'infection pulmonaire, la pneumonie fongique et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii.
• +Troubles des systèmes sanguin et lymphatique
• +Très fréquent: neutropénie (tous les grades: 47,4%; grade 3: 15,7%; grade 4: 30,9%), thrombocytopénie (tous les grades: 11,7%; grade 3: 1,7%; grade 4: 9,1%).
• +Fréquent: neutropénie fébrile (tous les grades: 8,3%; grade 3: 7,4%; grade 4: 0,9%), anémie (tous les grades: 4,8%; grade 3: 3,0%; grade 4: 0%).
• +Les valeurs anormales aux examens hématologiques chez les patients recevant le traitement Isa-Pd sont présentées ci-dessous:
• +Très fréquent: anémie (tous les grades: 99,1%; grade 3: 25,9%; grade 4: 0%), neutropénie (tous les grades: 94,7%; grade 3: 26,8%; grade 4: 54,8%), lymphopénie (tous les grades: 94,3%; grade 3: 46,1%; grade 4: 12,7%), thrombocytopénie (tous les grades: 83,3%; grade 3: 15,4%; grade 4: 14,9%).
• +Le dénominateur utilisé pour le calcul des pourcentages est le nombre de patients ayant été soumis à des analyses biologiques au moins une fois au cours de la période d'observation considérée.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: diminution de l'appétit (tous les grades: 8,7%; grade 3: 1,3%; grade 4: 0%).
• +Troubles cardiaques
• +Fréquent: fibrillation auriculaire (tous les grades: 4,3%; grade 3: 1,7%; grade 4: 0,4%).
• +Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• +Très fréquent: dyspnée (tous les grades: 18,7%; grade 3: 3,0%; grade 4: 0%).
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquent: diarrhée (tous les grades: 27,4%; grade 3: 2,2%; grade 4: 0%), nausées (tous les grades: 17,4%; grade 3: 0%; grade 4: 0%), vomissements (tous les grades: 11,7%; grade 3: 0,9%; grade 4: 0%).
• +Investigations
• +Fréquent: perte de poids (tous les grades: 4,3%; grade 3: 0%; grade 4: 0%).
• +Blessure, empoisonnement et complications liées à l'intervention
• +Très fréquent: réaction à la perfusion (tous les grades: 38,7%; grade 3: 1,3%; grade 4: 0,9%).
• +Description de certaines réactions indésirables survenues avec l'utilisation de l'isatuximab 10 mg/ml en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose pour le traitement du myélome multiple
• +Réactions à la perfusion
• +Dans les données de sécurité regroupées des études ICARIA-MM, TCD14079, parties B et A, avec l'isatuximab 10 mg/kg administré en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, des réactions à la perfusion (autrement dit les réactions indésirables associées aux perfusions de SARCLISA, apparaissant généralement durant les premières 24 heures après le début de la perfusion) ont été signalées chez 89 patients (38,7%) recevant SARCLISA. Ces réactions se sont toutes produites au cours de la première perfusion de SARCLISA; pour 5 patients (2,2%), ces réactions se sont de nouveau manifestées au cours des perfusions suivantes. Chez 2,6% des patients ces réactions étaient de grade 1, de grade 2 chez 34,8% des patients, de grade 3 chez 1,3% des patients et de grade 4 chez 0,9% des patients. Les signes et les symptômes tels que la dyspnée, l'hypertension et le bronchospasme étaient classés parmi les réactions de grade 3 ou plus.
• +Dans les études ICARIA-MM et TCD14079 Partie A, dans 30,6% des cas, les réactions à la perfusion ont induit un arrêt de l'injection. Le délai médian avant l'arrêt de la perfusion était de 55 minutes. La durée médiane de la première perfusion de SARCLISA était de 3,3 heures, et de 2,8 heures pour les perfusions suivantes. Dans l'étude TCD14079, partie B, l'incidence des interruptions de perfusion en raison de réactions à la perfusion était de 38,3%, le délai médian avant interruption de la perfusion était de 80 minutes. La durée médiane de perfusion était de 3,7 heures pour la première perfusion, de 1,85 heure pour la deuxième perfusion et de 1,25 heure à partir de la troisième perfusion.
• +Infections
• +Dans les données de sécurité regroupées d'ICARIA-MM, TCD14079, parties B et A, avec l'isatuximab 10 mg/kg administré en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, l'incidence des infections de grade 3 ou plus était de 35,7%. La pneumonie était l'infection sévère la plus fréquente, le grade 3 étant signalé chez 18,3% des patients, et le grade 4 étant signalé chez 2,6% des patients. L'infection a induit un arrêt du traitement chez 2,6% des patients. Des infections mortelles ont été signalées chez 3,0% des patients.
• +Immunogénicité
• +Comme toutes les protéines thérapeutiques, SARCLISA présente un risque d'immunogénicité.
• +Dans l'étude ICARIA-MM, aucun patient n'a présenté d'anticorps anti-médicament (AAM). Le statut des AAM neutralisants n'a donc pas été déterminé. D'une manière générale, dans les 6 études cliniques conduites avec SARCLISA en monothérapie ou en traitement combiné dans le cadre du myélome multiple, dont l'étude ICARIA-MM, l'incidence des AAM émergeant avec le traitement était de 2,3% (13 patients avec une réponse ADA positive sur les 564 patients). Les AAM n'ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique, la sécurité ou l'efficacité de SARCLISA.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Dans les études cliniques, aucun cas de surdosage ne s'est produit; les doses de SARCLISA administrées par voie intraveineuse se sont élevées à 20 mg/kg au maximum.
• +Traitement
• +Il n'existe pas d'antidote connu au surdosage de SARCLISA. En cas de surdosage de SARCLISA, surveiller tout signe ou tout symptôme d'effet indésirable chez le patient et prendre immédiatement toutes les mesures appropriées.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Isatuximab ist ein von IgG1 abgeleiteter monoklonaler Antikörper, der spezifisch an das extrazelluläre Epitop des CD38-Rezeptors (Cluster of Differentiation 38) bindet und dort mehrere Mechanismen anstösst, die zum Tod von CD38 exprimierenden Tumorzellen führen.
• -CD38 ist ein transmembranäres Glykoprotein mit ektoenzymatischer Aktivität; es wird bei malignen hämatologischen Erkrankungen und in grossen Mengen und durchgängig beim multiplen Myelom auf der Zelloberfläche exprimiert.
• -Isatuximab wirkt über verschiedene Mechanismen, die vom Fc-Fragment des IgG-Antikörpers abhängen: antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP) und komplementabhängige Zytotoxizität (CDC). Isatuximab kann zudem auch den Tod von Tumorzellen herbeiführen, indem es durch einen Fc-unabhängigen Mechanismus die Apoptose auslöst.
• -Von den mononukleären Zellen im peripheren Blut (PBMC) des Menschen sind es die natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), die im höchsten Masse CD38 exprimieren. In vitro vermag Isatuximab NK-Zellen in Abwesenheit von CD38-exprimierenden Ziel-Tumorzellen zu aktivieren; dies wird durch einen von der Fc-Fraktion von Isatuximab abhängigen Mechanismus vermittelt. Darüber hinaus hemmt Isatuximab die TReg-Zellen, die bei Patienten mit multiplem Myelom stärker CD38 exprimieren als bei gesunden Personen.
• -Isatuximab blockiert die enzymatische Aktivität von CD38, das die Synthese und Hydrolyse von zyklischer ADP-Ribose (cADPR) katalysiert. Dieser Kalzium mobilisierende Faktor ist vermutlich an immunregulatorischen Funktionen beteiligt. Isatuximab hemmt die Produktion von cADPR aus extrazellulärem NAD in den Myelomzellen.
• -Im Vergleich zu Isatuximab in Monotherapie begünstigt die Kombination von Isatuximab und Pomalidomid in vitro die Lyse von CD38-exprimierenden Myelomzellen durch Effektorzellen (ADCC) und durch direkte Suppression der Tumorzellen. In-vivo-Versuche mit einem humanen Xenotransplantat-Modell des multiplen Myeloms haben gezeigt, dass die Kombination aus Isatuximab und Pomalidomid eine Steigerung der antitumoralen Aktivität im Vergleich zu Isatuximab oder Pomalidomid allein bewirkt.
• -Pharmakodynamik
• -Die pharmakodynamischen Eigenschaften von Isatuximab sind für die Monotherapie charakterisiert worden. Im peripheren Blut kommt es zur Reduktion der absoluten Gesamtzahl NK-Zellen (einschliesslich der inflammatorischen und zytotoxischen Subtypen CD16+ low CD56+ bright bzw. CD16+ bright CD56+ dim), CD19+-B-Lymphozyten, CD4+-T-Lymphozyten und TReg-Lymphozyten (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-). Die Zahl der TReg nahm bei den Patienten mit Ansprechen auf die Therapie stärker ab als bei denen, die kein Ansprechen zeigten.
• -Mittels DNA-Sequenzierung der T-Zell-Rezeptoren (TCR) wurden die Zellzahlen einzelner T-Lymphozyten-Klone bestimmt, da diese jeweils einen einzigartigen TCR besitzen, der ihnen ihre Antigenspezifität verleiht. Bei Patienten mit multiplem Myelom bewirkte SARCLISA in Monotherapie die klonale Vermehrung des Repertoires an T-Zell-Rezeptoren.
• -Zwei Patienten mit multiplem Myelom, die klinische auf SARCLISA ansprachen, entwickelten lymphozytäre Reaktionen gegen CD38 und tumorassoziierte Antigene. In derselben Studie zu SARCLISA als Monotherapie entwickelten zwei Patienten, die nicht auf SARCLISA ansprachen, keine solche lymphozytäre Reaktion.
• -Bei Patienten mit multiplem Myelom, die SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason erhielten, war im peripheren Blut eine Reduktion der absoluten Gesamtzahl NK-Zellen (einschliesslich der inflammatorischen und zytotoxischen Subtypen CD16+ low CD56+ bright bzw. CD16+ bright CD56+ dim) und der CD19+-B-Lymphozyten zu verzeichnen. Bei allen behandelten Populationen und bei den Patienten ohne Ansprechen wurde eine Zunahme der CD4+-T-Lymphozyten und TReg-Lymphozyten (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) beobachtet.
• -Die pharmakodynamischen Wirkungen von SARCLISA bei Patienten mit multiplem Myelom bestätigen seinen immunmodulatorischen Wirkungsmechanismus. Zusätzlich zu seinen Effektorfunktionen induzierte SARCLISA eine T-Zell-Reaktion, die auf eine adaptive Immunantwort hindeutet.
• -Klinische Wirksamkeit
• +Mécanisme d'action
• +L'isatuximab est un anticorps monoclonal dérivé de l'IgG1 qui se lie à un épitope extracellulaire spécifique du récepteur CD38 (cluster de différenciation 38) et déclenche plusieurs mécanismes conduisant à la mort des cellules tumorales exprimant le CD38.
• +Le CD38 est une glycoprotéine transmembranaire possédant une activité ectoenzymatique; il s'exprime dans les cancers hématologiques, et en grande quantité et de manière uniforme à la surface des cellules tumorales du myélome multiple.
• +L'isatuximab agit par des mécanismes qui dépendent du fragment Fc de l'IgG, notamment: la cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps (ADCC), la phagocytose cellulaire dépendant des anticorps (ADCP) et la cytotoxicité dépendant du complément (CDC). L'isatuximab peut aussi déclencher la mort des cellules tumorales en induisant l'apoptose par un mécanisme indépendant du Fc.
• +Parmi les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) chez l'homme, ce sont les cellules tueuses naturelles (cellules NK) qui expriment les taux de CD38 les plus élevés. In vitro, l'isatuximab est capable d'activer les cellules NK en l'absence de cellules tumorales cibles exprimant le CD38 grâce à un mécanisme dépendant de la fraction Fc de l'isatuximab. Par ailleurs, l'isatuximab inhibe les Treg qui expriment des taux de CD38 plus élevés chez les patients atteints d'un myélome multiple que chez les sujets sains.
• +L'isatuximab bloque l'activité enzymatique du CD38 qui catalyse la synthèse et l'hydrolyse de l'ADP-ribose cyclique (cADPR), un agent mobilisant le calcium, ce qui contribue probablement aux fonctions immunorégulatrices. L'isatuximab inhibe la production du cADPR à partir du NAD extracellulaire dans les cellules du myélome multiple.
• +Par rapport à l'isatuximab administré seul, l'association isatuximab et pomalidomide in vitro favorise la lyse des cellules du myélome multiple exprimant le CD38 par les cellules effectrices (ADCC) et par la suppression directe des cellules tumorales. Les expériences in vivo utilisant un modèle humain de xénogreffe du myélome multiple ont démontré que l'association de l'isatuximab et du pomalidomide augmente l'activité antitumorale par rapport à l'isatuximab ou au pomalidomide lorsqu'ils sont administrés en monothérapie.
• +Pharmacodynamique
• +Les propriétés pharmacodynamiques de l'isatuximab ont été caractérisées en monothérapie. Une réduction du nombre absolu de cellules NK totales (dont les cellules NK inflammatoires CD16+ low CD56+ bright et cytotoxiques CD16+ bright CD56+ dim), de lymphocytes B CD19+, de lymphocytes T CD4+ et de lymphocytes TREG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) a été observée dans le sang périphérique. La diminution des TREG était plus importante chez les patients répondant au traitement que chez les non-répondants.
• +Le séquençage de l'ADN des récepteurs des lymphocytes T (TCR) a été utilisé pour quantifier la multiplication des clones individuels des lymphocytes T, chacun d'eux possédant un TCR unique conférant une spécificité antigénique. Chez les patients atteints d'un myélome multiple, SARCLISA administré en monothérapie a induit la multiplication clonale du répertoire des récepteurs des lymphocytes T.
• +Deux patients atteints d'un myélome multiple présentant une réponse clinique à SARCLISA ont développé des réponses lymphocytaires vis-à-vis du CD38 et des antigènes associés à la tumeur. Au cours de cette même étude de SARCLISA administré en monothérapie, deux patients n'ayant pas répondu à SARCLISA n'ont pas développé une telle réponse lymphocytaire.
• +Chez les patients atteints d'un myélome multiple recevant SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, une réduction du nombre absolu des cellules NK totales (dont les cellules NK inflammatoires CD16+ low CD56+ bright et cytotoxiques CD16+ bright CD56+ dim) et de lymphocytes B CD19+ a été observée dans le sang périphérique. Une augmentation des lymphocytes T CD4+ et TREG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) a été observée chez toutes les populations traitées et chez les non-répondants.
• +Les effets pharmacodynamiques de SARCLISA chez les patients atteints d'un myélome multiple confirment son mécanisme d'action immunomodulateur. Outre ses fonctions effectrices, SARCLISA a induit une réponse des lymphocytes T indicatrice d'une réponse immunitaire adaptive.
• +Efficacité clinique
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung wurden in der Studie ICARIA-MM (EFC14335) untersucht, einer multinationalen, multizentrischen, randomisierten, unverblindeten, zweiarmigen Studie der Phase III bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom. Die Teilnehmer waren mit mindestens zwei Therapien vorbehandelt, darunter Lenalidomid und ein Proteasom-Inhibitor, hatten auf Lenalidomid und/oder einen Proteasom-Inhibitor nicht angesprochen und während der Behandlung oder innerhalb von 60 Tagen nach Behandlungsende eine Krankheitsprogression gezeigt. Patienten mit einem primären refraktären multiplen Myelom waren von der Studie ausgeschlossen.
• -Insgesamt 307 Patienten erhielten nach Randomisierung im Verhältnis 1:1 SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Isa-Pd, 154 Patienten) oder Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Pd, 153 Patienten). Die Behandlung der beiden Gruppen erfolgte in Zyklen à 28 Tagen, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat. SARCLISA 10 mg/kg wurde im ersten Zyklus wöchentlich und danach alle zwei Wochen als i. v. Infusion verabreicht. Pomalidomid 4 mg wurde pro 28-tägigem Zyklus von T1 bis T21 einmal täglich oral gegeben. Niedrig dosiertes Dexamethason (oral/i. v.) 40 mg (20 mg bei Patienten ≥75 Jahre) wurden an T1, T8, T15 und T22 jedes 28-Tages-Zyklus verabreicht.
• -Die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale zu Studienbeginn waren in beiden Gruppen grundsätzlich vergleichbar. Der Altersmedian der Teilnehmer lag bei 67 Jahren (Bereich: 36–86), 19,9% waren ≥75 Jahre alt, bei 10,4% lag zu Studienbeginn COPD oder Asthma in der Vorgeschichte vor, und 38,6% in der Isa-Pd-Gruppe bzw. 33,3% der Patienten in der Pd-Gruppe hatten eine Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [MDRD-Formel] zwischen 30 und 60 ml/min/1,73 m²). Die Einstufung des multiplen Myeloms laut ISS (International Staging System) bei der Erstdiagnose lautete bei 25,1% der Patienten Stadium I, bei 31,6% Stadium II und bei 28,0% Stadium III. Insgesamt hatten 19,5% der Patienten bei Studienbeginn ein hohes Risiko im Hinblick auf chromosomale Anomalien; die Marker del(17p), t(4;14) und t(14;16) lagen bei 12,1%, 8,5% bzw. 1,6% der Patienten vor.
• -Die mediane Zahl der Vorbehandlungen lag bei 3 Therapieschemata (Bereich: 2–11). Alle Patienten waren sowohl mit einem Proteasom-Inhibitor als auch mit Lenalidomid vorbehandelt, und 56,4% der Patienten hatten sich einer Stammzelltransplantation unterzogen. Die Mehrheit der Patienten (92,5%) war refraktär gegenüber Lenalidomid, 75,9% gegenüber dem Proteasom-Inhibitor und 72,6% sowohl gegenüber dem Immunmodulator als auch dem Proteasom-Inhibitor. 59% der Patienten waren refraktär gegenüber Lenalidomid als letzter Behandlungslinie.
• -Die mediane Behandlungsdauer betrug 41,0 Wochen für die Isa-Pd-Gruppe und 24,0 Wochen für die Pd-Gruppe.
• -Das progressionsfreie Ãœberleben (PFS) war in der Studie ICARIA-MM der primäre Wirksamkeitsendpunkt. Das PFS war in der Isa-Pd-Gruppe signifikant länger als in der Pd-Gruppe. Die mediane PFS-Dauer betrug 11,53 Monate (95-%-KI: 8,936–13,897) in der Isa-Pd-Gruppe vs. 6,47 Monate (95-%-KI: 4,468–8,279) in der Pd-Gruppe (Hazard Ratio [HR] = 0,596; 95-%-KI: 0,436–0,814, p = 0,0010), was einer Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 40,4% bei den mit Isa-Pd behandelten Patienten entspricht. Die PFS-Ergebnisse laut M-Protein und zentral erfasster Bildgebung wurden von einem unabhängigen Gremium zur Beurteilung des Ansprechens laut den Kriterien der IMWG (International Myeloma Working Group) ausgewertet.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt:
• -Tabelle 5 – Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason im Vergleich Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung in der Behandlung des multiplen Myeloms (Intent-to-Treat-Analyse)
• -Beurteilungskriterium SARCLISA + Pomalidomid + Dexamethason in niedriger Dosierung N = 154 Pomalidomid + Dexamethason in niedriger Dosierung N = 153
• -Gesamtansprechratea Patienten mit Ansprechen (CRs+CR+VGPR+PR), n (%) [95-%-Kl]b 93 (60,4) [0,5220–0,6817] 54 (35,3) [0,2775–0,4342]
• -p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test)c <0,0001
• -vollständiges Ansprechen nach strengen Kriterien (CRs) + vollständiges Ansprechen (CR) n (%) 7 (4,5) 3 (2,0)
• -sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR), n (%) 42 (27,3) 10 (6,5)
• -partielles Ansprechen (PR), n (%) 44 (28,6) 41 (26,8)
• -VGPR oder besser, n (%) [95-%-Kl]b 49 (31,8) [0,2455–0,3980] 13 (8,5) [0,0460–0,1409]
• -p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test)c <0,0001
• -Minimale residuelle Erkrankung, negativer Wertd (%) 5,2 0
• +L'efficacité et la sécurité de SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose ont été évaluées dans l'étude ICARIA-MM (EFC14335), une étude multinationale et multicentrique de phase III, randomisée, ouverte à 2 bras, chez des patients atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire. Les patients avaient déjà reçu au moins deux traitements antérieurs, dont le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, n'avaient pas répondu au lénalidomide et/ou à un inhibiteur du protéasome et avaient connu une progression de la maladie durant le traitement ou dans les 60 jours suivant la fin du traitement. Les patients atteints d'un myélome multiple réfractaire primaire ont été exclus.
• +Un total de 307 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone faible dose (Isa-Pd, 154 patients) ou le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Pd, 153 patients). Le traitement était administré dans les deux groupes par cycles de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. SARCLISA 10 mg/kg était administré par perfusion i.v. chaque semaine pendant le premier cycle, puis toutes les deux semaines. Le pomalidomide 4 mg était administré par voie orale, une fois par jour de J1 à J21 pour chaque cycle de 28 jours. La dexaméthasone à faible dose (per os/i.v.) 40 mg (20 mg pour les patients ≥75 ans) était administrée à J1, J8, J15 et J22 pour chaque cycle de 28 jours.
• +D'une manière générale, les caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion étaient similaires pour chacun des deux groupes. L'âge médian des patients était de 67 ans (amplitude 36-86), 19,9% des patients avaient ≥75 ans, 10,4% des patients avaient des antécédents de BPCO ou d'asthme à l'inclusion, et 38,6% des patients du groupe Isa-Pd contre 33,3% des patients du groupe Pd présentaient une atteinte rénale (clairance de la créatinine [formule MDRD] entre 30-60 ml/min/1,73 m²). Le myélome multiple évalué à l'aide de l'ISS (système international de stadification) lors du diagnostic initial était de stade I chez 25,1% des patients, de stade II chez 31,6% des patients et de stade III chez 28,0% des patients. D'une manière générale, 19,5% des patients présentaient un risque élevé d'anomalies chromosomiques à l'inclusion; les marqueurs del(17p), t(4;14) et t(14;16) étaient présents chez 12,1%, 8,5% et 1,6% des patients, respectivement.
• +Le nombre médian de schémas thérapeutiques antérieurs était de 3 (amplitude 2-11). Précédemment, les patients avaient tous reçu un inhibiteur du protéasome et du lénalidomide, et 56,4% des patients avaient subi une greffe de cellules souches. La majorité des patients (92,5%) étaient réfractaires au lénalidomide, 75,9% à l'inhibiteur du protéasome, et 72,6% à la fois à l'immunomodulateur et à l'inhibiteur du protéasome, et 59% des patients étaient réfractaires au lénalidomide en dernière intention.
• +La durée médiane de traitement était de 41,0 semaines pour le groupe Isa-Pd contre 24,0 semaines pour le groupe Pd.
• +La survie sans progression (SSP) était le critère d'évaluation primaire d'efficacité de l'étude ICARIA-MM. La SSP dans le groupe Isa-Pd était significativement plus longue que dans le groupe Pd. La SSP médiane était de 11,53 mois (IC à 95%: 8,936-13,897) dans le groupe Isa-Pd contre 6,47 mois (IC à 95%: 4,468-8,279) dans le groupe Pd (rapport de risque [HR, hazard ratio]=0,596; IC à 95%: 0,436-0,814, p = 0,0010), ce qui représente une réduction de 40,4% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients recevant Isa-Pd. Les résultats de la SSP, basés sur la protéine M et les clichés radiologiques recueillis au niveau central, ont été évalués par un comité indépendant d'évaluation des réponses, conformément aux critères définis par l'IMWG (International Myeloma Working Group).
• +Les résultats d'efficacité sont indiqués dans le tableau 5:
• +Tableau 5 – Efficacité de SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone par rapport au pomalidomide et à la dexaméthasone à faible dose pour le traitement du myélome multiple (analyse en intention de traiter)
• +Critère d'évaluation SARCLISA + pomalidomide + dexaméthasone à faible dose N = 154 Pomalidomide + dexaméthasone à faible dose N = 153
• +Taux de réponse globalea Répondants (RCs+RC+RPTB+RP), n(%) [IC à 95%]b 93 (60,4) [0,5220-0,6817] 54 (35,3) [0,2775-0,4342]
• +valeur p (test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié)c <0,0001
• +Réponse complète stricte (RCs) + Réponse complète (RC) n(%) 7 (4,5) 3 (2,0)
• +Réponse partielle très bonne (RPTB), n (%) 42 (27,3) 10 (6,5)
• +Réponse partielle (RP), n (%) 44 (28,6) 41 (26,8)
• +VGPR ou mieux, n (%) [IC à 95%]b 49 (31,8) [0,2455-0,3980] 13 (8,5) [0,0460-0,1409]
• +valeur p (test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié)c <0,0001
• +Maladie résiduelle minimale, taux négatifd (%) 5,2 0
• -a Die Werte für CRs, CR, VGPR und PRs wurden vom unabhängigen Beurteilungsgremium gemäss den IMWG-Kriterien geschätzt.
• -b Schätzung nach der Clopper-Pearson-Methode.
• -c Die Stratifizierung erfolgte nach Alter (<75 vs. >75) und Anzahl der bisherigen Therapielinien (2 oder 3 vs. >3) nach IRT.
• -d Basierend auf einem Sensitivitätsniveau von 10-5 mit NGS.
• -PFS-Analysen von vordefinierten Untergruppen (zytogenetische Hochrisikokonstellation, Niereninsuffizienz, Patienten über 75 Jahren, ISS Stadium III bei Studieneintritt, >3 Vorbehandlungslinien, refraktär auf Vorbehandlung mit Lenalidomid oder einem Proteasom-Inhibitor, refraktär auf Lenalidomid als letzter Behandlungslinie vor dem Studieneintritt) ergaben Behandlungsvorteile von Isa-Pd gegenüber Pd.
• -Die mediane Dauer bis zum ersten Ansprechen bei den Patienten mit Ansprechen betrug 35 Tage in der Isa-Pd-Gruppe vs. 58 Tage in der Pd-Gruppe. In beiden Gruppen wurde das mediane Gesamtüberleben nicht erreicht. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,6 Monaten waren in der Isa-Pd-Gruppe 43 Todesfälle zu verzeichnen (27,9%) und in der Pd-Gruppe 56 (36,6%). Die Hazard Ratio für das OS betrug 0,687 (95-%-KI: 0,461–1,023, p = 0,0631).
• -Von den Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <50 ml/min/1,73 m² zu Studienbeginn zeigten 71,9% der Patienten in der Isa-Pd-Gruppe ein vollständiges renales Ansprechen (≥60 ml/min/1,73 m² bei ≥1 Untersuchungen nach Studienbeginn), verglichen mit 38,1% in der Pd-Gruppe. Bei 31,3% der Patienten in der Isa-Pd-Gruppe bzw. 19,0% der Patienten in der Pd-Gruppe hielt das vollständige renale Ansprechen länger an (>60 Tage) (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +a Les valeurs RCs, RC, RPTB et RP ont été estimées par le comité indépendant d'évaluation des réponses en utilisant les critères définis par l'IMWG.
• +b Estimation faite en utilisant la méthode de Clopper-Pearson.
• +c Stratification en fonction de l'âge (<75 ans contre >75 ans) et nombre de lignes de traitement antérieures (2 ou 3 contre >3) selon l'IRT.
• +d D'après un degré de sensibilité de 10-5 par NGS
• +Le bénéfice du traitement Isa-Pd par rapport au traitement Pd a été observé dans les analyses PFS pour des sous-groupes prédéfinis (cytogénétique à haut risque, insuffisance rénale, patients âgés de plus de 75 ans, ISS stade III à l'entrée dans l'étude,>3 lignes de traitement antérieures, réfractaire à un traitement antérieur par le lénalidomide ou à un inhibiteur du protéasome, réfractaire au lénalidomide à la dernière ligne avant l'entrée dans l'étude).
• +Le délai médian avant la première réponse chez les répondants était de 35 jours dans le groupe Isa-Pd contre 58 jours dans le groupe Pd. Dans les deux groupes, la survie globale médiane n'a pas été atteinte. Au bout du suivi médian de 11,6 mois, 43 décès (27,9%) étaient enregistrés dans le groupe Isa-Pd et 56 (36,6%) dans le groupe Pd. Le rapport de risque pour la SG était de 0,687 (IC à 95%: 0,461-1,023, p = 0,0631).
• +Chez les patients ayant une clairance de la créatinine <50 ml/min/1,73m2 à l'inclusion, la réponse rénale complète (≥60 ml/min/1,73m2 lors d'une évaluation après inclusion ≥1) était observée pour 71,9% des patients du groupe Isa-Pd contre 38,1% des patients du groupe Pd. Le maintien de la réponse rénale complète (>60 jours) s'est produit chez 31,3% des patients du groupe Isa-Pd contre 19,0% des patients du groupe Pd (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -In einer multizentrischen, unverblindeten, nicht vergleichenden, zweiteiligen Studie der Phase Ib (TCD14079 Teil A und B) wurde SARCLISA 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Isa-Pd) bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom angewendet (gleiches Behandlungsschema und ähnliche Patientenpopulation und -merkmale wie in der Studie ICARIA-MM). Die mediane Behandlungsdauer betrug 41,0 Wochen. Bei den 31 Patienten, bei denen in Teil A die Wirksamkeit beurteilt werden konnte, betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 64,5% und das mittlere PFS 17,58 Monate (95-%-KI: 6,538 bis NR) bei einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 8,6 Monaten. Die Wirksamkeitsergebnisse deckten sich mit denen der Studie ICARIA-MM. In Teil B der Studie wurde ein festes Infusionsvolumen untersucht (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Pharmakokinetik
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Isatuximab wurden bei 476 Patienten mit multiplem Myelom untersucht, bei denen das Arzneimittel intravenös als Monotherapie oder in Kombination mit Pomalidomid/Dexamethason angewendet wurde; die Dosisschemata waren 1–20 mg/kg entweder einmal alle 2 Wochen oder 8 Wochen lang alle 2 Wochen und danach alle 4 Wochen oder 4 Wochen lang einmal wöchentlich und dann alle 2 Wochen.
• -Isatuximab zeigt ein nichtlineares pharmakokinetisches Profil mit einer durch die Zielstruktur vermittelten Disposition (Target-Mediated Drug Disposition), die auf der Bindung des Wirkstoffs an den CD38-Rezeptor beruht.
• -Die Exposition gegenüber Isatuximab (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve [AUC] während des Dosierungsintervalls) nimmt bei Dosen von 1 bis 20 mg/kg in einem zweiwöchentlichen Schema mehr als dosisproportional zu, während zwischen 5 und 20 mg/kg bei wöchentlicher Gabe über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen keine Abweichung von der Dosisproportionalität zu beobachten ist. Bei Anwendung von Isatuximab 10 mg/kg wöchentlich über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen betrug die mittlere Dauer bis zum Erreichen des Gleichgewichtszustands 8 Wochen, bei einer 3,1-fachen Akkumulation. Die erwartete mittlere Spitzenkonzentration im Plasma (CV %) Cmax und die AUC im Gleichgewichtszustand lagen bei 351 µg/ml (36,0%) bzw. 72'600 µg.h/ml (51,7%).
• +Dans une étude multicentrique de phase Ib, ouverte, non comparative, en 2 parties (TCD14079 parties A et B), SARCLISA 10 mg/kg était administré en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Isa-Pd) à des patients atteints d'un myélome multiple récidivant/réfractaire (même schéma thérapeutique, et population de patients et caractéristiques similaires à l'étude ICARIA-MM). La durée médiane du traitement était de 41,0 semaines. Sur les 31 patients pour qui l'efficacité dans la partie A pouvait être mesurée, le taux de réponse globale (TRG) était de 64,5% et la SSP médiane de 17,58 mois (IC à 95%: 6,538 à valeur non obtenue) avec une durée médiane de suivi de 8,6 mois. Les résultats d'efficacité concordaient avec les résultats de l'étude ICARIA-MM. La partie B de l'étude examinait un volume fixe de perfusion (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Pharmacocinétique
• +Les propriétés pharmacocinétiques de l'isatuximab ont été évaluées chez 476 patients atteints d'un myélome multiple recevant le produit par voie intraveineuse, en monothérapie ou en association avec le pomalidomide/la dexaméthasone, à des doses allant de 1 à 20 mg/kg administrées soit une fois par semaine toutes les 2 semaines; soit toutes les deux semaines pendant 8 semaines puis toutes les 4 semaines; soit toutes les semaines pendant 4 semaines puis toutes les 2 semaines.
• +L'isatuximab présente un profil pharmacocinétique non linéaire avec une disposition médiée par la cible en raison de la fixation du médicament au récepteur CD38.
• +L'exposition à l'isatuximab (aire sous la courbe (AUC) de concentration plasmatique en fonction du temps pendant l'intervalle posologique) augmente d'une manière plus que proportionnelle à la dose de 1 à 20 mg/kg suivant le calendrier bimensuel, tandis qu'aucun écart par rapport à la proportionnalité de la dose n'est observé entre 5 et 20 mg/kg suivant le calendrier hebdomadaire pendant 4 semaines puis bimensuel. Après administration hebdomadaire de l'isatuximab 10 mg/kg pendant 4 semaines puis administration bimensuelle, le délai médian pour atteindre l'état stationnaire était de 8 semaines avec une accumulation de 3,1 fois. La concentration plasmatique maximale moyenne prévue (CV%) Cmax et l'AUC à l'état stationnaire étaient de 351 µg/ml (36,0%) et 72 600 µg.h/ml (51,7%), respectivement.
• -Es erfolgt keine Absorption, da Isatuximab intravenös verabreicht wird.
• +Il n'y a pas d'absorption comme l'isatuximab est administré par voie intraveineuse.
• -Das geschätzte Gesamt-Verteilungsvolumen von Isatuximab beträgt 8,75 l.
• -Metabolismus
• -Da es sich bei Isatuximab um ein grosses Protein handelt, wird es normalerweise im Wege eines proteolytischen Katabolismus ohne Sättigung verstoffwechselt.
• -Elimination
• -Isatuximab wird parallel über zwei Wege ausgeschieden – einen nichtlinearen, durch die Zielstruktur vermittelten Weg, der bei niedrigen Konzentrationen vorherrschend ist, und einen linearen, unspezifischen Weg, der bei höheren Konzentrationen dominiert. Im therapeutischen Plasmakonzentrationsbereich überwiegt der lineare Pfad bei einer Verringerung um 50% im Zeitverlauf bis auf einen Wert von 0,00955 l/h (0,229 l/Tag) im Gleichgewichtszustand. Dies entspricht einer Halbwertszeit von 28 Tagen.
• -Interaktionen der Wirkstoffe
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Isatuximab und Pomalidomid hat keinen Einfluss auf ihre jeweiligen pharmakokinetischen Eigenschaften.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Alter, Geschlecht und ethnische Abstammung
• -Populationspharmakokinetische Analysen von 476 Patienten im Alter von 36 bis 85 Jahren ergaben eine vergleichbare Isatuximab-Exposition bei Patienten ≤75 und >75 Jahren (n = 70). Geschlecht und ethnische Abstammung hatten keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Isatuximab.
• -Körpergewicht
• -Die Isatuximab-Exposition (AUC) im Gleichgewichtszustand nahm mit zunehmendem Körpergewicht ab.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine formellen Studien zu Isatuximab bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Von den 476 Patienten, die in die populationspharmakokinetischen Analyse einbezogen wurden, hatten 65 eine leichte Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin vom 1- bis 1,5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs [ULN] oder Aspartat-Aminotransferase [AST] > ULN), und 1 Patient eine mittelschwere Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1,5–3 x ULN bei jeglichem AST-Wert). Eine leichte Leberfunktionsstörung hatte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Isatuximab. Die Auswirkungen einer mittelschweren (Gesamtbilirubin >1,5–3 x ULN bei jeglichem AST-Wert) oder schweren (Gesamtbilirubin >3 x ULN bei jeglichem AST-Wert) Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Isatuximab sind unbekannt.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine formellen Studien zu Isatuximab bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Von den 476 Patienten, die in die populationspharmakokinetischen Analysen einbezogen wurden, hatten 192 eine leichte Nierenfunktionsstörung (60 ml/min/1,73 m² ≤ geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <90 ml/min/1,73 m²), 163 hatten eine mittelschwere (30 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m²) und 12 Patienten eine schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m²). Die Analysen ergaben keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen einer leichten bis schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Isatuximab im Vergleich zur normalen Nierenfunktion.
• -Kinder und Jugendliche
• -Zur Anwendung von SARCLISA bei Patienten unter 18 Jahren wurden bisher keine Studien durchgeführt.
• -Präklinische Daten
• -Karzinogenität und Gentoxizität
• -Es wurden bisher keine Studien zur Karzinogenität oder Gentoxizität von SARCLISA durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Es wurden bisher keine Studien zur Reproduktions-, Entwicklungs- oder Fertilitätstoxizität durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemeinsam angewendet werden, ausgenommen die unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimittel.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Nach der Verdünnung ist die SARCLISA-Infusionslösung aus mikrobiologischer, chemischer und physikalischer Sicht für 48 Stunden bei Temperaturen von 2–8 °C und anschliessend für 8 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur stabil. Der Infusionsbeutel muss nicht vor Licht geschützt werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank lagern (2–8 °C).
• -Nicht einfrieren.
• -In der Originalverpackung lichtgeschützt aufbewahren.
• -Nicht schütteln.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Vorbereitung für die intravenöse Verabreichung
• -Die Herstellung der Infusionslösung aus dem Konzentrat muss unbedingt unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
• -·Die erforderliche Dosis des SARCLISA-Konzentrats (mg) wird anhand des Körpergewichts des Patienten ermittelt (vor jedem Behandlungszyklus wiegen, um eine genau angepasste Dosis zu gewährleisten; siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Es können mehrere Durchstechflaschen SARCLISA-Konzentrat erforderlich sein, um die erforderliche Dosis zu erreichen.
• -·Jede SARCLISA-Durchstechflasche ist vor der Verdünnung per Sichtprüfung auf Partikel und Farbveränderungen zu untersuchen.
• -·Das benötigte Volumen SARCLISA-Konzentrat wird entnommen und in einem 250-ml-Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) oder 5%iger Dextrose-Lösung verdünnt, um eine für die Infusion geeignete Konzentration von SARCLISA zu erreichen.
• -·Der Infusionsbeutel muss aus Polyolefin (PO), Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polyvinylchlorid (PVC) mit Di(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) oder Ethylvinylacetat (EVA) bestehen.
• -·Die verdünnte Lösung wird durch Drehen des Beutels behutsam homogenisiert. Nicht schütteln.
• -Verabreichung
• -·Die zu infundierende Lösung muss unbedingt intravenös durch eine spezielle Leitung (aus PE, PVC mit oder ohne DEHP, Polybudadien [PBD] oder Polyurethan [PU]) mit integriertem Filter (aus Polyethersulfon [PES], Polysulfon oder Nylon) verabreicht werden.
• -·Die Infusionslösung ist über den der indizierten Infusionsrate entsprechenden Zeitraum zu verabreichen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -·Die zubereitete SARCLISA-Infusionslösung kann 48 Stunden bei Temperaturen von 2–8 °C gelagert und danach innerhalb von 8 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur verwendet werden.
• -·In einer Standard-Kunstlichtumgebung braucht der Infusionsbeutel mit der Lösung nicht vor Licht geschützt zu werden.
• -·Die Leitung der SARCLISA-Infusion darf nicht verwendet werden, um gleichzeitig noch weitere Arzneimittel zu verabreichen.
• -Entsorgung
• -Nicht verwendete Arzneimittel und jegliche Abfälle sind gemäss den lokal geltenden Anforderungen zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution total estimé d'isatuximab est de 8,75 L.
• +Métabolisme
• +L'isatuximab étant une protéine de grande taille, il est normalement métabolisé par un processus de catabolisme protéolytique non saturable.
• +Élimination
• +L'isatuximab est éliminé par deux voies parallèles, une voie non linéaire médiée par la cible, prédominant à des concentrations faibles, et une voie linéaire non spécifique prédominant à des concentrations plus élevées. Dans la gamme de concentrations plasmatiques thérapeutiques, la voie linéaire prédomine, et diminue de 50% avec le temps jusqu'à atteindre une valeur de 0,00955 L/h (0,229 L/jour) à l'état stationnaire. Ceci est associé à une demi-vie de 28 jours.
• +Interactions médicamenteuses
• +L'administration concomitante d'isatuximab et de pomalidomide n'a eu aucune incidence sur leurs propriétés pharmacocinétiques respectives.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Âge, sexe et origine ethnique
• +Les analyses démographiques pharmacocinétiques des 476 patients âgés de 36 à 85 ans ont montré une exposition à l'isatuximab comparable chez les patients ≤75 ans et chez les patients >75 ans (n = 70). Le sexe et l'origine ethnique n'avaient aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'isatuximab.
• +Poids
• +L'exposition à l'isatuximab (AUC) à l'état stationnaire diminuait lorsque le poids corporel augmentait.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude formelle n'a été conduite sur l'isatuximab chez les patients présentant une atteinte hépatique. Sur les 476 patients inclus dans les analyses démographiques pharmacocinétiques, 65 ont présenté une atteinte hépatique légère [bilirubine totale 1 à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN] et 1 patient présentait une atteinte hépatique modérée (bilirubine totale >1,5 à 3 fois la LSN et ASAT quelconque). L'atteinte hépatique légère n'avait aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'isatuximab. L'effet de l'atteinte hépatique modérée (bilirubine totale >1,5 à 3 fois la LSN et ASAT quelconque) et sévère (bilirubine totale >3 fois la LSN et ASAT quelconque) sur la pharmacocinétique de l'isatuximab est inconnu.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude formelle n'a été conduite sur l'isatuximab chez les patients présentant une atteinte rénale. Sur les 476 patients inclus dans les analyses démographiques pharmacocinétiques, 192 présentaient une atteinte rénale légère (60 ml/min/1,73 m2≤ estimation du débit de filtration glomérulaire (e-DFG) <90 ml/min/1,73 m2), 163 patients présentaient une atteinte rénale modérée (30 ml/min/1,73 m2≤ e-DFG <60 ml/min/1,73 m2) et 12 patients présentaient une atteinte rénale sévère (e-DFG <30 ml/min/1,73 m2). Les analyses n'ont montré aucun effet cliniquement significatif de l'atteinte rénale légère à sévère sur la pharmacocinétique de l'isatuximab par rapport à la fonction rénale normale.
• +Enfants et adolescents
• +SARCLISA n'a pas fait l'objet d'évaluation chez les patients de moins de 18 ans.
• +Données précliniques
• +Carcinogénicité et génotoxicité
• +Aucune étude sur la cancérogénicité et la génotoxicité n'a été conduite avec SARCLISA.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucune étude de toxicité pour la reproduction, le développement et la fertilité n'a été réalisée.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Ce médicament ne doit pas être associé à d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +Après dilution, la solution à perfuser SARCLISA est stable du point de vue microbiologique, chimique et physique pendant 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, puis pendant 8 heures (durée de la perfusion comprise) à température ambiante. La poche de perfusion n'a pas besoin d'être protégée de la lumière.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
• +Ne pas secouer.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Préparation pour l'administration intraveineuse
• +La solution à diluer pour perfusion doit impérativement être préparée dans des conditions d'asepsie.
• +·Calculer la dose requise de concentré (mg) de SARCLISA en fonction du poids du patient (le mesurer avant chaque cycle pour que la dose administrée soit parfaitement ajustée, voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Plusieurs flacons de concentré de SARCLISA peuvent être nécessaires pour obtenir la dose requise.
• +·Contrôler visuellement chaque flacon de SARCLISA avant dilution pour vérifier l'absence de particules et vérifier que la couleur du produit n'est pas altérée.
• +·Prélever le volume approprié de concentré de SARCLISA et le diluer dans une poche de perfusion de 250 ml comportant du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution de dextrose à 5% pour obtenir la concentration appropriée de SARCLISA à perfuser.
• +·La poche de perfusion doit impérativement être en polyoléfines (PO), polyéthylène (PE), polypropylène (PP), polychlorure de vinyle (PVC) avec di(2-éthylhexyl)phthalate (DEHP) ou éthyl vinyl acétate (EVA).
• +·Homogénéiser délicatement la solution diluée en retournant la poche. Ne pas secouer.
• +Administration
• +·La solution à perfuser doit impérativement être injectée par voie intraveineuse à l'aide d'une tubulure dédiée (en PE, PVC avec ou sans DEHP, polybudadiène (PBD) ou polyuréthane (PU)) équipée d'un filtre intégré (polyéthersulfone (PES), polysulfone ou nylon).
• +·La solution à perfuser doit être administrée sur la durée correspondant à la vitesse de perfusion indiquée (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Une fois prête, la solution à perfuser SARCLISA doit être utilisée dans les 48 heures lorsqu'elle est conservée à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, puis 8 heures (durée de la perfusion comprise) à température ambiante.
• +·Dans un environnement standard de lumière artificielle, la poche de perfusion contenant la solution n'a pas besoin d'être protégée de la lumière.
• +·Ne pas utiliser la ligne de perfusion de la solution SARCLISA pour injecter d'autres médicaments en même temps.
• +Mise au rebut
• +Éliminer tout médicament non utilisé ou tout déchet conformément à la réglementation locale.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -SARCLISA 100 mg/5 ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche aus Glas: Packung mit 1 oder 3 Durchstechflaschen zum Einmalgebrauch (A)
• -SARCLISA 500 mg/25 ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche aus Glas: Packung mit 1 Durchstechflasche zum Einmalgebrauch (A)
• -Zulassungsinhaberin
• -sanofi-aventis (schweiz) sa, 1214 Vernier/GE
• -Stand der Information
• -März 2020
• +Présentation
• +SARCLISA 100 mg/5ml, solution à diluer pour perfusion en flacon en verre: boîte contenant 1 ou 3 flacon(s) à usage unique (A)
• +SARCLISA 500 mg/25 ml, solution à diluer pour perfusion en flacon en verre: boîte contenant 1 flacon à usage unique (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• +sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2020