• -En présence d'une infection active aiguë ou chronique non contrôlée, le traitement doit être retardé jusqu'à ce que l'infection ait disparu et que le patient présente un état clinique stable. Aucun signe clinique ou symptôme d'infection ne doit être présent au moment de l'administration d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Mises en garde et précautions» sous-rubrique «Réponse immunitaire systémique»).
• +En présence d'une infection active aiguë ou chronique non contrôlée, le traitement doit être retardé jusqu'à ce que l'infection ait disparu et que le patient présente un état clinique stable. Aucun signe clinique ou symptôme d'infection ne doit être présent au moment de l'administration d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Mises en garde et précautions», sous-rubrique «Réponse immunitaire systémique»).
• -L'administration de l'onasemnogène abéparvovec est suivie d'une réaction immunitaire contre la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 9 (AAV9) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Cela peut entraîner une augmentation des aminotransférases hépatiques, une augmentation du taux de troponine I ou une diminution du nombre de plaquettes (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). L'immunomodulation avec des corticostéroïdes est recommandée pour atténuer la réponse immunitaire. Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté à l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Interactions»).
• +L'administration de l'onasemnogène abéparvovec est suivie d'une réponse immunitaire contre la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 9 (AAV9) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Cela peut entraîner une augmentation des aminotransférases hépatiques, une augmentation du taux de troponine I ou une diminution du nombre de plaquettes (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). L'immunomodulation avec des corticostéroïdes est recommandée pour atténuer la réponse immunitaire. Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté à l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Interactions»).
• -Un gastro-entérologue ou un hépatologue pédiatriques doivent immédiatement être consultés si les patients ne répondent pas de manière adéquate à l'équivalent de 1 mg/kg/jour de prednisolone orale (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Si le traitement par corticostéroïdes administrés par voie orale n'est pas toléré, l'utilisation d'un corticostéroïde administré par voie intraveineuse peut être envisagée, selon l'indication clinique.
• +Un gastro-entérologue ou un hépatologue pédiatrique doit immédiatement être consulté si les patients ne répondent pas de manière adéquate à l'équivalent de 1 mg/kg/jour de prednisolone orale (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Si le traitement par corticostéroïdes administrés par voie orale n'est pas toléré, l'utilisation d'un corticostéroïde administré par voie intraveineuse peut être envisagée, selon l'indication clinique.
• -Les patients présentant une ALAT, une ASAT ou une bilirubine totale (sauf en cas d'ictère néonatal) > 2 × LSN n'ont pas fait l'objet d'essais cliniques avec l'onasemnogène abéparvovec. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, le traitement par onasemnogène abéparvovec doit être soigneusement réfléchi (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Un ajustement de la posologie ne doit pas être envisagé.
• +Les patients présentant une ALAT, une ASAT ou une bilirubine totale (sauf en cas d'ictère néonatal) > 2 × LSN n'ont pas fait l'objet d'études cliniques avec l'onasemnogène abéparvovec. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, le traitement par onasemnogène abéparvovec doit être soigneusement réfléchi (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Un ajustement de la posologie ne doit pas être envisagé.
• -La perfusion d'onasemnogène abéparvovec est suivie d'une réaction immunitaire contre la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 9 (AAV9). Cela inclut la formation d'anticorps contre la capside de l'AAV9 et une réponse immunitaire induite par les lymphocytes T malgré le schéma thérapeutique immunomodulateur recommandé dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +La perfusion d'onasemnogène abéparvovec est suivie d'une réponse immunitaire contre la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 9 (AAV9). Cela inclut la formation d'anticorps contre la capside de l'AAV9 et une réponse immunitaire induite par les lymphocytes T malgré le schéma thérapeutique immunomodulateur recommandé dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• -Des diminutions transitoires du nombre de plaquettes, dont certaines répondaient aux critères de thrombopénie, ont été observées dans les essais cliniques avec l'onasemnogène abéparvovec. Dans la plupart des cas, le taux de plaquettes le plus faible est survenu au cours de la première semaine suivant la perfusion d'onasemnogène abéparvovec.
• -Après la commercialisation, des cas de baisse transitoire du nombre de plaquettes à < 50 × 109/l dans les deux semaines suivant l'administration ont été rapportés.
• +Des diminutions transitoires du nombre de plaquettes, dont certaines répondaient aux critères de thrombopénie, ont été observées dans les études cliniques avec l'onasemnogène abéparvovec. Dans la plupart des cas, le taux de plaquettes le plus faible a été observé au cours de la première semaine suivant la perfusion d'onasemnogène abéparvovec.
• +Après la commercialisation, des cas de baisse temporaire du nombre de plaquettes à < 50 × 109/l survenant dans les deux semaines suivant l'administration ont été rapportés.
• -Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été rapportés après la commercialisation, au cours des deux premières semaines après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Effets indésirables»). La MAT est caractérisée par une thrombopénie, une anémie hémolytique microangiopathique et une atteinte rénale aiguë. Dans certains cas, l'activation simultanée du système immunitaire (par exemple par des infections, des vaccinations) a été identifiée comme un facteur contributif.
• +Après la commercialisation, des cas de microangiopathie thrombotique (MAT) survenant au cours des deux premières semaines après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec ont été rapportés (voir la rubrique «Effets indésirables»). La MAT est caractérisée par une thrombopénie, une anémie hémolytique microangiopathique et une atteinte rénale aiguë. Dans certains cas, l'activation simultanée du système immunitaire (par exemple, par des infections, des vaccinations) a été identifiée comme un facteur contributif.
• -Les patients présentant une infection active ont été exclus des études cliniques. Le traitement immunomodulateur (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») peut affecter la réponse immunitaire aux infections (par exemple respiratoires), ce qui peut entraîner une évolution clinique plus grave des infections. Une vigilance accrue dans la prévention, la surveillance et le traitement d'infections est recommandée avant et après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec. Les traitements prophylactiques saisonniers qui préviennent les infections par le virus respiratoire syncytial (VRS) sont recommandés et doivent être à jour. Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté à l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Interactions»).
• +Les patients présentant une infection active ont été exclus des études cliniques. Le traitement immunomodulateur (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») peut affecter la réponse immunitaire aux infections (par exemple, respiratoires), ce qui peut entraîner une évolution clinique plus grave des infections. Une vigilance accrue dans la prévention, la surveillance et le traitement d'infections est recommandée avant et après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec. Les traitements prophylactiques saisonniers qui préviennent les infections par le virus respiratoire syncytial (VRS) sont recommandés et doivent être à jour. Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté à l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Interactions»).
• -Des réactions liées à la perfusion, dont des réactions d'hypersensibilité et anaphylaxie, sont apparues pendant et/ou peu de temps après la perfusion de Zolgensma (voir section «Effets indésirables»). Les signes et symptômes peuvent être, entre autres, éruption cutanée, urticaire, vomissements, dyspnée, difficultés respiratoires et/ou modification de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle. En présence de signes et symptômes de réactions liées à la perfusion, les patients doivent être étroitement surveillés et traités si nécessaire.
• +Des réactions liées à la perfusion, dont des réactions d'hypersensibilité et anaphylaxie, sont apparues pendant et/ou peu de temps après la perfusion de Zolgensma (voir section «Effets indésirables»). Les signes et symptômes peuvent être, entre autres, une éruption cutanée, de l'urticaire, des vomissements, une dyspnée, des difficultés respiratoires et/ou des modifications de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle. En présence de signes et symptômes de réactions liées à la perfusion, les patients doivent être étroitement surveillés et traités si nécessaire.
• -Autres Interactions
• +Autres interactions
• -2) Effets indésirables liés au traitement rapportés en dehors des études cliniques avant et après la commercialisation.
• +2) Effets indésirables liés au traitement rapportés en dehors des études cliniques avant la commercialisation et durant la période post-commercialisation.
• -4) Y compris les cas de décès
• +4) Y compris les cas d'issue fatale
• -7) Les réactions liées à la perfusion n'appartiennent pas à une classe de systèmes d'organes particulière et comprennent plusieurs signes et symptômes qui se développent pendant et/ou peu de temps après la perfusion.
• +7) Les réactions liées à la perfusion n'appartiennent pas à une classe de systèmes d'organes particulière et comprennent plusieurs signes et symptômes qui surviennent pendant et/ou peu de temps après la perfusion.
• -Dans les études cliniques, des augmentations des taux de transaminases correspondant à plus de deux fois la LSN (et dans quelques cas > 20 × LSN) ont été observées chez 31% des patients traités à la dose recommandée. Ces patients étaient asymptomatiques sur le plan clinique et aucun des patients n'a présenté une augmentation cliniquement significative de la bilirubine. Les augmentations des transaminases sériques ont régressé habituellement sous traitement par la prednisolone et les patients se sont rétablis sans séquelles (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Après la commercialisation, en dehors des études cliniques, des cas d'enfants développant des signes et des symptômes d'insuffisance hépatique aiguë (p.ex. ictère, coagulopathie, encéphalopathie) typiquement au cours des deux premiers mois de traitement par l'onasemnogène abéparvovec malgré la prise de corticostéroïdes, avant et après la perfusion, ont été rapportés. Des cas d'insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas ayant entraîné le décès, ont été rapportés.
• +Dans les études cliniques, des augmentations des taux de transaminases correspondant à plus de 2 fois la LSN (et dans quelques cas > 20 × LSN) ont été observées chez 31% des patients traités à la dose recommandée. Ces patients étaient asymptomatiques sur le plan clinique et aucun d'entre eux n'a présenté une augmentation cliniquement significative de la bilirubine. Les augmentations des transaminases sériques ont généralement régressé sous traitement par la prednisolone et les patients se sont rétablis sans séquelles cliniques (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Durant la période post-commercialisation, en dehors des études cliniques, des cas d'enfants développant des signes et des symptômes d'insuffisance hépatique aiguë (p.ex. ictère, coagulopathie, encéphalopathie) typiquement au cours des deux premiers mois de traitement par l'onasemnogène abéparvovec malgré la prise de corticostéroïdes, avant et après la perfusion, ont été rapportés. Des cas d'insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas ayant entraîné le décès, ont été rapportés.
• -Dans les études cliniques, une diminution transitoire du nombre moyen de plaquettes par rapport à la valeur initiale (6,1%) a été observée à plusieurs moments après l'administration et a été généralement résolue en deux semaines. La diminution du nombre de plaquettes a été plus prononcée au cours de la première semaine suivant le traitement. Après la commercialisation, des cas de baisse transitoire du nombre de plaquettes à < 50 × 109/l au cours des deux semaines suivant l'administration d'onasemnogène abéparvovec ont été rapportés (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques, une diminution temporaire du nombre moyen de plaquettes par rapport à la valeur initiale (6,1%) a été observée à plusieurs moments après l'administration et a été généralement résolue en deux semaines. La diminution du nombre de plaquettes a été plus prononcée au cours de la première semaine suivant le traitement. Après la commercialisation, des cas de baisse temporaire du nombre de plaquettes à < 50 × 109/l au cours des deux semaines suivant l'administration d'onasemnogène abéparvovec ont été rapportés (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Des élévations des taux de troponine I cardiaque allant jusqu'à 0,2 µg/l ont été observées après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec. Dans le programme d'essais cliniques terminé, aucune anomalie cardiaque cliniquement manifeste n'a été observée après l'administration d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Des élévations des taux de troponine I cardiaque allant jusqu'à 0,2 µg/l ont été observées après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec. Dans le programme d'études cliniques terminé, aucune anomalie cardiaque cliniquement manifeste n'a été observée après l'administration d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les essais cliniques, les titres d'anticorps anti-AAV9 ont été mesurés avant et après la thérapie génique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Tous les patients ayant reçu l'onasemnogène abéparvovec avaient des titres d'anticorps anti-AAV9 inférieurs ou égaux à 1:50 avant le traitement. Des augmentations moyennes du titre d'anticorps anti-AAV9 par rapport au taux initial ont été observées chez tous les patients, à tous les moments sauf un, à savoir en ce qui concerne le peptide de l'AAV9, ce qui est la réponse normale à un antigène viral du non-soi. Certains patients ont présenté des titres d'anticorps anti-AAV9 supérieurs au seuil de quantification, mais la plupart de ces patients n'ont présenté aucun effet indésirable potentiellement significatif sur le plan clinique. Par conséquent, aucune relation n'a été établie entre des titres élevés d'anticorps anti-AAV9 et le risque d'effets indésirables ou les paramètres d'efficacité.
• -Dans l'essai clinique AVXS-101-CL-101, les titres d'anticorps anti-AAV9 ont été examinés chez 16 patients: 13 patients avaient un titre inférieur à 1:50 et ont été inclus dans l'étude; trois patients avaient des titres supérieurs à 1:50, deux d'entre eux ont été testés à nouveau après l'arrêt de l'allaitement, leur titre mesuré était alors inférieur à 1:50 et ces deux personnes ont été incluses dans l'étude. Il n'existe aucune information sur la nécessité de restreindre l'allaitement maternel chez les mères qui pourraient être séropositives pour les anticorps anti-AAV9. Avant le traitement par l'onasemnogène abéparvovec, tous les patients avaient un titre d'anticorps anti-AAV9 inférieur ou égal à 1:50 et ont ensuite présenté une augmentation du titre d'anticorps anti-AAV9 à au moins 1:102 400 et jusqu'à plus de 1:819 200.
• +Dans les études cliniques, les titres d'anticorps anti-AAV9 ont été mesurés avant et après la thérapie génique (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Tous les patients ayant reçu l'onasemnogène abéparvovec avaient des titres d'anticorps anti-AAV9 inférieurs ou égaux à 1:50 avant le traitement. Des augmentations moyennes du titre d'anticorps anti-AAV9 par rapport au taux initial ont été observées chez tous les patients, à tous les moments sauf un, à savoir en ce qui concerne le peptide de l'AAV9, ce qui est la réponse normale à un antigène viral du non-soi. Certains patients ont présenté des titres d'anticorps anti-AAV9 supérieurs au seuil de quantification, mais la plupart de ces patients n'ont présenté aucun effet indésirable potentiellement significatif sur le plan clinique. Par conséquent, aucune relation n'a été établie entre des titres élevés d'anticorps anti-AAV9 et le risque d'effets indésirables ou les paramètres d'efficacité.
• +Dans l'étude clinique AVXS-101-CL-101, les titres d'anticorps anti-AAV9 ont été examinés chez 16 patients: 13 patients avaient un titre inférieur à 1:50 et ont été inclus dans l'étude; trois patients avaient des titres supérieurs à 1:50, deux d'entre eux ont été testés à nouveau après l'arrêt de l'allaitement, leur titre mesuré était alors inférieur à 1:50 et ces deux personnes ont été incluses dans l'étude. Il n'existe aucune information sur la nécessité de restreindre l'allaitement maternel chez les mères qui pourraient être séropositives pour les anticorps anti-AAV9. Avant le traitement par l'onasemnogène abéparvovec, tous les patients avaient un titre d'anticorps anti-AAV9 inférieur ou égal à 1:50 et ont ensuite présenté une augmentation du titre d'anticorps anti-AAV9 à au moins 1:102 400 et jusqu'à plus de 1:819 200.
• -Aucun patient traité par l'onasemnogène abéparvovec n'a montré de réponse immunitaire contre le transgène.
• -La sécurité d'emploi de Zolgensma a été évaluée dans une étude clinique postérieure à l'autorisation (COAV101A12306) chez 24 patients dont le poids corporel était compris entre ≥8,5 kg et ≤21 kg (poids médian): 15,8 kg). L'âge des patients au moment de l'administration était compris entre 1,5 et 9 ans. 1 des 24 patients était âgé de moins de 2 ans au moment de l'administration (âge médian: 4,9 ans). Les patients avaient entre 2 et 4 copies de SMN2. Avant le traitement par Zolgensma, 21 patients avaient interrompu leur traitement antérieur par nusinersen ou risdiplam. Les types d'effets indésirables observés correspondaient à ceux des 5 études en ouvert.
• -Chez la plupart des patients (23/24), des valeurs élevées d'ASAT ou d'ALAT > 2 × LSN ont été observées. Ces patients étaient cliniquement asymptomatiques et ne présentaient pas de taux de bilirubine élevés. Les valeurs élevées d'ASAT et d'ALAT ont été traitées par corticostéroïdes, en général avec une durée plus longue et/ou une dose plus élevée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Des diminutions passagères du nombre de plaquettes, répondant aux critères de thrombocytopénie, ont été observées chez 20 patients sur 24 (voir rubrique «Effets indésirables» Thrombocytopénie passagère).
• +La sécurité d'emploi de Zolgensma a été évaluée dans une étude clinique postérieure à l'autorisation (COAV101A12306) chez 24 patients dont le poids corporel était compris entre ≥8,5 kg et ≤21 kg (poids médian étudié: 15,8 kg). L'âge des patients au moment de l'administration était compris entre 1,5 et 9 ans. Un des 24 patients était âgé de moins de 2 ans au moment de l'administration (âge médian: 4,9 ans). Les patients avaient entre 2 et 4 copies de SMN2. Avant le traitement par Zolgensma, 21 patients avaient interrompu leur traitement antérieur par nusinersen ou risdiplam. Les types d'effets indésirables observés correspondaient à ceux des 5 études en ouvert.
• +Chez la plupart des patients (23/24), des valeurs élevées d'ASAT ou d'ALAT > 2 × LSN ont été observées. Ces patients étaient cliniquement asymptomatiques et ne présentaient pas de taux de bilirubine élevés. Les valeurs élevées d'ASAT et d'ALAT ont été traitées par corticostéroïdes, en général avec une durée plus longue et/ou une dose plus élevée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Des diminutions passagères du nombre de plaquettes, répondant aux critères de thrombopénie, ont été observées chez 20 patients sur 24 (voir la rubrique «Effets indésirables» Thrombopénie temporaire). Avant le traitement par Zolgensma, tous les patients avaient un titre en anticorps AAV9 inférieur à 1:50 et ont présenté par la suite une augmentation du titre à plus de 1:819 200. La positivité à l'anticorps anti-SMN a été observée chez 4 patients sur 24 à la semaine 52. Il n'existe pas de lien clair entre un titre élevé en anticorps anti-AAV9 ou une réaction positive à l'anticorps anti-SMN et la sécurité ou l'efficacité de Zolgensma.
• -Il est recommandé d'ajuster la dose de prednisolone et de surveiller étroitement les paramètres biologiques (y compris la chimie clinique et l'hématologie) afin de détecter une réaction immunitaire systémique (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Il est recommandé d'ajuster la dose de prednisolone et de surveiller étroitement les paramètres biologiques (y compris la chimie clinique et l'hématologie) afin de détecter une réponse immunitaire systémique (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -AVXS-101-CL-303 (étude CL-303) est une étude de phase 3 à dose unique, en ouvert, à un seul bras, dans laquelle l'onasemnogène abéparvovec est administré par voie intraveineuse à la dose thérapeutique (1,1 × 1014 vg/kg). 22 patients atteints de SMA de type 1 et porteurs de deux copies du gène SMN2 ont été inclus. Avant le traitement par l'onasemnogène abéparvovec, aucun des 22 patients n'avait besoin d'une ventilation non invasive (VNI) et tous les patients pouvaient être alimentés par voie orale uniquement (c'est-à-dire qu'il n'y avait pas besoin de nutrition non orale). Le score moyen du CHOP-INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) au début de l'étude était de 32,0 (plage de 18 à 52). L'âge moyen des 22 patients au moment du traitement était de 3,7 mois (plage de 0,5 à 5,9 mois).
• +AVXS-101-CL-303 (étude CL-303) est une étude de phase 3 à dose unique, en ouvert, à un seul bras, dans laquelle l'onasemnogène abéparvovec est administré par voie intraveineuse à la dose thérapeutique (1,1 × 1014 vg/kg). 22 patients atteints de SMA de type 1 et porteurs de deux copies du gène SMN2 ont été inclus. Avant le traitement par l'onasemnogène abéparvovec, aucun des 22 patients n'avait besoin d'une ventilation non invasive (VNI) et tous les patients pouvaient être alimentés par voie orale uniquement (c'est-à-dire qu'il n'y avait pas besoin de nutrition non orale). Le score moyen du CHOP-INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) au début de l'étude était de 32,0 (plage: 18 à 52). L'âge moyen des 22 patients au moment du traitement était de 3,7 mois (plage: 0,5 à 5,9 mois).
• -Une amélioration du développement moteur a également été observée, avec des mesures basées sur le test CHOP INTEND, voir figure 2. Vingt et un patients (95,5%) ont obtenu un score CHOP INTEND ≥40, 14 patients (63,6%) ont obtenu un score CHOP INTEND ≥50 et 9 patients (40,9%) ont obtenu un score CHOP INTEND ≥58. Les patients atteints de SMA de type 1 non traitée n'obtiennent presque jamais un score CHOP-INTEND ≥40. Malgré un niveau constant de CHOP-INTEND, des étapes de développement moteur ont été atteintes chez certains patients. Aucune corrélation claire n'a été observée entre les scores CHOP-INTEND et l'atteinte d'une étape de développement moteur.
• +Une amélioration du développement moteur a également été observée, avec des mesures basées sur le test CHOP INTEND, voir figure 2. Vingt et un patients (95,5%) ont obtenu un score CHOP INTEND ≥40, 14 patients (63,6%) ont obtenu un score CHOP INTEND ≥50 et 9 patients (40,9%) ont obtenu un score CHOP INTEND ≥58. Les patients atteints de SMA de type 1 non traitée n'obtiennent presque jamais un score CHOP-INTEND ≥40. Malgré un niveau constant du score CHOP-INTEND, des étapes de développement moteur ont été atteintes chez certains patients. Aucune corrélation claire n'a été observée entre les scores CHOP-INTEND et l'atteinte des étapes de développement moteur.
• -AVXS-101-CL-302 (étude CL-302) est une étude de phase 3 à dose unique, en ouvert, à un bras, dans laquelle l'onasemnogène-abéparvovec a été administré à la dose thérapeutique (1,1 × 1014 vg/kg) par voie intraveineuse. 33 patients atteints de SMA de type 1 et porteurs de 2 copies du gène SMN2 ont été inclus dans l'étude. Avant le traitement par l'onasemnogène abéparvovec, 9 patients (27,3%) avaient besoin d'une assistance respiratoire et 9 patients (27,3%) avaient besoin d'une assistance à l'alimentation (alimentation par sonde). Le score moyen CHOP INTEND des 33 patients au début de l'étude était de 27,9 (plage: 14 à 55). L'âge moyen des 33 patients au moment du traitement était de 4,1 mois (plage: 1,8 à 6,0 mois).
• -Sur les 33 patients inclus («Efficacy Completers Population»), un patient (3%) ayant reçu le traitement était en dehors de la tranche d'âge du protocole et n'a donc pas été inclus dans la population en intention de traiter (ITT). Sur les 32 patients inclus dans la population ITT, un patient (3%) est décédé au cours de l'étude en raison de la progression de la maladie.
• +AVXS-101-CL-302 (étude CL-302) est une étude de phase 3 à dose unique, en ouvert, à un seul bras, dans laquelle l'onasemnogène-abéparvovec a été administré par voie intraveineuse à la dose thérapeutique (1,1 × 1014 vg/kg). 33 patients atteints de SMA de type 1 et porteurs de 2 copies du gène SMN2 ont été inclus dans l'étude. Avant le traitement par l'onasemnogène abéparvovec, 9 patients (27,3%) avaient besoin d'une assistance respiratoire et 9 patients (27,3%) avaient besoin d'une assistance à l'alimentation (alimentation par sonde). Le score moyen CHOP INTEND des 33 patients au début de l'étude était de 27,9 (plage: 14 à 55). L'âge moyen des 33 patients au moment du traitement était de 4,1 mois (plage: 1,8 à 6,0 mois).
• +Sur les 33 patients inclus («Efficacy Completers Population»), un patient (3%) ayant reçu une dose était en dehors de la tranche d'âge du protocole et n'a donc pas été inclus dans la population en intention de traiter (ITT). Sur les 32 patients inclus dans la population ITT, un patient (3%) est décédé au cours de l'étude en raison de la progression de la maladie.
• -* Remarque: le score total calculé automatiquement pour un patient (
• +*Remarque: le score total calculé automatiquement pour un patient (
• -À 24 mois de suivi post-thérapeutique, 10 des 12 patients pouvaient se tenir assis sans assistance pendant ≥10 secondes, 9 patients pouvaient se tenir assis sans assistance pendant ≥30 secondes, et 2 patients pouvaient se tenir debout et marcher sans aide. Un des 12 patients n'a pas acquis le contrôle de la tête comme étape maximale du développement moteur avant l'âge de 24 mois. Dix des 12 patients de l'étude CL-101 continuent à être suivis dans une étude à long terme (jusqu'à 7,5 ans après l'administration du médicament) et ces 10 patients étaient en vie le 23 mai 2022 et n'avaient pas besoin de ventilation permanente. Les 10 patients ont soit maintenu les étapes atteintes précédemment, soit atteint de nouvelles étapes, notamment la capacité à se tenir assis avec une assistance, à se tenir debout avec une assistance et à marcher seuls. Un traitement concomitant par le nusinersen ou le risdiplam a été administré à six des 10 patients à un moment donné de l'étude à long terme. Par conséquent, le maintien de l'efficacité et l'atteinte des étapes ne peuvent pas être imputés uniquement à l'onasemnogène abéparvovec chez tous les patients. L'étape «se tenir debout avec assistance» a été atteinte récemment par deux patients qui ne recevaient pas le nusinersen ni le risdiplam.
• +Après 24 mois de suivi post-thérapeutique, 10 des 12 patients pouvaient se tenir assis sans assistance pendant ≥10 secondes, 9 patients pouvaient se tenir assis sans assistance pendant ≥30 secondes, et 2 patients pouvaient se tenir debout et marcher sans aide. Un des 12 patients n'a pas acquis le contrôle de la tête comme étape maximale du développement moteur avant l'âge de 24 mois. Dix des 12 patients de l'étude CL-101 continuent à être suivis dans une étude à long terme (jusqu'à 7,5 ans après l'administration du médicament) et ces 10 patients étaient en vie le 23 mai 2022 et n'avaient pas besoin de ventilation permanente. Les 10 patients ont soit maintenu les étapes atteintes précédemment, soit atteint de nouvelles étapes, notamment la capacité à se tenir assis avec une assistance, à se tenir debout avec une assistance et à marcher seuls. Un traitement concomitant par le nusinersen ou le risdiplam a été administré à six des 10 patients à un moment donné de l'étude à long terme. Par conséquent, le maintien de l'efficacité et l'atteinte des étapes ne peuvent pas être imputés uniquement à l'onasemnogène abéparvovec chez tous les patients. L'étape «se tenir debout avec assistance» a été atteinte récemment par deux patients qui ne recevaient pas le nusinersen ni le risdiplam.
• -L'étude CL-304 est une étude de phase 3 internationale, multicentrique, à dose unique, en ouvert, à un seul bras, dans laquelle l'AVXS-101 est administré par voie IV chez des nouveau-nés pré-symptomatiques d'un âge allant jusqu'à 6 semaines et porteurs de 2 (cohorte 1, n = 14) ou 3 (cohorte 2, n = 15) copies du gène SMN2.
• +L'étude CL-304 est une étude de phase 3 internationale, multicentrique, à dose unique, en ouvert, à un seul bras, dans laquelle l'AVXS-101 est administré par voie IV à des nouveau-nés pré-symptomatiques d'un âge allant jusqu'à 6 semaines et porteurs de 2 (cohorte 1, n = 14) ou 3 (cohorte 2, n = 15) copies du gène SMN2.
• -Les 14 patients traités porteurs de 2 copies du gène SMN2 ont été observés jusqu'à l'âge de 18 mois. Tous les patients ont survécu sans événement jusqu'à un âge d'au moins 14 mois sans ventilation permanente. Les 14 patients ont tous atteint à l'une ou l'autre des visites de l'étude et jusqu'à l'âge de 18 mois (critère d'évaluation principal de l'efficacité) l'étape de «position assise sans assistance pendant au moins 30 secondes», et ce, à un âge allant de 5,7 à 11,8 mois. 11 des 14 patients ont atteint l'étape de «position assise sans assistance» à l'âge de 279 jours ou avant, soit le 99e percentile pour l'atteinte de cette étape. Neuf patients ont atteint l'étape «marcher seul» (64,3%). Les 14 patients ont tous obtenu jusqu'à l'âge de18 mois un score CHOP-INTEND ≥58 à une visite ou l'autre de l'étude. Aucun des patients n'a eu besoin de ventilation de soutien ou d'une assistance à l'alimentation (alimentation par sonde) pendant l'étude.
• +Les 14 patients traités porteurs de 2 copies du gène SMN2 ont été observés jusqu'à l'âge de 18 mois. Tous les patients ont survécu sans événement jusqu'à un âge d'au moins 14 mois sans ventilation permanente. Les 14 patients ont tous atteint à l'une ou l'autre des visites de l'étude et jusqu'à l'âge de 18 mois (critère d'évaluation principal de l'efficacité) l'étape de «position assise sans assistance pendant au moins 30 secondes», et ce, à un âge allant de 5,7 à 11,8 mois. Onze des 14 patients ont atteint l'étape de «position assise sans assistance» à l'âge de 279 jours ou avant, soit le 99e percentile pour l'atteinte de cette étape. Neuf patients ont atteint l'étape «marcher seul» (64,3%). Les 14 patients ont tous obtenu jusqu'à l'âge de18 mois un score CHOP-INTEND ≥58 à une visite ou l'autre de l'étude. Aucun des patients n'a eu besoin de ventilation de soutien ou d'une assistance à l'alimentation (alimentation par sonde) pendant l'étude.
• -Les 15 patients étaient tous capables, de l'âge de 9,5 mois à 18,3 mois, de se tenir debout sans soutien pendant au moins 3 secondes (critère d'évaluation principal de l'efficacité). 14 patients sur 15 ont atteint l'étape «se tenir debout seul» à l'âge de 514 jours ou avant, soit le 99e percentile pour l'atteinte de cette étape. Quatorze patients (93,3%) étaient en mesure de faire au moins cinq pas seuls. Les 15 patients ont tous obtenu un score ≥4 dans la limite de 2 écarts types de la moyenne d'âge aux sous-tests de Bayley-III pour la motricité fine et globale, à chaque visite de suivi jusqu'à l'âge de 24 mois. Aucun des patients n'a eu besoin de ventilation de soutien ou d'une assistance à l'alimentation (alimentation par sonde) pendant l'étude.
• -Étude de phase 3 OAV101A12306 chez des patients pesant entre ≥8,5 kg et ≤21 kg
• -L'étude OAV101A12306 était une étude de phase 3 terminée, multicentrique, en ouvert, à un seul bras, dans laquelle Zolgensma a été administré par voie intraveineuse à dose thérapeutique (1,1 × 1014 vg/kg) à 24 patients pédiatriques atteints de SMA pesant entre ≥8,5 kg et ≤21 kg (poids médian: 15,8 kg). Au moment de l'administration, les patients étaient âgés entre 1,5 et 9 ans. 1 des patients des 24 patients n'avait pas encore 2 ans au moment de l'administration (âge médian: 4,9 ans). Les patients étaient porteurs de 2 à 4 copies de SMN2. Avant d'être traités par Zolgensma, 21 patients avaient arrêté leur traitement précédent par nusinersen ou risdiplam.
• -Dans la semaine 52, la modification moyenne du score total de l'échelle Hammersmith Functional Motor Scale - Expanded (HFMSE) était de 3,7 par rapport à la valeur de référence (18/24 patients) ce qui est cliniquement significatif compte tenu des données relatives à l'évolution naturelle de la SMA. L'augmentation moyenne de l'échelle Revised Upper Limb Module (RULM) dans la semaine 52 était de 2,0 (17/24 patients).
• +Les 15 patients étaient tous capables, de l'âge de 9,5 mois à 18,3 mois, de se tenir debout sans soutien pendant au moins 3 secondes (critère d'évaluation principal de l'efficacité). Quatorze patients sur 15 ont atteint l'étape «se tenir debout seul» à l'âge de 514 jours ou avant, soit le 99e percentile pour l'atteinte de cette étape. Quatorze patients (93,3%) étaient en mesure de faire au moins cinq pas seuls. Les 15 patients ont tous obtenu un score ≥4 dans la limite de 2 écarts types de la moyenne d'âge aux sous-tests de Bayley-III pour la motricité fine et globale, à chaque visite de suivi jusqu'à l'âge de 24 mois. Aucun des patients n'a eu besoin de ventilation de soutien ou d'une assistance à l'alimentation (alimentation par sonde) pendant l'étude.
• +Étude de phase 3 OAV101A12306 chez des patients atteints de SMA pesant entre ≥8,5 kg et ≤21 kg
• +L'étude OAV101A12306 était une étude de phase 3 terminée, multicentrique, en ouvert, à un seul bras, dans laquelle Zolgensma a été administré par voie intraveineuse à la dose thérapeutique (1,1 × 1014 vg/kg) à 24 patients pédiatriques atteints de SMA pesant entre ≥8,5 kg et ≤21 kg (poids médian: 15,8 kg). Au moment de l'administration, les patients étaient âgés de 1,5 à 9 ans. Un des 24 patients n'avait pas encore 2 ans au moment de l'administration (âge médian: 4,9 ans). Les patients étaient porteurs de 2 à 4 copies de SMN2. Avant d'être traités par Zolgensma, 21 patients avaient arrêté leur traitement précédent par nusinersen ou risdiplam.
• +Dans la semaine 52, la modification moyenne du score total de l'échelle Hammersmith Functional Motor Scale - Expanded (HFMSE) était de 3,7 par rapport à la valeur de référence (18/24 patients), ce qui est cliniquement significatif compte tenu des données relatives à l'évolution naturelle de la SMA. L'augmentation moyenne de l'échelle Revised Upper Limb Module (RULM) dans la semaine 52 était de 2,0 (17/24 patients).
• -L'onasemnogène abéparvovec est un produit de thérapie génique viral administré par voie intraveineuse. Les études pharmacocinétiques cliniques conventionnelles ne sont donc pas applicables. Aucune étude in vitro avec des cellules, des tissus humains ou des matériaux similaires (biomatériaux humains) pertinente pour la pharmacocinétique n'a été réalisée.
• +L'onasemnogène abéparvovec est un produit de thérapie génique viral administré par voie intraveineuse. Les études pharmacocinétiques cliniques conventionnelles ne sont donc pas applicables. Aucune étude in vitro avec des cellules humaines, des tissus humains ou des matériaux similaires (biomatériaux humains) pertinente pour la pharmacocinétique n'a été réalisée.
• -La biodistribution a été évaluée chez deux patients qui sont décédés respectivement 5,7 mois et 1,7 mois après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec à une dose de 1,1 × 1014 vg/kg. Dans les deux cas, les taux les plus élevés d'ADN du vecteur ont été observés dans le foie. L'ADN du vecteur a également été détecté dans la rate, le cœur, le pancréas, le ganglion lymphatique inguinal, les muscles squelettiques, les nerfs périphériques, les reins, les poumons, les intestins, les gonades, la moelle épinière, le cerveau et le thymus. L'immunomarquage de la protéine SMN a révélé une expression généralisée de la SMN dans les motoneurones spinaux, les neurones et les cellules gliales du cerveau, ainsi que dans le cœur, le foie, les muscles squelettiques et d'autres tissus examinés.
• +La biodistribution a été évaluée chez deux patients qui sont décédés respectivement 5,7 mois et 1,7 mois après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec à une dose de 1,1 × 1014 vg/kg. Dans les deux cas, les taux les plus élevés d'ADN du vecteur ont été observés dans le foie. L'ADN du vecteur a également été détecté dans la rate, le cœur, le pancréas, les ganglions lymphatiques inguinaux, les muscles squelettiques, les nerfs périphériques, les reins, les poumons, les intestins, les gonades, la moelle épinière, le cerveau et le thymus. L'immunomarquage de la protéine SMN a révélé une expression généralisée de la SMN dans les motoneurones spinaux, les neurones et les cellules gliales du cerveau, ainsi que dans le cœur, le foie, les muscles squelettiques et d'autres tissus examinés.
• -Des études sur l'excrétion du vecteur de l'onasemnogène abéparvovec ont été menées pour déterminer la quantité de vecteur éliminée du corps par la salive, les urines et les fèces.
• +Des études sur l'excrétion du vecteur de l'onasemnogène abéparvovec ont été menées pour déterminer la quantité de vecteur éliminée de l'organisme par la salive, les urines et les fèces.
• -Après administration intraveineuse à des souris néonatales, le vecteur et le transgène étaient largement distribués, la plus forte expression étant généralement observée dans le cœur, le foie, les poumons et les muscles squelettiques, et une expression importante dans le cerveau et la moelle épinière. Lors d'études toxicologiques pivots de trois mois menées chez la souris, les principaux organes cibles de la toxicité étaient le cœur et le foie. Les anomalies liées à l'onasemnogène abéparvovec dans les ventricules cardiaques étaient une inflammation, un œdème et une fibrose liés à la dose. Une inflammation, une thrombose, une dégénérescence/nécrose du myocarde et une fibroplasie ont été observées dans les oreillettes du cœur. Une dose sans effet toxique observable (NOAEL) n'a pu être déterminée pour l'onasemnogène abéparvovec lors des études menées chez la souris, car des manifestations de type inflammation/œdème/fibrose ventriculaires et inflammation auriculaire ont été observées à la dose la plus faible testée (1,5 × 1014 vg/kg). Cette dose est considérée comme la dose maximale tolérée et représente environ 1,4 fois la dose clinique recommandée. La mortalité liée à l'onasemnogène abéparvovec était, chez la majorité des souris, associée à une thrombose auriculaire et a été observée à la dose de 2,4 × 1014 vg/kg. La cause de la mortalité chez les autres animaux n'a pas pu être établie, bien que par microscopie, un processus de dégénérescence/régénération ait été observé dans le cœur de ces animaux.
• -Les anomalies hépatiques chez les souris comprenaient une hypertrophie hépatocellulaire, une activation des cellules de Kupffer et une nécrose hépatocellulaire isolée. Dans les études de toxicologie à long terme avec administration intraveineuse et intrathécale d'onasemnogène abéparvovec chez des primates juvéniles non humains, les anomalies hépatiques, y compris la mort singulière (nécrose) d'hépatocytes et l'hyperplasie de cellules ovales, ont montré une réversibilité partielle (IV) ou totale (IT).
• -Il n'a pas été réalisé d'études de génotoxicité, de carcinogénicité ni de toxicité sur la reproduction avec l'onasemnogène abéparvovec.
• -Dans une étude de toxicologie de six mois menée chez des primates juvéniles non humains, l'administration d'une dose unique d'onasemnogène abéparvovec à la dose intraveineuse cliniquement recommandée, avec ou sans administration de corticoïdes, a entraîné une inflammation aiguë minime à légère avec cellules mononuclées et une dégénération neuronale dans les ganglions spinaux (dorsal root ganglia, DRG) et les ganglions trigéminaux (TG) ainsi qu'une lésion des fibres nerveuses (dégénérescence axonale) et/ou des cicatrices (gliose) dans la moelle épinière. Après 6 mois, ces anomalies non évolutives s'étaient résorbées entièrement dans les ganglions trigéminaux et partiellement dans les ganglions spinaux et la moelle épinière (diminution de l'incidence et/ou de la gravité). Après administration intrathécale d'onasemnogène abéparvovec (mode d'administration non autorisé), ces anomalies aiguës non progressives ont été constatées chez les primates juvéniles non humains à une gravité minime à modérée. Elles se sont résorbées en totalité ou en partie après 12 mois. Ces anomalies chez les primates non humains n'ont pas entraîné d'observations cliniques en corrélation; par conséquent, la signification clinique chez l'homme n'est pas connue.
• +Après administration intraveineuse à des souris néonatales, le vecteur et le transgène étaient largement distribués, la plus forte expression étant généralement observée dans le cœur, le foie, les poumons et les muscles squelettiques, et une expression importante dans le cerveau et la moelle épinière. Lors d'études toxicologiques pivots de trois mois menées chez la souris, les principaux organes cibles de la toxicité étaient le cœur et le foie. Les anomalies liées à l'onasemnogène abéparvovec dans les ventricules cardiaques étaient une inflammation, un œdème et une fibrose liés à la dose. Une inflammation, une thrombose, une dégénérescence/nécrose du myocarde et une fibroplasie ont été observées dans les oreillettes du cœur. Une dose sans effet nocif observable (NOAEL) n'a pu être déterminée pour l'onasemnogène abéparvovec lors des études menées chez la souris, car des manifestations de type inflammation/œdème/fibrose ventriculaires et inflammation auriculaire ont été observées à la dose la plus faible testée (1,5 × 1014 vg/kg). Cette dose est considérée comme la dose maximale tolérée et représente environ 1,4 fois la dose clinique recommandée. La mortalité liée à l'onasemnogène abéparvovec était, chez la majorité des souris, associée à une thrombose auriculaire et a été observée à la dose de 2,4 × 1014 vg/kg. La cause de la mortalité chez les autres animaux n'a pas pu être établie, bien que par microscopie, un processus de dégénérescence/régénération ait été observé dans le cœur de ces animaux.
• +Les anomalies hépatiques chez les souris comprenaient une hypertrophie hépatocellulaire, une activation des cellules de Kupffer et une nécrose hépatocellulaire isolée. Dans les études de toxicologie à long terme avec administrations intraveineuse et intrathécale d'onasemnogène abéparvovec chez des primates juvéniles non humains, les anomalies hépatiques, y compris la mort singulière (nécrose) d'hépatocytes et l'hyperplasie de cellules ovales, ont montré une réversibilité partielle (IV) ou totale (IT).
• +Il n'a pas été réalisé d'études de génotoxicité, de carcinogénicité ni de toxicité pour la reproduction avec l'onasemnogène abéparvovec.
• +Dans une étude de toxicologie de six mois menée chez des primates juvéniles non humains, l'administration d'une dose unique d'onasemnogène abéparvovec à la dose intraveineuse cliniquement recommandée, avec ou sans traitement par des corticostéroïdes, a entraîné une inflammation aiguë minime à légère avec cellules mononuclées et une dégénérescence neuronale dans les ganglions spinaux (dorsal root ganglia, DRG) et les ganglions trigéminaux (TG) ainsi qu'une lésion des fibres nerveuses (dégénérescence axonale) et/ou des cicatrices (gliose) dans la moelle épinière. Après 6 mois, ces anomalies non évolutives s'étaient résorbées entièrement dans les ganglions trigéminaux et partiellement dans les ganglions spinaux et la moelle épinière (diminution de l'incidence et/ou de la gravité). Après administration intrathécale d'onasemnogène abéparvovec (mode d'administration non autorisé), ces anomalies aiguës non évolutives ont été constatées chez les primates juvéniles non humains à une gravité minime à modérée. Elles se sont résorbées en totalité ou en partie après 12 mois. Ces anomalies chez les primates non humains n'ont pas entraîné d'observations cliniques en corrélation; par conséquent, la signification clinique chez l'homme n'est pas connue.
• -Stabilité après l'ouverture
• +Stabilité après ouverture
• -Stocker et transporter à l'état congelé (≤ -60 °C).
• +Conserver et transporter à l'état congelé (≤ -60 °C).
• -·Tout le matériel qui a pu entrer en contact avec l'onasemnogène abéparvovec (p.ex. flacon perforable, tout le matériel utilisé pour l'injection, y compris les champs et les aiguilles stériles) doit être éliminé conformément aux directives locales en vigueur relatives à la manipulation des déchets biologiques.
• +·Tout le matériel qui a pu entrer en contact avec l'onasemnogène abéparvovec (p.ex. flacon, tout le matériel utilisé pour l'injection, y compris les champs et les aiguilles stériles) doit être éliminé conformément aux directives locales en vigueur relatives à la manipulation des déchets biologiques.
• -Une libération (excrétion) temporaire d'onasemnogène abéparvovec peut se produire, principalement par les excréments. Les soignants et les familles des patients doivent être informés des instructions suivantes pour une bonne manipulation des fluides corporels et des selles du patient:
• +Une libération (excrétion) temporaire d'onasemnogène abéparvovec peut se produire, principalement par les excréments. Les soignants et les familles des patients doivent être informés des instructions suivantes pour la manipulation correcte des fluides corporels et des selles du patient:
• -L'onasemnogène abéparvovec est disponible dans un flacon (10 ml, polymère Crystal Zénith) muni d'un bouchon (20 mm, caoutchouc de chlorobutyle) et d'une garniture d'étanchéité (aluminium, flip-off) avec capuchon de couleur (plastique) existant en deux volumes de remplissage différents, 5,5 ml ou 8,3 ml.
• +L'onasemnogène abéparvovec est disponible dans un flacon (10 ml, polymère Crystal Zénith) muni d'un bouchon (20 mm, caoutchouc chlorobutyle) et d'une garniture d'étanchéité (aluminium, flipoff) avec capuchon de couleur (plastique) existant en deux volumes de remplissage différents, 5,5 ml ou 8,3 ml.
• -Décembre 2024
• +Avril 2025