• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Onasemnogen-Abeparvovec: Gentherapeutikum, das das humane Survival-Motoneuron- (SMN) Protein exprimiert. Es handelt sich um einen nicht replizierenden rekombinanten adeno-assoziierten Vektor auf der Basis des Virus-Serotyp 9 (AAV9), der die cDNA des humanen SMN-Gens unter der Kontrolle des Cytomegalievirus-Enhancers/Hühner-β-Aktin-Hybrid-Promotors enthält.
• -Onasemnogen-Abeparvovec wird durch DNS-Rekombinationstechnologie in menschlichen embryonalen Nierenzellen gebildet.
• -Besteht aus genetisch verändertem adeno-assoziiertem viralem Vektor vom Serotyp 9 (scAAV9).
• -Hilfsstoffe
• -Tromethamin, Magnesiumchlorid, 11.7 mg/ml Natriumchlorid (entspricht 4.6 mg/ml Natrium), Poloxamer 188, Salzsäure (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke
• +Composition
• +Principes actifs
• +Onasemnogène abeparvovec: Médicament de thérapie génique exprimant la protéine de survie des motoneurones (SMN) humaine. Il s'agit d'un vecteur dérivé d'un virus adéno-associé de sérotype9 (AAV9) recombinant non réplicatif contenant l'ADNc du gène SMN sous le contrôle du promoteur hybride d'un amplificateur du cytomégalovirus/promoteur du gène de l'actine β de poulet.
• +L'onasemnogène abeparvovec est produit par la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules rénales embryonnaires humaines.
• +Consiste en un vecteur viral adéno-associé génétiquement modifié de sérotype 9 (scAAV9).
• +Excipients
• +Trométhamine, chlorure de magnésium, 11,7 mg/ml de chlorure de sodium (soit 4,6 mg/ml de sodium), poloxamère 188, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Zolgensma ist indiziert zur Behandlung von:
• -·Patienten mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie (SMA) mit einer biallelischen Mutation im SMN1-Gen und einer klinisch diagnostizierten Typ-1-SMA, oder
• -·Patienten mit 5q-assoziierter SMA mit einer biallelischen Mutation im SMN1-Gen und bis zu 3 Kopien des SMN2-Gens.
• -Die Therapie darf nur bis zum Alter von zwei Jahren verabreicht werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Zolgensma darf nur in Spital-basierten, spezialisierten neuromuskulären Zentren verabreicht werden. Das behandelnde medizinische Personal muss zwingend Erfahrung mit der Diagnostik und der Behandlung von Patienten mit spinaler Muskelatrophie haben.
• -Vor der Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec sind Ausgangs-Laboruntersuchungen erforderlich, einschliesslich:
• -·AAV9-Antikörpertestung mit einem entsprechend validierten Test
• -·Leberfunktion: Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und Gesamtbilirubin
• -·Kreatinin,
• -·Grosses Blutbild (einschliesslich Hämoglobin und Thrombozytenzahl) und Troponin-I
• -Bei der Festlegung des Zeitpunkts der Therapie mit Onasemnogen-Abeparvovec sind die Notwendigkeit einer engmaschigen Überwachung der Leberfunktion, der Thrombozytenzahl und des Troponin-I-Spiegels nach der Verabreichung sowie die erforderliche begleitende Kortikosteroidbehandlung zu berücksichtigen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Liegt eine akute oder chronische, unkontrollierte aktive Infektion vor, sollte die Behandlung so lange aufgeschoben werden, bis die Infektion abgeklungen oder unter Kontrolle ist. Zum Zeitpunkt der Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec dürfen keine klinischen Anzeichen oder Symptome einer Infektion vorhanden sein (siehe Unterabschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Immunmodulatorisches Therapieregime).
• -Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung und die Chargennummer des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
• -Übliche Dosierung
• -Nur zur Verabreichung als Einzeldosis mittels intravenöser Infusion bestimmt.
• -Die Patienten erhalten eine Dosis von nominal 1,1 x 1014 vg/kg Onasemnogen-Abeparvovec. Das Gesamtvolumen wird anhand des Patientenkörpergewichts bestimmt.
• -In Tabelle 1 ist die empfohlene Dosierung für Patienten mit einem Körpergewicht von 2,6 kg bis 16,0 kg angegeben.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosierung anhand des Patientenkörpergewichts
• -Patientengewichtsbereich (kg) Dosis (vg) Gesamtvolumen einer Dosis a (ml)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Zolgensma est indiqué pour le traitement:
• +·des patients atteints d'une amyotrophie spinale (SMA) associée au gène 5q avec une mutation biallélique dans le gène SMN1 et une SMA de type 1 diagnostiquée cliniquement, ou
• +·des patients atteints de SMA associée à 5q avec une mutation biallélique dans le gène SMN1 et jusqu'à 3 copies du gène SMN2.
• +Le traitement ne peut être administré que jusqu'à l'âge de deux ans.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Zolgensma ne peut être administré que dans des centres neuromusculaires spécialisés, en milieu hospitalier. Il est impératif que le personnel médical traitant ait de l'expérience dans le diagnostic et le traitement des patients atteints d'amyotrophie spinale.
• +Des tests de laboratoire de base sont requis avant l'administration d'onasemnogène abeparvovec, notamment:
• +·un test d'anticorps anti-AAV9 avec un test validé de manière appropriée
• +·Fonction hépatique: Alanine aminotransférase (ALAT), aspartate aminotransférase (ASAT) et bilirubine totale
• +·Créatinine
• +·Formule sanguine complète (y compris hémoglobine et numération des plaquettes) et troponine I
• +Pour déterminer le moment du traitement par l'onasemnogène abeparvovec, il faut tenir compte de la nécessité de surveiller étroitement la fonction hépatique, la numération des plaquettes et le taux de troponine I après l'administration, ainsi que de la nécessité d'une corticothérapie concomitante (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +En présence d'une infection active aiguë ou chronique non contrôlée, le traitement doit être retardé jusqu'à ce que l'infection ait disparu ou soit maîtrisée. Aucun signe clinique ou symptôme d'infection ne doit être présent au moment de l'administration d'onasemnogène abeparvovec (voir les sous-rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions», schéma thérapeutique immunomodulateur).
• +Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, la dénomination et le numéro de lot du médicament utilisé doivent être documentés de manière claire.
• +Posologie usuelle
• +Destiné à l'administration d'une dose unique par perfusion intraveineuse uniquement.
• +Les patients reçoivent une dose nominale de 1,1 x 1014 vg/kg d'onasemnogène abparvovec. Le volume total est déterminé en fonction du poids du patient.
• +Le tableau 1 indique la posologie recommandée pour les patients ayant un poids corporel de 2,6 kg à 16,0 kg.
• +Tableau 1: Posologie recommandée en fonction du poids du patient
• +Fourchette de poids des patients (kg) Dose (vg) Volume total d'une dose a (ml)
• -8,6 – 9,0 9,9 ×1014 49,5
• -9,1 – 9,5 1,05 ×1015 52,3
• -9,6 – 10,0 1,10 ×1015 55,0
• -10,1 – 10,5 1,16 ×1015 57,8
• +8,6 – 9,0 9,9 × 1014 49,5
• +9,1 – 9,5 1,05 × 1015 52,3
• +9,6 – 10,0 1,10 × 1015 55,0
• +10,1 – 10,5 1,16 × 1015 57,8
• -11,1 – 11,5 1,27 ×1015 63,3
• -11,6 – 12,0 1,32 ×1015 66,0
• -12,1 – 12,5 1,38 ×1015 68,8
• -12,6 – 13,0 1,43 ×1015 71,5
• -13,1 – 13,5 1,49 ×1015 74,3
• -13,6 – 14,0 1,54 ×1015 77,0
• -14,1 – 14,5 1,60 ×1015 79,8
• -14,6 – 15,0 1,65 ×1015 82,5
• -15,1 – 15,5 1,71 ×1015 85,3
• -15,6 – 16,0 1,76 ×1015 88,0
• +11,1 – 11,5 1,27 × 1015 63,3
• +11,6 – 12,0 1,32 × 1015 66,0
• +12,1 – 12,5 1,38 × 1015 68,8
• +12,6 – 13,0 1,43 × 1015 71,5
• +13,1 – 13,5 1,49 × 1015 74,3
• +13,6 – 14,0 1,54 × 1015 77,0
• +14,1 – 14,5 1,60 × 1015 79,8
• +14,6 – 15,0 1,65 × 1015 82,5
• +15,1 – 15,5 1,71 × 1015 85,3
• +15,6 – 16,0 1,76 × 1015 88,0
• -a Hinweis: Die Anzahl der Durchstechflaschen pro Kit sowie die erforderliche Anzahl von Kits sind abhängig vom Gewicht. Zur Berechnung des Dosisvolumens wird die Obergrenze des Patientengewichtsbereichs in pädiatrischen Patienten bis zum Alter von zwei Jahren verwendet.
• -Immunmodulatorisches Therapieregime
• -Nach der Anwendung von Onasemnogen-Abeparvovec wird eine Immunreaktion gegen das Kapsid des adeno-assoziierten viralen Vektors vom Serotyp 9 (AAV9) erfolgen, (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dies kann zu einer Erhöhung der Leberaminotransferasen, Erhöhungen der Troponin I-Spiegel oder einer Verminderung der Thrombozytenzahlen führen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Zur Abschwächung der Immunantwort wird eine Immunmodulation mit Kortikosteroiden empfohlen. Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die begleitende Kortikosteroid-Gabe vor und nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec angepasst werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Vor Beginn des immunmodulatorischen Therapieregimes und vor der Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec muss der Patient auf Symptome einer aktiven Infektionskrankheit jeglicher Art untersucht werden.
• -Es wird empfohlen, 24 Stunden vor der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec ein immunmodulatorisches Therapieregime nach dem folgenden Schema einzuleiten (siehe Tabelle 2). Abweichungen von diesen Empfehlungen liegen im Ermessen des behandelnden Arztes/der behandelnden Ärztin (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 2: Immunmodulatorisches Therapieregime vor und nach der Infusion
• -Vor der Infusion 24 Stunden vor Onasemnogen-Abeparvovec Prednisolon p.o. 1 mg/kg/Tag (oder Äquivalent, wenn ein anderes Kortikosteroid angewendet wird)
• -Nach der Infusion 30 Tage (einschl. Tag der Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec), Prednisolon p.o. 1 mg/kg/Tag (oder Äquivalent, wenn ein anderes Kortikosteroid angewendet wird)
• -Anschliessend 28 Tage: Bei Patienten mit unauffälligem Befund (normaler klinischer Untersuchungsbefund , Gesamtbilirubin, ALT- und AST-Werte jeweils unter dem 2-Fachen der Normobergrenze (ULN)) am Ende des 30-Tages-Zeitraums: oder Systemische Kortikosteroide sollten schrittweise ausgeschlichen werden. Ausschleichende Reduktion der Prednisolon-Dosis (oder Äquivalent, wenn ein anderes Kortikosteroid angewendet wird), z.B. 2 Wochen mit 0,5 mg/kg/Tag und danach 2 Wochen mit 0,25 mg/kg/Tag Prednisolon p.o.
• -Bei Patienten mit abweichenden Leberfunktionswerten am Ende des 30-Tages-Zeitraums: Fortführung bis die AST- und ALT-Werte unter 2-facher ULN liegen und alle anderen Beurteilungen wieder in den Normalbereich zurückgegangen sind, anschliessend ausschleichende Reduktion über 28 Tage oder länger, falls notwendig. Systemische Kortikosteroide (Äquivalent zu Prednisolon 1 mg/kg/Tag) p.o. Systemische Kortikosteroide sollten schrittweise ausgeschlichen werden.
• - Die Leberfunktion sollte nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec mindestens 3 Monate lang überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +a Remarque: Le nombre de flacons par kit et le nombre de kits nécessaires dépendent du poids. La limite supérieure de la fourchette de poids du patient est utilisée pour calculer le volume de la dose chez les patients pédiatriques jusqu'à l'âge de deux ans.
• +Schéma thérapeutique immunomodulateur
• +L'administration de l'onasemnogène abeparvovec est suivie d'une réaction immunitaire contre la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 9 (AAV9) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Cela peut entraîner une augmentation des aminotransférases hépatiques, une augmentation du taux de troponine I ou une diminution du nombre de plaquettes (voir les rubriques«Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). L'immunomodulation avec des corticostéroïdes est recommandée pour atténuer la réponse immunitaire. Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté pour permettre l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Interactions»).
• +Avant le début du schéma thérapeutique immunomodulateur et avant l'administration d'onasemnogène abeparvovec, le patient doit être examiné quant à la présence de symptômes d'une maladie infectieuse active, quelle qu'en soit la nature.
• +Il est recommandé de commencer un schéma thérapeutique immunomodulateur 24 heures avant la perfusion d'onasemnogène abeparvovec selon le calendrier suivant (voir tableau 2). Les écarts par rapport à ces recommandations sont laissés à la discrétion du médecin traitant (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Tableau 2: Schéma thérapeutique immunomodulateur avant et après la perfusion
• +Avant la perfusion 24 heures avant l'onasemnogène abeparvovec: Prednisolone p.o. 1 mg/kg/jour (ou équivalent si un autre corticostéroïde est utilisé)
• +Après la perfusion 30 jours (jour d'administration de l'onasemnogène abeparvovec inclus) Prednisolone p.o. 1 mg/kg/jour (ou équivalent si un autre corticostéroïde est utilisé)
• +Ensuite 28 jours: Chez les patients présentant des résultats peu remarquables (résultats normaux de l'examen clinique, bilirubine totale, valeurs ALAT et ASAT chacune inférieure à 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN)) à la fin de la période de 30 jours: ou Les doses de corticostéroïdes systémiques doivent être réduites progressivement. Réduction progressive de la dose de prednisolone (ou équivalent si un autre corticostéroïde est utilisé), par exemple 2 semaines avec 0,5 mg/kg/jour et ensuite 2 semaines avec 0,25 mg/kg/jour de prednisolone p.o.
• +Chez les patients présentant des valeurs anormales de la fonction hépatique à la fin de la période de 30 jours: Continuer jusqu'à ce que les valeurs ASAT et ALAT soient inférieures à 2 fois la LSN et que toutes les autres évaluations soient revenues à la normale, puis réduire progressivement pendant 28 jours ou plus longtemps si nécessaire. Corticostéroïdes systémiques (équivalent à la prednisolone 1 mg/kg/jour) p.o. Les doses de corticostéroïdes systémiques doivent être réduites progressivement.
• + La fonction hépatique doit être surveillée pendant au moins 3 mois après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Ein pädiatrischer Gastroenterologe oder Hepatologe sollte zu Rate gezogen werden, wenn Patienten auf das Äquivalent von 1 mg/kg/Tag Prednisolon p.o. nicht adäquat ansprechen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls eine Therapie mit oralen Kortikosteroiden nicht vertragen wird, kann bei klinischer Indikation ein intravenöses Kortikosteroid in Betracht gezogen werden.
• -Verwendet der behandelnde Arzt / die behandelnde Ärztin ein anderes Kortikosteroid anstelle von Prednisolon sollten gegebenenfalls ähnliche Überlegungen und Ansätze zur ausschleichenden Dosierung nach 30 Tagen angewandt werden.
• -Besondere Patientengruppen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit einer ALT, einer AST oder einem Gesamtbilirubin (ausser aufgrund einer Neugeborenengelbsucht) > 2 × ULN wurden nicht in klinischen Studien mit Onasemnogen-Abeparvovec untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovec sorgfältig überlegt werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Dosisanpassung sollte nicht in Betracht gezogen werden.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onasemnogen-Abeparvovec bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erwiesen, und die Therapie mit Onasemnogen-Abeparvovec sollte sorgfältig überlegt werden. Eine Dosisanpassung sollte nicht in Betracht gezogen werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onasemnogen-Abeparvovec bei Frühgeborenen vor Erreichen des vollen Gestationsalters ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Die Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec sollte sorgfältig überlegt werden, da die begleitende Behandlung mit Kortikosteroiden die neurologische Entwicklung ungünstig beeinflussen kann.
• -In den klinischen Studien wurden Patienten bis zu einem Alter von 6 Monaten (und einem Gewicht von 8.5 kg) behandelt. Es liegen keine kontrollierten Daten von Patienten in einem Alter zwischen 6 Monate und zwei Jahre zum Zeitpunkt der Behandlung vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onasemnogen-Abeparvovec ausserhalb der Studienpopulation kann daher basierend auf den aktuellen Daten nur teilweise nachgewiesen werden, und dies nur bis zu einem Alter von zwei Jahren. Die zurzeit vorliegenden Daten werden im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben.
• -Genotyp 0SMN1/1SMN2
• -Für Patienten mit einer biallelischen Mutation im SMN1-Gen und nur einer SMN2-Kopie liegen keine klinischen Daten vor (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -AAV9-Antikörper
• -Bei Patienten, deren prätherapeutische AAV9-Antikörpertiter über 1:50 liegen, sollte keine Dosisanpassung erwogen werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In den klinischen Studien wurden keine Patienten mit einem AAV9-Antikörpertiter über 1:50 behandelt.
• -Art der Anwendung
• -Zur intravenösen Verwendung.
• -Onasemnogen-Abeparvovec sollte mit einer Spritzenpumpe als einzelne intravenöse Infusion langsam über einen Zeitraum von etwa 60 Minuten verabreicht werden und darf nicht als schnelle intravenöse Infusion oder Bolus appliziert werden.
• -Das Anlegen eines zweiten («Sicherungs»-) Katheters wird für den Fall einer Blockierung im Primärkatheter empfohlen. Nach Abschluss der Infusion sollte die Leitung mit Kochsalzlösung gespült werden.
• -Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise».
• -Vorsichtsmassnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels
• -Dieses Arzneimittel enthält einen genetisch veränderten Organismus. Bei der Vorbereitung und Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec sollte persönliche Schutzausrüstung (d.h. Handschuhe, Schutzbrille, Laborkittel und Ärmelschoner) getragen werden (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).
• -Hinweise zur Zubereitung, Handhabung, versehentlichen Exposition und Entsorgung des Arzneimittels siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise».
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Vorbestehende Immunit��t gegen AAV9
• -Nach natürlicher Exposition kann es zur Bildung von Anti-AAV9-Antikörpern kommen. Es gibt mehrere Studien zur Prävalenz von AAV9-Antikörpern in der Gesamtpopulation, die hinsichtlich einer vorherigen AAV9-Exposition in der pädiatrischen Population eine niedrige Rate aufweisen. Die Patienten sollten vor der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec auf das Vorhandensein von AAV9-Antikörpern getestet werden. Eine Nachtestung kann durchgeführt werden, wenn die AAV9-Antikörpertiter über 1:50 liegen. Es ist noch nicht bekannt, ob oder unter welchen Bedingungen Onasemnogen-Abeparvovec sicher und wirksam verabreicht werden kann, wenn die Anti-AAV9-Antikörpertiter über 1:50 liegen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Fortgeschrittene SMA
• -Da SMA zu einer fortschreitenden und nicht reversiblen Schädigung der Motoneuronen führt, hängt der Nutzen von Onasemnogen-Abeparvovec bei symptomatischen Patienten vom Grad der Krankheitslast zum Zeitpunkt der Behandlung ab, wobei eine frühere Behandlung zu einem potenziell höheren Nutzen führt.
• -Bei Patienten mit ausgeprägter Hypotonie und Ateminsuffizienz bei der Geburt oder zum Zeitpunkt der Behandlung wurde Zolgensma nicht untersucht. Es ist unwahrscheinlich, dass solche Patienten von einer Behandlung mit Zolgensma einen klinisch bedeutsamen Nutzen hätten.
• -Der behandelnde Arzt/Die behandelnde Ärztin sollte dies berücksichtigen. Zudem wurden Patienten mit intensiver Muskelschwäche und respiratorischer Insuffizienz, Patienten unter Dauerbeatmung und Patienten, die nicht schlucken können, nicht in die klinischen Studien eingeschlossen.
• -Bei Patienten mit fortgeschrittener SMA, die durch dauerhafte Beatmung am Leben erhalten werden und bei denen die Fähigkeiten zu gedeihen, nicht gegeben ist, ist das Nutzen-Risiko-Profil von Onasemnogen-Abeparvovec nicht bekannt.
• -Zur Langzeitwirksamkeit dieses Arzneimittels liegen keine Daten vor.
• -Immunogenität
• -Nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec erfolgt eine Immunreaktion gegen das Kapsid des adeno-assoziierten viralen Vektors vom Serotyp 9 (AAV9). Dies schliesst trotz des in Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen immunmodulatorischen Therapieregimes die Bildung von Antikörpern gegen das AAV9-Kapsid und eine T-Zell-vermittelte Immunantwort ein.
• -Bei der Anwendung von Onasemnogen-Abeparvovec wurde über eine systemische Immunreaktion einschliesslich einer immunvermittelten Lebertoxizität berichtet, die sich im Allgemeinen in erhöhten ALT- und/oder AST-Werten und manchmal als akute schwere Leberschädigung oder akutes Leberversagen manifestierte. Eine immunvermittelte Lebertoxizität kann die Anpassung des immunomodulatorischen Regimes in Form einer längeren Anwendungsdauer, einer Dosiserhöhung oder einer Verlängerung der Kortikosteroid-Ausschleichung erfordern. Einzelheiten zum immunmodulatorischen Therapieregime siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung», sowie Unterabschnitte «Hepatotoxicit��t» und «immunmodulatorisches Therapieregime» weiter unten.
• -Lebertoxizität
• -·Die Anwendung eines AAV-Vektors kann erhöhte Aminotransferasewerte zur Folge haben, die schwerwiegend sein können.
• -·Akute schwerwiegende Leberschädigung und akutes Leverversagen sind aufgetreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -·Patienten mit einer vorbestehenden Leberfunktionsstörung oder einer akuten Virusinfektion der Leber haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine akute schwerwiegende Leberschädigung (siehe Abschnitt «Dosierung/Andwendung»).
• -·Vor der Infusion sollte immer die Leberfunktion der Patienten durch klinische Untersuchung und Labortests (z.B. hepatische Aminotransferasen AST und ALT und Gesamtbilirubin (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)) beurteilt werden.
• -·Um mögliche Aminotransferase-Erhöhungen zu mildern, sollte jeder Patient vor und nach der Onasemnogen-Abeparvovec-Infusion mit einem systemischen Kortikosteroid behandelt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -·Die Leberfunktion sollte nach der Infusion mindestens 3 Monate lang überwacht werden.
• -·Risiken und Nutzen einer Onasemnogen-Abeparvovec-Infusion bei Patienten mit einer vorbestehenden eingeschränkten Leberfunktion sollten sorgfältig gegen die Risiken einer Nichtbehandlung des Patienten abgewogen werden.
• -Nach Applikation von Onasemnogen-Abeparvovec sollten AST/ALT/totales Bilirubin über einen Zeitraum von 30 Tagen wöchentlich beurteilt werden und über einen Zeitraum von weiteren 60 Tagen alle zwei Wochen, bis zum Ende des Ausschleichens des Kortikosteroids oder bei Bedarf noch länger. Ein Ausschleichen von Prednisolon sollte erst in Erwägung gezogen werden, wenn AST/ALT Werte unter dem 2-Fachen der Normobergrenze liegen.
• -Thrombozytopenie
• -In klinischen Studien zu Onasemnogen-Abeparvovec wurden vorübergehend verminderte Thrombozytenzahlen beobachtet, die zum Teil die Kriterien einer Thrombozytopenie erfüllten. In den meisten Fällen trat der niedrigste Thrombozytenwert in der ersten Woche nach der Onasemnogen-Abeparvovec-Infusion auf. Die Thrombozytenzahl sollte vor der Infusion von Onasemnogen-Abepavovec ermittelt und danach regelmässig überwacht werden, im ersten Monat wöchentlich und im zweiten und dritten Monat alle zwei Wochen, bis die Thrombozytenzahl wieder auf den Ausgangswert zurückgeht.
• -Thrombotische Mikroangiopathie
• -Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) etwa eine Woche nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die TMA ist durch Thrombozytopenie, mikroangiopathische h��molytische Anämie und akute Nierenschädigung gekennzeichnet. In einigen Fällen wurde die gleichzeitige Aktivierung des Immunsystems (z.B. durch Infektionen, Impfungen) als beitragender Faktor identifiziert.
• -Die Thrombozytopenie ist ein Hauptmerkmal der TMA, daher sollte die Thrombozytenzahl kontrolliert werden (siehe Unterabschnitt «Thrombozytopenie») und die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer TMA wie Hypertonie, eine erhöhte Zahl von blauen Flecken (Blutergüssen), Krampfanfälle oder verminderte Urinausscheidung überwacht werden. Im Falle dass diese Anzeichen und Symptome begleitend zu einer Thrombozytopenie auftreten, sollten weitere diagnostische Abklärungen für hämolytische Anämie und Nierenfunktionsstörung vorgenommen werden. Bei klinischen Anzeichen, Symptomen und/oder Laborbefunden, die auf eine TMA hinweisen, sollte sofort ein Spezialist konsultiert werden, um die TMA entsprechend der klinischen Indikation zu behandeln.
• -Erhöhter Troponin-I-Wert
• -Nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec wurden Erhöhungen der kardialen Troponin-I-Spiegel beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Erhöhte Troponin-I-Spiegel, die bei einigen Patienten festgestellt wurden, können auf eine mögliche Schädigung des Myokardgewebes hinweisen. Aufgrund dieser Befunde und der beobachteten kardialen Toxizität bei Mäusen sollten die Troponin-I-Spiegel bei SMA-Patienten vor der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec ermittelt und danach mindestens 3 Monate lang überwacht werden bzw. solange, bis die Werte wieder im normalen Referenzbereich liegen. Bei Bedarf sollte die Konsultation eines Kardiologen in Betracht gezogen werden.
• -Immunmodulatorisches Therapieregime
• -Die immunmodulatorische Behandlung sollte nicht eingeleitet werden, wenn zeitgleich aktive Infektionen bestehen. Dies gilt für akute (wie akute Atemwegsinfektionen oder akute Hepatitis) wie für unkontrollierte chronische Infektionen (wie chronische aktive Hepatitis B) (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Das immunmodulatorische Regime (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») könnte auch die Immunantwort auf gleichzeitige Infektionen (z.B. respiratorische) beeinflussen, was möglicherweise zu schwereren klinischen Verläufen bestehender Infektionen führt. Im Falle von Frühsymptomen oder einer abklingenden Infektion ist bei der zeitlichen Planung der Onasemnogen-Abeparvovec-Anwendung zusätzliche Vorsicht geboten. Bei der Diagnose und dem aktiven Management einer Infektion wird eine erhöhte Wachsamkeit empfohlen. Saisonale prophylaktische Behandlungen, die Infektionen mit dem respiratorischen Syncytial-Virus (RSV) verhindern, werden empfohlen und sollten auf dem neuesten Stand sein. Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die begleitende Kortikosteroid-Gabe vor und nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec angepasst werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Der behandelnde Arzt/Die behandelnde Ärztin sollte sich bewusst sein, dass im Zusammenhang mit einer längeren Anwendungsdauer oder einer erhöhten Dosis der Kortikosteroide die Möglichkeit einer Nebenniereninsuffizienz gegeben ist.
• -Freisetzung (Shedding)
• -Vorübergehend kommt es zu einer Freisetzung (Shedding) von Onasemnogen-Abeparvovec, hauptsächlich über die Exkremente. Pflegekräfte und Patientenfamilien müssen auf die folgenden Anweisungen zum richtigen Umgang mit dem Stuhl des Patienten aufmerksam gemacht werden:
• -·Eine gute Handhygiene ist erforderlich für den Fall, dass sie mit den Körperflüssigkeiten und dem Stuhl des Patienten in direkten Kontakt kommen. Diese Anweisungen sind nach der Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovec mindestens 1 Monat lang einzuhalten.
• -·Einwegwindeln können in Plastik-Doppelbeutel verschlossen über den Hausmüll entsorgt werden.
• -Natriumgehalt
• -Dieses Arzneimittel enthält 75,9 bis 531,3 mg Natrium pro Dosiereinheit, entsprechend 3 bis 26 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
• -Zur Anwendung von Onasemnogen-Abeparvovec bei Patienten, die hepatotoxische Arzneimittel erhalten oder hepatotoxische Substanzen verwenden, liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Onasemnogen-Abeparvovec bei diesen Patienten ist nicht erwiesen.
• -Zur begleitenden Anwendung von 5q-SMA-Targeting-Agentien liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Es liegen keine interpretierbaren Daten zur Wirksamkeit oder Sicherheit einer Kombinationsbehandlung vor.
• -Andere Interaktionen
• -Impfungen
• -Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die begleitende Kortikosteroid-Gabe vor und nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec angepasst werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Administration» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine saisonale RSV-Prophylaxe wird empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Lebendimpfstoffe wie MMR und Varizellen sollten bei Patienten unter einer immunsuppressiven Steroiddosis (d.h. ≥2 Wochen täglicher Gabe von 20 mg oder 2 mg/kg Körpergewicht Prednison oder Äquivalent) nicht angewendet werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Daten über die Anwendung während der Schwangerschaft oder Stillzeit beim Menschen sind nicht verfügbar, und es wurden keine tierexperimentellen Fertilit��ts- oder Reproduktionsstudien durchgeführt.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Onasemnogen-Abeparvovec hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit von Onasemnogen-Abeparvovec wurde bei 99 Patienten, die Onasemnogen-Abeparvovec in der empfohlenen Dosis (1,1 x 1014 vg/kg) erhielten, in 5 offenen klinischen Studien untersucht. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen nach der Verabreichung waren erhöhte Leberenzyme (24.2%), Lebertoxizität (9.1%), Erbrechen (8,1 %) und Fieber (5,1 %), siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
• -Die mit Onasemnogen-Abeparvovec aufgetretenen Nebenwirkungen mit einem kausalen Zusammenhang zur Behandlung bei allen Patienten, die eine intravenöse Infusion mit der empfohlenen Dosis erhalten haben, sind in Tabelle 3 dargestellt. Die Nebenwirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklassifikation und nach Häufigkeit geordnet angegeben. Die Häufigkeitskategorien basieren auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Tabelle 3: Liste der Nebenwirkungen von Onasemnogen-Abeparvovec
• -Nebenwirkungen nach MedDRA SOC/PT und Häufigkeit
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Un gastro-entérologue ou un hépatologue pédiatriques doivent être consultés si les patients ne répondent pas de manière adéquate à l'équivalent de 1 mg/kg/jour de prednisolone p.o. (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Si le traitement par corticostéroïdes par voie orale n'est pas toléré, l'utilisation d'un corticostéroïde par voie intraveineuse peut être envisagée, selon l'indication clinique.
• +Si le médecin traitant utilise un autre corticostéroïde au lieu de la prednisolone, des considérations et des approches similaires pour diminuer la dose après 30 jours doivent être utilisées, le cas échéant.
• +Groupes particuliers de patients
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Les patients présentant une ALAT, une ASAT ou une bilirubine totale (sauf en cas de jaunisse néonatale) > 2 × LSN n'ont pas fait l'objet d'essais cliniques avec l'onasemnogène abeparvovec. Chez les patients dont la fonction hépatique est altérée, le traitement par onasemnogène abeparvovec doit être soigneusement réfléchi (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Un ajustement de la posologie ne doit pas être envisagé.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +L'innocuité et l'efficacité de l'onasemnogène abeparvovec chez les patients dont la fonction rénale est altérée n'ont pas été établies et le traitement par l'onasemnogène abeparvovec doit être soigneusement réfléchi. Un ajustement de la posologie ne doit pas être envisagé.
• +Enfants et adolescents
• +L'innocuité et l'efficacité de l'onasemnogène abeparvovec chez les prématurés avant l'âge gestationnel complet n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. L'administration d'onasemnogène abeparvovec doit être soigneusement réfléchie, car un traitement concomitant avec des corticostéroïdes peut nuire au développement neurologique.
• +Lors des essais cliniques, des patients âgés de 6 mois maximum (et pesant 8,5 kg) ont été traités. Il n'existe pas de données contrôlées concernant les patients de 6 mois à deux ans au moment du traitement. Par conséquent, l'innocuité et l'efficacité de l'onasemnogène abeparvovec en dehors de la population étudiée ne peuvent être établies que partiellement, et uniquement jusqu'à l'âge de deux ans sur la base des données actuelles. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique «Propriétés/Effets».
• +Génotype 0SMN1/1SMN2
• +Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients présentant une mutation biallélique dans le gène SMN1 et une seule copie de SMN2. (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Anticorps anti-AAV9
• +Chez les patients dont les titres d'anticorps anti-AAV9 avant le traitement sont supérieurs à 1:50, aucun ajustement de dose ne doit être envisagé (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Aucun patient ayant un titre d'anticorps anti-AAV9 supérieur à 1:50n'a été traité lors des essais cliniques.
• +Mode d'administration
• +Pour administration intraveineuse.
• +L'onasemnogène abeparvovec doit être administré au moyen d'un pousse-seringue en une seule perfusion intraveineuse lente sur une période d'environ 60 minutes et ne doit pas être administré en perfusion intraveineuse rapide ou en bolus.
• +La pose d'un deuxième cathéter («de sécurité») est recommandée en cas de blocage du cathéter principal. Une fois la perfusion terminée, rincer la ligne avec une solution saline.
• +Pour les instructions relatives à la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique «Remarques particulières».
• +Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer le médicament
• +Ce médicament contient un organisme génétiquement modifié. Il convient de porter un équipement de protection individuelle (c'est-à-dire des gants, des lunettes de protection, une blouse de laboratoire et des manchons) pendant la préparation et l'administration de l'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Remarques particulières»).
• +Pour des informations sur la préparation, la manipulation, l'exposition accidentelle et l'élimination du médicament, voir la rubrique «Remarques particulières».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Immunit�� préexistante contre l'AAV9
• +Après une exposition naturelle, la formation d'anticorps anti-AAV9 peut survenir. Il existe plusieurs études sur la prévalence des anticorps anti-AAV9 dans la population générale qui montrent un faible taux d'exposition antérieure à l'AAV9 dans la population pédiatrique. Une recherche d'anticorps anti-AAV9 doit être réalisée avant la perfusion d'onasemnogène abeparvovec. Un nouveau test peut être réalisé si les titres d'anticorps anti-AAV9 sont supérieurs à1:50. On ne sait pas encore si ou dans quelles conditions l'onasemnogen abeparvovec peut être administré de manière sûre et efficace lorsque les titres d'anticorps anti-AAV9 sontsupérieurs à 1:50 (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +SMA avancée
• +Étant donné que la SMA entraîne des lésions progressives et non réversibles des motoneurones, le bénéfice de l'onasemnogène abeparvovec chez les patients symptomatiques dépend du degré de charge de la maladie au moment du traitement, un traitement plus précoce entraînant un bénéfice potentiellement plus important.
• +Zolgensma n'a pas été étudié chez les patients présentant une hypotension marquée et une insuffisance respiratoire à la naissance ou au moment du traitement. Il est peu probable que ces patients tirent un bénéfice cliniquement significatif du traitement par Zolgensma.
• +Le médecin traitant doit en tenir compte. De plus, les patients présentant une faiblesse musculaire intense et une insuffisance respiratoire, les patients sous ventilation permanente et les patients qui ne peuvent pas avaler n'ont pas été inclus dans les études cliniques.
• +Le rapport bénéfice/risque de l'onasemnogène abeparvovec chez les patients atteints de SMA avancée qui sont maintenus en vie par ventilation permanente et qui n'ont pas la capacité de se développer, n'est pas établi.
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité à long terme de ce médicament.
• +Immunogénicité
• +La perfusion d'onasemnogène abeparvovec est suivie d'une réaction immunitaire contre la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 9 (AAV9). Cela inclut la formation d'anticorps contre la capside de l'AAV9 et une réponse immunitaire induite par les lymphocytes T malgré le schéma thérapeutique immunomodulateur recommandé dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Dans le cadre de l'utilisation de l'onasemnogène abeparvovec a été rapportée une réponse immunitaire systémique comprenant une toxicité hépatique à médiation immunitaire qui s'est généralement manifestée par des taux élevés d'ALAT et/ou d'ASAT et parfois par des lésions hépatiques graves et aiguës ou par une insuffisance hépatique aiguë. Une toxicité hépatique à médiation immunitaire peut nécessiter un ajustement du schéma thérapeutique immunomodulateur sous la forme d'une durée d'utilisation plus longue, d'une augmentation de la dose ou d'un prolongement de la diminution progressive du corticostéroïde. Pour plus de détails sur le schéma thérapeutique immunomodulateur, voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et les sous-rubriques «Hépatotoxicit��» et «Schéma thérapeutique immunomodulateur» ci-dessous.
• +Toxicité hépatique
• +·L'administration d'un vecteur AAV peut entraîner des taux élevés d'aminotransférases, qui peuvent être graves.
• +·Des cas d'atteinte hépatique grave et aiguë et d'insuffisance hépatique aiguë sont survenus (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +·Les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante ou une infection virale aiguë du foie peuvent être exposés à un risque accru d'atteinte hépatique grave et aiguë (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Avant la perfusion, la fonction hépatique des patients doit toujours être évaluée par un examen clinique et des tests de laboratoire (par exemple, dosage des aminotransférases hépatiques ASAT et ALAT et de la bilirubine totale (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)).
• +·Pour atténuer les augmentations potentielles des aminotransférases, chaque patient doit recevoir un corticostéroïde systémique avant et après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·La fonction hépatique doit être surveillée pendant au moins 3 mois après la perfusion.
• +·Les risques et les bénéfices de la perfusion d'onasemnogène abeparvovec chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante doivent être soigneusement évalués par rapport aux risques de ne pas traiter le patient.
• +Après administration de l'onasemnogène abeparvovec, les taux d'ASAT/d'ALAT/de bilirubine totale doivent être déterminés chaque semaine pendant une période de 30 jours et toutes les deux semaines pendant 60 jours supplémentaires jusqu'à la fin de l'arrêt progressif des corticostéroïdes, ou plus longtemps si nécessaire. L'arrêt progressif de la prednisolone ne doit être envisagé que lorsque les taux d'ASAT/d'ALAT sont inférieurs à 2 fois la limite supérieure de la normale.
• +Thrombopénie
• +Des diminutions transitoires du taux de plaquettes, dont certaines répondaient aux critères de thrombopénie, ont été observées dans les essais cliniques avec l'onasemnogène abeparvovec. Dans la plupart des cas, le plus faible taux de plaquettes est survenu dans la première semaine suivant la perfusion d'onasemnogène abeparvovec. La numération des plaquettes doit être déterminée avant la perfusion d'onasemnogène-abeparvovec et contrôlée régulièrement par la suite, chaque semaine pendant le premier mois puis toutes les deux semaines pendant les deuxième et troisième mois jusqu'à ce que la numération des plaquettes revienne à la valeur initiale.
• +Microangiopathie thrombotique
• +Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été rapportés après la commercialisation, environ une semaine après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Effets indésirables»). La MAT est caractérisée par une thrombopénie, une anémie h��molytique microangiopathique et une atteinte rénale aiguë. Dans certains cas, l'activation simultanée du système immunitaire (par exemple par des infections, des vaccinations) a été identifiée comme un facteur contributif.
• +La thrombopénie est une caractéristique majeure de la MAT. Il convient donc de surveiller la numération des plaquettes (voir la sous-rubrique «Thrombopénie») et de rechercher chez les patients les signes et symptômes de la MAT tels que l'hypertension, l'augmentation des bleus (ecchymoses), les convulsions ou la diminution de la diurèse. Si ces signes et symptômes surviennent en association avec une thrombopénie, d'autres examens diagnostiques doivent être menés afin de détecter une anémie hémolytique et un trouble de la fonction rénale éventuels. En cas de signes cliniques, de symptômes et/ou de résultats de laboratoire suggérant une MAT, un spécialiste doit être consulté immédiatement afin de traiter la MAT selon l'indication clinique.
• +Élévation de la troponine I
• +Des élévations des taux de troponine I cardiaque ont été observées après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Effets indésirables»). Les taux élevés de troponine I qui ont été signalés chez certains patients peuvent indiquer une éventuelle atteinte du tissu myocardique. Sur la base de ces observations et de la toxicité cardiaque observée chez la souris, le taux de troponine I chez les patients atteints de SMA doit être déterminé avant la perfusion d'onasemnogène abeparvovec et surveillé pendant au moins 3 mois après ou jusqu'à ce que le taux revienne dans la plage de référence normale. La consultation d'un cardiologue doit être envisagée si nécessaire.
• +Schéma thérapeutique immunomodulateur
• +Un traitement immunomodulateur ne doit pas être initié en cas d'infections actives concomitantes. Cela s'applique aux infections aiguës (telles que les infections respiratoires aiguës ou les hépatites aiguës) ainsi qu'aux infections chroniques non contrôlées (telles que l'hépatite B chronique active) (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement immunomodulateur (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») peut également affecter la réponse immunitaire aux infections concomitantes (par exemple respiratoires), ce qui peut entraîner une évolution clinique plus grave des infections existantes. En cas de symptômes précoces ou de disparition de l'infection, une prudence supplémentaire s'impose dans le choix du moment de l'administration de l'onasemnogène abeparvovec. Une vigilance accrue est recommandée dans le diagnostic et la prise en charge active de l'infection. Les traitements prophylactiques saisonniers qui préviennent les infections par le virus respiratoire syncytial (VRS) sont recommandés et doivent être à jour. Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté pour permettre l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Interactions»).
• +Le médecin traitant doit être conscient de la possibilité d'une insuffisance surrénalienne associée à une utilisation prolongée ou à une dose accrue de corticostéroïdes.
• +Libération (excrétion)
• +La libération temporaire (excrétion) de l'onasemnogène abeparvovec peut se produire, principalement par les excréments. Les soignants et les familles des patients doivent être informés des instructions suivantes pour une bonne manipulation des fluides corporels et des selles du patient:
• +·Une bonne hygiène des mains est requise dans le cas où elles entrent en contact direct avec les fluides corporels et les selles du patient. Ces instructions doivent être suivies pendant au moins 1 mois après le traitement par l'onasemnogène abeparvovec.
• +·Les couches jetables peuvent être jetées avec les ordures ménagères dans des sacs en plastique doubles.
• +Teneur en sodium
• +Ce médicament contient 75,9 à 531,3 mg de sodium par unité de dosage, ce qui équivaut à 3 à 26% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
• +Interactions
• +Aucune étude sur les interactions n'a été réalisée.
• +On dispose d'une expérience limitée sur l'utilisation de l'onasemnogène abeparvovec chez les patients recevant des médicaments hépatotoxiques ou utilisant des agents hépatotoxiques. L'innocuité et l'efficacité de l'administration de l'onasemnogène abeparvovec chez ces patients n'ont pas été établies.
• +On dispose d'une expérience limitée sur l'utilisation concomitante d'agents ciblés de la SMA 5q. Il n'existe pas de données interprétables sur l'efficacité ou la sécurité des traitements combinés.
• +Autres Interactions
• +Vaccinations
• +Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté pour permettre l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir les rubriques «Posologie/Administration» et «Mises en garde et précautions»). Une prophylaxie saisonnière contre le VRS est recommandée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Les vaccins vivants tels que le ROR et la varicelle ne doivent pas être utilisés chez les patients recevant une dose de stéroïdes immunosuppresseurs (c'est-à-dire ≥2 semaines d'administration quotidienne de 20 mg ou 2 mg/kg de poids corporel de prednisone ou équivalent).
• +Grossesse, allaitement
• +Les données sur l'utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement chez la femme ne sont pas disponibles et aucune étude sur la fertilit�� ou la reproduction n'a été réalisée chez l'animal.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'onasemnogen abeparvovec n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +L'innocuité de l'onasemnogène abeparvovec a été évaluée chez 99 patients recevant l'onasemnogène abeparvovec à la dose recommandée (1,1 x 1014 vg/kg) dans le cadre de 5 essais cliniques ouverts. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après l'administration étaient enzymes hépatiques augmentées (24,2%), toxicité hépatique (9,1%), vomissements (8,1%) et fièvre (5,1%), voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Liste tabulée des effets indésirables
• +Les effets indésirables survenus avec l'onasemnogène abeparvovec ayant une relation causale avec le traitement chez tous les patients ayant reçu une perfusion intraveineuse à la dose recommandée sont présentés dans le tableau 3. Les effets indésirables sont répertoriés selon la classification par systèmes d'organes MedDRA et classés par fréquence. Les catégories de fréquences sont basées sur la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables médicamenteux sont indiqués par ordre de gravité décroissante.
• +Tableau 3: Liste des effets indésirables de l'onasemnogène abeparvovec
• +Effets indésirables selon SOC/PT MedDRA et fréquence
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Sehr häufig Leberenzyme erhöht3) (24.2%)
• -Häufig Thrombozytopenie
• -Nicht bekannt Thrombotische Mikroangiopathie1)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig Erbrechen
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig Lebertoxizität2)
• -Nicht bekannt Akutes Leberversagen1)
• -Nicht bekannt Akute Leberschädigung1)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig Fieber
• -Häufig Troponin erhöht4)
• -Häufig Troponin T erhöht
• -Häufig Thrombozytenzahl verringert
• +Fréquents Thrombopénie
• +Fréquence indéterminée Microangiopathie thrombotique1)
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents Vomissements
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents Toxicité hépatique2)
• +Fréquence indéterminée Insuffisance hépatique aiguë1)
• +Fréquence indéterminée Lésion hépatique aiguë1)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents Fièvre
• +Très fréquents Enzymes hépatiques augmentées3) (24,2%)
• +Fréquents Troponine augmentée4)
• +Fréquents Troponine T augmentée
• +Fréquents Numération plaquettaire diminuée
• -1) Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die ausserhalb von klinischen Studien und in der Zeit nach der Markteinführung berichtet wurden.
• -2) Lebertoxizität beinhaltet hepatische Steatose und Hypertransaminas��mie.
• -3) Leberenzyme erhöht beinhaltet: Alaninaminotransferase erhöht, Ammoniak erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzyme erhöht, Leberfunktionstest erhöht und Transaminasen erhöht.
• -4) Troponin erhöht beinhaltet Troponin-I erhöht und Troponin-T erhöht.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -In klinischen Studien wurden erhöhte Transaminasenwerte, die mehr als das 2-Fache der ULN (und in manchen Fällen > 20 x ULN) betrugen, bei 31 % der mit der empfohlenen Dosis behandelten Patienten beobachtet. Diese Patienten waren klinisch asymptomatisch und keiner der Patienten zeigte eine klinisch signifikante Erhöhung von Bilirubin. Erhöhungen der Serum-Transaminase bildeten sich gewöhnlich unter Prednisolon-Behandlung zurück und die Patienten erholten sich ohne klinische Folgeerscheinungen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In der Zeit nach der Markteinführung, ausserhalb von klinischen Studien, wurde von Kindern berichtet, die innerhalb der ersten zwei Behandlungsmonate mit Onasemnogene-Abeparvovec trotz Einnahme von Kortikosteroiden, vor und nach der Infusion, Anzeichen und Symptome eines akuten Leberversagens (z.B. Gelbsucht, Koagulopathie, Enzephalopathie) entwickelten. Laut den Fallberichten wurde nach der Diagnose des Leberversagens ein verändertetes Behandlungsschema mit Kortikosteroiden angewendet. Diese Kinder erholten sich.
• -Vorübergehende Thrombozytopenie
• -In klinischen Studen wurde eine vorübergehende Verminderung der mittleren Thrombozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert (4,0 %) an mehreren Zeitpunkten nach der Anwendung beobachtet und klang normalerweise innerhalb von zwei Wochen ab. Die Verminderung der Thrombozytenzahl war in der ersten Woche nach der Behandlung stärker ausgeprägt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erhöhung der Troponin-I-Spiegel
• -Nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec wurden Erhöhungen der kardialen Troponin-I-Spiegel (3,0 %) bis zu 0,2 µg/l beobachtet. Im klinischen Studienprogramm wurden keine klinisch erkennbaren kardialen Befunde nach der Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec beobachtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Immunogenität
• -In den klinischen Studien wurden die Anti-AAV9-Antikörpertiter vor und nach der Gentherapie gemessen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Alle Patienten, die Onasemnogen-Abeparvovec erhielten, hatten vor der Behandlung Anti-AAV9-Titer von oder unter 1:50. Mittlere Erhöhungen gegenüber dem Ausgangswert des AAV9-Titers wurden bei allen Patienten an allen Zeitpunkten bis auf einen beobachtet, und zwar in Bezug auf das AAV9-Peptid, was die normale Reaktion auf ein virales Nicht-Autoantigen ist. Einige Patienten zeigten AAV9-Titer, die oberhalb der Quantifizierungsschwelle lagen, die meisten dieser Patienten hatten jedoch keine potenziell klinisch signifikanten Nebenwirkungen. Daher wurde kein Zusammenhang zwischen hohen Anti-AAV9-Antikörpertitern und dem Potenzial für Nebenwirkungen oder Wirksamkeitsparametern festgestellt.
• -In der klinischen Studie AVXS-101-CL-101 wurden 16 Patienten auf AAV9-Antikörpertiter untersucht: 13 hatten Titer unter 1:50 und wurden in die Studie aufgenommen; drei Patienten hatten Titer über 1:50, zwei von ihnen wurden nach Beendigung des Stillens erneut getestet, ihre gemessenen Titer lagen dann bei weniger als 1:50 und beide wurden in die Studie aufgenommen. Es gibt keine Informationen darüber, ob bei Müttern, die möglicherweise seropositiv für Anti-AAV9-Antikörper sind, das Stillen eingeschränkt werden sollte. Vor der Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovec hatten alle Patienten einen AAV9-Antikörpertiter kleiner als oder gleich 1:50 und zeigten anschliessend einen Anstieg der AAV9-Antikörpertiter auf mindestens 1:102'400 und bis zu mehr als 1:819'200.
• -Der Nachweis einer Antikörperbildung hängt stark von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Häufigkeit der Antikörper-Positivität (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Test durch mehrere Faktoren wie Testmethodik, Probenhandling, Zeitpunkt der Probennahme, Begleitmedikation und Grunderkrankungen beeinflusst sein.
• -Kein mit Onasemnogen-Abeparvovec behandelter Patient zeigte eine Immunreaktion auf das Transgen.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -In Bezug auf eine Überdosierung von Onasemnogen-Abeparvovec liegen keine Daten aus klinischen Studien vor.
• -Empfohlen werden eine Anpassung der Prednisolon-Dosis und eine engmaschige klinische Beobachtung und Überwachung der Laborparameter (einschliesslich klinische Chemie und Hämatologie) auf eine systemische Immunreaktion (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +1) Effets indésirables liés au traitement rapportés en dehors des études cliniques et après la commercialisation.
• +2) Toxicité hépatique inclut stéatose hépatique et hypertransaminas��mie.
• +3) Enzymes hépatiques augmentées inclut: augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'ammoniac, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des tests de la fonction hépatique et augmentation des transaminases.
• +4) Troponine augmentée inclut augmentation de la troponine I et de la troponine T.
• +Description de certains effets indésirables
• +Affections hépatobiliaires
• +Dans les études cliniques, des augmentations des transaminases correspondant à plus de deux fois la LSN (et dans quelques cas > 20 x LSN) ont été rapportées chez 31% des patients traités à la dose recommandée. Ces patients étaient asymptomatiques sur le plan clinique et aucun des patients n'a présenté une augmentation cliniquement significative de la bilirubine. Les augmentations de la transaminase sérique ont régressé habituellement sous traitement par la prednisolone et les patients se sont rétablis sans séquelles (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions d'emploi»).
• +Après la commercialisation, en dehors des études cliniques, des cas d'enfants développant des signes et des symptômes d'insuffisance hépatique aiguë (p. ex., jaunisse, coagulopathie, encéphalopathie) au cours des deux premiers mois de traitement par l'onasemnogène abeparvovec malgré l'administration de corticostéroïdes, avant et après la perfusion, ont été rapportés. D'après les rapports de cas, le schéma posologique des corticostéroïdes a été modifié après le diagnostic d'insuffisance hépatique. Ces enfants se sont rétablis.
• +Thrombopénie temporaire
• +Dans les études cliniques, une diminution transitoire de la numération plaquettaire moyenne par rapport aux valeurs initiales (4,0%) a été observée à plusieurs moments après l'administration et a été généralement résolue en deux semaines. La diminution de la numération des plaquettes a été plus prononcée dans la première semaine suivant le traitement (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Augmentation du taux de troponine I
• +Des élévations des taux de troponine I cardiaque (3,0%) allant jusqu'à 0,2 µg/l) ont été observées après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec. Dans le programme d'essais cliniques, aucune anomalie cardiaque cliniquement manifeste n'a été observée après l'administration d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Immunogénicité
• +Dans les essais cliniques, les titres d'anticorps anti-AAV9 ont été mesurés avant et après la thérapie génique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Tous les patients ayant reçu l'onasemnogène abeparvovec avaient des titres d'anticorps anti-AAV9 inférieurs ou égauxà 1:50 avant le traitement. Des augmentations moyennes du titre d'anticorps anti-AAV9 par rapport au taux de référence ont été observées chez tous les patients sauf un, à tous les moments, en ce qui concerne le peptide de l'AAV9, ce qui est la réponse normale à un antigène virale du non-soi. Certains patients ont présenté des titres d'anticorps anti-AAV9 supérieurs au seuil de quantification, mais la plupart de ces patients n'ont présenté aucun effet indésirable potentiellement significatif sur le plan clinique. Par conséquent, aucune relation n'a été établie entre des titres élevés d'anticorps anti-AAV9 et le risque d'effets indésirables ou les paramètres d'efficacité.
• +Dans l'essai clinique AVXS-101-CL-101, les titres d'anticorps anti-AAV9 ont été examinés chez 16 patients: 13 avaient des titres inférieurs à 1:50et ont été inclus dans l'étude; trois patients avaient des titres supérieurs à 1:50,deux d'entre eux ont été testés à nouveau après l'arrêt de l'allaitement, leurs titres mesurés étaient alors inférieursà 1:50 et ces deux personnes ont été incluses dans l'étude. Il n'existe aucune information sur la nécessité de restreindre l'allaitement maternel chez les mères qui pourraient être séropositives pour les anticorps anti-AAV9. Avant le traitement par l'onasemnogène abeparvovec, tous les patients avaient un titre d'anticorps anti-AAV9 inférieur ou égal à 1:50et ont ensuite présenté une augmentation du titre d'anticorps anti-AAV9 d'au moins1:102 400 et jusqu'àplus de 1:819 200.
• +La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. En outre, l'incidence de la positivité de l'anticorps observée (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, comme par exemple par la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente.
• +Aucun patient traité par l'onasemnogène abeparvovec n'a montré de réponse immunitaire contre le transgène.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucune donnée issue d'études cliniques n'est disponible concernant un surdosage d'onasemnogène abeparvovec.
• +Il est recommandé d'ajuster la dose de prednisolone et de surveiller étroitement les paramètres de laboratoire (y compris la chimie clinique et l'hématologie) pour détecter une réaction immunitaire systémique (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Onasemnogen-Abeparvovec ist eine Gentherapie, die darauf abzielt, eine funktionsfähige Kopie des Survival-Motoneuron-Gens (SMN1) in die transduzierten Zellen einzubringen, um die monogenetische Grundursache der Erkrankung zu behandeln. Durch das Bereitstellen einer alternativen Quelle der SMN-Proteinexpression in Motoneuronen wird voraussichtlich das Überleben und die Funktion der transduzierten Motoneuronen gefördert.
• -Onasemnogen-Abeparvovec ist ein nicht-replizierender rekombinanter AAV9-Vektor, der ein AAV9-Kapsid verwendet, um ein stabiles, voll funktionsfähiges menschliches SMN-Transgen bereitzustellen. Die Fähigkeit des AAV9-Kapsids, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, und Motoneuronen zu transduzieren konnte nachgewiesen werden. Das in Onasemnogen-Abeparvovec vorhandene SMN1-Gen ist so konzipiert, dass es als episomale DNS im Kern der transduzierten Zellen liegt und in postmitotischen Zellen voraussichtlich über einen längeren Zeitraum stabil exprimiert wird. Es ist nicht bekannt, dass das AAV9-Virus beim Menschen Krankheiten verursacht. Das Transgen wird als selbst-komplementäres doppelsträngiges Molekül in die Zielzellen eingebracht. Die Expression des Transgens wird durch einen konstitutiven Promotor (Hybrid aus Cytomegalievirus-Enhancer und Hühner-β-Aktin Promotor) ermöglicht, der zu einer kontinuierlichen, anhaltenden SMN-Proteinexpression führt. Der Nachweis des Wirkmechanismus wird durch pr��klinische Studien und durch Daten zur Biodistribution am Menschen gestützt.
• -Pharmakodynamik
• -Nicht zutreffend.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Phase-3-Studie AVXS-101-CL-303 bei Patienten mit Typ-1-SMA
• -AVXS-101-CL-303 (Studie CL-303) ist eine offene, einarmige Phase-3-Einzeldosisstudie, in der Onasemnogen-Abeparvovoec in der therapeutischen Dosis (1,1 × 1014 vg/kg) intravenös angewendet wird. Es wurden 22 Patienten mit Typ-1-SMA und zwei SMN2-Kopien aufgenommen. Vor der Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovec benötigte keiner der 22 Patienten die Unterstützung durch nicht-invasive Beatmung (NIV), und alle Patienten konnten ausschliesslich oral ernährt werden (d.h. es bestand keine Notwendigkeit für eine nicht-orale Ernährung). Der durchschnittliche CHOP-INTEND-(Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders-)Score bei Baseline lag bei 32,0 (Bereich 18 bis 52). Das Alter der 22 Patienten zum Zeitpunkt der Behandlung betrug im Durchschnitt 3,7 Monate (Bereich 0,5 bis 5,9 Monaten).
• -Von den 22 in die Studie aufgenommenen Patienten überlebten 21 Patienten bis ≥10,5 Monate ohne Dauerbeatmung (dies wird als ereignisfreies Überleben bezeichnet), 20 Patienten überlebten bis ≥14 Monate ereignisfrei (co-primärer Wirksamkeitsendpunkt) und 20 Patienten bis 18 Monate.
• -Drei Patienten brachen die Studie ab. Bei zwei von ihnen trat ein Ereignis (Tod oder Dauerbeatmung) auf, was zu 90,9 % (95 % KI: 79,7 %, 100,0 %) ereignisfreiem Überleben (ohne Dauerbeatmung am Leben) im Alter von 14 Monaten führte, siehe Abbildung 1.
• -Abbildung 1: Zeit (in Monaten) bis zum Tod oder dauerhafter Beatmung, zusammengefasst aus den Onasemnogen-Abeparvovec i.v.-Studien (CL-101, CL-302, CL-303, CL-304 2-Kopien-Kohorte)
• +Mécanisme d'action
• +L'onasemnogène abeparvovec est une thérapie génique qui vise à introduire une copie fonctionnelle du gène du motoneurone de survie (SMN1) dans les cellules transduites pour traiter la cause monogénétique principale de la maladie. La mise à disposition d'une source alternative d'expression de la protéine SMN dans les motoneurones devrait favoriser la survie et le fonctionnement des motoneurones transduits.
• +L'onasemnogène abeparvovec est un vecteur AAV9 recombinant non réplicatif qui utilise une capside d'un AAV9 pour fournir un transgène SMN humain stable et pleinement fonctionnel. La capacité de la capside de l'AAV9 à traverser la barrière hémato-encéphalique et à transduire les motoneurones a pu être démontrée. Le gène SMN1 présent dans l'onasemnogène abeparvovec est conçu pour résider sous forme d'ADN épisomal dans le noyau des cellules transduites et devrait être exprimé de manière stable dans les cellules post-mitotiques sur une longue période. Le virus AAV9 n'est pas connu pour être pathogène chez l'homme. Le transgène est introduit dans les cellules cibles sous la forme d'une molécule double brin autocomplémentaire. L'expression du transgène est induite par un promoteur constitutif (amplificateur du cytomégalovirus/promoteur hybride du gène de l'actine β de poulet) ce qui conduit à une expression continue et soutenue de la protéine SMN. La preuve du mécanisme d'action est étayée par des études pr��cliniques et des données sur la biodistribution humaine.
• +Pharmacodynamique
• +Non pertinent.
• +Efficacité clinique
• +Étude de phase 3 AVXS-101-CL-303 chez des patients atteints de SMA de type 1
• +AVXS-101-CL-303 (StudyCL-303) est une étude de phase 3 à dose unique, en ouvert, à un seul bras, de l'administration d'onasemnogène abeparvovoec par voie intraveineuse à la dose thérapeutique (1,1 × 1014 vg/kg). 22 patients atteints de SMA de type 1 et deux copies de SMN2 ont été inclus. Avant le traitement par l'onasemnogène abeparvovec, aucun des 22 patients n'avait besoin d'une ventilation non invasive (VNI) et tous les patients ont pu être alimentés par voie orale uniquement (c'est-à-dire qu'il n'y avait pas besoin de nutrition non orale). Le score moyen du CHOP-INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) au départ était de 32,0 (fourchette de 18 à 52). L'âge moyen des 22 patients au moment du traitement était de 3,7 mois (fourchette de 0,5 à 5,9 mois).
• +Sur les 22 patients participant à l'étude, 21 ont survécu jusqu'à ≥10,5 mois sans ventilation permanente (désigné comme survie sans événement), 20 ont survécu jusqu'à ≥14 mois sans événement (critère d'efficacité coprimaire) et 20 ont survécu jusqu'à 18 mois.
• +3 patients ont arrêté l'étude. Deux d'entre eux ont subi un événement (décès ou ventilation permanente), entraînant un taux de survie sans événement de 90,9% (IC à 95%: 79,7%, 100,0%) (sans ventilation permanente en vie) à l'âge de 14 mois, voir figure 1.
• +Figure 1: Temps (en mois) avant le décès ou la ventilation permanente, résumé des études sur l'onasemnogène abeparvovec IV (CL-101, CL-302, CL-303, cohorte 2 copies de l'étude CL-304)
• -PNCR = Pediatric Neuromuscular Clinical Research, Kohorte im natürlichen, interventionslosen Verlauf (Natural History).
• -NeuroNext = Exzellenz-Netzwerk für klinische Studien in den Neurowissenschaften, Kohorte im natürlichen Verlauf (Natural History)
• -* AVXS-101-CL-302 ist eine laufende, multizentrische, offene, einarmige, Phase-3-Einzeldosisstudie mit AVXS-101 (Genersatztherapie) mit Patienten mit Typ-1-SMA mit 1 oder 2 Kopien des SMN2-Gens, ähnlich der Studie AVXS-101-CL-303. Zum Zeitpunkt des Datenstichtags am 11. Juni 2020 hatten die 33 Patienten, die in die Studie aufgenommen und behandelt worden waren, im Durchschnitt 13,07 Monate (zwischen 1,8 und 16,4 Monaten) an der Studie teilgenommen.
• -Bei den 14 Patienten der Studie CL-303, die den Meilenstein «unabhängiges Sitzen über mindestens 30 Sekunden» zu einem beliebigen Termin während der Studie erreicht haben, betrug das mediane Alter beim erstmaligen Nachweis dieses Meilensteins 12,6 Monate (Bereich 9,2 bis 18,6 Monate).
• -Bei 13 Patienten (59,1 %) bestätigte sich der Meilenstein «unabhängiges Sitzen über mindestens 30 Sekunden» bei der 18-Monats-Visite (co-primärer Endpunkt, p < 0,0001). Ein Patient erreichte den Meilenstein «unabhängiges Sitzen über 30 Sekunden» im Alter von 16 Monaten, der jedoch bei der 18-Monats-Visite nicht bestätigt werden konnte. Die videobestätigten Entwicklungsmeilensteine für die Patienten in der Studie CL-303 sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Drei Patienten erreichten keinen Motorik- Meilenstein (13,6 %) und weitere drei Patienten (13,6 %) erreichten vor dem letzten Studienbesuch im Alter von 18 Monaten eine Kopfkontrolle als maximalen Motorik-Meilenstein.
• -Tabelle 4: Mediane Zeit bis zum videodokumentierten Erreichen von Motorik-Meilensteinen, Studie CL-303
• -Videodokumentierter Meilenstein Anzahl Patienten, die den Meilenstein erreichten n/N (%) Medianes Alter bis Erreichen des Meilensteins (Monate) 95 %-Konfidenzintervall
• -Kopfkontrolle 17/20* (85.0) 6,8 (4,77, 7,57)
• -Rollt sich vom Rücken auf die Seiten 13/22 (59.1) 11,5 (7,77, 14,53)
• -Sitzt ohne Unterstützung über 30 Sekunden (Bayley) 14/22 (63.6) 12,5 (10,17, 15,20)
• -Unterstützungsfreies Sitzen über mindestens 10 Sekunden (WHO) 14/22 (63.6) 13,9 (11,00, 16,17)
• +PNCR = Pediatric Neuromuscular Clinical Research, cohorte de l'évolution naturelle sans intervention (Natural History).
• +NeuroNext = Réseau d'excellence pour les essais cliniques en neurosciences, cohorte évolution naturelle (Natural History)
• +* AVXS-101-CL-302 est une étude de phase 3 en cours, multicentrique, en ouvert, à un seul bras et à dose unique de l'AVXS-101 (thérapie génique de substitution) chez des patients atteints de SMA de type 1 avec 1 ou 2 copies du gène SMN2, similaire à l'étude AVXS-101-CL-303. À la date de clôture des données, le 11 juin 2020, les 33 patients inscrits et traités dans l'étude avaient participé à l'étude pendant 13,07 mois en moyenne (fourchette de 1,8 à 16,4 mois).
• +Parmi les 14 patients de l'étude CL-303 qui ont atteint l'étape de «l'assise autonome pendant au moins 30 secondes» à un moment quelconque de l'étude, l'âge médian à la première manifestation de cette étape était de 12,6 mois (fourchette de 9,2 à 18,6 mois).
• +Chez 13 patients (59,1%), l'étape «assise autonome pendant au moins 30 secondes» a été confirmée lors de la visite à 18 mois (paramètre coprimaire, p < 0,0001). Un patient a atteint l'étape «assise autonome pendant 30 secondes» à 16 mois, mais cela n'a pas pu être confirmé lors de la visite à 18 mois. Les étapes de développement confirmées par vidéo pour les patients de l'étude CL-303 sont résumées dans le tableau 4. Trois patients n'ont pas atteint l'étape motrice (13,6%) et trois autres patients (13,6%) ont atteint le contrôle de la tête comme étape motrice maximale avant la dernière visite de l'étude à l'âge de 18 mois.
• +Tableau 4: Durée médiane jusqu'à l'atteinte des étapes motrices documentées par vidéo, étude CL-303
• +Étape documentée par vidéo Nombre de patients qui ont atteint l'étape n/N (%) Âge médian jusqu'à l'atteinte de l'étape (Mois) Intervalles de confiance à 95%
• +Contrôle de la tête 17/20* (85,0) 6,8 (4,77, 7,57)
• +Roule de la position dorsale à la position latérale 13/22 (59,1) 11,5 (7,77, 14,53)
• +Est assis sans assistance pendant plus de 30 secondes (Bayley). 14/22 (63,6) 12,5 (10,17, 15,20)
• +Assise sans aide pendant au moins 10 secondes (OMS) 14/22 (63,6) 13,9 (11,00, 16,17)
• -* 2 Patienten zeigten laut klinischer Beurteilung zu Therapiebeginn eine Kopfkontrolle.
• -Ein Patient (4,5 %) konnte nach 12,9 Monaten ebenfalls mit Unterstützung gehen. Aufgrund des natürlichen Verlaufs der Erkrankung wurde nicht erwartet, dass Patienten, die die Einschlusskriterien der Studie erfüllten, die Fähigkeit zum Sitzen ohne Unterstützung erlangten. Darüber hinaus waren 18 der 22 Patienten im Alter von 18 Monaten von der Beatmungsunterstützung unabhängig.
• -Eine Verbesserung der motorischen Entwicklung wurde auch beobachtet; dabei basierten die Messungen auf dem CHOP INTEND-Test, siehe Abbildung 2. Einundzwanzig Patienten (95,5 %) erreichten einen CHOP-INTEND-Wert ≥40, 14 Patienten (63,6 %) hatten einen CHOP-INTEND-Wert ≥50 und 9 Patienten (40,9 %) hatten einen CHOP-INTEND-Wert ≥58 erreicht. Patienten mit unbehandelter Typ-1-SMA erreichen fast nie einen CHOP-INTEND-Wert ≥40. Trotz eines konstanten Niveaus bei CHOP-INTEND wurden bei einigen Patienten Motorik-Meilensteine erreicht. Es wurde keine klare Korrelation zwischen den CHOP-INTEND-Werten und dem Erreichen von Motorik-Meilensteinen beobachtet.
• -Abbildung 2: Scores der motorischen Entwicklung nach CHOP-INTEND, Studie CL-303
• +* 2 patients ont montré un contrôle de la tête au départ selon l'évaluation clinique.
• +Un patient (4,5%) a également été capable de marcher avec un soutien à 12,9 mois. En raison de l'histoire naturelle de la maladie, les patients qui répondaient aux critères d'inclusion de l'étude n'étaient pas censés pouvoir s'asseoir sans aide. En outre, 18 des 22 patients étaient indépendants de toute ventilation à l'âge de 18 mois.
• +Une amélioration du développement moteur a également été observée, avec des mesures basées sur le test CHOP INTEND, voir figure 2. Vingt et un patients (95,5%) ont obtenu un score CHOP INTEND ≥40, 14 patients (63,6%) ont obtenu un score CHOP INTEND ≥50, et 9 patients (40,9%) ont obtenu un score CHOP INTEND ≥58. Les patients atteints de SMA de type 1 non traitée n'atteignent presque jamais un score CHOP-INTEND ≥40. Malgré un niveau constant de CHOP-INTEND, des étapes motrices ont été atteintes chez certains patients. Aucune corrélation claire n'a été observée entre les scores CHOP-INTEND et la réalisation d'une étape motrice.
• +Figure 2: Scores de développement moteur selon CHOP-INTEND, étude CL-303
• -Phase-1-Studie AVXS-101-CL-101 bei Patienten mit Typ-1-SMA
• -Die Ergebnisse aus der Studie CL-303 werden gestützt durch die Studie AVXS-101-CL-101 (Studie CL-101) eine Phase-1-Studie mit Typ-1-SMA Patienten, in der Onasemnogen-Abeparvovec als einzelne intravenöse Infusion bei 12 Patienten mit einem Körpergewicht von 3,6 kg bis 8,4 kg (Alter 0,9 Monate bis 7,9 Monate) angewendet wurde. Im Alter von 14 Monaten waren alle behandelten Patienten ereignisfrei, d.h. sie überlebten ohne dauerhafte Beatmung, verglichen mit 25 % in der Kohorte im natürlichen Verlauf (Natural History). Am Ende der Studie (24 Monate nach der Verabreichung) waren alle behandelten Patienten ereignisfrei, verglichen mit weniger als 8% in der Natural History, siehe Abbildung 1.
• -Nach 24 Monaten posttherapeutischer Nachbeobachtung konnten 10 von 12 Patienten ≥10 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen, 9 Patienten konnten ≥30 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen und 2 Patienten konnten ohne Hilfe stehen und gehen. Bei einem von 12 Patienten wurde die Kopfkontrolle als maximaler Motorik-Meilenstein nicht vor dem Alter von 24 Monaten erreicht. Zehn von 12 Patienten aus der Studie CL-101, werden in einer Langzeitstudie (bis zu 5,5 Jahre nach der Verabreichung) weiter beobachtet. Alle haben entweder die zuvor erreichten Meilensteine beibehalten oder neue Meilensteine erreicht, darunter Sitzen mit Unterstützung, Stehen mit Hilfe und allein Gehen. Vier der 10 Patienten erhielten während der Langzeitstudie zu einem Zeitpunkt eine begleitende Nusinersen-Behandlung. Das Aufrechterhalten der Wirksamkeit und das Erreichen von Meilensteinen kann daher nicht bei allen Patienten allein auf Onasemnogen-Abeparvovec zurückgeführt werden. Der Meilenstein «Stehen mit Hilfe» wurde von zwei Patienten, die kein Nusinersen erhielten, neu erreicht.
• -Phase-3-Studie AVXS-101-CL-304 bei Patienten mit pr��symptomatischer SMA
• -Die Studie CL-304 ist eine laufende, globale, offene, einarmige, multizentrische Phase-3-Einzeldosis-Studie mit AVXS-101 i.v. bei pr��symptomatischen neugeborenen Patienten bis zu einem Alter von 6 Wochen mit 2 (Kohorte 1, n = 14) oder 3 (Kohorte 2, n = 15) SMN2-Kopien.
• -Kohorte 1
• -Zum Zeitpunkt des letzten Studienbesuchs vor dem 11. Juni 2020 waren die 14 behandelten Patienten mit 2 SMN2-Kopien im Median 15,6 Monate alt (Bereich: 8,8 bis 18,8 Monate) und hatten im Median 14,9 Monate (Bereich: 8,0 bis 18,4 Monate) an der Studie teilgenommen. Alle Patienten waren zum Zeitpunkt ihres letzten Studienbesuchs vor dem 11. Juni 2020 am Leben und benötigten keine Dauerbeatmung.
• -Elf Patienten erreichten das unabhängige Sitzen über mindestens 30 Sekunden im Alter von 5,7 bis 11,8 Monaten, wobei 10 dieser 11 Patienten das unabhängige Sitzen im oder vor dem Alter von 9,2 Monaten erreichten, dem 99. Perzentil für die Entwicklung dieses Meilensteins. Vier Patienten erreichten den Meilenstein «allein gehen» (28,6 %). Dreizehn Patienten (92,9 %) haben bis zum Daten-Stichtag 11. Juni 2020 CHOP-INTEND-Werte ≥58 erreicht.
• -Kohorte 2
• -Zum Zeitpunkt des letzten Studienbesuchs vor dem 11. Juni 2020 waren die 15 behandelten Patienten mit 3 SMN2-Kopien im Median 15,2 Monate alt (Bereich: 3,3 bis 21,1 Monate) und hatten im Median 14,5 Monate (Bereich: 2,0 bis 19,9 Monate) an der Studie teilgenommen. Alle Patienten waren zum Zeitpunkt ihres letzten Studienbesuchs vor dem 11. Juni 2020 am Leben und benötigten keine Dauerbeatmung.
• -Dreizehn von 15 Patienten konnten mindestens 30 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen, 8 Patienten konnten mindestens 3 Sekunden lang ohne Unterstützung allein stehen und 6 Patienten konnten mindestens fünf Schritte ohne Hilfe gehen.
• -Am Daten-Stichtag, dem 11. Juni 2020 waren die Patienten mit 3 SMN2-Kopien, die den Entwicklungsmeilenstein des primären Endpunkts der Kohorte 2, nämlich ohne Unterstützung für mindestens 3 Sekunden allein zu stehen, noch nicht erreicht hatten, zum Zeitpunkt des letzten Besuchs, zu dem sie erschienen waren, 3,3 bis 16,4 Monate alt gewesen. Ausgehend vom Alter zum Zeitpunkt des letzten Besuchs zu dem sie erschienen sind, bleiben diese Patienten innerhalb des Fensters der normalen altersgemässen Entwicklung für diese Meilensteine.
• -Aufgrund der grossen Heterogenität im klinischen Erscheinungsbild der Patienten mit 3 SMN2-Kopien können zum jetzigen Zeitpunkt keine endgültigen Schlussfolgerungen über den Nutzen in dieser Patientenpopulation gezogen werden.
• -In den klinischen Prüfungen ist Onasemnogen-Abeparvovec bei Patienten mit einer biallelischen Mutation im SMN1-Gen und nur einer SMN2-Kopie nicht untersucht worden.
• -Befristete Zulassung
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage wird Zolgensma befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -Pharmakokinetik
• -Onasemnogen-Abeparvovec ist ein virales gentherapeutisches Produkt zur intravenösen Anwendung. Konventionelle klinische pharmakokinetische Studien sind daher nicht zutreffend. Es wurden keine für die Pharmakokinetik zweckdienlichen in vitro Studien mit humanen Zellen, Geweben oder ähnlichen Materialien (humane Biomaterialien) durchgeführt.
• +Étude de phase 3 AVXS-101-CL-303 chez des patients atteints de SMA de type 1
• +Les résultats de l'étude CL-303 sont étayés par l'étude AVXS-101-CL-101 (étude CL-101), une étude de phase 1 chez des patients atteints de SMA de type 1 dans laquelle l'onasemnogène-abeparvovec a été administré en une seule perfusion intraveineuse à 12 patients dont le poids corporel variait entre 3,6 kg et 8,4 kg (âge: 0,9 mois à 7,9 mois). À l'âge de 14 mois, tous les patients traités étaient sans événement, c'est-à-dire qu'ils survivaient sans ventilation permanente, contre 25% dans la cohorte en évolution naturelle (Natural History). À la fin de l'étude (24 mois après l'administration), tous les patients traités étaient sans événement, contre moins de 8% en évolution naturelle (Natural History), voir figure 1.
• +À 24 mois de suivi post-thérapeutique, 10 des 12 patients pouvaient se tenir assis sans aide pendant ≥10 secondes, 9 patients pouvaient se tenir assis sans aide pendant ≥30 secondes, et 2 patients pouvaient se lever et marcher sans aide. Chez un patient sur 12, le contrôle de la tête comme étape motrice maximale n'a pas été atteint avant l'âge de 24 mois. Dix des 12 patients de l'étude CL-101 seront suivis dans une étude à long terme (jusqu'à 5,5 ans après l'administration du médicament). Tous ont soit maintenu les étapes atteintes précédemment, soit atteint de nouvelles étapes, notamment en s'asseyant avec de l'aide, en se levant avec de l'aide et en marchant seul. Un traitement concomitant par le nusinersen a été administré à quatre des 10 patients à un moment donné de l'étude à long terme. Par conséquent, le maintien de l'efficacité et l'atteinte des étapes ne peuvent pas être imputés uniquement à l'onasemnogene abeparvovec chez tous les patients. L'étape «se tenir debout avec assistance» a été acquise récemment par deux patients qui ne recevaient pas le nusinersen.
• +Étude de phase 3 AVXS-101-CL-304 chez des patients atteints de SMA pr��symptomatique
• +L'étude CL-304 est une étude de phase 3 internationale en cours, multicentrique, à dose unique, en ouvert, à un seul bras, de l'AVXS-101 administré par voie IV chez des nouveau-nés pr��-symptomatiques d'un âge allant jusqu'à 6 semaines porteurs de 2 (cohorte 1, n = 14) ou 3 (cohorte 2, n = 15) copies du gène SMN2.
• +Cohorte 1
• +Au moment de la visite de l'étude la plus récente avant le 11 juin 2020, l'âge médian des 14 patients traités porteurs de 2 copies du gène SMN2 était de 15,6 mois (fourchette: de 8,8 à 18,8 mois) et la durée médiane de leur participation à l'étude était de 14,9 mois (fourchette: 8,0 à 18,4 mois). Tous les patients étaient en vie et sans ventilation permanente lors de la visite de l'étude la plus récente avant le 11 juin 2020.
• +Onze patients avaient atteint l'étape de se tenir assis sans soutien pendant au moins 30 secondes à un âge allant de 5,7 à 11,8 mois, 10 de ces 11 enfants ayant atteint l'étape de se tenir assis sans soutien avant l'âge de 9,2 mois, le 99e percentile pour l'atteinte de cette étape. Quatre patients avaient atteint l'étape de marcher seuls (28,6%). À la date du gel des données le 11 juin 2020, treize patients (92,9%) avaient obtenu un score CHOP-INTEND ≥58.
• +Cohorte 2
• +Au moment de la visite de l'étude la plus récente avant le 11 juin 2020, l'âge médian des 15 patients traités porteurs de 3 copies du gène SMN2 était de 15,2 mois (fourchette: de 3,3 à 21,1 mois) et la durée médiane de leur participation à l'étude était de 14,5 mois (fourchette: 2,0 à 19,9 mois). Tous les patients étaient en vie et sans ventilation permanente lors de la visite de l'étude la plus récente avant le 11 juin 2020.
• +Treize des 15 patients étaient capables de se tenir assis sans soutien pendant au moins 30 secondes, 8 patients pouvaient se tenir debout sans soutien pendant au moins 3 secondes et 6 patients pouvaient monter ou descendre seuls au moins cinq marches d'escalier.
• +À la date de clôture des données, le 11 juin 2020, les patients porteurs de 3 copies du gène SMN2 qui n'avaient pas encore atteint l'étape de développement du critère principal de la cohorte 2, à savoir se tenir debout pendant au moins 3 secondes sans soutien, étaient âgés de 3,3 à 16,4 mois au moment de la dernière visite à laquelle ils se sont présentés. Étant donné leur âge au moment où ils se sont présentés pour la visite la plus récente, ces patients restent dans la fourchette normale de développement correspondant à l'âge pour ces étapes.
• +En raison de la forte hétérogénéité du tableau clinique parmi les patients porteurs de 3 copies du gène SMN2, aucune conclusion définitive ne peut être tirée à l'heure actuelle sur le bénéfice pour cette population de patients. Par conséquent, aucune conclusion définitive ne peut être tirée à l'heure actuelle sur le bénéfice pour cette population de patients.
• +Lors des essais cliniques, l'onasemnogène abeparvovec n'a pas été étudié chez les patients présentant une mutation biallélique dans le gène SMN1 et une seule copie du gène SMN2.
• +Autorisation temporaire
• +Compte tenu que les données cliniques disponibles au moment de l'évaluation de la demande d'autorisation de mise sur le marché sont incomplètes, Zolgensma est autorisé de façon temporaire (art. 9A de la loi sur les produits thérapeutiques). Cette autorisation temporaire dépend obligatoirement de la réalisation de certaines conditions dans des délais impartis. Une fois ces conditions remplies, l'autorisation temporaire pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +Pharmacocinétique
• +L'onasemnogène abeparvovec est un produit de thérapie génique virale administré par voie intraveineuse. Les études pharmacocinétiques cliniques conventionnelles ne sont donc pas applicables. Aucune étude in vitro avec des cellules, des tissus humains ou des matériaux similaires (biomatériaux humains) pertinents pour la pharmacocinétique n'a été réalisée.
• -Nicht zutreffend.
• +Non pertinent.
• -Die Biodistribution wurde bei zwei Patienten evaluiert, die 5,7 Monate bzw. 1,7 Monate nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec in einer Dosis von 1,1 x 1014 vg/kg starben. Beide Fälle zeigten, dass die höchsten Werte an Vektor-DNS in der Leber gefunden wurden. Auch in der Milz, im Herz, Pankreas, im Leistenlymphknoten, in den Skelettmuskeln, peripheren Nerven, in der Niere, Lunge, im Darm, in den Keimdrüsen, im Rückenmark, Gehirn und Thymus wurde Vektor-DNS nachgewiesen. Die Immunfärbung gegen das SMN-Protein zeigte eine generalisierte SMN-Expression in spinalen Motoneuronen, Neuronen und Gliazellen des Gehirns sowie in Herz, Leber, Skelettmuskeln und anderen untersuchten Geweben.
• -Metabolismus
• -Nicht zutreffend.
• -Elimination
• -Es wurden Studien zur Freisetzung des Onasemnogen-Abeparvovec-Vektors durchgeführt, die die Menge des durch Speichel, Urin und Fäzes aus dem Körper ausgeschiedenen Vektors ermitteln.
• -Onasemnogen-Abeparvovec war nach der Infusion in Freisetzungsproben nachweisbar. Die Clearance von Onasemnogen-Abeparvovec erfolgte vorwiegend über die Fäzes, wobei der grösste Teil innerhalb von 30 Tagen nach der Verabreichung ausgeschieden war.
• -Präklinische Daten
• -Nach intravenöser Verabreichung an neonatalen Mäuse waren Vektor und Transgen weit verteilt, wobei die höchste Expression im Allgemeinen in Herz und Leber und eine erhebliche Expression in Gehirn und Rückenmark beobachtet wurden. In pivotalen dreimonatigen Toxikologiestudien an Mäusen waren die Hauptzielorgane der Toxizität Herz und Leber. Die auf Onasemnogen-Abeparvovec bezogenen Befunde in den Herzventrikeln waren dosisbezogene Entzündung, Ödem und Fibrose. In den Atrien des Herzens wurden Entzündung, Thrombose, Myokarddegeneration/nekrose und Fibroplasie beobachtet. Leberbefunde waren hepatozelluläre Hypertrophie, Aktivierung von Kupffer-Zellen und vereinzelte hepatozelluläre Nekrose. Eine Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (NOAEL) wurde für Onasemnogen-Abeparvovec in Maus Studien nicht identifiziert, da in der niedrigsten Dosis (1,5 × 1014 vg/kg) Entzündung/Ödem/Fibrose des Ventrikelmyokards und Entzündung des Vorhofs beobachtet wurden. Diese Dosis gilt als die maximal verträgliche Dosis und entspricht etwa dem 1,4-Fachen der empfohlenen klinischen Dosis. Die mit Onasemnogen-Abeparvovec verbundene Mortalität war in der Mehrheit der Mäuse mit atrialer Thrombose assoziiert und wurde bei einer Dosis von 2,4 × 1014 vg/kg beobachtet. Die Mortalit��tsursache bei den übrigen Tieren war unbestimmt, obwohl eine mikroskopische Degeneration/Regeneration in den Herzen dieser Tiere gefunden wurde.
• -Studien zur Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität wurden mit Onasemnogen-Abeparvovec nicht durchgeführt.
• -In einer an jungen adulten nichtmenschlichen Primaten durchgeführten toxikologischen Studie führte die intrathekale Anwendung einer Einzeldosis von 3×1013 vg/NMP (mediane Dosis 1,08×1013 vg/kg) Onasemnogen-Abeparvovec in Trendelenburg-Lagerung ohne Kortikosteroidbehandlung zu einer minimalen bis ausgeprägten Entzündung mit mononukleären Zellen (vorwiegend Lymphozyten) in einigen dorsalen Wurzelganglien von allen untersuchten Rückenmarksebenen, mit neuronaler Satellitose, neuronaler Nekrose oder einem vollständigen Neuronenverlust mit seltener Mineralisierung. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Da keine Kompatibilit��tssstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -1 Jahr bei ≤ -60°C
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach dem Auftauen
• -Nach dem Auftauen darf das Arzneimittel nicht wieder eingefroren werden. Es kann 14 Tage lang bei 2°C bis 8°C gekühlt im Originalkarton gelagert werden.
• -Haltbarkeit nach dem Öffnen
• -Nach dem Aufziehen des Dosiervolumens in die Spritze muss es innerhalb von 8 Stunden verabreicht werden. Wenn das Arzneimittel nicht innerhalb von 8 Stunden infundiert wird, muss die Spritze mit dem Vektor entsorgt werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im gefrorenen Zustand (≤ -60°C) lagern und transportieren.
• -Sofort nach Erhalt im Kühlschrank (2°C bis 8°C) lagern.
• -Zu den Aufbewahrungsbedingungen nach dem Auftauen des Arzneimittels siehe Abschnitt «Haltbarkeit nach dem Auftauen».
• -Bevor das Produkt im Kühlschrank gelagert wird, ist das Empfangsdatum auf dem Originalkarton zu vermerken.
• -In der Originalverpackung aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte Organismen. In Bezug auf die Handhabung und Entsorgung von Onasemnogen-Abeparvovec sowie bei versehentlicher Exposition sind angemessene Vorsichtsmassnahmen einzuhalten:
• -·Die Handhabung der Onasemnogen-Abeparvovec-Spritze muss aseptisch erfolgen und unter sterilen Bedingungen vorbereitet werden.
• -·Bei der Handhabung und Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec sollte persönliche Schutzausrüstung (einschliesslich Handschuhe, Schutzbrille, Laborkittel und Ärmelschoner) getragen werden. Personen mit Hautverletzungen oder Kratzern auf der Haut dürfen nicht mit Onasemnogen-Abeparvovec arbeiten.
• -·Verschüttetes Onasemnogen-Abeparvovec muss mit einem saugfähigen Gaze-Pad aufgewischt werden. Der betroffene Bereich muss mit einer Bleichlösung und anschliessend mit Alkoholtüchern desinfiziert werden. Alle Reinigungsmaterialien müssen doppelt verpackt und gemäss den lokalen Richtlinien zum Umgang mit biologische Abfällen entsorgt werden.
• -·Alle Materialien, die mit Onasemnogen-Abeparvovec in Berührung gekommen sein könnten (z.B. Durchstechflasche, alle für die Injektion verwendeten Materialien, einschliesslich steriler Abdecktücher und Nadeln), müssen in Übereinstimmung mit den lokalen Richtlinien zum Umgang mit biologischen Abfällen entsorgt werden.
• -·Ein versehentlicher Kontakt mit Onasemnogen-Abeparvovec ist zu vermeiden. Bei Hautexposition muss der betroffene Bereich mindestens 15 Minuten lang gründlich mit Wasser und Seife gereinigt werden. Bei Kontakt mit den Augen muss der betroffene Bereich mindestens 15 Minuten lang gründlich mit Wasser gespült werden.
• -Erhalt und Auftauen der Durchstechflaschen mit Onasemnogen-Abeparvovec
• -·Die Durchstechflaschen werden gefroren (≤ -60ºC) transportiert. Nach Erhalt der Durchstechflaschen sollten diese unverzüglich bei 2°C bis 8°C im Kühlschrank gelagert und in der Originalverpackung aufbewahrt werden. Die Onasemnogen-Abeparvovec -Therapie muss innerhalb von 14 Tagen nach Erhalt der Durchstechflaschen eingeleitet werden.
• -·Die Durchstechflaschen müssen vor Gebrauch aufgetaut werden. Onasemnogen-Abeparvovec ist nur im aufgetauten Zustand zu verwenden.
• -·Bei Packungskonfigurationen mit bis zu 14 Durchstechflaschen ist das Produkt nach etwa 16 Stunden im Kühlschrank aufgetaut. Alternativ und zum sofortigen Gebrauch kann das Auftauen bei Raumtemperatur erfolgen.
• -·Bei Packungskonfigurationen mit bis zu 14 Durchstechflaschen ist das Auftauen aus dem gefrorenen Zustand nach etwa 6 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) abgeschlossen.
• -·Vor dem Aufziehen des Dosiervolumens in die Spritze das aufgetaute Produkt vorsichtig verwirbeln. NICHT schütteln.
• -·Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie nach dem Auftauen und vor der Anwendung Feststoffteilchen oder Verfärbung darin bemerken.
• -·Nach dem Auftauen das Arzneimittel nicht wieder einfrieren.
• -·Nach dem Auftauen sollte Onasemnogen-Abeparvovecso so schnell wie möglich verabreicht werden. Nach dem Aufziehen des Dosiervolumens in die Spritze muss es innerhalb von 8 Stunden verabreicht werden. Wenn das Arzneimittel nicht innerhalb von 8 Stunden infundiert wird, muss die Spritze mit dem Vektor entsorgt werden.
• -Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec an den Patienten
• -·Zur Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec das gesamte Dosiervolumen in die Spritze aufziehen. Vor der Verabreichung gegebenenfalls in der Spritze vorhandene Luft entfernen. Die Dosis wird als intravenöse Infusion über einen Venenkatheter verabreicht.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Richtlinien zum Umgang mit biologischen Abfällen zu beseitigen.
• -Vorübergehend kann es zu einer Freisetzung (Shedding) von Onasemnogen-Abeparvovec kommen, hauptsächlich über die Exkremente. Pflegekräfte und Patientenfamilien müssen auf die folgenden Anweisungen zum richtigen Umgang mit Körperflüssigkeiten und dem Stuhl des Patienten aufmerksam gemacht werden:
• -·Eine gute Handhygiene (Tragen von Schutzhandschuhen und anschliessendes gründliches Händewaschen mit Seife und warmem fliessenden Wasser oder einem Handreiniger auf Alkoholbasis) ist erforderlich für den Fall, dass sie mit den Körperflüssigkeiten und dem Stuhl des Patienten in direkten Kontakt kommen. Diese Anweisungen sind nach der Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovec mindestens 1 Monat lang einzuhalten.
• -·Einwegwindeln können in Plastik-Doppelbeutel verschlossen über den Hausmüll entsorgt werden.
• -Zulassungsnummer
• +La biodistribution a été évaluée chez deux patients qui sont décédés respectivement 5,7 mois et 1,7 mois après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec à une dose de 1,1 x 1014 vg/kg. Dans les deux cas, les taux les plus élevés d'ADN du vecteur ont été observés dans le foie. L'ADN du vecteur a également été détecté dans la rate, le cœur, le pancréas, le ganglion lymphatique inguinal, les muscles squelettiques, les nerfs périphériques, les reins, les poumons, les intestins, les gonades, la moelle épinière, le cerveau et le thymus. L'immunomarquage de la protéine SMN a révélé une expression généralisée de la SMN dans les motoneurones spinaux, les neurones et les cellules gliales du cerveau, ainsi que dans le cœur, le foie, les muscles squelettiques et d'autres tissus examinés.
• +Métabolisme
• +Non pertinent.
• +Élimination
• +Des études sur l'excrétion du vecteur d'onasemnogène abeparvovec ont été menées pour déterminer la quantité de vecteur éliminée du corps par la salive, les urines et les fèces.
• +L'onasemnogène abeparvovec était détectable dans les échantillons d'excréta après la perfusion. L'élimination de l'onasemnogène-abeparvovec a eu lieu principalement par les fèces, la majeure partie étant éliminée dans les 30 jours suivant l'administration.
• +Données précliniques
• +Après administration intraveineuse à des souris néonatales, le vecteur et le transgène étaient largement distribués, la plus forte expression étant généralement observée dans le cœur et le foie et une expression importante dans le cerveau et la moelle épinière. Lors d'études toxicologiques pivotales de trois mois chez la souris, les principaux organes cibles de la toxicité étaient le cœur et le foie. Les anomalies liées à l'onasemnogène abeparvovec dans les ventricules cardiaques étaient une inflammation, un œdème et une fibrose liés à la dose. Une inflammation, une thrombose, une dégénérescence/nécrose du myocarde et une fibroplasie ont été observées dans les oreillettes du cœur. Les anomalies hépatiques sont une hypertrophie hépatocellulaire, une activation des cellules Kupffer et une nécrose hépatocellulaire isolée. Une dose sans effet toxique observable (NOAEL) n'a pu être déterminée pour l'onasemnogène abeparvovec lors des études chez la souris, car des manifestations de type inflammation/œdème/fibrose ventriculaires et inflammation auriculaire ont été observées à la dose la plus faible testée (1,5 × 1014 vg/kg). Cette dose est considérée comme la dose maximale tolérée et représente environ 1,4 fois la dose clinique recommandée. La mortalité liée à l'onasemnogène abeparvovec était chez la majorité des souris associée à une thrombose auriculaire et a été observée à la dose de 2,4 × 10 14 vg/kg. La cause de la mortalit�� chez les autres animaux n'a pas pu être établie, bien qu'un processus de dégénérescence/régénération ait été observé dans le cœur de ces animaux au microscope.
• +Il n'a pas été réalisé d'études de génotoxicité, de carcinogénicité et de toxicité sur la reproduction avec l'onasemnogène abeparvovec.
• +Dans une étude de toxicologie menée chez de jeunes primates adultes non humains, l'administration d'une dose unique de 13 × 1013 vg/ (dose médiane de 1,08 × 1013 vg/kg) d'onasemnogène abeparvovec par voie intrathécale en position de Trendelenburg, sans administration de corticoïdes, a entraîné une inflammation minime à marquée de cellules mononuclées (lymphocytes principalement) dans certains ganglions de la racine dorsale à tous les niveaux de la moelle épinière examinés, avec une satellitose neuronale, une nécrose neuronale ou une perte neuronale complète avec minéralisation dans de rares cas. La signification clinique de ces observations n'est pas connue.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Aucune étude de compatibilit�� n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +1 an à ≤ -60 °C
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après la décongélation
• +Ne pas recongeler le médicament après sa décongélation. Il peut être conservé au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C pendant 14 jours dans son emballage d'origine.
• +Stabilité après l'ouverture
• +Administrer dans les 8 heures suivant l'aspiration du volume de la dose dans la seringue. Si le médicament n'est pas perfusé dans les 8 heures, la seringue contenant le vecteur doit être jetée.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Stocker et transporter à l'état congelé (≤ -60 °C).
• +Conserver au réfrigérateur (2 °C à 8 °C) dès réception.
• +Pour les conditions de conservation après la décongélation du médicament, voir la rubrique «Stabilité après la décongélation».
• +Avant de conserver le produit au réfrigérateur, la date de réception doit être notée sur le carton d'origine.
• +Conserver dans l'emballage d'origine.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés. Des mesures de précaution appropriées pour la manipulation et l'élimination de l'onasemnogène abeparvovec ainsi qu'en cas d'exposition accidentelle, doivent être prises.
• +·La seringue d'onasemnogène abeparvovec doit être manipulée dans des conditions d'asepsie et préparée dans des conditions stériles.
• +·Lors de la manipulation et de l'administration de l'onasemnogène abeparvovec, il convient de porter un équipement de protection individuelle (incluant gants, lunettes de protection, blouse et manchons). Les personnes présentant des lésions cutanées ou des égratignures sur la peau ne doivent pas travailler avec l'onasemnogène abeparvovec.
• +·Toute projection éventuelle d'onasemnogène abeparvovec doit être essuyée avec un tampon de gaze absorbant. La zone concernée doit être désinfectée avec une solution d'eau de Javel, puis avec des lingettes alcoolisées. Tout le matériel de nettoyage doit être placé sous emballage double et éliminé conformément aux directives locales en vigueur relatives à la manipulation des déchets biologiques.
• +·Tout le matériel qui a pu entrer en contact avec l'onasemnogène abeparvovec (par ex. flacon perforable, tous les instruments utilisés pour l'injection, y compris les draps et les aiguilles stériles) doit être éliminé conformément aux directives locales en vigueur relatives à la manipulation des déchets biologiques.
• +·Éviter tout contact accidentel avec l'onasemnogène abeparvovec. En cas d'exposition de la peau, la zone concernée doit être nettoyée minutieusement pendant au moins 15 minutes à l'eau et au savon. En cas de contact avec les yeux, la zone concernée doit être rincée minutieusement pendant au moins 15 minutes à l'eau.
• +Réception et décongélation des flacons d'onasemnogène abeparvovec
• +·Les flacons sont transportés congelés (≤ -60 ºC). Dès leur réception, les flacons doivent être mis immédiatement au réfrigérateur à une température comprise entre 2 et 8 °C et conservés dans leur emballage d'origine. Le traitement par onasemnogène abeparvovec doit être initié dans les 14 jours suivant la réception des flacons.
• +·Les flacons doivent être décongelés avant d'être utilisés. L'onasemnogène abeparvovec ne doit être utilisé que lorsqu'il est décongelé.
• +·Dans le cas des emballages contenant jusqu'à 14 flacons, le produit est décongelé après environ 16 heures passées au réfrigérateur. Pour une utilisation immédiate, la décongélation peut avoir lieu à température ambiante.
• +·Dans le cas des emballages contenant jusqu'à 14 flacons, le produit est décongelé après environ 6 heures à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C).
• +·Faites tourbillonner le produit décongelé avec précaution avant l'aspiration du volume de la dose dans la seringue. NE PAS secouer.
• +·Vous ne devez pas utiliser ce médicament si vous remarquez des particules solides ou une décoloration après la décongélation et avant l'utilisation.
• +·Ne pas recongeler le médicament après sa décongélation.
• +·Après décongélation, l'onasemnogène abeparvovec doit être administré le plus tôt possible. Administrer dans les 8 heures suivant l'aspiration du volume de la dose dans la seringue. Si le médicament n'est pas perfusé dans les 8 heures, la seringue contenant le vecteur doit être jetée.
• +Administration de l'onasemnogène abeparvovec aux patients
• +·Pour administrer l'onasemnogène abeparvovec, aspirer tout le volume de la dose dans la seringue. Éliminer l'air éventuellement présent dans la seringue avant l'administration. La dose est administrée sous forme de perfusion intraveineuse par un cathéter veineux.
• +Les médicaments non utilisés ou les déchets doivent être éliminés conformément aux directives locales relatives à la manipulation des déchets biologiques.
• +Une libération temporaire (excrétion) d'onasemnogène abeparvovec peut se produire, principalement par les excréments. Les soignants et les familles des patients doivent être informés des instructions suivantes pour une bonne manipulation des fluides corporels et des selles du patient:
• +·Une bonne hygiène des mains (porter des gants de protection et se laver ensuite soigneusement les mains avec du savon et de l'eau courante chaude ou un nettoyant pour les mains à base d'alcool) est nécessaire en cas de contact direct avec les fluides corporels et les selles du patient. Ces instructions doivent être suivies pendant au moins 1 mois après le traitement par l'onasemnogène abeparvovec.
• +·Les couches jetables peuvent être jetées avec les ordures ménagères dans des sacs en plastique doubles.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Zolgensma Infusionslösung: 1 Karton mit 2 - 14 Durchstechflaschen abgestimmt auf das Körpergewicht des Patienten [A].
• -Onasemnogen-Abeparvovec ist in einer Durchstechflasche (10 ml, Crystal-Zenith-Polymer) mit Stopfen (20 mm Chlorbutylkautschuk) und Dichtung (Aluminium, Flip-off) mit farbiger Verschlusskappe (Kunststoff) in zwei verschiedenen Füllvolumengrössen, 5,5 ml oder 8,3 ml, erhältlich.
• -Die Dosis von Onasemnogen-Abeparvovec und die genaue Anzahl der für jeden Patienten benötigten Durchstechflaschen werden anhand des Körpergewichts des Patienten berechnet (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und Tabelle 5 unten).
• -Tabelle 5: Karton-/Kit-Konfigurationen
• -Körpergewicht des Patienten (kg) Durchstechflasche mit 5,5 ml a Durchstechflasche mit 8,3 ml b Durchstechflaschen insgesamt pro Karton
• +Présentation
• +Solution pour perfusion Zolgensma: 1 boîte de 2-14 flacons calibrés sur le poids corporel du patient [A].
• +L'onasemnogène abeparvovec est disponible dans un flacon (10 ml, polymère Crystal Zénith) avec bouchon (20 mm, caoutchouc de chlorobutyle) et joint (aluminium, amovible) avec capuchon de couleur (plastique) existant en deux volumes de remplissage différents, 5,5 ml ou 8,3 ml.
• +La dose d'onasemnogène abeparvovec et le nombre exact de flacons nécessaires pour chaque patient sont calculés en fonction du poids corporel du patient (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et le tableau 5 ci-dessous).
• +Tableau 5: Différents emballages/kits
• +Poids corporel du patient (kg) Flacon de 5,5 ml a Flacon de 8,3 ml b Nombre de flacons par boîte
• -a Die Durchstechflasche mit einer nominalen Konzentration von 2 × 1013 vg/ml enthält ein extrahierbares Volumen von mindestens 5,5 ml.
• -b Die Durchstechflasche mit einer nominalen Konzentration von 2 × 1013 vg/ml enthält ein extrahierbares Volumen von mindestens 8,3 ml.
• -Zulassungsinhaberin
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -Stand der Information
• -Juni 2021
• +a Le flacon d'une concentration nominale de 2 × 1013 vg/ml contient un volume extractible d'au moins 5,5 ml.
• +b Le flacon d'une concentration nominale de 2 × 1013 vg/ml contient un volume extractible d'au moins 8,3 ml.
• +Titulaire de l’autorisation
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2021