• -Onasemnogène abeparvovec: médicament de thérapie génique exprimant la protéine de survie des motoneurones (SMN) humaine. Il s'agit d'un vecteur dérivé d'un virus adéno-associé de sérotype 9 (AAV9) recombinant non réplicatif contenant l'ADNc du gène SMN humain sous le contrôle du promoteur hybride d'un amplificateur du cytomégalovirus/promoteur du gène de l'actine β de poulet.
• +Onasemnogène abeparvovec: médicament de thérapie génique exprimant la protéine de survie des motoneurones (SMN, Survival Motoneuron) humaine. Il s'agit d'un vecteur adéno-associé recombinant non réplicatif dérivé du virus de sérotype 9 (AAV9), contenant l'ADNc du gène SMN humain sous le contrôle du promoteur hybride d'un amplificateur du cytomégalovirus/promoteur du gène de l'actine β de poulet.
• -·fonction hépatique: alanine aminotransférase (ALAT), aspartate aminotransférase (ASAT) et bilirubine totale;
• +·fonction hépatique: alanine aminotransférase (ALAT), aspartate aminotransférase (ASAT), bilirubine totale, albumine, temps de prothrombine, temps de thromboplastine partielle (TTP) et rapport international normalisé (INR);
• -·formule sanguine complète (y compris hémoglobine et numération des plaquettes) et troponine I
• +·formule sanguine complète (y compris hémoglobine et numération des plaquettes) et troponine I.
• -En présence d'une infection active aiguë ou chronique non contrôlée, le traitement doit être retardé jusqu'à ce que l'infection ait disparu ou soit maîtrisée. Aucun signe clinique ou symptôme d'infection ne doit être présent au moment de l'administration d'onasemnogène abeparvovec (voir les sous-rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions», schéma thérapeutique immunomodulateur).
• +En raison du risque accru de réponse immunitaire systémique grave, il est préférable que les patients présentent un état clinique général stable (état hydrique et nutritionnel, absence d'infections, par exemple) avant une perfusion de Zolgensma.
• +En présence d'une infection active aiguë ou chronique non contrôlée, le traitement doit être retardé jusqu'à ce que l'infection ait disparu et que le patient présente un état clinique stable. Aucun signe clinique ou symptôme d'infection ne doit être présent au moment de l'administration d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Mises en garde et précautions» sous-rubrique «Réponse immunitaire systémique»).
• -a Remarque: le nombre de flacons par kit et le nombre de kits nécessaires dépendent du poids. La limite supérieure de la fourchette de poids du patient est utilisée pour calculer le volume de la dose chez les patients pédiatriques jusqu'à l'âge de deux ans.
• +a Remarque: le nombre de flacons par kit et le nombre nécessaire de kits dépendent du poids. La limite supérieure de la fourchette de poids du patient est utilisée pour calculer le volume de la dose chez les patients pédiatriques jusqu'à l'âge de deux ans.
• -L'administration de l'onasemnogène abeparvovec est suivie d'une réaction immunitaire contre la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 9 (AAV9) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Cela peut entraîner une augmentation des aminotransférases hépatiques, une augmentation du taux de troponine I ou une diminution du nombre de plaquettes (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). L'immunomodulation avec des corticostéroïdes est recommandée pour atténuer la réponse immunitaire. Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté pour permettre l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Interactions»).
• +L'administration de l'onasemnogène abeparvovec est suivie d'une réaction immunitaire contre la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 9 (AAV9) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Cela peut entraîner une augmentation des aminotransférases hépatiques, une augmentation du taux de troponine I ou une diminution du nombre de plaquettes (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). L'immunomodulation avec des corticostéroïdes est recommandée pour atténuer la réponse immunitaire. Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté à l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Interactions»).
• -Chez les patients présentant des valeurs anormales de la fonction hépatique à la fin de la période de 30 jours: continuer jusqu'à ce que les taux d'ASAT et d'ALAT soient inférieurs à 2 fois la LSN et que toutes les autres évaluations soient revenues à la normale, puis réduire progressivement pendant 28 jours ou plus longtemps si nécessaire. Corticostéroïdes systémiques (équivalent à la prednisolone 1 mg/kg/jour) par voie orale. Les doses de corticostéroïdes systémiques doivent être réduites progressivement.
• - La fonction hépatique doit être surveillée pendant au moins 3 mois après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients présentant des valeurs anormales de la fonction hépatique à la fin de la période de 30 jours: continuer jusqu'à ce que les taux d'ASAT et d'ALAT soient inférieurs à 2 fois la LSN et que toutes les autres évaluations soient revenues à la normale, puis réduire progressivement pendant 28 jours ou plus longtemps si nécessaire. Corticostéroïdes systémiques (équivalent à la prednisolone 1 mg/kg/jour) par voie orale. Les doses de corticostéroïdes systémiques doivent être réduites progressivement
• + La fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine totale) doit être surveillée pendant au moins 3 mois après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec et plus longtemps en cas d'indication clinique, les patients dont la fonction hépatique se détériore et/ou qui présentent des signes ou symptômes d'une affection aiguë doivent faire l'objet d'un examen clinique et d'une surveillance étroite (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Un gastro-entérologue ou un hépatologue pédiatriques doivent être consultés si les patients ne répondent pas de manière adéquate à l'équivalent de 1 mg/kg/jour de prednisolone orale. (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Si le traitement par corticostéroïdes administrés par voie orale n'est pas toléré, l'utilisation d'un corticostéroïde administré par voie intraveineuse peut être envisagée, selon l'indication clinique.
• +Un gastro-entérologue ou un hépatologue pédiatriques doivent immédiatement être consultés si les patients ne répondent pas de manière adéquate à l'équivalent de 1 mg/kg/jour de prednisolone orale. (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Si le traitement par corticostéroïdes administrés par voie orale n'est pas toléré, l'utilisation d'un corticostéroïde administré par voie intraveineuse peut être envisagée, selon l'indication clinique.
• -Après une exposition naturelle, des anticorps anti-AAV9 peuvent être produits. Il existe plusieurs études sur la prévalence des anticorps anti-AAV9 dans la population générale qui montrent un faible taux d'exposition antérieure à l'AAV9 dans la population pédiatrique. Une recherche d'anticorps anti-AAV9 doit être réalisée avant la perfusion d'onasemnogène abeparvovec. Un nouveau test peut être réalisé si les titres d'anticorps anti-AAV9 sont supérieurs à1:50. On ne sait pas encore si ou dans quelles conditions l'onasemnogène abeparvovec peut être administré de manière sûre et efficace lorsque les titres d'anticorps anti-AAV9 sont supérieurs à 1:50 (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +Après une exposition naturelle, des anticorps anti-AAV9 peuvent être produits. Il existe plusieurs études sur la prévalence des anticorps anti-AAV9 dans la population générale, qui montrent un faible taux d'exposition antérieure à l'AAV9 dans la population pédiatrique. Une recherche d'anticorps anti-AAV9 doit être réalisée avant la perfusion d'onasemnogène abeparvovec. Un nouveau test peut être réalisé si les titres d'anticorps anti-AAV9 sont supérieurs à 1:50. On ne sait pas encore si ou dans quelles conditions l'onasemnogène abeparvovec peut être administré de manière sûre et efficace lorsque les titres d'anticorps anti-AAV9 sont supérieurs à 1:50 (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• -Le rapport bénéfice/risque de l'onasemnogène abeparvovec chez les patients atteints de SMA avancée qui sont maintenus en vie par ventilation permanente et qui n'ont pas la capacité de se développer, n'est pas établi.
• +Le rapport bénéfice/risque de l'onasemnogène abeparvovec chez les patients atteints de SMA avancée, qui sont maintenus en vie par ventilation permanente et qui n'ont pas la capacité de se développer, n'est pas établi.
• -Une réponse immunitaire systémique comprenant une toxicité hépatique à médiation immunitaire qui s'est généralement manifestée par des taux élevés d'ALAT et/ou d'ASAT et parfois par des lésions hépatiques graves et aiguës ou par une insuffisance hépatique aiguë a été rapportée dans le cadre de l'utilisation de l'onasemnogène abeparvovec. Une toxicité hépatique à médiation immunitaire peut nécessiter un ajustement du schéma thérapeutique immunomodulateur sous la forme d'une durée d'utilisation plus longue, d'une augmentation de la dose ou d'un prolongement de la diminution progressive du corticostéroïde. Pour plus de détails sur le schéma thérapeutique immunomodulateur, voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et les sous-rubriques «Hépatotoxicité» et «Schéma thérapeutique immunomodulateur» ci-dessous.
• +Des cas de toxicité hépatique à médiation immunitaire, qui se sont généralement manifestés par des taux élevés d'ALAT et/ou d'ASAT et par des lésions hépatiques graves et aiguës ou par une insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas ayant une issue fatale, ont été rapportés après l'utilisation de l'onasemnogène abeparvovec. Une toxicité hépatique à médiation immunitaire peut nécessiter un ajustement du schéma thérapeutique immunomodulateur sous la forme d'une durée d'utilisation plus longue, d'une augmentation de la dose ou d'un prolongement de la diminution progressive du corticostéroïde. Pour plus de détails sur le schéma thérapeutique immunomodulateur, voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et les sous-rubriques «Toxicité hépatique» et «Réponse immunitaire systémique» ci-dessous.
• -·Des cas d'atteinte hépatique grave et aiguë et d'insuffisance hépatique aiguë sont survenus (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +·Des cas d'atteinte hépatique grave et aiguë et d'insuffisance hépatique aiguë sont survenus. Des cas d'insuffisance hépatique aiguë avec issue fatale ont été rapportés. (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• -·Avant la perfusion, la fonction hépatique des patients doit toujours être évaluée par un examen clinique et des tests de laboratoire (par exemple, dosage des aminotransférases hépatiques ASAT et ALAT et de la bilirubine totale (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)).
• +·Avant la perfusion, la fonction hépatique des patients doit toujours être évaluée par un examen clinique et des tests de laboratoire (par exemple, aminotransférases hépatiques ASAT et ALAT, bilirubine totale, albumine, temps de prothrombine, PTT et INR (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)).
• -·La fonction hépatique doit être surveillée pendant au moins 3 mois après la perfusion.
• -·Les risques et les bénéfices de la perfusion d'onasemnogène abeparvovec chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante doivent être soigneusement évalués par rapport aux risques de l'absence de traitement.
• -Après administration de l'onasemnogène abeparvovec, les taux d'ASAT/d'ALAT/de bilirubine totale doivent être déterminés chaque semaine pendant une période de 30 jours et toutes les deux semaines pendant 60 jours supplémentaires jusqu'à la fin de l'arrêt progressif des corticostéroïdes, ou plus longtemps si nécessaire. L'arrêt progressif de la prednisolone ne doit être envisagé que lorsque les taux d'ASAT/d'ALAT sont inférieurs à 2 fois la limite supérieure de la normale.
• +·La fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine totale) doit être surveillée pendant au moins 3 mois après la perfusion et à d'autres moments en fonction de l'indication clinique.
• +·Les patients dont les tests indiquent une dégradation de la fonction hépatique et/ou des signes ou symptômes d'une affection aiguë doivent immédiatement être adressés à un gastroentérologue/hépatologue pour un examen clinique et faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +·D'autres tests (par exemple albumine, temps de prothrombine, PTT et INR) sont recommandés si une atteinte hépatique est suspectée.
• +·Les risques et les bénéfices de la perfusion d'onasemnogène abeparvovec chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante doivent être soigneusement évalués.
• +Après administration de l'onasemnogène abeparvovec, les taux d'ASAT/d'ALAT et de bilirubine totale doivent être déterminés chaque semaine pendant une période d'un mois jusqu'à la fin de l'arrêt progressif des corticostéroïdes, ou plus longtemps si nécessaire. Si le patient présente un état clinique normal et stable à la fin de l'arrêt des corticostéroïdes, la fonction hépatique doit être surveillée chaque semaine pendant 30 jours après l'administration de Zolgensma, puis toutes les 2 semaines pendant un mois supplémentaire. L'arrêt progressif de la prednisolone ne doit être envisagé que lorsque les taux d'ASAT/d'ALAT sont inférieurs à 2 fois la limite supérieure de la normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des diminutions transitoires du taux de plaquettes, dont certaines répondaient aux critères de thrombopénie, ont été observées dans les essais cliniques avec l'onasemnogène abeparvovec. Dans la plupart des cas, le plus faible taux de plaquettes est survenu dans la première semaine suivant la perfusion d'onasemnogène abeparvovec. Le taux de plaquettes doit être déterminé avant la perfusion d'onasemnogène abeparvovec et contrôlé régulièrement par la suite, chaque semaine pendant le premier mois, puis toutes les deux semaines pendant les deuxième et troisième mois jusqu'à ce qu'il soit revenu à la valeur initiale.
• +Des diminutions transitoires du nombre de plaquettes, dont certaines répondaient aux critères de thrombopénie, ont été observées dans les essais cliniques avec l'onasemnogène abeparvovec. Dans la plupart des cas, le plus faible taux de plaquettes est survenu dans la première semaine suivant la perfusion d'onasemnogène abeparvovec.
• +Après la commercialisation, des cas de baisse transitoire du nombre de plaquettes à < 50 x 109/l dans les deux semaines suivant l'administration ont été rapportés.
• +Le nombre de plaquettes doit être déterminé avant la perfusion d'onasemnogène abeparvovec et contrôlé étroitement pendant les deux premières semaines après la perfusion, puis régulièrement par la suite, au moins chaque semaine pendant le premier mois, puis toutes les deux semaines pendant les deuxième et troisième mois jusqu'à ce qu'il soit revenu à la valeur initiale.
• -Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été rapportés après la commercialisation, environ une semaine après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Effets indésirables»). La MAT est caractérisée par une thrombopénie, une anémie hémolytique microangiopathique et une atteinte rénale aiguë. Dans certains cas, l'activation simultanée du système immunitaire (par exemple par des infections, des vaccinations) a été identifiée comme un facteur contributif.
• -La thrombopénie est une caractéristique majeure de la MAT. Il convient donc de surveiller la numération des plaquettes (voir la sous-rubrique «Thrombopénie») et de rechercher chez les patients les signes et symptômes de la MAT tels que l'hypertension, l'augmentation des bleus (ecchymoses), les convulsions ou la diminution de la diurèse. Si ces signes et symptômes surviennent en association avec une thrombopénie, d'autres examens diagnostiques doivent être menés afin de détecter une anémie hémolytique et un trouble de la fonction rénale éventuels. En cas de signes cliniques, de symptômes et/ou de résultats de laboratoire suggérant une MAT, un spécialiste doit être consulté immédiatement afin de traiter la MAT selon l'indication clinique.
• +Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été rapportés après la commercialisation, dans les deux premières semaines après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Effets indésirables»). La MAT est caractérisée par une thrombopénie, une anémie hémolytique microangiopathique et une atteinte rénale aiguë. Dans certains cas, l'activation simultanée du système immunitaire (par exemple par des infections, des vaccinations) a été identifiée comme un facteur contributif.
• +Tout signe ou symptôme d'une MAT doit immédiatement donner lieu à des examens approfondis, car une MAT peut menacer le pronostic vital et donc avoir une issue fatale.
• +La thrombopénie est une caractéristique majeure de la MAT. Il convient donc de surveiller étroitement la numération des plaquettes pendant les deux premières semaines après la perfusion, et à intervalles réguliers par la suite (voir la sous-rubrique «Thrombopénie»). Il convient également de rechercher chez les patients les signes et symptômes de la MAT tels que l'hypertension, l'augmentation des bleus (ecchymoses), les convulsions ou la diminution de la diurèse. Si ces signes et symptômes surviennent en association avec une thrombopénie, d'autres examens diagnostiques doivent être menés immédiatement afin de détecter une anémie hémolytique et un trouble de la fonction rénale éventuels. En cas de signes cliniques, de symptômes et/ou de résultats de laboratoire suggérant une MAT, un spécialiste doit être consulté immédiatement afin de traiter la MAT selon l'indication clinique.
• -Des élévations des taux de troponine I cardiaque ont été observées après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Effets indésirables»). Les taux élevés de troponine I qui ont été signalés chez certains patients peuvent indiquer une éventuelle atteinte du tissu myocardique. Sur la base de ces observations et de la toxicité cardiaque observée chez la souris, le taux de troponine I chez les patients atteints de SMA doit être déterminé avant la perfusion d'onasemnogène abeparvovec et surveillé pendant au moins 3 mois après ou jusqu'à ce que le taux revienne dans la plage de référence normale. La consultation d'un cardiologue doit être envisagée si nécessaire.
• -Schéma thérapeutique immunomodulateur
• -Un traitement immunomodulateur ne doit pas être initié en cas d'infections actives concomitantes. Cela s'applique aux infections aiguës (telles que les infections respiratoires aiguës ou les hépatites aiguës) ainsi qu'aux infections chroniques non contrôlées (telles que l'hépatite B chronique active) (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Le traitement immunomodulateur (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») peut également affecter la réponse immunitaire aux infections concomitantes (par exemple respiratoires), ce qui peut entraîner une évolution clinique plus grave des infections existantes. En cas de symptômes précoces ou de disparition de l'infection, une prudence supplémentaire s'impose dans le choix du moment de l'administration de l'onasemnogène abeparvovec. Une vigilance accrue est recommandée dans le diagnostic et la prise en charge active de l'infection. Les traitements prophylactiques saisonniers qui préviennent les infections par le virus respiratoire syncytial (VRS) sont recommandés et doivent être à jour. Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté pour permettre l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Interactions»).
• +Des élévations des taux de troponine I cardiaque ont été observées après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Effets indésirables»). Les taux élevés de troponine I qui ont été signalés chez certains patients peuvent indiquer une éventuelle atteinte du tissu myocardique. Sur la base de ces observations et de la toxicité cardiaque observée chez la souris, le taux de troponine I chez les patients atteints de SMA doit être déterminé avant la perfusion d'onasemnogène abeparvovec et surveillé pendant au moins 3 mois ou jusqu'à ce que le taux revienne dans la plage de référence normale. La consultation d'un cardiologue doit être envisagée si nécessaire.
• +Réponse immunitaire systémique
• +En raison du risque accru de réponse immunitaire systémique grave, il est recommandé de veiller à ce que les patients présentent un état clinique général stable (état hydrique et nutritionnel, absence d'infections, par exemple) avant une perfusion d'onasemnogène abeparvovec. Le traitement ne doit pas être initié en cas d'infections actives concomitantes. Le traitement peut être initié dès que l'infection a disparu et que le patient présente un état clinique stable2. Cela s'applique aux infections aiguës (telles que les infections respiratoires aiguës ou les hépatites aiguës) ainsi qu'aux infections chroniques non contrôlées (telles que l'hépatite B chronique active) (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Les patients présentant une infection active ont été exclus des études cliniques. Le traitement immunomodulateur (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») peut affecter la réponse immunitaire aux infections (par exemple respiratoires), ce qui peut entraîner une évolution clinique plus grave des infections. Une vigilance accrue dans la prévention, la surveillance et le traitement d'infections est recommandée avant et après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec. Les traitements prophylactiques saisonniers qui préviennent les infections par le virus respiratoire syncytial (VRS) sont recommandés et doivent être à jour. Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté à l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Interactions»).
• -Une libération temporaire (excrétion) de l'onasemnogène abeparvovec peut se produire, principalement par les excréments. Les soignants et les familles des patients doivent être informés des instructions suivantes pour une manipulation correcte des selles du patient:
• +Une libération temporaire (excrétion) de l'onasemnogène abeparvovec peut se produire, principalement par les excréments. Les soignants et les proches des patients doivent être informés des instructions suivantes pour une manipulation correcte des selles du patient:
• -Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté pour permettre l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir les rubriques «Posologie/Administration» et «Mises en garde et précautions»). Une prophylaxie saisonnière contre les infections par le VRS est recommandée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Les vaccins vivants tels que le ROR et le vaccin contre la varicelle ne doivent pas être utilisés chez les patients recevant une dose de stéroïdes immunosuppresseurs (c'est-à-dire ≥2 semaines d'administration quotidienne de 20 mg ou 2 mg/kg de poids corporel de prednisone ou un équivalent).
• +Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté à l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir les rubriques «Posologie/Administration» et «Mises en garde et précautions»). Une prophylaxie saisonnière contre les infections par le VRS est recommandée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Les vaccins vivants tels que le ROR et le vaccin contre la varicelle ne doivent pas être utilisés chez les patients recevant une dose immunosuppressive de stéroïdes (c'est-à-dire ≥2 semaines d'administration quotidienne de 20 mg ou 2 mg/kg de poids corporel de prednisone ou un équivalent).
• -La sécurité de l'onasemnogène abeparvovec a été évaluée chez 99 patients recevant l'onasemnogène abeparvovec à la dose recommandée (1,1 × 1014 vg/kg) dans le cadre de 5 essais cliniques ouverts. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après l'administration étaient une augmentation des enzymes hépatiques (24,2%), une toxicité hépatique (8,1%), des vomissements (8,1%), une thrombopénie (6,1%), une augmentation de la troponine (5,1%) et de la fièvre (5,1%), voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +La sécurité de l'onasemnogène abeparvovec a été évaluée chez 99 patients recevant l'onasemnogène abeparvovec à la dose recommandée (1,1 × 1014 vg/kg) dans le cadre de 5 essais cliniques ouverts. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après l'administration étaient une augmentation des enzymes hépatiques (24,2%), une toxicité hépatique (8,1%), des vomissements (9,1%), une thrombopénie (6,1%), une augmentation de la troponine (5,1%) et de la fièvre (5,1%), voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Fréquence inconnue Insuffisance hépatique aiguë2)
• +Fréquence inconnue Insuffisance hépatique aiguë2) 4)
• -Très fréquents Augmentation des enzymes hépatiques4) (24,2%)
• -Fréquents Augmentation de la troponine5)
• +Très fréquents Augmentation des enzymes hépatiques5) (24,2%)
• +Fréquents Augmentation de la troponine6)
• -2) Effets indésirables liés au traitement rapportés en dehors des études cliniques et après la commercialisation.
• +2) Effets indésirables liés au traitement rapportés en dehors des études cliniques avant et après la commercialisation.
• -4) Augmentation des enzymes hépatiques inclut: augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'ammoniac, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des tests de la fonction hépatique et augmentation des transaminases.
• -5) Augmentation de la troponine inclut: augmentation de la troponine, augmentation de la troponine I et de la troponine IT (rapportée en dehors des études cliniques et durant la période post-commercialisation).
• +4) Y compris les cas de décès
• +5) Augmentation des enzymes hépatiques inclut: augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'ammoniac, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des tests de la fonction hépatique et augmentation des transaminases.
• +6) Augmentation de la troponine inclut: augmentation de la troponine, augmentation de la troponine I et de la troponine T (rapportée en dehors des études cliniques et durant la période post-commercialisation).
• -Dans les études cliniques, des augmentations des taux de transaminases correspondant à plus de deux fois la LSN (et dans quelques cas > 20 × LSN) ont été observées chez 31% des patients traités à la dose recommandée. Ces patients étaient asymptomatiques sur le plan clinique et aucun des patients n'a présenté une augmentation cliniquement significative de la bilirubine. Les augmentations des transaminases sériques ont régressé habituellement sous traitement par la prednisolone et les patients se sont rétablis sans séquelles (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Après la commercialisation, en dehors des études cliniques, des cas d'enfants développant des signes et des symptômes d'insuffisance hépatique aiguë (p.ex. ictère, coagulopathie, encéphalopathie) au cours des deux premiers mois de traitement par l'onasemnogène abeparvovec malgré l'administration de corticostéroïdes, avant et après la perfusion, ont été rapportés. D'après les rapports de cas, le schéma posologique des corticostéroïdes a été modifié après le diagnostic d'insuffisance hépatique. Ces enfants se sont rétablis.
• +Dans les études cliniques, des augmentations des taux de transaminases correspondant à plus de deux fois la LSN (et dans quelques cas > 20 × LSN) ont été observées chez 31% des patients traités à la dose recommandée. Ces patients étaient asymptomatiques sur le plan clinique et aucun des patients n'a présenté une augmentation cliniquement significative de la bilirubine. Les augmentations des transaminases sériques ont régressé habituellement sous traitement par la prednisolone et les patients se sont rétablis sans séquelles (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Après la commercialisation, en dehors des études cliniques, des cas d'enfants développant des signes et des symptômes d'insuffisance hépatique aiguë (p.ex. ictère, coagulopathie, encéphalopathie) typiquement au cours des deux premiers mois de traitement par l'onasemnogène abeparvovec malgré l'administration de corticostéroïdes, avant et après la perfusion, ont été rapportés. Des cas d'insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas ayant entraîné le décès, ont été rapportés.
• -Dans les études cliniques, une diminution transitoire du taux de plaquettes moyen par rapport à la valeur initiale (4,0%) a été observée à plusieurs moments après l'administration et a été généralement résolue en deux semaines. La diminution du taux de plaquettes a été plus prononcée dans la première semaine suivant le traitement (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques, une diminution transitoire du nombre moyen de plaquettes par rapport à la valeur initiale (6,1%) a été observée à plusieurs moments après l'administration et a été généralement résolue en deux semaines. La diminution du nombre de plaquettes a été plus prononcée dans la première semaine suivant le traitement. Après la commercialisation, des cas de baisse transitoire du nombre de plaquettes à < 50 x 109/l dans les deux semaines suivant l'administration d'onasemnogène abeparvovec ont été rapportés (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Des élévations des taux de troponine I cardiaque (3,0%) allant jusqu'à 0,2 µg/l ont été observées après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec. Dans le programme d'essais cliniques, aucune anomalie cardiaque cliniquement manifeste n'a été observée après l'administration d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Des élévations des taux de troponine I cardiaque allant jusqu'à 0,2 µg/l ont été observées après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec. Dans le programme d'essais cliniques, aucune anomalie cardiaque cliniquement manifeste n'a été observée après l'administration d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -L'onasemnogène abeparvovec est un vecteur AAV9 recombinant non réplicatif qui utilise une capside d'un AAV9 pour fournir un transgène SMN humain stable et pleinement fonctionnel. La capacité de la capside de l'AAV9 à traverser la barrière hémato-encéphalique et à transduire les motoneurones a pu être démontrée. Le gène SMN1 présent dans l'onasemnogène abeparvovec est conçu pour résider sous forme d'ADN épisomique dans le noyau des cellules transduites et devrait être exprimé de manière stable dans les cellules post-mitotiques sur une longue période. Le virus AAV9 n'est pas connu pour être pathogène chez l'homme. Le transgène est introduit dans les cellules cibles sous la forme d'une molécule double brin autocomplémentaire. L'expression du transgène est induite par un promoteur constitutif (hybride d'un amplificateur du cytomégalovirus/promoteur du gène de l'actine β de poulet) ce qui conduit à une expression continue et soutenue de la protéine SMN. La preuve du mécanisme d'action est étayée par des études précliniques et des données sur la biodistribution chez l'être humain.
• +L'onasemnogène abeparvovec est un vecteur AAV9 recombinant non réplicatif qui utilise une capside d'un AAV9 pour fournir un transgène SMN humain stable et pleinement fonctionnel. La capacité de la capside de l'AAV9 à traverser la barrière hémato-encéphalique et à transduire les motoneurones a pu être démontrée. Le gène SMN1 présent dans l'onasemnogène abeparvovec est conçu pour résider sous forme d'ADN épisomique dans le noyau des cellules transduites et devrait être exprimé de manière stable dans les cellules post-mitotiques sur une longue période. Le virus AAV9 n'est pas connu pour être pathogène chez l'homme. Le transgène est introduit dans les cellules cibles sous la forme d'une molécule double brin autocomplémentaire. L'expression du transgène est induite par un promoteur constitutif (hybride de l'amplificateur du cytomégalovirus et du promoteur du gène de l'actine β de poulet) ce qui conduit à une expression continue et soutenue de la protéine SMN. La preuve du mécanisme d'action est étayée par des études précliniques et des données sur la biodistribution chez l'être humain.
• -Sur les 22 patients inclus dans l'étude, 21 patients ont survécu jusqu'à ≥10,5 mois sans ventilation permanente (ceci étant désigné comme survie sans événement), 20 patients ont survécu jusqu'à ≥14 mois sans événement (co-critère d'efficacité principal) et 20 patients ont survécu jusqu'à 18 mois.
• +Sur les 22 patients inclus dans l'étude, 21 patients ont survécu jusqu'à ≥10,5 mois sans ventilation permanente (ceci étant désigné comme survie sans événement), 20 patients ont survécu jusqu'à ≥14 mois sans événement (co-critère d'évaluation principal de l'efficacité) et 20 patients ont survécu jusqu'à 18 mois.
• -Parmi les 14 patients de l'étude CL-303 qui ont atteint l'étape de «position assise autonome pendant au moins 30 secondes» à un moment quelconque de l'étude, l'âge médian lors de la première manifestation de cette étape était de 12,6 mois (plage: 9,2 à 18,6 mois).
• +Parmi les 14 patients de l'étude CL-303, qui ont atteint l'étape de «position assise autonome pendant au moins 30 secondes» à un moment quelconque de l'étude, l'âge médian lors de la première manifestation de cette étape était de 12,6 mois (plage: 9,2 à 18,6 mois).
• -Étape documentée par vidéo Nombre de patients qui ont atteint l'étape n/N (%) Âge médian jusqu'à l'atteinte de l'étape (mois) Intervalles de confiance à 95%
• +Étape documentée par vidéo Nombre de patients qui ont atteint l'étape n/N (%) Âge médian à l'atteinte de l'étape (mois) Intervalles de confiance à 95%
• -Étude de phase 3 AVXS-01-CL-302 chez des patients atteints de SMA
• +Étude de phase 3 AVXS-101-CL-302 chez des patients atteints de SMA
• -Sur les 32 patients inclus dans la population ITT, 14 patients (48,8%) ont atteint l'étape de «position assise sans assistance pendant au moins 10 secondes» à l'une ou à l'autre des visites de l'étude jusqu'à la visite de l'étude à l'âge de 18 mois (inclus) (critère principal d'efficacité). L'âge médian lors de l'atteinte de cette étape pour la première fois était de 15,9 mois (plage: 7,7 à 18,6 mois). 31 patients (96,9%) inclus dans la population ITT ont survécu sans ventilation permanente (c'est-à-dire une survie sans événement) jusqu'à l'âge de ≥14 mois (critère secondaire d'efficacité).
• +Sur les 32 patients inclus dans la population ITT, 14 patients (48,8%) ont atteint l'étape de «position assise sans assistance pendant au moins 10 secondes» à l'une ou à l'autre des visites de l'étude jusqu'à la visite de l'étude à l'âge de 18 mois (inclus) (critère d'évaluation principal de l'efficacité). L'âge médian lors de l'atteinte de cette étape pour la première fois était de 15,9 mois (plage: 7,7 à 18,6 mois). 31 patients (96,9%) inclus dans la population ITT ont survécu sans ventilation permanente (c'est-à-dire une survie sans événement) jusqu'à l'âge de ≥14 mois (critère d'évaluation secondaire de l'efficacité).
• -Tableau 5: Délai médian jusqu'à l'atteinte des étapes du développement moteur documentée par vidéo dans l'étude CL-302 («Efficacy Completers Population)
• +Tableau 5: Délai médian jusqu'à l'atteinte des étapes du développement moteur documentée par vidéo dans l'étude CL-302 («Efficacy Completers Population»)
• -Sur les 33 patients inclus, 24 patients (72,7%) ont obtenu un score CHOP-INTEND ≥40, 14 patients (42,4%) ont obtenu un score CHOP-INTEND ≥50 et 3 patients (9,1%) ont obtenu un score CHOP-INTEND ≥58 (voir figure 12-4). Les patients atteints de SMA de type 1 non traitée n'obtiennent presque jamais un score CHOP-INTEND ≥40.
• +Sur les 33 patients inclus, 24 patients (72,7%) ont obtenu un score CHOP-INTEND ≥40, 14 patients (42,4%) ont obtenu un score CHOP-INTEND ≥50 et 3 patients (9,1%) ont obtenu un score CHOP-INTEND ≥58 (voir figure 3). Les patients atteints de SMA de type 1 non traitée n'obtiennent presque jamais un score CHOP-INTEND ≥40.
• -* Remarque: le score total calculé automatiquement pour un patient (
• +*Remarque: le score total calculé automatiquement pour un patient (
• -À 24 mois de suivi post-thérapeutique, 10 des 12 patients pouvaient se tenir assis sans assistance pendant ≥10 secondes, 9 patients pouvaient se tenir assis sans assistance pendant ≥30 secondes, et 2 patients pouvaient se tenir debout et marcher sans aide. Un des 12 patients n'a pas acquis le contrôle de la tête comme étape maximale du développement moteur avant l'âge de 24 mois. Dix des 12 patients de l'étude CL-101 continuent à être suivis dans une étude à long terme (jusqu'à 6,5 ans après l'administration du médicament) et ces dix patients étaient en vie le 23 mai 2021 et n'avaient pas besoin de ventilation permanente. Tous ont soit maintenu les étapes atteintes précédemment, soit atteint de nouvelles étapes, notamment la capacité à se tenir assis avec une assistance, à se tenir debout avec une assistance et à marcher seuls. Un traitement concomitant par le nusinersen ou le risdiplam a été administré à cinq des 10 patients à un moment donné de l'étude à long terme. Par conséquent, le maintien de l'efficacité et l'atteinte des étapes ne peuvent pas être imputés uniquement à l'onasemnogène abeparvovec chez tous les patients. L'étape «se tenir debout avec assistance» a été atteinte récemment par deux patients qui ne recevaient pas le nusinersen ou le risdiplam.
• +À 24 mois de suivi post-thérapeutique, 10 des 12 patients pouvaient se tenir assis sans assistance pendant ≥10 secondes, 9 patients pouvaient se tenir assis sans assistance pendant ≥30 secondes, et 2 patients pouvaient se tenir debout et marcher sans aide. Un des 12 patients n'a pas acquis le contrôle de la tête comme étape maximale du développement moteur avant l'âge de 24 mois. Dix des 12 patients de l'étude CL-101 continuent à être suivis dans une étude à long terme (jusqu'à 6,6 ans après l'administration du médicament) et ces dix patients étaient en vie le 23 mai 2021 et n'avaient pas besoin de ventilation permanente. Tous ont soit maintenu les étapes atteintes précédemment, soit atteint de nouvelles étapes, notamment la capacité à se tenir assis avec une assistance, à se tenir debout avec une assistance et à marcher seuls. Un traitement concomitant par le nusinersen ou le risdiplam a été administré à cinq des 10 patients à un moment donné de l'étude à long terme. Par conséquent, le maintien de l'efficacité et l'atteinte des étapes ne peuvent pas être imputés uniquement à l'onasemnogène abeparvovec chez tous les patients. L'étape «se tenir debout avec assistance» a été atteinte récemment par deux patients qui ne recevaient pas le nusinersen ni le risdiplam.
• -L'étude CL-304 est une étude de phase 3 internationale en cours, multicentrique, à dose unique, en ouvert, à un seul bras, de l'AVXS-101 administré par voie IV chez des nouveau-nés pré-symptomatiques d'un âge allant jusqu'à 6 semaines et porteurs de 2 (cohorte 1, n = 14) ou 3 (cohorte 2, n = 15) copies du gène SMN2.
• +L'étude CL-304 est une étude de phase 3 internationale, multicentrique, à dose unique, en ouvert, à un seul bras, de l'AVXS-101 administré par voie IV chez des nouveau-nés pré-symptomatiques d'un âge allant jusqu'à 6 semaines et porteurs de 2 (cohorte 1, n = 14) ou 3 (cohorte 2, n = 15) copies du gène SMN2.
• -Les 14 patients traités porteurs de 2 copies du gène SMN2 ont été observés jusqu'à l'âge 18 mois. Tous les patients ont survécu sans événement jusqu'à un âge d'au moins 14 mois sans ventilation permanente. Les 14 patients ont tous atteint à l'une ou l'autre des visites de l'étude et jusqu'à l'âge de 18 mois (critère principal d'efficacité) l'étape de «position assise sans assistance pendant au moins 30 secondes», notamment à l'âge de 5,7 à 11,8 mois. 11 des 14 patients ont atteint l'étape de «position assise sans assistance» à l'âge de 279 jours ou avant, soit le 99e percentile pour l'atteinte de cette étape. Neuf patients ont atteint l'étape «marcher seul» (64,3%). Les 14 patients ont tous obtenu jusqu'à l'âge de18 mois un score CHOP-INTEND ≥58 à une visite ou l'autre de l'étude. Aucun des patients n'a eu besoin de ventilation de soutien ou d'une assistance à l'alimentation (alimentation par sonde) pendant l'étude.
• +Les 14 patients traités porteurs de 2 copies du gène SMN2 ont été observés jusqu'à l'âge de 18 mois. Tous les patients ont survécu sans événement jusqu'à un âge d'au moins 14 mois sans ventilation permanente. Les 14 patients ont tous atteint à l'une ou l'autre des visites de l'étude et jusqu'à l'âge de 18 mois (critère d'évaluation principal de l'efficacité) l'étape de «position assise sans assistance pendant au moins 30 secondes», notamment à un âge allant de 5,7 à 11,8 mois. 11 des 14 patients ont atteint l'étape de «position assise sans assistance» à l'âge de 279 jours ou avant, soit le 99e percentile pour l'atteinte de cette étape. Neuf patients ont atteint l'étape «marcher seul» (64,3%). Les 14 patients ont tous obtenu jusqu'à l'âge de18 mois un score CHOP-INTEND ≥58 à une visite ou l'autre de l'étude. Aucun des patients n'a eu besoin de ventilation de soutien ou d'une assistance à l'alimentation (alimentation par sonde) pendant l'étude.
• -Les 15 patients étaient tous capables, de l'âge de 9,5 mois à 18,3 mois, de se tenir debout sans soutien pendant au moins 3 secondes (critère principal d'efficacité). 14 patients sur 15 ont atteint l'étape «se tenir debout seul» à l'âge de 514 jours ou avant, soit le 99e percentile pour l'atteinte de cette étape. Quatorze patients (93,3%) étaient en mesure de faire au moins cinq pas seuls.
• -Les 15 patients ont tous obtenu un score > 4 dans la limite de 2 écarts types de la moyenne d'âge aux sous-tests de Bayley-III pour la motricité fine et globale, à chaque visite de suivi jusqu'à l'âge de 24 mois. Aucun des patients n'a eu besoin de ventilation de soutien ou d'une assistance à l'alimentation (alimentation par sonde) pendant l'étude.
• +Les 15 patients étaient tous capables, de l'âge de 9,5 mois à 18,3 mois, de se tenir debout sans soutien pendant au moins 3 secondes (critère d'évaluation principal de l'efficacité). 14 patients sur 15 ont atteint l'étape «se tenir debout seul» à l'âge de 514 jours ou avant, soit le 99e percentile pour l'atteinte de cette étape. Quatorze patients (93,3%) étaient en mesure de faire au moins cinq pas seuls.
• +Les 15 patients ont tous obtenu un score ≥4 dans la limite de 2 écarts types de la moyenne d'âge aux sous-tests de Bayley-III pour la motricité fine et globale, à chaque visite de suivi jusqu'à l'âge de 24 mois. Aucun des patients n'a eu besoin de ventilation de soutien ou d'une assistance à l'alimentation (alimentation par sonde) pendant l'étude.
• -Après administration intraveineuse à des souris néonatales, le vecteur et le transgène étaient largement distribués, la plus forte expression étant généralement observée dans le cœur, le foie, les poumons et les muscles squelettiques et une expression importante dans le cerveau et la moelle épinière. Lors d'études toxicologiques pivots de trois mois menées chez la souris, les principaux organes cibles de la toxicité étaient le cœur et le foie. Les anomalies liées à l'onasemnogène abeparvovec dans les ventricules cardiaques étaient une inflammation, un œdème et une fibrose liés à la dose. Une inflammation, une thrombose, une dégénérescence/nécrose du myocarde et une fibroplasie ont été observées dans les oreillettes du cœur. Une dose sans effet toxique observable (NOAEL) n'a pu être déterminée pour l'onasemnogène abeparvovec lors des études menées chez la souris, car des manifestations de type inflammation/œdème/fibrose ventriculaires et inflammation auriculaire ont été observées à la dose la plus faible testée (1,5 × 1014 vg/kg). Cette dose est considérée comme la dose maximale tolérée et représente environ 1,4 fois la dose clinique recommandée. La mortalité liée à l'onasemnogène abeparvovec était, chez la majorité des souris, associée à une thrombose auriculaire et a été observée à la dose de 2,4 × 10 14 vg/kg. La cause de la mortalité chez les autres animaux n'a pas pu être établie, bien qu'un processus de dégénérescence/régénération ait été observé dans le cœur de ces animaux au microscope.
• -Les anomalies hépatiques chez les souris comprenaient une hypertrophie hépatocellulaire, une activation des cellules de Kupffer et une nécrose hépatocellulaire isolée. Dans les études de toxicologie à long terme avec administration intraveineuse et intrathécale d'onasemnogène abeparvovec chez des primates juvéniles non humains, les anomalies hépatiques, y compris la nécrose singulière d'hépatocytes et l'hyperplasie de cellules ovales, ont montré une réversibilité partielle (IV) ou totale (IT).
• -Il n'a pas été réalisé d'études de génotoxicité, de carcinogénicité et de toxicité sur la reproduction avec l'onasemnogène abeparvovec.
• +Après administration intraveineuse à des souris néonatales, le vecteur et le transgène étaient largement distribués, la plus forte expression étant généralement observée dans le cœur, le foie, les poumons et les muscles squelettiques et une expression importante dans le cerveau et la moelle épinière. Lors d'études toxicologiques pivots de trois mois menées chez la souris, les principaux organes cibles de la toxicité étaient le cœur et le foie. Les anomalies liées à l'onasemnogène abeparvovec dans les ventricules cardiaques étaient une inflammation, un œdème et une fibrose liés à la dose. Une inflammation, une thrombose, une dégénérescence/nécrose du myocarde et une fibroplasie ont été observées dans les oreillettes du cœur. Une dose sans effet toxique observable (NOAEL) n'a pu être déterminée pour l'onasemnogène abeparvovec lors des études menées chez la souris, car des manifestations de type inflammation/œdème/fibrose ventriculaires et inflammation auriculaire ont été observées à la dose la plus faible testée (1,5 × 1014 vg/kg). Cette dose est considérée comme la dose maximale tolérée et représente environ 1,4 fois la dose clinique recommandée. La mortalité liée à l'onasemnogène abeparvovec était, chez la majorité des souris, associée à une thrombose auriculaire et a été observée à la dose de 2,4 × 10 14 vg/kg. La cause de la mortalité chez les autres animaux n'a pas pu être établie, bien que par microscopie, un processus de dégénérescence/régénération ait été observé dans le cœur de ces animaux.
• +Les anomalies hépatiques chez les souris comprenaient une hypertrophie hépatocellulaire, une activation des cellules de Kupffer et une nécrose hépatocellulaire isolée. Dans les études de toxicologie à long terme avec administration intraveineuse et intrathécale d'onasemnogène abeparvovec chez des primates juvéniles non humains, les anomalies hépatiques, y compris la mort singulière (nécrose) d'hépatocytes et l'hyperplasie de cellules ovales, ont montré une réversibilité partielle (IV) ou totale (IT).
• +Il n'a pas été réalisé d'études de génotoxicité, de carcinogénicité ni de toxicité sur la reproduction avec l'onasemnogène abeparvovec.
• -L'onasemnogène abeparvovec est disponible dans un flacon (10 ml, polymère Crystal Zénith) muni d'un bouchon (20 mm, caoutchouc de chlorobutyle) et d'un joint (aluminium, flip-off) avec capuchon de couleur (plastique) existant en deux volumes de remplissage différents, 5,5 ml ou 8,3 ml.
• -La dose d'onasemnogène abeparvovec et le nombre exact de flacons nécessaires pour chaque patient sont calculés en fonction du poids corporel du patient (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et le tableau 5 ci-dessous).
• -Tableau 5: Différents emballages/kits
• +L'onasemnogène abeparvovec est disponible dans un flacon (10 ml, polymère Crystal Zénith) muni d'un bouchon (20 mm, caoutchouc de chlorobutyle) et d'une garniture d'étanchéité (aluminium, flip-off) avec capuchon de couleur (plastique) existant en deux volumes de remplissage différents, 5,5 ml ou 8,3 ml.
• +La dose d'onasemnogène abeparvovec et le nombre exact de flacons nécessaires pour chaque patient sont calculés en fonction du poids corporel du patient (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et le tableau 6 ci-dessous).
• +Tableau 6: Différents emballages/kits
• -Juin 2022
• +Octobre 2022