• -Onasemnogène abeparvovec: médicament de thérapie génique exprimant la protéine de survie des motoneurones (SMN, Survival Motoneuron) humaine. Il s'agit d'un vecteur adéno-associé recombinant non réplicatif dérivé du virus de sérotype 9 (AAV9), contenant l'ADNc du gène SMN humain sous le contrôle du promoteur hybride d'un amplificateur du cytomégalovirus/promoteur du gène de l'actine β de poulet.
• -L'onasemnogène abeparvovec est produit par la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules rénales embryonnaires humaines.
• +Onasemnogène abéparvovec: médicament de thérapie génique exprimant la protéine de survie des motoneurones (SMN, Survival Motoneuron) humaine. Il s'agit d'un vecteur adéno-associé recombinant non réplicatif dérivé du virus de sérotype 9 (AAV9), contenant l'ADNc du gène SMN humain sous le contrôle du promoteur hybride d'un amplificateur du cytomégalovirus/promoteur du gène de l'actine β de poulet.
• +L'onasemnogène abéparvovec est produit par la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules rénales embryonnaires humaines.
• -Des tests de laboratoire initiaux sont requis avant l'administration d'onasemnogène abeparvovec, notamment:
• +Des tests de laboratoire initiaux sont requis avant l'administration d'onasemnogène abéparvovec, notamment:
• -·fonction hépatique: alanine aminotransférase (ALAT), aspartate aminotransférase (ASAT), bilirubine totale, albumine, temps de prothrombine, temps de thromboplastine partielle (TTP) et rapport international normalisé (INR);
• +·fonction hépatique: alanine aminotransférase (ALAT), aspartate aminotransférase (ASAT), bilirubine totale, albumine, temps de prothrombine, temps de céphaline activée (TCA) et rapport international normalisé (INR);
• -Pour déterminer le moment du traitement par l'onasemnogène abeparvovec, il faut tenir compte de la nécessité de surveiller étroitement la fonction hépatique, la numération des plaquettes et le taux de troponine I après l'administration, ainsi que de la nécessité d'une corticothérapie concomitante (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -En raison du risque accru de réponse immunitaire systémique grave, il est préférable que les patients présentent un état clinique général stable (état hydrique et nutritionnel, absence d'infections, par exemple) avant une perfusion de Zolgensma.
• -En présence d'une infection active aiguë ou chronique non contrôlée, le traitement doit être retardé jusqu'à ce que l'infection ait disparu et que le patient présente un état clinique stable. Aucun signe clinique ou symptôme d'infection ne doit être présent au moment de l'administration d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Mises en garde et précautions» sous-rubrique «Réponse immunitaire systémique»).
• +Pour déterminer le moment du traitement par l'onasemnogène abéparvovec, il faut tenir compte de la nécessité de surveiller étroitement la fonction hépatique, la numération des plaquettes et le taux de troponine I après l'administration, ainsi que de la nécessité d'une corticothérapie concomitante (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +En raison du risque accru de réponse immunitaire systémique grave, il est recommandé que les patients présentent un état clinique général stable (état hydrique et nutritionnel, absence d'infections, par exemple) avant une perfusion de Zolgensma.
• +En présence d'une infection active aiguë ou chronique non contrôlée, le traitement doit être retardé jusqu'à ce que l'infection ait disparu et que le patient présente un état clinique stable. Aucun signe clinique ou symptôme d'infection ne doit être présent au moment de l'administration d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Mises en garde et précautions» sous-rubrique «Réponse immunitaire systémique»).
• -Les patients reçoivent une dose nominale de 1,1 × 1014 vg/kg d'onasemnogène abeparvovec. Le volume total est déterminé en fonction du poids du patient.
• +Les patients reçoivent une dose nominale de 1,1 × 1014 vg/kg d'onasemnogène abéparvovec. Le volume total est déterminé en fonction du poids du patient.
• -L'administration de l'onasemnogène abeparvovec est suivie d'une réaction immunitaire contre la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 9 (AAV9) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Cela peut entraîner une augmentation des aminotransférases hépatiques, une augmentation du taux de troponine I ou une diminution du nombre de plaquettes (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). L'immunomodulation avec des corticostéroïdes est recommandée pour atténuer la réponse immunitaire. Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté à l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Interactions»).
• -Avant le début du schéma thérapeutique immunomodulateur et avant l'administration d'onasemnogène abeparvovec, le patient doit être examiné quant à la présence de symptômes d'une maladie infectieuse active, quelle qu'en soit la nature.
• -Il est recommandé de commencer un schéma thérapeutique immunomodulateur 24 heures avant la perfusion d'onasemnogène abeparvovec selon le calendrier suivant (voir tableau 2). Les écarts par rapport à ces recommandations sont laissés à la discrétion du médecin traitant (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +L'administration de l'onasemnogène abéparvovec est suivie d'une réaction immunitaire contre la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 9 (AAV9) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Cela peut entraîner une augmentation des aminotransférases hépatiques, une augmentation du taux de troponine I ou une diminution du nombre de plaquettes (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). L'immunomodulation avec des corticostéroïdes est recommandée pour atténuer la réponse immunitaire. Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté à l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Interactions»).
• +Avant le début du schéma thérapeutique immunomodulateur et avant l'administration d'onasemnogène abéparvovec, le patient doit être examiné quant à la présence de symptômes d'une maladie infectieuse active, quelle qu'en soit la nature.
• +Il est recommandé de commencer un schéma thérapeutique immunomodulateur 24 heures avant la perfusion d'onasemnogène abéparvovec selon le calendrier suivant (voir tableau 2). Les écarts par rapport à ces recommandations sont laissés à la discrétion du médecin traitant (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Avant la perfusion 24 heures avant l'onasemnogène abeparvovec: Prednisolone 1 mg/kg/jour (ou équivalent si un autre corticostéroïde est utilisé) par voie orale
• -Après la perfusion 30 jours (jour d'administration de l'onasemnogène abeparvovec inclus) Prednisolone 1 mg/kg/jour (ou équivalent si un autre corticostéroïde est utilisé) par voie orale
• +Avant la perfusion 24 heures avant la perfusion d'onasemnogène abéparvovec: Prednisolone 1 mg/kg/jour (ou équivalent si un autre corticostéroïde est utilisé) par voie orale
• +Après la perfusion 30 jours (jour d'administration de l'onasemnogène abéparvovec inclus) Prednisolone 1 mg/kg/jour (ou équivalent si un autre corticostéroïde est utilisé) par voie orale
• - La fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine totale) doit être surveillée pendant au moins 3 mois après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec et plus longtemps en cas d'indication clinique, les patients dont la fonction hépatique se détériore et/ou qui présentent des signes ou symptômes d'une affection aiguë doivent faire l'objet d'un examen clinique et d'une surveillance étroite (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• + La fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine totale) doit être surveillée pendant au moins 3 mois après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec et plus longtemps en cas d'indication clinique, les patients dont la fonction hépatique se détériore et/ou qui présentent des signes ou symptômes d'une affection aiguë doivent faire l'objet d'un examen clinique et d'une surveillance étroite (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Si le médecin traitant utilise un autre corticostéroïde au lieu de la prednisolone, des considérations et des approches similaires pour diminuer la dose après 30 jours doivent être utilisées, le cas échéant.
• +Si le médecin traitant utilise un autre corticostéroïde au lieu de la prednisolone, des considérations et des approches similaires pour diminuer progressivement la dose après 30 jours doivent être utilisées, le cas échéant.
• -Les patients présentant une ALAT, une ASAT ou une bilirubine totale (sauf en cas d'ictère néonatal) > 2 × LSN n'ont pas fait l'objet d'essais cliniques avec l'onasemnogène abeparvovec. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, le traitement par onasemnogène abeparvovec doit être soigneusement réfléchi (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Un ajustement de la posologie ne doit pas être envisagé.
• +Les patients présentant une ALAT, une ASAT ou une bilirubine totale (sauf en cas d'ictère néonatal) > 2 × LSN n'ont pas fait l'objet d'essais cliniques avec l'onasemnogène abéparvovec. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, le traitement par onasemnogène abéparvovec doit être soigneusement réfléchi (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Un ajustement de la posologie ne doit pas être envisagé.
• -La sécurité et l'efficacité de l'onasemnogène abeparvovec chez les patients présentant une insuffisance rénale n'ont pas été établies et le traitement par l'onasemnogène abeparvovec doit être soigneusement réfléchi. Un ajustement de la posologie ne doit pas être envisagé.
• +La sécurité et l'efficacité de l'onasemnogène abéparvovec chez les patients présentant une insuffisance rénale n'ont pas été établies et le traitement par l'onasemnogène abéparvovec doit être soigneusement réfléchi. Un ajustement de la posologie ne doit pas être envisagé.
• -La sécurité et l'efficacité de l'onasemnogène abeparvovec chez les prématurés avant que l'âge gestationnel à terme soit atteint n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. L'administration d'onasemnogène abeparvovec doit être soigneusement réfléchie, car un traitement concomitant avec des corticostéroïdes peut nuire au développement neurologique.
• -Lors des essais cliniques, des patients âgés de 6 mois maximum (et pesant 8,5 kg maximum) ont été traités. Il n'existe pas de données contrôlées concernant les patients âgés de 6 mois à deux ans au moment du traitement. Par conséquent, la sécurité et l'efficacité de l'onasemnogène abeparvovec en dehors de la population étudiée ne peuvent être établies que partiellement, et uniquement jusqu'à l'âge de deux ans, sur la base des données actuelles. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique «Propriétés/Effets».
• +La sécurité et l'efficacité de l'onasemnogène abéparvovec chez les prématurés avant que l'âge gestationnel à terme soit atteint n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. L'administration d'onasemnogène abéparvovec doit être soigneusement réfléchie, car un traitement concomitant avec des corticostéroïdes peut nuire au développement neurologique.
• +Lors des essais cliniques, des patients âgés de 6 mois maximum (et pesant 8,5 kg maximum) ont été traités. Il n'existe pas de données contrôlées concernant les patients âgés de 6 mois à deux ans au moment du traitement. Par conséquent, la sécurité et l'efficacité de l'onasemnogène abéparvovec en dehors de la population étudiée ne peuvent être établies que partiellement, et uniquement jusqu'à l'âge de deux ans, sur la base des données actuelles. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique «Propriétés/Effets».
• -L'onasemnogène abeparvovec doit être administré au moyen d'un pousse-seringue en une seule perfusion intraveineuse lente sur une période d'environ 60 minutes et ne doit pas être administré en perfusion intraveineuse rapide ou en bolus.
• +L'onasemnogène abéparvovec doit être administré au moyen d'un pousse-seringue en une seule perfusion intraveineuse lente sur une période d'environ 60 minutes et ne doit pas être administré en perfusion intraveineuse rapide ou en bolus.
• -Ce médicament contient un organisme génétiquement modifié. Il convient de porter un équipement de protection individuelle (c'est-à-dire des gants, des lunettes de protection, une blouse de laboratoire et des manchons) pendant la préparation et l'administration de l'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Remarques particulières»).
• +Ce médicament contient un organisme génétiquement modifié. Il convient de porter un équipement de protection individuelle (c'est-à-dire des gants, des lunettes de protection, une blouse de laboratoire et des manchons) pendant la préparation et l'administration de l'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Remarques particulières»).
• -Après une exposition naturelle, des anticorps anti-AAV9 peuvent être produits. Il existe plusieurs études sur la prévalence des anticorps anti-AAV9 dans la population générale, qui montrent un faible taux d'exposition antérieure à l'AAV9 dans la population pédiatrique. Une recherche d'anticorps anti-AAV9 doit être réalisée avant la perfusion d'onasemnogène abeparvovec. Un nouveau test peut être réalisé si les titres d'anticorps anti-AAV9 sont supérieurs à 1:50. On ne sait pas encore si ou dans quelles conditions l'onasemnogène abeparvovec peut être administré de manière sûre et efficace lorsque les titres d'anticorps anti-AAV9 sont supérieurs à 1:50 (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +Après une exposition naturelle, des anticorps anti-AAV9 peuvent être produits. Il existe plusieurs études sur la prévalence des anticorps anti-AAV9 dans la population générale, qui montrent un faible taux d'exposition antérieure à l'AAV9 dans la population pédiatrique. Une recherche d'anticorps anti-AAV9 doit être réalisée avant la perfusion d'onasemnogène abéparvovec. Un nouveau test peut être réalisé si les titres d'anticorps anti-AAV9 sont supérieurs à 1:50. On ne sait pas encore si ou dans quelles conditions l'onasemnogène abéparvovec peut être administré de manière sûre et efficace lorsque les titres d'anticorps anti-AAV9 sont supérieurs à 1:50 (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• -Étant donné que la SMA entraîne des lésions progressives et non réversibles des motoneurones, le bénéfice de l'onasemnogène abeparvovec chez les patients symptomatiques dépend du degré de charge de la maladie au moment du traitement, un traitement plus précoce entraînant un bénéfice potentiellement plus important.
• +Étant donné que la SMA entraîne des lésions progressives et non réversibles des motoneurones, le bénéfice de l'onasemnogène abéparvovec chez les patients symptomatiques dépend du degré de charge de la maladie au moment du traitement, un traitement plus précoce entraînant un bénéfice potentiellement plus important.
• -Le rapport bénéfice/risque de l'onasemnogène abeparvovec chez les patients atteints de SMA avancée, qui sont maintenus en vie par ventilation permanente et qui n'ont pas la capacité de se développer, n'est pas établi.
• -Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité à long terme de ce médicament.
• +Le rapport bénéfice/risque de l'onasemnogène abéparvovec chez les patients atteints de SMA avancée, qui sont maintenus en vie par ventilation permanente et qui n'ont pas la capacité de se développer, n'est pas établi.
• +Des données limitées sont disponibles sur l'efficacité à long terme de ce médicament (voir «Propriétés/Effets»).
• -La perfusion d'onasemnogène abeparvovec est suivie d'une réaction immunitaire contre la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 9 (AAV9). Cela inclut la formation d'anticorps contre la capside de l'AAV9 et une réponse immunitaire induite par les lymphocytes T malgré le schéma thérapeutique immunomodulateur recommandé dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• -Des cas de toxicité hépatique à médiation immunitaire, qui se sont généralement manifestés par des taux élevés d'ALAT et/ou d'ASAT et par des lésions hépatiques graves et aiguës ou par une insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas ayant une issue fatale, ont été rapportés après l'utilisation de l'onasemnogène abeparvovec. Une toxicité hépatique à médiation immunitaire peut nécessiter un ajustement du schéma thérapeutique immunomodulateur sous la forme d'une durée d'utilisation plus longue, d'une augmentation de la dose ou d'un prolongement de la diminution progressive du corticostéroïde. Pour plus de détails sur le schéma thérapeutique immunomodulateur, voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et les sous-rubriques «Toxicité hépatique» et «Réponse immunitaire systémique» ci-dessous.
• +La perfusion d'onasemnogène abéparvovec est suivie d'une réaction immunitaire contre la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 9 (AAV9). Cela inclut la formation d'anticorps contre la capside de l'AAV9 et une réponse immunitaire induite par les lymphocytes T malgré le schéma thérapeutique immunomodulateur recommandé dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Des cas de toxicité hépatique à médiation immunitaire, qui se sont généralement manifestés par des taux élevés d'ALAT et/ou d'ASAT, par une atteinte hépatique grave et aiguë ou par une insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas ayant une issue fatale, ont été rapportés après l'utilisation de l'onasemnogène abéparvovec. Une toxicité hépatique à médiation immunitaire peut nécessiter un ajustement du schéma thérapeutique immunomodulateur sous la forme d'une durée d'utilisation plus longue, d'une augmentation de la dose ou d'un prolongement de la diminution progressive du corticostéroïde. Pour plus de détails sur le schéma thérapeutique immunomodulateur, voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et les sous-rubriques «Toxicité hépatique» et «Réponse immunitaire systémique» ci-dessous.
• -·L'administration d'un vecteur AAV peut entraîner des taux élevés d'aminotransférases, qui peuvent être graves.
• +·L'administration d'un vecteur AAV peut entraîner des taux élevés d'aminotransférases qui peuvent être graves.
• -·Avant la perfusion, la fonction hépatique des patients doit toujours être évaluée par un examen clinique et des tests de laboratoire (par exemple, aminotransférases hépatiques ASAT et ALAT, bilirubine totale, albumine, temps de prothrombine, PTT et INR (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)).
• -·Pour atténuer les augmentations potentielles des aminotransférases, chaque patient doit recevoir un corticostéroïde systémique avant et après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Avant la perfusion, la fonction hépatique des patients doit toujours être évaluée par un examen clinique et des tests de laboratoire (par exemple, aminotransférases hépatiques ASAT et ALAT, bilirubine totale, albumine, temps de prothrombine, TCA et INR (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)).
• +·Pour atténuer les augmentations potentielles des aminotransférases, chaque patient doit recevoir un corticostéroïde systémique avant et après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -·Les patients dont les tests indiquent une dégradation de la fonction hépatique et/ou des signes ou symptômes d'une affection aiguë doivent immédiatement être adressés à un gastroentérologue/hépatologue pour un examen clinique et faire l'objet d'une surveillance étroite.
• -·D'autres tests (par exemple albumine, temps de prothrombine, PTT et INR) sont recommandés si une atteinte hépatique est suspectée.
• -·Les risques et les bénéfices de la perfusion d'onasemnogène abeparvovec chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante doivent être soigneusement évalués.
• -Après administration de l'onasemnogène abeparvovec, les taux d'ASAT/d'ALAT et de bilirubine totale doivent être déterminés chaque semaine pendant une période d'un mois jusqu'à la fin de l'arrêt progressif des corticostéroïdes, ou plus longtemps si nécessaire. Si le patient présente un état clinique normal et stable à la fin de l'arrêt des corticostéroïdes, la fonction hépatique doit être surveillée chaque semaine pendant 30 jours après l'administration de Zolgensma, puis toutes les 2 semaines pendant un mois supplémentaire. L'arrêt progressif de la prednisolone ne doit être envisagé que lorsque les taux d'ASAT/d'ALAT sont inférieurs à 2 fois la limite supérieure de la normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Les patients dont les tests indiquent une dégradation de la fonction hépatique et/ou des signes ou symptômes d'une affection aiguë doivent immédiatement être adressés à un gastroentérologue ou à un hépatologue pour un examen clinique et faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +·Les risques et les bénéfices de la perfusion d'onasemnogène abéparvovec chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante doivent être soigneusement évalués.
• +Après administration de l'onasemnogène abéparvovec, les taux d'ASAT/d'ALAT et de bilirubine totale doivent être déterminés chaque semaine pendant une période d'un mois, jusqu'à la fin de la phase d'arrêt progressif du corticostéroïde ou plus longtemps si nécessaire. Si le patient présente un état clinique normal et stable à la fin de la phase d'arrêt progressif du corticostéroïde, la fonction hépatique doit être surveillée chaque semaine pendant 30 jours après l'administration de Zolgensma, puis toutes les 2 semaines pendant un mois supplémentaire. L'arrêt progressif de la prednisolone ne doit être envisagé que lorsque les taux d'ASAT/d'ALAT sont inférieurs à 2 fois la limite supérieure de la normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des diminutions transitoires du nombre de plaquettes, dont certaines répondaient aux critères de thrombopénie, ont été observées dans les essais cliniques avec l'onasemnogène abeparvovec. Dans la plupart des cas, le plus faible taux de plaquettes est survenu dans la première semaine suivant la perfusion d'onasemnogène abeparvovec.
• +Des diminutions transitoires du nombre de plaquettes, dont certaines répondaient aux critères de thrombopénie, ont été observées dans les essais cliniques avec l'onasemnogène abéparvovec. Dans la plupart des cas, le taux de plaquettes le plus faible est survenu au cours de la première semaine suivant la perfusion d'onasemnogène abéparvovec.
• -Le nombre de plaquettes doit être déterminé avant la perfusion d'onasemnogène abeparvovec et contrôlé étroitement pendant les deux premières semaines après la perfusion, puis régulièrement par la suite, au moins chaque semaine pendant le premier mois, puis toutes les deux semaines pendant les deuxième et troisième mois jusqu'à ce qu'il soit revenu à la valeur initiale.
• +Le nombre de plaquettes doit être déterminé avant la perfusion d'onasemnogène abéparvovec et contrôlé étroitement pendant les deux premières semaines après la perfusion, puis régulièrement par la suite, au moins chaque semaine pendant le premier mois, puis toutes les deux semaines pendant les deuxième et troisième mois jusqu'à ce qu'il soit revenu à la valeur initiale.
• -Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été rapportés après la commercialisation, dans les deux premières semaines après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Effets indésirables»). La MAT est caractérisée par une thrombopénie, une anémie hémolytique microangiopathique et une atteinte rénale aiguë. Dans certains cas, l'activation simultanée du système immunitaire (par exemple par des infections, des vaccinations) a été identifiée comme un facteur contributif.
• +Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été rapportés après la commercialisation, au cours des deux premières semaines après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Effets indésirables»). La MAT est caractérisée par une thrombopénie, une anémie hémolytique microangiopathique et une atteinte rénale aiguë. Dans certains cas, l'activation simultanée du système immunitaire (par exemple par des infections, des vaccinations) a été identifiée comme un facteur contributif.
• -La thrombopénie est une caractéristique majeure de la MAT. Il convient donc de surveiller étroitement la numération des plaquettes pendant les deux premières semaines après la perfusion, et à intervalles réguliers par la suite (voir la sous-rubrique «Thrombopénie»). Il convient également de rechercher chez les patients les signes et symptômes de la MAT tels que l'hypertension, l'augmentation des bleus (ecchymoses), les convulsions ou la diminution de la diurèse. Si ces signes et symptômes surviennent en association avec une thrombopénie, d'autres examens diagnostiques doivent être menés immédiatement afin de détecter une anémie hémolytique et un trouble de la fonction rénale éventuels. En cas de signes cliniques, de symptômes et/ou de résultats de laboratoire suggérant une MAT, un spécialiste doit être consulté immédiatement afin de traiter la MAT selon l'indication clinique.
• +La thrombopénie est une caractéristique majeure de la MAT. Il convient donc de surveiller étroitement la numération des plaquettes pendant les deux premières semaines après la perfusion, et à intervalles réguliers par la suite (voir la sous-rubrique «Thrombopénie»). Il convient également de rechercher chez les patients les signes et symptômes de la MAT tels que l'hypertension, l'augmentation des bleus (ecchymoses), les convulsions ou la diminution de la diurèse. Si ces signes et symptômes surviennent en association avec une thrombopénie, d'autres examens diagnostiques doivent être menés immédiatement afin de détecter une anémie hémolytique et une insuffisance rénale éventuelles. En cas de signes cliniques, de symptômes et/ou de résultats de laboratoire suggérant une MAT, un spécialiste doit être consulté immédiatement afin de traiter la MAT selon l'indication clinique.
• -Des élévations des taux de troponine I cardiaque ont été observées après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Effets indésirables»). Les taux élevés de troponine I qui ont été signalés chez certains patients peuvent indiquer une éventuelle atteinte du tissu myocardique. Sur la base de ces observations et de la toxicité cardiaque observée chez la souris, le taux de troponine I chez les patients atteints de SMA doit être déterminé avant la perfusion d'onasemnogène abeparvovec et surveillé pendant au moins 3 mois ou jusqu'à ce que le taux revienne dans la plage de référence normale. La consultation d'un cardiologue doit être envisagée si nécessaire.
• +Des élévations des taux de troponine I cardiaque ont été observées après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Effets indésirables»). Les taux élevés de troponine I qui ont été signalés chez certains patients peuvent indiquer une éventuelle atteinte du tissu myocardique. Sur la base de ces observations et de la toxicité cardiaque observée chez la souris, le taux de troponine I chez les patients atteints de SMA doit être déterminé avant la perfusion d'onasemnogène abéparvovec et surveillé pendant au moins 3 mois ou jusqu'à ce que le taux revienne dans la plage de référence normale. La consultation d'un cardiologue doit être envisagée si nécessaire.
• -En raison du risque accru de réponse immunitaire systémique grave, il est recommandé de veiller à ce que les patients présentent un état clinique général stable (état hydrique et nutritionnel, absence d'infections, par exemple) avant une perfusion d'onasemnogène abeparvovec. Le traitement ne doit pas être initié en cas d'infections actives concomitantes. Le traitement peut être initié dès que l'infection a disparu et que le patient présente un état clinique stable. Cela s'applique aux infections aiguës (telles que les infections respiratoires aiguës ou les hépatites aiguës) ainsi qu'aux infections chroniques non contrôlées (telles que l'hépatite B chronique active) (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Les patients présentant une infection active ont été exclus des études cliniques. Le traitement immunomodulateur (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») peut affecter la réponse immunitaire aux infections (par exemple respiratoires), ce qui peut entraîner une évolution clinique plus grave des infections. Une vigilance accrue dans la prévention, la surveillance et le traitement d'infections est recommandée avant et après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec. Les traitements prophylactiques saisonniers qui préviennent les infections par le virus respiratoire syncytial (VRS) sont recommandés et doivent être à jour. Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté à l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Interactions»).
• +En raison du risque accru de réponse immunitaire systémique grave, il est recommandé de veiller à ce que les patients présentent un état de santé général cliniquement stable (état hydrique et nutritionnel, absence d'infections, par exemple) avant une perfusion d'onasemnogène abéparvovec. Le traitement ne doit pas être initié en cas d'infections actives concomitantes. Le traitement peut être initié dès que l'infection a disparu et que le patient présente un état clinique stable. Cela s'applique aux infections aiguës (telles que les infections respiratoires aiguës ou les hépatites aiguës) ainsi qu'aux infections chroniques non contrôlées (telles que l'hépatite B chronique active) (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Les patients présentant une infection active ont été exclus des études cliniques. Le traitement immunomodulateur (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») peut affecter la réponse immunitaire aux infections (par exemple respiratoires), ce qui peut entraîner une évolution clinique plus grave des infections. Une vigilance accrue dans la prévention, la surveillance et le traitement d'infections est recommandée avant et après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec. Les traitements prophylactiques saisonniers qui préviennent les infections par le virus respiratoire syncytial (VRS) sont recommandés et doivent être à jour. Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté à l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Interactions»).
• -Une libération temporaire (excrétion) de l'onasemnogène abeparvovec peut se produire, principalement par les excréments. Les soignants et les proches des patients doivent être informés des instructions suivantes pour une manipulation correcte des selles du patient:
• -·Une bonne hygiène des mains est requise dans le cas où elles entrent en contact direct avec les fluides corporels et les selles du patient. Ces instructions doivent être suivies pendant au moins 1 mois après le traitement par l'onasemnogène abeparvovec.
• +Une libération (excrétion) temporaire de l'onasemnogène abéparvovec peut se produire, principalement par les excréments. Les soignants et les proches des patients doivent être informés des instructions suivantes pour une manipulation correcte des selles du patient:
• +·Une bonne hygiène des mains est requise dans le cas où elles entrent en contact direct avec les fluides corporels et les selles du patient. Ces instructions doivent être suivies pendant au moins 1 mois après le traitement par l'onasemnogène abéparvovec.
• -On dispose d'une expérience limitée sur l'utilisation de l'onasemnogène abeparvovec chez les patients recevant des médicaments hépatotoxiques ou utilisant des substances hépatotoxiques. La sécurité et l'efficacité de l'administration de l'onasemnogène abeparvovec chez ces patients n'ont pas été établies.
• +On dispose d'une expérience limitée sur l'utilisation de l'onasemnogène abéparvovec chez les patients recevant des médicaments hépatotoxiques ou utilisant des substances hépatotoxiques. La sécurité et l'efficacité de l'administration de l'onasemnogène abéparvovec chez ces patients n'ont pas été établies.
• -Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté à l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir les rubriques «Posologie/Administration» et «Mises en garde et précautions»). Une prophylaxie saisonnière contre les infections par le VRS est recommandée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Les vaccins vivants tels que le ROR et le vaccin contre la varicelle ne doivent pas être utilisés chez les patients recevant une dose immunosuppressive de stéroïdes (c'est-à-dire ≥2 semaines d'administration quotidienne de 20 mg ou 2 mg/kg de poids corporel de prednisone ou un équivalent).
• +Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté à l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec (voir les rubriques «Posologie/Administration» et «Mises en garde et précautions»). Une prophylaxie saisonnière contre les infections par le VRS est recommandée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Les vaccins vivants tels que le ROR et le vaccin contre la varicelle ne doivent pas être utilisés chez les patients recevant une dose immunosuppressive de stéroïdes (c'est-à-dire ≥2 semaines d'administration quotidienne de 20 mg ou 2 mg/kg de poids corporel de prednisone ou un équivalent).
• -L'onasemnogène abeparvovec n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +L'onasemnogène abéparvovec n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• -La sécurité de l'onasemnogène abeparvovec a été évaluée chez 99 patients recevant l'onasemnogène abeparvovec à la dose recommandée (1,1 × 1014 vg/kg) dans le cadre de 5 essais cliniques ouverts. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après l'administration étaient une augmentation des enzymes hépatiques (24,2%), une toxicité hépatique (8,1%), des vomissements (9,1%), une thrombopénie (6,1%), une augmentation de la troponine (5,1%) et de la fièvre (5,1%), voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +La sécurité de l'onasemnogène abéparvovec a été évaluée chez 99 patients recevant l'onasemnogène abéparvovec à la dose recommandée (1,1 × 1014 vg/kg) dans le cadre de 5 essais cliniques ouverts. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après l'administration étaient une augmentation des enzymes hépatiques (24,2%), une toxicité hépatique (8,1%), des vomissements (9,1%), une thrombopénie (6,1%), une augmentation de la troponine (5,1%) et de la fièvre (5,1%), voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Les effets indésirables survenus avec l'onasemnogène abeparvovec ayant une relation causale avec le traitement chez tous les patients ayant reçu une perfusion intraveineuse à la dose recommandée sont présentés dans le tableau 3. Les effets indésirables sont répertoriés selon la classification par systèmes d'organes MedDRA et classés par fréquence. Les catégories de fréquences sont basées sur la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (fréquence non estimable sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre de gravité décroissante.
• -Tableau 3: Liste des effets indésirables de l'onasemnogène abeparvovec
• +Les effets indésirables survenus avec l'onasemnogène abéparvovec ayant une relation causale avec le traitement chez tous les patients ayant reçu une perfusion intraveineuse à la dose recommandée sont présentés dans le tableau 3. Les effets indésirables sont répertoriés selon la classification par systèmes d'organes MedDRA et classés par fréquence. Les catégories de fréquences sont basées sur la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (fréquence non estimable sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre de gravité décroissante.
• +Tableau 3: Liste des effets indésirables de l'onasemnogène abéparvovec
• +Affections cardiaques
• +Fréquents Augmentation de la troponine6)
• +Très fréquents Augmentation des enzymes hépatiques5) (24,2%)
• +
• -Fréquence inconnue Lésion hépatique aiguë2)
• +Fréquence inconnue Atteinte hépatique aiguë2)
• -Investigations
• -Très fréquents Augmentation des enzymes hépatiques5) (24,2%)
• -Fréquents Augmentation de la troponine6)
• -1) Thrombopénie inclut: thrombopénie et numération plaquettaire diminuée
• +1) Thrombopénie inclut: thrombopénie et numération des plaquettes diminuée
• -6) Augmentation de la troponine inclut: augmentation de la troponine, augmentation de la troponine I et de la troponine T (rapportée en dehors des études cliniques et durant la période post-commercialisation).
• +6) Augmentation de la troponine inclut: augmentation de la troponine, augmentation de la troponine I et de la troponine T (rapportée en dehors des études cliniques et durant la période post-commercialisation)
• -Dans les études cliniques, des augmentations des taux de transaminases correspondant à plus de deux fois la LSN (et dans quelques cas > 20 × LSN) ont été observées chez 31% des patients traités à la dose recommandée. Ces patients étaient asymptomatiques sur le plan clinique et aucun des patients n'a présenté une augmentation cliniquement significative de la bilirubine. Les augmentations des transaminases sériques ont régressé habituellement sous traitement par la prednisolone et les patients se sont rétablis sans séquelles (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Après la commercialisation, en dehors des études cliniques, des cas d'enfants développant des signes et des symptômes d'insuffisance hépatique aiguë (p.ex. ictère, coagulopathie, encéphalopathie) typiquement au cours des deux premiers mois de traitement par l'onasemnogène abeparvovec malgré l'administration de corticostéroïdes, avant et après la perfusion, ont été rapportés. Des cas d'insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas ayant entraîné le décès, ont été rapportés.
• +Dans les études cliniques, des augmentations des taux de transaminases correspondant à plus de deux fois la LSN (et dans quelques cas > 20 × LSN) ont été observées chez 31% des patients traités à la dose recommandée. Ces patients étaient asymptomatiques sur le plan clinique et aucun des patients n'a présenté une augmentation cliniquement significative de la bilirubine. Les augmentations des transaminases sériques ont régressé habituellement sous traitement par la prednisolone et les patients se sont rétablis sans séquelles (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Après la commercialisation, en dehors des études cliniques, des cas d'enfants développant des signes et des symptômes d'insuffisance hépatique aiguë (p.ex. ictère, coagulopathie, encéphalopathie) typiquement au cours des deux premiers mois de traitement par l'onasemnogène abéparvovec malgré la prise de corticostéroïdes, avant et après la perfusion, ont été rapportés. Des cas d'insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas ayant entraîné le décès, ont été rapportés.
• -Dans les études cliniques, une diminution transitoire du nombre moyen de plaquettes par rapport à la valeur initiale (6,1%) a été observée à plusieurs moments après l'administration et a été généralement résolue en deux semaines. La diminution du nombre de plaquettes a été plus prononcée dans la première semaine suivant le traitement. Après la commercialisation, des cas de baisse transitoire du nombre de plaquettes à < 50 x 109/l dans les deux semaines suivant l'administration d'onasemnogène abeparvovec ont été rapportés (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques, une diminution transitoire du nombre moyen de plaquettes par rapport à la valeur initiale (6,1%) a été observée à plusieurs moments après l'administration et a été généralement résolue en deux semaines. La diminution du nombre de plaquettes a été plus prononcée au cours de la première semaine suivant le traitement. Après la commercialisation, des cas de baisse transitoire du nombre de plaquettes à < 50 x 109/l au cours des deux semaines suivant l'administration d'onasemnogène abéparvovec ont été rapportés (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Des élévations des taux de troponine I cardiaque allant jusqu'à 0,2 µg/l ont été observées après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec. Dans le programme d'essais cliniques, aucune anomalie cardiaque cliniquement manifeste n'a été observée après l'administration d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Des élévations des taux de troponine I cardiaque allant jusqu'à 0,2 µg/l ont été observées après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec. Dans le programme d'essais cliniques, aucune anomalie cardiaque cliniquement manifeste n'a été observée après l'administration d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les essais cliniques, les titres d'anticorps anti-AAV9 ont été mesurés avant et après la thérapie génique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Tous les patients ayant reçu l'onasemnogène abeparvovec avaient des titres d'anticorps anti-AAV9 inférieurs ou égaux à 1:50 avant le traitement. Des augmentations moyennes du titre d'anticorps anti-AAV9 par rapport au taux initial ont été observées chez tous les patients, à tous les moments sauf un, à savoir en ce qui concerne le peptide de l'AAV9, ce qui est la réponse normale à un antigène viral du non-soi. Certains patients ont présenté des titres d'anticorps anti-AAV9 supérieurs au seuil de quantification, mais la plupart de ces patients n'ont présenté aucun effet indésirable potentiellement significatif sur le plan clinique. Par conséquent, aucune relation n'a été établie entre des titres élevés d'anticorps anti-AAV9 et le risque d'effets indésirables ou les paramètres d'efficacité.
• -Dans l'essai clinique AVXS-101-CL-101, les titres d'anticorps anti-AAV9 ont été examinés chez 16 patients: 13 patients avaient un titre inférieur à 1:50 et ont été inclus dans l'étude; trois patients avaient des titres supérieurs à 1:50, deux d'entre eux ont été testés à nouveau après l'arrêt de l'allaitement, leur titre mesuré était alors inférieur à 1:50 et ces deux personnes ont été incluses dans l'étude. Il n'existe aucune information sur la nécessité de restreindre l'allaitement maternel chez les mères qui pourraient être séropositives pour les anticorps anti-AAV9. Avant le traitement par l'onasemnogène abeparvovec, tous les patients avaient un titre d'anticorps anti-AAV9 inférieur ou égal à 1:50 et ont ensuite présenté une augmentation du titre d'anticorps anti-AAV9 à au moins1:102 400 et jusqu'à plus de 1:819 200.
• -La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. En outre, l'incidence de la positivité de l'anticorps (y compris les anticorps neutralisants) observée dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, comme par exemple par la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente.
• -Aucun patient traité par l'onasemnogène abeparvovec n'a montré de réponse immunitaire contre le transgène.
• +Dans les essais cliniques, les titres d'anticorps anti-AAV9 ont été mesurés avant et après la thérapie génique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Tous les patients ayant reçu l'onasemnogène abéparvovec avaient des titres d'anticorps anti-AAV9 inférieurs ou égaux à 1:50 avant le traitement. Des augmentations moyennes du titre d'anticorps anti-AAV9 par rapport au taux initial ont été observées chez tous les patients, à tous les moments sauf un, à savoir en ce qui concerne le peptide de l'AAV9, ce qui est la réponse normale à un antigène viral du non-soi. Certains patients ont présenté des titres d'anticorps anti-AAV9 supérieurs au seuil de quantification, mais la plupart de ces patients n'ont présenté aucun effet indésirable potentiellement significatif sur le plan clinique. Par conséquent, aucune relation n'a été établie entre des titres élevés d'anticorps anti-AAV9 et le risque d'effets indésirables ou les paramètres d'efficacité.
• +Dans l'essai clinique AVXS-101-CL-101, les titres d'anticorps anti-AAV9 ont été examinés chez 16 patients: 13 patients avaient un titre inférieur à 1:50 et ont été inclus dans l'étude; trois patients avaient des titres supérieurs à 1:50, deux d'entre eux ont été testés à nouveau après l'arrêt de l'allaitement, leur titre mesuré était alors inférieur à 1:50 et ces deux personnes ont été incluses dans l'étude. Il n'existe aucune information sur la nécessité de restreindre l'allaitement maternel chez les mères qui pourraient être séropositives pour les anticorps anti-AAV9. Avant le traitement par l'onasemnogène abéparvovec, tous les patients avaient un titre d'anticorps anti-AAV9 inférieur ou égal à 1:50 et ont ensuite présenté une augmentation du titre d'anticorps anti-AAV9 à au moins 1:102 400 et jusqu'à plus de 1:819 200.
• +La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. En outre, l'incidence de la positivité pour l'anticorps (y compris les anticorps neutralisants) observée dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, comme par exemple par la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente.
• +Aucun patient traité par l'onasemnogène abéparvovec n'a montré de réponse immunitaire contre le transgène.
• -Aucune donnée issue d'études cliniques n'est disponible concernant un surdosage d'onasemnogène abeparvovec.
• +Aucune donnée issue d'études cliniques n'est disponible concernant un surdosage d'onasemnogène abéparvovec.
• -L'onasemnogène abeparvovec est une thérapie génique qui vise à introduire une copie fonctionnelle du gène codant pour la protéine de survie des motoneurones (SMN1) dans les cellules transduites pour traiter la cause monogénétique principale de la maladie. La mise à disposition d'une source alternative d'expression de la protéine SMN dans les motoneurones devrait favoriser la survie et le fonctionnement des motoneurones transduits.
• -L'onasemnogène abeparvovec est un vecteur AAV9 recombinant non réplicatif qui utilise une capside d'un AAV9 pour fournir un transgène SMN humain stable et pleinement fonctionnel. La capacité de la capside de l'AAV9 à traverser la barrière hémato-encéphalique et à transduire les motoneurones a pu être démontrée. Le gène SMN1 présent dans l'onasemnogène abeparvovec est conçu pour résider sous forme d'ADN épisomique dans le noyau des cellules transduites et devrait être exprimé de manière stable dans les cellules post-mitotiques sur une longue période. Le virus AAV9 n'est pas connu pour être pathogène chez l'homme. Le transgène est introduit dans les cellules cibles sous la forme d'une molécule double brin autocomplémentaire. L'expression du transgène est induite par un promoteur constitutif (hybride de l'amplificateur du cytomégalovirus et du promoteur du gène de l'actine β de poulet) ce qui conduit à une expression continue et soutenue de la protéine SMN. La preuve du mécanisme d'action est étayée par des études précliniques et des données sur la biodistribution chez l'être humain.
• +L'onasemnogène abéparvovec est une thérapie génique qui vise à introduire une copie fonctionnelle du gène codant pour la protéine de survie des motoneurones (SMN1) dans les cellules transduites pour traiter la cause monogénétique principale de la maladie. La mise à disposition d'une source alternative d'expression de la protéine SMN dans les motoneurones devrait favoriser la survie et le fonctionnement des motoneurones transduits.
• +L'onasemnogène abéparvovec est un vecteur AAV9 recombinant non réplicatif qui utilise une capside d'un AAV9 pour fournir un transgène SMN humain stable et pleinement fonctionnel. La capacité de la capside de l'AAV9 à traverser la barrière hémato-encéphalique et à transduire les motoneurones a pu être démontrée. Le gène SMN1 présent dans l'onasemnogène abéparvovec est conçu pour résider sous forme d'ADN épisomique dans le noyau des cellules transduites et il est attendu qu'il soit exprimé de manière stable dans les cellules post-mitotiques sur une longue période. Le virus AAV9 n'est pas connu pour être pathogène chez l'homme. Le transgène est introduit dans les cellules cibles sous la forme d'une molécule double brin autocomplémentaire. L'expression du transgène est induite par un promoteur constitutif (hybride de l'amplificateur du cytomégalovirus et du promoteur du gène de l'actine ß de poulet), ce qui conduit à une expression continue et soutenue de la protéine SMN. La preuve du mécanisme d'action est étayée par des études précliniques et des données sur la biodistribution chez l'être humain.
• -AVXS-101-CL-303 (étude CL-303) est une étude de phase 3 à dose unique, en ouvert, à un seul bras, dans laquelle l'onasemnogène abeparvovec est administré par voie intraveineuse à la dose thérapeutique (1,1 × 1014 vg/kg). 22 patients atteints de SMA de type 1 et porteurs de deux copies du gène SMN2 ont été inclus. Avant le traitement par l'onasemnogène abeparvovec, aucun des 22 patients n'avait besoin d'une ventilation non invasive (VNI) et tous les patients pouvaient être alimentés par voie orale uniquement (c'est-à-dire qu'il n'y avait pas besoin de nutrition non orale). Le score moyen du CHOP-INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) au début de l'étude était de 32,0 (plage de 18 à 52). L'âge moyen des 22 patients au moment du traitement était de 3,7 mois (plage de 0,5 à 5,9 mois).
• +AVXS-101-CL-303 (étude CL-303) est une étude de phase 3 à dose unique, en ouvert, à un seul bras, dans laquelle l'onasemnogène abéparvovec est administré par voie intraveineuse à la dose thérapeutique (1,1 × 1014 vg/kg). 22 patients atteints de SMA de type 1 et porteurs de deux copies du gène SMN2 ont été inclus. Avant le traitement par l'onasemnogène abéparvovec, aucun des 22 patients n'avait besoin d'une ventilation non invasive (VNI) et tous les patients pouvaient être alimentés par voie orale uniquement (c'est-à-dire qu'il n'y avait pas besoin de nutrition non orale). Le score moyen du CHOP-INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) au début de l'étude était de 32,0 (plage de 18 à 52). L'âge moyen des 22 patients au moment du traitement était de 3,7 mois (plage de 0,5 à 5,9 mois).
• -Trois patients ont arrêté l'étude. Deux d'entre eux ont subi un événement (décès ou ventilation permanente), entraînant un taux de survie sans événement de 90,9% (IC à 95%: 79,7%, 100,0%) (patients en vie sans ventilation permanente) à l'âge de 14 mois, voir figure 1.
• -Figure 1: Temps (en mois) jusqu'au décès ou jusqu'à la mise en ventilation permanente, résumé des études sur l'onasemnogène abeparvovec IV (CL-101, CL-302, CL-303, cohorte 2 copies de l'étude CL-304)
• +Trois patients ont arrêté l'étude. Deux d'entre eux ont subi un événement (décès ou ventilation permanente), entraînant un taux de survie sans événement de 90,9% (IC à 95%: 79,7%; 100,0%) (patients en vie sans ventilation permanente) à l'âge de 14 mois, voir figure 1.
• +Figure 1: Temps (en mois) jusqu'au décès ou jusqu'à la mise en ventilation permanente, résumé des études sur l'onasemnogène abéparvovec IV (CL-101, CL-302, CL-303, cohorte 2 copies de l'étude CL-304)
• -Parmi les 14 patients de l'étude CL-303, qui ont atteint l'étape de «position assise autonome pendant au moins 30 secondes» à un moment quelconque de l'étude, l'âge médian lors de la première manifestation de cette étape était de 12,6 mois (plage: 9,2 à 18,6 mois).
• +Parmi les 14 patients de l'étude CL-303 qui ont atteint l'étape de «position assise autonome pendant au moins 30 secondes» à un moment quelconque de l'étude, l'âge médian lors de la première manifestation de cette étape était de 12,6 mois (plage: 9,2 à 18,6 mois).
• -AVXS-101-CL-302 (étude CL-302) est une étude de phase 3 à dose unique, en ouvert, à un bras, dans laquelle l'onasemnogène-abeparvovec a été administré à la dose thérapeutique (1,1 × 1014 vg/kg) par voie intraveineuse. 33 patients atteints de SMA de type 1 et porteurs de 2 copies du gène SMN2 ont été inclus. Avant le traitement par l'onasemnogène abeparvovec, 9 patients (27,3%) avaient besoin d'une assistance respiratoire et 9 patients (27,3%) avaient besoin d'une assistance à l'alimentation (alimentation par sonde). Le score moyen CHOP INTEND des 33 patients au début de l'étude était de 27,9 (plage: 14 à 55). L'âge moyen des 33 patients au moment du traitement était de 4,1 mois (plage: 1,8 à 6,0 mois).
• +AVXS-101-CL-302 (étude CL-302) est une étude de phase 3 à dose unique, en ouvert, à un bras, dans laquelle l'onasemnogène-abéparvovec a été administré à la dose thérapeutique (1,1 × 1014 vg/kg) par voie intraveineuse. 33 patients atteints de SMA de type 1 et porteurs de 2 copies du gène SMN2 ont été inclus dans l'étude. Avant le traitement par l'onasemnogène abéparvovec, 9 patients (27,3%) avaient besoin d'une assistance respiratoire et 9 patients (27,3%) avaient besoin d'une assistance à l'alimentation (alimentation par sonde). Le score moyen CHOP INTEND des 33 patients au début de l'étude était de 27,9 (plage: 14 à 55). L'âge moyen des 33 patients au moment du traitement était de 4,1 mois (plage: 1,8 à 6,0 mois).
• -Sur les 32 patients inclus dans la population ITT, 14 patients (48,8%) ont atteint l'étape de «position assise sans assistance pendant au moins 10 secondes» à l'une ou à l'autre des visites de l'étude jusqu'à la visite de l'étude à l'âge de 18 mois (inclus) (critère d'évaluation principal de l'efficacité). L'âge médian lors de l'atteinte de cette étape pour la première fois était de 15,9 mois (plage: 7,7 à 18,6 mois). 31 patients (96,9%) inclus dans la population ITT ont survécu sans ventilation permanente (c'est-à-dire une survie sans événement) jusqu'à l'âge de ≥14 mois (critère d'évaluation secondaire de l'efficacité).
• +Sur les 32 patients inclus dans la population ITT, 14 patients (43,8%) ont atteint l'étape de «position assise sans assistance pendant au moins 10 secondes» à l'une ou à l'autre des visites de l'étude jusqu'à la visite de l'étude à l'âge de 18 mois (inclus) (critère d'évaluation principal de l'efficacité). L'âge médian lors de l'atteinte de cette étape pour la première fois était de 15,9 mois (plage: 7,7 à 18,6 mois). 31 patients (96,9%) inclus dans la population ITT ont survécu sans ventilation permanente (c'est-à-dire une survie sans événement) jusqu'à l'âge de ≥14 mois (critère d'évaluation secondaire de l'efficacité).
• -Étape documentée par vidéo Nombre de patients ayant atteint l'étape n/N (%) Âge médian lors de l'atteinte de l'étape (mois) Intervalle de confiance à 95%
• +Étape documentée par vidéo Nombre de patients ayant atteint l'étape n/N (%) Âge médian à l'atteinte de l'étape (mois) Intervalle de confiance à 95%
• -Rouler du dos sur le côté 19/33 (57,6) 15,3 (12,5; 17,4)
• +Roule du dos sur le côté 19/33 (57,6) 15,3 (12,5; 17,4)
• -*3 patients montraient un contrôle de la tête lors de l'évaluation clinique au moment de l'inclusion.
• +*3 patients ont acquis un contrôle de la tête selon l'évaluation clinique effectuée au moment de l'inclusion.
• -*Remarque: le score total calculé automatiquement pour un patient (
• +* Remarque: le score total calculé automatiquement pour un patient (
• -Les résultats de l'étude CL-303 sont étayés par l'étude AVXS-101-CL-101 (étude CL-101), une étude de phase 1 menée chez des patients atteints de SMA de type 1 dans laquelle l'onasemnogène-abeparvovec a été administré en une seule perfusion intraveineuse à 12 patients dont le poids corporel variait entre 3,6 kg et 8,4 kg (âge: 0,9 mois à 7,9 mois). À l'âge de 14 mois, tous les patients traités étaient sans événement, c'est-à-dire qu'ils survivaient sans ventilation permanente, contre 25% dans la cohorte en évolution naturelle (Natural History). À la fin de l'étude (24 mois après l'administration), tous les patients traités étaient sans événement, contre moins de 8% en évolution naturelle (Natural History), voir figure 1.
• -À 24 mois de suivi post-thérapeutique, 10 des 12 patients pouvaient se tenir assis sans assistance pendant ≥10 secondes, 9 patients pouvaient se tenir assis sans assistance pendant ≥30 secondes, et 2 patients pouvaient se tenir debout et marcher sans aide. Un des 12 patients n'a pas acquis le contrôle de la tête comme étape maximale du développement moteur avant l'âge de 24 mois. Dix des 12 patients de l'étude CL-101 continuent à être suivis dans une étude à long terme (jusqu'à 6,6 ans après l'administration du médicament) et ces dix patients étaient en vie le 23 mai 2021 et n'avaient pas besoin de ventilation permanente. Tous ont soit maintenu les étapes atteintes précédemment, soit atteint de nouvelles étapes, notamment la capacité à se tenir assis avec une assistance, à se tenir debout avec une assistance et à marcher seuls. Un traitement concomitant par le nusinersen ou le risdiplam a été administré à cinq des 10 patients à un moment donné de l'étude à long terme. Par conséquent, le maintien de l'efficacité et l'atteinte des étapes ne peuvent pas être imputés uniquement à l'onasemnogène abeparvovec chez tous les patients. L'étape «se tenir debout avec assistance» a été atteinte récemment par deux patients qui ne recevaient pas le nusinersen ni le risdiplam.
• +Les résultats de l'étude CL-303 sont étayés par l'étude AVXS-101-CL-101 (étude CL-101), une étude de phase 1 menée chez des patients atteints de SMA de type 1 dans laquelle l'onasemnogène-abéparvovec a été administré en une seule perfusion intraveineuse à 12 patients dont le poids corporel variait entre 3,6 kg et 8,4 kg (âge: 0,9 mois à 7,9 mois). À l'âge de 14 mois, tous les patients traités étaient sans événement, c'est-à-dire qu'ils survivaient sans ventilation permanente, contre 25% dans la cohorte en évolution naturelle (Natural History). À la fin de l'étude (24 mois après l'administration), tous les patients traités étaient sans événement, contre moins de 8% en évolution naturelle (Natural History), voir figure 1.
• +À 24 mois de suivi post-thérapeutique, 10 des 12 patients pouvaient se tenir assis sans assistance pendant ≥10 secondes, 9 patients pouvaient se tenir assis sans assistance pendant ≥30 secondes, et 2 patients pouvaient se tenir debout et marcher sans aide. Un des 12 patients n'a pas acquis le contrôle de la tête comme étape maximale du développement moteur avant l'âge de 24 mois. Dix des 12 patients de l'étude CL-101 continuent à être suivis dans une étude à long terme (jusqu'à 7,5 ans après l'administration du médicament) et ces dix patients étaient en vie le 23 mai 2022 et n'avaient pas besoin de ventilation permanente. Les 10 patients ont soit maintenu les étapes atteintes précédemment, soit atteint de nouvelles étapes, notamment la capacité à se tenir assis avec une assistance, à se tenir debout avec une assistance et à marcher seuls. Un traitement concomitant par le nusinersen ou le risdiplam a été administré à six des 10 patients à un moment donné de l'étude à long terme. Par conséquent, le maintien de l'efficacité et l'atteinte des étapes ne peuvent pas être imputés uniquement à l'onasemnogène abéparvovec chez tous les patients. L'étape «se tenir debout avec assistance» a été atteinte récemment par deux patients qui ne recevaient pas le nusinersen ni le risdiplam.
• -L'étude CL-304 est une étude de phase 3 internationale, multicentrique, à dose unique, en ouvert, à un seul bras, de l'AVXS-101 administré par voie IV chez des nouveau-nés pré-symptomatiques d'un âge allant jusqu'à 6 semaines et porteurs de 2 (cohorte 1, n = 14) ou 3 (cohorte 2, n = 15) copies du gène SMN2.
• +L'étude CL-304 est une étude de phase 3 internationale, multicentrique, à dose unique, en ouvert, à un seul bras, dans laquelle l'AVXS-101 est administré par voie IV chez des nouveau-nés pré-symptomatiques d'un âge allant jusqu'à 6 semaines et porteurs de 2 (cohorte 1, n = 14) ou 3 (cohorte 2, n = 15) copies du gène SMN2.
• -Les 14 patients traités porteurs de 2 copies du gène SMN2 ont été observés jusqu'à l'âge de 18 mois. Tous les patients ont survécu sans événement jusqu'à un âge d'au moins 14 mois sans ventilation permanente. Les 14 patients ont tous atteint à l'une ou l'autre des visites de l'étude et jusqu'à l'âge de 18 mois (critère d'évaluation principal de l'efficacité) l'étape de «position assise sans assistance pendant au moins 30 secondes», notamment à un âge allant de 5,7 à 11,8 mois. 11 des 14 patients ont atteint l'étape de «position assise sans assistance» à l'âge de 279 jours ou avant, soit le 99e percentile pour l'atteinte de cette étape. Neuf patients ont atteint l'étape «marcher seul» (64,3%). Les 14 patients ont tous obtenu jusqu'à l'âge de18 mois un score CHOP-INTEND ≥58 à une visite ou l'autre de l'étude. Aucun des patients n'a eu besoin de ventilation de soutien ou d'une assistance à l'alimentation (alimentation par sonde) pendant l'étude.
• +Les 14 patients traités porteurs de 2 copies du gène SMN2 ont été observés jusqu'à l'âge de 18 mois. Tous les patients ont survécu sans événement jusqu'à un âge d'au moins 14 mois sans ventilation permanente. Les 14 patients ont tous atteint à l'une ou l'autre des visites de l'étude et jusqu'à l'âge de 18 mois (critère d'évaluation principal de l'efficacité) l'étape de «position assise sans assistance pendant au moins 30 secondes», et ce, à un âge allant de 5,7 à 11,8 mois. 11 des 14 patients ont atteint l'étape de «position assise sans assistance» à l'âge de 279 jours ou avant, soit le 99e percentile pour l'atteinte de cette étape. Neuf patients ont atteint l'étape «marcher seul» (64,3%). Les 14 patients ont tous obtenu jusqu'à l'âge de18 mois un score CHOP-INTEND ≥58 à une visite ou l'autre de l'étude. Aucun des patients n'a eu besoin de ventilation de soutien ou d'une assistance à l'alimentation (alimentation par sonde) pendant l'étude.
• -Les 15 patients étaient tous capables, de l'âge de 9,5 mois à 18,3 mois, de se tenir debout sans soutien pendant au moins 3 secondes (critère d'évaluation principal de l'efficacité). 14 patients sur 15 ont atteint l'étape «se tenir debout seul» à l'âge de 514 jours ou avant, soit le 99e percentile pour l'atteinte de cette étape. Quatorze patients (93,3%) étaient en mesure de faire au moins cinq pas seuls.
• -Les 15 patients ont tous obtenu un score ≥4 dans la limite de 2 écarts types de la moyenne d'âge aux sous-tests de Bayley-III pour la motricité fine et globale, à chaque visite de suivi jusqu'à l'âge de 24 mois. Aucun des patients n'a eu besoin de ventilation de soutien ou d'une assistance à l'alimentation (alimentation par sonde) pendant l'étude.
• -Lors des essais cliniques, l'onasemnogène abeparvovec n'a pas été étudié chez les patients présentant une mutation biallélique dans le gène SMN1 et une seule copie du gène SMN2.
• -Autorisation à durée limitée
• -Compte tenu que les données cliniques disponibles au moment de l'évaluation de la demande d'autorisation de mise sur le marché sont incomplètes, Zolgensma® obtient une autorisation à durée limitée (art. 9A de la loi sur les produits thérapeutiques). Cette autorisation à durée limitée dépend obligatoirement de la réalisation de certaines conditions dans des délais impartis. Une fois ces conditions remplies, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• -
• +Les 15 patients étaient tous capables, de l'âge de 9,5 mois à 18,3 mois, de se tenir debout sans soutien pendant au moins 3 secondes (critère d'évaluation principal de l'efficacité). Quatorze patients sur 15 ont atteint l'étape «se tenir debout seul» à l'âge de 514 jours ou avant, soit le 99e percentile pour l'atteinte de cette étape. Quatorze patients (93,3%) étaient en mesure de faire au moins cinq pas seuls. Les 15 patients ont tous obtenu un score ≥4 dans la limite de 2 écarts types de la moyenne d'âge aux sous-tests de Bayley-III pour la motricité fine et globale, à chaque visite de suivi jusqu'à l'âge de 24 mois. Aucun des patients n'a eu besoin de ventilation de soutien ou d'une assistance à l'alimentation (alimentation par sonde) pendant l'étude.
• +Lors des essais cliniques, l'onasemnogène abéparvovec n'a pas été étudié chez les patients présentant une mutation biallélique dans le gène SMN1 et une seule copie du gène SMN2.
• -L'onasemnogène abeparvovec est un produit de thérapie génique viral administré par voie intraveineuse. Les études pharmacocinétiques cliniques conventionnelles ne sont donc pas applicables. Aucune étude in vitro avec des cellules, des tissus humains ou des matériaux similaires (biomatériaux humains) pertinents pour la pharmacocinétique n'a été réalisée.
• +L'onasemnogène abéparvovec est un produit de thérapie génique viral administré par voie intraveineuse. Les études pharmacocinétiques cliniques conventionnelles ne sont donc pas applicables. Aucune étude in vitro avec des cellules, des tissus humains ou des matériaux similaires (biomatériaux humains) pertinente pour la pharmacocinétique n'a été réalisée.
• -La biodistribution a été évaluée chez deux patients qui sont décédés respectivement 5,7 mois et 1,7 mois après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec à une dose de 1,1 × 1014 vg/kg. Dans les deux cas, les taux les plus élevés d'ADN du vecteur ont été observés dans le foie. L'ADN du vecteur a également été détecté dans la rate, le cœur, le pancréas, le ganglion lymphatique inguinal, les muscles squelettiques, les nerfs périphériques, les reins, les poumons, les intestins, les gonades, la moelle épinière, le cerveau et le thymus. L'immunomarquage de la protéine SMN a révélé une expression généralisée de la SMN dans les motoneurones spinaux, les neurones et les cellules gliales du cerveau, ainsi que dans le cœur, le foie, les muscles squelettiques et d'autres tissus examinés.
• +La biodistribution a été évaluée chez deux patients qui sont décédés respectivement 5,7 mois et 1,7 mois après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec à une dose de 1,1 × 1014 vg/kg. Dans les deux cas, les taux les plus élevés d'ADN du vecteur ont été observés dans le foie. L'ADN du vecteur a également été détecté dans la rate, le cœur, le pancréas, le ganglion lymphatique inguinal, les muscles squelettiques, les nerfs périphériques, les reins, les poumons, les intestins, les gonades, la moelle épinière, le cerveau et le thymus. L'immunomarquage de la protéine SMN a révélé une expression généralisée de la SMN dans les motoneurones spinaux, les neurones et les cellules gliales du cerveau, ainsi que dans le cœur, le foie, les muscles squelettiques et d'autres tissus examinés.
• -Des études sur l'excrétion du vecteur d'onasemnogène abeparvovec ont été menées pour déterminer la quantité de vecteur éliminée du corps par la salive, les urines et les fèces.
• -L'onasemnogène abeparvovec était détectable dans les échantillons d'excréta après la perfusion. L'élimination de l'onasemnogène abeparvovec a eu lieu principalement par les fèces, la majeure partie étant éliminée dans les 30 jours suivant l'administration.
• +Des études sur l'excrétion du vecteur d'onasemnogène abéparvovec ont été menées pour déterminer la quantité de vecteur éliminée du corps par la salive, les urines et les fèces.
• +L'onasemnogène abéparvovec était détectable dans les échantillons d'excréta après la perfusion. L'élimination de l'onasemnogène abéparvovec a eu lieu principalement par les fèces, la majeure partie étant éliminée dans les 30 jours suivant l'administration.
• -Après administration intraveineuse à des souris néonatales, le vecteur et le transgène étaient largement distribués, la plus forte expression étant généralement observée dans le cœur, le foie, les poumons et les muscles squelettiques et une expression importante dans le cerveau et la moelle épinière. Lors d'études toxicologiques pivots de trois mois menées chez la souris, les principaux organes cibles de la toxicité étaient le cœur et le foie. Les anomalies liées à l'onasemnogène abeparvovec dans les ventricules cardiaques étaient une inflammation, un œdème et une fibrose liés à la dose. Une inflammation, une thrombose, une dégénérescence/nécrose du myocarde et une fibroplasie ont été observées dans les oreillettes du cœur. Une dose sans effet toxique observable (NOAEL) n'a pu être déterminée pour l'onasemnogène abeparvovec lors des études menées chez la souris, car des manifestations de type inflammation/œdème/fibrose ventriculaires et inflammation auriculaire ont été observées à la dose la plus faible testée (1,5 × 1014 vg/kg). Cette dose est considérée comme la dose maximale tolérée et représente environ 1,4 fois la dose clinique recommandée. La mortalité liée à l'onasemnogène abeparvovec était, chez la majorité des souris, associée à une thrombose auriculaire et a été observée à la dose de 2,4 × 10 14 vg/kg. La cause de la mortalité chez les autres animaux n'a pas pu être établie, bien que par microscopie, un processus de dégénérescence/régénération ait été observé dans le cœur de ces animaux.
• -Les anomalies hépatiques chez les souris comprenaient une hypertrophie hépatocellulaire, une activation des cellules de Kupffer et une nécrose hépatocellulaire isolée. Dans les études de toxicologie à long terme avec administration intraveineuse et intrathécale d'onasemnogène abeparvovec chez des primates juvéniles non humains, les anomalies hépatiques, y compris la mort singulière (nécrose) d'hépatocytes et l'hyperplasie de cellules ovales, ont montré une réversibilité partielle (IV) ou totale (IT).
• -Il n'a pas été réalisé d'études de génotoxicité, de carcinogénicité ni de toxicité sur la reproduction avec l'onasemnogène abeparvovec.
• -Dans une étude de toxicologie de six mois menée chez des primates juvéniles non humains, l'administration d'une dose unique d'onasemnogène abeparvovec à la dose intraveineuse cliniquement recommandée, avec ou sans administration de corticoïdes, a entraîné une inflammation aiguë minime à légère de cellules mononuclées et une dégénération neuronale dans les ganglions spinaux (dorsal root ganglia, DRG) et les ganglions trigéminaux (TG) ainsi qu'une lésion des fibres nerveuses (dégénérescence axonale) et/ou des cicatrices (gliose) dans la moelle épinière. Après 6 mois, ces anomalies non évolutives s'étaient résorbées entièrement dans les ganglions trigéminaux et partiellement dans les ganglions spinaux et la moelle épinière (diminution de l'incidence et/ou de la gravité). Après administration intrathécale d'onasemnogène abeparvovec (mode d'administration non autorisé), ces anomalies aiguës non progressives ont été constatées chez les primates juvéniles non humains à une gravité minime à modérée. Elles se sont résorbées en totalité ou en partie après 12 mois. Ces anomalies chez les primates non humains n'ont pas entraîné d'observations cliniques en corrélation; par conséquent, la signification clinique chez l'homme n'est pas connue.
• +Après administration intraveineuse à des souris néonatales, le vecteur et le transgène étaient largement distribués, la plus forte expression étant généralement observée dans le cœur, le foie, les poumons et les muscles squelettiques, et une expression importante dans le cerveau et la moelle épinière. Lors d'études toxicologiques pivots de trois mois menées chez la souris, les principaux organes cibles de la toxicité étaient le cœur et le foie. Les anomalies liées à l'onasemnogène abéparvovec dans les ventricules cardiaques étaient une inflammation, un œdème et une fibrose liés à la dose. Une inflammation, une thrombose, une dégénérescence/nécrose du myocarde et une fibroplasie ont été observées dans les oreillettes du cœur. Une dose sans effet toxique observable (NOAEL) n'a pu être déterminée pour l'onasemnogène abéparvovec lors des études menées chez la souris, car des manifestations de type inflammation/œdème/fibrose ventriculaires et inflammation auriculaire ont été observées à la dose la plus faible testée (1,5 × 1014 vg/kg). Cette dose est considérée comme la dose maximale tolérée et représente environ 1,4 fois la dose clinique recommandée. La mortalité liée à l'onasemnogène abéparvovec était, chez la majorité des souris, associée à une thrombose auriculaire et a été observée à la dose de 2,4 × 10 14 vg/kg. La cause de la mortalité chez les autres animaux n'a pas pu être établie, bien que par microscopie, un processus de dégénérescence/régénération ait été observé dans le cœur de ces animaux.
• +Les anomalies hépatiques chez les souris comprenaient une hypertrophie hépatocellulaire, une activation des cellules de Kupffer et une nécrose hépatocellulaire isolée. Dans les études de toxicologie à long terme avec administration intraveineuse et intrathécale d'onasemnogène abéparvovec chez des primates juvéniles non humains, les anomalies hépatiques, y compris la mort singulière (nécrose) d'hépatocytes et l'hyperplasie de cellules ovales, ont montré une réversibilité partielle (IV) ou totale (IT).
• +Il n'a pas été réalisé d'études de génotoxicité, de carcinogénicité ni de toxicité sur la reproduction avec l'onasemnogène abéparvovec.
• +Dans une étude de toxicologie de six mois menée chez des primates juvéniles non humains, l'administration d'une dose unique d'onasemnogène abéparvovec à la dose intraveineuse cliniquement recommandée, avec ou sans administration de corticoïdes, a entraîné une inflammation aiguë minime à légère de cellules mononuclées et une dégénération neuronale dans les ganglions spinaux (dorsal root ganglia, DRG) et les ganglions trigéminaux (TG) ainsi qu'une lésion des fibres nerveuses (dégénérescence axonale) et/ou des cicatrices (gliose) dans la moelle épinière. Après 6 mois, ces anomalies non évolutives s'étaient résorbées entièrement dans les ganglions trigéminaux et partiellement dans les ganglions spinaux et la moelle épinière (diminution de l'incidence et/ou de la gravité). Après administration intrathécale d'onasemnogène abéparvovec (mode d'administration non autorisé), ces anomalies aiguës non progressives ont été constatées chez les primates juvéniles non humains à une gravité minime à modérée. Elles se sont résorbées en totalité ou en partie après 12 mois. Ces anomalies chez les primates non humains n'ont pas entraîné d'observations cliniques en corrélation; par conséquent, la signification clinique chez l'homme n'est pas connue.
• -1 an à ≤ -60 °C
• +18 mois à ≤ -60 °C
• -Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés. Des mesures de précaution appropriées doivent être prises pour la manipulation et l'élimination de l'onasemnogène abeparvovec ainsi qu'en cas d'exposition accidentelle.
• -·La seringue d'onasemnogène abeparvovec doit être manipulée dans des conditions d'asepsie et préparée dans des conditions stériles.
• -·Lors de la manipulation et de l'administration de l'onasemnogène abeparvovec, il convient de porter un équipement de protection individuelle (incluant gants, lunettes de protection, blouse et manchons). Les personnes présentant des lésions cutanées ou des égratignures sur la peau ne doivent pas travailler avec l'onasemnogène abeparvovec.
• -·Toute projection éventuelle d'onasemnogène abeparvovec doit être essuyée avec un tampon de gaze absorbant. La zone concernée doit être désinfectée avec une solution d'eau de Javel, puis avec des lingettes alcoolisées. Tout le matériel de nettoyage doit être placé sous emballage double et éliminé conformément aux directives locales en vigueur relatives à la manipulation des déchets biologiques.
• -·Tout le matériel qui a pu entrer en contact avec l'onasemnogène abeparvovec (p.ex. flacon perforable, tout le matériel utilisé pour l'injection, y compris les champs et les aiguilles stériles) doit être éliminé conformément aux directives locales en vigueur relatives à la manipulation des déchets biologiques.
• -·Éviter tout contact accidentel avec l'onasemnogène abeparvovec. En cas de contact avec la peau, la zone concernée doit être nettoyée minutieusement pendant au moins 15 minutes à l'eau et au savon. En cas de contact avec les yeux, la zone concernée doit être rincée minutieusement pendant au moins 15 minutes à l'eau.
• -Réception et décongélation des flacons d'onasemnogène abeparvovec
• -·Les flacons sont transportés congelés (≤ -60 °C). Dès leur réception, les flacons doivent être mis immédiatement au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et conservés dans leur emballage d'origine. Le traitement par onasemnogène abeparvovec doit être initié dans les 14 jours suivant la réception des flacons.
• -·Les flacons doivent être décongelés avant d'être utilisés. L'onasemnogène abeparvovec ne doit être utilisé que lorsqu'il est décongelé.
• +Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés. Des mesures de précaution appropriées doivent être prises pour la manipulation et l'élimination de l'onasemnogène abéparvovec ainsi qu'en cas d'exposition accidentelle.
• +·La seringue d'onasemnogène abéparvovec doit être manipulée dans des conditions d'asepsie et préparée dans des conditions stériles.
• +·Lors de la manipulation et de l'administration de l'onasemnogène abéparvovec, il convient de porter un équipement de protection individuelle (incluant gants, lunettes de protection, blouse et manchons). Les personnes présentant des lésions cutanées ou des égratignures sur la peau ne doivent pas travailler avec l'onasemnogène abéparvovec.
• +·Toute projection éventuelle d'onasemnogène abéparvovec doit être essuyée avec un tampon de gaze absorbant. La zone concernée doit être désinfectée avec une solution d'eau de Javel, puis avec des lingettes alcoolisées. Tout le matériel de nettoyage doit être placé sous emballage double et éliminé conformément aux directives locales en vigueur relatives à la manipulation des déchets biologiques.
• +·Tout le matériel qui a pu entrer en contact avec l'onasemnogène abéparvovec (p.ex. flacon perforable, tout le matériel utilisé pour l'injection, y compris les champs et les aiguilles stériles) doit être éliminé conformément aux directives locales en vigueur relatives à la manipulation des déchets biologiques.
• +·Éviter tout contact accidentel avec l'onasemnogène abéparvovec. En cas de contact avec la peau, la zone concernée doit être nettoyée minutieusement pendant au moins 15 minutes à l'eau et au savon. En cas de contact avec les yeux, la zone concernée doit être rincée minutieusement pendant au moins 15 minutes à l'eau.
• +Réception et décongélation des flacons d'onasemnogène abéparvovec
• +·Les flacons sont transportés congelés (≤ -60 °C). Dès leur réception, les flacons doivent être mis immédiatement au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et conservés dans leur emballage d'origine. Le traitement par onasemnogène abéparvovec doit être initié dans les 14 jours suivant la réception des flacons.
• +·Les flacons doivent être décongelés avant d'être utilisés. L'onasemnogène abéparvovec ne doit être utilisé que lorsqu'il est décongelé.
• -·Après décongélation, l'onasemnogène abeparvovec doit être administré le plus tôt possible. Administrer dans les 8 heures suivant l'aspiration du volume de la dose dans la seringue. Si le médicament n'est pas perfusé dans les 8 heures, la seringue contenant le vecteur doit être jetée.
• -Administration de l'onasemnogène abeparvovec aux patients
• -·Pour administrer l'onasemnogène abeparvovec, aspirer tout le volume de la dose dans la seringue. Éliminer l'air éventuellement présent dans la seringue avant l'administration. La dose est administrée sous forme de perfusion intraveineuse par un cathéter veineux.
• +·Après décongélation, l'onasemnogène abéparvovec doit être administré le plus tôt possible. Administrer dans les 8 heures suivant l'aspiration du volume de la dose dans la seringue. Si le médicament n'est pas perfusé dans les 8 heures, la seringue contenant le vecteur doit être jetée.
• +Administration de l'onasemnogène abéparvovec aux patients
• +·Pour administrer l'onasemnogène abéparvovec, aspirer tout le volume de la dose dans la seringue. Éliminer l'air éventuellement présent dans la seringue avant l'administration. La dose est administrée sous forme de perfusion intraveineuse par un cathéter veineux.
• -Une libération temporaire (excrétion) d'onasemnogène abeparvovec peut se produire, principalement par les excréments. Les soignants et les familles des patients doivent être informés des instructions suivantes pour une bonne manipulation des fluides corporels et des selles du patient:
• -·Une bonne hygiène des mains (porter des gants de protection et se laver ensuite soigneusement les mains avec du savon et de l'eau courante chaude ou un nettoyant pour les mains à base d'alcool) est nécessaire en cas de contact direct avec les fluides corporels et les selles du patient. Ces instructions doivent être suivies pendant au moins 1 mois après le traitement par l'onasemnogène abeparvovec.
• +Une libération (excrétion) temporaire d'onasemnogène abéparvovec peut se produire, principalement par les excréments. Les soignants et les familles des patients doivent être informés des instructions suivantes pour une bonne manipulation des fluides corporels et des selles du patient:
• +·Une bonne hygiène des mains (porter des gants de protection et se laver ensuite soigneusement les mains avec du savon et de l'eau courante chaude ou un nettoyant pour les mains à base d'alcool) est nécessaire en cas de contact direct avec les fluides corporels et les selles du patient. Ces instructions doivent être suivies pendant au moins 1 mois après le traitement par l'onasemnogène abéparvovec.
• -L'onasemnogène abeparvovec est disponible dans un flacon (10 ml, polymère Crystal Zénith) muni d'un bouchon (20 mm, caoutchouc de chlorobutyle) et d'une garniture d'étanchéité (aluminium, flip-off) avec capuchon de couleur (plastique) existant en deux volumes de remplissage différents, 5,5 ml ou 8,3 ml.
• -La dose d'onasemnogène abeparvovec et le nombre exact de flacons nécessaires pour chaque patient sont calculés en fonction du poids corporel du patient (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et le tableau 6 ci-dessous).
• +L'onasemnogène abéparvovec est disponible dans un flacon (10 ml, polymère Crystal Zénith) muni d'un bouchon (20 mm, caoutchouc de chlorobutyle) et d'une garniture d'étanchéité (aluminium, flip-off) avec capuchon de couleur (plastique) existant en deux volumes de remplissage différents, 5,5 ml ou 8,3 ml.
• +La dose d'onasemnogène abéparvovec et le nombre exact de flacons nécessaires pour chaque patient sont calculés en fonction du poids corporel du patient (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et le tableau 6 ci-dessous).
• -Juin 2023
• +Octobre 2023