• - Ensuite 28 jours: Chez les patients présentant des résultats normaux (résultats normaux de l'examen clinique, taux de bilirubine totale, d'ALAT et d'ASAT chacun inférieur à 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN)) à la fin de la période de 30 jours: ou Les doses de corticostéroïdes systémiques doivent être réduites progressivement. Réduction progressive de la dose de prednisolone (ou équivalent si un autre corticostéroïde est utilisé), par exemple 2 semaines avec 0,5 mg/kg/jour et ensuite 2 semaines avec 0,25 mg/kg/jour de prednisolone orale.
• - Chez les patients présentant des valeurs anormales de la fonction hépatique à la fin de la période de 30 jours: continuer jusqu'à ce que les taux d'ASAT et d'ALAT soient inférieurs à 2 fois la LSN et que toutes les autres évaluations soient revenues à la normale, puis réduire progressivement pendant 28 jours ou plus longtemps si nécessaire. Corticostéroïdes systémiques (équivalent à la prednisolone 1 mg/kg/jour) par voie orale. Les doses de corticostéroïdes systémiques doivent être réduites progressivement
• - La fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine totale) doit être surveillée pendant au moins 3 mois après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec et plus longtemps en cas d'indication clinique, les patients dont la fonction hépatique se détériore et/ou qui présentent des signes ou symptômes d'une affection aiguë doivent faire l'objet d'un examen clinique et d'une surveillance étroite (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Ensuite 28 jours: Chez les patients présentant des résultats normaux (résultats normaux de l'examen clinique, taux de bilirubine totale, d'ALAT et d'ASAT chacun inférieur à 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN)) à la fin de la période de 30 jours: ou Les doses de corticostéroïdes systémiques doivent être réduites progressivement. Réduction progressive de la dose de prednisolone (ou équivalent si un autre corticostéroïde est utilisé), par exemple 2 semaines avec 0,5 mg/kg/jour et ensuite 2 semaines avec 0,25 mg/kg/jour de prednisolone orale.
• +Chez les patients présentant des valeurs anormales de la fonction hépatique à la fin de la période de 30 jours: continuer jusqu'à ce que les taux d'ASAT et d'ALAT soient inférieurs à 2 fois la LSN et que toutes les autres évaluations soient revenues à la normale, puis réduire progressivement pendant 28 jours ou plus longtemps si nécessaire. Corticostéroïdes systémiques (équivalent à la prednisolone 1 mg/kg/jour) par voie orale. Les doses de corticostéroïdes systémiques doivent être réduites progressivement
• + La fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine totale) doit être surveillée pendant au moins 3 mois après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec et plus longtemps en cas d'indication clinique. Les patients dont la fonction hépatique se détériore et/ou qui présentent des signes ou symptômes d'une affection aiguë doivent faire l'objet d'un examen clinique immédiat et d'une surveillance étroite (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Après administration de l'onasemnogène abéparvovec, les taux d'ASAT/d'ALAT et de bilirubine totale doivent être déterminés chaque semaine pendant une période d'un mois, jusqu'à la fin de la phase d'arrêt progressif du corticostéroïde ou plus longtemps si nécessaire. Si le patient présente un état clinique normal et stable à la fin de la phase d'arrêt progressif du corticostéroïde, la fonction hépatique doit être surveillée chaque semaine pendant 30 jours après l'administration de Zolgensma, puis toutes les 2 semaines pendant un mois supplémentaire. L'arrêt progressif de la prednisolone ne doit être envisagé que lorsque les taux d'ASAT/d'ALAT sont inférieurs à 2 fois la limite supérieure de la normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Après administration de l'onasemnogène abéparvovec, les taux d'ASAT/d'ALAT et de bilirubine totale doivent être déterminés chaque semaine pendant une période d'un mois, jusqu'à la fin de la phase d'arrêt progressif du corticostéroïde ou plus longtemps si nécessaire. Si le patient présente un état clinique normal et stable à la fin de la phase d'arrêt progressif du corticostéroïde, la fonction hépatique doit être surveillée chaque semaine après l'administration de Zolgensma, puis toutes les 2 semaines pendant un mois supplémentaire. L'arrêt progressif de la prednisolone ne doit être envisagé que lorsque les taux d'ASAT/d'ALAT sont inférieurs à 2 fois la limite supérieure de la normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Risque théorique de cancérogénicité suite à l'intégration du vecteur
• +Il existe un risque théorique de cancérogénicité suite à l'intégration de l'ADN du vecteur AAV dans le génome.
• +Zolgensma est constitué d'un vecteur AAV9 non réplicatif dont l'ADN se trouve en grande partie sous forme épisomale. Il est possible que les vecteurs AAV recombinants s'intègrent de manière aléatoire dans l'ADN humain avec une faible fréquence. La pertinence clinique de certaines intégrations de vecteurs n'est pas connue, mais il est admis que des événements d'intégration isolés peuvent potentiellement contribuer au risque de développement de tumeurs.
• +
• -La sécurité de l'onasemnogène abéparvovec a été évaluée chez 99 patients recevant l'onasemnogène abéparvovec à la dose recommandée (1,1 × 1014 vg/kg) dans le cadre de 5 essais cliniques ouverts. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après l'administration étaient une augmentation des enzymes hépatiques (24,2%), une toxicité hépatique (8,1%), des vomissements (9,1%), une thrombopénie (6,1%), une augmentation de la troponine (5,1%) et de la fièvre (5,1%), voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +La sécurité de l'onasemnogène abéparvovec a été évaluée chez 99 patients recevant l'onasemnogène abéparvovec à la dose recommandée (1,1 × 1014 vg/kg) dans le cadre de 5 essais cliniques ouverts. Pour ces 99 patients, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après l'administration ont été une augmentation des enzymes hépatiques (24,2%), une toxicité hépatique (8,1%), des vomissements (9,1%), une thrombopénie (6,1%), une augmentation de la troponine (5,1%) et de la fièvre (5,1%), voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Les effets indésirables survenus avec l'onasemnogène abéparvovec ayant une relation causale avec le traitement chez tous les patients ayant reçu une perfusion intraveineuse à la dose recommandée sont présentés dans le tableau 3. Les effets indésirables sont répertoriés selon la classification par systèmes d'organes MedDRA et classés par fréquence. Les catégories de fréquences sont basées sur la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (fréquence non estimable sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre de gravité décroissante.
• +Les effets indésirables survenus avec l'onasemnogène abéparvovec ayant une relation causale avec le traitement chez les patients ayant reçu une perfusion intraveineuse à la dose recommandée des 5 études cliniques en ouvert sont présentés dans le tableau 3. Les effets indésirables sont répertoriés selon la classification par systèmes d'organes MedDRA et classés par fréquence. Les catégories de fréquences sont basées sur la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000); fréquence inconnue (fréquence non estimable sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre de gravité décroissante.
• -Fréquents Thrombopénie1)
• +Fréquent Thrombopénie1)
• -Fréquents Augmentation de la troponine6)
• +Fréquent Augmentation de la troponine6)
• -Fréquents Vomissements
• +Fréquent Vomissements
• -Très fréquents Augmentation des enzymes hépatiques5) (24,2%)
• -Fréquents Toxicité hépatique3)
• +Très fréquent Augmentation des enzymes hépatiques5) (24,2%)
• +Fréquent Toxicité hépatique3)
• -Fréquents Fièvre
• +Fréquent Fièvre
• +Autres groupes de patients particuliers
• +Poids corporel de ≥8,5 kg à ≤21 kg
• +La sécurité d'emploi de Zolgensma a été évaluée dans une étude clinique postérieure à l'autorisation (COAV101A12306) chez 24 patients dont le poids corporel était compris entre ≥8,5 kg et ≤21 kg (poids médian): 15,8 kg). L'âge des patients au moment de l'administration était compris entre 1,5 et 9 ans. 1 des 24 patients était âgé de moins de 2 ans au moment de l'administration (âge médian: 4,9 ans). Les patients avaient entre 2 et 4 copies de SMN2. Avant le traitement par Zolgensma, 21 patients avaient interrompu leur traitement antérieur par nusinersen ou risdiplam. Les types d'effets indésirables observés correspondaient à ceux des 5 études en ouvert.
• +Chez la plupart des patients (23/24), des valeurs élevées d'ASAT ou d'ALAT > 2 × LSN ont été observées. Ces patients étaient cliniquement asymptomatiques et ne présentaient pas de taux de bilirubine élevés. Les valeurs élevées d'ASAT et d'ALAT ont été traitées par corticostéroïdes, en général avec une durée plus longue et/ou une dose plus élevée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Des diminutions passagères du nombre de plaquettes, répondant aux critères de thrombocytopénie, ont été observées chez 20 patients sur 24 (voir rubrique «Effets indésirables» Thrombocytopénie passagère).
• +
• -L'onasemnogène abéparvovec est un vecteur AAV9 recombinant non réplicatif qui utilise une capside d'un AAV9 pour fournir un transgène SMN humain stable et pleinement fonctionnel. La capacité de la capside de l'AAV9 à traverser la barrière hémato-encéphalique et à transduire les motoneurones a pu être démontrée. Le gène SMN1 présent dans l'onasemnogène abéparvovec est conçu pour résider sous forme d'ADN épisomique dans le noyau des cellules transduites et il est attendu qu'il soit exprimé de manière stable dans les cellules post-mitotiques sur une longue période. Le virus AAV9 n'est pas connu pour être pathogène chez l'homme. Le transgène est introduit dans les cellules cibles sous la forme d'une molécule double brin autocomplémentaire. L'expression du transgène est induite par un promoteur constitutif (hybride de l'amplificateur du cytomégalovirus et du promoteur du gène de l'actine ß de poulet), ce qui conduit à une expression continue et soutenue de la protéine SMN. La preuve du mécanisme d'action est étayée par des études précliniques et des données sur la biodistribution chez l'être humain.
• +L'onasemnogène abéparvovec est un vecteur AAV9 recombinant non réplicatif qui utilise une capside d'un AAV9 pour fournir un transgène SMN humain stable et pleinement fonctionnel. La capacité de la capside de l'AAV9 à traverser la barrière hémato-encéphalique et à transduire les motoneurones a pu être démontrée. Le gène SMN1 présent dans l'onasemnogène abéparvovec est conçu pour résider sous forme d'ADN épisomique dans le noyau des cellules transduites et il est attendu qu'il soit exprimé de manière stable dans les cellules post-mitotiques sur une longue période. Il existe une possibilité que les vecteurs AAV recombinants s'intègrent de manière aléatoire dans l'ADN humain avec une faible fréquence (voir la section «Mises en garde et précautions»).
• +Le virus AAV9 n'est pas connu pour être pathogène chez l'homme. Le transgène est introduit dans les cellules cibles sous la forme d'une molécule double brin autocomplémentaire. L'expression du transgène est induite par un promoteur constitutif (hybride de l'amplificateur du cytomégalovirus et du promoteur du gène de l'actine ß de poulet), ce qui conduit à une expression continue et soutenue de la protéine SMN. La preuve du mécanisme d'action est étayée par des études précliniques et des données sur la biodistribution chez l'être humain.
• -Se tient assis sans assistance pendant au moins 30 secondes 16/33 (48,5) 14,3 (8,3; 18,3)
• +Se tient assis sans assistance pendant plus de 30 secondes 16/33 (48,5) 14,3 (8,3; 18,3)
• -Des études sur l'excrétion du vecteur d'onasemnogène abéparvovec ont été menées pour déterminer la quantité de vecteur éliminée du corps par la salive, les urines et les fèces.
• +Des études sur l'excrétion du vecteur de l'onasemnogène abéparvovec ont été menées pour déterminer la quantité de vecteur éliminée du corps par la salive, les urines et les fèces.
• -Après administration intraveineuse à des souris néonatales, le vecteur et le transgène étaient largement distribués, la plus forte expression étant généralement observée dans le cœur, le foie, les poumons et les muscles squelettiques, et une expression importante dans le cerveau et la moelle épinière. Lors d'études toxicologiques pivots de trois mois menées chez la souris, les principaux organes cibles de la toxicité étaient le cœur et le foie. Les anomalies liées à l'onasemnogène abéparvovec dans les ventricules cardiaques étaient une inflammation, un œdème et une fibrose liés à la dose. Une inflammation, une thrombose, une dégénérescence/nécrose du myocarde et une fibroplasie ont été observées dans les oreillettes du cœur. Une dose sans effet toxique observable (NOAEL) n'a pu être déterminée pour l'onasemnogène abéparvovec lors des études menées chez la souris, car des manifestations de type inflammation/œdème/fibrose ventriculaires et inflammation auriculaire ont été observées à la dose la plus faible testée (1,5 × 1014 vg/kg). Cette dose est considérée comme la dose maximale tolérée et représente environ 1,4 fois la dose clinique recommandée. La mortalité liée à l'onasemnogène abéparvovec était, chez la majorité des souris, associée à une thrombose auriculaire et a été observée à la dose de 2,4 × 10 14 vg/kg. La cause de la mortalité chez les autres animaux n'a pas pu être établie, bien que par microscopie, un processus de dégénérescence/régénération ait été observé dans le cœur de ces animaux.
• +Après administration intraveineuse à des souris néonatales, le vecteur et le transgène étaient largement distribués, la plus forte expression étant généralement observée dans le cœur, le foie, les poumons et les muscles squelettiques, et une expression importante dans le cerveau et la moelle épinière. Lors d'études toxicologiques pivots de trois mois menées chez la souris, les principaux organes cibles de la toxicité étaient le cœur et le foie. Les anomalies liées à l'onasemnogène abéparvovec dans les ventricules cardiaques étaient une inflammation, un œdème et une fibrose liés à la dose. Une inflammation, une thrombose, une dégénérescence/nécrose du myocarde et une fibroplasie ont été observées dans les oreillettes du cœur. Une dose sans effet toxique observable (NOAEL) n'a pu être déterminée pour l'onasemnogène abéparvovec lors des études menées chez la souris, car des manifestations de type inflammation/œdème/fibrose ventriculaires et inflammation auriculaire ont été observées à la dose la plus faible testée (1,5 × 1014 vg/kg). Cette dose est considérée comme la dose maximale tolérée et représente environ 1,4 fois la dose clinique recommandée. La mortalité liée à l'onasemnogène abéparvovec était, chez la majorité des souris, associée à une thrombose auriculaire et a été observée à la dose de 2,4 × 1014 vg/kg. La cause de la mortalité chez les autres animaux n'a pas pu être établie, bien que par microscopie, un processus de dégénérescence/régénération ait été observé dans le cœur de ces animaux.
• -Dans une étude de toxicologie de six mois menée chez des primates juvéniles non humains, l'administration d'une dose unique d'onasemnogène abéparvovec à la dose intraveineuse cliniquement recommandée, avec ou sans administration de corticoïdes, a entraîné une inflammation aiguë minime à légère de cellules mononuclées et une dégénération neuronale dans les ganglions spinaux (dorsal root ganglia, DRG) et les ganglions trigéminaux (TG) ainsi qu'une lésion des fibres nerveuses (dégénérescence axonale) et/ou des cicatrices (gliose) dans la moelle épinière. Après 6 mois, ces anomalies non évolutives s'étaient résorbées entièrement dans les ganglions trigéminaux et partiellement dans les ganglions spinaux et la moelle épinière (diminution de l'incidence et/ou de la gravité). Après administration intrathécale d'onasemnogène abéparvovec (mode d'administration non autorisé), ces anomalies aiguës non progressives ont été constatées chez les primates juvéniles non humains à une gravité minime à modérée. Elles se sont résorbées en totalité ou en partie après 12 mois. Ces anomalies chez les primates non humains n'ont pas entraîné d'observations cliniques en corrélation; par conséquent, la signification clinique chez l'homme n'est pas connue.
• +Dans une étude de toxicologie de six mois menée chez des primates juvéniles non humains, l'administration d'une dose unique d'onasemnogène abéparvovec à la dose intraveineuse cliniquement recommandée, avec ou sans administration de corticoïdes, a entraîné une inflammation aiguë minime à légère avec cellules mononuclées et une dégénération neuronale dans les ganglions spinaux (dorsal root ganglia, DRG) et les ganglions trigéminaux (TG) ainsi qu'une lésion des fibres nerveuses (dégénérescence axonale) et/ou des cicatrices (gliose) dans la moelle épinière. Après 6 mois, ces anomalies non évolutives s'étaient résorbées entièrement dans les ganglions trigéminaux et partiellement dans les ganglions spinaux et la moelle épinière (diminution de l'incidence et/ou de la gravité). Après administration intrathécale d'onasemnogène abéparvovec (mode d'administration non autorisé), ces anomalies aiguës non progressives ont été constatées chez les primates juvéniles non humains à une gravité minime à modérée. Elles se sont résorbées en totalité ou en partie après 12 mois. Ces anomalies chez les primates non humains n'ont pas entraîné d'observations cliniques en corrélation; par conséquent, la signification clinique chez l'homme n'est pas connue.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés. Des mesures de précaution appropriées doivent être prises pour la manipulation et l'élimination de l'onasemnogène abéparvovec ainsi qu'en cas d'exposition accidentelle.
• +Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés. Des mesures de précaution appropriées doivent être prises pour la manipulation et l'élimination de l'onasemnogène abéparvovec ainsi qu'en cas d'exposition accidentelle: