• -Onasemnogène abeparvovec: Médicament de thérapie génique exprimant la protéine de survie des motoneurones (SMN) humaine. Il s'agit d'un vecteur dérivé d'un virus adéno-associé de sérotype9 (AAV9) recombinant non réplicatif contenant l'ADNc du gène SMN sous le contrôle du promoteur hybride d'un amplificateur du cytomégalovirus/promoteur du gène de l'actine β de poulet.
• +Onasemnogène abeparvovec: médicament de thérapie génique exprimant la protéine de survie des motoneurones (SMN) humaine. Il s'agit d'un vecteur dérivé d'un virus adéno-associé de sérotype 9 (AAV9) recombinant non réplicatif contenant l'ADNc du gène SMN humain sous le contrôle du promoteur hybride d'un amplificateur du cytomégalovirus/promoteur du gène de l'actine β de poulet.
• -Trométhamine, chlorure de magnésium, 11,7 mg/ml de chlorure de sodium (soit 4,6 mg/ml de sodium), poloxamère 188, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
• +Trométhamine, chlorure de magnésium, 11,7 mg/ml de chlorure de sodium (correspond à 4,6 mg/ml de sodium), poloxamère 188, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
• -·des patients atteints d'une amyotrophie spinale (SMA) associée au gène 5q avec une mutation biallélique dans le gène SMN1 et une SMA de type 1 diagnostiquée cliniquement, ou
• -·des patients atteints de SMA associée à 5q avec une mutation biallélique dans le gène SMN1 et jusqu'à 3 copies du gène SMN2.
• +·des patients atteints d'une amyotrophie spinale (SMA) 5q avec une mutation biallélique dans le gène SMN1 et une SMA de type 1 diagnostiquée cliniquement, ou
• +·des patients atteints de SMA 5q avec une mutation biallélique dans le gène SMN1 et jusqu'à 3 copies du gène SMN2.
• -Des tests de laboratoire de base sont requis avant l'administration d'onasemnogène abeparvovec, notamment:
• -·un test d'anticorps anti-AAV9 avec un test validé de manière appropriée
• -·Fonction hépatique: Alanine aminotransférase (ALAT), aspartate aminotransférase (ASAT) et bilirubine totale
• -·Créatinine
• -·Formule sanguine complète (y compris hémoglobine et numération des plaquettes) et troponine I
• +Des tests de laboratoire initiaux sont requis avant l'administration d'onasemnogène abeparvovec, notamment:
• +·recherche d'anticorps anti-AAV9 avec un test validé de manière appropriée;
• +·fonction hépatique: alanine aminotransférase (ALAT), aspartate aminotransférase (ASAT) et bilirubine totale;
• +·dosage de la créatinine;
• +·formule sanguine complète (y compris hémoglobine et numération des plaquettes) et troponine I
• -Les patients reçoivent une dose nominale de 1,1 x 1014 vg/kg d'onasemnogène abparvovec. Le volume total est déterminé en fonction du poids du patient.
• +Les patients reçoivent une dose nominale de 1,1 × 1014 vg/kg d'onasemnogène abeparvovec. Le volume total est déterminé en fonction du poids du patient.
• -2,6 – 3,0 3,3 × 1014 16,5
• -3,1 – 3,5 3,9 × 1014 19,3
• -3,6 – 4,0 4,4 × 1014 22,0
• -4,1 – 4,5 5,0 × 1014 24,8
• -4,6 – 5,0 5,5 × 1014 27,5
• -5,1 – 5,5 6,1 × 1014 30,3
• -5,6 – 6,0 6,6 × 1014 33,0
• -6,1 – 6,5 7,2 × 1014 35,8
• -6,6 – 7,0 7,7 × 1014 38,5
• -7,1 – 7,5 8,3 × 1014 41,3
• -7,6 – 8,0 8,8 × 1014 44,0
• -8,1 – 8,5 9,4 × 1014 46,8
• -8,6 – 9,0 9,9 × 1014 49,5
• -9,1 – 9,5 1,05 × 1015 52,3
• -9,6 – 10,0 1,10 × 1015 55,0
• -10,1 – 10,5 1,16 × 1015 57,8
• -10,6 – 11,0 1,21 ×1015 60,5
• -11,1 – 11,5 1,27 × 1015 63,3
• -11,6 – 12,0 1,32 × 1015 66,0
• -12,1 – 12,5 1,38 × 1015 68,8
• -12,6 – 13,0 1,43 × 1015 71,5
• -13,1 – 13,5 1,49 × 1015 74,3
• -13,6 – 14,0 1,54 × 1015 77,0
• -14,1 – 14,5 1,60 × 1015 79,8
• -14,6 – 15,0 1,65 × 1015 82,5
• -15,1 – 15,5 1,71 × 1015 85,3
• -15,6 – 16,0 1,76 × 1015 88,0
• +2,6–3,0 3,3 × 1014 16,5
• +3,1–3,5 3,9 × 1014 19,3
• +3,6–4,0 4,4 × 1014 22,0
• +4,1–4,5 5,0 × 1014 24,8
• +4,6–5,0 5,5 × 1014 27,5
• +5,1–5,5 6,1 × 1014 30,3
• +5,6–6,0 6,6 × 1014 33,0
• +6,1–6,5 7,2 × 1014 35,8
• +6,6–7,0 7,7 × 1014 38,5
• +7,1–7,5 8,3 × 1014 41,3
• +7,6–8,0 8,8 × 1014 44,0
• +8,1–8,5 9,4 × 1014 46,8
• +8,6–9,0 9,9 × 1014 49,5
• +9,1–9,5 1,05 × 1015 52,3
• +9,6–10,0 1,10 × 1015 55,0
• +10,1–10,5 1,16 × 1015 57,8
• +10,6–11,0 1,21 × 1015 60,5
• +11,1–11,5 1,27 × 1015 63,3
• +11,6–12,0 1,32 × 1015 66,0
• +12,1–12,5 1,38 × 1015 68,8
• +12,6–13,0 1,43 × 1015 71,5
• +13,1–13,5 1,49 × 1015 74,3
• +13,6–14,0 1,54 × 1015 77,0
• +14,1–14,5 1,60 × 1015 79,8
• +14,6–15,0 1,65 × 1015 82,5
• +15,1–15,5 1,71 × 1015 85,3
• +15,6–16,0 1,76 × 1015 88,0
• -a Remarque: Le nombre de flacons par kit et le nombre de kits nécessaires dépendent du poids. La limite supérieure de la fourchette de poids du patient est utilisée pour calculer le volume de la dose chez les patients pédiatriques jusqu'à l'âge de deux ans.
• +a Remarque: le nombre de flacons par kit et le nombre de kits nécessaires dépendent du poids. La limite supérieure de la fourchette de poids du patient est utilisée pour calculer le volume de la dose chez les patients pédiatriques jusqu'à l'âge de deux ans.
• -L'administration de l'onasemnogène abeparvovec est suivie d'une réaction immunitaire contre la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 9 (AAV9) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Cela peut entraîner une augmentation des aminotransférases hépatiques, une augmentation du taux de troponine I ou une diminution du nombre de plaquettes (voir les rubriques«Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). L'immunomodulation avec des corticostéroïdes est recommandée pour atténuer la réponse immunitaire. Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté pour permettre l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Interactions»).
• +L'administration de l'onasemnogène abeparvovec est suivie d'une réaction immunitaire contre la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 9 (AAV9) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Cela peut entraîner une augmentation des aminotransférases hépatiques, une augmentation du taux de troponine I ou une diminution du nombre de plaquettes (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). L'immunomodulation avec des corticostéroïdes est recommandée pour atténuer la réponse immunitaire. Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté pour permettre l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Interactions»).
• -Avant la perfusion 24 heures avant l'onasemnogène abeparvovec: Prednisolone p.o. 1 mg/kg/jour (ou équivalent si un autre corticostéroïde est utilisé)
• -Après la perfusion 30 jours (jour d'administration de l'onasemnogène abeparvovec inclus) Prednisolone p.o. 1 mg/kg/jour (ou équivalent si un autre corticostéroïde est utilisé)
• -Ensuite 28 jours: Chez les patients présentant des résultats peu remarquables (résultats normaux de l'examen clinique, bilirubine totale, valeurs ALAT et ASAT chacune inférieure à 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN)) à la fin de la période de 30 jours: ou Les doses de corticostéroïdes systémiques doivent être réduites progressivement. Réduction progressive de la dose de prednisolone (ou équivalent si un autre corticostéroïde est utilisé), par exemple 2 semaines avec 0,5 mg/kg/jour et ensuite 2 semaines avec 0,25 mg/kg/jour de prednisolone p.o.
• -Chez les patients présentant des valeurs anormales de la fonction hépatique à la fin de la période de 30 jours: Continuer jusqu'à ce que les valeurs ASAT et ALAT soient inférieures à 2 fois la LSN et que toutes les autres évaluations soient revenues à la normale, puis réduire progressivement pendant 28 jours ou plus longtemps si nécessaire. Corticostéroïdes systémiques (équivalent à la prednisolone 1 mg/kg/jour) p.o. Les doses de corticostéroïdes systémiques doivent être réduites progressivement.
• +Avant la perfusion 24 heures avant l'onasemnogène abeparvovec: Prednisolone 1 mg/kg/jour (ou équivalent si un autre corticostéroïde est utilisé) par voie orale
• +Après la perfusion 30 jours (jour d'administration de l'onasemnogène abeparvovec inclus) Prednisolone 1 mg/kg/jour (ou équivalent si un autre corticostéroïde est utilisé) par voie orale
• +Ensuite 28 jours: Chez les patients présentant des résultats normaux (résultats normaux de l'examen clinique, taux de bilirubine totale, d'ALAT et d'ASAT chacun inférieur à 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN)) à la fin de la période de 30 jours: ou Les doses de corticostéroïdes systémiques doivent être réduites progressivement. Réduction progressive de la dose de prednisolone (ou équivalent si un autre corticostéroïde est utilisé), par exemple 2 semaines avec 0,5 mg/kg/jour et ensuite 2 semaines avec 0,25 mg/kg/jour de prednisolone orale.
• +Chez les patients présentant des valeurs anormales de la fonction hépatique à la fin de la période de 30 jours: continuer jusqu'à ce que les taux d'ASAT et d'ALAT soient inférieurs à 2 fois la LSN et que toutes les autres évaluations soient revenues à la normale, puis réduire progressivement pendant 28 jours ou plus longtemps si nécessaire. Corticostéroïdes systémiques (équivalent à la prednisolone 1 mg/kg/jour) par voie orale. Les doses de corticostéroïdes systémiques doivent être réduites progressivement.
• -Un gastro-entérologue ou un hépatologue pédiatriques doivent être consultés si les patients ne répondent pas de manière adéquate à l'équivalent de 1 mg/kg/jour de prednisolone p.o. (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Si le traitement par corticostéroïdes par voie orale n'est pas toléré, l'utilisation d'un corticostéroïde par voie intraveineuse peut être envisagée, selon l'indication clinique.
• +Un gastro-entérologue ou un hépatologue pédiatriques doivent être consultés si les patients ne répondent pas de manière adéquate à l'équivalent de 1 mg/kg/jour de prednisolone orale. (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Si le traitement par corticostéroïdes administrés par voie orale n'est pas toléré, l'utilisation d'un corticostéroïde administré par voie intraveineuse peut être envisagée, selon l'indication clinique.
• -Groupes particuliers de patients
• +Populations particulières de patients
• -Les patients présentant une ALAT, une ASAT ou une bilirubine totale (sauf en cas de jaunisse néonatale) > 2 × LSN n'ont pas fait l'objet d'essais cliniques avec l'onasemnogène abeparvovec. Chez les patients dont la fonction hépatique est altérée, le traitement par onasemnogène abeparvovec doit être soigneusement réfléchi (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Un ajustement de la posologie ne doit pas être envisagé.
• +Les patients présentant une ALAT, une ASAT ou une bilirubine totale (sauf en cas d'ictère néonatal) > 2 × LSN n'ont pas fait l'objet d'essais cliniques avec l'onasemnogène abeparvovec. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, le traitement par onasemnogène abeparvovec doit être soigneusement réfléchi (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Un ajustement de la posologie ne doit pas être envisagé.
• -L'innocuité et l'efficacité de l'onasemnogène abeparvovec chez les patients dont la fonction rénale est altérée n'ont pas été établies et le traitement par l'onasemnogène abeparvovec doit être soigneusement réfléchi. Un ajustement de la posologie ne doit pas être envisagé.
• +La sécurité et l'efficacité de l'onasemnogène abeparvovec chez les patients présentant une insuffisance rénale n'ont pas été établies et le traitement par l'onasemnogène abeparvovec doit être soigneusement réfléchi. Un ajustement de la posologie ne doit pas être envisagé.
• -L'innocuité et l'efficacité de l'onasemnogène abeparvovec chez les prématurés avant l'âge gestationnel complet n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. L'administration d'onasemnogène abeparvovec doit être soigneusement réfléchie, car un traitement concomitant avec des corticostéroïdes peut nuire au développement neurologique.
• -Lors des essais cliniques, des patients âgés de 6 mois maximum (et pesant 8,5 kg) ont été traités. Il n'existe pas de données contrôlées concernant les patients de 6 mois à deux ans au moment du traitement. Par conséquent, l'innocuité et l'efficacité de l'onasemnogène abeparvovec en dehors de la population étudiée ne peuvent être établies que partiellement, et uniquement jusqu'à l'âge de deux ans sur la base des données actuelles. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique «Propriétés/Effets».
• +La sécurité et l'efficacité de l'onasemnogène abeparvovec chez les prématurés avant que l'âge gestationnel à terme soit atteint n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. L'administration d'onasemnogène abeparvovec doit être soigneusement réfléchie, car un traitement concomitant avec des corticostéroïdes peut nuire au développement neurologique.
• +Lors des essais cliniques, des patients âgés de 6 mois maximum (et pesant 8,5 kg maximum) ont été traités. Il n'existe pas de données contrôlées concernant les patients âgés de 6 mois à deux ans au moment du traitement. Par conséquent, la sécurité et l'efficacité de l'onasemnogène abeparvovec en dehors de la population étudiée ne peuvent être établies que partiellement, et uniquement jusqu'à l'âge de deux ans, sur la base des données actuelles. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique «Propriétés/Effets».
• -Chez les patients dont les titres d'anticorps anti-AAV9 avant le traitement sont supérieurs à 1:50, aucun ajustement de dose ne doit être envisagé (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Aucun patient ayant un titre d'anticorps anti-AAV9 supérieur à 1:50n'a été traité lors des essais cliniques.
• +Chez les patients dont les titres d'anticorps anti-AAV9 avant le traitement sont supérieurs à 1:50, aucun ajustement de la posologie ne doit être envisagé (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Aucun patient ayant un titre d'anticorps anti-AAV9 supérieur à 1:50 n'a été traité lors des essais cliniques.
• -La pose d'un deuxième cathéter («de sécurité») est recommandée en cas de blocage du cathéter principal. Une fois la perfusion terminée, rincer la ligne avec une solution saline.
• +La pose d'un deuxième cathéter («de sécurité») est recommandée en cas de blocage du cathéter principal. Une fois la perfusion terminée, rincer la tubulure avec une solution saline.
• -Après une exposition naturelle, la formation d'anticorps anti-AAV9 peut survenir. Il existe plusieurs études sur la prévalence des anticorps anti-AAV9 dans la population générale qui montrent un faible taux d'exposition antérieure à l'AAV9 dans la population pédiatrique. Une recherche d'anticorps anti-AAV9 doit être réalisée avant la perfusion d'onasemnogène abeparvovec. Un nouveau test peut être réalisé si les titres d'anticorps anti-AAV9 sont supérieurs à1:50. On ne sait pas encore si ou dans quelles conditions l'onasemnogen abeparvovec peut être administré de manière sûre et efficace lorsque les titres d'anticorps anti-AAV9 sontsupérieurs à 1:50 (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +Après une exposition naturelle, des anticorps anti-AAV9 peuvent être produits. Il existe plusieurs études sur la prévalence des anticorps anti-AAV9 dans la population générale qui montrent un faible taux d'exposition antérieure à l'AAV9 dans la population pédiatrique. Une recherche d'anticorps anti-AAV9 doit être réalisée avant la perfusion d'onasemnogène abeparvovec. Un nouveau test peut être réalisé si les titres d'anticorps anti-AAV9 sont supérieurs à1:50. On ne sait pas encore si ou dans quelles conditions l'onasemnogène abeparvovec peut être administré de manière sûre et efficace lorsque les titres d'anticorps anti-AAV9 sont supérieurs à 1:50 (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• -Le médecin traitant doit en tenir compte. De plus, les patients présentant une faiblesse musculaire intense et une insuffisance respiratoire, les patients sous ventilation permanente et les patients qui ne peuvent pas avaler n'ont pas été inclus dans les études cliniques.
• +Le médecin traitant doit en tenir compte. De plus, les patients présentant une faiblesse musculaire intense et une insuffisance respiratoire, les patients sous ventilation permanente et les patients qui ne peuvent pas déglutir n'ont pas été inclus dans les études cliniques.
• -Dans le cadre de l'utilisation de l'onasemnogène abeparvovec a été rapportée une réponse immunitaire systémique comprenant une toxicité hépatique à médiation immunitaire qui s'est généralement manifestée par des taux élevés d'ALAT et/ou d'ASAT et parfois par des lésions hépatiques graves et aiguës ou par une insuffisance hépatique aiguë. Une toxicité hépatique à médiation immunitaire peut nécessiter un ajustement du schéma thérapeutique immunomodulateur sous la forme d'une durée d'utilisation plus longue, d'une augmentation de la dose ou d'un prolongement de la diminution progressive du corticostéroïde. Pour plus de détails sur le schéma thérapeutique immunomodulateur, voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et les sous-rubriques «Hépatotoxicité» et «Schéma thérapeutique immunomodulateur» ci-dessous.
• +Une réponse immunitaire systémique comprenant une toxicité hépatique à médiation immunitaire qui s'est généralement manifestée par des taux élevés d'ALAT et/ou d'ASAT et parfois par des lésions hépatiques graves et aiguës ou par une insuffisance hépatique aiguë a été rapportée dans le cadre de l'utilisation de l'onasemnogène abeparvovec. Une toxicité hépatique à médiation immunitaire peut nécessiter un ajustement du schéma thérapeutique immunomodulateur sous la forme d'une durée d'utilisation plus longue, d'une augmentation de la dose ou d'un prolongement de la diminution progressive du corticostéroïde. Pour plus de détails sur le schéma thérapeutique immunomodulateur, voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et les sous-rubriques «Hépatotoxicité» et «Schéma thérapeutique immunomodulateur» ci-dessous.
• -·Les risques et les bénéfices de la perfusion d'onasemnogène abeparvovec chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante doivent être soigneusement évalués par rapport aux risques de ne pas traiter le patient.
• +·Les risques et les bénéfices de la perfusion d'onasemnogène abeparvovec chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante doivent être soigneusement évalués par rapport aux risques de l'absence de traitement.
• -Des diminutions transitoires du taux de plaquettes, dont certaines répondaient aux critères de thrombopénie, ont été observées dans les essais cliniques avec l'onasemnogène abeparvovec. Dans la plupart des cas, le plus faible taux de plaquettes est survenu dans la première semaine suivant la perfusion d'onasemnogène abeparvovec. La numération des plaquettes doit être déterminée avant la perfusion d'onasemnogène-abeparvovec et contrôlée régulièrement par la suite, chaque semaine pendant le premier mois puis toutes les deux semaines pendant les deuxième et troisième mois jusqu'à ce que la numération des plaquettes revienne à la valeur initiale.
• +Des diminutions transitoires du taux de plaquettes, dont certaines répondaient aux critères de thrombopénie, ont été observées dans les essais cliniques avec l'onasemnogène abeparvovec. Dans la plupart des cas, le plus faible taux de plaquettes est survenu dans la première semaine suivant la perfusion d'onasemnogène abeparvovec. Le taux de plaquettes doit être déterminé avant la perfusion d'onasemnogène abeparvovec et contrôlé régulièrement par la suite, chaque semaine pendant le premier mois, puis toutes les deux semaines pendant les deuxième et troisième mois jusqu'à ce qu'il soit revenu à la valeur initiale.
• -Élévation de la troponine I
• +Élévation du taux de troponine I
• -La libération temporaire (excrétion) de l'onasemnogène abeparvovec peut se produire, principalement par les excréments. Les soignants et les familles des patients doivent être informés des instructions suivantes pour une bonne manipulation des fluides corporels et des selles du patient:
• +Une libération temporaire (excrétion) de l'onasemnogène abeparvovec peut se produire, principalement par les excréments. Les soignants et les familles des patients doivent être informés des instructions suivantes pour une manipulation correcte des selles du patient:
• -On dispose d'une expérience limitée sur l'utilisation de l'onasemnogène abeparvovec chez les patients recevant des médicaments hépatotoxiques ou utilisant des agents hépatotoxiques. L'innocuité et l'efficacité de l'administration de l'onasemnogène abeparvovec chez ces patients n'ont pas été établies.
• -On dispose d'une expérience limitée sur l'utilisation concomitante d'agents ciblés de la SMA 5q. Il n'existe pas de données interprétables sur l'efficacité ou la sécurité des traitements combinés.
• +On dispose d'une expérience limitée sur l'utilisation de l'onasemnogène abeparvovec chez les patients recevant des médicaments hépatotoxiques ou utilisant des substances hépatotoxiques. La sécurité et l'efficacité de l'administration de l'onasemnogène abeparvovec chez ces patients n'ont pas été établies.
• +On dispose d'une expérience limitée sur l'utilisation concomitante d'agents ciblés pour le traitement de la SMA 5q. Il n'existe pas de données interprétables sur l'efficacité ou la sécurité des traitements combinés.
• -Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté pour permettre l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir les rubriques «Posologie/Administration» et «Mises en garde et précautions»). Une prophylaxie saisonnière contre le VRS est recommandée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Les vaccins vivants tels que le ROR et la varicelle ne doivent pas être utilisés chez les patients recevant une dose de stéroïdes immunosuppresseurs (c'est-à-dire ≥2 semaines d'administration quotidienne de 20 mg ou 2 mg/kg de poids corporel de prednisone ou équivalent).
• +Si possible, le calendrier de vaccination du patient doit être adapté pour permettre l'administration concomitante de corticostéroïdes avant et après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec (voir les rubriques «Posologie/Administration» et «Mises en garde et précautions»). Une prophylaxie saisonnière contre les infections par le VRS est recommandée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Les vaccins vivants tels que le ROR et le vaccin contre la varicelle ne doivent pas être utilisés chez les patients recevant une dose de stéroïdes immunosuppresseurs (c'est-à-dire ≥2 semaines d'administration quotidienne de 20 mg ou 2 mg/kg de poids corporel de prednisone ou un équivalent).
• -L'onasemnogen abeparvovec n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +L'onasemnogène abeparvovec n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• -L'innocuité de l'onasemnogène abeparvovec a été évaluée chez 99 patients recevant l'onasemnogène abeparvovec à la dose recommandée (1,1 x 1014 vg/kg) dans le cadre de 5 essais cliniques ouverts. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après l'administration étaient enzymes hépatiques augmentées (24,2%), toxicité hépatique (9,1%), vomissements (8,1%) et fièvre (5,1%), voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Liste tabulée des effets indésirables
• -Les effets indésirables survenus avec l'onasemnogène abeparvovec ayant une relation causale avec le traitement chez tous les patients ayant reçu une perfusion intraveineuse à la dose recommandée sont présentés dans le tableau 3. Les effets indésirables sont répertoriés selon la classification par systèmes d'organes MedDRA et classés par fréquence. Les catégories de fréquences sont basées sur la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables médicamenteux sont indiqués par ordre de gravité décroissante.
• +La sécurité de l'onasemnogène abeparvovec a été évaluée chez 99 patients recevant l'onasemnogène abeparvovec à la dose recommandée (1,1 × 1014 vg/kg) dans le cadre de 5 essais cliniques ouverts. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après l'administration étaient une augmentation des enzymes hépatiques (24,2%), une toxicité hépatique (8,1%), des vomissements (8,1%), une thrombopénie (6,1%), une augmentation de la troponine (5,1%) et de la fièvre (5,1%), voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Liste des effets indésirables sous forme de tableau
• +Les effets indésirables survenus avec l'onasemnogène abeparvovec ayant une relation causale avec le traitement chez tous les patients ayant reçu une perfusion intraveineuse à la dose recommandée sont présentés dans le tableau 3. Les effets indésirables sont répertoriés selon la classification par systèmes d'organes MedDRA et classés par fréquence. Les catégories de fréquences sont basées sur la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (fréquence non estimable sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre de gravité décroissante.
• -Investigations
• -Fréquents Thrombopénie
• -Fréquence indéterminée Microangiopathie thrombotique1)
• +Fréquents Thrombopénie1)
• +Fréquence inconnue Microangiopathie thrombotique2)
• -Fréquents Toxicité hépatique2)
• -Fréquence indéterminée Insuffisance hépatique aiguë1)
• -Fréquence indéterminée Lésion hépatique aiguë1)
• +Fréquents Toxicité hépatique3)
• +Fréquence inconnue Insuffisance hépatique aiguë2)
• +Fréquence inconnue Lésion hépatique aiguë2)
• -Très fréquents Enzymes hépatiques augmentées3) (24,2%)
• -Fréquents Troponine augmentée4)
• -Fréquents Troponine T augmentée
• -Fréquents Numération plaquettaire diminuée
• +Investigations
• +Très fréquents Augmentation des enzymes hépatiques4) (24,2%)
• +Fréquents Augmentation de la troponine5)
• -1) Effets indésirables liés au traitement rapportés en dehors des études cliniques et après la commercialisation.
• -2) Toxicité hépatique inclut stéatose hépatique et hypertransaminasémie.
• -3) Enzymes hépatiques augmentées inclut: augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'ammoniac, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des tests de la fonction hépatique et augmentation des transaminases.
• -4) Troponine augmentée inclut augmentation de la troponine I et de la troponine T.
• +1) Thrombopénie inclut: thrombopénie et numération plaquettaire diminuée
• +2) Effets indésirables liés au traitement rapportés en dehors des études cliniques et après la commercialisation.
• +3) Toxicité hépatique inclut: stéatose hépatique et hypertransaminasémie.
• +4) Augmentation des enzymes hépatiques inclut: augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'ammoniac, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des tests de la fonction hépatique et augmentation des transaminases.
• +5) Augmentation de la troponine inclut: augmentation de la troponine, augmentation de la troponine I et de la troponine IT (rapportée en dehors des études cliniques et durant la période post-commercialisation).
• -Dans les études cliniques, des augmentations des transaminases correspondant à plus de deux fois la LSN (et dans quelques cas > 20 x LSN) ont été rapportées chez 31% des patients traités à la dose recommandée. Ces patients étaient asymptomatiques sur le plan clinique et aucun des patients n'a présenté une augmentation cliniquement significative de la bilirubine. Les augmentations de la transaminase sérique ont régressé habituellement sous traitement par la prednisolone et les patients se sont rétablis sans séquelles (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions d'emploi»).
• -Après la commercialisation, en dehors des études cliniques, des cas d'enfants développant des signes et des symptômes d'insuffisance hépatique aiguë (p. ex., jaunisse, coagulopathie, encéphalopathie) au cours des deux premiers mois de traitement par l'onasemnogène abeparvovec malgré l'administration de corticostéroïdes, avant et après la perfusion, ont été rapportés. D'après les rapports de cas, le schéma posologique des corticostéroïdes a été modifié après le diagnostic d'insuffisance hépatique. Ces enfants se sont rétablis.
• +Dans les études cliniques, des augmentations des taux de transaminases correspondant à plus de deux fois la LSN (et dans quelques cas > 20 × LSN) ont été observées chez 31% des patients traités à la dose recommandée. Ces patients étaient asymptomatiques sur le plan clinique et aucun des patients n'a présenté une augmentation cliniquement significative de la bilirubine. Les augmentations des transaminases sériques ont régressé habituellement sous traitement par la prednisolone et les patients se sont rétablis sans séquelles (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Après la commercialisation, en dehors des études cliniques, des cas d'enfants développant des signes et des symptômes d'insuffisance hépatique aiguë (p.ex. ictère, coagulopathie, encéphalopathie) au cours des deux premiers mois de traitement par l'onasemnogène abeparvovec malgré l'administration de corticostéroïdes, avant et après la perfusion, ont été rapportés. D'après les rapports de cas, le schéma posologique des corticostéroïdes a été modifié après le diagnostic d'insuffisance hépatique. Ces enfants se sont rétablis.
• -Dans les études cliniques, une diminution transitoire de la numération plaquettaire moyenne par rapport aux valeurs initiales (4,0%) a été observée à plusieurs moments après l'administration et a été généralement résolue en deux semaines. La diminution de la numération des plaquettes a été plus prononcée dans la première semaine suivant le traitement (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques, une diminution transitoire du taux de plaquettes moyen par rapport à la valeur initiale (4,0%) a été observée à plusieurs moments après l'administration et a été généralement résolue en deux semaines. La diminution du taux de plaquettes a été plus prononcée dans la première semaine suivant le traitement (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Des élévations des taux de troponine I cardiaque (3,0%) allant jusqu'à 0,2 µg/l) ont été observées après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec. Dans le programme d'essais cliniques, aucune anomalie cardiaque cliniquement manifeste n'a été observée après l'administration d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Des élévations des taux de troponine I cardiaque (3,0%) allant jusqu'à 0,2 µg/l ont été observées après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec. Dans le programme d'essais cliniques, aucune anomalie cardiaque cliniquement manifeste n'a été observée après l'administration d'onasemnogène abeparvovec (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les essais cliniques, les titres d'anticorps anti-AAV9 ont été mesurés avant et après la thérapie génique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Tous les patients ayant reçu l'onasemnogène abeparvovec avaient des titres d'anticorps anti-AAV9 inférieurs ou égauxà 1:50 avant le traitement. Des augmentations moyennes du titre d'anticorps anti-AAV9 par rapport au taux de référence ont été observées chez tous les patients sauf un, à tous les moments, en ce qui concerne le peptide de l'AAV9, ce qui est la réponse normale à un antigène virale du non-soi. Certains patients ont présenté des titres d'anticorps anti-AAV9 supérieurs au seuil de quantification, mais la plupart de ces patients n'ont présenté aucun effet indésirable potentiellement significatif sur le plan clinique. Par conséquent, aucune relation n'a été établie entre des titres élevés d'anticorps anti-AAV9 et le risque d'effets indésirables ou les paramètres d'efficacité.
• -Dans l'essai clinique AVXS-101-CL-101, les titres d'anticorps anti-AAV9 ont été examinés chez 16 patients: 13 avaient des titres inférieurs à 1:50et ont été inclus dans l'étude; trois patients avaient des titres supérieurs à 1:50,deux d'entre eux ont été testés à nouveau après l'arrêt de l'allaitement, leurs titres mesurés étaient alors inférieursà 1:50 et ces deux personnes ont été incluses dans l'étude. Il n'existe aucune information sur la nécessité de restreindre l'allaitement maternel chez les mères qui pourraient être séropositives pour les anticorps anti-AAV9. Avant le traitement par l'onasemnogène abeparvovec, tous les patients avaient un titre d'anticorps anti-AAV9 inférieur ou égal à 1:50et ont ensuite présenté une augmentation du titre d'anticorps anti-AAV9 d'au moins1:102 400 et jusqu'àplus de 1:819 200.
• -La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. En outre, l'incidence de la positivité de l'anticorps observée (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, comme par exemple par la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente.
• +Dans les essais cliniques, les titres d'anticorps anti-AAV9 ont été mesurés avant et après la thérapie génique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Tous les patients ayant reçu l'onasemnogène abeparvovec avaient des titres d'anticorps anti-AAV9 inférieurs ou égaux à 1:50 avant le traitement. Des augmentations moyennes du titre d'anticorps anti-AAV9 par rapport au taux initial ont été observées chez tous les patients, à tous les moments sauf un, à savoir en ce qui concerne le peptide de l'AAV9, ce qui est la réponse normale à un antigène viral du non-soi. Certains patients ont présenté des titres d'anticorps anti-AAV9 supérieurs au seuil de quantification, mais la plupart de ces patients n'ont présenté aucun effet indésirable potentiellement significatif sur le plan clinique. Par conséquent, aucune relation n'a été établie entre des titres élevés d'anticorps anti-AAV9 et le risque d'effets indésirables ou les paramètres d'efficacité.
• +Dans l'essai clinique AVXS-101-CL-101, les titres d'anticorps anti-AAV9 ont été examinés chez 16 patients: 13 patients avaient un titre inférieur à 1:50 et ont été inclus dans l'étude; trois patients avaient des titres supérieurs à 1:50, deux d'entre eux ont été testés à nouveau après l'arrêt de l'allaitement, leur titre mesuré était alors inférieur à 1:50 et ces deux personnes ont été incluses dans l'étude. Il n'existe aucune information sur la nécessité de restreindre l'allaitement maternel chez les mères qui pourraient être séropositives pour les anticorps anti-AAV9. Avant le traitement par l'onasemnogène abeparvovec, tous les patients avaient un titre d'anticorps anti-AAV9 inférieur ou égal à 1:50 et ont ensuite présenté une augmentation du titre d'anticorps anti-AAV9 à au moins1:102 400 et jusqu'à plus de 1:819 200.
• +La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. En outre, l'incidence de la positivité de l'anticorps (y compris les anticorps neutralisants) observée dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, comme par exemple par la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente.
• -Il est recommandé d'ajuster la dose de prednisolone et de surveiller étroitement les paramètres de laboratoire (y compris la chimie clinique et l'hématologie) pour détecter une réaction immunitaire systémique (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Il est recommandé d'ajuster la dose de prednisolone et de surveiller étroitement les paramètres biologiques (y compris la chimie clinique et l'hématologie) afin de détecter une réaction immunitaire systémique (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -L'onasemnogène abeparvovec est une thérapie génique qui vise à introduire une copie fonctionnelle du gène du motoneurone de survie (SMN1) dans les cellules transduites pour traiter la cause monogénétique principale de la maladie. La mise à disposition d'une source alternative d'expression de la protéine SMN dans les motoneurones devrait favoriser la survie et le fonctionnement des motoneurones transduits.
• -L'onasemnogène abeparvovec est un vecteur AAV9 recombinant non réplicatif qui utilise une capside d'un AAV9 pour fournir un transgène SMN humain stable et pleinement fonctionnel. La capacité de la capside de l'AAV9 à traverser la barrière hémato-encéphalique et à transduire les motoneurones a pu être démontrée. Le gène SMN1 présent dans l'onasemnogène abeparvovec est conçu pour résider sous forme d'ADN épisomal dans le noyau des cellules transduites et devrait être exprimé de manière stable dans les cellules post-mitotiques sur une longue période. Le virus AAV9 n'est pas connu pour être pathogène chez l'homme. Le transgène est introduit dans les cellules cibles sous la forme d'une molécule double brin autocomplémentaire. L'expression du transgène est induite par un promoteur constitutif (amplificateur du cytomégalovirus/promoteur hybride du gène de l'actine β de poulet) ce qui conduit à une expression continue et soutenue de la protéine SMN. La preuve du mécanisme d'action est étayée par des études précliniques et des données sur la biodistribution humaine.
• +L'onasemnogène abeparvovec est une thérapie génique qui vise à introduire une copie fonctionnelle du gène codant pour la protéine de survie des motoneurones (SMN1) dans les cellules transduites pour traiter la cause monogénétique principale de la maladie. La mise à disposition d'une source alternative d'expression de la protéine SMN dans les motoneurones devrait favoriser la survie et le fonctionnement des motoneurones transduits.
• +L'onasemnogène abeparvovec est un vecteur AAV9 recombinant non réplicatif qui utilise une capside d'un AAV9 pour fournir un transgène SMN humain stable et pleinement fonctionnel. La capacité de la capside de l'AAV9 à traverser la barrière hémato-encéphalique et à transduire les motoneurones a pu être démontrée. Le gène SMN1 présent dans l'onasemnogène abeparvovec est conçu pour résider sous forme d'ADN épisomique dans le noyau des cellules transduites et devrait être exprimé de manière stable dans les cellules post-mitotiques sur une longue période. Le virus AAV9 n'est pas connu pour être pathogène chez l'homme. Le transgène est introduit dans les cellules cibles sous la forme d'une molécule double brin autocomplémentaire. L'expression du transgène est induite par un promoteur constitutif (hybride d'un amplificateur du cytomégalovirus/promoteur du gène de l'actine β de poulet) ce qui conduit à une expression continue et soutenue de la protéine SMN. La preuve du mécanisme d'action est étayée par des études précliniques et des données sur la biodistribution chez l'être humain.
• -AVXS-101-CL-303 (StudyCL-303) est une étude de phase 3 à dose unique, en ouvert, à un seul bras, de l'administration d'onasemnogène abeparvovoec par voie intraveineuse à la dose thérapeutique (1,1 × 1014 vg/kg). 22 patients atteints de SMA de type 1 et deux copies de SMN2 ont été inclus. Avant le traitement par l'onasemnogène abeparvovec, aucun des 22 patients n'avait besoin d'une ventilation non invasive (VNI) et tous les patients ont pu être alimentés par voie orale uniquement (c'est-à-dire qu'il n'y avait pas besoin de nutrition non orale). Le score moyen du CHOP-INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) au départ était de 32,0 (fourchette de 18 à 52). L'âge moyen des 22 patients au moment du traitement était de 3,7 mois (fourchette de 0,5 à 5,9 mois).
• -Sur les 22 patients participant à l'étude, 21 ont survécu jusqu'à ≥10,5 mois sans ventilation permanente (désigné comme survie sans événement), 20 ont survécu jusqu'à ≥14 mois sans événement (critère d'efficacité coprimaire) et 20 ont survécu jusqu'à 18 mois.
• -3 patients ont arrêté l'étude. Deux d'entre eux ont subi un événement (décès ou ventilation permanente), entraînant un taux de survie sans événement de 90,9% (IC à 95%: 79,7%, 100,0%) (sans ventilation permanente en vie) à l'âge de 14 mois, voir figure 1.
• -Figure 1: Temps (en mois) avant le décès ou la ventilation permanente, résumé des études sur l'onasemnogène abeparvovec IV (CL-101, CL-302, CL-303, cohorte 2 copies de l'étude CL-304)
• +AVXS-101-CL-303 (étude CL-303) est une étude de phase 3 à dose unique, en ouvert, à un seul bras, dans laquelle l'onasemnogène abeparvovec est administré par voie intraveineuse à la dose thérapeutique (1,1 × 1014 vg/kg). 22 patients atteints de SMA de type 1 et porteurs de deux copies du gène SMN2 ont été inclus. Avant le traitement par l'onasemnogène abeparvovec, aucun des 22 patients n'avait besoin d'une ventilation non invasive (VNI) et tous les patients pouvaient être alimentés par voie orale uniquement (c'est-à-dire qu'il n'y avait pas besoin de nutrition non orale). Le score moyen du CHOP-INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) au début de l'étude était de 32,0 (plage de 18 à 52). L'âge moyen des 22 patients au moment du traitement était de 3,7 mois (plage de 0,5 à 5,9 mois).
• +Sur les 22 patients inclus dans l'étude, 21 patients ont survécu jusqu'à ≥10,5 mois sans ventilation permanente (ceci étant désigné comme survie sans événement), 20 patients ont survécu jusqu'à ≥14 mois sans événement (co-critère d'efficacité principal) et 20 patients ont survécu jusqu'à 18 mois.
• +Trois patients ont arrêté l'étude. Deux d'entre eux ont subi un événement (décès ou ventilation permanente), entraînant un taux de survie sans événement de 90,9% (IC à 95%: 79,7%, 100,0%) (patients en vie sans ventilation permanente) à l'âge de 14 mois, voir figure 1.
• +Figure 1: Temps (en mois) jusqu'au décès ou jusqu'à la mise en ventilation permanente, résumé des études sur l'onasemnogène abeparvovec IV (CL-101, CL-302, CL-303, cohorte 2 copies de l'étude CL-304)
• -PNCR = Pediatric Neuromuscular Clinical Research, cohorte de l'évolution naturelle sans intervention (Natural History).
• -NeuroNext = Réseau d'excellence pour les essais cliniques en neurosciences, cohorte évolution naturelle (Natural History)
• -* AVXS-101-CL-302 est une étude de phase 3 en cours, multicentrique, en ouvert, à un seul bras et à dose unique de l'AVXS-101 (thérapie génique de substitution) chez des patients atteints de SMA de type 1 avec 1 ou 2 copies du gène SMN2, similaire à l'étude AVXS-101-CL-303. À la date de clôture des données, le 11 juin 2020, les 33 patients inscrits et traités dans l'étude avaient participé à l'étude pendant 13,07 mois en moyenne (fourchette de 1,8 à 16,4 mois).
• -Parmi les 14 patients de l'étude CL-303 qui ont atteint l'étape de «l'assise autonome pendant au moins 30 secondes» à un moment quelconque de l'étude, l'âge médian à la première manifestation de cette étape était de 12,6 mois (fourchette de 9,2 à 18,6 mois).
• -Chez 13 patients (59,1%), l'étape «assise autonome pendant au moins 30 secondes» a été confirmée lors de la visite à 18 mois (paramètre coprimaire, p < 0,0001). Un patient a atteint l'étape «assise autonome pendant 30 secondes» à 16 mois, mais cela n'a pas pu être confirmé lors de la visite à 18 mois. Les étapes de développement confirmées par vidéo pour les patients de l'étude CL-303 sont résumées dans le tableau 4. Trois patients n'ont pas atteint l'étape motrice (13,6%) et trois autres patients (13,6%) ont atteint le contrôle de la tête comme étape motrice maximale avant la dernière visite de l'étude à l'âge de 18 mois.
• -Tableau 4: Durée médiane jusqu'à l'atteinte des étapes motrices documentées par vidéo, étude CL-303
• -Étape documentée par vidéo Nombre de patients qui ont atteint l'étape n/N (%) Âge médian jusqu'à l'atteinte de l'étape (Mois) Intervalles de confiance à 95%
• -Contrôle de la tête 17/20* (85,0) 6,8 (4,77, 7,57)
• -Roule de la position dorsale à la position latérale 13/22 (59,1) 11,5 (7,77, 14,53)
• -Est assis sans assistance pendant plus de 30 secondes (Bayley). 14/22 (63,6) 12,5 (10,17, 15,20)
• -Assise sans aide pendant au moins 10 secondes (OMS) 14/22 (63,6) 13,9 (11,00, 16,17)
• +PNCR = Pediatric Neuromuscular Clinical Research, cohorte de l'évolution naturelle, sans intervention, de la maladie (Natural History).
• +NeuroNext = Réseau d'excellence pour les essais cliniques en neurosciences, cohorte de l'évolution naturelle de la maladie (Natural History)
• +Parmi les 14 patients de l'étude CL-303 qui ont atteint l'étape de «position assise autonome pendant au moins 30 secondes» à un moment quelconque de l'étude, l'âge médian lors de la première manifestation de cette étape était de 12,6 mois (plage: 9,2 à 18,6 mois).
• +Chez 13 patients (59,1%), l'étape de «position assise autonome pendant au moins 30 secondes» a été confirmée lors de la visite à 18 mois (co-critère d'évaluation principal, p < 0,0001). Un patient a atteint l'étape de «position assise autonome pendant 30 secondes» à l'âge de 16 mois, mais cela n'a pas pu être confirmé lors de la visite à 18 mois. Les étapes de développement confirmées par vidéo pour les patients de l'étude CL-303 sont résumées dans le tableau 4. Trois patients n'ont pas atteint d'étape de développement moteur (13,6%) et trois autres patients (13,6%) ont atteint le contrôle de la tête comme étape maximale du développement moteur avant la dernière visite de l'étude à l'âge de 18 mois.
• +Tableau 4: Délai médian jusqu'à l'atteinte des étapes du développement moteur documentée par vidéo, étude CL-303
• +Étape documentée par vidéo Nombre de patients qui ont atteint l'étape n/N (%) Âge médian jusqu'à l'atteinte de l'étape (mois) Intervalles de confiance à 95%
• +Contrôle de la tête 17/20* (85,0) 6,8 (4,77; 7,57)
• +Roule du dos sur le côté 13/22 (59,1) 11,5 (7,77; 14,53)
• +Se tient assis sans assistance pendant 30 secondes (Bayley). 14/22 (63,6) 12,5 (10,17; 15,20)
• +Position assise sans assistance pendant au moins 10 secondes (OMS) 14/22 (63,6) 13,9 (11,00; 16,17)
• -* 2 patients ont montré un contrôle de la tête au départ selon l'évaluation clinique.
• -Un patient (4,5%) a également été capable de marcher avec un soutien à 12,9 mois. En raison de l'histoire naturelle de la maladie, les patients qui répondaient aux critères d'inclusion de l'étude n'étaient pas censés pouvoir s'asseoir sans aide. En outre, 18 des 22 patients étaient indépendants de toute ventilation à l'âge de 18 mois.
• -Une amélioration du développement moteur a également été observée, avec des mesures basées sur le test CHOP INTEND, voir figure 2. Vingt et un patients (95,5%) ont obtenu un score CHOP INTEND ≥40, 14 patients (63,6%) ont obtenu un score CHOP INTEND ≥50, et 9 patients (40,9%) ont obtenu un score CHOP INTEND ≥58. Les patients atteints de SMA de type 1 non traitée n'atteignent presque jamais un score CHOP-INTEND ≥40. Malgré un niveau constant de CHOP-INTEND, des étapes motrices ont été atteintes chez certains patients. Aucune corrélation claire n'a été observée entre les scores CHOP-INTEND et la réalisation d'une étape motrice.
• -Figure 2: Scores de développement moteur selon CHOP-INTEND, étude CL-303
• +* 2 patients ont acquis un contrôle de la tête selon l'évaluation clinique effectuée au moment de l'inclusion.
• +Un patient (4,5%) a également été capable de marcher avec un soutien à 12,9 mois. En raison de l'évolution naturelle de la maladie, les patients qui répondaient aux critères d'inclusion de l'étude n'étaient pas censés pouvoir s'asseoir sans assistance. En outre, 18 des 22 patients étaient indépendants de toute assistance respiratoire à l'âge de 18 mois.
• +Une amélioration du développement moteur a également été observée, avec des mesures basées sur le test CHOP INTEND, voir figure 2. Vingt et un patients (95,5%) ont obtenu un score CHOP INTEND ≥40, 14 patients (63,6%) ont obtenu un score CHOP INTEND ≥50 et 9 patients (40,9%) ont obtenu un score CHOP INTEND ≥58. Les patients atteints de SMA de type 1 non traitée n'obtiennent presque jamais un score CHOP-INTEND ≥40. Malgré un niveau constant de CHOP-INTEND, des étapes de développement moteur ont été atteintes chez certains patients. Aucune corrélation claire n'a été observée entre les scores CHOP-INTEND et l'atteinte d'une étape de développement moteur.
• +Figure 2: Scores de développement moteur selon CHOP-INTEND, étude CL-303 (n = 22)
• -Étude de phase 3 AVXS-101-CL-303 chez des patients atteints de SMA de type 1
• -Les résultats de l'étude CL-303 sont étayés par l'étude AVXS-101-CL-101 (étude CL-101), une étude de phase 1 chez des patients atteints de SMA de type 1 dans laquelle l'onasemnogène-abeparvovec a été administré en une seule perfusion intraveineuse à 12 patients dont le poids corporel variait entre 3,6 kg et 8,4 kg (âge: 0,9 mois à 7,9 mois). À l'âge de 14 mois, tous les patients traités étaient sans événement, c'est-à-dire qu'ils survivaient sans ventilation permanente, contre 25% dans la cohorte en évolution naturelle (Natural History). À la fin de l'étude (24 mois après l'administration), tous les patients traités étaient sans événement, contre moins de 8% en évolution naturelle (Natural History), voir figure 1.
• -À 24 mois de suivi post-thérapeutique, 10 des 12 patients pouvaient se tenir assis sans aide pendant ≥10 secondes, 9 patients pouvaient se tenir assis sans aide pendant ≥30 secondes, et 2 patients pouvaient se lever et marcher sans aide. Chez un patient sur 12, le contrôle de la tête comme étape motrice maximale n'a pas été atteint avant l'âge de 24 mois. Dix des 12 patients de l'étude CL-101 seront suivis dans une étude à long terme (jusqu'à 5,5 ans après l'administration du médicament). Tous ont soit maintenu les étapes atteintes précédemment, soit atteint de nouvelles étapes, notamment en s'asseyant avec de l'aide, en se levant avec de l'aide et en marchant seul. Un traitement concomitant par le nusinersen a été administré à quatre des 10 patients à un moment donné de l'étude à long terme. Par conséquent, le maintien de l'efficacité et l'atteinte des étapes ne peuvent pas être imputés uniquement à l'onasemnogene abeparvovec chez tous les patients. L'étape «se tenir debout avec assistance» a été acquise récemment par deux patients qui ne recevaient pas le nusinersen.
• +Étude de phase 3 AVXS-01-CL-302 chez des patients atteints de SMA
• +AVXS-101-CL-302 (étude CL-302) est une étude de phase 3 à dose unique, en ouvert, à un bras, dans laquelle l'onasemnogène-abeparvovec a été administré à la dose thérapeutique (1,1 × 1014 vg/kg) par voie intraveineuse. 33 patients atteints de SMA de type 1 et porteurs de 2 copies du gène SMN2 ont été inclus. Avant le traitement par l'onasemnogène abeparvovec, 9 patients (27,3%) avaient besoin d'une assistance respiratoire et 9 patients (27,3%) avaient besoin d'une assistance à l'alimentation (alimentation par sonde). Le score moyen CHOP INTEND des 33 patients au début de l'étude était de 27,9 (plage: 14 à 55). L'âge moyen des 33 patients au moment du traitement était de 4,1 mois (plage: 1,8 à 6,0 mois).
• +Sur les 33 patients inclus («Efficacy Completers Population»), un patient (3%) ayant reçu le traitement était en dehors de la tranche d'âge du protocole et n'a donc pas été inclus dans la population en intention de traiter (ITT). Sur les 32 patients inclus dans la population ITT, un patient (3%) est décédé au cours de l'étude en raison de la progression de la maladie.
• +Sur les 32 patients inclus dans la population ITT, 14 patients (48,8%) ont atteint l'étape de «position assise sans assistance pendant au moins 10 secondes» à l'une ou à l'autre des visites de l'étude jusqu'à la visite de l'étude à l'âge de 18 mois (inclus) (critère principal d'efficacité). L'âge médian lors de l'atteinte de cette étape pour la première fois était de 15,9 mois (plage: 7,7 à 18,6 mois). 31 patients (96,9%) inclus dans la population ITT ont survécu sans ventilation permanente (c'est-à-dire une survie sans événement) jusqu'à l'âge de ≥14 mois (critère secondaire d'efficacité).
• +Les étapes additionnelles du développement moteur confirmées par vidéo chez les patients faisant partie de l'«Efficacy Completers Population» de l'étude CL-302 à l'une ou l'autre des visites de l'étude jusqu'à la visite à 18 mois (inclus) sont résumées dans le tableau 5.
• +Tableau 5: Délai médian jusqu'à l'atteinte des étapes du développement moteur documentée par vidéo dans l'étude CL-302 («Efficacy Completers Population)
• +Étape documentée par vidéo Nombre de patients ayant atteint l'étape n/N (%) Âge médian lors de l'atteinte de l'étape (mois) Intervalle de confiance à 95%
• +Contrôle de la tête 23/30* (76,7) 8,0 (5,8; 9,2)
• +Rouler du dos sur le côté 19/33 (57,6) 15,3 (12,5; 17,4)
• +Se tient assis sans assistance pendant au moins 30 secondes 16/33 (48,5) 14,3 (8,3; 18,3)
• +
• +*3 patients montraient un contrôle de la tête lors de l'évaluation clinique au moment de l'inclusion.
• +Un patient (3%) a atteint les étapes de développement moteur, à savoir la capacité à ramper, à se tenir debout avec un soutien, à se tenir debout seul, à marcher avec une aide et à marcher seul, avant l'âge de 18 mois inclus.
• +Sur les 33 patients inclus, 24 patients (72,7%) ont obtenu un score CHOP-INTEND ≥40, 14 patients (42,4%) ont obtenu un score CHOP-INTEND ≥50 et 3 patients (9,1%) ont obtenu un score CHOP-INTEND ≥58 (voir figure 12-4). Les patients atteints de SMA de type 1 non traitée n'obtiennent presque jamais un score CHOP-INTEND ≥40.
• +Figure 3: Scores du développement moteur CHOP-INTEND dans l'étude CL-302 («Efficacy Completers Population»; N = 33)*
• +(image)
• +* Remarque: le score total calculé automatiquement pour un patient (
• +(image)
• +) au mois 7 (score total = 3) est considéré comme non valide. Tous les éléments n'ont pas été évalués et le score total aurait dû être défini comme manquant (c'est-à-dire non calculé).
• +Étude de phase 1 AVXS-101-CL-101 chez des patients atteints de SMA de type 1
• +Les résultats de l'étude CL-303 sont étayés par l'étude AVXS-101-CL-101 (étude CL-101), une étude de phase 1 menée chez des patients atteints de SMA de type 1 dans laquelle l'onasemnogène-abeparvovec a été administré en une seule perfusion intraveineuse à 12 patients dont le poids corporel variait entre 3,6 kg et 8,4 kg (âge: 0,9 mois à 7,9 mois). À l'âge de 14 mois, tous les patients traités étaient sans événement, c'est-à-dire qu'ils survivaient sans ventilation permanente, contre 25% dans la cohorte en évolution naturelle (Natural History). À la fin de l'étude (24 mois après l'administration), tous les patients traités étaient sans événement, contre moins de 8% en évolution naturelle (Natural History), voir figure 1.
• +À 24 mois de suivi post-thérapeutique, 10 des 12 patients pouvaient se tenir assis sans assistance pendant ≥10 secondes, 9 patients pouvaient se tenir assis sans assistance pendant ≥30 secondes, et 2 patients pouvaient se tenir debout et marcher sans aide. Un des 12 patients n'a pas acquis le contrôle de la tête comme étape maximale du développement moteur avant l'âge de 24 mois. Dix des 12 patients de l'étude CL-101 continuent à être suivis dans une étude à long terme (jusqu'à 6,5 ans après l'administration du médicament) et ces dix patients étaient en vie le 23 mai 2021 et n'avaient pas besoin de ventilation permanente. Tous ont soit maintenu les étapes atteintes précédemment, soit atteint de nouvelles étapes, notamment la capacité à se tenir assis avec une assistance, à se tenir debout avec une assistance et à marcher seuls. Un traitement concomitant par le nusinersen ou le risdiplam a été administré à cinq des 10 patients à un moment donné de l'étude à long terme. Par conséquent, le maintien de l'efficacité et l'atteinte des étapes ne peuvent pas être imputés uniquement à l'onasemnogène abeparvovec chez tous les patients. L'étape «se tenir debout avec assistance» a été atteinte récemment par deux patients qui ne recevaient pas le nusinersen ou le risdiplam.
• -L'étude CL-304 est une étude de phase 3 internationale en cours, multicentrique, à dose unique, en ouvert, à un seul bras, de l'AVXS-101 administré par voie IV chez des nouveau-nés pré-symptomatiques d'un âge allant jusqu'à 6 semaines porteurs de 2 (cohorte 1, n = 14) ou 3 (cohorte 2, n = 15) copies du gène SMN2.
• +L'étude CL-304 est une étude de phase 3 internationale en cours, multicentrique, à dose unique, en ouvert, à un seul bras, de l'AVXS-101 administré par voie IV chez des nouveau-nés pré-symptomatiques d'un âge allant jusqu'à 6 semaines et porteurs de 2 (cohorte 1, n = 14) ou 3 (cohorte 2, n = 15) copies du gène SMN2.
• -Au moment de la visite de l'étude la plus récente avant le 11 juin 2020, l'âge médian des 14 patients traités porteurs de 2 copies du gène SMN2 était de 15,6 mois (fourchette: de 8,8 à 18,8 mois) et la durée médiane de leur participation à l'étude était de 14,9 mois (fourchette: 8,0 à 18,4 mois). Tous les patients étaient en vie et sans ventilation permanente lors de la visite de l'étude la plus récente avant le 11 juin 2020.
• -Onze patients avaient atteint l'étape de se tenir assis sans soutien pendant au moins 30 secondes à un âge allant de 5,7 à 11,8 mois, 10 de ces 11 enfants ayant atteint l'étape de se tenir assis sans soutien avant l'âge de 9,2 mois, le 99e percentile pour l'atteinte de cette étape. Quatre patients avaient atteint l'étape de marcher seuls (28,6%). À la date du gel des données le 11 juin 2020, treize patients (92,9%) avaient obtenu un score CHOP-INTEND ≥58.
• +Les 14 patients traités porteurs de 2 copies du gène SMN2 ont été observés jusqu'à l'âge 18 mois. Tous les patients ont survécu sans événement jusqu'à un âge d'au moins 14 mois sans ventilation permanente. Les 14 patients ont tous atteint à l'une ou l'autre des visites de l'étude et jusqu'à l'âge de 18 mois (critère principal d'efficacité) l'étape de «position assise sans assistance pendant au moins 30 secondes», notamment à l'âge de 5,7 à 11,8 mois. 11 des 14 patients ont atteint l'étape de «position assise sans assistance» à l'âge de 279 jours ou avant, soit le 99e percentile pour l'atteinte de cette étape. Neuf patients ont atteint l'étape «marcher seul» (64,3%). Les 14 patients ont tous obtenu jusqu'à l'âge de18 mois un score CHOP-INTEND ≥58 à une visite ou l'autre de l'étude. Aucun des patients n'a eu besoin de ventilation de soutien ou d'une assistance à l'alimentation (alimentation par sonde) pendant l'étude.
• -Au moment de la visite de l'étude la plus récente avant le 11 juin 2020, l'âge médian des 15 patients traités porteurs de 3 copies du gène SMN2 était de 15,2 mois (fourchette: de 3,3 à 21,1 mois) et la durée médiane de leur participation à l'étude était de 14,5 mois (fourchette: 2,0 à 19,9 mois). Tous les patients étaient en vie et sans ventilation permanente lors de la visite de l'étude la plus récente avant le 11 juin 2020.
• -Treize des 15 patients étaient capables de se tenir assis sans soutien pendant au moins 30 secondes, 8 patients pouvaient se tenir debout sans soutien pendant au moins 3 secondes et 6 patients pouvaient monter ou descendre seuls au moins cinq marches d'escalier.
• -À la date de clôture des données, le 11 juin 2020, les patients porteurs de 3 copies du gène SMN2 qui n'avaient pas encore atteint l'étape de développement du critère principal de la cohorte 2, à savoir se tenir debout pendant au moins 3 secondes sans soutien, étaient âgés de 3,3 à 16,4 mois au moment de la dernière visite à laquelle ils se sont présentés. Étant donné leur âge au moment où ils se sont présentés pour la visite la plus récente, ces patients restent dans la fourchette normale de développement correspondant à l'âge pour ces étapes.
• -En raison de la forte hétérogénéité du tableau clinique parmi les patients porteurs de 3 copies du gène SMN2, aucune conclusion définitive ne peut être tirée à l'heure actuelle sur le bénéfice pour cette population de patients. Par conséquent, aucune conclusion définitive ne peut être tirée à l'heure actuelle sur le bénéfice pour cette population de patients.
• +Les 15 patients traités porteurs de 3 copies du gène SMN2 ont été observés jusqu'à l'âge de 24 mois. Tous les patients ont survécu sans événement jusqu'à l'âge de 24 mois sans ventilation permanente.
• +Les 15 patients étaient tous capables, de l'âge de 9,5 mois à 18,3 mois, de se tenir debout sans soutien pendant au moins 3 secondes (critère principal d'efficacité). 14 patients sur 15 ont atteint l'étape «se tenir debout seul» à l'âge de 514 jours ou avant, soit le 99e percentile pour l'atteinte de cette étape. Quatorze patients (93,3%) étaient en mesure de faire au moins cinq pas seuls.
• +Les 15 patients ont tous obtenu un score > 4 dans la limite de 2 écarts types de la moyenne d'âge aux sous-tests de Bayley-III pour la motricité fine et globale, à chaque visite de suivi jusqu'à l'âge de 24 mois. Aucun des patients n'a eu besoin de ventilation de soutien ou d'une assistance à l'alimentation (alimentation par sonde) pendant l'étude.
• -Autorisation temporaire
• -Compte tenu que les données cliniques disponibles au moment de l'évaluation de la demande d'autorisation de mise sur le marché sont incomplètes, Zolgensma est autorisé de façon temporaire (art. 9A de la loi sur les produits thérapeutiques). Cette autorisation temporaire dépend obligatoirement de la réalisation de certaines conditions dans des délais impartis. Une fois ces conditions remplies, l'autorisation temporaire pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +Autorisation à durée limitée
• +Compte tenu que les données cliniques disponibles au moment de l'évaluation de la demande d'autorisation de mise sur le marché sont incomplètes, Zolgensma® obtient une autorisation à durée limitée (art. 9A de la loi sur les produits thérapeutiques). Cette autorisation à durée limitée dépend obligatoirement de la réalisation de certaines conditions dans des délais impartis. Une fois ces conditions remplies, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• -L'onasemnogène abeparvovec est un produit de thérapie génique virale administré par voie intraveineuse. Les études pharmacocinétiques cliniques conventionnelles ne sont donc pas applicables. Aucune étude in vitro avec des cellules, des tissus humains ou des matériaux similaires (biomatériaux humains) pertinents pour la pharmacocinétique n'a été réalisée.
• +L'onasemnogène abeparvovec est un produit de thérapie génique viral administré par voie intraveineuse. Les études pharmacocinétiques cliniques conventionnelles ne sont donc pas applicables. Aucune étude in vitro avec des cellules, des tissus humains ou des matériaux similaires (biomatériaux humains) pertinents pour la pharmacocinétique n'a été réalisée.
• -La biodistribution a été évaluée chez deux patients qui sont décédés respectivement 5,7 mois et 1,7 mois après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec à une dose de 1,1 x 1014 vg/kg. Dans les deux cas, les taux les plus élevés d'ADN du vecteur ont été observés dans le foie. L'ADN du vecteur a également été détecté dans la rate, le cœur, le pancréas, le ganglion lymphatique inguinal, les muscles squelettiques, les nerfs périphériques, les reins, les poumons, les intestins, les gonades, la moelle épinière, le cerveau et le thymus. L'immunomarquage de la protéine SMN a révélé une expression généralisée de la SMN dans les motoneurones spinaux, les neurones et les cellules gliales du cerveau, ainsi que dans le cœur, le foie, les muscles squelettiques et d'autres tissus examinés.
• +La biodistribution a été évaluée chez deux patients qui sont décédés respectivement 5,7 mois et 1,7 mois après la perfusion d'onasemnogène abeparvovec à une dose de 1,1 × 1014 vg/kg. Dans les deux cas, les taux les plus élevés d'ADN du vecteur ont été observés dans le foie. L'ADN du vecteur a également été détecté dans la rate, le cœur, le pancréas, le ganglion lymphatique inguinal, les muscles squelettiques, les nerfs périphériques, les reins, les poumons, les intestins, les gonades, la moelle épinière, le cerveau et le thymus. L'immunomarquage de la protéine SMN a révélé une expression généralisée de la SMN dans les motoneurones spinaux, les neurones et les cellules gliales du cerveau, ainsi que dans le cœur, le foie, les muscles squelettiques et d'autres tissus examinés.
• -L'onasemnogène abeparvovec était détectable dans les échantillons d'excréta après la perfusion. L'élimination de l'onasemnogène-abeparvovec a eu lieu principalement par les fèces, la majeure partie étant éliminée dans les 30 jours suivant l'administration.
• +L'onasemnogène abeparvovec était détectable dans les échantillons d'excréta après la perfusion. L'élimination de l'onasemnogène abeparvovec a eu lieu principalement par les fèces, la majeure partie étant éliminée dans les 30 jours suivant l'administration.
• -Après administration intraveineuse à des souris néonatales, le vecteur et le transgène étaient largement distribués, la plus forte expression étant généralement observée dans le cœur et le foie et une expression importante dans le cerveau et la moelle épinière. Lors d'études toxicologiques pivotales de trois mois chez la souris, les principaux organes cibles de la toxicité étaient le cœur et le foie. Les anomalies liées à l'onasemnogène abeparvovec dans les ventricules cardiaques étaient une inflammation, un œdème et une fibrose liés à la dose. Une inflammation, une thrombose, une dégénérescence/nécrose du myocarde et une fibroplasie ont été observées dans les oreillettes du cœur. Les anomalies hépatiques sont une hypertrophie hépatocellulaire, une activation des cellules Kupffer et une nécrose hépatocellulaire isolée. Une dose sans effet toxique observable (NOAEL) n'a pu être déterminée pour l'onasemnogène abeparvovec lors des études chez la souris, car des manifestations de type inflammation/œdème/fibrose ventriculaires et inflammation auriculaire ont été observées à la dose la plus faible testée (1,5 × 1014 vg/kg). Cette dose est considérée comme la dose maximale tolérée et représente environ 1,4 fois la dose clinique recommandée. La mortalité liée à l'onasemnogène abeparvovec était chez la majorité des souris associée à une thrombose auriculaire et a été observée à la dose de 2,4 × 10 14 vg/kg. La cause de la mortalité chez les autres animaux n'a pas pu être établie, bien qu'un processus de dégénérescence/régénération ait été observé dans le cœur de ces animaux au microscope.
• +Après administration intraveineuse à des souris néonatales, le vecteur et le transgène étaient largement distribués, la plus forte expression étant généralement observée dans le cœur, le foie, les poumons et les muscles squelettiques et une expression importante dans le cerveau et la moelle épinière. Lors d'études toxicologiques pivots de trois mois menées chez la souris, les principaux organes cibles de la toxicité étaient le cœur et le foie. Les anomalies liées à l'onasemnogène abeparvovec dans les ventricules cardiaques étaient une inflammation, un œdème et une fibrose liés à la dose. Une inflammation, une thrombose, une dégénérescence/nécrose du myocarde et une fibroplasie ont été observées dans les oreillettes du cœur. Une dose sans effet toxique observable (NOAEL) n'a pu être déterminée pour l'onasemnogène abeparvovec lors des études menées chez la souris, car des manifestations de type inflammation/œdème/fibrose ventriculaires et inflammation auriculaire ont été observées à la dose la plus faible testée (1,5 × 1014 vg/kg). Cette dose est considérée comme la dose maximale tolérée et représente environ 1,4 fois la dose clinique recommandée. La mortalité liée à l'onasemnogène abeparvovec était, chez la majorité des souris, associée à une thrombose auriculaire et a été observée à la dose de 2,4 × 10 14 vg/kg. La cause de la mortalité chez les autres animaux n'a pas pu être établie, bien qu'un processus de dégénérescence/régénération ait été observé dans le cœur de ces animaux au microscope.
• +Les anomalies hépatiques chez les souris comprenaient une hypertrophie hépatocellulaire, une activation des cellules de Kupffer et une nécrose hépatocellulaire isolée. Dans les études de toxicologie à long terme avec administration intraveineuse et intrathécale d'onasemnogène abeparvovec chez des primates juvéniles non humains, les anomalies hépatiques, y compris la nécrose singulière d'hépatocytes et l'hyperplasie de cellules ovales, ont montré une réversibilité partielle (IV) ou totale (IT).
• +
• -Dans une étude de toxicologie menée chez de jeunes primates adultes non humains, l'administration d'une dose unique de 13 × 1013 vg/ (dose médiane de 1,08 × 1013 vg/kg) d'onasemnogène abeparvovec par voie intrathécale en position de Trendelenburg, sans administration de corticoïdes, a entraîné une inflammation minime à marquée de cellules mononuclées (lymphocytes principalement) dans certains ganglions de la racine dorsale à tous les niveaux de la moelle épinière examinés, avec une satellitose neuronale, une nécrose neuronale ou une perte neuronale complète avec minéralisation dans de rares cas. La signification clinique de ces observations n'est pas connue.
• +Dans une étude de toxicologie de six mois menée chez des primates juvéniles non humains, l'administration d'une dose unique d'onasemnogène abeparvovec à la dose intraveineuse cliniquement recommandée, avec ou sans administration de corticoïdes, a entraîné une inflammation aiguë minime à légère de cellules mononuclées et une dégénération neuronale dans les ganglions spinaux (dorsal root ganglia, DRG) et les ganglions trigéminaux (TG) ainsi qu'une lésion des fibres nerveuses (dégénérescence axonale) et/ou des cicatrices (gliose) dans la moelle épinière. Après 6 mois, ces anomalies non évolutives s'étaient résorbées entièrement dans les ganglions trigéminaux et partiellement dans les ganglions spinaux et la moelle épinière (diminution de l'incidence et/ou de la gravité). Après administration intrathécale d'onasemnogène abeparvovec (mode d'administration non autorisé), ces anomalies aiguës non progressives ont été constatées chez les primates juvéniles non humains à une gravité minime à modérée. Elles se sont résorbées en totalité ou en partie après 12 mois. Ces anomalies chez les primates non humains n'ont pas entraîné d'observations cliniques en corrélation; par conséquent, la signification clinique chez l'homme n'est pas connue.
• -Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• -Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés. Des mesures de précaution appropriées pour la manipulation et l'élimination de l'onasemnogène abeparvovec ainsi qu'en cas d'exposition accidentelle, doivent être prises.
• +Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés. Des mesures de précaution appropriées doivent être prises pour la manipulation et l'élimination de l'onasemnogène abeparvovec ainsi qu'en cas d'exposition accidentelle.
• -·Tout le matériel qui a pu entrer en contact avec l'onasemnogène abeparvovec (par ex. flacon perforable, tous les instruments utilisés pour l'injection, y compris les draps et les aiguilles stériles) doit être éliminé conformément aux directives locales en vigueur relatives à la manipulation des déchets biologiques.
• -·Éviter tout contact accidentel avec l'onasemnogène abeparvovec. En cas d'exposition de la peau, la zone concernée doit être nettoyée minutieusement pendant au moins 15 minutes à l'eau et au savon. En cas de contact avec les yeux, la zone concernée doit être rincée minutieusement pendant au moins 15 minutes à l'eau.
• +·Tout le matériel qui a pu entrer en contact avec l'onasemnogène abeparvovec (p.ex. flacon perforable, tout le matériel utilisé pour l'injection, y compris les champs et les aiguilles stériles) doit être éliminé conformément aux directives locales en vigueur relatives à la manipulation des déchets biologiques.
• +·Éviter tout contact accidentel avec l'onasemnogène abeparvovec. En cas de contact avec la peau, la zone concernée doit être nettoyée minutieusement pendant au moins 15 minutes à l'eau et au savon. En cas de contact avec les yeux, la zone concernée doit être rincée minutieusement pendant au moins 15 minutes à l'eau.
• -·Les flacons sont transportés congelés (≤ -60 ºC). Dès leur réception, les flacons doivent être mis immédiatement au réfrigérateur à une température comprise entre 2 et 8 °C et conservés dans leur emballage d'origine. Le traitement par onasemnogène abeparvovec doit être initié dans les 14 jours suivant la réception des flacons.
• +·Les flacons sont transportés congelés (≤ -60 °C). Dès leur réception, les flacons doivent être mis immédiatement au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et conservés dans leur emballage d'origine. Le traitement par onasemnogène abeparvovec doit être initié dans les 14 jours suivant la réception des flacons.
• -·Faites tourbillonner le produit décongelé avec précaution avant l'aspiration du volume de la dose dans la seringue. NE PAS secouer.
• -·Vous ne devez pas utiliser ce médicament si vous remarquez des particules solides ou une décoloration après la décongélation et avant l'utilisation.
• +·Faites tourner doucement le produit décongelé avant d'aspirer le volume de la dose dans la seringue. NE PAS secouer.
• +·Vous ne devez pas utiliser ce médicament si vous remarquez des particules solides ou un changement de couleur après la décongélation et avant l'utilisation.
• -Solution pour perfusion Zolgensma: 1 boîte de 2-14 flacons calibrés sur le poids corporel du patient [A].
• -L'onasemnogène abeparvovec est disponible dans un flacon (10 ml, polymère Crystal Zénith) avec bouchon (20 mm, caoutchouc de chlorobutyle) et joint (aluminium, amovible) avec capuchon de couleur (plastique) existant en deux volumes de remplissage différents, 5,5 ml ou 8,3 ml.
• +Solution pour perfusion Zolgensma: 1 boîte de 2 à 14 flacons adaptés au poids corporel du patient [A].
• +L'onasemnogène abeparvovec est disponible dans un flacon (10 ml, polymère Crystal Zénith) muni d'un bouchon (20 mm, caoutchouc de chlorobutyle) et d'un joint (aluminium, flip-off) avec capuchon de couleur (plastique) existant en deux volumes de remplissage différents, 5,5 ml ou 8,3 ml.
• -2,6 – 3,0 0 2 2
• -3,1 – 3,5 2 1 3
• -3,6 – 4,0 1 2 3
• -4,1 – 4,5 0 3 3
• -4,6 – 5,0 2 2 4
• -5,1 – 5,5 1 3 4
• -5,6 – 6,0 0 4 4
• -6,1 – 6,5 2 3 5
• -6,6 – 7,0 1 4 5
• -7,1 – 7,5 0 5 5
• -7,6 – 8,0 2 4 6
• -8,1 – 8,5 1 5 6
• -8,6 – 9,0 0 6 6
• -9,1 – 9,5 2 5 7
• -9,6 – 10,0 1 6 7
• -10,1 – 10,5 0 7 7
• -10,6 – 11,0 2 6 8
• -11,1 – 11,5 1 7 8
• -11,6 – 12,0 0 8 8
• -12,1 – 12,5 2 7 9
• -12,6 – 13,0 1 8 9
• -13,1 – 13,5 0 9 9
• -13,1 – 13,5 0 9 9
• -13,6 – 14,0 2 8 10
• -14,1 – 14,5 1 9 10
• -14,6 – 15,0 0 10 10
• -15,1 – 15,5 2 9 11
• -15,6 – 16,0 1 10 11
• +2,6–3,0 0 2 2
• +3,1–3,5 2 1 3
• +3,6–4,0 1 2 3
• +4,1–4,5 0 3 3
• +4,6–5,0 2 2 4
• +5,1–5,5 1 3 4
• +5,6–6,0 0 4 4
• +6,1–6,5 2 3 5
• +6,6–7,0 1 4 5
• +7,1–7,5 0 5 5
• +7,6–8,0 2 4 6
• +8,1–8,5 1 5 6
• +8,6–9,0 0 6 6
• +9,1–9,5 2 5 7
• +9,6–10,0 1 6 7
• +10,1–10,5 0 7 7
• +10,6–11,0 2 6 8
• +11,1–11,5 1 7 8
• +11,6–12,0 0 8 8
• +12,1–12,5 2 7 9
• +12,6–13,0 1 8 9
• +13,1–13,5 0 9 9
• +13,1–13,5 0 9 9
• +13,6–14,0 2 8 10
• +14,1–14,5 1 9 10
• +14,6–15,0 0 10 10
• +15,1–15,5 2 9 11
• +15,6–16,0 1 10 11
• -Juin 2021
• +Juin 2022