• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Ciclosporin
• -Hilfsstoffe
• -Mittelkettige Triglyceride, Cetalkoniumchlorid, Glycerol, Tyloxapol, Poloxamer 188, Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts), Wasser für Injektionszwecke.
• -(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Composition
• +Principes actifs
• +Ciclosporine.
• +Excipients
• +Triglycérides à chaîne moyenne, chlorure de cétalkonium, glycérol, tyloxapol, poloxamère 188, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables, (voir «Mises en garde et précautions».
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Verkazia 1 mg/ml Augentropfen-Emulsion wird zur Behandlung schwerer vernaler Keratokonjunktivitis (VKC) bei Kindern ab 4 Jahre und bei Jugendlichen angewendet. (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Verkazia muss von einem Augenarzt oder von einem in der Augenheilkunde qualifizierten Arzt eingeleitet und überwacht werden.
• -Kinder ab 4 Jahre und Jugendliche
• -Die empfohlene Dosis beträgt einen Tropfen Verkazia 4 x täglich (morgens, mittags, nachmittags und abends) in das betroffene Auge bzw. in die betroffenen Augen während der VKC-Saison. Wenn die Zeichen und Symptome der VKC über das Ende der Saison hinaus anhalten, kann die Behandlung mit der empfohlenen Dosis beibehalten oder auf einen Tropfen zweimal täglich reduziert werden, sobald eine angemessene Kontrolle der Anzeichen und Symptome erreicht wurde. Nach Abklingen der Anzeichen und Symptome ist die Behandlung abzusetzen und bei erneutem Auftreten wieder aufzunehmen.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Verkazia wurden nicht über einen längeren Zeitraum als 12 Monate untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte die Behandlung mit der nächsten Anwendung planmässig fortgesetzt werden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie nicht mehr als einen Tropfen in das betroffene Auge bzw. in die betroffenen Augen einträufeln.
• -Kinder unter 4 Jahre
• -Es gibt keinen relevanten Nutzen von Verkazia für Kinder unter 4 Jahren für die Behandlung von schwerer vernaler Keratokonjunktivits.
• -Erwachsene
• -Die Wirkung von Verkazia wurde bei Patienten im Alter von über 18 Jahren nicht untersucht.
• -Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
• -Die Wirkung von Verkazia wurde nicht in Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz untersucht. Es ist jedoch keine besondere Vorkehrungen für diese Patientengruppe erforderlich.
• -Art der Anwendung
• -Anwendung am Auge.
• -Vorsichtsmassnahmen bei der Anwendung des Arzneimittels
• -Die Patienten sind darauf hinzuweisen, sich vor der Anwendung ihre Hände zu waschen.
• -Vor der Anwendung sollte das Einzeldosisbehältnis vorsichtig geschüttelt werden.
• -Nur zur einmaligen Anwendung. Jedes Einzeldosisbehältnis reicht zur Behandlung beider Augen. Nicht verwendete Emulsion ist unmittelbar zu entsorgen.
• -Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, nach dem Einträufeln einen nasolakrimalen Verschluss anzuwenden, und die Augenlider für 2 Minuten zu schliessen, um die systemische Absorption zu reduzieren. Dies kann systemische Nebenwirkungen verringern und die lokale Aktivität erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wenn mehr als ein topisches Augenarzneimittel angewendet wird, muss zwischen der Anwendung der Arzneimittel ein Abstand von mindestens 15 Minuten liegen. Verkazia sollte als letztes angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
• -Okulare oder periokulare Malignitäten oder prämaligne Krankheitsbilder.
• -Akute oder vermutete okulare oder periokulare Infektion. Der Ausschluss solcher Infektionen erfordert eine augenärztliche Untersuchung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Kontaktlinsen
• -Patienten, die Kontaktlinsen tragen, wurden nicht untersucht. Die Anwendung von Verkazia bei Kontaktlinsen wird daher nicht empfohlen.
• -Begleittherapie
• -Die gleichzeitige Anwendung von Verkazia und Augentropfen, die Kortikosteroide enthalten, könnte die Wirkungen von Verkazia auf das Immunsystem verstärken. 18 Patienten erhielten jedoch in klinischen Studien Verkazia (viermal täglich) zusammen mit kortikosteroidhaltigen Augentropfen, und es konnte keine Erhöhung des Risikos für unerwünschte Wirkungen auf das Immunsystem festgestellt werden. Wenn Kortikosteroide zusammen mit Verkazia angewendet werden, sollte daher Vorsicht gelten (siehe «Interaktionen»).
• -Wirkungen auf das Immunsystem
• -Arzneimittel, die einen Einfluss auf das Immunsystem haben, einschliesslich Ciclosporin, können die Abwehr gegen Infektionen und Malignitäten beeinträchtigen.
• -Verkazia wurde nicht bei Patienten mit aktiver orofazialer Herpes-simplex-Infektion, mit Augenherpes, Varicella zoster oder Vaccinia-Virus-Infektion in der Vorgeschichte untersucht und sollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
• -Sonstiger Bestandteil
• -Verkazia enthält Cetalkoniumchlorid, welches eine Augenreizung verursachen kann.
• -Dauer der Behandlung
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Verkazia wurden über einen längeren Zeitraum als 12 Monate nicht untersucht. Die regelmässige Untersuchung des Auges bzw. beider Augen, z.B. alle 3 bis 6 Monate, wird daher empfohlen, wenn Verkazia länger als 12 Monate angewendet wird.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Verkazia durchgeführt.
• -Kombination mit anderen Arzneimitteln, die das Immunsystem beeinflussen
• -Die gleichzeitige Anwendung von Verkazia und Augentropfen, die Kortikosteroide enthalten, könnte die Wirkungen von Verkazia auf das Immunsystem verstärken. 18 Patienten erhielten jedoch in klinischen Studien Verkazia (viermal täglich) zusammen mit kortikosteroidhaltigen Augentropfen, und es konnte keine Erhöhung des Risikos für unerwünschte Wirkungen auf das Immunsystem festgestellt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Frauen
• -Die Anwendung von Verkazia bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht wirksam verhüten, wird nicht empfohlen.
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Verkazia bei Schwangeren vor.
• -Tierexperimentelle Studien haben nach systemischer Anwendung von Ciclosporin eine Reproduktionstoxizität gezeigt, allerdings nach Expositionen, die deutlich über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen, und deren Relevanz für die klinische Anwendung von Verkazia als gering bewertet wird.
• -Die Anwendung von Verkazia während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potentielle Risiko für den Fötus.
• -Stillzeit
• -Nach oraler Verabreichung wird Ciclosporin in die Muttermilch ausgeschieden. Es gibt nur ungenügende Informationen über die Effekte von Ciclosporin auf Neugeborene/Kleinkinder. Bei therapeutischen Dosen von Ciclosporin in Augentropfen ist es aber unwahrscheinlich, dass in der Muttermilch ausreichende Mengen vorliegen würden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Verkazia verzichtet werden soll/die Behandlung mit Verkazia zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Erfahrungen zu den Wirkungen von Verkazia auf die Fertilität beim Menschen vor.
• -Bei Tieren, die intravenös mit Ciclosporin behandelt wurden, wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität berichtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Verkazia hat einen mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Dieses Arzneimittel kann vorübergehend zu verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen führen, die einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie erst wieder ein Fahrzeug lenken oder eine Maschine bedienen dürfen, wenn sie wieder klar sehen können.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigsten Nebenwirkungen in den klinischen Studien waren Augenschmerzen (11%) und Pruritus am Auge (9%), die in der Regel vorübergehend waren und während dem Einträufeln auftraten.
• -Die unten aufgeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet. Sie sind nach Systemorganklasse aufgeführt und nach der folgenden Konvention unterteilt: „sehr häufig“ (≥1/10), „häufig“ (<1/10, ≥1/100), „gelegentlich“ (<1/100, ≥1/1000), „selten“ (<1/1000, ≥1/10’000), „sehr selten“ (<1/10’000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Infektion der oberen Atemwege.
• -Gelegentlich: Bakterielle Keratitis, Herpes zoster am Auge.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Augenerkrankungen
• -Sehr häufig: Augenschmerzen.
• -Häufig: Pruritus am Auge, okulare Hyperämie, Augenreizung, Augenbeschwerden, Fremdkörpergefühl in den Augen, verstärkte Produktion von Tränenflüssigkeit, verschwommenes Sehen, Erythem des Augenlids, Augenlidödem.
• -Gelegentlich: Blepharitis, Bindehautödem.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Husten.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Eine topische Ãœberdosierung nach Anwendung am Auge ist unwahrscheinlich. Im Fall einer Ãœberdosierung mit Verkazia sollte eine symptomatische und unterstützende Behandlung erfolgen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmologika, andere Ophthalmologika
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Verkazia 1 mg/ml collyre en émulsion est utilisé pour le traitement de la kératoconjonctivite vernale (VKC) sévère chez les enfants à partir de 4 ans et les adolescents. (voir rubrique «Propriétés/Effets»)
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Verkazia doit être instauré et supervisé par un ophtalmologiste ou par un professionnel de santé qualifié en ophtalmologie.
• +Enfants à partir de 4 ans et adolescents
• +La dose recommandée est d'une goutte de Verkazia dans l'Å“il ou les yeux atteint(s), quatre fois par jour (matin, midi, après-midi et soir) pendant la saison de la VKC. Si les signes et symptômes de la VKC persistent après la fin de la saison, le traitement peut être maintenu à la dose recommandée ou à une dose réduite à une goutte deux fois par jour dès lors que les signes et symptômes sont contrôlés de façon satisfaisante. Le traitement doit être arrêté après la disparition des signes et symptômes, et réinstauré si ceux-ci réapparaissent.
• +L'efficacité et la sécurité de Verkazia n'ont pas été étudiées au-delà de 12 mois (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Prise retardée
• +En cas d'oubli d'une dose, le traitement doit être poursuivi normalement, à l'instillation suivante. Les patients doivent être informés de ne pas instiller plus d'une goutte par Å“il atteint, à chaque instillation.
• +Enfants de moins de 4 ans
• +Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Verkazia chez les enfants âgés de moins de 4 ans dans l'indication de kératoconjonctivite vernale sévère.
• +Adultes
• +Les effets de Verkazia n'ont pas été étudiés chez les patients âgés de plus de 18 ans.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et de la fonction rénale
• +L'effet de Verkazia n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Toutefois, aucune précaution particulière n'est nécessaire chez ce groupe de patients.
• +Mode d'administration
• +Voie ophtalmique.
• +Précautions à prendre lors de l'utilisation du médicament
• +Indiquer aux patients de se laver les mains avant l'utilisation.
• +Agiter doucement le récipient unidose avant l'emploi.
• +Réservé à un usage unique. Chaque récipient unidose est suffisant pour traiter les deux yeux. Toute émulsion non utilisée doit être immédiatement jetée.
• +Indiquer aux patients de pratiquer une occlusion naso-lacrymale et de fermer les paupières pendant 2 minutes après l'instillation pour réduire le passage systémique. Cela peut diminuer les effets indésirables systémiques et augmenter l'activité locale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Si plus qu'un médicament ophtalmique à usage local est utilisé, un intervalle d'au moins 15 minutes doit être respecté entre chaque administration des médicaments. Verkazia doit être instillé en dernier (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• +Tumeurs oculaires ou périoculaires malignes ou lésions précancéreuses.
• +Infection oculaire ou périoculaire active ou suspectée. L'exclusion de telles infections nécessite un examen ophtalmologique.
• +Mises en garde et précautions
• +Lentilles de contact
• +Les patients portant des lentilles de contact n'ont pas été étudiés. L'utilisation de Verkazia avec des lentilles de contact n'est donc pas recommandée.
• +Traitment concomitant
• +L'administration concomitante de Verkazia avec un collyre contenant des corticoïdes peut potentialiser les effets de Verkazia sur le système immunitaire. Toutefois, dans le cadre d'études cliniques, 18 patients ont reçu Verkazia (4 fois par jour) en association avec un collyre contenant des corticoïdes et aucune augmentation du risque d'effets indésirables liés au sysème immunitaire n'a été constatée. La prudence est néanmoins recommandée en cas d'administration concomitante de corticoïdes et de Verkazia (voir «Interactions»).
• +Effets sur le système immunitaire
• +Les médicaments qui peuvent affecter le système immunitaire, notamment la ciclosporine, peuvent affecter les défenses de l'hôte contre les infections et les tumeurs malignes.
• +Verkazia n'a pas été étudié chez les patients présentant une infection herpétique orofaciale active, des antécédents d'herpès oculaire ou une infection par le virus de la varicelle-zona ou de la vaccine, et doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients.
• +Excipient
• +Verkazia contient du chlorure de cétalkonium qui peut provoquer une irritation oculaire.
• +Durée du traitement
• +L'efficacité et la sécurité de Verkazia n'ont pas été étudiées au-delà de 12 mois. Des examens réguliers du ou des yeux sont donc recommandés (par ex., tous les 3 à 6 mois) si Verkazia est utilisé pendant plus de 12 mois.
• +Interactions
• +Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Verkazia.
• +Association avec d'autres médicaments qui affectent le système immunitaire
• +L'administration concomitante de Verkazia avec un collyre contenant des corticoïdes peut potentialiser les effets de Verkazia sur le système immunitaire. Toutefois, dans le cadre d'études cliniques, 18 patients ont reçu Verkazia (4 fois par jour) en association avec un collyre contenant des corticoïdes et aucune augmentation du risque d'effets indésirables liés au sysème immunitaire n'a été constatée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
• +L'utilisation de Verkazia n'est pas recommandée chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Verkazia chez la femme enceinte.
• +Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction après administration systémique de ciclosporine et des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme, ce qui a peu de signification clinique pour l'utilisation de Verkazia.
• +L'utilisation de Verkazia n'est pas recommandée pendant la grossesse, à moins que le bénéfice potentiel pour la mère ne justifie le risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +Après administration orale, la ciclosporine est excrétée dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de la ciclosporine chez les nouveau-nés/enfants. Cependant, aux doses thérapeutiques de ciclosporine contenues dans le collyre, il est peu probable que des quantités suffisantes soient présentes dans le lait maternel. Une décision doit être prise d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Verkazia en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données concernant les effets de Verkazia sur la fertilité humaine.
• +Aucune altération de la fertilité n'a été rapportée chez les animaux recevant de la ciclosporine par voie intraveineuse (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Verkazia a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Ce médicament peut entraîner une vision trouble passagère ou un autre trouble visuel pouvant affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être informés de s'abstenir de conduire des véhicules et d'utiliser des machines jusqu'à ce que leur vision soit redevenue nette.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors des études cliniques menées avec Verkazia étaient la douleur oculaire (11 %) et le prurit de l'Å“il (9 %), le plus souvent transitoires et survenant lors de l'instillation.
• +Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d'études cliniques. Ils ont été classés par systèmes d'organes et selon leur fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), occasionnels (≥ 1/1 000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rares (< 1/10 000).
• +Infections et infestations
• +Fréquents: infection des voies aériennes supérieures.
• +Occasionnels: kératite bactérienne, zona ophtalmique.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées.
• +Affections oculaires
• +Très fréquents: douleur oculaire.
• +Fréquents: prurit de l'Å“il, hyperhémie oculaire, irritation oculaire, gêne oculaire, sensation de corps étranger dans les yeux, augmentation de la sécrétion lacrymale, vision trouble, érythème de la paupière, Å“dème de la paupière.
• +Occasionnels: blépharite, Å“dème conjonctival.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: toux.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Un surdosage topique suite à l'application oculaire est peu probable. En cas de surdosage avec Verkazia, le traitement devra être symptomatique.
• +Propriétés/Effets
• +Classe pharmacothérapeutique: ophtalmologiques, autres médicaments ophtalmologiques
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Nach der Anwendung am Auge wird Ciclosporin passiv durch T-Lymphozyten resorbiert, wobei durch seine Bindung an Cyclophilin A Calcineurin inaktiviert wird und die Translokation von NF-AT in den Zellkern verhindert wird; die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen, wie IL-2, wird dadurch blockiert und somit auch die T-Lymphozytenaktivierung. Die Blockierung von NF-AT greift ebenfalls in den Allergieprozess ein. Ciclosporin hemmt die Histaminfreisetzung aus den Mastzellen und Basophilen durch eine Reduzierung der IL-5-Produktion und kann die Bildung von Eosinophilen sowie Wirkungen auf die Bindehaut und die Hornhaut reduzieren. Es ist auch bekannt, dass Ciclosporin zu einer Erhöhung der Freisetzung von entzündungshemmenden Zytokinen führt. Alle vorliegenden Daten lassen vermuten, dass Ciclosporin spezifisch und reversibel auf Lymphozyten wirkt und nicht die Hämatopoese unterdrückt, und keine Wirkung auf die Funktion von phagozytischen Zellen hat.
• -Pharmakodynamik
• -Keine Daten vorhanden.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In einer 12-monatigen klinischen pivotalen Doppelblindstudie mit Vehikelkontrolle (VEKTIS-Studie) wurden 169 Patienten mit schwerer VKC und schwerer Keratitis (definiert als Grad 4 oder 5 auf der modifizierten Oxford-Skala) für die ersten 4 Monate (Phase 1) auf 4 Tropfen Verkazia (Hochdosis) oder 2 Tropfen Verkazia (Niedrigdosis) und 2 Tropfen Vehikel oder 4 Tropfen Vehikel randomisiert. Die auf die Vehikel-Gruppe randomisierten Patienten wurden ab Monat 4 bis Monat 12 (Phase 2) auf Verkazia (viermal oder zweimal täglich) umgestellt.
• -168 Patienten [127 Kinder (75,6%) und 41 Jugendliche (24,4%)] wurden in die Wirksamkeitsanalysen eingeschlossen. Das mittlere Alter betrug 9,2 Jahre (SA: 3,3, Altersbereich: 4-17 Jahre). Es waren mehr männliche [n=132 (78,6%)] als weibliche Patienten [n=36 (21,4%)] in der Analyse.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt, der als durchschnittliche Änderung der bereinigten Negativfolgen des CFS (Corneal Fluorescein Staining)-Scores ab Baseline und während Phase 1 definiert wurde, berücksichtigte alle Patienten (n=168). Die Wirksamkeit wurde während der 4-monatigen Behandlungsphase jeden Monat erhoben und mit der Baseline mittels eines kombinierten Kriteriums beruhend auf der Keratitis-Beurteilung verglichen, die anhand der modifizierten Oxford-Skala, dem Bedarf an Notfallmedikamenten (Anwendung topischer Steroide) und dem Auftreten von Hornhautgeschwüren erfolgte.
• -Der Unterschied im Durchschnitt der kleinsten Quadrate (Least Square, LS) vs. Vehikel betrug 0,76 (95% KI: 0,26; 1,27) für die Hochdosisgruppe und 0,67 (95% KI: 0,16; 1,18) für die Niedrigdosisgruppe. Beide Unterschiede waren mit p=0.007 für Hochdosis- und p=0.010 für die Niedrigdosisgruppe statistisch signifikant.
• -Die klinische Relevanz des primären Wirksamkeitsendpunkts war jedoch schwierig zu bestimmen. In diesem Zusammenhang wurden die Ergebnisse der Responderraten als verlässlicherer Endpunkt angesehen. Ein Responder war definiert als Patient/Patientin 1) mit einem mittleren CFS-Score in den 4 Monaten der Therapie ≤ 50% des Baseline-Werts, 2) der/die die Studie nicht aus möglicherweise auf die Behandlung zurückzuführenden Gründen abbrach, 3) ohne Auftreten eines Hornhautgeschwürs und 4) ohne Anwendung von Notfallmedikamenten in den letzten 4 Monaten der Behandlung. In beiden Wirkstoffgruppen gab es eine signifikant höhere Anzahl an CFS-Respondern im Vergleich zu Vehikel (p=0.005 für die Hochdosisgruppe und p=0.010 für die Niedrigdosisgruppe) mit 55,4%, 50,0% bzw. 27,6% Respondern in der Hochdosis-, Niedrigdosis- bzw. Vehikelgruppe. Im Vergleich zur Vehikelgruppe gab es in der Hochdosisgruppe 27,8% und in der Niedrigdosisgruppe 22,4% mehr Responder.
• -Ein Notfallmedikament (topische Steroide) wurde in der Vehikelgruppe öfter angewendet als in der Hochdosisgruppe: 32,1% in der Hochdosisgruppe und 31% in der Niedrigdosisgruppe erhielten mindestens einen Zyklus Notfallmedikament, während es in der Vehikelgruppe 53,4% waren.
• -Alle vier Symptome (Photophobie, Tränenfluss, Juckreiz und Schleimabsonderung) verbesserten sich mit der Zeit, und der Unterschied zur Baseline übertraf in Monat 4 bei weitem 10 mm für jedes Symptom.
• -Für den Durchschnitt der VKC-Symptome war der Unterschied in den durchschnittlichen LS vs. Vehikel in der Hochdosisgruppe zu allen Zeitpunkten im Vergleich zum Vehikel statistisch signifikant. -19,4 mm (p<0.05).
• -Die Lebensqualität der Patienten (Quick-Fragebogen) verbesserte sich in der Hochdosisgruppe signifikant mehr als in der Vehikel-Gruppe. Die Verbesserung war klinisch relevant, wie die Effektgrösse über 4 Monate zeigt (Symptomdomäne: 0,67 und Domäne tägliche Aktivitäten: 0,44).
• -In Phase 2 zeigten die Analysen eine Stabilisierung der in Phase 1 erreichten Verbesserungen für beide Dosisregime.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Siehe «Klinische Wirksamkeit»
• -Pharmakokinetik
• -Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien mit Verkazia am Menschen durchgeführt.
• -Die Blutkonzentrationen von Verkazia wurden mit einem speziellen Hochdruckflüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie-Assay gemessen.
• -Bei 166 Patienten aus einer Wirksamkeitsstudie (55 Patienten in der Hochdosisgruppe, 53 in der Niedrigdosisgruppe und 58 in der Vehikelgruppe) wurden die Plasmakonzentrationen von Ciclosporin vor Anwendung und nach 2, 4 und 12 Monaten Behandlung gemessen.
• -In der Hochdosisgruppe hatten nach 4-monatiger okularer Anwendung von Verkazia viermal täglich (n=50) 20 Patienten Werte unter der Nachweisgrenze (0,050 ng/ml) und 13 Patienten lagen unter der unteren Quantifizierungsgrenze (0,100 ng/ml). Messbare Werte, die 0,670 ng/ml nicht überschritten, wurden bei 14 Patienten gemessen. Diese Werte werden als vernachlässigbar angesehen. Bei 3 Patienten wurde Ciclosporinämie nicht gemessen. In Monat 12 (n= 68 Patienten) lagen die Werte bei 38 Patienten unter der Nachweisgrenze und bei 10 Patienten unter der unteren Quantifizierungsgrenze. 12 Patienten hatten messbare Werte (maximal 0,291 ng/ml); diese Werte wurden alle als vernachlässigbar angesehen. Bei 8 Patienten wurde Ciclosporinämie nicht gemessen.
• -In der Niedrigdosisgruppe hatten nach 4-monatiger okularer Anwendung von Verkazia zweimal täglich (n=47) 34 Patienten Werte unter der Nachweisgrenze (0,050 ng/ml) und 7 Patienten lagen unter der unteren Quantifizierungsgrenze (0,100 ng/ml). Messbare Werte, die 0,336 ng/ml nicht überschritten, wurden bei 5 Patienten gemessen. Diese Werte werden als vernachlässigbar angesehen. Bei 1 Patienten wurde Ciclosporinämie nicht gemessen. In Monat 12 (n= 61 Patienten) lagen die Werte bei 47 Patienten unter der Nachweisgrenze und bei 6 Patienten unter der unteren Quantifizierungsgrenze. 5 Patienten hatten messbare Werte (maximal 0,300 ng/ml); diese Werte wurden alle als vernachlässigbar angesehen. Bei 3 Patienten wurde Ciclosporinämie nicht gemessen.
• +Mécanisme d'action
• +La ciclosporine, après administration oculaire, est passivement absorbée par les lymphocytes T. En se liant à la cyclophiline A, elle inactive la calcineurine et empêche la translocation du NF-AT dans le noyau, ce qui bloque la libération de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-2 et, ainsi, l'activation des lymphocytes T. Le blocage du NF-AT perturbe également le processus allergique. La ciclosporine inhibe la libération de l'histamine par les mastocytes et les basophiles en réduisant la production d'IL-5, et pourrait réduire le recrutement des éosinophiles et ses effets sur la conjonctive et la cornée. Il est également connu que la ciclosporine régule positivement la libération des cytokines anti-inflammatoires. Toutes les données disponibles suggèrent que la ciclosporine agit de manière spécifique et réversible sur les lymphocytes. Elle ne diminue pas l'hématopoïèse et n'exerce aucun effet sur la fonction des cellules phagocytaires.
• +Pharmacodynamique
• +Aucune donnée disponible.
• +Efficacité clinique
• +Dans l'essai clinique pivot contrôlé contre le véhicule, en double insu, de 12 mois (étude VEKTIS), 169 patients présentant une VKC sévère et une kératite sévère (de grade 4 ou 5 sur l'échelle modifiée d'Oxford) ont été randomisés pour recevoir pendant les 4 premiers mois de l'étude (période 1) 4 gouttes de Verkazia (forte dose), 2 gouttes de Verkazia (faible dose) et 2 gouttes de véhicule, ou 4 gouttes de véhicule. Chez les patients randomisés dans le groupe véhicule, le véhicule a été remplacé par Verkazia (4 ou 2 instillations quotidiennes) du mois 4 au mois 12 (période 2).
• +Cent soixante-huit patients (127 enfants [75,6 %] et 41 adolescents [24,4 %]) ont été inclus dans les analyses d'efficacité. L'âge moyen était de 9,2 ans (É-T: 3,3; intervalle: 4-17 ans). Plus de patients de sexe masculin (n = 132 [78,6 %]) que de patients de sexe féminin (n = 36 [21,4 %]) ont été inclus dans l'étude.
• +Le critère d'efficacité principal (variation moyenne ajustée sur les pénalités du score de coloration cornéenne à la fluorescéine [CCF] par rapport au début de l'étude et pendant la période 1) a été évalué chez l'ensemble des patients (n = 168). L'efficacité a été évaluée chaque mois pendant la période de traitement de 4 mois et comparée aux données des patients au début de l'étude au moyen d'un critère composite reposant sur la kératite évaluée par l'échelle modifiée d'Oxford, l'utilisation du médicament de secours (corticoïdes à usage local) et le développement d'un ulcère de la cornée.
• +La différence de la moyenne des moindres carrés, par rapport au véhicule, était de 0,76 % (IC à 95 %: 0,26, 1,27) dans le groupe recevant la forte dose, et de 0,67 (IC à 95 %: 0,16, 1,18) dans le groupe recevant la faible dose. Ces deux valeurs étaient statistiquement significatives, avec une valeur p de 0,007 pour le groupe recevant la forte dose et de 0,010 pour le groupe recevant la faible dose.
• +Il a toutefois été difficile d'évaluer la pertinence clinique du critère d'efficacité principal. Dans ce contexte, les résultats en termes de taux de répondeurs représentaient un critère d'évaluation plus fiable. Un répondeur se définissait comme un patient: 1) qui, au cours des 4 mois de traitement, avait présenté un score CCF moyen ≤50 % de la valeur mesurée au début de l'étude, 2) qui n'était pas sorti de l'étude pour une raison potentiellement liée au traitement, 3) qui n'avait pas développé d'ulcère de la cornée et 4) qui n'avait pas utilisé le médicament de secours au cours des 4 derniers mois de traitement. Le nombre de répondeurs, en termes de score CCF, était significativement supérieur dans les deux groupes ayant reçu le médicament actif par rapport au véhicule (p = 0,005 pour le groupe ayant reçu la forte dose, et p = 0,010 pour le groupe ayant reçu la faible dose), avec 55,4 %, 50,0 % et 27,6 % de répondeurs respectivement pour la forte dose, la faible dose et le véhicule. La différence, par rapport au véhicule, était de 27,8 % en faveur de la forte dose et de 22,4 % en faveur de la faible dose.
• +Le médicament de secours (corticoïdes à usage local) a été plus souvent utilisé dans le groupe véhicule que dans le groupe recevant la forte dose: 32,1 % des patients du groupe traité avec la forte dose et 31,5 % des patients du groupe traité avec la faible dose ont reçu au moins une cure de médicament de secours, contre 53,4 % des patients dans le groupe véhicule.
• +Les 4 symptômes (photophobie, larmoiement, démangeaisons et écoulement muqueux) se sont améliorés au cours du traitement, et pour chaque symptôme, la différence entre le début de l'étude et le mois 4 a largement dépassé 10 mm.
• +Concernant la moyenne des symptômes de VKC, la différence de la moyenne des moindres carrés par rapport au véhicule dans le groupe traité par la forte dose était statistiquement significative à tous les temps d'évaluation, en comparaison avec le véhicule: -19,4 mm (p < 0,05).
• +L'amélioration de la qualité de vie des patients (questionnaire Quick) a été significativement supérieure dans le groupe traité par la forte dose, par rapport au groupe véhicule. Cette amélioration était importante sur le plan clinique, comme l'indique l'ampleur de l'effet sur 4 mois (domaine relatif aux symptômes: 0,67; domaine relatif aux activités quotidiennes: 0,44).
• +Lors de la période 2, les analyses ont mis en évidence une stabilité des améliorations observées pendant la période 1 pour les deux doses.
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• +Voir «Efficacité clinique».
• +Pharmacocinétique
• +Aucune étude pharmacocinétique conventionnelle n'a été menée chez l'homme avec Verkazia.
• +Les concentrations sanguines de Verkazia ont été mesurées à l'aide d'une analyse spécifique de chromatographie liquide à haute pression couplée à une spectrométrie de masse. Chez 166 patients issus d'une étude d'efficacité (55 patients dans le groupe à forte dose, 53 patients dans le groupe à faible dose et 58 patients dans le groupe véhicule), les concentrations plasmatiques de ciclosporine ont été mesurées avant l'administration et après 2, 4 et 12 mois de traitement.
• +Dans le groupe à forte dose, après 4 mois d'instillation oculaire de Verkazia 4 fois par jour (n = 50 patients), 20 patients ont présenté des valeurs en dessous de la limite inférieure de détection (0,050 ng/mL) et 13 patients en dessous de la limite inférieure de quantification (0,100 ng/mL). Des valeurs quantifiables n'excédant pas 0,670 ng/mL et considérées comme négligeables ont été mesurées chez 14 patients. Chez 3 patients, la ciclosporinémie n'a pas été mesurée. Au mois 12 (n = 68 patients), 38 patients ont présenté des valeurs en dessous de la limite inférieure de détection et 10 patients en dessous de la limite inférieure de quantification. Douze patients ont présenté des valeurs quantifiables (0,291 ng/mL maximum), toutes considérées comme négligeables. La ciclosporinémie n'a pas été mesurée chez 8 patients.
• +Dans le groupe à faible dose, après 4 mois d'instillation oculaire de Verkazia 2 fois par jour (n = 47 patients), 34 patients ont présenté des valeurs en dessous de la limite inférieure de détection (0,050 ng/mL) et 7 patients en dessous de la limite inférieure de quantification (0,100 ng/mL). Des valeurs quantifiables n'excédant pas 0,336 ng/mL et considérées comme négligeables ont été mesurées chez 5 patients. La ciclosporinémie n'a pas été mesurée chez 1 patient. Au mois 12 (n = 61 patients), 47 patients ont présenté des valeurs en dessous de la limite inférieure de détection et 6 patients en dessous de la limite inférieure de quantification. Cinq patients ont présenté des valeurs quantifiables (0,300 ng/mL maximum), toutes considérées comme négligeables. La ciclosporinémie n'a pas été mesurée chez 3 patients.
• -Keine Daten vorhanden.
• +Aucune donnée disponible.
• -Keine Daten vorhanden.
• -Metabolismus
• -Keine Daten vorhanden.
• -Elimination
• -Keine Daten vorhanden.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Phototoxizität und Photoallergie, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Präklinische Effekte wurden nur bei systemischer Verabreichung oder nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Einzeldosisbehältnisse im Beutel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen und Verdunstung zu vermeiden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Geöffnete Einzeldosisbehältnisse sofort nach dem Gebrauch entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• -67535 (Swissmedic)
• -Packungen
• -Verkazia 1 mg/ml Augentropfen, Emulsion ist in 0,3 ml Einzeldosisbehältnissen aus Polyethylen niederer Dichte (LDPE) in einem versiegelten Aluminiumfolienbeutel erhältlich.
• -Ein Beutel enthält fünf Einzeldosisbehältnisse.
• -Packungsgrössen
• -120 Einzeldosisbehältnisse [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Santen SA, Genf
• -Stand der Information
• -Oktober 2019
• +Aucune donnée disponible.
• +Métabolisme
• +Aucune donnée disponible.
• +Élimination
• +Aucune donnée disponible.
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de phototoxicité et photoallergie, de génotoxicité, de potentiel cancérogène, de toxicité des fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Les effets précliniques n'ont été observés qu'après administration systémique ou à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme. La pertinence pour l'homme est estimée faible.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +Conserver les récipients unidoses dans le sachet d'origine, à l'abri de la lumière et afin d'éviter toute évaporation.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Ne pas congeler.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Jeter tout récipient unidose ouvert immédiatement après utilisation.
• +Numéro d’autorisation
• +67535 (Swissmedic).
• +Présentation
• +Verkazia 1 mg/ml collyre en émulsion est disponible en récipients unidoses en polyéthylene basse densité (PEBD) de 0,3 ml dans un sachet en aluminium scellé.
• +Un sachet contient cinq récipients unidoses.
• +Présentations
• +120 récipients unidoses [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Santen SA, Genève.
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2019.