• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• +Excipients
• -Laktose 28.67 mg, Cellulosepulver, Hypromellose, Croscarmellose Natrium entspricht Natrium 1.46 mg, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Überzug: Macrogol 8000, Titandioxid (E171), Talc, Eisenoxidrot (E172).
• +Lactose 28.67 mg, cellulose en poudre, hypromellose, croscarmellose sodique correspondant à 1.46 mg de sodium, silice colloïdale, stéarate de magnésium, pelliculage: macrogol 8000, dioxyde de titane (E171), talc, oxide de fer rouge (E172)
• -Laktose 66.42 mg, Cellulosepulver, Hypromellose, Croscarmellose Natrium entspricht Natrium 2.91 mg, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Überzug: Macrogol 8000, Titandioxid (E171), Talc, Eisenoxidrot (E172), Eisenoxidschwarz (E172), Eisenoxidgelb (E172).
• +Lactose 66.42 mg, cellulose en poudre, hypromellose, croscarmellose sodique correspondant à 2.91 mg de sodium, silice colloïdale, stéarate de magnésium, pelliculage: macrogol 8000, dioxyde de titane (E171), talc, oxide de fer rouge, oxide de fer noir, oxide de fer jaune (E172)
• -Laktose 57.35 mg, Cellulosepulver, Hypromellose, Croscarmellose Natrium entspricht Natrium 2.91 mg, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Überzug: Macrogol 8000, Titandioxid (E171), Talc, Eisenoxidgelb (E172), Eisenoxidrot (E172), Eisenoxidschwarz (E172).
• +Lactose 57.35 mg, cellulose en poudre, hypromellose, croscarmellose sodique correspondant à 2.91 mg de sodium, silice colloïdale, stéarate de magnésium, pelliculage: macrogol 8000, dioxyde de titane (E171), talc, oxide de fer jaune, oxide de fer rouge, oxide de fer noir (E172)
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung der essentiellen Hypertonie leichten und mässigen Grades bei Patienten, deren Blutdruck durch eine Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert ist.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 1 Filmtablette Co-Valsartan Spirig HC 80/12.5 pro Tag. Bei ungenügender Blutdrucksenkung nach 3-4 Wochen Therapie kann eine Fortsetzung der Therapie mit 1 Filmtablette Co-Valsartan Spirig HC 160/12.5 pro Tag erforderlich sein. Die Behandlung mit 1 Filmtablette Co-Valsartan Spirig HC 160/25 pro Tag ist auf diejenigen Patienten beschränkt, die unter Co-Valsartan Spirig HC 160/12.5 keine ausreichende Blutdrucksenkung aufweisen. Der maximale blutdrucksenkende Effekt wird innerhalb von 2 bis 4 Wochen beobachtet.
• -Die Einnahme von Co-Valsartan Spirig HC kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen. Co-Valsartan Spirig HC sollte mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.
• -Anwendung bei älteren Patienten (über 65 Jahren)
• -Co-Valsartan Spirig HC kann unabhängig vom Alter angewendet werden.
• -Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Wegen des Wirkstoffes Hydrochlorothiazid ist Co-Valsartan Spirig HC bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (s. «Kontraindikationen») und sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) mit besonderer Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Für die Anwendung bei terminaler Niereninsuffizienz (GFR <10 ml/min) oder Dialysebehandlung liegen keine Erfahrungen für die Anwendung von Valsartan vor.
• -Anwendung bei eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Wegen der Wirkstoffkomponente Hydrochlorothiazid sollte Co-Valsartan Spirig HC bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wegen der Wirkstoffkomponente Valsartan ist Co-Valsartan Spirig HC bei Patienten mit biliärer Zirrhose und Cholestase kontraindiziert.
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Co-Valsartan Spirig HC in der Behandlung von Kindern und Jugendlichen unterhalb von 18 Jahren wurde nicht überprüft.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Valsartan oder Hydrochlorothiazid, gegenüber einem der anderen Bestandteile von Co-Valsartan Spirig HC oder gegenüber Sulfonamid-Derivaten.
• -·Co-Valsartan Spirig HC ist kontraindiziert bei Patienten mit hereditärem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Oedem entwickelt hatte.
• -·Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -·biliäre Zirrhose oder Cholestase.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement de l'hypertension essentielle légère à modérée chez les patients insuffisamment contrôlés par une monothérapie.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La posologie recommandée est de 1 comprimé pelliculé de Co-Valsartan Spirig HC 80/12.5 par jour. En cas de baisse insuffisante de la pression artérielle après 3 à 4 semaines de traitement, la poursuite du traitement par 1 comprimé pelliculé de Co-Valsartan Spirig HC 160/12.5 par jour peut s'avérer nécessaire. Le traitement par 1 comprimé pelliculé de Co-Valsartan Spirig HC 160/25 par jour est réservé aux patients qui ont présenté une baisse insuffisante de la pression artérielle sous Co-Valsartan Spirig HC 160/12.5. L'effet antihypertenseur maximal est observé au bout de 2-4 semaines.
• +Co-Valsartan Spirig HC peut être pris pendant ou en dehors des repas. Avaler Co-Valsartan Spirig HC avec un peu de liquide.
• +Utilisation chez les patients âgés (plus de 65 ans)
• +Co-Valsartan Spirig HC peut être utilisé indépendamment de l'âge du patient.
• +Utilisation en cas de limitation de la fonction rénale
• +Une réduction posologique peut être nécessaire chez les patients présentant une limitation de la fonction rénale. Contenant comme principe actif de l'hydrochlorothiazide, Co-Valsartan Spirig HC est contre-indiqué chez les patients présentant une anurie (cf. «Contre-indications») et doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (TFG <30 ml/min) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune expérience n'est disponible sur l'utilisation de valsartan chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (TFG <10 ml/min) ou chez les patients dialysés.
• +Utilisation en cas de limitation de la fonction hépatique
• +Une réduction posologique peut être nécessaire chez les patients présentant une limitation de la fonction hépatique. Contenant comme principe actif de l'hydrochlorothiazide, Co-Valsartan Spirig HC doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (cf. «Mises en garde et précautions»). Contenant comme principe actif du valsartan, Co-Valsartan Spirig HC est contre-indiqué chez les patients avec cirrhose biliaire et cholestase.
• +Utilisation chez l'enfant et l'adolescent
• +L'efficacité et la sécurité du Co-Valsartan Spirig HC n'ont pas été étudiées dans le traitement des enfants et des adolescents de moins de 18 ans.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au valsartan ou à l'hydrochlorothiazide, à l'un des composants de Co-Valsartan Spirig HC ou aux dérivés des sulfamidés.
• +·Co-Valsartan Spirig HC est contre-indiqué chez les patients présentant un angiooedème héréditaire ou chez ceux ayant développé un oedème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.
• +·Grossesse et allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• +·Cirrhose biliaire ou cholestase.
• -·Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Rezeptorantagonisten (ARB) – einschliesslich Co-Valsartan Spirig HC – oder von Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmern (ACEI) mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes Mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Elektrolyte
• -Kalium
• -Thiazid-Diuretika können eine Hypokali��mie verursachen oder eine vorbestehende Hypokäliamie verschlimmern. Bei Erkrankungen, welche mit erhöhtem Kaliumverlust einhergehen, sollten Thiazide nur mit Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle des Serumkaliums gegeben werden.
• -Vor Beginn einer Behandlung mit Thiaziden wird die Korrektur einer Hypokali��mie empfohlen. Ein gleichzeitig bestehender Magnesiummangel kann die Korrektur einer Hypokali��mie erschweren. Da Co-Valsartan Spirig HC einen Angiotensin-ll-Rezeptor-Antagonisten enthält, ist jede Substitution von Kalium unter der Behandlung mit Co-Valsartan Spirig HC abzuwägen und sollte mit Vorsicht erfolgen. Die Kalium-und Magnesiumkonzentrationen sollten regelmässig kontrolliert werden. Alle Patienten, die Thiazid-Diuretika erhalten, sollten hinsichtlich Imbalancen der Elektrolyte überwacht werden.
• -Natrium
• -Thiazid-Diuretika können das Neuauftreten einer Hyponatriämie auslösen oder eine vorbestehende Hyponatriämia verschlimmern. Diese kann mit neurologischen Symptomen (Erbrechen, Verwirrtheit, Apathie) einhergehen. Thiazid-Diuretika sollen nur nach Korrektur eines vorbestehenden Hyponatriämie verabreicht werden. Eine regelmässige Überwachung der Natriumkonzentration im Serum sollte erfolgen.
• -Kalzium
• -Thiazid-Diuretika verringern die Kalziumausscheidung im Urin und können eine Erhöhung des Serumkalziums verursachen. Thiazid-Diuretika sollten nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyperkalziämie bzw. nach Behandlung der dafür verantwortlichen Erkrankung begonnen werden. Eine regelmässige Überwachung der Kalziumkonzentration im Serum sollte erfolgen.
• -Volumenmangel
• -Bei Patienten mit relevantem Volumenmangel kann nach Beginn der Behandlung mit Co-Valsartan Spirig HC eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein bestehender Volumenmangel sollte vor Beginn der Behandlung ausgeglichen werden.
• -Nierenarterienstenose
• -Co-Valsartan Spirig HC sollte bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose einer Einzelniere mit grosser Vorsicht angewendet werden, da sich bei solchen Patienten Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen können.
• -Niereninsuffizienz
• -Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <30 ml/min) können Thiaziddiuretika ihre diuretische Wirksamkeit verlieren. Die Verabreichung von Co-Valsartan Spirig HC bei diesen Patienten sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Valsartan Spirig HC – oder ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• -Für die Anwendung bei terminaler Niereninsuffizienz (GFR <10 ml/min) oder Dialysebehandlung liegen keine Erfahrungen für die Anwendung von Valsartan vor.
• -Leberinsuffizienz
• -Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Thiazide können bei diesen Patienten Elektrolytimbalancen, hepatische Enzephalopathien sowie ein hepatorenales Syndrom auslösen. Die Verabreichung von Co-Valsartan Spirig HC bei diesen Patienten sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen. Bei biliärer Zirrhose oder Cholestase ist die Anwendung von Co-Valsartan Spirig HC kontraindiziert.
• -Angioödem
• -Bei mit Valsartan behandelten Patienten wurden Angioödeme einschliesslich von Schwellungen der Larynx und der Glottis, die zu Behinderungen des Luftstroms und/oder Schwellung des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge führten, festgestellt. Bei einigen dieser Patienten waren bereits zu einem früheren Zeitpunkt Angioödeme bei der Einnahme von anderen Medikamenten einschliesslich von ACE-Hemmern aufgetreten. Die Verabreichung von Co-Valsartan Spirig HC muss bei Patienten, bei denen ein Angioödem auftritt, sofort unterbrochen werden und Co-Valsartan Spirig HC darf ihnen nicht wieder verabreicht werden.
• -Systemischer Lupus erythematodes
• -Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, können einen systemischen Lupus erythematodes auslösen oder verschlechtern.
• -Metabolische Effekte
• -Co-Valsartan Spirig HC kann auf Grund einer verminderten Harnsäure-Clearance die Serumkonzentration von Harnsäure erhöhen und Hyperurikämien verursachen bzw. verschlimmern sowie bei disponierten Patienten Gichtschübe auslösen. Deswegen wird die Anwendung von Co-Valsartan Spirig HC bei Patienten mit Hyperurikämie und/oder Gicht nicht empfohlen.
• -Thiaziddiuretika einschliesslich Hydrochlorthiazid können die Glukostoleranz stören und eine diabetische Stoffwechsellage verschlechtern. Die Serumspiegel von Cholesterin und Triglyzeriden können unter der Anwendung von Hydrochlorothiazid ansteigen.
• -Sonstiges
• -Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid treten bei Patienten mit Allergien und Asthma mit grösserer Wahrscheinlichkeit auf.
• -Aderhauterguss (choroidal effusion), akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom
• -Sulfonamide sowie Sulfonamid-Derivat Arzneimittel können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu Aderhauterguss (choroidal effusion) mit Gesichtsfeldausfall, vorübergehender Myopie und akutem Winkelverschlussglaukom führen kann. Die Symptome schliessen akut auftretenden Visusverlus oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Das unbehandelte Winkelverschlussglaukom kann zu permanentem Visusverlust führen.
• -Die primäre Therapie besteht im unverzüglichen Absetzen des Arzneimittels. Falls der intraokulare Druck erhöht bleibt, muss eine sofortige medizinische Behandlung oder ein operativer Eingriff erwogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Winkelblockglaukoms können die Anamnese einer Sulfonamid- oder Penicillinallergie sein.
• -Patienten mit Herzinsuffizienz und früherem Herzinfarkt
• -Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivit��t des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz), wurde die Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen und/oder Tod in Verbindung gebracht. Bei der Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz oder Patienten, die bereits einen Herzinfarkt erlitten haben, sollte die Nierenfunktion immer mit geprüft werden.
• -Fertilit��t
• -Es liegen keine Angaben zur Wirkung Valsartan auf die menschliche Fertilit��t vor. Bei Untersuchungen an Ratten wurden keine Auswirkungen von Valsartan auf die Fertilit��t festgestellt (s. «Präklinische Daten»).
• -Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
• -(siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS».)
• -Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)
• -In zwei epidemiologischen Studien, die auf dem dänischen nationalen Krebsregister basierten, wurde mit zunehmender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid- Exposition ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithel-Karzinom) festgestellt. Das Risiko für NMSC scheint bei Langzeitanwendung anzusteigen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die photosensibilisierende Wirkung von Hydrochlorothiazid könnte als potentieller Mechanismus an der NMSC- Entwicklung beteiligt sein.
• -Patienten, die Hydrochlorothiazid anwenden, sind über das NMSC-Risiko zu informieren und müssen angewiesen werden, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen hin zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen unverzüglich zu melden. Zur Minimierung des Hautkrebsrisikos sollte den Patienten die Einhaltung von möglichen Präventionsmassnahmen angeraten werden, wie z.B. Einschränkung der Sonnenlicht-/UV-Exposition und Anwendung eines geeigneten Sonnenschutzes im Falle einer Sonnenexposition. Verdächtige Hautveränderungen sollten umgehend untersucht werden, ggf. mittels histologischer Analyse von Biopsien. Ausserdem muss bei Patienten mit einem NMSC in der Vorgeschichte die Anwendung von Hydrochlorothiazid möglicherweise noch einmal überdacht werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Interaktionen, die beide Komponenten betreffen
• +·Administration concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA), y compris Co-Valsartan Spirig HC, ou d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) avec l'aliskirène chez les patients atteints de diabète sucré (de type 1 ou de type 2) ainsi que chez les patients atteints d'insuffisance rénale (TFG <60 ml/min) (cf. rubrique «Interactions», sous-section «Double blocage du SRAA»).
• +Mises en garde et précautions
• +Électrolytes
• +Potassium
• +Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une hypokali��mie ou aggraver une hypokaliémie préexistante. En cas de maladies s'accompagnant d'une perte accrue de potassium, les thiazides doivent être administrés avec prudence et sous contrôle régulier de la kaliémie sérique.
• +Avant de débuter un traitement par des thiazides, il est conseillé de corriger une hypokali��mie. La présence simultanée d'une carence en magnésium peut rendre difficile la correction d'une hypokali��mie. Co-Valsartan Spirig HC contenant un inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine II, toute substitution de potassium sous traitement par Co-Valsartan Spirig HC doit être soigneusement évaluée et réalisée avec prudence. Les concentrations de potassium et de magnésium doivent être contrôlées régulièrement. Tous les patients recevant des diurétiques thiazidiques doivent être surveillés à la recherche d'un déséquilibre électrolytique.
• +Sodium
• +Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer la survenue d'une nouvelle hyponatrémie ou aggraver une hyponatrémie préexistante. Celle-ci peut s'accompagner de symptômes neurologiques (vomissements, confusion, apathie). Les diurétiques thiazidiques ne doivent être administrés qu'après avoir corrigé une hyponatrémie préexistante. Une surveillance régulière de la concentration sérique de sodium est nécessaire.
• +Calcium
• +Les diurétiques thiazidiques diminuent l'excrétion urinaire de calcium et peuvent provoquer une augmentation du calcium sérique. Les diurétiques thiazidiques ne doivent être commencés qu'après avoir corrigé une hypercalcémie préexistante ou traité la maladie causale. Une surveillance régulière de la concentration sérique de calcium est nécessaire.
• +Hypovolémie
• +Chez les patients présentant une hypovolémie pertinente, une hypotension symptomatique peut survenir après le début du traitement par Co-Valsartan Spirig HC. Une hypovolémie préexistante doit être corrigée avant le début du traitement.
• +Sténose de l'artère rénale
• +Une grande prudence est recommandée lors de l'utilisation de Co-Valsartan Spirig HC chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale unie ou bilatérale ou sur un seul rein, car les taux d'urée dans le sang et de créatinine sérique peuvent être augmentés chez de tels patients.
• +Insuffisance rénale
• +La prudence est recommandée lors du traitement de patients atteints d'insuffisance rénale. Lors d'insuffisance rénale sévère (TFG <30 ml/min), les diurétiques thiazidiques peuvent perdre leur efficacité diurétique. L'administration de Co-Valsartan Spirig HC à ces patients nécessite une évaluation préalable précise du rapport bénéfice/risque, ainsi que le contrôle des paramètres cliniques et biochimiques.
• +Chez les patients insuffisants rénaux (TFG <60 ml/min), l'administration concomitante d'ARA, y compris de Co-Valsartan Spirig HC, ou d'IEC avec l'aliskirène est contre-indiquée (cf. rubrique «Interactions», sous-section «Double blocage du SRAA»).
• +Aucune expérience n'est disponible sur l'utilisation de valsartan chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (TFG <10 ml/min) ou chez les patients dialysés.
• +Insuffisance hépatique
• +La prudence est recommandée lors du traitement de patients atteints d'insuffisance hépatique. Chez ces patients, les thiazides peuvent déclencher des déséquilibres électrolytiques, des encéphalopathies hépatiques ainsi qu'un syndrome hépatorénal. L'administration de Co-Valsartan Spirig HC à ces patients nécessite une évaluation préalable précise du rapport bénéfice/risque, ainsi que le contrôle des paramètres cliniques et biochimiques. Co-Valsartan Spirig HC est contre-indiqué chez les patients avec cirrhose biliaire et cholestase.
• +Angio-œdème
• +Des angio-œdèmes y compris des gonflements du larynx et de la glotte ayant entraîné une gêne des voies aériennes et/ou un gonflement du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ont été observés chez des patients traités par le valsartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté par le passé des angio-œdèmes lors de la prise d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA. L'administration de Co-Valsartan Spirig HC doit être immédiatement interrompue chez les patients présentant un angio-œdème et Co-Valsartan Spirig HC ne doit plus jamais leur être administré.
• +Lupus érythémateux systémique
• +Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent déclencher ou aggraver un lupus érythémateux systémique.
• +Effets métaboliques
• +En raison d'une diminution de la clairance de l'acide urique, Co-Valsartan Spirig HC peut augmenter la concentration sérique d'acide urique, provoquer ou aggraver une hyperuricémie et déclencher des crises de goutte chez les patients prédisposés. L'utilisation de Co-Valsartan Spirig HC est donc déconseillée chez les patients présentant une hyperuricémie et/ou une goutte.
• +Les diurétiques thiazidiques y compris l'hydrochlorothiazide peuvent modifier la tolérance au glucose et entraîner une dégradation de l'équilibre métabolique d'un diabète. Les taux sériques de cholestérol et de triglycérides peuvent augmenter lors de l'utilisation d'hydrochlorothiazide.
• +Effets divers
• +La survenue de réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide est plus probable chez les patients allergiques et asthmatiques.
• +Effusion choroïdienne, myopie aiguë et glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle
• +Les sulfonamides ainsi que les médicaments dérivés des sulfonamides peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique susceptible d'entraîner une effusion choroïdienne accompagnée d'une dégradation du champ visuel, d'une myopie passagère et d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle. Les symptômes comprennent une perte de l'acuité visuelle ou des douleurs oculaires aiguës et se manifestent généralement dans les heures à semaines qui suivent le début du traitement. Non traité, un glaucome aigu par fermeture de l'angle peut entraîner une perte d'acuité visuelle permanente.
• +Le traitement primaire consiste à arrêter immédiatement le médicament. Si la pression intraoculaire reste élevée, un traitement médical immédiat ou une intervention chirurgicale doivent être envisagés. Les facteurs de risque de développement d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle peuvent être des antécédents d'allergie aux sulfonamides ou à la pénicilline.
• +Patients atteints d'insuffisance cardiaque et ayant des antécédents d'infarctus du myocarde
• +Chez les patients dont la fonction rénale dépend de l'activit�� du système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère), le traitement par des inhibiteurs de l'ECA ou par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou à une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une défaillance rénale aiguë et/ou à un décès. La fonction rénale doit toujours être contrôlée lors de l'examen de patients atteints d'insuffisance cardiaque ou ayant déjà souffert d'un infarctus du myocarde.
• +Fertilit��
• +Il n'existe pas de données sur l'effet du valsartan sur la fertilit�� humaine. Les études chez le rat n'ont montré aucun effet du valsartan sur la fertilit�� (cf. «Données précliniques»).
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
• +(cf. «Contre-indications» et «Interactions», sous-section «Double blocage du SRAA».)
• +Cancer de la peau non-mélanome (CPNM)
• +Dans deux études épidémiologiques basées sur le registre des cancers national danois, une augmentation du risque de cancer de la peau non mélanome (CPNM) (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) associée à une augmentation de l'exposition à une dose cumulée d'hydrochlorothiazide a été constatée. Le risque de CPNM semble augmenter en cas d'une utilisation sur une longue durée (voir rubrique «Propriétés/Effets»). L'effet photosensibilisant de l'hydrochlorothiazide pourrait être impliqué dans le développement du CPNM en tant que mécanisme potentiel.
• +Les patients qui utilisent l'hydrochlorothiazide doivent être informés du risque de CPNM et doivent être instruits sur la nécessité de contrôler régulièrement si leur peau présente de nouvelles lésions et de signaler immédiatement d'éventuelles modifications suspectes de leur peau. Afin de minimiser le risque de cancer de la peau, il faut conseiller aux patients d'adopter les mesures de prévention possibles telles que p.ex. une limitation de l'exposition à la lumière du soleil/aux UV et l'utilisation d'une protection solaire appropriée en cas d'exposition au soleil. Les modifications suspectes de la peau doivent immédiatement être examinées, le cas échéant au moyen d'une analyse histologique de biopsies. Par ailleurs, l'utilisation de l'hydrochlorothiazide doit éventuellement être reconsidérée chez les patients ayant des antécédents de CPNM (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Interactions concernant les deux composants
• -Folgende Interaktionen können bei Anwendung beider Komponenten (Valsartan und/oder Hydrochlorothiazid) von Co-Valsartan Spirig HC auftreten:
• -Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE Inhibitoren oder Angiotensin II Rezeptor Antagonisten oder Thiaziden beobachtet. Da Thiazide die renale Lithium-Clearance reduzieren, kann die Lithium Toxizität nach der Anwendung von Co-Valsartan Spirig HC erhöht sein. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen.
• -Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs) inklusive selektive Cyclooxygenase-2 Inhibitoren (COX2-Inhibitoren):
• -Die Verabreichung von NSAIDs und COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit einem AIIRA das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.
• -Andere Antihypertensiva: Die Anwendung von Co-Valsartan Spirig HC verstärkt die antihypertensive Wirkung anderen blutdrucksenkender Arzneimitteln (z.B. Betablocker, Vasodilatatoren, Kalziumkanalblocker, ACE-Hemmern, Angiotensin Rezeptorblocker (ARB) und Direkte Renin-Inhibitoren (DRIs)).
• +Les interactions susceptibles de survenir lors de l'utilisation des deux composants (valsartan et/ou hydrochlorothiazide) de Co-Valsartan Spirig HC sont les suivantes:
• +Une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et une toxicité du lithium ont été observées lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou de thiazidiques. Les thiazidiques réduisant la clairrance rénale du lithium, la toxicité du lithium peut être plus élevée après l'utilisation de Co-Valsartan Spirig HC. Une surveillance étroite de la concentration sérique de lithium est donc recommandée en cas d'administration concomitante.
• +Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (inhibiteurs de la COX-2):
• +L'administration d'AINS et d'inhibiteurs de la COX-2 peut entraîner une diminution de l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-ll (ARAll). Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétique), l'administration simultanée d'AINS (ou d'inhibiteurs de la COX-2) et d'un ARAll peut augmenter le risque d'aggravation de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aiguë). La prudence est donc recommandée lors de l'association de ces médicaments chez de tels patients et la fonction rénale doit être contrôlée.
• +Autres antihypertenseurs: L'utilisation de Co-Valsartan Spirig HC renforce l'effet antihypertenseur d'autres médicaments hypotenseurs (p.ex. bêtabloquants, vasodilatateurs, inhibiteurs des canaux calciques, inhibiteurs de l'ECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) et inhibiteurs directs de la rénine (IDR)).
• -Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems mit ARB, ACEI oder Aliskiren: Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Co-Valsartan Spirig HC, mit anderen auf das RAAS wirkenden Arzneimitteln ist gegenüber einer Monotherapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkope, Hyperkali��mie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Valsartan Spirig HC – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• -Bei Patienten mit Diabetes Typ 1 und 2 ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Valsartan Spirig HC – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Kontraindikationen»). ACE-Hemmern – einschliesslich Valsartan – und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• -Kalium: Unter der Kombinationsbehandlung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen können (z.B. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumhaltige Präparate, Heparin), kann das Risiko für eine Hyperkali��mie erhöht sein. Die Gabe von Valsartan, welches in Co-Valsartan Spirig HC enthalten ist, sollte in solchen Fällen mit Vorsicht und unter Kontrolle des Kaliumspiegels erfolgen.
• -Transporter: In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen Auswärtstransporters MRP2 ist. Deshalb kann die systemische Valsartan-Exposition sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Hemmern der Transporter OATP1B1 (Rifampicin, Ciclosporin) bzw. MRP2 (Ritonavir) erhöhen.
• -Unter Monotherapie mit Valsartan wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit den folgenden Arzneimitteln beobachtet: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin, Glibenclamid.
• -Hydrochlorothiazid
• -Arzneimittel mit Einfluss auf Serum-Kalium- oder Magnesiumspiegel: Kalium- und/oder Magnesiumverluste können bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid mit kaliuretischen Diuretika (z.B. Furosemid), Glukokortikoiden, ACTH, Amphotericin B, Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylaten oder Antiarrhythmika verstärkt werden.
• -Herzglykoside (Digitalis): Eine durch Thiazide verursachte Hypokali��mie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten digitalisbedingter Arrhythmien begünstigen.
• -Skelettmuskelrelaxantien: Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, potenzieren die Wirkung von Skelettmuskelrelaxantien vom Curaretyp.
• -Antidiabetika: Thiazide können die Glukosetoleranz stören. Eine Dosisanpassung von Insulin und oralen Antidiabetika kann erforderlich sein.
• -Allopurinol: Die gleichzeitige Gabe von Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, kann die Häufigkeit des Auftretens von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.
• -Amantadin: Die gleichzeitige Gabe von Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid kann das Risiko unerwünschter Wirkungen von Amantadin vergrössern.
• -Diazoxid: Thiazid-Diuretika können die hyperglykämische Wirkung von Diazoxid verstärken.
• -Antineoplastika (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat): Die gleichzeitige Gabe von Thiazid-Diuretika kann die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimittel verringern und ihre myelosuppressiven Wirkungen steigern.
• -Anticholinergika: Die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika kann bei einer gleichzeitigen Gabe von Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) erhöht werden, wahrscheinlich aufgrund einer verringerten gastrointestinalen Motilität und einer Verzögerung der Magenentleerung. Umgekehrt können prokinetische Arzneimittel wie beispielsweise Cisaprid die Bioverfügbarkeit von Thiazid-Diuretika verringern.
• -Methyldopa: Bei gleichzeitiger Gabe von Methyldopa mit Hydrochlorothiazid wurden Einzelfälle von hämolytischer Anämie beschrieben.
• -Ionenaustauscherharze: Die Absorption von Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid wird durch Cholestyramin oder Colestipol vermindert. Deswegen sollte die Gabe von Hydrochlorothiazid und dem Ionenaustauscherharz zeitversetzt erfolgen. Dabei sollte das Zeitintervall möglichst gross gewählt werden, um die Interaktionen zu minimieren.
• -Vitamin D: Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, mit Vitamin D oder Kalziumsalzen kann es zu einem verstärkten Anstieg des Serumkalziumspiegels kommen.
• -Ciclosporin: Durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin wird möglicherweise das Risiko einer Hyperurikämie erhöht und es können Symptome einer Gicht auftreten.
• -Kalziumsalze: Durch die Erhöhung der tubulären Rückresorption von Kalzium kann die gleichzeitige Anwendung von thiazidartigen Diuretika zu Hyperkalzämie führen.
• -Arzneimittel mit Einfluss auf den Serum-Natriumspiegel: Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika etc. verstärkt werden. Beim Langzeitgebrauch dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten.
• -Alkohol, Barbiturate oder Narkotika: Die gleichzeitige Verabreichung von Thiazid-Diuretika mit Alkohol, Barbituraten oder Narkotika kann eine orthostatische Hypotonie verstärken.
• -Blutdrucksteigernde Amine: Hydrochlorothiazid kann das Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine wie beispielsweise Noradrenalin reduzieren. Die klinische Relevanz dieser Wirkung reicht jedoch für einen Ausschluss ihrer Anwendung nicht aus.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Co-Valsartan Spirig HC wirkt direkt auf die RAAS, deshalb darf Co-Valsartan Spirig HC während der Schwangerschaft oder von Frauen, die planen schwanger zu werden, nicht eingenommen werden (s. «Kontraindikationen»). Fachpersonen, welche Arzneimittel verschreiben, die auf das RAAS wirken, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potentielle Risiko dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft informieren.
• -Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten kann ein Risiko für den Embryo und Fötus nicht ausgeschlossen werden. Anhand retrospektiver Daten wurde die Anwendung von ACE-Hemmern im 1. Trimenon mit einem potentiellen Risiko von Geburtsschäden assoziiert. Für Arzneimittel, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirken, sind zudem Schädigung und Tod der Föten nach Gabe während des 2. und 3. Trimenons beschrieben worden. Beim Menschen beginnt die fötale Nierenperfusion, welche von der Entwicklung des RAAS abhängig ist, im 2. Trimenon. Demzufolge nimmt das Risiko einer Behandlung mit Valsartan während der Schwangerschaft im 2. und 3. Trimenon zu. Es wurde über Spontanaborte, Oligohydramnion und neonatale Nierenfunktionsstörungen berichtet, wenn schwangere Frauen versehentlich Valsartan eingenommen hatten.
• -Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkali��mie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen.
• -Die Exposition gegenüber Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, in utero kann einen fötalen oder neonatalen Ikterus oder eine Thrombozytopenie verursachen und ist möglicherweise mit anderen Nebenwirkungen verbunden, als beim Erwachsenen bekannt.
• -Wird im Verlauf der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt, ist Co-Valsartan Spirig HC abzusetzen.
• -Stillzeit
• -Im Tierversuch (Ratten) trat Valsartan in die Milch über. Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta und geht in die Muttermilch über. Untersuchungen bei Frauen während der Stillzeit liegen nicht vor, weshalb während der Stillzeit nicht mit Co-Valsartan Spirig HC behandelt werden sollte.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Wie andere Antihypertonika kann Co-Valsartan Spirig HC die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Es wird zur Vorsicht geraten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in 5 kontrollierten klinischen Prüfungen mit 7616 Patienten beobachtet, wovon 4372 Patienten Valsartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid erhielten.
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000, «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann mittels der verfügbaren Daten nicht beurteilt werden).
• -Infektionen
• -Gelegentlich: Virusinfektionen, Fieber.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Dehydration.
• -Nicht bekannt: Hypokali��mie, Hyponatr��mie.
• -Nervensystem
• -Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit.
• -Gelegentlich: Asthenie, Schwindel, Schlaflosigkeit, Angstzustände, Parästhesie.
• -Selten: Depression.
• -Nicht bekannt: Synkope.
• -Augen
• -Gelegentlich: Sehstörungen.
• -Selten: Konjunktivitis.
• -Ohr und Innenohr
• -Gelegentlich: Mittelohrentzündung, Tinnitus.
• -Herz
• -Gelegentlich: Herzklopfen, Tachykardie.
• -Gefässe
• -Gelegentlich: Oedeme, Hypotonie, Hyperhidrose.
• -Atmungsorgane
• -Häufig: Husten, Rhinitis, Pharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege.
• -Gelegentlich: Bronchitis, Dyspnoe, Sinusitis, pharyngolaryngeale Schmerzen, Mundtrockenheit.
• -Sehr selten: Nasenbluten.
• -Nicht bekannt: Nicht-kardiales Lungenödem.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Durchfall.
• -Gelegentlich: Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Übelkeit, Gastroenteritis.
• -Muskelskelettsystem
• -Häufig: Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen.
• -Gelegentlich: Schmerzen in Armen oder Beinen, Thoraxschmerzen, Nackenschmerzen, Arthritis, Verstauchungen und Zerrungen, Muskelkrämpfe, Myalgie.
• -Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: häufiges Wasserlassen, Harnweginfekte.
• -Sehr selten: Nierenfunktionsstörungen.
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Häufig: erektile Dysfunktion.
• -Allgemeine Störungen
• -Gelegentlich: Müdigkeit.
• -Laborbefunde
• -Nicht bekannt: Neutropenie.
• -Eine Abnahme des Serumkaliums von mehr als 20% wurde bei 3.7% der mit Valsartan/Hydrochlorothiazid behandelten Patienten und bei 3.1% der Patienten, die Plazebo erhielten, gesehen.
• -Eine Erhöhung des Kreatinins und eine Erhöhung des Stickstoffs aus Blut-Harnstoff (BUN) wurde bei 1.9% resp. 14.7% der mit Valsartan/Hydrochlorothiazid behandelten Patienten und bei 0.4% resp. 6.3% der Patienten, die in kontrollierten, klinischen Studien Plazebo erhielten, gesehen.
• -Die folgenden Ereignisse wurden ebenfalls in klinischen Studien bei Patienten mit Hypertonie unabhängig ihres Kausalzusammenhangs mit der Studienmedikation beobachtet: Hypoästhesie, Grippe, Schlaflosigkeit, Ligamentverrenkung, Muskelzerrung, Nasenverstopfung, Nasopharyngitis, Nackenschmerzen, peripheres Oedem, Nebenhöhlenverstopfung.
• -Folgende Befunde sind im Zusammenhang mit der Valsartan-Monotherapie aufgetreten, wurden unter Valsartan/Hydrochlorothiazid hingegen nicht beobachtet:
• -In seltenen Fällen kann die Behandlung mit Valsartan mit einem Abfall des Hämoglobins und des Hämatokrits einhergehen. In kontrollierten klinischen Studien wurde eine signifikante Abnahme (>20%) des Hämatokrits bei 0.8% und des Hämoglobins bei 0.4% der Patienten beobachtet. Demgegenüber nahmen unter Placebo die Werte des Hämatokrits oder des Hämoglobins bei 0.1% der Patienten ab.
• -Neutropenie wurde bei 1.9% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1.6% der mit ACE-Hemmern behandelten Patienten festgestellt.
• -In kontrollierten klinischen Studien wurden signifikante Erhöhungen der Blutkonzentrationen von Kreatinin, Kalium und Gesamtbilirubin bei 0.8%, 4.4% bzw. 6% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1.6%, 6.4% bzw. 12.9% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten beobachtet.
• -Gelegentlich wurde unter Valsartan eine Erhöhung der Leberfunktionswerte festgestellt.
• -Bei essentieller Hypertonie ist unter der Behandlung mit Valsartan keine spezielle Überwachung der Laborwerte erforderlich.
• -Seit Markteinführung des Präparates wurde über das Auftreten von Synkope, über sehr seltene Fälle von Angioödem, Rash, Pruritus sowie andere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Serumkrankheit und Vaskulitis berichtet. Sehr seltene Fälle von Nierenfunktionsstörungen wurden ebenfalls beobachtet.
• -Mit unbekannter Häufigkeit wurde über Dermatitis bullous berichtet.
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone avec des ARA, des IEC ou l'aliskirène: L'administration concomitante d'ARA, y compris de Co-Valsartan Spirig HC, avec d'autres médicaments agissant sur le SRAA est associée à une augmentation de l'incidence de l'hypotension, des syncopes, de l'hyperkali��mie et de l'insuffisance rénale (y compris d'une défaillance rénale aigüe) par rapport à une monothérapie. Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomittante d'un inhibiteur de l'ECA, d'un ARA ou de l'aliskirène n'est par conséquent pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d'un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle. (cf. rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients insuffisants rénaux (TFG <60 ml/min), l'utilisation concomitante d'ARA, y compris de Co-Valsartan Spirig HC, ou d'IEC avec l'aliskirène est contre-indiquée (cf. rubriques «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
• +L'utilisation concomitante d'ARA, y compris de Co-Valsartan Spirig HC, ou d'IEC avec l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 (cf. rubrique «Contre-indications»). Les inhibiteurs d'ECA – y compris le Co-Valsartan Spirig HC – et les antagonistes du récepteur de l'angiotensine (ARA) ne devraient pas être utilisés de manière concomitante chez les patients présentant une néphropathie diabétique.
• +Potassium: L'association thérapeutique d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le potassium sérique (par ex. diurétiques d'épargne potassique, produits contenant du potassium, héparine) peut augmenter le risque d'une hyperkali��mie. L'administration de valsartan, un composant de Co-Valsartan Spirig HC, doit être prudente dans de tels cas et impose le contrôle de la kaliémie.
• +Transporteurs: Des études in vitro avec du tissu hépatique humain indiquent que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d'influx OATP1B1 et du transporteur hépatique d'efflux MRP2. C'est pourquoi l'exposition systémique au valsartan peut augmenter en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs des transporteurs OATP1B1 (rifampicine, ciclosporine) ou MRP2 (ritonavir).
• +Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée entre le valsartan administré en monothérapie et les médicaments suivants: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.
• +Hydrochlorothiazide
• +Médicaments ayant une influence sur le taux sérique de potassium ou de magnésium: Les pertes en potassium et/ou en magnésium peuvent être augmentées par l'administration simultanée d'hydrochlorothiazide et de diurétiques kaliurétiques (par ex. furosémide), de glucocorticoïdes, d'ACTH, d'amphotéricine B, de carbénoxolone, de pénicilline G, de salicylates ou d'antiarrythmiques.
• +Glucosides cardiotoniques (digitaliques): Une hypokali��mie ou une hypomagnésiémie provoquée par des thiazides peut favoriser l'apparition d'arythmies induites par les digitaliques.
• +Relaxants musculaires squelettiques: Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, potentialisent l'effet des relaxants musculaires squelettiques de type curare.
• +Antidiabétiques: Les thiazides peuvent modifier la tolérance au glucose. Un ajustement de la posologie de l'insuline et des antidiabétiques oraux peut s'avérer nécessaire.
• +Allopurinol: L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peut augmenter la probabilité de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
• +Amantadine: L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques, y compris de l'hydrochlorothiazide, peut augmenter le risque d'effets indésirables dus à l'amantadine.
• +Diazoxide: Les diurétiques thiazidiques peuvent renforcer l'effet hyperglycémiant du diazoxide.
• +Antinéoplasiques (par ex. cyclophosphamide, méthotrexate): Le traitement simultané par des diurétiques thiazidiques peut diminuer l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et augmenter leurs effets myélosuppresseurs.
• +Anticholinergiques: La biodisponibilité des diurétiques thiazidiques peut être augmentée par l'administration simultanée d'anticholinergiques (par ex. atropine, bipéridène), vraisemblablement suite à une diminution de la motilité gastro-intestinale et à un ralentissement de la vidange gastrique. Inversement, les médicaments prokinétiques tels que le cisapride peuvent diminuer la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.
• +Méthyldopa: Des cas isolés d'anémie hémolytique ont été décrits suite à l'association de méthyldopa et d'hydrochlorothiazide.
• +Résines échangeuses d'ions: La coléstyramine ou le colestipol diminuent la résorption des diurétiques thiazidiques, y compris de l'hydrochlorothiazide. C'est pourquoi il convient d'espacer la prise de l'hydrochlorothiazide de l'administration d'une résine échangeuse d'ions. L'intervalle de temps le plus long possible doit être choisi afin de minimiser les interactions.
• +Vitamine D: L'utilisation simultanée de diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, et de vitamine D ou de sels de calcium peut entraîner une forte élévation de la calcémie.
• +Ciclosporine: Le risque d'une hyperuricémie est vraisemblablement accru par l'administration simultanée de ciclosporine et des symptômes de goutte peuvent se manifester.
• +Sels de calcium: En raison de l'augmentation de la réabsorption tubulaire de calcium, l'administration simultanée de diurétiques de type thiazidique peut entraîner une hypercalcémie.
• +Médicaments ayant une influence sur le taux sérique de sodium: L'administration simultanée de médicaments tels qu'antidépresseurs, antipsychotiques, antiépileptiques, etc. peut renforcer l'effet hyponatrémiant des diurétiques. La prudence est recommandée en cas d'utilisation à long terme de ces médicaments.
• +Alcool, barbituriques ou narcotiques: L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques et d'alcool, de barbituriques ou de narcotiques peut aggraver une hypotension orthostatique.
• +Amines hypertensives: L'hydrochlorothiazide peut réduire la réponse aux amines hypertensives telles que la noradrénaline. La pertinence clinique de cette action ne suffit cependant pas à exclure leur utilisation.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Co-Valsartan Spirig HC agissant directement sur le SRAA, il ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou aux femmes envisageant une grossesse (cf. «Contre-indications»). Les professionnels prescrivant des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer des risques potentiels de ces médicaments pendant la grossesse.
• +En raison du mécanisme d'action des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, un risque pour l'embryon et le fœtus ne peut pas être exclu. En se basant sur des données rétrospectives, l'utilisation d' inhibiteurs de l'ECA pendant le 1er trimestre a été associée à un risque potentiel de malformations du nouveau-né. Selon certains rapports, la prise de médicaments agissant directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse a en outre provoqué des lésions et la mort du fœtus. La perfusion rénale, chez le fœtus humain, dépend du développement du système RAA et commence au cours du 2ème trimestre de la grossesse. C'est pourquoi les risques liés à un traitement par valsartan augmentent pendant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse. Des avortements spontanés, oligoamnios et troubles de la fonction rénale chez le nouveau-né ont été rapportés lorsque des femmes avaient pris du valsartan par mégarde.
• +Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero seront soigneusement surveillés pour s'assurer d'une diurèse suffisante, de l'absence d'hyperkali��mie et d'une tension artérielle normale. En cas de besoin, prendre toutes les mesures nécessaires, comme une réhydratation, pour éliminer le médicament de la circulation.
• +L'exposition in utero à des diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peut provoquer un ictère ou une thrombocytopénie chez le fœtus ou le nouveau-né et est éventuellement liée à des effets indésirables autres que ceux connus chez l'adulte.
• +Interrompre la prise de Co-Valsartan Spirig HC si une grossesse se déclare en cours de traitement.
• +Allaitement
• +Au cours d'expérimentations animales (rates), on a montré que le valsartan passait dans le lait maternel. L'hydrochlorothiazide traverse le placenta et passe dans le lait maternel. Parce qu'aucune étude n'est disponible chez la femme pendant l'allaitement, une femme qui allaite ne sera pas traitée par Co-Valsartan Spirig HC.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Comme d'autres antihypertenseurs, Co-Valsartan Spirig HC peut affecter la capacité de réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines. La prudence est recommandée.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables suivants ont été observés dans 5 études cliniques contrôlées incluant 7616 patients, dont 4372 ont reçu le valsartan en association à l'hydrochlorothiazide.
• +«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (<1/100, ≥1/1000), «rare» (<1/1000, >1/10'000), «très rare» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut pas être mesurer avec les dates disponibles).
• +Infections
• +Occasionnel: infections virales, fièvre.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnel: déshydratation.
• +Fréquence inconnue: hypokali��mie, hyponatr��mie.
• +Système nerveux
• +Fréquent: céphalée, fatigue, torpeur.
• +Occasionnel: asthénie, vertiges, insomnie, angoisse, paresthésie.
• +Rare: dépression.
• +Fréquence inconnue: syncope.
• +Yeux
• +Occasionnel: troubles de la vision.
• +Rare: conjonctivite.
• +Oreille et oreille interne
• +Occasionnel: otite moyenne, tinnitus/acouphènes.
• +Cœur
• +Occasionnel: palpitations, tachycardie.
• +Vaisseaux
• +Occasionnel: oedèmes, hypotension, hyperhidrose.
• +Organes respiratoires
• +Fréquent: toux, rhinite, pharyngite, infections des voies respiratoires supérieures.
• +Occasionnel: bronchite, dyspnée, sinusite, douleurs pharyngo-laryngées, sécheresse buccale.
• +Très rare: épistaxis.
• +Fréquence inconnue: œdème pulmonaire d'origine non cardiaque.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Fréquent: diarrhées.
• +Occasionnel: douleurs abdominales, troubles digestifs, nausée, gastro-entérite.
• +Troubles musculoquelettiques
• +Fréquent: douleurs dorsales, douleurs articulaires.
• +Occasionnel: douleurs dans les bras ou dans les jambes, douleurs thoraciques, douleurs de la nuque, arthrite, foulures et claquages, crampes musculaires, myalgies.
• +Reins et voies urinaires
• +Occasionnel: mictions fréquentes, infections des voies urinaires.
• +Très rare: troubles de la fonction rénale.
• +Organes de reproduction et seins
• +Fréquent: dysfonction érectile.
• +Troubles généraux
• +Occasionnel: fatigue.
• +Résultats de laboratoire
• +Fréquence inconnue: neutropénie.
• +Une diminution de la kaliémie de plus de 20% a été constatée chez 3.7% des patients traités par valsartan/hydrochlorothiazide et chez 3.1% des patients sous placebo.
• +Lors d'études cliniques contrôlées, une augmentation de la créatinine et une augmentation de l'azote uréique a été observée chez 1.9% resp. 14.7% des patients traités par valsartan/hydrochlorothiazide et chez 0.4% resp. 6.3% des patients sous placebo.
• +Les événements suivants ont également été observés au cours des études cliniques menées chez des patients hypertendus, indépendamment de leur lien de causalité avec le médicament de l'étude: hypoesthésie, grippe, insomnie, entorse ligamentaire, claquage musculaire, obstruction nasale, rhinopharyngite, douleurs cervicales, œdème périphérique, obstruction des sinus paranasaux.
• +Les résultats suivants, observés en relation avec le valsartan en monothérapie, n'ont pas été constatés sous valsartan/hydrochlorothiazide:
• +Dans de rares cas, une diminution des taux d'hémoglobine et de l'hématocrite peuvent accompagner un traitement par valsartan. Au cours d'études cliniques contrôlées, une baisse significative de l'hématocrite (>20%) chez 0.8% des patients et une baisse des taux d'hémoglobine chez 0.4% des patients ont été observées. En comparaison, ces deux paramètres étaient abaissés chez 0.1% des patients sous placebo.
• +Une neutropénie est apparue chez 1.9% des patients sous valsartan contre 1.6% sous inhibiteur de l'ECA.
• +Dans des études cliniques contrôlées, une hausse significative de la concentration sanguine de la créatinine, du potassium et de la bilirubine totale a été observée chez respectivement 0.8%, 4.4% et 6% des patients sous valsartan contre 1.6%, 6.4% et 12.9% des patients sous inhibiteur de l'ECA.
• +Des augmentations des paramètres de la fonction hépatique ont été signalées occasionnellement sous valsartan.
• +Aucune surveillance particulière des constantes biologiques n'est nécessaire chez les patients traités par valsartan pour une hypertension essentielle.
• +Depuis la mise sur le marché de la préparation, la survenue de syncopes, de très rares cas d'angiooedème, rash et prurit ainsi que d'autres réactions d'hypersensibilité comme la maladie sérique et vascularite ont été rapportés. De très rares cas de troubles de la fonction rénale ont aussi été observés.
• +Une dermatite bulleuse a été rapportée avec une fréquence inconnue.
• -Andere unerwünschte Ereignisse, über die in klinischen Studien mit Valsartan unabhängig von einem kausalen Zusammenhang berichtet wurde, waren:
• -Häufig: Gelenkschmerzen.
• -Gelegentlich: Oedeme, Asthenie, Schlaflosigkeit, Rash, verminderte Libido, Schwindel.
• -Selten: Gastroenteritis, Neuralgie.
• -Sehr selten: Thrombozytopenie, Herzrhythmusstörung, akutes Nierenversagen.
• -Ein Einzelfall eines Angioödems wurde beschrieben.
• -Hydrochlorothiazid
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Häufigkeit nicht bekannt: nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom).
• -Blut- und Lymphsystem
• -Selten: Thrombozytopenie, vereinzelt mit Purpura.
• -Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarkinsuffizienz, hämolytische Anämie.
• -Immunsystem
• -Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis, Überempfindlichkeitsreaktionen.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hypokali��mie, erhöhte Blutlipide.
• -Häufig: Hyponatriämie, Hypomagnesiämie und Hyperurikämie, Appetitmangel.
• -Selten: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Glykosurie, Verschlechterung der diabetischen Stoffwechsellage.
• -Sehr selten: Hypochlor��mische Alkalose.
• -Psychiatrische Störungen
• -Selten: Schlafstörungen.
• -Nervensystem
• -Selten: Kopfschmerzen, Schwindel oder Benommenheit, Depression und Parästhesien.
• -Augen
• -Selten: Visusstörungen, besonders in den ersten Behandlungswochen.
• -Häufigkeit unbekannt: Aderhauterguss (Choroidal effusion).
• -Herz
• -Selten: Herzrhythmusstörungen.
• -Gefässe
• -Häufig: Orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol, Anästhetika oder Sedativa verstärkt werden kann.
• -Atmungsorgane
• -Sehr selten: Atembeschwerden einschliesslich Pneumonitis und Lungenödem.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: leichte Übelkeit und Erbrechen.
• -Selten: Abdominalbeschwerden, Obstipation, Diarrhoe.
• -Sehr selten: Pankreatitis.
• -Leber und Galle
• -Selten: Cholestase oder Ikterus.
• -Haut
• -Häufig: Urtikaria und andere Formen von Hautausschlag.
• -Selten: Photosensibilisierung.
• -Sehr selten: toxisch epidermale Nekrolyse, Lupus erythematodes-ähnliche Reaktionen der Haut, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes.
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Häufig: Impotenz.
• -Unerwünschte Wirkungen aus den Erfahrungen nach der Markteinführung
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Erfahrungen nach der Markteinführung identifiziert. Da diese Wirkungen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen.
• -Häufigkeit unbekannt: Akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, aplastische Anämie, Erythema multiforme, Pyrexie, Muskelspasmen, Schwächegefühl, akute Myopie und akutes Winkelblockglaukom.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Überdosierung mit Valsartan kann sich in einer ausgeprägten Hypotonie äussern, welche wiederum zu Bewusstseinseinschränkung, Kreislaufkollaps und/oder Schock führen kann.
• -Ausserdem können die folgenden Anzeichen und Symptome aufgrund einer Überdosierung mit Hydrochlorothiazid auftreten: Übelkeit, Schläfrigkeit, Hypovol��mie, Elektrolytstörungen, verbunden mit Arrhythmien und Muskelspasmen.
• -In allen Fällen einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Diese können eine engmaschige Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion und Massnahmen zu deren Stabilisierung umfassen.
• -Valsartan kann aufgrund der starken Plasmaproteinbindung durch Hämodialyse nicht entfernt werden. Hydrochlorothiazid dagegen kann durch Dialyse entfernt werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -C09DA03
• +D'autres événements indésirables ont été rapportés dans le cadre d'études cliniques sur le valsartan, sans qu'une relation de causalité avec le traitement n'ait été établie:
• +Fréquent: douleurs articulaires.
• +Occasionnel: oedèmes, asthénie, insomnie, exanthème, diminution de la libido, vertiges.
• +Rare: gastro-entérite, névralgie.
• +Très rare: thrombocytopénie, troubles du rythme cardiaque, insuffisance rénale aiguë.
• +Un seul cas d'angiooedème a été décrit.
• +Hydrochlorothiazide
• +Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiques (y compris kystes et polypes)
• +Fréquence inconnue: cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde).
• +Système sanguin et lymphatique
• +Rare: thrombocytopénie, dans des cas isolés avec purpura.
• +Très rare: leucopénie, agranulocytose, insuffisance médullaire, anémie hémolytique.
• +Système immunitaire
• +Très rare: vasculite nécrosante, réactions d'hypersensibilité.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent: hypokali��mie, augmentation des lipides sanguins.
• +Fréquent: hyponatrémie, hypomagnésiémie, hyperuricémie et diminution de l'appétit.
• +Rare: hypercalcémie, hyperglycémie, glycosurie, aggravation des troubles métaboliques chez le diabétique.
• +Très rare: alcalose hypochlor��mique.
• +Troubles psychiatriques
• +Rares: insomnie.
• +Système nerveux
• +Rare: céphalées, vertiges ou obnubilation, dépression et paresthésies.
• +Yeux
• +Rare: troubles de la vision, surtout dans les premières semaines du traitement.
• +Fréquence inconnue: effusion choroïdienne.
• +Cœur
• +Rare: troubles du rythme cardiaque.
• +Vaisseaux
• +Fréquent: hypotension orthostatique, pouvant être renforcée par l'effet de l'alcool, d'anesthésiques ou de sédatifs.
• +Organes respiratoires
• +Très rare: difficulté respiratoire y compris pneumopathie inflammatoire et oedème pulmonaire.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Fréquent: légère nausée et vomissements.
• +Rare: douleurs abdominales, constipation, diarrhée.
• +Très rare: pancréatite.
• +Troubles hépato-biliaires
• +Rare: cholestase ou ictère.
• +Peau
• +Fréquent: urticaires et autre formes d'éruptions cutanées.
• +Rare: photosensibilisation.
• +Très rare: nécrolyse épidermique toxique, réactions cutanées semblables au lupus érythémateux, réactivation d'un lupus érythémateux cutané.
• +Organes de reproduction et seins
• +Fréquent: impuissance.
• +Effets indésirables issus de l'expérience post-commercialisation
• +Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours de l'expérience post-commercialisation. Ces effets ayant été rapportés de manière volontaire à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence.
• +Fréquence inconnue: défaillance rénale aiguë, trouble de la fonction rénale, anémie aplasique, érythème multiforme, pyrexie, spasmes musculaires, sensation de faiblesse, myopie aiguë et glaucome aigu par fermeture de l'angle.
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Cancer de la peau non mélanome (CPNM) (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde): sur la base des données disponibles issues d'études épidémiologiques, un lien dépendant de la dose cumulée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et le développement du CPNM a été observé (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Un surdosage au valsartan peut s'exprimer sous forme d'une hypotension artérielle prononcée, qui peut à son tour déclencher des troubles de conscience, un collapsus cardio-vasculaire et/ou un choc.
• +En outre, un surdosage en hydrochlorothiazide peut faire apparaître les signes et symptômes suivants: nausées, somnolence, hypovol��mie, déséquilibres hydro-électrolytiques associés à des arythmies et spasmes musculaires.
• +Des mesures de soutien générales doivent être instaurées dans tous les cas de surdosage. Celles-ci peuvent comporter une surveillance étroite de la fonction cardio-circulatoire et des mesures de stabilisation de celle-ci.
• +En raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, le valsartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. En revanche, l'hydrochlorothiazide peut être éliminé par dialyse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +C09DA03.
• -Das aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) ist Angiotensin II, das durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) aus Angiotensin I gebildet wird. Angiotensin II bindet an spezifische Rezeptoren, die sich in den Zellmembranen verschiedener Gewebe befinden. Es besitzt eine Vielzahl physiologischer Wirkungen, insbesondere beeinflusst es direkt und indirekt die Regulierung des Blutdrucks. Angiotensin II ist ein starker Vasokonstriktor und hat eine direkte pressorische Wirkung. Ausserdem fördert es die Natriumretention und stimuliert die Aldosteron-Sekretion.
• -Valsartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Antagonist. Valsartan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II nach AT1-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT2-Rezeptoren stimulieren. Dies scheint der Wirkung des AT1-Rezeptors zusätzlich entgegenzuwirken. Valsartan übt keinerlei partiell agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor aus. Seine Affinit��t für den AT1-Rezeptor ist ungefähr 20'000-fach stärker als für den AT2-Rezeptor.
• -Valsartan hemmt das ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut, nicht. Es ist unwahrscheinlich, dass Angiotensin-II-Antagonisten Hustenreiz verursachen, da sie weder auf ACE wirken noch Bradykinin oder Substanz P verstärken.
• -In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p <0.05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2.6% vs. 7.9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19.5%, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19.0% und unter einem ACE-Hemmer bei 68.5% der Patienten zu Husten (p <0.05). In kontrollierten klinischen Studien betrug die Häufigkeit von Husten bei Patienten, die mit einer Kombination von Valsartan und Hydrochlorothiazid behandelt wurden, 2.9%.
• -Valsartan hat keine Wirkung auf andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.
• -Valsartan senkt bei Patienten mit Hypertonie den Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen.
• -Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 h nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die maximale Blutdrucksenkung wird nach 4-6 h erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Einnahme über 24 h an. Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 2-4 Wochen nach Therapiebeginn erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Die Kombination mit Hydrochlorothiazid führt zu einer signifikanten zusätzlichen Blutdrucksenkung.
• -Absetzen von Valsartan führt zu keinem schnellen Blutdruckanstieg (Rebound) oder anderen unerwünschten Ereignissen.
• -Valsartan verändert die Nüchternwerte von Gesamtcholesterin, Triglyceriden, Serumglukose oder Harnsäurespiegel bei Hypertonikern nicht.
• -Hydrochlorothiazid
• -Der hauptsächliche Wirkort von Thiaziddiuretika ist der frühdistale Tubulus. Es konnte gezeigt werden, dass sich in der Nierenrinde ein Rezeptor mit hoher Affinit��t befindet, der die primäre Bindungsstelle und den Wirkort von Thiaziddiuretika, die den NaCl-Transport im frühdistalen Tubulus hemmen, darstellt. Die Wirkung der Thiazide erfolgt durch Hemmung des Na+Cl--Symports. Möglicherweise erfolgt durch eine kompetitive Besetzung der Cl--Bindungsstelle eine Beeinflussung der Elektrolytreabsorption: Direkt kommt es dadurch zu einer Zunahme der Ausscheidung von Natrium und Chlorid in äquivalenten Mengen. Indirekt kommt es zu einer Reduktion des Plasmavolumens und nachfolgend zu einer Zunahme der Plasma-Renin-Aktivit��t, einer Zunahme der Aldosteronsekretion, einer verstärkten Ausscheidung von Kalium und einer verminderten Serumkalium-Konzentration.
• -Die Verbindung Renin-Aldosteron ist Angiotensin II vermittelt, so dass die gleichzeitige Gabe eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten dazu führt, den mit Thiaziden verbundenen Kaliumverlust zu vermindern.
• -Nicht-melanozytärer Hautkrebs
• -Vorliegende Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf einen von der kumulativen Dosis abhängigen Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid- Exposition und NMSC-Entwicklung hin. Eine Studie umfasste eine Population mit 71'533 Fällen von Basalzellkarzinom und 8'629 Fällen von Plattenepithelkarzinom sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechende Populationskontrollen. Eine starke Exposition von Hydrochlorothiazid (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer adjustierten OR von 1.29 (95% KI: 1.23-1.35) für ein Basalzellkarzinom und 3.98 (95% KI: 3.68-4.31) für ein Plattenepithelkarzinom assoziiert. Sowohl beim Basalzellkarzinom als auch beim Plattenepithelkarzinom wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt. In einer weiteren Studie wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen Lippenkarzinom (Plattenepithelkarzinom) und der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid aufgezeigt: 633 Fälle von Lippenkarzinom und 63'067 entsprechende Populationskontrollen wurden unter Verwendung einer «Risk-Set-Sampling»-Strategie miteinander verglichen. Es konnte eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung mit einer Zunahme der adjustierten OR von 2.1 (95% KI: 1.7-2.6) auf 3.9 (3.0-4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) bzw. auf eine OR von 7.7 (5.7-10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis (≥100'000 mg) nachgewiesen werden. Beispiel: Eine kumulative Dosis von 100'000 mg entspricht der täglichen Anwendung einer definierten Tagesdosis von 25 mg über einen Zeitraum von >10 Jahren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Pharmakokinetik
• +L'hormone active du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est l'angiotensine II. Elle est formée à partir de l'angiotensine I par l'intermédiaire de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). L'angiotensine II se lie à des récepteurs spécifiques situés dans les membranes cellulaires de divers tissus. Ses effets physiologiques sont variés, avec notamment une action directe et indirecte sur la régulation de la tension artérielle. L'angiotensine II est un vasoconstricteur puissant qui fait directement augmenter la tension artérielle. Elle favorise en outre la rétention sodée et stimule la sécrétion d'aldostérone.
• +Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste efficace et spécifique de l'angiotensine II. Il agit de manière sélective sur le récepteur sous-type AT1 responsable des effets connus de l'angiotensine II. Après blocage des récepteurs AT1 par le valsartan, les taux plasmatiques élevés d'angiotensine II peuvent stimuler les récepteurs libres d'AT2. Ceci semble s'additionner à l'effet antagoniste des récepteurs AT1. Aucune action agoniste partielle sur le récepteur AT1 n'a été mise en évidence pour le valsartan dont l'affinit�� est environ 20'000 fois plus forte pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2.
• +Le valsartan n'a pas d'action inhibitrice sur l'ECA (appelée aussi kininase II) qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade aussi la bradykinine. Il est peu vraisemblable que les antagonistes de l'angiotensine II provoquent une toux d'irritation dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'ECA et ne potentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P.
• +Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'ECA ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p <0.05) chez les patients traités par valsartan que ceux traités par un inhibiteur de l'ECA (2.6% contre 7.9%). Au cours d'une étude clinique incluant des patients avec des antécédents de toux sèche sous inhibiteur de l'ECA, cette toux est apparue chez 19.5% des sujets sous valsartan, chez 19% des sujets sous diurétique thiazidique et chez 68.5% des patients sous inhibiteurs de l'ECA (p <0.05). Dans des études cliniques contrôlées, la fréquence de toux chez les patients traités par le valsartan et l'hydrochlorothiazide en association a été de 2.9%.
• +Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique connus pour influencer la régulation cardiovasculaire.
• +Le valsartan diminue la tension artérielle chez les patients hypertendus, sans toutefois influencer la fréquence cardiaque.
• +Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 h après une dose orale unique, la réduction tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4-6 h. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 h qui suivent la prise. Une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2-4 semaines après le début du traitement et se maintient pendant le traitement au long cours. L'association de valsartan et d'hydrochlorothiazide permet d'obtenir une réduction supplémentaire significative de la tension artérielle.
• +L'arrêt du traitement par valsartan n'entraîne pas de brusque montée de la tension artérielle (effet rebond) ou d'autres événements indésirables.
• +Le valsartan n'influence pas les valeurs à jeun du cholestérol total, des triglycérides ou de la glycémie ni les taux d'acide urique chez l'hypertendu.
• +Hydrochlorothiazide
• +Le site d'action principal des diurétiques thiazidiques est la partie initiale du tube contourné distal. On a pu montrer que le cortex rénal contient un récepteur de haute affinit�� qui représente le site de liaison primaire et d'action des diurétiques thiazidiques qui inhibent le transport du NaCl dans la partie initiale du tube contourné distal. L'action des thiazides résulte de l'inhibition du symport Na+Cl-. L'influence sur la réabsorption électrolytique résulte vraisemblablement d'une occupation du site de liaison Cl- sur un mode compétitif: celle-ci entraîne directement une augmentation de l'excrétion d'ions sodium et chlorure en quantité équivalente. Indirectement, elle provoque une diminution du volume plasmatique et, en conséquence, une élévation de l'activit�� rénine plasmatique et de la sécrétion d'aldostérone, une augmentation de l'excrétion potassique et une diminution du taux sérique de potassium.
• +La liaison rénine-aldostérone étant médiée par l'angiotensine II, l'administration simultanée d'un antagoniste du récepteur d'angiotensine II permet de diminuer les pertes potassiques liées à l'utilisation des thiazides.
• +Cancer de la peau non-mélanome
• +Les données disponibles issues d'études épidémiologiques indiquent un rapport dépendant de la dose cumulée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et le développement du CPNM. L'une des études comprenant une population de 71'533 cas de carcinome basocellulaire et 8629 cas de carcinome épidermoïde, ainsi que respectivement 1'430'833 et 172'462 personnes dans les populations témoins correspondantes. Une exposition élevée à l'hydrochlorothiazide (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à un OR ajusté de 1.29 (IC à 95%: 1.23-1.35) pour un carcinome basocellulaire et 3.98 (IC à 95%: 3.68-4.31) pour un carcinome épidermoïde. Dans le cas du carcinome basocellulaire comme dans le cas du carcinome épidermoïde, une relation évidente entre dose cumulée et effet a été constatée. Dans une étude supplémentaire, un rapport potentiel entre le carcinome des lèvres (carcinome épidermoïde) et l'exposition à l'hydrochlorothiazide a été démontré: 633 cas de carcinome des lèvres et 63'067 personnes de la population témoin ont été comparés en utilisant une stratégie de «Risk-Set-Sampling». Une relation évidente entre dose cumulée et effet avec une augmentation de l'OR ajusté de 2.1 (IC à 95%: 1.7-2.6) à 3.9 (3.0-4.9) dans le cas d'une dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et une augmentation de l'OR ajusté de 7.7 (5.7-10.5) dans le cas de la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg) a pu être démontrée. Exemple: une dose cumulée de 100'000 mg correspond à l'utilisation quotidienne d'une dose journalière définie de 25 mg sur une période de >10 ans (voir rubrique «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Einnahme von Valsartan wird die Peak-Plasmakonzentration (Cmax) innerhalb von 2-4 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23% (Streubereich 23 ± 7). Im untersuchten Dosierungsbereich ist die Pharmakokinetik von Valsartan linear. Bei einmal täglicher Einnahme akkumuliert Valsartan nur gering. Die Plasmakonzentrationen waren bei Männern und Frauen ähnlich.
• -Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Valsartan um 48% und Cmax um 59% verringert. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab 8 h nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung von AUC und Cmax bewirkt keine klinisch signifikante Verminderung der therapeutischen Wirkung, so dass die Einnahme von Valsartan unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen kann.
• +Après administration orale de valsartan, le pic de concentration plasmatique (Cmax) est atteint en l'espace de 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (intervalle: 23 ± 7). La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans l'éventail des doses testées. L'accumulation du valsartan est faible avec une prise par jour. Les concentrations plasmatiques sont similaires chez l'homme et chez la femme.
• +Une prise au cours d'un repas entraîne une diminution de l'aire sous la courbe de concentration plasmatique (AUC) de 48% et de la Cmax de 59%. Toutefois, les taux plasmatiques sont similaires 8 h après la prise, que le patient ait été à jeun ou non. Cette diminution de l'AUC et de la Cmax ne s'accompagne d'aucune réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique, de sorte que le valsartan peut être pris indépendamment des repas.
• -Valsartan wird stark (zu 94-97%) an Serumproteine, vor allem an Albumin, gebunden. Der Steady-state wird innerhalb 1 Woche erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-state nach intravenöser Verabreichung von Valsartan beträgt ungefähr 17 l, was darauf hinweist, dass Valsartan sich nicht extensiv in die Gewebe verteilt.
• -Verglichen mit der Leberdurchblutung (ungefähr 30 l/h) erfolgt die Plasma-Clearance relativ langsam (ungefähr 2 l/h).
• -Metabolismus
• -Valsartan wird nicht in hohem Ausmass biologisch umgewandelt, da nur ungefähr 20% der Dosis als Metaboliten wiedergefunden wird. Ein Hydroxymetabolit wurde im Plasma in tiefen Konzentrationen identifiziert (weniger als 10% der Valsartan AUC). Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.
• -Elimination
• -Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit <1 h und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 h). Valsartan wird vorwiegend in die Faeces (ungefähr 83% der Dosis) und in den Urin (ungefähr 13% der Dosis) ausgeschieden, hauptsächlich in unveränderter Form. Nach intravenöser Gabe beträgt die Plasma-Clearance von Valsartan ungefähr 2 l/h und seine renale Clearance 0.62 l/h (ungefähr 30% der Gesamtclearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 h.
• -Hydrochlorothiazid
• +La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94-97%) et a lieu principalement à l'albumine. L'état d'équilibre est atteint en 1 semaine. Après administration intraveineuse de valsartan, le volume de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 17 l, ce qui indique qu'il n'y a pas de distribution importante du valsartan dans les tissus.
• +La clairance plasmatique est relativement lente (env. 2 l/h) par rapport au débit sanguin hépatique (env. 30 l/h).
• +Métabolisme
• +Le valsartan ne subit pas de transformation biologique importante, car seuls environ 20% de la dose sont retrouvés sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxylé a été identifié dans le plasma à de faibles concentrations (moins de 10% de l'AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le plan pharmacologique.
• +Élimination
• +Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétique multi-exponentielle (demi-vie plasmatique primaire <1 h et demi-vie plasmatique terminale bêta de 9 h environ). Le valsartan est essentiellement éliminé par les fèces (environ 83% de la dose) et l'urine (environ 13% de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan est d'environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0.62 l/h (environ 30% de la clairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 h.
• +Hydrochlorothiazide
• -Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid schnell resorbiert (tmax ca. 2 h).
• -Innerhalb des therapeutischen Bereichs ist die Zunahme der mittleren AUC linear und proportional zur Dosis. Die Einnahme zusammen mit Essen kann im Vergleich zum nüchternen Zustand sowohl eine Zunahme als auch eine Abnahme der systemischen Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid bewirken. Diese Einflüsse sind gering und haben wenig klinische Bedeutung.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt nach oraler Gabe ca. 70%.
• -Distribution, Elimination
• -Verteilung und Elimination wurden weitgehend als eine bi-exponentiellen Kinetik beschrieben.
• -Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4-8 l/kg. Zirkulierendes Hydrochlorothiazid ist zu 40-70% an Serumeiweiss gebunden, hauptsächlich Serumalbumin. Hydrochlorothiazid kumuliert in den Erythrozyten mit ungefähr der 3fachen Konzentration wie im Plasma.
• -Hydrochlorothiazid wird hauptsächlich in unveränderter Form ausgeschieden. In der terminalen Eliminationsphase wird Hydrochlorothiazid mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 6 bis 15 h aus dem Plasma eliminiert. Die Kinetik von Hydrochlorothiazid ändert sich bei wiederholter Gabe nicht, und bei einmal täglicher Gabe gibt es nur eine geringe Akkumulation.
• -Von der resorbierten Menge werden mehr als 95% unverändert über die Niere ausgeschieden.
• -Valsartan/Hydrochlorothiazid
• -Die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid wird bei gleichzeitiger Gabe mit Valsartan um ca. 30% reduziert. Die Kinetik von Valsartan wird bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid nicht nennenswert beeinflusst. Die beobachtete Interaktion hat keinen Einfluss auf die gemeinsame Anwendung von Valsartan und Hydrochlorothiazid, weil in kontrollierten klinischen Studien eine deutliche blutdrucksenkende Wirkung gezeigt wurde, die grösser ist als jene der Einzelsubstanzen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Im Vergleich zu jüngeren Freiwilligen war bei einigen älteren Patienten (>65 Jahre) eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.
• -Im Vergleich zu jungen, ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state höher und die systemische Clearance beträchtlich langsamer. Deshalb ist bei älteren Patienten, die mit Hydrochlorothiazid behandelt werden, eine sorgfältige Überwachung angezeigt.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• +L'absorption de l'hydrochlorothiazide administré oralement est rapide (tmax env. 2 h).
• +Dans le domaine des concentrations thérapeutiques, l'augmentation de l'AUC moyenne est linéaire et proportionnelle à la dose. Par rapport à la prise à jeun, la prise concomitante d'aliments peut provoquer aussi bien une augmentation qu'une diminution de la disponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide. Ces effets sont minimes et ont peu de signification clinique.
• +La biodisponibilité absolue de l'hydrochlorothiazide administré oralement s'élève à env. 70%.
• +Distribution, élimination
• +La distribution et l'élimination suivent dans une large mesure une cinétique bi-exponentielle.
• +Le volume apparent de distribution est de 4-8 l/kg. La liaison de l'hydrochlorothiazide circulant aux protéines sériques, essentiellement à l'albumine sérique, est de 40-70%. L'hydrochlorothiazide s'accumule dans les érythrocytes et y atteint une concentration environ 3 fois plus élevée que dans le plasma.
• +L'hydrochlorothiazide est essentiellement éliminé sous forme inchangée. Dans la phase d'élimination terminale, l'hydrochlorothiazide est éliminé du plasma avec une demi-vie de 6 à 15 heures en moyenne. La cinétique de l'hydrochlorothiazide est inchangée en cas de prise répétée et son accumulation est minime en prise monoquotidienne.
• +Plus de 95% de la quantité absorbée sont éliminés sous forme inchangée par les reins.
• +Valsartan/Hydrochlorothiazide
• +La disponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est diminuée d'environ 30% lors d'une association au valsartan. La cinétique du valsartan n'est pas notablement affectée par l'association à l'hydrochlorothiazide. L'interaction observée n'a pas d'influence sur l'utilisation du valsartan et de l'hydrochlorothiazide en association, les études cliniques contrôlées ayant montré un effet antihypertenseur marqué et supérieur à celui de chacune des substances prises séparément.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés
• +La disponibilité systémique du valsartan est légèrement plus élevée chez certaines personnes âgées (>65 ans) que chez des volontaires plus jeunes, sans toutefois revêtir une signification clinique.
• +La concentration de l'hydrochlorothiazide à l'état d'équilibre est plus élevée et la clairance systémique est considérablement ralentie chez les patients âgés par rapport aux jeunes. C'est pourquoi les patients âgés traités par l'hydrochlorothiazide doivent être attentivement surveillés.
• +Patients avec troubles de la fonction rénale
• -Wie bei einer Substanz mit einer renalen Ausscheidung von nur 30% der Gesamtelimination aus dem Plasma zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Folglich ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (schwere Niereninsuffizienz s. «Kontraindikationen»). Mit Dialyse-Patienten wurden keine Studien durchgeführt. Da aber Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Elimination durch Dialyse nicht zu erwarten.
• -Hydrochlorothiazid
• -Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion in den Tubulus. Wie für eine Substanz, die nahezu ausschliesslich über die Nieren ausgeschieden wird zu erwarten, hat die Nierenfunktion einen wesentlichen Einfluss auf die Kinetik von Hydrochlorothiazid (s. «Kontraindikationen»).
• -Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Infolge der deutlich verringerten renalen Clearance ist bei Patienten mit leichter bis mässig starker Niereninsuffizienz die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt.
• -Hydrochlorothiazid kann durch Dialyse eliminiert werden.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -In einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit milder bis mässiger Leberfunktionsstörung war die Konzentration an Valsartan verglichen mit gesunden Freiwilligen etwa um das Zweifache erhöht. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (s. «Kontraindikationen»).
• -Lebererkrankungen mit leichter bis mässiger Leberfunktionseinschränkung beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid im Allgemeinen nicht wesentlich.
• -Präklinische Daten
• -Valsartan: Hydrochlorothiazid
• -In unterschiedlichen pr��klinischen Studien an mehreren Tierarten gab es keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan:Hydrochlorothiazid bei Menschen nicht angewendet werden sollten.
• +Aucune corrélation entre la fonction rénale et la disponibilité systémique du valsartan n'a été mise en évidence, ce qui était prévisible pour une substance dont l'élimination rénale ne représente que 30% de l'élimination plasmatique totale. Par conséquent, une adaptation posologique chez l'insuffisant rénal n'est pas nécessaire (insuffisance rénale grave, cf. «Contre-indications»). Aucune étude n'a été conduite chez les patients dialysés. Du fait de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, une élimination du valsartan par dialyse est peu probable.
• +Hydrochlorothiazide
• +La clairance rénale de l'hydrochlorothiazide s'effectue aussi bien par filtration passive que par sécrétion active dans le tubule rénal. Comme pour toute substance éliminée presque exclusivement par les reins, la fonction rénale a une influence essentielle sur la cinétique de l'hydrochlorothiazide (cf. «Contre-indications»).
• +Chez les insuffisants rénaux, les moyennes des concentrations plasmatiques maximales et les valeurs de l'AUC de l'hydrochlorothiazide sont augmentées et son excrétion urinaire est diminuée. Suite à la diminution marquée de la clairance rénale chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée, la demi-vie moyenne d'élimination est pratiquement doublée chez ces patients.
• +L'hydrochlorothiazide peut être éliminée par dialyse.
• +Patients avec troubles de la fonction hépatique
• +Dans une étude pharmacocinétique chez des patients présentant une insuffisance hépatique faible à modérée, la concentration de valsartan était environ deux fois plus élevée que chez des volontaires sains. Aucune donnée n'existe pour des patients atteints d'insuffisance hépatique grave (cf. «Contre-indications»).
• +Les maladies hépatiques comprenant une limitation légère à modérée de la fonction hépatique n'ont en général pas d'influence notable sur la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide.
• +Données précliniques
• +Valsartan: Hydrochlorothiazide
• +Il ne ressort des différentes études pr��cliniques menées auprès de plusieurs espèces animales aucun résultat indiquant que les doses thérapeutiques de valsartan: hydrochlorothiazide ne doivent pas être utilisées chez l'être humain.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Karzinogenität und Fertilit��t, und abgesehen von Fötotoxizität bei Kaninchen, lassen die pr��klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Chronische Toxizität: In pr��klinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei beiden Arten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• -Reproduktionstoxizität: Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag. Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von 600 mg/kg/Tag bei Ratten und von 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt. In einer Studie über die Toxizität für die peri- und postnatale Entwicklung (Segment III) zeigten sich bei Nachkommen von Ratten, deren Eltern 600 mg/kg/Tag im letzten Trimester und während der Laktation erhielten, eine leicht verringerte Überlebensrate und ein leichter Entwicklungsverzug.
• -Mutagenität: In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom-Ebene festgestellt werden.
• -Kanzerogenität: Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.
• -Hydrochlorothiazid
• -Hydrochlorothiazid wurde mit negativen Ergebnissen auf Mutagenität, Klastogenität, Kanzerogenität und Reproduktionsleistung getestet.
• -Mutagenität: das mutagene Potenzial wurde anhand einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests beurteilt. Während es bei den In-vitro-Untersuchungen zu einigen positiven Testergebnissen kam, fielen alle Ergebnisse der in In-vivo-Untersuchungen negativ aus. Hydrochlorothiazid erhöhte die UVA-induzierte Bildung von Pyrimidindimeren in vitro und in der Haut von Mäusen nach oraler Verabreichung. Daraus wird der Schluss gezogen,dass in vivo kein relevantes mutagenes Potenzial besteht, wenngleich Hydrochlorothiazid die genotoxischen Effekte des UVA-Lichts verstärken könnte.
• -Kanzerogenität: die verfügbaren experimentellen Daten ergaben keine Anhaltspunkte für eine kanzerogene Wirkung von Hydrochlorothiazid bei Ratten und Mäusen (hepatozelluläre Tumoren bei Mäusen wurden nur bei mit hohen Dosen behandelten männlichen Mäusen beobachtet; die Häufigkeit überschritt nicht die Häufigkeit bei historischen Kontrollen).
• -Reproduktionstoxizität: Hydrochlorothiazid erwies sich nicht als teratogen und hatte keine Auswirkungen auf Fertilit��t und Konzeption. Bei 3 untersuchten Tierarten, die mindestens die 10-Fache Dosis der für den Menschen empfohlenen Dosis von ~1 mg/kg erhalten hatten, zeigte sich kein teratogenes Potenzial. Eine verminderte Gewichtszunahme bei gesäugten Rattenjungen wurde der hohen Dosis (das 15-Fache der Dosis für den Menschen) und dem diuretischen Effekt von Hydrochlorothiazid, mit den entsprechenden Folgen auf die Milchproduktion, zugeschrieben.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Co-Valsartan Spirig HC vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahren.
• -Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Sur base des études classiques pour la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et la fertilit��, et mise à part une toxicité fœtale chez le lapin, les données pr��cliniques ne laissent présager aucun danger particulier pour l'homme.
• +Toxicité chronique: Lors des études pr��cliniques de sécurité, l'administration de doses élevées de valsartan (200-600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l'hémodynamique rénale (légère augmentation des taux sanguins d'urée ainsi qu'hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez des animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois fois la dose recommandée pour l'être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses similaires chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d'urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée dans les deux espèces. Toutes ces modifications résultent probablement de l'effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez le ouisiti. L'hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas être pertinente aux doses thérapeutiques chez l'être humain.
• +Toxicité de reproduction: Le valsartan n'a aucun effet indésirable sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles à des doses orales de jusqu'à 200 mg/kg/jour. Au cours des études sur le développement embryofœtal (segment II) menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée parallèlement à une toxicité maternelle, à des doses de valsartan ≥600 mg/kg/jour chez le rat et 10 mg/kg/jour chez le lapin. Dans une étude de toxicité sur le développement périnatal et postnatal (segment III), les ratons dont les parents avaient reçu 600 mg/kg/jour durant le dernier trimestre et pendant la lactation ont présenté une légère diminution du taux de survie et un léger retard de développement.
• +Mutagénicité: Aucun potentiel mutagène n'a pu être établi pour le valsartan, que ce soit au niveau génique ou au niveau chromosomique dans différentes études standards in vitro et in vivo de génotoxicité.
• +Carcinogénicité: Il ne ressort aucun indice de carcinogénicité lors de l'administration du valsartan avec la nourriture à des dosages de jusqu'à 160 et respectivement, 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats.
• +Hydrochlorothiazide
• +Dans les études de mutagénicité, de clastogénicité, de carcinogénicité et de capacité de reproduction, les résultats se sont avérés négatifs pour l'hydrochlorothiazide.
• +Mutagénicité: Le potentiel mutagène a été évalué au moyen d'une série de tests in vitro et in vivo. Alors que les examens in vitro ont abouti à quelques résultats de test positifs, tous les résultats des examens in vivo ont été négatifs. L'hydrochlorothiazide a augmenté la formation de dimères de pyrimidines induite par les UVA in vitro et sur la peau de souris après administration orale. Ceci permet de conclure qu'aucun potentiel mutagène pertinent n'existe in vivo, bien que l'hydrochlorothiazide puisse renforcer les effets génotoxiques de la lumière UVA.
• +Carcinogénicité: D'après les données expérimentales disponibles, il ne ressort aucun indice d'un effet cancérigène de l'hydrochlorothiazide chez le rat et la souris (des tumeurs hépatocellulaires chez la souris n'ont été observées que chez des souris mâles traitées avec des doses élevées; la fréquence n'a pas dépassé la fréquence observée dans les cas témoins historiques).
• +Toxicité pour la reproduction: L'hydrochlorothiazide ne s'est pas avéré être tératogène et n'a pas eu d'effet sur la fertilit�� et la conception. Aucun potentiel tératogène n'a été mis en évidence chez trois espèces animales étudiées, qui avaient reçu au moins 10 fois la dose recommandée pour l'homme de 1 mg/kg environ. Une prise de poids réduite chez de jeunes rats allaités a été attribuée aux doses élevées (15 fois la dose pour l'homme) et à l'effet diurétique de l'hydrochlorothiazide, avec les conséquences correspondantes sur la production de lait.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver Co-Valsartan Spirig HC à l'abri de l'humidité et pas au-dessus de 30 °C.
• +Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Co-Valsartan Spirig HC 80/12.5 Filmtabletten zu 28 und 98 [B]
• -Co-Valsartan Spirig HC 160/12.5 Filmtabletten zu 28 und 98 [B]
• -Co-Valsartan Spirig HC 160/25 Filmtabletten zu 28 und 98 [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.
• -Stand der Information
• -September 2020.
• +Présentation
• +Co-Valsartan Spirig HC 80/12.5 comprimés pelliculés de 28 et 98. [B]
• +Co-Valsartan Spirig HC 160/12.5 comprimés pelliculés de 28 et 98. [B]
• +Co-Valsartan Spirig HC 160/25 comprimés pelliculés de 28 et 98. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2020.