• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Fructosum, Mannitolum (E421), Polysorbatum 80 (E433), Acidum Tartaricum (E334).
• +Excipients
• +Fructosum, Mannitolum (E421), Polysorbatum 80 (E433), Acidum tartaricum (E334).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Zur Behandlung von Candidämie und invasiver Candidiasis bei erwachsenen Patienten.
• -Anidulafungin wurde hauptsächlich bei Infektionen durch Candida albicans untersucht sowie ausserdem bei Infektionen durch C. glabrata, C. tropicalis und C. parapsilosis (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Für andere Species (wie z.B. C. krusei und C. guilliermondii) liegen bisher nur limitierte Daten vor.
• -Bei Patienten mit Candida-Endokarditis, Candida-Meningitis oder Candida-Osteomyelitis wurde Anidulafungin nicht untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Anidulafungin Pfizer sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der über Erfahrung in der Therapie invasiver Pilzinfektionen verfügt. Vor Beginn der Behandlung sollten Proben für Pilzkulturen gewonnen werden. Die Therapie kann begonnen werden, bevor die Ergebnisse der Kultur vorliegen, die antimykotische Therapie sollte jedoch entsprechend angepasst werden, wenn die Ergebnisse verfügbar sind.
• -Die Dosierung beträgt:
• -Tag 1: 1x 200 mg
• -Ab Tag 2: 1x täglich 100 mg
• -Therapiedauer
• -Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen Ansprechen des Patienten ab. Im Allgemeinen sind antimykotische Behandlungen nach der letzten positiven Kultur für mindestens 14 Tage weiterzuführen.
• -Da bisher nicht genügend Daten über eine länger dauernde Behandlung mit 100 mg Anidulafungin/Tag vorliegen, sollte eine Behandlungsdauer von 35 Tagen nicht überschritten werden.
• -Art der Anwendung
• -Bevor Anidulafungin Pfizer verabreicht wird, muss das Pulver mit Wasser für Injektionszwecke zu einer Konzentration von 3.33 mg/ml rekonstituiert und anschliessend auf eine Konzentration von 0.77 mg/ml verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
• -Es wird empfohlen, die maximale Infusionsgeschwindigkeit von 1.1 mg/min (entsprechend 1.4 ml/min bei Rekonstitution und Verdünnung gemäss Anleitung) bei der Verabreichung von Anidulafungin nicht zu überschreiten. Infusionsbedingte unerwünschte Wirkungen (wie Flush, Husten, Dyspnoe) sind selten, wenn eine Infusionsgeschwindigkeit von 1.1 mg/min nicht überschritten wird. Anidulafungin Pfizer darf nicht als Bolus-Injektion verabreicht werden (siehe auch «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Anidulafungin Pfizer bei Patienten unter 18 Jahren liegen nur limitierte Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Aus diesem Grund wird die Anwendung von Anidulafungin Pfizer bei dieser Patientenpopulation nicht empfohlen, bis weitere Daten vorliegen.
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion jeglichen Grades ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Einschränkungen der Nierenfunktion jeglichen Grades bis hin zur Dialysepflicht sind keine Dosisanpassungen notwendig. Anidulafungin kann ohne Rücksicht auf den Zeitpunkt der Hämodialyse verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Bekannte Ãœberempfindlichkeit gegenüber Anidulafungin, anderen Arzneimitteln aus der Gruppe der Echinocandine oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Bei Patienten mit Candida-Endokarditis, -Osteomyelitis oder -Meningitis wurde Anidulafungin nicht untersucht.
• -Die Wirksamkeit von Anidulafungin wurde nur an einer begrenzten Zahl neutropenischer Patienten untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die klinische Wirksamkeit wurde hauptsächlich bei Infektionen durch Candida albicans untersucht sowie ausserdem bei Infektionen durch C. glabrata, C. tropicalis und C. parapsilosis. Für seltenere Species (wie z.B. C. krusei und C. guilliermondii) liegen hingegen nur limitierte Daten vor (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Anaphylaktische Reaktionen
• -In Zusammenhang mit der Anwendung von Anidulafungin wurde über anaphylaktische Reaktionen bis hin zu anaphylaktischem Schock berichtet. Falls solche Reaktionen auftreten, muss die Behandlung mit Anidulafungin abgebrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Darüber hinaus wurde über infusionsbedingte unerwünschte Wirkungen wie Ausschlag, Urtikaria, Flushing, Pruritus, Dyspnoe, Bronchospasmen und Hypotonie berichtet. In der pivotalen Studie bei Candidasepsis und invasiver Candidiasis wurden entsprechende Symptome mit folgenden Häufigkeiten beobachtet: Pruritus 2.3%; Flushing 2.3%; Hautausschlag 1.5%; Urtikaria 0.8%. Solche infusionsbedingten Reaktionen sind weniger häufig, wenn eine Infusionsgeschwindigkeit von Anidulafungin von 1.1 mg/min nicht überschritten wird.
• -Im Rahmen einer präklinischen Studie an Ratten wurde bei der gemeinsamen Verabreichung von Anidulafungin mit Anästhetika eine Verstärkung der infusionsbedingten Reaktionen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt. Dennoch ist bei einer Komedikation von Anidulafungin mit Anästhetika Vorsicht geboten.
• -Unerwünschte Wirkungen an der Leber
• -Im Rahmen von Leberfunktionstests wurden bei Patienten und gesunden Probanden, die mit Anidulafungin behandelt wurden, erhöhte Leberenzymwerte (insbesondere ein Transaminasenanstieg) beobachtet. Bei einigen Patienten mit schweren Grunderkrankungen, die zusätzlich zu Anidulafungin multiple Begleitmedikationen erhielten, traten klinisch relevante Leberwertanomalien auf. In Einzelfällen wurde über eine ausgeprägte Störung der Leberfunktion, eine Hepatitis oder eine Leberinsuffizienz berichtet; ein ursächlicher Zusammenhang mit Anidulafungin ist nicht belegt. Sollte der Patient während der Behandlung mit Anidulafungin pathologische Leberenzymwerte entwickeln, muss eine Ãœberwachung der Leberfunktion erfolgen (d.h. insbesondere auf eine mögliche Verschlechterung geachtet werden), und das Risiko/Nutzen-Verhältnis einer Weiterführung der Behandlung mit Anidulafungin sollte ermittelt werden.
• -Bei Patienten mit seltener hereditärer Fruktoseintoleranz sollte dieses Arzneimittel nicht angewendet werden.
• -Interaktionen
• -In vitro-Studien zeigten, dass Anidulafungin nicht durch humanes Cytochrom P450 oder isolierte humane Hepatozyten metabolisiert wird und die Aktivität der humanen CYP-Isoformen (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) in klinisch relevanten Konzentrationen nicht signifikant hemmt. Zu beachten ist, dass diese in vitro-Studien mögliche Interaktionen in vivo nicht vollständig ausschliessen können.
• -Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Anidulafungin und den folgenden Arzneimitteln (für welche eine gemeinsame Verabreichung mit Anidulafungin wahrscheinlich ist) beobachtet.
• -Ciclosporin (CYP3A4-Substrat): Die maximale Plasmakonzentration von Anidulafungin im Steady-State (Cmax) wurde durch die zweimal tägliche Gabe von 1.25 mg/kg Ciclosporin oral nicht signifikant verändert; die AUC war jedoch um 22% erhöht. Die unerwünschten Wirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin unterschieden sich nicht von jenen unter alleiniger Gabe von Anidulafungin.
• -In einer in vitro-Studie zeigte Anidulafungin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin.
• -Für keines der beiden Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich, wenn sie gemeinsam verabreicht werden. Es sollte jedoch die Leberfunktion überwacht werden.
• -Tacrolimus (CYP3A4-Substrat): Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus (orale Einzeldosis von 5 mg) und Anidulafungin (100 mg pro Tag im Anschluss an eine Anfangsdosis von 200 mg) waren Cmax im Steady-State und AUC von Anidulafungin und Tacrolimus nicht signifikant verändert. Für keines der beiden Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich, wenn sie gemeinsam verabreicht werden.
• -Voriconazol (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Bei gleichzeitiger Gabe von Anidulafungin (100 mg pro Tag im Anschluss an eine Anfangsdosis von 200 mg) und Voriconazol (2 x 200 mg täglich oral im Anschluss an 2 x 400 mg am ersten Tag als Anfangsdosis) waren Cmax im Steady-State und AUC von Anidulafungin und Voriconazol nicht signifikant verändert. Für keines der beiden Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich, wenn sie gemeinsam verabreicht werden.
• -Amphotericin B: In einer Wirksamkeitsstudie wurde die Pharmakokinetik von Anidulafungin (100 mg täglich) durch die gemeinsame Verabreichung mit Amphotericin B (in Dosen bis zu 5 mg/kg/Tag) nicht signifikant verändert, verglichen mit den Daten von Patienten, die kein Amphotericin B erhielten. Es ist keine Dosisanpassung von Anidulafungin erforderlich.
• -Rifampicin (potenter CYP450-Induktor): In einer populationspharmakokinetischen Analyse an den Daten von 27 Patienten, die Anidulafungin (50 oder 75 mg pro Tag) und gleichzeitig Rifampicin (Dosen bis zu 600 mg/Tag) erhielten, fand sich keine signifikante Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Anidulafungin durch die gemeinsame Verabreichung mit Rifampicin. Es ist keine Dosisanpassung von Anidulafungin erforderlich.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine klinischen Daten für die Anwendung von Anidulafungin bei Schwangeren vor.
• -Die Verabreichung von Anidulafungin an trächtige Kaninchen verursachte maternale Toxizität und geringfügige Entwicklungsstörungen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Anidulafungin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• -Stillzeit
• -Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Anidulafungin in die Muttermilch übertritt. Es ist nicht bekannt, ob Anidulafungin auch beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Die Entscheidung, das Stillen fortzusetzen oder abzustillen bzw. die Behandlung mit Anidulafungin fortzusetzen oder abzubrechen, sollte im Hinblick auf den Nutzen von Anidulafungin für die Mutter und den Nutzen des Stillens für den Säugling getroffen werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Im Rahmen klinischer Studien erhielten 1'565 Patienten mindestens eine Dosis Anidulafungin intravenös: 1'308 in Phase-2/3-Studien (923 Patienten mit Candidämie bzw. invasiver Candidiasis, 355 Patienten mit oraler / ösophagealer Candidiasis, 30 Patienten mit invasiver Aspergillose) und 257 Probanden in Phase-1-Studien.
• -Häufigste unerwünschte Wirkungen waren dabei Diarrhoe, Ãœbelkeit und Hypokaliämie (bei jeweils >10% der Patienten).
• -In klinischen Studien wurden unter Anidulafungin infusionsbedingte Reaktionen berichtet, unter anderem Flushing, Pruritus, Hautausschlag und Urtikaria.
• -In der nachfolgenden Aufstellung sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA-Terminologie) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien unter Behandlung mit 100 mg Anidulafungin oder während der Marktüberwachung beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000) und «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Clostridium Colitis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Thrombozytopenie, Thrombozytose.
• -Gelegentlich: Koagulopathie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hypokaliämie (11.5%).
• -Häufig: Hypomagnesämie, Hyperkaliämie, Hyperglykämie, Hypernatriämie, Hyperkalzämie.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen, Konvulsionen.
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: Verschwommensehen, Augenschmerzen, Sehstörungen.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen.
• -Gelegentlich: Sinusarrhythmie, Rechtsschenkelblock.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypotonie, Hypertonie, Thrombose.
• -Gelegentlich: Flushing.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums
• -Häufig: Bronchospasmen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Sehr häufig: Diarrhoe (12.0%), Ãœbelkeit (10.5%).
• -Häufig: Erbrechen, Obstipation.
• -Gelegentlich: Oberbauchschmerzen, Erhöhung von Serumamylase und -lipase.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhtes Billirubin, Cholestase.
• -Gelegentlich: Erhöhte Gamma-Glutamyltransferase.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Hautausschlag, Pruritus.
• -Gelegentlich: Urtikaria.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Rückenschmerzen.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: erhöhtes Serumkreatinin, erhöhter Serumharnstoff.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Gelegentlich: Schmerzen an der Infusionsstelle.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Im Falle einer Ãœberdosierung können die im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» genannten Nebenwirkungen auftreten.
• -Behandlung
• -Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Im Falle einer Ãœberdosierung sollten ggf. allgemeine supportive Massnahmen eingeleitet werden. Anidulafungin ist nicht dialysierbar.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement des candidémies et des formes invasives de la candidose chez les patients adultes.
• +L'anidulafungine a été surtout étudié en cas d'infections par Candida albicans ainsi qu'en cas d'infections par C. glabrata, C. tropicalis et C. parapsilosis (voir «Propriétés/Effets»). Seules des données limitées sont à ce jour disponibles pour d'autres espèces (comme p.ex. C. krusei et C. guilliermondii).
• +L'anidulafungine n'a pas été évaluée chez les patients présentant une endocardite, une méningite ou une ostéomyélite à Candida (voir «Propriétés/Effets»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Anidulafungin Pfizer doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des infections fongiques invasives. Il convient de prélever des échantillons pour des cultures mycologiques avant le début du traitement. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures ne soient disponibles, mais le traitement antimycosique devrait être ajusté en conséquence lorsque les résultats sont arrivés.
• +La posologie est de:
• +Jour 1: 1x 200 mg
• +Dès le jour 2: 1x 100 mg par jour
• +Durée du traitement
• +La durée du traitement dépend de la réponse clinique du patient. Les traitements antimycosiques sont en général poursuivis durant au moins 14 jours après la dernière culture positive.
• +Étant donné que les données sur des traitements de longue durée par 100 mg d'anidulafungine par jour sont encore insuffisantes, la durée du traitement ne devrait pas dépasser 35 jours.
• +Mode d'administration
• +Avant l'administration d'Anidulafungin Pfizer, la poudre doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables pour obtenir une concentration de 3.33 mg/ml, puis diluée à une concentration de 0.77 mg/ml (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).
• +Il est recommandé de ne pas dépasser une vitesse maximale de perfusion de 1.1 mg/min (correspondant à 1.4 ml/min après reconstitution et dilution conformes aux instructions) lors de l'administration d'anidulafungine. Les effets indésirables liés à la perfusion (tels que flush, toux, dyspnée) sont rares lorsque la vitesse de perfusion n'excède pas 1.1 mg/min. Anidulafungin Pfizer ne doit pas être injecté en bolus (voir aussi «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'efficacité et la sécurité d'emploi d'Anidulafungin Pfizer chez les patients de moins de 18 ans (voir «Pharmacocinétique»). C'est la raison pour laquelle l'utilisation d'Anidulafungin Pfizer dans cette population de patients n'est pas recommandée jusqu'à ce que des données complémentaires soient disponibles.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique de quelque degré que ce soit.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale de tout grade, y compris une insuffisance rénale nécessitant une dialyse. L'anidulafungine peut être administrée avant, pendant ou après des séances d'hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité connue à l'anidulafungine ou à d'autres médicaments du groupe des échinocandines, ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +L'anidulafungine n'a pas été étudié chez les patients avec endocardite, ostéomyélite ou méningite à Candida.
• +L'efficacité d'anidulafungine n'a été étudiée que sur un nombre limité de patients neutropéniques (voir «Propriétés/Effets»).
• +L'efficacité clinique a été surtout étudiée en cas d'infections par Candida albicans ainsi qu'en cas d'infections par C. glabrata, C. tropicalis et C. parapsilosis. Pour des espèces plus rares (comme p.ex. C. krusei et C. guilliermondii), seules des données limitées sont par contre disponibles (voir aussi «Propriétés/Effets»).
• +Réponses anaphylactiques
• +Des cas de réponses anaphylactiques, pouvant aller jusqu'au choc anaphylactique, ont été rapportés en rapport avec l'utilisation d'anidulafungine. Si de telles réactions survenaient, il faudrait interrompre le traitement par anidulafungine et débuter un traitement adapté.
• +Réactions liées à la perfusion
• +De plus, certains effets indésirables liés à la perfusion ont été rapportés, dont les suivants: éruption, urticaire, flush, prurit, dyspnée, bronchospasmes et hypotension. Dans l'étude pivot sur la septicémie à Candida et les candidoses invasives, les symptômes correspondants ont été observés aux fréquences suivantes: prurit 2.3%; flush 2.3%; rash cutané 1.5%; urticaire 0.8%. Ces réactions liées à la perfusion sont moins fréquentes lorsque la vitesse de perfusion de l'anidulafungine ne dépasse pas 1.1 mg/min.
• +Dans le cadre d'une étude préclinique menée sur des rats, un renforcement des réactions liées à la perfusion a été observé en cas d'administration concomitante d'anesthésiques (voir «Données précliniques»). La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue. La prudence est toutefois de mise lorsque l'anidulafungine est administrée en même temps que des anesthésiques.
• +Effets hépatiques indésirables
• +Dans le cadre de tests fonctionnels hépatiques menés chez des patients et chez des volontaires sains traités par l'anidulafungine, des taux élevés d'enzymes hépatiques (notamment une augmentation des transaminases) ont été observés. Des anomalies hépatiques cliniquement pertinentes ont été observées chez certains patients atteints de pathologies sous-jacentes sévères et prenant plusieurs autres médicaments en même temps que l'anidulafungine. Des cas isolés de perturbations importantes de la fonction hépatique, d'hépatite ou d'insuffisance hépatique ont été rapportés; une relation de cause à effet avec l'anidulafungine n'a pas pu être établie. Il convient de surveiller la fonction hépatique des patients qui présentent une élévation des enzymes hépatiques pendant le traitement par l'anidulafungine (pour détecter surtout une éventuelle aggravation) et d'évaluer le rapport risques-bénéfices de la poursuite du traitement par l'anidulafungine.
• +Ce médicament ne doit pas être administré aux patients souffrant de la rare intolérance héréditaire au fructose.
• +Interactions
• +Des études in vitro ont montré que l'anidulafungine n'est pas métabolisée par le cytochrome P450 humain ou par des hépatocytes humains isolés et qu'elle n'inhibe pas significativement, à des concentrations cliniquement pertinentes, l'activité des isoformes humaines du CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Il convient de noter que ces études in vitro ne permettent pas d'exclure totalement d'éventuelles interactions in vivo.
• +Aucune interaction cliniquement pertinente entre l'anidulafungine et les médicaments suivants (pour lesquels l'administration concomitante avec l'anidulafungine est probable) n'a été observée.
• +Ciclosporine (substrat du CYP3A4): La concentration plasmatique maximale de l'anidulafungine à l'état d'équilibre (Cmax) n'a pas été significativement modifiée par l'administration de 1.25 mg/kg de ciclosporine deux fois par jour par voie orale; l'ASC était toutefois augmentée de 22%. Les effets indésirables en cas d'administration concomitante de ciclosporine ne se distinguent pas de ceux sous administration d'anidulafugine uniquement.
• +Dans une étude in vitro, l'anidulafungine n'a montré aucune influence sur la pharmacocinétique de la ciclosporine. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour aucun de ces deux médicaments lorsqu'ils sont pris ensemble. La fonction hépatique devrait toutefois être surveillée.
• +Tacrolimus (substrat du CYP3A4): Lors de l'administration concomitante de tacrolimus (dose orale unique de 5 mg) et d'anidulafungine (100 mg par jour à la suite d'une dose initiale de 200 mg), la Cmax à l'état d'équilibre et l'ASC de l'anidulafungine et du tacrolimus n'étaient pas significativement modifiées. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour aucun de ces deux médicaments lorsqu'ils sont pris ensemble.
• +Voriconazole (inhibiteur et substrat du CYP2C19, du CYP2C9 et du CYP3A4): Lors de l'administration concomitante d'anidulafungine (100 mg par jour après une dose de charge de 200 mg) et de voriconazole (2 x 200 mg par jour par voie orale, à la suite d'une dose de charge de 2 x 400 mg le premier jour), la Cmax à l'état d'équilibre et l'ASC de l'anidulafungine et du voriconazole n'ont pas été significativement modifiées. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour aucun de ces deux médicaments lorsqu'ils sont pris ensemble.
• +Amphotéricine B: Dans une étude d'efficacité, la pharmacocinétique de l'anidulafungine (100 mg par jour) n'était pas significativement modifiée par l'administration concomitante d'amphotéricine B (à des doses allant jusqu'à 5 mg/kg/jour) par rapport aux données des patients n'ayant pas reçu d'amphotéricine B. Aucun ajustement de la posologie de l'anidulafungine n'est nécessaire.
• +Rifampicine (inducteur puissant du CYP450): Dans une analyse pharmacocinétique de population sur les données de 27 patients ayant reçu de l'anidulafungine (50 ou 75 mg/jour) en même temps que de la rifampicine (à des doses allant jusqu'à 600 mg/jour), aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques de l'anidulafungine due à l'administration concomitante de rifampicine n'a été constatée. Aucun ajustement de la posologie de l'anidulafungine n'est nécessaire.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi d'anidulafungine chez la femme enceinte.
• +L'administration d'anidulafungine à des lapines gestantes a mis en évidence une toxicité maternelle et de légers troubles du développement (voir «Données précliniques»).
• +Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. L'anidulafungine ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +Des études expérimentales sur l'animal ont montré que l'anidulafungine passe dans le lait maternel. On ignore si l'anidulafungine passe également dans le lait maternel chez la femme. La décision de poursuivre ou d'arrêter l'allaitement, ou de poursuivre ou d'arrêter le traitement par l'anidulafungine, devrait être prise en tenant compte de l'effet bénéfique de l'anidulafungine pour la mère et de l'effet bénéfique de l'allaitement pour le nourrisson.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Dans le cadre des études cliniques, 1565 patients ont reçu au moins une dose d'anidulafungine par voie intraveineuse: 1308 lors des études de phase 2/3 (923 patients avec une candidémie ou une candidose invasive, 355 patients avec une candidose orale/Å“sophagienne, 30 patients avec une aspergillose invasive) et 257 volontaires lors des études de phase 1.
• +Les effets indésirables les plus fréquents ont été diarrhées, nausées et hypokaliémie (respectivement chez >10% des patients).
• +Des réactions liées à la perfusion d'anidulafungine ont été rapportées dans des études cliniques, notamment flush, prurit, éruption cutanée et urticaire.
• +Dans la liste ci-dessous, les effets indésirables sont indiqués selon les systèmes d'organes (terminologie MedDRA) et la fréquence ayant été observée dans les études cliniques, sous traitement avec 100 mg d'anidulafungine ou pendant la surveillance du marché. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000) et «fréquence non connue» (se basant majoritairement sur des annonces spontanées provenant de la surveillance du marché, la fréquence précise ne peut pas être estimée).
• +Infections et infestations
• +Fréquents: colite à Clostridium.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: thrombocytopénie, thrombocytose.
• +Occasionnels: coagulopathie.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence non connue: réaction anaphylactique, choc anaphylactique
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: hypokaliémie (11.5%).
• +Fréquents: hypomagnésémie, hyperkaliémie, hyperglycémie, hypernatrémie, hypercalcémie.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées, convulsions.
• +Affections oculaires
• +Occasionnels: vision floue, douleurs oculaires, troubles visuels.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires.
• +Occasionnels: arythmie sinusale, bloc de branche droit.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypotension, hypertension, thrombose.
• +Occasionnels: flush.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: bronchospasmes (voir également «Mises en garde et précautions»).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhées (12.0%), nausées (10.5%).
• +Fréquents: vomissements, constipation.
• +Occasionnels: douleurs épigastriques, augmentation des amylases et des lipases sériques.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: augmentation de la phosphatase alcaline, de l'alanine aminotransférase, de l'aspartate aminotransférase, de la bilirubine, cholestase.
• +Occasionnels: augmentation de la gamma-glutamyltransférase.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: éruptions cutanées, prurit.
• +Occasionnels: urticaire.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: dorsalgies.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: augmentation de la créatininémie, de l'urémie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Occasionnels: douleurs au site de la perfusion.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +En cas de surdosage, les effets secondaires décrits dans le chapitre «Effets indésirables» peuvent survenir.
• +Traitement
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, des mesures de soutien générales doivent être prises le cas échéant. L'anidulafungine n'est pas dialysable.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Anidulafungin ist ein semisynthetisches Echinocandin, ein Lipopeptid, das aus einem Fermentationsprodukt von Aspergillus nidulans synthetisiert wird.
• -Sein Wirkungsmechanismus beruht auf der selektiven Hemmung der 1,3-β-D-Glucansynthase, einem Enzym, welches in Pilzzellen vorliegt, jedoch nicht in Säugerzellen. Dies führt zu einer Hemmung der Synthese von 1,3-β-D-Glukan, einem wesentlichen Bestandteil der Pilzzellwand. Anidulafungin wirkt fungizid gegen Candida-Species und ist aktiv gegen Regionen mit aktivem Zellwachstum in den Hyphen von Aspergillus fumigatus.
• -Wirkung in-vitro
• -In-vitro war Anidulafungin wirksam gegen C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei und C. tropicalis. Zur klinischen Bedeutung dieser Befunde siehe «Klinische Wirksamkeit».
• -In vitro-Daten zeigen, dass die MHK-Werte von Anidulafungin gegenüber C. parapsilosis höher sind als gegenüber anderen Candida-Species. Dies beruht vermutlich auf einer intrinsischen Veränderung im Zielgen. In den klinischen Studien ergab sich bezüglich der Responseraten für Anidulafungin (siehe «Klinische Wirksamkeit») bei Nachweis von C. parapsilosis kein relevanter Unterschied gegenüber anderen Species. Der Einsatz von Echinocandinen bei einer durch C. parapsilosis verursachten systemischen Candida-Infektion sollte jedoch nicht als Therapie der ersten Wahl angesehen werden.
• -Auch für C. guilliermondii wurden höhere MHK-Werte gefunden.
• -Vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) wurden ein Standardverfahren zur Testung der Empfindlichkeit von Candida-Arten gegenüber Anidulafungin sowie folgende Grenzwerte für die Interpretation etabliert.
• -Tabelle 1: EUCAST-Grenzwerte
• -Candida-Art MHK-Grenzwert (mg/l)
• -≤ S (Empfindlich) > R (Resistent)
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +L'anidulafungine est une échinocandine semi-synthétique, un lipopeptide synthétisé à partir d'un produit de fermentation d'Aspergillus nidulans.
• +Son mécanisme d'action repose sur l'inhibition sélective de la 1,3-β-D-glucane synthase, une enzyme présente dans les cellules fongiques mais pas dans les cellules de mammifères. La synthèse du 1,3-β-D-glucane, un composant essentiel de la paroi fongique, est ainsi inhibée. L'anidulafungine a une action fongicide contre des Candida sp. et agit contre les sites de croissance cellulaire active dans les filaments mycéliens d'Aspergillus fumigatus.
• +Activité in vitro
• +L'anidulafungine a été efficace in vitro contre C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei et C. tropicalis. Concernant l'importance clinique de ces résultats, voir «Efficacité clinique».
• +Les données in vitro montrent que les valeurs de CMI de l'anidulafungine sont plus élevées contre C. parapsilosis que contre d'autres espèces de Candida. Cela découle vraisemblablement d'une modification intrinsèque dans le gène cible. Dans les études cliniques, les taux de réponse concernant l'anidulafungine (voir «Efficacité clinique») en présence de C. parapsilosis ne présentent pas de différences pertinentes par rapport à d'autres espèces. L'utilisation d'échinocandines lors d'une infection à Candida systémique causée par C. parapsilosis ne doit toutefois pas être considérée comme traitement de premier choix.
• +Des valeurs de CMI élevées ont également été trouvées pour C. guilliermondii.
• +Une procédure standard de test de la sensibilité des types de Candida contre l'anidulafungine ainsi que les valeurs limites suivantes pour son interprétation ont été établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
• +Tableau 1: Valeurs limites EUCAST
• +Type de Candida Valeur limite de CMI (mg/l)
• +≤S (sensible) >R (résistant)
• -Andere Candida spp. Unzureichende Evidenz
• +Autres Candida spp. niveau de preuve insuffisant
• -Es gibt Berichte über Candida-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Echinocandinen (einschliesslich Anidulafungin). Die klinische Relevanz ist bisher nicht geklärt, d.h. es ist nicht bekannt, ob ein Zusammenhang zwischen in vitro-Aktivität und klinischem Ansprechen besteht.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Anidulafungin wurde in einer pivotalen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, multinationalen Phase-3-Studie an n=256 Patienten im Alter von 16-91 Jahren mit Candidämie sowie einer begrenzten Zahl von Patienten mit invasiver Candidose (tiefe Candida-Infektionen oder Abszesse, z.B. intraabdomineller Abszess) untersucht. Davon litten 219 Patienten (116 unter Anidulafungin (91.3%), 103 unter Fluconazol (87.3%)) nur an Candidämie; 5.5% der Patienten im Anidulafungin-Arm und 9.3% der Patienten im Fluconazol-Arm zeigten ausschliesslich Infektionen in anderen, normalerweise sterilen Bereichen; 3.1% der Patienten im Anidulafungin Arm und 3.4% der Patienten im Fluconazol Arm wiesen sowohl eine Candidämie als auch eine Infektion in anderen, normalerweise sterilen Bereichen auf.
• -Die Patienten erhielten entweder einmal täglich Anidulafungin i.v. (Initialdosis 200 mg gefolgt von 100 mg täglich) oder Fluconazol i.v. (Initialdosis 800 mg gefolgt von 400 mg täglich). Die Behandlung wurde über mindestens 14 Tage und maximal 42 Tage durchgeführt. Die Patienten beider Studienarme konnten nach einer mindestens 10 Tage dauernden intravenösen Therapie auf orales Fluconazol umgestellt werden, vorausgesetzt, dass eine orale Verabreichung für sie verträglich war, sie mindestens 24 Stunden fieberfrei und die letzten Blutkulturen negativ für sämtliche Candida-Spezies waren. Die Patienten wurden für 6 Wochen über das Therapieende hinaus beobachtet.
• -Primärendpunkt war das allgemeine Ansprechen (Global Response) am Ende der intravenösen Therapie. Eine Klassifikation als Response erforderte dabei sowohl eine klinische Verbesserung als auch eine mikrobiologische Eradikation.
• -Die zu Beginn der Studie am häufigsten isolierte Spezies war C. albicans (63.8% Anidulafungin, 59.3% Fluconazol), gefolgt von C. glabrata (15.7% bzw. 25.4%), C. parapsilosis (10.2% bzw. 13.6%) und C. tropicalis (11.8% bzw. 9.3%). Nur 3% der Patienten waren neutropenisch (ANC ≤500), und 81% hatten einen APACHE II-Score ≤20.
• -Im primären Endpunkt war Anidulafungin dem Fluconazol signifikant überlegen. Im Anidulafungin-Arm wiesen 96 Patienten (75.6%) einen Gesamterfolg auf, im Fluconazol-Arm 71 Patienten (60.2%). Die Therapiedifferenz (Differenz zwischen der Erfolgsrate für Anidulafungin und jener für Fluconazol) lag bei 15.4% (95% CI: 3.9, 27.0).
• -Die Befunde der wesentlichen Sekundärendpunkte (klinische Response, mikrobiologische Response) sowie jene für die Global Response am Ende jeglicher antimykotischer Behandlung (d.h. einschliesslich einer eventuellen oralen Fluconazol-Therapie) waren hierzu konsistent.
• -Darüber hinaus wurden 6 weitere Phase III/IV-Studien zur Wirksamkeit von Anidulafungin bei Candidämie und invasiver Candidiasis durchgeführt, in welche unter anderem auch neutropenische Patienten (definiert als absolute Neutrophilenzahl ≤500 Zellen/mm3, Leukozytenzahl ≤500 Zellen/mm3 oder Einstufung als neutropenisch durch den Prüfarzt zu Studienbeginn) sowie solche mit Infektionen tiefer Gewebe (sogenannte Deep Tissue Infections, DTI) eingeschlossen waren. Bei vier dieser Studien handelte es sich um offene, unkontrollierte Studien; zwei weitere Studien wurden doppelblind mit Caspofungin als aktivem Komparator durchgeführt. Ansonsten war das Studiendesign dieser Studien jenem der pivotalen Studien ähnlich.
• -Die Wirksamkeit in diesen Subpopulationen wurde darüber hinaus in einer gepoolten Analyse der Daten sämtlicher Studien untersucht.
• -Wirksamkeit bei neutropenischen Patienten
• -In die gepoolte Analyse gingen Daten von insgesamt 46 neutropenischen Patienten ein. Bei den meisten dieser Patienten (39/46) lag ausschliesslich eine Candidämie vor. Die häufigsten zu Studienbeginn isolierten Pathogene waren C. tropicalis (16/46), C. krusei (9/46), C. parapsilosis (8/46), C. albicans (7/46) und C. glabrata (7/46). Die Global Response (gemäss obiger Definition) betrug am Ende der intravenösen Behandlung 56.5%, am Ende jeglicher antimykotischer Behandlung (d.h. einschliesslich einer eventuellen Umstellung auf eine orale Fluconazol-Therapie) 52.2%.
• -Wirksamkeit bei Infektionen tiefer Gewebe (DTI)
• -In die o.g. gepoolte Analyse gingen die Daten von insgesamt 129 Patienten mit DTI ein, davon hatten 16% eine begleitende Candidämie.
• -Am häufigsten war die Infektion intraabdominal lokalisiert (Peritonealhöhle: 54%, Leber und/oder Gallenwege: 7%), gefolgt von der Pleurahöhle (5%).
• -Die häufigsten bei Studienbeginn aus einem tiefen Gewebe isolierten Pathogene waren C. albicans (64%), C. glabrata (31%) und C. tropicalis (12%).
• -Die Global Response (gemäss obiger Definition) betrug am Ende der intravenösen Behandlung 79.1%, am Ende jeglicher antimykotischer Therapie 72.9%.
• -Wirksamkeit bei Infektionen durch C. krusei
• -In der pivotalen Studie stellten Infektionen durch C. krusei ein Ausschlusskriterium dar, da diese Species gegenüber dem Komparator Fluconazol eine bekannte Resistenz aufweist. Die Wirksamkeit bei dieser Species wurde daher an den gepoolten Daten der übrigen 6 Studien untersucht. In die gepoolte Analyse gingen Daten von insgesamt 19 Patienten ein. 11 Patienten wiesen ausschlieslich eine Candidämie, die übrigen 8 zusätzlich eine Gewebeinfektion auf. Der Anteil neutropenischer Patienten war mit 8/19 hoch. Die Global Response (gemäss obiger Definition) lag am Ende der intravenösen Behandlung bei 14/19, am Ende jeglicher antimykotischer Therapie bei 12/19.
• -Patienten mit Candida-Endocarditis, - Osteomyelitis oder –Meningitis waren von sämtlichen Studien ausgeschlossen.
• -Sicherheitspharmakodynamik
• -Eine thorough QT study wurde mit Anidulafungin nicht durchgeführt.
• -Pharmakokinetik
• -Bei Patienten mit Pilzinfektionen entspricht die Pharmakokinetik von Anidulafungin gemäss populations-pharmakokinetischer Analysen jener bei gesunden Probanden. Unter einer täglichen Dosis von 100 mg nach einer Anfangsdosis von 200 mg an Tag 1, bei einer Infusionsrate von 1.1 mg/min, lag im Steady-State die Cmax bei etwa 7 mg/l, die Cmin bei etwa 3 mg/l, die mittlere AUCss bei etwa 110 mg x h/l.
• -Die inter-individuelle Variabilität der systemischen Exposition war gering (Variationskoeffizient ~25%). Das Steady-State wurde am ersten Tag nach Verabreichung der Anfangsdosis (in der Höhe des Doppelten der täglichen Erhaltungsdosis) erreicht.
• -Anidulafungin zeigt bei einmal täglicher Gabe über einen weiten Dosisbereich (15 - 130 mg) eine lineare Pharmakokinetik.
• +Des isolats de Candida présentant une sensibilité réduite aux échinocandines (anidulafungine incluse) ont été rapportés. La pertinence clinique n'a toutefois jusqu'à ce jour pas encore été déterminée, ce qui signifie que l'on ne sait pas s'il existe un lien entre l'activité in vitro et la réponse clinique.
• +Efficacité clinique
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'anidulafungine ont été évaluées dans une étude pivot internationale de phase 3, multicentrique, randomisée en double aveugle, sur n=256 patients de 16 à 91 ans avec une candidémie, ainsi que sur un nombre limité de patients atteints de candidoses invasives (infections profondes à Candida ou abcès, par ex. abcès intra-abdominaux). Parmi eux, 219 patients (116 sous anidulafungine (91.3%), 103 sous fluconazole (87.3%)) ne souffraient que de candidémie; 5.5% des patients dans le bras anidulafungine et 9.3% des patients dans le bras fluconazole présentaient uniquement des infections touchant d'autres sites normalement stériles; 3.1% des patients dans le bras anidulafungine et 3.4% des patients dans le bras fluconazole présentaient aussi bien une candidémie qu'une infection touchant d'autres sites normalement stériles.
• +Les patients ont reçu soit de l'anidulafungine une fois par jour par voie i.v. (200 mg en dose de charge, suivis de 100 mg par jour), soit du fluconazole par voie i.v. (800 mg en dose de charge, suivis de 400 mg par jour). Le traitement a été administré pendant 14 jours au minimum et 42 jours au maximum. Les patients des deux bras de l'étude pouvaient passer au fluconazole par voie orale après 10 jours au moins de traitement par voie intraveineuse, s'ils pouvaient tolérer un traitement oral, s'ils avaient été apyrétiques pendant 24 heures au moins et si les hémocultures les plus récentes étaient négatives pour l'ensemble des Candida sp. Les patients ont été suivis pendant 6 semaines après la fin du traitement.
• +Le critère d'évaluation principal était la réponse globale (Global Response), à la fin du traitement intraveineux. Une classification comme réponse était définie aussi bien comme une amélioration clinique qu'une éradication microbiologique.
• +L'espèce la plus souvent isolée au début de l'étude était C. albicans (63.8% sous anidulafungine, 59.3% sous fluconazole), suivie par C. glabrata (15.7%, resp. 25.4%), C. parapsilosis (10.2%, resp. 13.6%) et C. tropicalis (11.8%, resp. 9.3%). Seuls 3% des patients étaient neutropéniques (ANC ≤500) et 81% présentaient un score APACHE II ≤20.
• +En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, l'anidulafungine s'est montrée significativement supérieure au fluconazole. 96 patients (75.6%) du bras anidulafungine ont présenté un succès global, contre 71 patients (60.2%) du bras fluconazole. La différence entre les traitements (différence entre le taux de succès sous anidulafungine et celui sous fluconazole) était de 15.4% (IC 95%: 3.9, 27.0).
• +Les résultats des principaux critères d'évaluation secondaires (réponse clinique, réponse microbiologique) ainsi que ceux pour la réponse globale à la fin de chaque traitement antimycosique (ce qui signifie un éventuel traitement oral par du fluconazole inclus) étaient cohérents à cet égard.
• +De plus, 6 autres études de phase III/IV sur l'efficacité de l'anidulafungine en cas de candidémie et de candidiase invasive ont été réalisées, dans lesquelles ont été entre autres aussi inclus des patients neutropéniques (définis comme nombre absolu de neutrophiles ≤500 cellules/mm3, nombre de leucocytes ≤500 cellules/mm3 ou classification comme neutropénique par le médecin examinateur au début de l'étude) ainsi que ceux avec des infections des tissus profonds (dites Deep Tissue Infections, DTI). Quatre de ces études étaient des études ouvertes, non contrôlées; deux autres études ont été réalisées en double aveugle avec la caspofungine comme comparateur actif. Sans quoi le schéma de ces études était similaire à celui des études pivot.
• +L'efficacité dans ces sous-populations a de plus été examinée dans une analyse groupée des données de toutes les études.
• +Efficacité chez des patients neutropéniques
• +Les données de 46 patients neutropéniques au total sont entrées dans l'analyse groupée. Seule une candidémie était présente chez la plupart de ces patients (39/46). Les agents pathogènes les plus fréquemment isolés au début de l'étude étaient C. tropicalis (16/46), C. krusei (9/46), C. parapsilosis (8/46), C. albicans (7/46) et C. glabrata (7/46). La réponse globale (selon la définition plus haut) a atteint 56.5% à la fin du traitement intraveineux, 52.2% à la fin de tout traitement antimycosique (c'est-à-dire un passage éventuel à un traitement oral par le fluconazole inclus).
• +Efficacité en cas d'infections des tissus profonds (DTI)
• +Les données de 129 patients avec DTI ont été incluses dans l'analyse groupée susmentionnée, dont 16% avaient une candidémie concomitante.
• +L'infection était le plus fréquemment à localisation intraabdominale (cavité péritonéale: 54%, foie et/ou voies biliaires: 7%), suivie par la cavité pleurale (5%).
• +Les agents pathogènes les plus fréquemment isolés au début de l'étude à partir des tissus profonds étaient C. albicans (64%), C. glabrata (31%) et C. tropicalis (12%).
• +La réponse globale (selon la définition plus haut) se montait à 79.1% à la fin du traitement intraveineux, à 72.9% à la fin de tout traitement antimycosique.
• +Efficacité en cas d'infections par C. krusei
• +Les infections par C. krusei constituaient un critère d'exclusion dans les études pivot, cette espèce présentant une résistance connue contre le comparateur fluconazole. L'efficacité contre cette espèce a par conséquent été étudiée dans l'analyse groupée des 6 études supplémentaires. L'analyse groupée a réuni les données de 19 patients au total. 11 patients présentaient uniquement une candidémie, les 8 autres en plus une infection des tissus. Avec 8/19, le nombre de patients neutropéniques était élevé. La réponse globale (selon la définition plus haut) se montait à 14/19 à la fin du traitement intraveineux, à 12/19 à la fin de tout traitement antimycosique.
• +Les patients avec endocardite, ostéomyélite ou méningite à Candida étaient exclus de toutes les études.
• +Pharmacodynamique de sécurité
• +Aucune étude approfondie de l'intervalle QT n'a été menée avec l'anidulafungine.
• +Pharmacocinétique
• +Chez des patients avec des infections fongiques, la pharmacocinétique de l'anidulafungine selon les analyses pharmacocinétiques de populations correspond à celle des volontaires en bonne santé. Sous une dose quotidienne de 100 mg après une dose de charge de 200 mg au jour 1, avec une vitesse de perfusion de 1.1 mg/min, la Cmax à l'état d'équilibre était d'environ 7 mg/l, la Cmin d'environ 3 mg/l, l'ASCss moyenne d'environ 110 mg x h/l.
• +Une faible variabilité interindividuelle de la valeur de l'exposition systémique (coefficient de variation ~25%) a été observée. L'état d'équilibre a été atteint le premier jour après l'administration de la dose de charge (deux fois la dose d'entretien journalière).
• +L'anidulafungine présente une pharmacocinétique linéaire dans une large fourchette de doses uniques journalières (15 à 130 mg).
• -Keine Angaben.
• +Aucune donnée.
• -Die Pharmakokinetik von Anidulafungin ist durch eine schnelle Verteilungshalbwertszeit (0.5 - 1 Stunde) und ein Verteilungsvolumen von 30 - 50 l charakterisiert, welches mit dem Gesamtkörperwasser vergleichbar ist. Anidulafungin wird zu mehr als 99% an humane Plasmaproteine gebunden.
• -Zum Ãœbertritt von Anidulafungin in die Cerebrospinalflüssigkeit und / oder durch die Blut-Hirn-Schranke liegen keine Informationen vor.
• -Metabolismus
• -Für Anidulafungin wurde keine hepatische Metabolisierung beobachtet. Anidulafungin ist kein klinisch relevantes Substrat von Cytochrom-P450-Isoenzymen.
• -Anidulafungin unterliegt bei physiologischer Temperatur und pH einem langsamen chemischen Abbau zu einem Peptid mit offener Ringstruktur, das keine antimykotische Wirkung mehr aufweist. Die Halbwertszeit des Abbaus von Anidulafungin in vitro unter physiologischen Bedingungen beträgt etwa 24 Stunden. In vivo wird der ringgeöffnete Metabolit anschliessend durch Peptidasen abgebaut.
• -Elimination
• -Die Clearance von Anidulafungin liegt bei etwa 1 l/h. Anidulafungin wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden. Es weist eine dominante Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 24 Stunden auf, die den Grossteil des Konzentrations-Zeit-Profils im Plasma kennzeichnet, und eine terminale Halbwertszeit von 40 - 50 Stunden, welche die terminale Eliminationsphase des Profils charakterisiert.
• -Etwa 30% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis wurden über 9 Tage mit den Fäzes ausgeschieden, davon weniger als 10% als intakter Wirkstoff. Die renale Clearance ist gering, weniger als 1% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis wurde über den Urin ausgeschieden. 6 Tage nach Applikation fielen die Anidulafunginkonzentrationen unter die quantitative Nachweisgrenze. Geringfügige Mengen der Radioaktivität wurden bis zu 8 Wochen nach der Applikation in Blut, Urin und Fäzes gefunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Anidulafungin nach mindestens 5 Tagesdosen wurde an 24 immunkompromittierten Kindern (2 - 11 Jahre) und Jugendlichen (12 - 17 Jahre) mit Neutropenie untersucht. Das Steady-State wurde am ersten Tag nach der Anfangsdosis (in der Höhe des Doppelten der täglichen Erhaltungsdosis) erreicht, und die Cmax im Steady-State sowie die AUCss nahmen dosisabhängig zu. Die systemische Exposition unter einer täglichen Erhaltungsdosis von 0.75 und 1.5 mg/kg/Tag in dieser Population war vergleichbar jener, die bei Erwachsenen unter 50 bzw. 100 mg/Tag beobachtet wurde.
• -Ältere Patienten
• -Eine populations-pharmakokinetische Analyse zeigte, dass sich die mediane Clearance zwischen der Gruppe der älteren Patienten (≥65 Jahre, mediane Cl = 1.07 l/h) und der Gruppe der jüngeren Patienten ( <65 Jahre, mittlere Cl = 1.22 l/h) zwar geringfügig unterscheidet, der Bereich, in dem die Clearancewerte lagen, war jedoch gleich.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Anidulafungin wurde bei Probanden mit Child-Pugh Klassifizierungen A, B und C untersucht. Die Anidulafunginkonzentrationen waren bei Patienten mit Leberinsuffizienz jeden Schweregrades nicht erhöht. Bei Patienten mit Child-Pugh Klasse C wurde eine geringfügige Abnahme der AUC beobachtet, die sich jedoch innerhalb des Bereichs der Populationsschätzungen für gesunde Probanden bewegte.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -In einer klinischen Studie an Patienten mit leichter, mittelschwerer, schwerer oder terminaler (dialysepflichtiger) Niereninsuffizienz unterschieden sich die pharmakokinetischen Werte nicht von den Werten der Probanden mit normaler Nierenfunktion. Anidulafungin ist nicht dialysierbar und kann unabhängig vom Zeitpunkt der Hämodialyse verabreicht werden.
• -Geschlecht
• -Die Plasmakonzentrationen von Anidulafungin waren bei gesunden Männern und Frauen vergleichbar. In Patientenstudien mit Mehrfachgaben war die Wirkstoff-Clearance bei Männern leicht höher (etwa 22%).
• -Körpergewicht
• -Obwohl das Körpergewicht in der populations-pharmakokinetischen Analyse als eine der Ursachen der Variabilität der Clearance identifiziert wurde, hat es nur eine geringe klinische Relevanz für die Pharmakokinetik von Anidulafungin.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Die Pharmakokinetik von Anidulafungin war bei Kaukasiern, Personen schwarzer Hautfarbe, Asiaten und Lateinamerikanern vergleichbar.
• -Präklinische Daten
• -Mutagenität und Karzinogenität
• -In vivo und in vitro durchgeführte Genotoxizitätsstudien zu Anidulafungin lieferten keine Evidenz für ein genotoxisches Potential. Tierexperimentelle Langzeitstudien zur Evaluierung des karzinogenen Potentials von Anidulafungin wurden nicht durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Die Verabreichung von Anidulafungin an Ratten liess keine Wirkungen auf die Reproduktion, einschliesslich der Fertilität männlicher und weiblicher Tiere, erkennen.
• -Anidulafungin führte bei Ratten bei der höchsten getesteten Dosis zu keiner arzneimittelbedingten Entwicklungstoxizität. Auswirkungen auf die Entwicklung, die bei Kaninchen beobachtet wurden (leicht reduziertes Gewicht des Föten) traten nur in der Gruppe mit der höchsten Dosis auf, eine Dosis, die auch zu einer Toxizität bei den Muttertieren führte.
• -Weitere Untersuchungen
• -Ratten erhielten Anidulafungin in drei Dosierungen und wurden innerhalb von einer Stunde mit einer Kombination von Ketamin und Xylazin betäubt. Bei den Ratten in der Hochdosisgruppe kam es zu infusionsbedingten Reaktionen, die durch die Anästhesie verstärkt wurden. Bei einigen Ratten in der Gruppe mit der mittleren Dosis kam es zu ähnlichen Erscheinungen, jedoch erst nach Gabe der Anästhetika. In der Gruppe mit der niedrigen Dosis kam es zu keinen unerwünschten Reaktionen, weder ohne noch mit der Anästhesie. Auch in der Gruppe mit der mittleren Dosis kam es ohne Anästhesie zu keinen infusionsbedingten Reaktionen. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist nicht bekannt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Anidulafungin Pfizer darf ausser mit den in Abschnitt «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln nicht mit anderen Arzneimitteln oder Elektrolyten gemischt oder gemeinsam verabreicht werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahren. Das Pulver kann bis zu 96 Stunden bei maximal 25 °C gelagert und danach wieder im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Rekonstituierte Lösung
• -Die rekonstituierte Lösung ist bis zu 24 Stunden bei maximal 25 °C chemisch und physikalisch stabil. Aufgrund dieser Daten soll die rekonstituierte Lösung innerhalb dieser Zeit zur Infusionslösung weiter verdünnt werden.
• -Infusionslösung
• -Die Infusionslösung ist während 48 Stunden bei maximal 25 °C chemisch und physikalisch stabil. Nicht einfrieren.
• -Aus mikrobiologischer Sicht muss die rekonstituierte Lösung bzw. die Infusionslösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und –bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Anidulafungin muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und darf nachfolgend ausschliesslich mit 0.9%-Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) oder 5%-Glukose-Infusionslösung (50 mg/ml) verdünnt werden. Die Kompatibilität der rekonstituierten Anidulafungin-Lösung mit intravenösen Substanzen, Zusätzen oder Arzneimitteln ausser 0.9%-Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) oder 5%-Glukose-Infusionslösung (50 mg/ml) wurde nicht untersucht.
• -Rekonstitution
• -Jede Durchstechflasche ist unter aseptischen Bedingungen mit 30 ml Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren, so dass sich eine Konzentration von 3.33 mg/ml ergibt. Die Rekonstitutionszeit kann bis zu 5 Minuten betragen. Die rekonstituierte Lösung muss klar und frei von sichtbaren Partikeln sein. Die Lösung muss verworfen werden, wenn nach der anschliessenden Verdünnung Schwebeteilchen oder Verfärbungen zu erkennen sind.
• -Falls die Lösung nicht unmittelbar weiter verdünnt wird, sollte die rekonstituierte Lösung maximal 24 Stunden bei maximal 25 °C gelagert und innerhalb dieser Zeit verdünnt werden.
• -Verdünnung und Infusion
• -Der Inhalt der rekonstituierten Durchstechflasche ist unter aseptischen Bedingungen in einen Infusionsbeutel (oder Flasche) zu überführen, der entweder 0.9%-Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) oder 5%-Glukose-Infusionslösung (50 mg/ml) enthält, und bis auf eine Anidulafunginkonzentration von 0.77 mg/ml zu verdünnen. Die untenstehende Tabelle gibt das für jede Dosis erforderliche Volumen an.
• -Verdünnungsanforderungen für die Verabreichung von Anidulafungin
• -Dosis Anzahl Durchstechflaschen mit Pulver Gesamtes Rekonstitu-tionsvolumen Infusions-volumenA Gesamtes Infusions-volumen Infusionsrate Minimaldauer der Infusion
• +La pharmacocinétique de l'anidulafungine se caractérise par une demi-vie de distribution rapide (0.5 – 1 heure) et un volume de distribution de 30-50 l qui est comparable au volume total des liquides corporels. L'anidulafungine est très fortement liée aux protéines plasmatiques (>99%).
• +Aucune information n'est disponible sur la pénétration de l'anidulafungine dans le liquide céphalo-rachidien et/ou à travers la barrière hémato-encéphalique.
• +Métabolisme
• +Aucun métabolisme hépatique de l'anidulafungine n'a été observé. L'anidulafungine n'est pas un substrat cliniquement pertinent des isoenzymes du cytochrome P450.
• +A la température et au pH physiologiques, l'anidulafungine subit une dégradation chimique lente en un peptide à cycle ouvert qui ne possède plus d'activité antifongique. En conditions physiologiques, la demi-vie de dégradation de l'anidulafungine in vitro est d'environ 24 heures. In vivo, le métabolite à cycle ouvert est ensuite dégradé par des peptidases.
• +Élimination
• +La clairance de l'anidulafungine est d'environ 1 l/h. L'anidulafungine est éliminée essentiellement par voie biliaire. Elle présente une demi-vie d'élimination dominante d'environ 24 heures, qui caractérise la plus grande partie du profil concentration plasmatique-temps, et une demi-vie terminale de 40 à 50 heures, qui caractérise la phase d'élimination terminale du profil.
• +Environ 30% de la dose radiomarquée administrée, dont moins de 10% correspondaient au principe actif sous forme inchangée, ont été éliminés dans les fèces en 9 jours. La clairance rénale est faible, moins de 1% de la dose radiomarquée administrée a été excrété dans l'urine. 6 jours après l'administration, les concentrations d'anidulafungine étaient en dessous du seuil de détection. Des quantités négligeables de radioactivité ont été retrouvées dans le sang, l'urine et les fèces jusqu'à 8 semaines après l'administration.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique de l'anidulafungine après l'administration d'au moins 5 doses journalières a été étudiée chez 24 enfants (2 à 11 ans) et adolescents (12 à 17 ans) immunodéprimés et neutropéniques. L'état d'équilibre a été atteint le premier jour après la dose de charge (deux fois la dose d'entretien journalière) et la Cmax à l'état d'équilibre et l'ASCss ont augmenté proportionnellement à la dose. Dans cette population, l'exposition systémique après la dose d'entretien journalière de 0.75 mg/kg/jour et d'1.5 mg/kg/jour a été comparable à celle observée chez des adultes après une dose respectivement de 50 mg/jour et 100 mg/jour.
• +Patients âgés
• +Une analyse de pharmacocinétique de population a montré que la clairance moyenne était certes légèrement différente entre le groupe de patients âgés (≥65 ans, Cl médiane = 1.07 l/h) et celui de patients plus jeunes (<65 ans, Cl médiane = 1.22 l/h), mais l'intervalle des valeurs de clairance était comparable.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique de l'anidulafungine a été étudiée chez des volontaires présentant une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh A, B ou C. Les concentrations d'anidulafungine n'étaient pas augmentées chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique quel que soit son stade. Bien qu'une légère diminution de l'ASC ait été observée chez des patients présentant une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh C, cette diminution était dans les limites des estimations de population observées chez des volontaires sains.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Dans une étude clinique portant sur des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou terminale (nécessitant une dialyse), la pharmacocinétique de l'anidulafungine était comparable à celle observée chez des patients ayant une fonction rénale normale. L'anidulafungine n'est pas dialysable et peut être administrée avant, pendant ou après des séances d'hémodialyse.
• +Sexe
• +Chez des hommes et des femmes sains, les concentrations plasmatiques de l'anidulafungine étaient comparables. Au cours des études à doses multiples menées chez des patients, la clairance du principe actif était un peu plus élevée (de 22% environ) chez les hommes.
• +Poids corporel
• +Bien que le poids corporel ait été identifié comme une source de variabilité de la clairance lors de l'analyse de pharmacocinétique de population, le poids n'a qu'une faible pertinence clinique pour la pharmacocinétique de l'anidulafungine.
• +Origine ethnique
• +La pharmacocinétique de l'anidulafungine a été comparable chez les sujets caucasiens, noirs, asiatiques et latino-américains.
• +Données précliniques
• +Mutagénicité et carcinogénicité
• +Les études de génotoxicité in vitro et in vivo n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique de l'anidulafungine. Aucune étude à long terme chez l'animal n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène de l'anidulafungine.
• +Toxicité sur la reproduction
• +L'administration d'anidulafungine à des rats n'a pas eu d'effets sur la reproduction, y compris sur la fertilité des mâles et des femelles.
• +Chez le rat, l'anidulafungine, à la dose la plus élevée évaluée, n'a induit aucune toxicité sur le développement liée au médicament. Les effets sur le développement observés chez le lapin (légère réduction du poids des fÅ“tus) ne sont apparus qu'à la plus haute dose évaluée, laquelle a également été materno-toxique.
• +Autres investigations
• +Trois doses différentes d'anidulafungine ont été administrées à des rats, puis les animaux ont été anesthésiés dans l'heure suivante à l'aide d'une combinaison de kétamine et de xylazine. Les rats du groupe ayant reçu la dose la plus élevée ont présenté des réactions liées à la perfusion qui ont été exacerbées par l'anesthésie. Certains rats du groupe sous dose intermédiaire ont présenté des réactions comparables, mais seulement après l'administration de l'anesthésie. Il n'a pas été observé d'effets indésirables chez les animaux du groupe sous faible dose, en présence ou en l'absence d'anesthésie. De même, les animaux du groupe sous dose intermédiaire n'ont pas présenté de réactions liées à la perfusion en l'absence d'anesthésie. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +A l'exception des médicaments mentionnés dans le chapitre «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation», Anidulafungin Pfizer ne doit pas être mélangé ou administré avec d'autres médicaments ou électrolytes.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). La poudre peut être stockée pendant 96 heures à une température maximale de 25 °C, puis être à nouveau conservée au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Solution reconstituée
• +La solution reconstituée est chimiquement et physiquement stable pendant 24 heures à une température maximale de 25 °C. Compte tenu de ces données, la solution reconstituée doit être diluée durant ce laps de temps pour obtenir la solution pour perfusion.
• +Solution pour perfusion
• +La solution pour perfusion est chimiquement et physiquement stable pendant 48 heures à une température maximale de 25 °C. Ne pas congeler.
• +Pour des raisons microbiologiques, la solution reconstituée resp. la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation après la préparation de la solution relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
• +Remarques concernant la manipulation
• +L'anidulafungine doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables puis dilué exclusivement avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) ou une solution pour perfusion de glucose à 5% (50 mg/ml). La compatibilité de la solution d'anidulafungine reconstituée avec des produits intraveineux, des additifs ou des médicaments autres que la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) ou la solution pour perfusion de glucose à 5% (50 mg/ml) n'a pas été étudiée.
• +Reconstitution
• +Reconstituer dans des conditions d'asepsie chaque flacon avec 30 ml d'eau pour préparations injectables pour obtenir une concentration de 3.33 mg/ml. Le temps de reconstitution peut aller jusqu'à 5 minutes. La solution reconstituée doit être limpide et exempte de particules visibles. Jeter la solution en cas de décoloration ou de présence de particules après la dilution finale.
• +Si la solution reconstituée n'est pas diluée immédiatement, elle doit être conservée au maximum 24 heures à une température maximale de 25 °C et être diluée durant ce laps de temps.
• +Dilution et perfusion
• +Transférer dans des conditions d'asepsie le contenu du flacon reconstitué dans une poche (ou un flacon) pour perfusion contenant soit une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) soit une solution pour perfusion de glucose à 5% (50 mg/ml) pour obtenir une concentration d'anidulafungine de 0.77 mg/ml. Le tableau ci-dessous indique les volumes nécessaires pour chaque dose.
• +Spécifications concernant la dilution pour l'administration d'anidulafungine
• +Dose Nombre de flacons-ampoules contenant de la poudre Volume total reconstitué Volume de perfusionA Volume total de perfusion Vitesse de perfusion Durée minimale de la perfusion
• -A Entweder 0.9%-Natriumchlorid zur Infusion (9 mg/ml) oder 5%-Glukose zur Infusion (50 mg/ml)
• -Die Konzentration der Infusionslösung beträgt 0.77 mg/ml.
• -Parenterale Arzneimittel müssen vor der Verabreichung visuell auf Schwebeteilchen und Verfärbungen untersucht werden, wann immer es Lösung und Behälter erlauben. Sind Schwebeteilchen oder Verfärbungen zu erkennen, ist die Lösung zu verwerfen.
• -Die Infusionsrate sollte 1.1 mg/min (entspricht 1.4 ml/min bei Rekonstitution und Verdünnung gemäss Anweisung) nicht überschreiten.
• -Falls die Infusionslösung nicht unmittelbar verabreicht wird, ist sie 48 Stunden bei maximal 25 °C haltbar. Nicht einfrieren. Die Infusionslösung sollte innerhalb von dieser Zeit verabreicht werden.
• -Zur einmaligen Verwendung.
• -Zulassungsnummer
• +A soit chlorure de sodium pour perfusion à 0.9% (9 mg/ml), soit glucose pour perfusion à 5% (50 mg/ml)
• +La concentration de la solution pour perfusion est de 0.77 mg/ml.
• +Les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés avant l'administration pour vérifier l'absence de particules et de décoloration, pour autant que la solution et le flacon le permettent. Jeter la solution en présence de particules ou d'une décoloration.
• +La vitesse de perfusion ne doit pas dépasser 1.1 mg/min (ce qui correspond à 1.4 ml/min lors de reconstitution et de dilution conformes aux instructions).
• +Si la solution pour perfusion n'est pas administrée immédiatement, elle peut être conservée pendant 48 heures à une température maximale de 25 °C. Ne pas congeler. La solution pour perfusion doit être administrée durant ce laps de temps.
• +A usage unique.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Anidulafungin Pfizer enthält eine Durchstechflasche mit 100 mg Pulver. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Anidulafungin Pfizer contient un flacon-ampoule contenant 100 mg de poudre. [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Januar 2020.
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2020.