• -Les comprimés peuvent se prendre indépendamment d'un repas.
• +Les comprimés peuvent être pris indépendamment d'un repas.
• -L'utilisation de Vildagliptine Spirig HC n'est pas recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, y compris les patients présentant des valeurs d'ASAT ou d'ALAT supérieures à 2,5 × la limite supérieure de la norme avant le début du traitement.
• +L'utilisation de Vildagliptine Spirig HC n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, y compris chez les patients dont les taux d'ASAT ou d'ALAT sont > 2,5 × la LSN avant le début du traitement.
• -Aucun ajustement de la posologie de Vildagliptine Spirig HC n'est requis chez les patients présentant une altération légère de la fonction rénale (clairance de la créatinine [CrCl] ≥50 ml/min, ce qui correspond à une créatinine sérique de ≤150 µmol/l chez les hommes et ≤133 µmol/l chez les femmes). La dose recommandée de Vildagliptine Spirig HC chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés à sévères est de 50 mg une fois par jour (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la posologie de Vildagliptine Spirig HC n'est requis chez les patients présentant une altération légère de la fonction rénale (clairance de la créatinine [ClCr] ≥50 ml/min, ce qui correspond à un taux de créatinine sérique de ≤150 µmol/l chez les hommes et ≤133 µmol/l chez les femmes). La dose recommandée de Vildagliptine Spirig HC chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère est de 50 mg une fois par jour (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -L'efficacité et la sécurité de Vildagliptine Spirig HC n'ont pas été testées chez les patients âgés de moins de 18 ans. L'utilisation de Vildagliptine Spirig HC n'est donc pas recommandée chez les patients pédiatriques.
• +L'efficacité et la sécurité de Vildagliptine Spirig HC pour les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Par conséquent, l'utilisation de Vildagliptine Spirig HC chez les patients pédiatriques n'est pas recommandée.
• -Tout traitement du diabète devrait inclure un contrôle du régime alimentaire. Une réduction des apports caloriques, une perte de poids et une activité physique sont indispensables à un traitement adéquat des patients diabétiques. Cela ne vaut pas seulement pour le traitement primaire du diabète, mais aussi comme traitement adjuvant au traitement médicamenteux.
• +Tout traitement du diabète doit toujours inclure un contrôle du régime alimentaire. Une réduction des apports caloriques, une perte de poids et une activité physique sont indispensables à un traitement adéquat des patients diabétiques. Cela ne vaut pas seulement pour le traitement primaire du diabète, mais aussi comme traitement adjuvant au traitement médicamenteux.
• -L'utilisation de Vildagliptine Spirig HC n'est pas recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, y compris chez les patients dont les taux d'ASAT ou d'ALAT sont > 2,5 × la limite supérieure de la norme avant le traitement.
• +L'utilisation de Vildagliptine Spirig HC n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, y compris chez les patients dont les taux d'ASAT ou d'ALAT sont > 2,5 × la LSN avant le début du traitement.
• -Des cas de troubles de la fonction hépatique (y compris de rares cas d'hépatite) ont été rapportés. Les patients étaient alors en général asymptomatiques, sans suites cliniques, et les tests hépatiques se sont normalisés après l'arrêt du traitement. Des tests de la fonction hépatique sont indiqués avant tout traitement par Vildagliptine Spirig HC, afin de déterminer les valeurs de référence des patients. Durant le traitement par Vildagliptine Spirig HC, la fonction hépatique doit être contrôlée à intervalles de trois mois durant la première année, puis périodiquement. Chez les patients développant une augmentation des valeurs des transaminases, ces tests doivent être répétés et, en cas de confirmation du résultat, le patient devra être surveillé à intervalles raccourcis jusqu'à la normalisation. En cas d'augmentation de l'ASAT ou de l'ALAT à ≥3 × la limite supérieure de la norme, il est recommandé d'arrêter le traitement par Vildagliptine Spirig HC.
• +Des cas de troubles de la fonction hépatique (y compris de rares cas d'hépatite) ont été rapportés. Les patients étaient alors en général asymptomatiques, sans conséquences cliniques, et les tests de la fonction hépatique se sont normalisés après l'arrêt du traitement. Des tests de la fonction hépatique sont indiqués avant tout traitement par Vildagliptine Spirig HC, afin de déterminer les valeurs de référence des patients. Durant le traitement par Vildagliptine Spirig HC, la fonction hépatique doit être contrôlée à intervalles de trois mois durant la première année, puis périodiquement. Chez les patients développant une augmentation des valeurs des transaminases, ce test doit être répété et, en cas de confirmation du résultat, le patient devra être surveillé à intervalles raccourcis jusqu'à la normalisation. En cas d'augmentation de l'ASAT ou de l'ALAT à ≥3 × la LSN, il est recommandé d'arrêter le traitement par Vildagliptine Spirig HC.
• -Une étude clinique menée avec la vildagliptine chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de la classe fonctionnelle I-III selon la NYHA (New York Heart Association) a montré que le traitement par la vildagliptine n'entraîne pas de modification de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ni d'aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive préexistante par rapport au placebo. L'expérience clinique chez les patients en classe fonctionnelle III selon la NYHA traités par la vildagliptine est encore limitée et les résultats de l'étude susmentionnée ne sont pas probants (voir «Propriétés/Effets»). L'utilisation de la vildagliptine n'a fait l'objet d'aucune expérience chez les patients présentant une insuffisance cardiaque de la classe fonctionnelle IV selon la NYHA au cours d'études cliniques. Son utilisation chez ces patients n'est donc pas recommandée.
• +Une étude clinique menée avec la vildagliptine chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de la classe fonctionnelle I-III selon la classification de la NYHA (New York Heart Association) a montré que le traitement par la vildagliptine n'entraîne pas de modification de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ni d'aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive préexistante par rapport au placebo. L'expérience clinique chez les patients atteints d'une insuffisance cardiaque de classe fonctionnelle III selon la classification de la NYHA traités par la vildagliptine est encore limitée et les résultats de l'étude susmentionnée ne sont pas probants (voir «Propriétés/Effets»). En l'absence d'expérience issue d'études cliniques concernant l'utilisation de la vildagliptine chez les patients présentant une insuffisance cardiaque de la classe fonctionnelle IV selon la NYHA, son utilisation chez ces patients n'est donc pas recommandée.
• -Au cours des études toxicologiques non-cliniques, des lésions cutanées telles que la formation de phlyctènes et des ulcérations des extrémités ont été rapportées chez les singes (voir le paragraphe «Données précliniques»). Bien qu'une incidence accrue des lésions cutanées n'ait pas été observée lors des essais cliniques, l'expérience est limitée chez les patients souffrant de complications cutanées du diabète. Une surveillance des affections de la peau à la recherche de phlyctènes et d'ulcères est donc recommandée, comme cela se fait dans la pratique courante chez les patients diabétiques.
• +Au cours des études non cliniques de toxicologie, des lésions cutanées telles que la formation de phlyctènes et des ulcérations des extrémités ont été rapportées chez les singes (voir la section «Données précliniques»). Bien qu'une incidence accrue des lésions cutanées n'ait pas été observée lors des études cliniques, l'expérience chez les patients diabétiques souffrant de complications cutanées est limitée. Une surveillance des affections de la peau à la recherche de phlyctènes et d'ulcères est donc recommandée, comme cela se fait dans la pratique courante chez les patients diabétiques.
• -·Hypothyréose non contrôlée
• +·Hypothyroïdie non contrôlée
• -Comme la vildagliptine n'inhibe ni induit les enzymes du CYP450, il est peu probable qu'elle interagisse avec les médicaments concomitants métabolisés par le CYP450 ou les inhibiteurs ou inducteurs de ces enzymes.
• -Des essais sur les interactions médicamenteuses ont été réalisés avec les médicaments habituellement prescrits simultanément chez les patients diabétiques de type 2 et des substances à marge thérapeutique étroite. Ces études n'ont pas mis en évidence d'interactions cliniquement significatives de la vildagliptine avec d'autres antidiabétiques oraux (glibenclamide, pioglitazone, metformine), amlodipine, digoxine, ramipril, simvastatine, valsartan ou warfarine.
• +Comme la vildagliptine n'inhibe ni n'induit les enzymes du CYP450, il est peu probable qu'elle interagisse avec les médicaments concomitants métabolisés par le CYP450 ou qui inhibent ou induisent de ces enzymes.
• +Des études sur les interactions médicamenteuses ont été réalisées avec les médicaments habituellement prescrits simultanément aux patients diabétiques de type 2 et des médicaments à marge thérapeutique étroite. Ces études n'ont pas mis en évidence d'interactions cliniquement significatives de la vildagliptine avec d'autres antidiabétiques oraux (glibenclamide, pioglitazone, metformine), amlodipine, digoxine, ramipril, simvastatine, valsartan ou warfarine.
• -Aucune étude consacrée à l'effet sur l'aptitude à la conduite de véhicules et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients souffrant de vertiges ne doivent par conséquent pas conduire de véhicules, ni utiliser des machines.
• +Aucune étude consacrée aux effets sur l'aptitude à la conduite de véhicules et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients souffrant de vertiges ne doivent par conséquent pas conduire de véhicules, ni utiliser des machines.
• -Des données relatives à l'appréciation de la sécurité sont disponibles pour un total de 3784 patients qui ont reçu une dose journalière de vildagliptine de 50 mg (une fois par jour) ou de 100 mg (50 mg deux fois par jour ou 100 mg une fois par jour) dans le cadre d'études contrôlées d'une durée minimale de 12 semaines. Parmi eux, 2264 patients ont reçu de la vildagliptine en monothérapie et 1520 patients en association avec un autre principe actif. 2682 patients ont été traités avec une dose journalière de 100 mg de vildagliptine (50 mg deux fois par jour ou 100 mg une fois par jour) et 1102 patients avec 50 mg de vildagliptine une fois par jour.
• -Des cas d'augmentation des transaminases ont été rapportés dans les essais cliniques. Leur importance était dose-dépendante.
• -De rares cas d'angioedème ont été signalés sous vildagliptine. La fréquence était comparable à celle du groupe de contrôle. Une plus grande proportion de cas a été observée lorsque la vildagliptine était prise en association avec un inhibiteur de l'ECA. Les événements étaient en majorité légers et ont disparu lors de la poursuite du traitement par la vildagliptine.
• -Une hypoglycémie est occasionnellement survenue dans les essais comparatifs contrôlés sur la monothérapie.
• -Les effets indésirables rapportés dans des essais cliniques en double aveugle au cours desquels vildagliptine a été administré en monothérapie et dans le cadre d'un traitement adjuvant sont listés ci-dessous par classe d'organes et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies de la manière suivante:
• -«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles). À l'intérieur des groupes, les effets indésirables sont listés par ordre décroissant d'importance.
• +Des données relatives à l'évaluation de la sécurité sont disponibles pour un total de 3784 patients qui ont reçu une dose journalière de vildagliptine de 50 mg (une fois par jour) ou de 100 mg (50 mg deux fois par jour ou 100 mg une fois par jour) dans le cadre d'études contrôlées d'une durée minimale de 12 semaines. Parmi eux, 2264 patients ont reçu de la vildagliptine en monothérapie et 1520 patients en association avec un autre principe actif. 2682 patients ont été traités avec une dose journalière de 100 mg de vildagliptine (50 mg deux fois par jour ou 100 mg une fois par jour) et 1102 patients avec 50 mg de vildagliptine une fois par jour.
• +Des cas d'augmentation des transaminases ont été rapportés dans les études cliniques. Leur importance était dose-dépendante.
• +De rares cas d'angioedème ont été signalés sous vildagliptine. La fréquence était comparable à celle du groupe de contrôle. Une plus grande proportion de cas a été observée lorsque la vildagliptine était prise en association avec un inhibiteur de l'ECA. La majorité des événements étaient légers et ont disparu lors de la poursuite du traitement par la vildagliptine.
• +Une hypoglycémie est survenue occasionnellement dans les études comparatives contrôlées en monothérapie.
• +Les effets indésirables rapportés dans des études cliniques en double aveugle au cours desquelles vildagliptine a été administré en monothérapie et dans le cadre d'un traitement adjuvant sont listés ci-dessous par classe d'organes et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies de la manière suivante:
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans un groupe de fréquence, les effets indésirables sont listés par ordre décroissant d'importance.
• -Fréquents: étourdissement, tremblements.
• +Fréquents: vertiges, tremblements.
• +Occasionnels: cholélithiase et cholécystine.
• +
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Occasionnels: hypoglycémie (fréquents dans le cadre d'un traitement combiné avec la metformine ou une sulfonylurée), poids augmenté (fréquents dans le cadre d'un traitement combiné avec une TZD).
• +Occasionnels: hypoglycémie (fréquents dans le cadre d'un traitement associé avec la metformine ou une sulfonylurée), poids augmenté (fréquents dans le cadre d'un traitement associé avec une TZD).
• -Occasionnels: asthénie, œdèmes périphériques (fréquents dans le cadre d'un traitement combiné avec une TZD).
• +Occasionnels: asthénie, œdèmes périphériques (fréquents dans le cadre d'un traitement associé avec une TZD).
• -·Hépatite ayant régressé après l'arrêt de vildagliptine (voir «Mises en garde et précautions»)
• -·Urticaire, exanthèmes bulleux, exfoliations cutanées locales ou formation de vésicules sur la peau, y compris pemphigoïde bulleuse
• -·Vascularite cutanée
• -·Pancréatite
• +·Hépatite ayant disparu après l'arrêt de vildagliptine (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Urticaire, exanthèmes bulleux, exfoliations cutanées locales ou formation de vésicules sur la peau, y compris pemphigoïde bulleuse.
• +·Vascularite cutanée.
• +·Pancréatite.
• -Les sorties d'étude dues à ces effets indésirables ont globalement été rares.
• +Les abandons de l'étude en raison de ces effets indésirables ont globalement été rares.
• -Dans les essais cliniques, les œdèmes et les douleurs dans les muscles étaient doses-limitants. À 600 mg, un sujet a présenté des œdèmes des mains et des pieds, ainsi qu'une élévation excessive de la créatine phosphokinase (CPK), associée à une augmentation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), de protéine Créactive et de myoglobine. Trois autres participants de ce groupe ont souffert d'œdèmes des deux pieds, s'accompagnant dans deux cas de paresthésies. Tous les symptômes et tous les paramètres de laboratoire se sont normalisés après l'arrêt de la prise du médicament de l'étude.
• -En cas de surdosage, la prise de Vildagliptine Spirig HC doit être interrompue et le patient doit bénéficier d'un traitement symptomatique et de soutien.
• +Dans les études cliniques, les œdèmes et les douleurs musculaires étaient doses-limitants. À 600 mg, un sujet a présenté des œdèmes des mains et des pieds, ainsi qu'une élévation excessive de la créatine phosphokinase (CPK), associée à une augmentation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), de protéine Créactive et de myoglobine. Trois autres sujets de ce groupe ont souffert d'œdèmes des deux pieds, s'accompagnant dans deux cas de paresthésies. Tous les symptômes et tous les paramètres biologiques se sont normalisés après l'arrêt de la prise du médicament à l'étude.
• +En cas de surdosage, la prise de Vildagliptine Spirig HC doit être arrêtée et le patient doit bénéficier d'un traitement symptomatique et de soutien.
• -L'administration de la vildagliptine provoque une inhibition de l'activité de la DPP-4, ce qui augmente les taux endogènes des hormones incrétines GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et GIP (polypeptide insulinotrope glucose-dépendant/glucose dependant insulinotrope polypeptide) aussi bien à jeun que postprandial.
• -Avec l'augmentation des taux endogènes des hormones incrétines, la vildagliptine renforce la sensibilité des cellules bêta au glucose, ce qui améliore la sécrétion d'insuline glucose-dépendante. Un traitement avec 50–100 mg de vildagliptine par jour a entraîné chez les patients diabétiques de type 2 une amélioration significative des marqueurs de la fonction des cellules bêta, y compris de l'HOMAβ (Homeostasis Model Assessmentβ), du rapport proinsuline/insuline et des paramètres de la sensibilité des cellules bêta du test de tolérance au glucose souvent utilisé. Chez les personnes non diabétiques (normoglycémiques), la vildagliptine ne provoque ni stimulation de la sécrétion d'insuline, ni abaissement de la glycémie.
• -Avec l'augmentation des taux de GLP-1 endogène la vildagliptine renforce la sensibilité des cellules alpha au glucose, ce qui améliore l'adaptation de la libération du glucagon aux glycémies.
• -L'augmentation accrue du rapport insuline/glucagon dans l'hyperglycémie due à l'augmentation des taux d'hormones incrétines entraîne une diminution de la production hépatique de glucose à jeun et postprandial, donc un abaissement de la glycémie.
• -L'effet connu d'un ralentissement de la vidange gastrique en cas de taux augmentés de GLP-1 ne s'observe pas sous vildagliptine.
• +L'administration de la vildagliptine provoque une inhibition de l'activité de la DPP-4, ce qui entraîne une augmentation des taux endogènes à jeun et post-prandiaux des hormones incrétines GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et GIP (glucose dependant insulinotrope polypeptide [polypeptide insulinotrope glucose-dépendant]).
• +En augmentant les taux endogènes des hormones incrétines, la vildagliptine renforce la sensibilité des cellules bêta au glucose, ce qui entraîne une amélioration de la sécrétion d'insuline glucose-dépendante. Un traitement avec 50 à 100 mg de vildagliptine par jour a entraîné chez les patients diabétiques de type 2 une amélioration significative des marqueurs de la fonction des cellules bêta, y compris de l'HOMAβ (Homeostasis Model Assessmentβ), du rapport proinsuline/insuline et des paramètres de la sensibilité des cellules bêta du test de tolérance au glucose souvent utilisé. Chez les personnes non diabétiques (normoglycémiques), la vildagliptine ne provoque ni stimulation de la sécrétion d'insuline, ni abaissement de la glycémie.
• +En augmentant les taux de GLP-1 endogène, la vildagliptine renforce la sensibilité des cellules alpha au glucose, ce qui améliore l'adaptation de la libération du glucagon aux glycémies.
• +L'augmentation accrue du rapport insuline/glucagon dans l'hyperglycémie due à l'augmentation des taux d'hormones incrétines entraîne une diminution de la production hépatique de glucose à jeun et post-prandial, donc un abaissement de la glycémie.
• +L'effet connu d'un ralentissement de la vidange gastrique en cas de taux augmentés de GLP-1 n'est pas observé sous traitement par vildagliptine.
• -Deux études en double aveugle, contrôlées contre placebo, sur 24 semaines ont été réalisées chez des patients diabétiques de type 2 encore jamais traités. Ces études ont mis en évidence, pour une prise journalière unique de 50 mg de vildagliptine, des modifications moyennes statistiquement significatives de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale et au placebo (-0,8% et -0,5% resp.).
• -La monothérapie avec la vildagliptine a d'autre part été comparée dans plusieurs essais à la metformine, à la rosiglitazone ou à la pioglitazone chez des patients n'ayant encore jamais été traités. Les patients souffraient d'un diabète depuis deux ans en moyenne. La vildagliptine a entraîné dans ces deux études une réduction cliniquement significative de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale. La non-infériorité a été prouvée par rapport à la rosiglitazone, mais pas par rapport à la metformine et à la pioglitazone.
• +Deux études en double aveugle, contrôlées contre placebo, sur 24 semaines ont été réalisées chez des patients diabétiques de type 2 naïfs de traitement. Ces études ont mis en évidence, pour une prise journalière unique de 50 mg de vildagliptine, des modifications moyennes statistiquement significatives de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale et au placebo (-0,8% et -0,5% resp.) et par rapport au placebo.
• +La monothérapie avec la vildagliptine a d'autre part été comparée dans plusieurs études à la metformine, à la rosiglitazone ou à la pioglitazone chez des patients naïfs de traitement. Les patients souffraient d'un diabète depuis deux ans en moyenne. La vildagliptine a entraîné dans ces deux études une réduction cliniquement significative de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale. La non-infériorité a été prouvée par rapport à la rosiglitazone, mais pas par rapport à la metformine et à la pioglitazone.
• -Le traitement associé a été testé dans différents essais chez des patients qui étaient déjà été traités auparavant par des antidiabétiques oraux: avec la metformine (deux études n = 416 et n = 106), avec des sulfonylurées (n = 408) et avec des glitazones (n = 398). La durée moyenne du diabète était de 7–8 ans dans ces études.
• -Dans l'étude sur l'association avec la metformine, seuls les patients sous dose journalière initiale de 2000 mg ou plus ont été inclus. L'association vildagliptine 50 mg 1×/j ou 50 mg 2×/j plus metformine 2000 mg était plus efficace que la metformine seule, la différence des traitements combinés étant significative avec -0,73% et -1,1% respectivement. Dans la plus petite étude 2204 de phase II, l'association vildagliptine 50 mg 1×/j plus metformine 1000 mg était significativement supérieure à la metformine seule avec -0,65%.
• -Dans l'essai sur l'association avec le glimépiride, des patients chez lesquels un contrôle satisfaisant de la glycémie n'a pas été obtenu avec une sulfonylurée ont été inclus. Il a été documenté qu'ils avaient reçu au minimum les doses normales respectives (beaucoup d'entre eux étaient traités auparavant par glimépiride 4 mg). L'association de vildagliptine 50 mg 1×/j plus glimépiride 4 mg était significativement supérieure au glimépiride 4 mg seul avec une différence de -0,64% des taux d'HbA1c.
• +Le traitement associé a été testé dans différentes études chez des patients qui étaient déjà été traités auparavant par des antidiabétiques oraux: avec la metformine (deux études n = 416 et n = 106), avec des sulfonylurées (n = 408) et avec des glitazones (n = 398). La durée moyenne du diabète était de 7–8 ans dans ces études.
• +Dans l'étude sur l'association avec la metformine, seuls les patients dont la dose initiale était de 2000 mg ou plus ont été inclus. L'association vildagliptine 50 mg 1×/j ou 50 mg 2×/j plus metformine 2000 mg était plus efficace que la metformine seule, la différence des traitements associés étant significative avec -0,73% et -1,1% respectivement. Dans la plus petite étude 2204 de phase II, l'association vildagliptine 50 mg 1×/j plus metformine 1000 mg était significativement supérieure à la metformine seule avec -0,65%.
• +Dans l'étude sur l'association avec le glimépiride, des patients chez lesquels un contrôle satisfaisant de la glycémie n'a pas été obtenu avec une sulfonylurée ont été inclus. Il a été documenté qu'ils avaient reçu au minimum les doses normales respectives (beaucoup d'entre eux étaient traités auparavant par glimépiride 4 mg). L'association de vildagliptine 50 mg 1×/j et de glimépiride 4 mg était significativement supérieure au glimépiride 4 mg seul avec une différence de -0,64% des taux d'HbA1c.
• -Dans une étude au long cours sur une période allant jusqu'à deux ans, l'effet de 50 mg de vildagliptine 2×/j a été comparé à l'effet de jusqu'à 6 mg de glimépiride 1×/j chez des patients qui étaient déjà sous metformine. Après 2 ans, les taux d'HbA1c avaient en moyenne baissé de 0,06% sous l'association vildagliptine/metformine et de 0,14% sous l'association glimépiride/metformine. La modification du poids corporel était de -0,2 kg sous vildagliptine et de +1,2 kg sous glimépiride. L'incidence des épisodes d'hypoglycémie était significativement inférieure dans le groupe vildagliptine (2,3%) par rapport au groupe glimépiride (18,2%).
• -Dans une étude, la vildagliptine (50 mg 2×/jour) a été comparée avec le gliclazide (dose quotidienne moyenne: 229,5 mg) pendant 52 semaines chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine (dose de metformine au début du traitement: 1928 mg/jour). Après un an, la réduction moyenne de l'HbA1c a été de -0,81% avec l'association vildagliptine et metformine (taux moyen d'HbA1c de 8,4% au début du traitement) et de -0,85% avec l'association gliclazide et metformine (taux moyen d'HbA1c de 8,5% au début du traitement); la non-infériorité statistique a été atteinte (IC à 95% -0,11, -0,20). Les variations du poids corporel ont été de +0,1 kg avec la vildagliptine et de +1,4 kg avec le gliclazide.
• -Dans une étude de 24 semaines réalisée avec la vildagliptine (50 mg 1×/jour), la réduction moyenne de l'HbA1c a été de -0,74% chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés (taux moyen d'HbA1c au début du traitement de 7,9%) et de -0,88% chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (taux moyen d'HbA1c au début du traitement de 7,7%). Le placebo a diminué le taux d'HbA1c d'environ 0,21% chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés et d'environ 0,32% chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (pour des taux moyens respectifs d'HbA1c similaires au début du traitement). La baisse de l'HbA1c a été statistiquement plus élevée sous vildagliptine que sous placebo. 68,6% des patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés et 80,5% des patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères ont été traités en plus par de l'insuline. Les doses quotidiennes moyennes ont été de 56 unités et de 51,6 unités.
• -L'efficacité et la sécurité de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec une dose stable d'insuline basale ou d'insuline prémélangée (dose quotidienne moyenne de 41 U) avec ou sans metformine ont été évaluées dans une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, réalisée chez 449 patients. La vildagliptine en association avec l'insuline a significativement diminué le taux d'HbA1c par rapport au placebo: dans la population totale, la réduction ajustée en fonction du placebo a été de -0,72% pour un taux initial moyen d'HbA1c de 8,8%. Des hypoglycémies sont survenues chez resp. 8,4% et 7,2% des patients traités par la vildagliptine et le placebo. Le poids moyen des patients a présenté globalement peu de modifications (+0,2 kg sous vildagliptine et -0,7 kg sous placebo).
• +Dans une étude au long cours sur une période allant jusqu'à deux ans, l'effet de 50 mg de vildagliptine 2×/j a été comparé à l'effet de jusqu'à 6 mg de glimépiride 1×/j chez des patients qui étaient déjà sous metformine. Après 2 ans, les taux d'HbA1c avaient en moyenne baissé de 0,06% sous l'association vildagliptine/metformine et de 0,14% sous l'association glimépiride/metformine. La modification du poids corporel était de -0,2 kg sous vildagliptine et de +1,2 kg sous glimépiride. L'incidence des épisodes d'hypoglycémie était significativement inférieure dans le groupe vildagliptine était significativement inférieure (2,3%) à celle observée dans le groupe glimépiride (18,2%).
• +Dans une étude, la vildagliptine (50 mg 2×/jour) a été comparée avec le gliclazide (dose quotidienne moyenne: 229,5 mg) pendant 52 semaines chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine (dose de metformine au début du traitement: 1928 mg/jour). Après un an, la réduction moyenne de l'HbA1c a été de -0,81% avec l'association de vildagliptine et de metformine (taux moyen d'HbA1c de 8,4% au début du traitement) et de -0,85% avec l'association de gliclazide et de metformine (taux moyen d'HbA1c de 8,5% au début du traitement); la non-infériorité statistique a été atteinte (IC à 95% -0,11, -0,20). Les variations du poids corporel ont été de +0,1 kg avec la vildagliptine et de +1,4 kg avec le gliclazide.
• +Dans une étude de 24 semaines réalisée avec la vildagliptine (50 mg 1×/jour), la réduction moyenne de l'HbA1c a été de -0,74% chez les patients présentant une insuffisance rénalemodérée (taux moyen d'HbA1c au début du traitement de 7,9%) et de -0,88% chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (taux moyen d'HbA1c au début du traitement de 7,7%). Le placebo a diminué le taux d'HbA1c de 0,21% chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et de 0,32% chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (pour des taux moyens respectifs d'HbA1c similaires au début du traitement). La baisse de l'HbA1c a été statistiquement plus élevée sous vildagliptine que sous placebo. 68,6% des patients présentant une insuffisance rénale modérée et 80,5% des patients présentant une insuffisance rénale sévère ont été traités en plus par de l'insuline. Les doses quotidiennes moyennes ont été de 56 unités et de 51,6 unités, respectivement.
• +L'efficacité et la sécurité de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec une dose stable d'insuline basale ou d'insuline pré-mélangée (dose quotidienne moyenne de 41 U) avec ou sans metformine ont été évaluées dans une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, réalisée chez 449 patients. La vildagliptine en association avec l'insuline a significativement diminué le taux d'HbA1c par rapport au placebo: dans la population totale, la réduction ajustée par rapport au placebo a été de -0,72% pour un taux initial moyen d'HbA1c de 8,8%. Des hypoglycémies sont survenues chez resp. 8,4% et 7,2% des patients traités par la vildagliptine et le placebo, respectivement. Le poids moyen des patients a présenté globalement peu de modifications (+0,2 kg sous vildagliptine et -0,7 kg sous placebo).
• -Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, de 52 semaines a été réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance cardiaque congestive (classe I-III selon la NYHA) afin de déterminer l'effet de de la vildagliptine à la posologie de 50 mg 2 fois par jour (N = 128) sur la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport au placebo (N = 126). La vildagliptine n'a pas été associée à une modification de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ni à une aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive préexistante. L'incidence des événements cardiovasculaires survenus pendant l'étude a globalement été équilibrée entre le bras vildagliptine et le bras placebo. Dans le sous-groupe en classe III selon la NYHA, l'incidence des effets indésirables cardiovasculaires a été plus élevée sous vildagliptine que sous placebo (31,9% vs 21,3%). Les différences ont surtout été dues au taux plus élevé de FA et de syndrome coronarien aigu. Lors de l'évaluation de ces différences, il faut tenir compte du fait qu'il existait un déséquilibre en termes de facteurs de risque cardiovasculaires en faveur du placebo et que le nombre d'événements cardiovasculaires était faible. Ces données ne permettent donc pas de conclure avec une sécurité suffisante à l'existence d'un risque accru chez les patients en classe III selon la NYHA. Il n'y a pas eu de différence quant à l'efficacité.
• +Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, de 52 semaines a été réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance cardiaque congestive (classe I-III selon la classification NYHA) afin de déterminer l'effet de de la vildagliptine à la posologie de 50 mg 2 fois par jour (N = 128) sur la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport au placebo (N = 126). La vildagliptine n'a pas été associée à une modification de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ni à une aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive préexistante. L'incidence des événements cardiovasculaires survenus pendant l'étude a globalement été équilibrée entre le bras vildagliptine et le bras placebo. Dans le sous-groupe en classe III selon la classification NYHA, l'incidence des effets indésirables cardiovasculaires a été plus élevée sous vildagliptine que sous placebo (31,9% vs 21,3%). Les différences ont surtout été dues au taux plus élevé de FA et de syndrome coronarien aigu. Lors de l'évaluation de ces différences, il faut tenir compte du fait qu'il existait un déséquilibre en termes de facteurs de risque cardiovasculaires en faveur du placebo et que le nombre d'événements cardiovasculaires était faible. Ces données ne permettent donc pas de conclure avec suffisamment de certitude à l'existence d'un risque accru chez les patients en classe III selon la classification NYHA. Il n'y a pas eu de différence quant à l'efficacité.
• -Une méta-analyse de 37 études cliniques de phase III et IV (durée de traitement de 2 semaines à ≥2 ans) n'a montré aucune différence cliniquement significative du risque cardiovasculaire entre la vildagliptine (en monothérapie ou en association; N = 9599) et les produits de comparaison (substances actives ou placebo; N = 7102): le rapport des risques estimé ponctuellement entre la vildagliptine et les comparateurs pour le critère composite d'évaluation d'événement cardiovasculaire indésirable majeur (MACE: décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal) était de 0,82 (intervalle de confiance à 95% 0,61–1,1). Les résultats du rapport des risques estimé ponctuellement pour les composantes MACE individuelles étaient ainsi concordants.
• +Une méta-analyse de 37 études cliniques de phase III et IV (durée de traitement de 2 semaines à ≥2 ans) n'a montré aucune différence cliniquement significative du risque cardiovasculaire entre la vildagliptine (en monothérapie ou en association; N = 9599) et les comparateurs (substances actives ou placebo; N = 7102): le rapport des risques estimé ponctuellement entre la vildagliptine et les comparateurs pour le critère composite d'évaluation d'événement cardiovasculaire indésirable majeur (MACE: décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal) était de 0,82 (intervalle de confiance à 95% 0,61–1,1). Les résultats du rapport des risques estimé ponctuellement pour les composantes MACE individuelles étaient ainsi concordants.
• -La vildagliptine n'est que peu liée aux protéines plasmatiques (9,3%) et se répartit régulièrement entre le plasma et les globules rouges. Le volume de distribution moyen de la vildagliptine à l'état stationnaire est de 71 l (Vss) après administration intraveineuse.
• +La vildagliptine n'est que peu liée aux protéines plasmatiques (9,3%) et se répartit de manière homogène entre le plasma et les globules rouges. Le volume de distribution moyen de la vildagliptine à l'état stationnaire est de 71 l (Vss) après administration intraveineuse.
• -L'exposition à la vildagliptine après une dose unique de 100 mg n'était pas augmentée en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée; elle était en revanche augmentée de 22% (limite supérieure de l'IC à 68%) en cas d'insuffisance hépatique sévère.
• +L'exposition à la vildagliptine après administration d'une dose unique de 100 mg n'était pas augmentée en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée; elle était en revanche augmentée de 22% (limite supérieure de l'IC à 68%) en cas d'insuffisance hépatique sévère.
• -Dans une étude pharmacocinétique, l'ASC de la vildagliptine a augmenté en moyenne d'un facteur 1,4, 1,7 et 2 chez des patients présentant respectivement des troubles de la fonction rénale légers (clairance de la créatinine [CrCl] comprise entre 50 et < 80 ml/min), modérés (CrCl entre 30 et < 50 ml/min) et sévères (CrCl < 30 ml/min) par rapport à l'ASC chez les volontaires sains. L'ASC du métabolite LAY151 a augmenté d'un facteur 1,6, 3,2 et 7,3 et celle du métabolite BQS867 a augmenté d'un facteur 1,4, 2,7 et 7,3 chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale respectivement légers, modérés et sévères. Des données limitées indiquent que l'exposition à la vildagliptine est aussi élevée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale au stade terminal (ESRD) que chez les patients présentant une altération de la fonction rénale sévère. L'ASC du LAY151 était 6,8 fois plus élevée chez les patients atteints d'une ESRD que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Il est nécessaire ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Dans une étude pharmacocinétique, l'ASC de la vildagliptine a augmenté en moyenne d'un facteur 1,4, 1,7 et 2 chez des patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] comprise entre 50 et < 80 ml/min), modérée (ClCr comprise 30 et < 50 ml/min) et sévère (ClCr < 30 ml/min) par rapport à l'ASC chez les sujets sains. L'ASC du métabolite LAY151 a augmenté d'un facteur 1,6, 3,2 et 7,3 et celle du métabolite BQS867 a augmenté d'un facteur 1,4, 2,7 et 7,3 chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Des données limitées sur les patients atteints d'une insuffisance rénale au stade terminal (ESRD) indiquent que l'exposition à la vildagliptine est similaire à celle observée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale sévère. L'ASC du LAY151 était 6,8 fois plus élevée chez les patients atteints d'une ESRD que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Il est nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients de plus de 70 ans, les concentrations plasmatiques sont augmentées. Les changements d'exposition à la vildagliptine sont cependant cliniquement non significatifs.
• +Chez les patients de plus de 70 ans, les concentrations plasmatiques sont augmentées. La modification de l'exposition à la vildagliptine est cependant cliniquement non significative.
• -Dans une étude de distribution chez le rat, des concentrations tissulaires 10–30 fois plus élevées ont été mesurées dans le rein et le foie par rapport au plasma.
• -Pour des concentrations in vitro et des concentrations plasmatiques in vivo chez le chien, situées nettement au-dessus des valeurs d'exposition basées sur la Cmax chez l'homme pour 50 mg de vildagliptine (80–260 fois dans les mesures in vitro et 43 fois dans les valeurs in vivo), on a observé un effet inhibiteur sur les canaux sodiques cardiaques, une diminution des taux de dépolarisation des fibres de Purkinje, un ralentissement de la conduction dans des cœurs isolés de lapin et un élargissement du QRS à l'ECG chez le chien.
• +Dans une étude de distribution chez le rat, des concentrations tissulaires 10 à 30 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques ont été mesurées dans le rein et le foie.
• +Pour des concentrations in vitro et des concentrations plasmatiques in vivo chez le chien, situées nettement au-dessus des valeurs d'exposition basées sur la Cmax chez l'homme pour 50 mg de vildagliptine (80–260 fois plus élevées dans les mesures in vitro et 43 fois dans les mesures in vivo), on a observé un effet inhibiteur sur les canaux sodiques cardiaques, une diminution des taux de dépolarisation des fibres de Purkinje, un ralentissement de la conduction dans des cœurs isolés de lapin et un élargissement du QRS à l'ECG chez le chien.
• -La vildagliptine n'a pas eu d'effet mutagène dans une série de tests de mutagénicité, tel que le test de rétromutation d'Ames et un test d'aberration chromosomique de lymphocytes humains. Un test oral du micronucleus sur moelle osseuse chez le rat et la souris n'a pas révélé de potentiel clastogène ou aneugène avec des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg ou équivalant à environ 2000 fois la dose humaine. Un test des comètes sur le foie de souris in vivo avec les mêmes doses a également donné un résultat négatif.
• +La vildagliptine n'a pas eu d'effet mutagène dans une série de tests de mutagénicité tels que le test de mutation réverse sur des bactéries (test d'Ames) et un test d'aberration chromosomique de lymphocytes humains. Un test oral du micronoyau sur moelle osseuse chez le rat et la souris n'a pas révélé de potentiel clastogène ou aneugène avec des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg ou équivalant à environ 2000 fois la dose humaine. Un test des comètes in vivo sur le foie de souris in vivo avec les mêmes doses a également donné un résultat négatif.
• -Une étude de carcinogénicité a été effectuée chez le rat avec une dose orale jusqu'à 900 mg/kg (environ 370 fois l'exposition ASC de 50 mg chez l'homme) sur deux ans. Aucune augmentation de l'incidence des tumeurs due à la vildagliptine n'a été constatée. Une étude de carcinogénicité avec des doses orales atteignant 1000 mg/kg (près de 420 fois l'exposition ASC observée chez l'homme avec une dose de 50 mg) sur deux ans a été réalisée chez la souris. L'incidence du cancer du sein chez les souris femelles était augmentée sous une dose environ 260 fois plus élevée que la dose humaine de 50 mg de vildagliptine; les tumeurs mammaires n'étaient pas plus fréquentes avec des doses de l'ordre de 100 fois supérieures à l'exposition humaine. L'incidence des hémangiosarcomes était augmentée chez des rats mâles avec exposition ASC de ≥74 fois celle de la dose humaine de 50 mg de vildagliptine et chez des souris femelles exposées à des doses de l'ordre de 260 fois l'exposition humaine. Aucune augmentation significative de l'incidence des hémangiosarcomes n'a été observée pour des doses de vildagliptine équivalant à environ 27 fois l'exposition humaine chez les mâles et à environ 100 fois chez les femelles.
• +Une étude de carcinogénicité a été effectuée chez le rat avec des doses orales allant jusqu'à 900 mg/kg (environ 370 fois l'exposition (ASC) humaine avec une dose de 50 mg) sur deux ans. Aucune augmentation de l'incidence des tumeurs due à la vildagliptine n'a été constatée. Une étude de carcinogénicité avec des doses orales atteignant 1000 mg/kg (près de 420 fois l'exposition (ASC) humaine avec une dose de 50 mg) sur deux ans a été réalisée chez la souris. L'incidence du cancer du sein chez les souris femelles était augmentée sous une dose environ 260 fois plus élevée que la dose humaine de 50 mg de vildagliptine; les tumeurs mammaires n'étaient pas plus fréquentes avec des doses de l'ordre de 100 fois supérieures à l'exposition humaine. L'incidence des hémangiosarcomes était augmentée chez des souris mâles avec une exposition (ASC) de ≥74 fois celle de la dose humaine de 50 mg de vildagliptine et chez des souris femelles exposées à des doses de l'ordre de 260 fois l'exposition humaine. Aucune augmentation significative de l'incidence des hémangiosarcomes n'a été observée pour des doses de vildagliptine équivalant à environ 27 fois l'exposition humaine chez les mâles et des doses de vildagliptine équivalent à environ 100 fois l'exposition humaine chez les femelles.
• -Des études de fertilité ont été effectuées chez le rat avec des doses jusqu'à 200 fois supérieures aux doses administrées chez l'homme. Elles n'ont révélé aucune indication d'altération de la fertilité dans les deux sexes ou du développement précoce de l'embryon par la vildagliptine. Aucune malformation n'a été induite par la vildagliptine au cours des études sur le développement embryo-fœtal réalisées chez le rat et le lapin. Une influence sur le poids corporel de la mère et, en partie, du fœtus ainsi qu'un retard d'ossification ont été constatés en cas d'administration de doses maternotoxiques.
• +Des études de fertilité ont été effectuées chez le rat avec des doses jusqu'à 200 fois supérieures aux doses administrées à l'homme. Elles n'ont révélé aucune indication d'altération de la fertilité chez les deux sexes ou du développement précoce de l'embryon par la vildagliptine. Aucune malformation n'a été induite par la vildagliptine au cours des études sur le développement embryo-fœtal réalisées chez le rat et le lapin. Une influence sur le poids corporel de la mère et, en partie, du fœtus ainsi qu'un retard d'ossification ont été constatés en cas d'administration de doses maternotoxiques.
• -Dans une étude de toxicité sur 13 semaines chez le singe Cynomolgus, on a rapporté des lésions cutanées à des doses de ≥5 mg/kg/j. Ces lésions concernaient uniquement les extrémités (mains, pieds, oreilles et queue).
• -Avec 5 mg/kg/j (une exposition ASC se situant légèrement au-dessus de l'exposition humaine avec la dose de 50 mg), seuls des phlyctènes ont été observés. Ceux-ci étaient réversibles malgré la poursuite du traitement et n'étaient pas associés à des anomalies histopathologiques.
• -Des desquamations et des écaillements, ainsi que la formation de croûtes et des lésions de la queue avec des atteintes histopathologiques ont été constatés avec des doses supérieures à 20 mg/kg/j (correspondant à environ 5 fois l'exposition ASC humaine avec la dose de 50 mg).
• +Dans une étude de toxicité sur 13 semaines effectuée chez le singe Cynomolgus, on a rapporté des lésions cutanées à des doses de ≥5 mg/kg/j. Ces lésions concernaient uniquement les extrémités (mains, pieds, oreilles et queue).
• +Avec 5 mg/kg/j (une exposition (ASC) se situant légèrement au-dessus de l'exposition humaine avec la dose de 50 mg), seules des phlyctènes ont été observées. Celles-ci étaient réversibles malgré la poursuite du traitement et n'étaient pas associées à des anomalies histopathologiques.
• +Des desquamations et des exfoliations de la peau, ainsi que la formation de croûtes et des lésions de la queue avec des atteintes histopathologiques ont été observées avec des doses supérieures à 20 mg/kg/j (correspondant à environ 5 fois l'exposition (ASC) humaine avec la dose de 50 mg).
• -Les médicaments doivent être conservés hors de portée des enfants.
• +Les médicaments doivent être tenus hors de portée des enfants.
• -Octobre 2022.
• +Septembre 2023