• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Idecabtagen Vicleucel: Eine genetisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie, bestehend aus T-Zellen, die mit einem lentiviralen Vektor (LVV) transduziert wurden, der einen chimären Antigenrezeptor (CAR) kodiert, welcher das B-Zell-Maturations-Antigen erkennt.
• -Hilfsstoffe
• -Cryostor CS10 (5% DMSO, Dextran-40), Natriumchlorid, Natriumgluconat, Natriumacetat-Trihydrat, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid und Wasser für Injektionszwecke.
• -Abecma enthält bis zu 752 mg Natrium und bis zu 274 mg Kalium pro Dosis.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Idécabtagène vicleucel: immunothérapie à base de cellules T autologues génétiquement modifiées, consistant en des cellules T transduites avec un vecteur lentiviral (LVV) codant pour un récepteur antigénique chimérique (CAR) qui reconnaît l'antigène de maturation des cellules B.
• +Excipients
• +Cryostor CS10 (5% DMSO, Dextran-40), chlorure de sodium, gluconate de sodium, acétate de sodium trihydraté, chlorure de potassium, chlorure de magnésium et eau pour préparations injectables.
• +Abecma contient jusqu'à 752 mg de sodium et 274 mg de potassium par dose.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Abecma ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom indiziert, die zuvor mindestens drei Therapien erhalten haben, inklusive einem immunmodulatorischen Wirkstoff, einem Proteasom-Inhibitor und einem Anti-CD38-Antikörper, und welche eine Progredienz zur letzten Therapie gezeigt haben.
• -Dosierung/Anwendung
• -Abecma muss in einem qualifizierten Behandlungszentrum mit unmittelbarem Zugang zu geeigneten intensiv-medizinischen Ãœberwachungsmöglichkeiten verabreicht werden. Die Abecma-Therapie muss unter Leitung und Aufsicht eines Arztes bzw. einer Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen Malignomen hat und für die Verabreichung und das Management von Patienten, die mit Abecma behandelt werden, einschliesslich der Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) und von Neurotoxizität, geschult ist.
• -Vor der Infusion von Abecma müssen mindestens zwei Dosen Tocilizumab zur Anwendung im Falle eines CRS sowie eine Notfallausrüstung zur Verfügung stehen. Das Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden nach jeder vorangegangenen Dosis Zugang zu einer weiteren Dosis Tocilizumab haben.
• -Abecma ist ausschliesslich zur autologen Anwendung bestimmt.
• -Es wird als Einzelinfusion bereitgestellt und enthält eine Dispersion von chimären Antigenrezeptor-positiven lebensfähigen T-Zellen in einem oder mehreren Infusionsbeuteln. Die Zieldosis beträgt 420 x 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen in einem Bereich von 260 bis 500 × 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen.
• -Weitere Informationen zur Dosis können dem beiliegenden RFI-Zertifikat entnommen werden.
• -Vorbehandlung
• -Die lymphodepletierende Chemotherapie, bestehend aus Cyclophosphamid 300 mg/m2 intravenös (i.v.) und Fludarabin 30 mg/m2 i.v., sollte über 3 Tage verabreicht werden.
• -Informationen zur Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörungen entnehmen Sie bitte den Fachinformationen von Cyclophosphamid und Fludarabin.
• -Abecma wird 2 Tage bis maximal 9 Tage nach Abschluss der lymphodepletierenden Chemotherapie verabreicht. Die Verfügbarkeit von Abecma muss vor Beginn des Chemotherapie-Regimes für die Lymphodepletion bestätigt werden. Wenn zwischen dem Abschluss der lymphodepletierenden Chemotherapie und der Infusion mehr als 4 Wochen liegen, sollte der Patient vor der Behandlung mit Abecma erneut mit einer lymphodepletierenden Chemotherapie behandelt werden.
• -Klinische Beurteilung vor der Infusion
• -Die Infusion von Abecma ist bis zu 7 Tage aufzuschieben, wenn bei einem Patienten eine der folgenden Situationen zutrifft:
• -·Noch andauernde schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere pulmonale oder kardiale Nebenwirkungen oder Hypotonie), einschliesslich solcher nach vorherigen Chemotherapien
• -·Aktive Infektionen oder entzündliche Erkrankungen.
• -·Aktive Graft-versus-host-disease (GVHD).
• -·Entwicklung einer klinisch signifikanten Verschlechterung des multiplen Myeloms, welche zu einer medizinisch signifikanten Organfunktionsstörung führt.
• -Prämedikation
• -Um das Risiko von Infusionsreaktionen zu minimieren, sollte der Patient etwa 30 bis 60 Minuten vor der Abecma-Infusion Paracetamol (Acetaminophen) (500–1000 mg oral) und Diphenhydramin (12,5 mg intravenös oder 25–50 mg oral) oder ein anderes H1-Antihistaminikum erhalten.
• -Die prophylaktische Anwendung von Dexamethason oder anderen systemischen Kortikosteroiden sollte vermieden werden, da diese die Aktivität von Abecma beeinträchtigen können. Therapeutische Dosen von Kortikosteroiden sollten 72 Stunden vor Beginn der lymphdepletierenden Chemotherapie und nach der Abecma-Infusion vermieden werden, ausser zur Behandlung von CRS, neurologischen Toxizitäten und anderen lebensbedrohlichen Notfällen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ãœberwachung
• -·Die Patienten sollten nach der Abecma-Infusion in der qualifizierten klinischen Einrichtung 10 Tage lang mindestens täglich auf Anzeichen und Symptome eines Zytokinfreisetzungssyndroms und neurologische Toxizitäten überwacht werden.
• -·Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient im Ermessen des Arztes bzw. der Ärztin überwacht werden.
• -·Die Patienten sollten angewiesen werden, für mindestens 4 Wochen nach der Infusion in der Nähe (maximal 2 Stunden entfernt) einer qualifizierten klinischen Einrichtung zu bleiben.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Patienten mit einer Infektion des humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV)
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Patienten vor, die eine aktive HIV-, HBV- oder HCV-Infektion haben. Vor der Zellentnahme für die Herstellung muss ein Screening auf HBV-Infektion, aktive HIV- und aktive HCV-Infektion gemäss klinischer Leitlinien erfolgen. Leukapheresematerial von Patienten mit aktiver HIV- oder aktiver HCV-Infektion wird nicht für die Herstellung von Abecma akzeptiert (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine Studien zu Leberfunktionsstörungen mit Abecma durchgeführt.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine Studien zu Nierenfunktionsstörungen mit Abecma durchgeführt.
• -Ältere Patienten
• -In der klinischen Studie mit Abecma waren 45 (35,2 %) der 128 Patienten in der KarMMa-Studie mindestens 65 Jahre alt und 4/128 (3,1 %) mindestens 75 Jahre alt. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Sicherheit oder Wirksamkeit von Abecma zwischen diesen Patienten und Patienten, die jünger als 65 Jahre alt waren, beobachtet.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abecma bei pädiatrischen oder jugendlichen Patienten (unter 18 Jahren) wurde nicht untersucht.
• -Art der Anwendung
• -Abecma ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.
• -Vorsichtsmassnahmen, die vor der Handhabung oder Verabreichung des Arzneimittels zu treffen sind
• -Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte menschliche Blutzellen. Das medizinische Fachpersonal, das mit Abecma arbeitet, muss geeignete Vorsichtsmassnahmen treffen (Tragen von Handschuhen und Schutzbrille), um eine potenzielle Ãœbertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden.
• -Vorbereitung von Abecma zur Infusion
• -·Vor der Vorbereitung von Abecma muss bestätigt werden, dass die Identität des Patienten mit den Angaben zum Patienten auf den Abecma-Kassetten und den Infusionsbeuteln übereinstimmt.
• -·Der Abecma-Infusionsbeutel darf nicht aus der Kassette herausgenommen werden, wenn die Informationen auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen. Bei Unstimmigkeiten zwischen den Etiketten und den Angaben zum Patienten muss die Zulassungsinhaberin kontaktiert werden.
• -·Der Zeitpunkt des Auftauens von Abecma muss mit dem Zeitpunkt der Infusion koordiniert werden. Es ist im Voraus zu bestätigen, wann die Infusion erfolgen soll. Die Auftauzeit muss dann so angepasst werden, dass Abecma für die Infusion zur Verfügung steht, sobald der Patient bereit ist.
• -·Der Infusionsbeutel muss vor dem Auftauen auf Beschädigungen wie Brüche oder Risse untersucht werden. Wenn der Beutel beschädigt ist, muss die Zulassungsinhaberin kontaktiert werden.
• -·Platzieren Sie den Infusionsbeutel gemäss den lokalen Richtlinien in einen zweiten sterilen Beutel.
• -·Wenn mehr als ein Infusionsbeutel zur Behandlung vorliegt, tauen Sie jeden Infusionsbeutel einzeln auf.
• -·Tauen Sie Abecma bei ca. 37 °C mit einem zugelassenen Auftaugerät oder im Wasserbad auf, bis im Infusionsbeutel kein Eis mehr zu sehen ist. Den Inhalt des Beutels vorsichtig durchmischen, um Klümpchen mit Zellmaterial aufzulösen. Wenn sichtbare Zellklümpchen zurückbleiben, den Beutelinhalt weiter vorsichtig durchmischen. Kleine Klümpchen von Zellmaterial sollten sich durch vorsichtiges manuelles Durchmischen auflösen lassen. Abecma darf vor der Infusion nicht gewaschen, zentrifugiert oder in neuen Medien resuspendiert werden.
• -Verabreichung
• -·Verwenden Sie KEINEN Leukodepletionsfilter.
• -·Stellen Sie sicher, dass Tocilizumab und eine Notfallausrüstung vor der Infusion und während der Erholungsphase zur Verfügung stehen.
• -·Für die Infusion von Abecma kann ein Zentralvenenkatheter verwendet werden, der für Patienten mit schlechtem peripherem Zugang zu empfehlen ist.
• -·Bestätigen Sie, dass die Identität des Patienten mit den Angaben zum Patienten auf dem Abecma-Infusionsbeutel übereinstimmt.
• -·Den Schlauch des Infusionssets vor der Infusion mit 9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke vorbereiten.
• -·Abecma innerhalb von 1 Stunde nach Beginn des Auftauens infundieren.
• -·Nachdem der gesamte Inhalt des Infusionsbeutels infundiert worden ist, spülen Sie mit der gleichen Infusionsgeschwindigkeit den Schlauch mit 9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke, um zu gewährleisten, dass das Arzneimittel vollständig verabreicht wurde.
• -·Befolgen Sie das gleiche Verfahren für alle nachfolgenden Infusionsbeutel für den bestimmten Patienten.
• -Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung entnehmen Sie bitte dem Abschnitt «Sonstige Hinweise».
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.
• -Die Kontraindikationen der lymphodepletierenden Chemotherapie sind zu beachten.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Zytokinfreisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS)
• -CRS, einschliesslich tödlicher oder lebensbedrohlicher Reaktionen, sind nach der Behandlung mit Abecma aufgetreten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von CRS betrug 1 Tag (Bereich: 1 bis 12 Tage) (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Ãœberwachung und Behandlung von CRS
• -CRS sollte basierend auf dem klinischen Erscheinungsbild identifiziert werden. Die Patienten sollten auf andere Ursachen von Fieber, Hypoxie und Hypotonie hin untersucht und behandelt werden. Es wurde berichtet, dass CRS mit Befunden von hämophagozytischer Lymphohistiozytose/Makrophagenaktivierungssyndrom (HLH/MAS) assoziiert ist und dass sich die Physiologie der Syndrome überschneiden kann. MAS ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, und die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von MAS überwacht werden. Die Behandlung von MAS sollte gemäss den institutionellen Standards erfolgen.
• -Es ist sicherzustellen, dass vor der Infusion von Abecma mindestens zwei Tocilizumab-Behandlungen zur Verfügung stehen. Das Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden nach jeder vorangegangenen Dosis Zugang zu einer weiteren Dosis Tocilizumab haben.
• -Die Patienten sollten nach der Abecma-Infusion in der qualifizierten klinischen Einrichtung 10 Tage lang mindestens täglich auf Anzeichen und Symptome von CRS überwacht werden. Sie sind nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang auf Anzeichen oder Symptome von CRS zu überwachen.
• -Bei den ersten Anzeichen von CRS muss, falls angezeigt, eine Behandlung mit unterstützenden Massnahmen, Tocilizumab bzw. Kortikosteroiden eingeleitet werden. Bei Verdacht auf CRS ist gemäss den Empfehlungen in Tabelle 1 vorzugehen. Patienten, bei denen ein CRS auftritt, sollten bis zum Abklingen der Symptome hinsichtlich Herz- und Organfunktion engmaschig überwacht werden. Bei schwerem oder lebensbedrohlichem CRS sind eine Ãœberwachung auf der Intensivstation und eine unterstützende Therapie zu erwägen.
• -Die Patienten sollten informiert und darauf hingewiesen werden, umgehend einen Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome von CRS auftreten.
• -Eine frühe Eskalation (d.h. höhere Kortikosteroiddosis, alternative Antizytokin-Mittel, Anti-T-Zell-Therapien) empfiehlt sich bei Patienten mit anhaltendem CRS innerhalb von 72 Stunden nach der Abecma-Infusion, das durch anhaltendes Fieber, Endorgantoxizität (z.B. Hypoxie, Hypotonie) und/oder HLH/MAS gekennzeichnet ist und sich nicht innerhalb von 12 Stunden nach Erstlinien-Interventionen verbessert.
• -Tabelle 1: CRS-Einstufung und Behandlungsleitfaden
• -CRS-Grada Tocilizumab Kortikosteroide
• -Grad 1 Die Symptome erfordern nur eine symptomatische Behandlung (z.B. Fieber, Ãœbelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Myalgie, Unwohlsein). Wenn die Symptome 72 Stunden oder mehr nach der Infusion auftreten, symptomatisch behandeln. Wenn die Symptome weniger als 72 Stunden nach der Infusion auftreten, ist Tocilizumab 8 mg/kg i.v. über 1 Stunde (nicht mehr als 800 mg) zu erwägen. ─
• -Grad 2 Die Symptome erfordern eine moderate Intervention und sprechen darauf an. Sauerstoffbedarf unter 40 % FiO2 oder Hypotonie, die auf Flüssigkeiten oder niedrige Dosisstärken eines Vasopressors anspricht, oder Organtoxizität vom Grad 2. Gabe von Tocilizumab 8 mg/kg i.v. über 1 Stunde (nicht mehr als 800 mg). Dexamethason 10 mg i.v. alle 12 bis 24 Stunden erwägen.
• -Wenn innerhalb von 24 Stunden keine Besserung oder eine rasche Progression eintritt, die Gabe von Tocilizumab wiederholen und die Dosis und Häufigkeit von Dexamethason erhöhen (20 mg i.v. alle 6 bis 12 Stunden). Wenn innerhalb von 24 Stunden keine Besserung eintritt bzw. die rasche Progression anhält, Wechsel zu Methylprednisolon 2 mg/kg, gefolgt von 2 mg/kg aufgeteilt auf vier Mal täglich. Wenn Steroide eingeleitet werden, die Steroide mindestens drei Mal fortsetzen und über maximal 7 Tage ausschleichen. Nach zwei Tocilizumab-Behandlungen sind andere Antizytokine zu erwägen. Nicht mehr als drei Tocilizumab-Behandlungen innerhalb von 24 Stunden bzw. vier Tocilizumab-Behandlungen gesamthaft überschreiten.
• -Grad 3 Die Symptome erfordern eine aggressive Intervention und sprechen darauf an. Fieber, Sauerstoffbedarf grösser oder gleich 40 % FiO2 oder Hypotonie, die hochdosierte oder mehrere Vasopressoren erfordert, oder Organtoxizität vom Grad 3 oder Transaminaseanstieg vom Grad 4. Gabe von Tocilizumab 8 mg/kg i.v. über 1 Stunde (nicht mehr als 800 mg). Gabe von Dexamethason (z.B. 10 mg i.v. alle 12 Stunden).
• -Wenn innerhalb von 24 Stunden keine Besserung bzw. eine rasche Progression eintritt, die Gabe von Tocilizumab wiederholen und die Dosis und Häufigkeit von Dexamethason erhöhen (20 mg i.v. alle 6 bis 12 Stunden). Wenn innerhalb von 24 Stunden keine Besserung eintritt bzw. die rasche Progression anhält, Wechsel zu Methylprednisolon 2 mg/kg, gefolgt von 2 mg/kg aufgeteilt auf vier Mal täglich. Wenn Steroide eingeleitet werden, die Steroide mindestens drei Mal fortsetzen und über maximal 7 Tage ausschleichen. Nach zwei Tocilizumab-Behandlungen sind andere Antizytokine zu erwägen. Nicht mehr als drei Tocilizumab-Behandlungen innerhalb von 24 Stunden bzw. vier Tocilizumab-Behandlungen gesamthaft überschreiten.
• -Grad 4 Lebensbedrohliche Symptome. Erforderliche Beatmungsunterstützung, kontinuierliche venovenöse Hämodialyse (CVVHD) oder Organtoxizität vom Grad 4 (ausser Transaminaseanstieg). Gabe von Tocilizumab 8 mg/kg i.v. über 1 Stunde (nicht mehr als 800 mg). Gabe von Dexamethason 20 mg i.v. alle 6 Stunden.
• -Nach zwei Tocilizumab-Behandlungen sind andere Antizytokine zu erwägen. Nicht mehr als drei Tocilizumab-Behandlungen innerhalb von 24 Stunden bzw. vier Tocilizumab-Behandlungen gesamthaft überschreiten. Falls innerhalb von 24 Stunden keine Besserung eintritt, Methylprednisolon (1 bis 2 g, bei Bedarf alle 24 Stunden wiederholen; je nach klinischer Indikation ausschleichen) oder Anti-T-Zelltherapien wie Cyclophosphamid 1,5 g/m2 oder andere erwägen.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Abecma est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un myélome multiple en rechute et réfractaire ayant reçu au moins trois traitements antérieurs, incluant un agent immunomodulateur, un inhibiteur du protéasome et un anticorps anti-CD38, et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Abecma doit être administré dans un centre de traitement qualifié avec un accès immédiat à des soins médicaux intensifs appropriés. Le traitement par Abecma doit être instauré sous la supervision d'un médecin qui a l'expérience du traitement des hémopathies malignes et qui a reçu une formation pour l'administration et la prise en charge des patients traités par Abecma, y compris le traitement du syndrome de libération des cytokines (CRS) et de la neurotoxicité.
• +Avant la perfusion d'Abecma, il convient de disposer d'au moins deux doses de tocilizumab à utiliser en cas de CRS ainsi que d'un équipement d'urgence. Le centre de traitement doit avoir accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant chaque dose précédente.
• +Abecma est destiné exclusivement à un usage autologue.
• +Il est préparé sous forme d'une perfusion unique et contient une dispersion de cellules T chimériques viables positives aux récepteurs de l'antigène dans une ou plusieurs poches de perfusion. La dose cible est de 420 x 106 cellules T viables CAR-positives dans une plage de 260 à 500 × 106 cellules T viables CAR-positives.
• +De plus amples informations sur la dose se trouvent dans le certificat RFI joint.
• +Prétraitement
• +Une chimiothérapie lymphodéplétive, composée de cyclophosphamide 300 mg/m2 par voie intraveineuse (i.v.) et de fludarabine 30 mg/m2 i.v., doit être administrée sur 3 jours.
• +Pour plus d'informations sur l'ajustement posologique en cas de troubles de la fonction rénale, veuillez consulter les informations professionnelles du cyclophosphamide et de la fludarabine.
• +Abecma est administré 2 jours à un maximum de 9 jours après la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive. La disponibilité d'Abecma doit être confirmée avant le début du régime de chimiothérapie lymphodéplétive. Si plus de 4 semaines s'écoulent entre la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion, le patient doit être à nouveau traité par chimiothérapie lymphodéplétive avant le traitement par Abecma.
• +Évaluation clinique avant la perfusion
• +La perfusion d'Abecma doit être reportée jusqu'à 7 jours si l'une des situations suivantes s'applique à un patient:
• +·Effets secondaires graves persistants (notamment effets secondaires pulmonaires ou cardiaques ou hypotension), y compris ceux consécutifs à une chimiothérapie antérieure.
• +·Infections actives ou maladies inflammatoires.
• +·Maladie du greffon contre l'hôte (GVHD, graft-versus-host-disease) active.
• +·Développement d'une aggravation cliniquement significative du myélome multiple qui entraîne un dysfonctionnement organique cliniquement significatif.
• +Prémédication
• +Pour minimiser le risque de réactions à la perfusion, le patient doit recevoir du paracétamol (acétaminophène) (500-1000 mg par voie orale) et de la diphénhydramine (12,5 mg par voie intraveineuse ou 25-50 mg par voie orale) ou un autre antihistaminique H1 environ 30 à 60 minutes avant la perfusion d'Abecma.
• +L'utilisation prophylactique de la dexaméthasone ou d'autres corticostéroïdes systémiques doit être évitée car ces médicaments peuvent affecter l'activité d'Abecma. Les doses thérapeutiques de corticostéroïdes doivent être évitées 72 heures avant le début de la chimiothérapie de déplétion lymphatique et après la perfusion d'Abecma, sauf pour le traitement du CRS, des toxicités neurologiques et d'autres urgences mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Surveillance
• +·Les patients doivent être surveillés au moins quotidiennement pour détecter les signes et symptômes du syndrome de libération des cytokines et des toxicités neurologiques pendant les 10 jours suivant la perfusion d'Abecma dans l'établissement clinique qualifié.
• +·Après l'expiration des 10 premiers jours suivant la perfusion, le patient doit être surveillé à la discrétion du médecin.
• +·Les patients doivent être invités à rester à proximité d'un centre clinique qualifié pendant au moins 4 semaines après la perfusion (à une distance de 2 heures maximum).
• +Groupes de patients particuliers
• +Patients présentant une infection au virus de l'immunodéficience humaine (VIH), au virus de l'hépatite B (VHB) et au virus de l'hépatite C (VHC)
• +Il n'existe aucune expérience clinique avec des patients présentant une infection active au VIH, au VHB ou au VHC. Avant le prélèvement cellulaire pour la production, il faut effectuer un dépistage de l'infection par le VHB, de l'infection active par le VIH et de l'infection active par le VHC conformément aux lignes directrices cliniques. Le matériel de leucaphérèse des patients présentant une infection active par le VIH ou le VHC n'est pas accepté pour la production d'Abecma (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude n'a été réalisée sur les troubles de la fonction hépatique avec Abecma.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude n'a été réalisée sur les troubles de la fonction rénale avec Abecma.
• +Patients âgés
• +Dans l'étude clinique avec Abecma, 45 (35,2%) des 128 patients de l'étude KarMMa étaient âgés d'au moins 65 ans et 4/128 (3,1%) d'au moins 75 ans. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant la sécurité ou l'efficacité d'Abecma entre ces patients et les patients âgés de moins de 65 ans.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'Abecma chez les patients pédiatriques ou adolescents (moins de 18 ans) n'ont pas été étudiées.
• +Mode d'administration
• +Abecma est destiné uniquement à une utilisation intraveineuse.
• +Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
• +Ce médicament contient des cellules sanguines humaines génétiquement modifiées. Le personnel médical qui travaille avec Abecma doit prendre les mesures de précaution appropriées (porter des gants et des lunettes de protection) afin d'éviter une transmission potentielle de maladies infectieuses.
• +Préparation d'Abecma pour la perfusion
• +·Avant la préparation d'Abecma, il faut confirmer que l'identité du patient correspond aux coordonnées du patient figurant sur les cassettes Abecma et les poches de perfusion.
• +·La poche pour perfusion Abecma ne doit pas être retirée de la cassette si les informations figurant sur l'étiquette spécifique au patient ne correspondent pas au patient prévu. En cas de divergence entre les étiquettes et les indications sur le patient, il faut contacter le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
• +·Le moment de la décongélation d'Abecma doit être coordonné avec le moment de la perfusion. Il faut confirmer au préalable à quel moment la perfusion doit être effectuée. Le temps de décongélation doit alors être adapté de manière à ce que Abecma soit disponible pour la perfusion dès que le patient est prêt.
• +·La poche de perfusion doit être examinée avant la décongélation pour déceler tout dommage, comme des déchirures ou des fissures. Si la poche est endommagée, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit être contacté.
• +·Placez la poche de perfusion dans une deuxième poche stérile conformément aux directives locales.
• +·Si le traitement comporte plus d'une poche de perfusion, décongelez chaque poche à perfusion individuellement.
• +·Décongelez Abecma à env. 37 °C avec un appareil de dégivrage autorisé ou dans un bain d'eau, jusqu'à ce qu'il ne reste plus de glace dans la poche de perfusion. Mélanger délicatement le contenu de la poche pour dissoudre les agglomérats de matière cellulaire. Si des amas cellulaires visibles subsistent, continuez à mélanger précautionneusement le contenu du sachet. Les petits agglomérats de matière cellulaire doivent être éliminés manuellement en les mélangeant avec précaution. Abecma ne doit pas être lavé, centrifugé ni remis en suspension dans de nouveaux milieux avant la perfusion.
• +Administration
• +·N'utilisez PAS de filtre de leucodéplétion.
• +·Assurez-vous que le tocilizumab et un équipement d'urgence sont disponibles avant la perfusion et pendant la phase de récupération.
• +·Un cathéter veineux central peut être utilisé pour perfuser Abecma, ce qui est recommandé pour les patients ayant un mauvais accès périphérique.
• +·Confirmez que l'identité du patient concorde avec les indications relatives au patient sur la poche de perfusion d'Abecma.
• +·Préparez la tubulure du set de perfusion avant la perfusion avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
• +·Perfusez Abecma dans l'heure qui suit le début de la décongélation.
• +·Après avoir perfusé la totalité du contenu de la poche de perfusion, rincez la tubulure au même débit de perfusion, avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour assurer que le médicament a été entièrement administré.
• +·Suivez la même procédure pour toutes les poches de perfusion suivantes pour le patient déterminé.
• +Pour les précautions particulières d'élimination, veuillez vous référer à la rubrique «Remarques particulières».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique «Composition».
• +Les contre-indications de la chimiothérapie lymphodéplétive doivent être respectées.
• +Mises en garde et précautions
• +Syndrome de libération de cytokines (Cytokine Release Syndrome, CRS)
• +Des cas de CRS, y compris des réactions mortelles ou potentiellement mortelles, sont survenus après le traitement par Abecma. Le délai médian jusqu'à la survenue d'un CRS était de 1 jour (plage: entre 1 et 12 jours) (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Surveillance et traitement du CRS
• +Le CRS doit être identifié sur la base du tableau clinique. Les patients doivent être examinés pour déceler d'autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension et traités en conséquence. Il a été rapporté que le CRS est associé à des signes de lymphohistiocytose hémophagocytaire/syndrome d'activation des macrophages (HLH/MAS) et que la physiologie de ces syndromes peut se chevaucher. Le MAS est une maladie potentiellement mortelle et les patients doivent être étroitement surveillés pour déceler tout signe de MAS. Le traitement du MAS doit être mené conformément aux normes institutionnelles.
• +Il convient de s'assurer qu'au moins deux traitements par tocilizumab sont disponibles avant la perfusion d'Abecma. Le centre de traitement doit avoir accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant chaque dose précédente.
• +Les patients doivent être surveillés au moins quotidiennement pendant 10 jours après la perfusion d'Abecma dans l'établissement clinique qualifié afin de déceler tout signe ou symptôme de CRS. Les signes ou symptômes de CRS doivent être surveillés pendant au moins 4 semaines après la perfusion.
• +Lors des premiers signes de CRS, un traitement par mesures de soutien, tocilizumab ou corticostéroïdes doit être instauré si indiqué. En cas de suspicion de CRS, suivre les recommandations du tableau 1. Les fonctions cardiaque et organique des patients présentant un CRS doivent être surveillées étroitement jusqu'à la disparition des symptômes. En cas de CRS sévère ou potentiellement mortel, une surveillance en soins intensifs et un traitement de soutien doivent être envisagés.
• +Il convient d'informer les patients et de leur recommander de consulter immédiatement un médecin si des signes ou symptômes de CRS apparaissent à un moment quelconque.
• +Une escalade précoce (c'est-à-dire une dose plus élevée de corticostéroïdes, des agents anticytokines alternatifs, des thérapies anti-cellules T) est recommandée pour les patients présentant un CRS persistant dans les 72 heures suivant la perfusion d'Abecma, caractérisé par une fièvre persistante, une toxicité des organes terminaux (par exemple, hypoxie, hypotension), et/ou une HLH/un MAS qui ne s'améliore pas dans les 12 heures suivant les interventions de première intention.
• +Tableau 1: Classification du CRS et directives thérapeutiques
• +Degré de CRSa Tocilizumab Corticostéroïdes
• +Grade 1 Les symptômes nécessitent uniquement un traitement symptomatique (p.ex. fièvre, nausées, fatigue, maux de tête, myalgie, malaise). Si les symptômes apparaissent 72 heures ou plus après la perfusion, traiter de manière symptomatique. Si les symptômes surviennent moins de 72 heures après la perfusion, une perfusion de 1 heure de tocilizumab 8 mg/kg i.v. doit être envisagée (pas plus de 800 mg). ─
• +Grade 2 Les symptômes nécessitent une intervention modérée et y réagissent. Besoin en oxygène inférieur à 40% FiO2 ou hypotension répondant aux fluides ou à de faibles doses d'un vasopresseur, ou toxicité organique de grade 2. Administration de tocilizumab 8 mg/kg i.v. en 1 heure (pas plus de 800 mg). Envisager la dexaméthasone 10 mg i. v. toutes les 12 à 24 heures.
• +En l'absence d'amélioration ou en cas de progression rapide en l'espace de 24 heures, répéter l'administration du tocilizumab et augmenter la dose et la fréquence de la dexaméthasone (20 mg i.v. toutes les 6 à 12 heures). Si aucune amélioration n'est constatée en l'espace de 24 heures ou si la progression rapide persiste, passer à la méthylprednisolone 2 mg/kg, suivie de 2 mg/kg administrés en quatre fois par jour. Si des stéroïdes sont instaurés, poursuivre les stéroïdes au moins trois fois et diminuer progressivement pendant 7 jours maximum. Après deux traitements par le tocilizumab, d'autres anticytokines doivent être envisagées. Ne pas dépasser trois traitements par le tocilizumab en l'espace de 24 heures ou quatre traitements par le tocilizumab en tout.
• +Grade 3 Les symptômes nécessitent une intervention agressive et y réagissent. Fièvre, besoin en oxygène supérieur ou égal à 40% FiO2 ou hypotension nécessitant des vasopresseurs hautement dosés ou plusieurs vasopresseurs, ou toxicité organique de grade 3 ou élévation des transaminases de grade 4. Administration de tocilizumab 8 mg/kg i.v. en 1 heure (pas plus de 800 mg). Administration de la dexaméthasone (p.ex. 10 mg i. v. toutes les 12 heures).
• +En l'absence d'amélioration ou en cas de progression rapide en l'espace de 24 heures, répéter l'administration du tocilizumab et augmenter la dose et la fréquence de la dexaméthasone (20 mg i. v. toutes les 6 à 12 heures). Si aucune amélioration n'est constatée en l'espace de 24 heures ou si la progression rapide persiste, passer à la méthylprednisolone 2 mg/kg, suivie de 2 mg/kg administrés en quatre fois par jour. Si des stéroïdes sont instaurés, poursuivre les stéroïdes au moins trois fois et diminuer progressivement pendant 7 jours maximum. Après deux traitements par le tocilizumab, d'autres anticytokines doivent être envisagées. Ne pas dépasser trois traitements par le tocilizumab en l'espace de 24 heures ou quatre traitements par le tocilizumab en tout.
• +Grade 4 Symptômes mettant en jeu le pronostic vital. Ventilation assistée requise, hémodialyse veino-veineuse continue (CVVHD) ou toxicité organique de grade 4 (sauf augmentation des transaminases). Administration de tocilizumab 8 mg/kg i.v. en 1 heure (pas plus de 800 mg). Administration de la dexaméthasone 20 mg i. v. toutes les 6 heures.
• +Après deux traitements par le tocilizumab, d'autres anticytokines doivent être envisagées. Ne pas dépasser trois traitements par le tocilizumab en l'espace de 24 heures ou quatre traitements par le tocilizumab en tout. En l'absence d'amélioration dans les 24 heures, envisager un traitement par méthylprednisolone (1 à 2 g, à répéter toutes les 24 heures si nécessaire; diminuer progressivement selon l'indication clinique) ou des thérapies anti-cellules T telles que le cyclophosphamide 1,5 g/m2 ou autres.
• -a Lee-Kriterien zur CRS-Einstufung (Lee et al, 2014).
• -Neurologische Toxizitäten
• -Neurologische Toxizitäten, die schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein können, sind nach der Behandlung mit Abecma aufgetreten, auch gleichzeitig mit CRS, nach Abklingen des CRS und ohne CRS.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses der vom Prüfarzt festgestellten Neurotoxizität betrug 2 Tage (Bereich: 1 bis 10 Tage) (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Ãœberwachung und Behandlung neurologischer Toxizitäten
• -Die Patienten sollten nach der Abecma-Infusion in der qualifizierten klinischen Einrichtung 10 Tage lang mindestens täglich auf Anzeichen und Symptome neurologischer Toxizitäten überwacht werden (Tabelle 2). Andere Ursachen für neurologische Symptome sollten ausgeschlossen werden. Die Patienten sollten nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang auf Anzeichen oder Symptome neurologischer Toxizitäten überwacht und umgehend behandelt werden. Bei Verdacht auf neurologische Toxizität sollte gemäss den Empfehlungen in Tabelle 2 vorgegangen werden, ggf. mit unterstützenden Massnahmen und Kortikosteroiden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten sollte eine intensivmedizinische unterstützende Therapie eingeleitet werden.
• -Wenn während der neurologischen Toxizität ein begleitendes CRS vermutet wird, sollte dieses gemäss den Empfehlungen in Tabelle 1 behandelt werden und für die beiden in Tabelle 1 und 2 genannten Ereignisse die aggressivere Intervention angewendet werden.
• -Die Patienten sollten angewiesen werden, umgehend einen Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome einer neurologischen Toxizität auftreten.
• -Tabelle 2: Einstufung von neurologischen Toxizitäten und Behandlungsleitfaden
• -Neurologischer Toxizitätsgrada Kortikosteroide und Antikonvulsiva
• -Grad 1 Einleitung von nicht sedierenden Antikonvulsiva (z.B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällen. Falls 72 Stunden oder mehr nach der Infusion, den Patienten beobachten. Falls weniger als 72 Stunden nach der Infusion, Dexamethason 10 mg i.v. alle 12 bis 24 Stunden für 2 bis 3 Tage erwägen.
• -Grad 2 Einleitung von nicht sedierenden Antikonvulsiva (z.B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällen. Einleitung von Dexamethason 10 mg i.v. alle 12 Stunden über 2 bis 3 Tage, bei anhaltenden Symptomen auch länger. Bei einer Steroidexposition von gesamthaft über 3 Tagen ein Ausschleichen erwägen. Steroide werden bei isolierten Kopfschmerzen vom Grad 2 nicht empfohlen. Wenn nach 24 Stunden keine Besserung oder eine Verschlechterung der neurologischen Toxizität eintritt, die Dosis bzw. Häufigkeit von Dexamethason bis zu einem Maximum von 20 mg i.v. alle 6 Stunden erhöhen.
• -Grad 3 Einleitung von nicht sedierenden Antikonvulsiva (z.B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällen. Einleitung von Dexamethason 10 bis 20 mg i.v. alle 8 bis 12 Stunden. Steroide werden bei isolierten Kopfschmerzen vom Grad 3 nicht empfohlen. Wenn nach 24 Stunden keine Besserung oder eine Verschlechterung der neurologischen Toxizität eintritt, Eskalation auf Methylprednisolon (2 mg/kg Aufsättigungsdosis, gefolgt von 2 mg/kg aufgeteilt auf vier Mal täglich; innerhalb von 7 Tagen ausschleichen). Bei Verdacht auf ein Hirnödem, Hyperventilation und hyperosmolare Therapie erwägen. Gabe von hochdosiertem Methylprednisolon (1 bis 2 g, bei Bedarf alle 24 Stunden wiederholen; je nach klinischer Indikation ausschleichen) und Cyclophosphamid 1,5 g/m2.
• -Grad 4 Einleitung von nicht sedierenden Antikonvulsiva (z.B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällen. Einleitung von Dexamethason 20 mg i.v. alle 6 Stunden. Wenn nach 24 Stunden keine Besserung oder eine Verschlechterung der neurologischen Toxizität eintritt, Eskalation auf hochdosiertes Methylprednisolon (1 bis 2 g, bei Bedarf alle 24 Stunden wiederholen; je nach klinischer Indikation ausschleichen). Cyclophosphamid 1,5 g/m2 erwägen. Bei Verdacht auf ein Hirnödem, Hyperventilation und hyperosmolare Therapie erwägen. Gabe von hochdosiertem Methylprednisolon (1 bis 2 g, bei Bedarf alle 24 Stunden wiederholen; je nach klinischer Indikation ausschleichen) und Cyclophosphamid 1,5 g/m2.
• +a Critères Lee d'évaluation du CRS (Lee et al., 2014).
• +Toxicités neurologiques
• +Des toxicités neurologiques pouvant être graves ou potentiellement mortelles sont survenues après le traitement par Abecma, également en même temps qu'un CRS, après disparition du CRS et sans CRS.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition du premier événement de neurotoxicité constaté par le médecin investigateur était de 2 jours (plage: entre 1 et 10 jours) (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Surveillance et traitement des toxicités neurologiques
• +Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et symptômes de toxicités neurologiques au moins quotidiennement pendant les 10 jours suivant la perfusion d'Abecma dans l'établissement clinique qualifié (tableau 2). D'autres causes de symptômes neurologiques doivent être exclues. Les patients doivent être surveillés pendant au moins 4 semaines après la perfusion pour déceler tout signe ou symptôme de toxicité neurologique, et immédiatement traités. En cas de suspicion de toxicité neurologique, il convient de suivre les recommandations du tableau 2, si nécessaire avec des mesures de soutien et des corticostéroïdes. En cas de toxicités neurologiques sévères ou potentiellement mortelles, un traitement médical de soutien intensif doit être instauré.
• +Si un SRC concomitant est suspecté lors d'une toxicité neurologique, il doit être traité selon les recommandations du tableau 1, et l'intervention la plus agressive de celles énumérées dans les tableaux 1 et 2 doit être utilisée.
• +Les patients doivent être invités à consulter immédiatement un médecin si des signes ou symptômes de toxicité neurologique apparaissent à un moment quelconque.
• +Tableau 2: Classification des toxicités neurologiques et directives thérapeutiques
• +Degré de toxicité neurologiquea Corticostéroïdes et anticonvulsifs
• +Grade 1 Instauration d'anticonvulsifs non sédatifs (p.ex. lévétiracétam) pour prévenir les convulsions. Si 72 heures ou plus après la perfusion, observer le patient. Si moins de 72 heures après la perfusion, envisager un traitement par la dexaméthasone 10 mg i. v. toutes les 12 à 24 heures pendant 2 à 3 jours.
• +Grade 2 Instauration d'anticonvulsifs non sédatifs (p.ex. lévétiracétam) pour prévenir les convulsions. Instauration de la dexaméthasone 10 mg i. v. toutes les 12 heures pendant 2 à 3 jours, et plus longtemps en cas de symptômes persistants. En cas d'exposition aux stéroïdes d'une durée totale de 3 jours, envisager une diminution progressive. Les stéroïdes ne sont pas recommandés en cas de céphalées isolées de grade 2. En l'absence d'amélioration ou en cas d'aggravation de la toxicité neurologique après 24 heures, augmenter la dose ou la fréquence de la dexaméthasone jusqu'à un maximum de 20 mg i.v. toutes les 6 heures.
• +Grade 3 Instauration d'anticonvulsifs non sédatifs (p.ex. lévétiracétam) pour prévenir les convulsions. Instauration de la dexaméthasone 10 à 20 mg i. v. toutes les 8 à 12 heures. Les stéroïdes ne sont pas recommandés en cas de céphalées isolées de grade 3. En l'absence d'amélioration ou d'aggravation de la toxicité neurologique après 24 heures, passage à la méthylprednisolone (dose de charge de 2 mg/kg, suivie de 2 mg/kg répartis en quatre fois par jour; diminution progressive en l'espace de 7 jours). En cas de suspicion d'Å“dème cérébral, envisager une hyperventilation et un traitement hyperosmolaire. Administration de méthylprednisolone à haute dose (1 à 2 g, répéter toutes les 24 heures si nécessaire; diminuer progressivement selon l'indication clinique) et de cyclophosphamide 1,5 g/m2.
• +Grade 4 Instauration d'anticonvulsifs non sédatifs (p.ex. lévétiracétam) pour prévenir les convulsions. Administration de dexaméthasone 20 mg i. v. toutes les 6 heures. En l'absence d'amélioration ou en cas d'aggravation de la toxicité neurologique après 24 heures, passer à une dose élevée de méthylprednisolone (1 à 2 g, à répéter toutes les 24 heures si nécessaire; diminuer progressivement selon l'indication clinique). Envisager un traitement par cyclophosphamide 1,5 g/m2. En cas de suspicion d'Å“dème cérébral, envisager une hyperventilation et un traitement hyperosmolaire. Administration de méthylprednisolone à haute dose (1 à 2 g, répéter toutes les 24 heures si nécessaire; diminuer progressivement selon l'indication clinique) et de cyclophosphamide 1,5 g/m2.
• -a Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse des National Cancer Institute (USA) zur Einstufung neurologischer Toxizitäten.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Bei der Infusion von Abecma können allergische Reaktionen auftreten. Schwere Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, können auf Dimethylsulfoxid (DMSO) in Abecma zurückzuführen sein.
• -Infektionen und febrile Neutropenie
• -Abecma sollte nicht an Patienten mit aktiven Infektionen oder entzündlichen Erkrankungen verabreicht werden. Schwere, lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Infektionen sind bei Patienten nach der Infusion von Abecma aufgetreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen vor und nach der Infusion mit Abecma auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Prophylaktische, präventive bzw. therapeutische Antimikrobiotika sollten gemäss den lokalen institutionellen Richtlinien verabreicht werden.
• -Febrile Neutropenie wurde bei Patienten nach der Infusion von Abecma beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») und kann gleichzeitig mit CRS auftreten. Bei Auftreten von febriler Neutropenie muss der Patient auf eine Infektion hin abgeklärt und je nach medizinischer Indikation mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeiten und anderen unterstützenden Massnahmen behandelt werden.
• -Virusreaktivierung
• -Infektionen mit dem Cytomegalovirus (CMV), die zu Lungenentzündung und Tod führten, sind nach der Verabreichung von Abecma aufgetreten. Eine CMV-Reaktivierung ist gemäss den klinischen Leitlinien zu überwachen und zu behandeln.
• -Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), die in manchen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führt, kann bei Patienten auftreten, die mit gegen Plasmazellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden.
• -Vor der Zellgewinnung für die Herstellung sind Screenings auf das CMV, HBV, aktives HIV und aktives HCV gemäss den klinischen Leitlinien durchzuführen.
• -Erwägen Sie eine antivirale Therapie gemäss den lokalen klinischen Leitlinien /der klinischen Praxis, um eine Virusreaktivierung zu vermeiden.
• -Länger anhaltende Zytopenien
• -Die Patienten können nach einer lymphodepletierenden Chemotherapie und Infusion mit Abecma länger anhaltende Zytopenien entwickeln (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Blutwerte sollten vor und nach der Infusion mit Abecma überwacht werden. Eine Zytopenie sollte überwacht werden. Die Ãœberwachung sollte gemäss den lokalen klinischen Leitlinien mit Unterstützung von myeloischen Wachstumsfaktoren und Blutprodukttransfusionen erfolgen.
• -Hypogammaglobulinämie
• -Plasmazellaplasie und Hypogammaglobulinämie können bei Patienten auftreten, die mit Abecma behandelt werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Immunglobulinspiegel müssen nach der Behandlung mit Abecma überwacht und gemäss den lokalen klinischen Leitlinien gehandhabt werden, einschliesslich Infektionsvorkehrungen, antibiotischer oder antiviraler Prophylaxe und Immunglobulinersatz.
• -Verwendung von Lebendimpfstoffen
• -Die Sicherheit der Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während und nach der Behandlung mit Abecma wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird für mindestens 6 Wochen vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie, während der Behandlung mit Abecma und bis zur Erholung des Immunsystems nach der Behandlung mit Abecma nicht empfohlen.
• -Sekundäre Malignome
• -Patienten, die mit Abecma behandelt werden, können sekundäre Malignome entwickeln. Die Patienten sollten lebenslang auf sekundäre Malignome überwacht werden. Falls ein sekundäres Malignom mit T-Zell-Ursprung auftritt, sollte die Zulassungsinhaberin kontaktiert werden, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für Tests zu erhalten.
• -Spende von Blut, Organen, Gewebe und Zellen
• -Mit Abecma behandelte Patienten, dürfen kein Blut, Organe, Gewebe und Zellen für Transplantationen spenden.
• -Frühere Stammzelltransplantation
• -Es wird nicht empfohlen, dass Patienten Abecma innerhalb von 4 Monaten nach einer allogenen Stammzelltransplantation (SCT) erhalten, da das potenzielle Risiko einer sich verschlimmernden Graft-versus-Host-Disease (GVHD) besteht. Die Leukapherese zur Herstellung von Abecma sollte frühestens 12 Wochen nach einer allogenen SCT erfolgen.
• -Hilfsstoffe
• -Abecma enthält bis zu 33 mmol (752 mg) Natrium pro Dosis, was 37,6% der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen entspricht.
• -Abecma enthält bis zu 7 mmol (274 mg) Kalium pro Dosis. Dies ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit einer kontrollierten kaliumarmen Ernährung zu berücksichtigen.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
• -Interaktionen zwischen Arzneimitteln/Laboruntersuchungen
• -HIV und das Lentivirus, das zur Herstellung von Abecma verwendet wird, haben einen begrenzten, kurzen Bereich identischen genetischen Materials (RNA). Daher können einige kommerzielle HIV-Nukleinsäuretests bei Patienten, die Abecma erhalten haben, falsch-positive Ergebnisse liefern.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütungsmethoden bei Männern und Frauen
• -Der Schwangerschaftsstatus von gebärfähigen Frauen sollte vor Beginn der Behandlung mit Abecma mittels Schwangerschaftstests überprüft werden.
• -Es liegen nicht genügend Expositionsdaten vor, um eine Empfehlung hinsichtlich der Dauer der Verhütung nach der Behandlung mit Abecma abzugeben.
• -Informationen über die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütungsmethode bei Patientinnen, die eine lymphodepletierende Chemotherapie erhalten, entnehmen Sie bitte der Fachinformationen von Fludarabin und Cyclophosphamid.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Abecma bei schwangeren Frauen vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Abecma durchgeführt, um zu beurteilen, ob Abecma bei Verabreichung an eine schwangere Frau zu einer Schädigung des Fötus führen kann.
• -Es ist nicht bekannt, ob Abecma das Potenzial hat, auf den Fötus übertragen zu werden. Basierend auf dem Wirkmechanismus können die transduzierten Zellen, falls sie die Plazentaschranke überschreiten, fetale Toxizität verursachen, darunter Plasmazellaplasie oder Hypogammaglobulinämie. Daher wird Abecma nicht für schwangere Frauen empfohlen und eine Schwangerschaft nach der Infusion mit Abecma sollte mit dem behandelnden Arzt bzw. der behandelnden Ärztin besprochen werden. Die Immunglobulinspiegel bei Neugeborenen von Müttern, die mit Abecma behandelt wurden, sollten gemessen werden.
• -Stillzeit
• -Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Abecma in der Muttermilch, die Wirkung auf den gestillten Säugling und die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Die Vorteile des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit sollten ebenso erwogen werden wie die klinische Notwendigkeit für Abecma seitens der Mutter und die möglichen nachteiligen Auswirkungen auf den gestillten Säugling durch Abecma bzw. durch die zugrunde liegende Erkrankung der Mutter.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten über Beeinflussungen der Fertilität durch Abecma vor.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Da neurologische Ereignisse, einschliesslich Bewusstseinsveränderungen und Krampfanfälle, auftreten können, besteht für Patienten, die Abecma erhalten, in den 8 Wochen nach der Abecma-Infusion das Risiko einer Veränderung oder Einschränkung des Bewusstseinszustands oder der Koordination. Weisen Sie die Patienten darauf hin, für mindestens 8 Wochen nach der Abecma-Infusion nicht im Strassenverkehr teilzunehmen und keine gefährlichen Arbeiten oder Tätigkeiten wie das Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen durchzuführen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber Abecma in den Studien KarMMa und CRB-401 wider, in denen 184 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom Abecma erhielten (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Die mediane Dauer der Nachkontrollen betrug 15,5 Monate.
• -Zu den häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥20 %) gehörten Neutropenie, CRS, Anämie, Thrombozytopenie, Infektionen – Erreger nicht spezifiziert, Leukopenie, Müdigkeit, Diarrhö, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Ãœbelkeit, Lymphopenie, Pyrexie, Husten, Hypokalzämie, Virusinfektionen, Kopfschmerzen, Hypomagnesiämie, Infektion der oberen Atemwege, Arthralgie, periphere Ödeme und verminderter Appetit; zu den weiteren häufigen Nebenwirkungen, die in einer geringeren Häufigkeit auftraten und als klinisch relevant eingestuft wurden, gehörten Hypogammaglobulinämie (19,6 %), febrile Neutropenie (16,3 %), Pneumonie (10,3 %), Tremor (8,2 %), Somnolenz (5,4 %), Aphasie (4,3 %), Enzephalopathie (4,3 %) und Synkope (4,3 %).
• -Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 70,1 % der Patienten auf. Zu den häufigsten (grösser oder gleich 5 %) schwerwiegenden Nebenwirkungen gehörten CRS (17,4 %), Pneumonie (7,1 %), febrile Neutropenie (6,0 %) und Pyrexie (6,0 %); zu den weiteren schwerwiegenden Nebenwirkungen, die in einer geringeren Häufigkeit auftraten und als klinisch relevant eingestuft wurden, gehörten Neutropenie (4,3%), Sepsis (3,8%), Thrombozytopenie (3,8 %), Verwirrtheitszustand (2,2 %), Dyspnoe (2,2 %), Hypoxie (1,6 %), Veränderungen des geistigen Zustands (1,6 %) und Enzephalopathie (1,6 %).
• -Die häufigsten (grösser oder gleich 5 %) Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 waren Neutropenie (88,6 %), Anämie (58,2 %), Thrombozytopenie (53,3 %), Leukopenie (45,1 %), Lymphopenie (30,4 %), und Infektionen (Erreger nicht spezifiziert; 17,9 %), Hypophosphatämie (17,4 %), febrile Neutropenie (14,7 %), Hypokalzämie (7,1 %), Virusinfektionen (7,1 %), Pneumonie (6,0 %), CRS (5,4 %), Hypertonie (5,4 %), Hyponatriämie (5,4 %).
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in den Studien KarMMa und CRB-401 bei Patienten unter Abecma in den Zieldosisstufen von 150 bis 450 x 106 CAR-positiven T-Zellen (siehe Tabelle 3 im Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für den entsprechenden Dosisbereich von CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen) auftraten, werden im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse und nach Häufigkeit dargestellt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit dargestellt.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungena
• -Sehr häufig: Infektionen (Erreger nicht spezifiziert) (53,8 %), Virusinfektionen (26,1 %), bakterielle Infektionen (14,1 %).
• -Häufig: Pilzinfektionen.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (91,3 %), Anämie (70,7 %), Thrombozytopenie (66,8 %), Leukopenie (48,4 %), Lymphopenie (31,5 %), febrile Neutropenie (16,3 %).
• -Häufig: Disseminierte intravaskuläre Gerinnung.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr häufig: Zytokinfreisetzungssyndrom (81,0 %), Hypogammaglobulinämie (19,6 %).
• -Häufig: Hämophagozytische Lymphohistiozytose.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hypokaliämie (34,2 %), Hypophosphatämie (32,6 %), Hypokalzämie (26,6 %), Hypomagnesiämie (22,3 %), verminderter Appetit (19,6 %), Hypoalbuminämie (19,6 %), Hyponatriämie (18,5 %).
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit, Deliriumb.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzenc (28,8 %), Enzephalopathied (27,2 %), Schwindele (19,6 %).
• -Häufig: Tremor, motorische Dysfunktionf, Aphasieg, Ataxieh, Hemiparese, Krampfanfall.
• -Herzerkrankungen
• -Sehr häufig: Tachykardiei (25,5 %).
• -Häufig: Vorhofflimmern.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hypotoniej (25,0 %), Hypertonie (13,0 %).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Hustenk (27,7 %), Dyspnoel (15,8 %).
• -Häufig: Hypoxie, Lungenödem.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhö (36,4 %), Ãœbelkeit (32,6 %), Obstipation (19,6 %), Erbrechen (17,9 %).
• -Häufig: Gastrointestinale Blutungenm.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Arthralgie (20,7 %).
• -Häufig: Myalgie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Müdigkeitn (41,3 %), Pyrexie (28,8 %), Ödemeo (25,0 %), Schüttelfrost (15,2 %), Asthenie (12,0 %).
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht (13,6 %), Aspartat-Aminotransferase erhöht (12,5 %).
• -Häufig: Alanin-Aminotransferase erhöht, C-reaktives Protein erhöht.
• -a Die zur Systemorganklasse der Infektionen und parasitären Erkrankungen gehörenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Erregertyp gruppiert.
• -b Delirium umfasst Delirium, Orientierungslosigkeit und Halluzination.
• -c Kopfschmerzen umfasst Kopfschmerzen und Kopfbeschwerden.
• -d Enzephalopathie umfasst Amnesie, Bradyphrenie, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, Störung der Aufmerksamkeit, Dyskalkulie, Dysgraphie, Enzephalopathie, Lethargie, Gedächtnisstörung, Veränderungen des geistigen Zustands, metabolische Enzephalopathie, Somnolenz und toxische Enzephalopathie.
• -e Schwindel umfasst Schwindel, Präsynkope, Synkope und Vertigo.
• -f Motorische Dysfunktion umfasst motorische Dysfunktion, Muskelkrämpfe und Muskelschwäche.
• -g Aphasie umfasst Aphasie und Dysarthrie.
• -h Ataxie umfasst Ataxie und Gangstörung.
• -i Tachykardie umfasst Sinustachykardie und Tachykardie.
• -j Hypotonie umfasst Hypotonie und orthostatische Hypotonie.
• -k Husten umfasst Husten und Hustensyndrom der oberen Atemwege.
• -l Dyspnoe umfasst Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.
• -m Gastrointestinale Blutungen umfassen gastrointestinale Blutungen, Hämorrhoidalblutungen, Meläna und Mundblutungen.
• -n Müdigkeit umfasst Müdigkeit und Unwohlsein.
• -o Ödeme umfassen Ödeme, Gesichtsödeme, generalisierte Ödeme, periphere Ödeme und periphere Schwellungen.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Nicht zutreffend.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Immunogenität
• -Abecma hat das Potenzial, Antikörper gegen das Arzneimittel zu induzieren. In klinischen Studien wurde die humorale Immunogenität von Abecma durch Bestimmung der Anti-CAR-Antikörper im Serum vor und nach der Verabreichung gemessen.
• -In den gepoolten Studien (KarMMa und CRB-401) wurden 4,3 % der Patienten positiv auf Anti-CAR-Antikörper vor der Infusion getestet, und bei 50,5 % der Patienten wurden Anti-CAR-Antikörper nach der Infusion nachgewiesen. Es gibt keine Nachweise darauf, dass das Vorhandensein von Anti-CAR-Antikörpern vor oder nach der Infusion einen Einfluss auf die Zellexpansion, Sicherheit oder Wirksamkeit von Abecma hat.
• -Zytokinfreisetzungssyndrom
• -In den gepoolten Studien traten bei 81,0 % der Patienten, die Abecma erhielten, ein CRS auf. Ein CRS vom Grad 3 oder höher (Einstufungssystem nach Lee) wurde bei 5,4 % der Patienten beobachtet und bei 0,5 % der Patienten verlief es tödlich (Grad 5). Die mediane Zeit bis zum Auftreten (ungeachtet des Grades), betrug 1 Tag (Bereich: 1 bis 17 Tage) und die mediane Dauer des CRS betrug 5 Tage (Bereich: 1 bis 63 Tage).
• -Zu den häufigsten Manifestationen des CRS gehörten Pyrexie (78,3 %), Hypotonie (32,1 %), Tachykardie (25,5 %), Schüttelfrost (23,4%), Hypoxie (16,3 %), erhöhtes C-reaktives Protein (16,3 %), Kopfschmerzen (14,7 %) und Müdigkeit (10,9 %). Zu den Ereignissen vom Grad 3 oder höher, die im Zusammenhang mit CRS beobachtet wurden, gehörten Vorhofflimmern, Kapillarlecksyndrom, Hypotonie, Hypoxie und hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagenaktivierungssyndrom (HLH/MAS).
• -Von den 184 Patienten erhielten 45,1 % der Patienten Tocilizumab; 32,6 % erhielten eine einzelne Verabreichung und 12,5 % mehr als eine Dosis Tocilizumab zur Behandlung des CRS. Insgesamt erhielten über alle Zieldosisstufen 15,8 % der Patienten mindestens eine Dosis Kortikosteroide zur Behandlung des CRS. Von den 92 Patienten mit der Zieldosis von 450 x 106 CAR-positiven T-Zellen erhielten 54,3 % der Patienten Tocilizumab und 22,8 % mindestens eine Dosis Kortikosteroide zur Behandlung des CRS.
• -Neurologische Toxizitäten
• -In den gepoolten Studien umfassten die häufigsten neurologischen oder psychiatrischen unerwünschten Wirkungen der 184 Patienten (unabhängig davon, ob der Prüfarzt eine Neurotoxizität feststellte) Kopfschmerzen (28,8 %), Schwindel (15,2 %), Verwirrtheitszustand (13,0 %), Schlaflosigkeit (9,8 %), Angstzustände (8,2 %), Tremor (8,2 %) und Somnolenz (6,5 %). Zu den weiteren neurologischen unerwünschten Wirkungen, die weniger häufig auftraten und als klinisch relevant eingestuft wurden, gehörten Aphasie (4,3 %) und Enzephalopathie (4,3 %).
• -Von den Prüfärzten festgestellte Neurotoxizität, die primäre Methode zur Beurteilung einer CAR-T-Zellassoziierten Neurotoxizität, trat in der KarMMa-Studie bei 18,0 % der 128 Patienten auf, die Abecma erhielten, einschliesslich Grad 3 bei 3,1 % der Patienten (ohne Ereignisse vom Grad 4 oder 5). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses der Neurotoxizität betrug 2 Tage (Bereich: 1 bis 10). Die mediane Dauer der vom Prüfarzt festgestellten Neurotoxizität betrug 3 Tage (Bereich: 1 bis 26 Tage). Insgesamt erhielten über alle Zieldosisstufen 7,8 % der Patienten mindestens eine Kortikosteroid-Behandlung als Behandlung von CAR-T-Zell-assoziierter Neurotoxizität und bei der Zieldosis von 450 x 106 CAR-positiven T-Zellen 14,8 % der Patienten mindestens eine Kortikosteroide-Behandlung. Zu den häufigsten Manifestationen der von Prüfärzten festgestellten Neurotoxizität gehörten Verwirrtheitszustand (9,4 %), Enzephalopathie (5,5 %), Aphasie (4,7 %), Halluzinationen (3,1 %) und veränderter Gemütszustand (3,1 %).
• -Infektionen und febrile Neutropenie
• -In den gepoolten Studien traten Infektionen (bei 71,2 % der Patienten auf. Infektionen vom Grad 3 oder 4 traten bei 23,4 % der Patienten auf. Infektionen vom Grad 3 oder 4 mit einem nicht spezifizierten Erreger traten bei 17,9 %, Virusinfektionen bei 7,1 %, bakterielle Infektionen bei 3,8 % und Pilzinfektionen bei 0,5 % der Patienten auf. Tödlich verlaufende Infektionen mit einem nicht spezifizierten Erreger wurden bei 1,6 % der Patienten beobachtet und 0,5 % der Patienten hatten eine tödlich verlaufende Pilz- bzw. Virusinfektion.
• -Febrile Neutropenie (Grad 3 oder 4) wurde bei 14,7 % der Patienten nach der Abecma-Infusion beobachtet und kann gleichzeitig mit einem CRS auftreten.
• -Länger anhaltende Zytopenien
• -Nach einer Chemotherapie zur Lymphozytendepletion und einer Abecma-Infusion können bei Patienten länger andauernde Zytopenien auftreten. In den gepoolten Studien hatten 62 der 178 Patienten (34,8 %) eine Neutropenie vom Grad 3 oder 4 sowie 80 der 110 Patienten (72,7 %) eine Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 während des ersten Monats nach der Abecma-Infusion, die bis zur letzten Untersuchung während des ersten Monats nicht zurückgegangen war. Von den 62 Patienten mit einer Neutropenie, die nicht innerhalb des ersten Monats zurückging, erholten sich 82,3 % von der Neutropenie vom Grad 3 oder 4 in einer medianen Zeit bis zur Erholung von 1,9 Monaten nach der Abecma-Infusion. Von den 80 Patienten mit einer Thrombozytopenie, die nicht innerhalb des ersten Monats zurückging, erholten sich 71,3 % von der Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 in einer medianen Zeit bis zur Erholung von 2,2 Monaten. Angaben zur Ãœberwachung und Behandlung sind im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführt.
• -Hypogammaglobulinämie
• -Bei 19,6 % der mit Abecma in gepoolten Studien behandelten Patienten wurde über Hypogammaglobulinämie berichtet.
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Abecma wird nur durch geschultes medizinisches Personal verabreicht. Die Risiken einer Ãœberdosierung sind nicht bekannt.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -Noch nicht zugewiesen.
• -Wirkungsmechanismus
• -Abecma ist eine chimäre Antigenrezeptor-positive T-Zelltherapie (CAR-positive T-Zelltherapie), die auf das B-Zell-Reifungsantigen abzielt, das auf der Oberfläche von normalen und malignen Plasmazellen exprimiert wird. Das CAR-Konstrukt enthält eine Anti-BCMA-scFv-Zieldomäne für die Antigenspezifität, eine Transmembrandomäne, eine CD3-Zeta-T-Zell-Aktivierungsdomäne und eine 4-1BB kostimulatorische Domäne. Die antigenspezifische Aktivierung von Abecma führt zu CAR-positiver T-Zellproliferation, Zytokinsekretion und anschliessender zytolytischer Abtötung von BCMA-exprimierenden Zellen.
• -Pharmakodynamik
• -Nicht zutreffend.
• -Klinische Wirksamkeit
• -KarMMa war eine offene, einarmige, multizentrische Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Abecma bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, die mindestens drei vorhergehende Antimyelom-Therapien erhalten hatten, darunter ein immunmodulatorischer Wirkstoff, einen Proteasom-Inhibitor und einen Anti-CD38-Antikörper.
• -Die Studie bestand aus einer Vorbehandlung (Screening, Leukapherese und Ãœberbrückungstherapie [falls erforderlich]), einer Behandlung (lymphodepletierende Chemotherapie [LDC] und Abecma-Infusion) und einer Nachsorge (laufend) für mindestens 24 Monate nach der Abecma-Infusion oder bis zur dokumentierten Krankheitsprogression, je nachdem, welcher Zeitraum länger war. Der LDC-Abschnitt war ein 3-tägiger Zyklus von Cyclophosphamid (300 mg/m2 i.v. Infusion täglich über 3 Tage) und Fludarabin (30 mg/m2 i.v. Infusion täglich über 3 Tage), der 5 Tage vor dem angestrebten Infusionsdatum von Abecma begann.
• -Die Patienten mussten nach der Abecma-Infusion 14 Tage lang im Spital bleiben und wurden hinsichtlich potenzieller CRS und Neurotoxizität überwacht und behandelt.
• -Die mit Abecma behandelte Population wies einen hohen Grad an Refraktärität gegenüber früheren Antimyelom-Behandlungen auf: 84,4 % der Studienteilnehmenden waren dreifach refraktär (d.h. refraktär gegenüber einem immunmodulatorischen Wirkstoff, einem Protease-Inhibitor und einem Anti-CD38-Antikörper).
• -Die Zieldosen in der klinischen Studie waren 150, 300 oder 450 x 106 CAR-positive T-Zellen pro Infusion. Der zulässige Dosisbereich betrug 150 bis 540 x 106 CAR-positive T-Zellen. Die folgende Tabelle 3 zeigt die in der klinischen Studie verwendeten Zieldosen, basierend auf den gesamten CAR-positiven T-Zellen, und den entsprechenden Bereich der tatsächlich verabreichten Dosis, definiert als CAR-positive lebensfähige T-Zellen.
• -Tabelle 3: Gesamtdosis der CAR-positiven T-Zellen mit dem entsprechenden Dosisbereich der CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen (x106)
• -Zieldosis basierend auf den gesamten CAR-positiven T-Zellen, einschliesslich lebensfähiger und nicht lebensfähiger Zellen (x106) CAR-positive lebensfähige T-Zellen (x106) (min, max)
• -150 133 to 181
• -300 254 to 299
• -450 307 to 485
• +a Critères de terminologie généraux pour les événements indésirables du National Cancer Institute (USA) pour la classification des toxicités neurologiques.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions allergiques peuvent survenir lors de la perfusion d'Abecma. Des réactions d'hypersensibilité sévères, y compris une anaphylaxie, peuvent être dues au diméthylsulfoxyde (DMSO) contenu dans Abecma.
• +Infections et neutropénie fébrile
• +Abecma ne doit pas être administré aux patients présentant des infections actives ou des maladies inflammatoires. Des infections graves, potentiellement mortelles ou mortelles sont survenues chez des patients après la perfusion d'Abecma (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés avant et après la perfusion d'Abecma pour déceler tout signe et symptôme d'infection et traités en conséquence. Des antimicrobiens prophylactiques, préventifs ou thérapeutiques, doivent être administrés conformément aux directives institutionnelles locales.
• +Une neutropénie fébrile a été observée chez des patients après la perfusion d'Abecma (voir rubrique «Effets indésirables») et peut survenir en même temps que le CRS. En cas de survenue d'une neutropénie fébrile, le patient doit être examiné pour détecter une éventuelle infection et, en fonction de l'indication médicale, traité avec des antibiotiques à large spectre, des liquides et d'autres mesures de soutien.
• +Réactivation virale
• +Des infections au cytomégalovirus (CMV) ayant entraîné une pneumonie et la mort sont survenues après l'administration d'Abecma. Une réactivation du CMV doit être surveillée et traitée conformément aux directives cliniques.
• +Une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), qui entraîne dans certains cas une hépatite fulminante, une défaillance hépatique et la mort, peut survenir chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les plasmocytes.
• +Le dépistage du CMV, du VHB, du VIH actif et du VHC actif doit être effectué conformément aux directives cliniques avant la collecte des cellules pour la préparation.
• +Envisagez un traitement antiviral conformément aux directives cliniques locales/à la pratique clinique afin d'éviter une réactivation du virus.
• +Cytopénies prolongées
• +Les patients peuvent développer des cytopénies prolongées après une chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion d'Abecma (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Les paramètres hématologiques doivent être surveillés avant et après la perfusion d'Abecma. Une cytopénie doit être surveillée. La surveillance doit être effectuée conformément aux directives cliniques locales, avec l'aide de facteurs de croissance myéloïdes et de transfusions de produits sanguins.
• +Hypogammaglobulinémie
• +Une aplasie des plasmocytes et une hypogammaglobulinémie peuvent survenir chez les patients traités par Abecma (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Les taux d'immunoglobulines doivent être surveillés après le traitement par Abecma et gérés conformément aux lignes directrices cliniques locales, y compris les précautions contre les infections, la prophylaxie antibiotique ou antivirale et un traitement substitutif par immunoglobulines.
• +Utilisation de vaccins vivants
• +La sécurité de l'immunisation par des vaccins viraux vivants pendant et après le traitement par Abecma n'a pas été étudiée. La vaccination avec des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée pendant au moins 6 semaines avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, pendant le traitement par Abecma et jusqu'à la récupération immunitaire après le traitement par Abecma.
• +Tumeurs malignes secondaires
• +Les patients traités par Abecma peuvent développer des tumeurs malignes secondaires. Les patients doivent être surveillés à vie pour déceler d'éventuelles tumeurs malignes secondaires. En cas de survenue d'une tumeur maligne secondaire issue des cellules T, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit être contacté pour obtenir des instructions sur le prélèvement d'échantillons de patients aux fins de tests.
• +Don de sang, dons d'organes, de tissus et de cellules
• +Les patients traités par Abecma ne doivent pas faire de don de sang, d'organes, de tissus et de cellules pour les transplantations.
• +Antécédents de greffe de cellules souches
• +Il n'est pas recommandé aux patients de recevoir Abecma dans les 4 mois suivant une greffe de cellules souches (GCS) allogéniques, car il existe un risque potentiel d'aggravation de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD). La leucaphérèse permettant de produire Abecma doit être réalisée au plus tôt 12 semaines après une GCS allogénique.
• +Excipients
• +Abecma contient jusqu'à 33 mmol (752 mg) de sodium par dose, ce qui équivaut à 37,6% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
• +Abecma contient jusqu'à 7 mmol (274 mg) de potassium par dose. Ceci doit être pris en compte chez les patients présentant une insuffisance rénale et chez les patients ayant une alimentation contrôlée pauvre en potassium.
• +Interactions
• +Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
• +Interactions entre les médicaments et les analyses de laboratoire
• +Le VIH et le lentivirus utilisé pour la fabrication d'Abecma présentent du matériel génétique identique (ARN) sur un domaine limité et court. C'est pourquoi certains tests commerciaux de dépistage du VIH utilisant les acides nucléiques peuvent avoir des résultats faux positifs chez les patients ayant reçu Abecma.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer/méthodes de contraception chez l'homme et la femme
• +Le statut de grossesse des femmes en âge de procréer doit être contrôlé avant le début du traitement par Abecma au moyen d'un test de grossesse.
• +Les données d'exposition disponibles sont insuffisantes pour émettre une recommandation concernant la durée de la contraception après le traitement par Abecma.
• +Pour de plus amples informations sur la nécessité d'une méthode contraceptive efficace chez les patientes ayant reçu une chimiothérapie lymphodéplétive, veuillez consulter les informations professionnelles de la fludarabine et du cyclophosphamide.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Abecma chez les femmes enceintes. Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement n'a été réalisée chez l'animal avec Abecma pour évaluer si Abecma peut entraîner une lésion du fÅ“tus en cas d'administration à une femme enceinte.
• +On ne sait pas si Abecma peut être transmis au fÅ“tus. Sur la base du mécanisme d'action, les cellules transduites, si elles passent la barrière placentaire, peuvent provoquer une toxicité fÅ“tale, notamment une aplasie des plasmocytes ou une hypogammaglobulinémie. Par conséquent, Abecma n'est pas recommandé pour les femmes enceintes et toute grossesse survenant après la perfusion d'Abecma doit faire l'objet d'une discussion avec le médecin traitant. Les taux d'immunoglobuline chez les nouveau-nés de mères traitées par Abecma doivent être mesurés.
• +Allaitement
• +Il n'existe aucune donnée sur la présence d'Abecma dans le lait maternel, l'effet sur le nourrisson allaité et les effets sur la production de lait. Les bénéfices de l'allaitement pour le développement et la santé doivent être pris en compte, ainsi que la nécessité clinique d'Abecma pour la mère et les effets indésirables potentiels sur le nourrisson allaité d'Abecma ou de l'affection sous-jacente de la mère.
• +Fertilité
• +Aucune donnée n'est disponible sur les effets d'Abecma sur la fertilité.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Étant donné que des événements neurologiques, y compris des modifications de la conscience et des crises convulsives, peuvent survenir, il existe un risque de modification ou de diminution de l'état de conscience ou de la coordination chez les patients ayant reçu Abecma au cours des 8 semaines suivant la perfusion d'Abecma. Indiquez aux patients de ne pas conduire de véhicule pendant au moins 8 semaines après la perfusion d'Abecma et de ne pas effectuer d'activités ou de travaux dangereux tels que l'utilisation de machines lourdes ou potentiellement dangereuses.
• +Effets indésirables
• +Les données de sécurité décrites dans cette section reflètent l'exposition à Abecma dans les études KarMMa et CRB-401, dans lesquelles 184 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire ont reçu Abecma (voir la rubrique «Efficacité clinique»). La durée médiane du suivi était de 15,5 mois.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥20%) ont été les suivants: neutropénie, CRS, anémie, thrombocytopénie, infections – agent pathogène non spécifié, leucopénie, fatigue, diarrhée, hypokaliémie, hypophosphatémie, nausées, lymphopénie, pyrexie, toux, hypocalcémie, infections virales, céphalées, hypomagnésémie, infection des voies respiratoires supérieures, arthralgie, Å“dème périphérique et diminution de l'appétit; les autres effets indésirables fréquents qui sont survenus à une fréquence moindre et qui ont été considérés comme cliniquement pertinents incluent hypogammaglobulinémie (19,6%), neutropénie fébrile (16,3%), pneumonie (10,3%), tremblements (8,2%), somnolence (5,4%), aphasie (4,3%), encéphalopathie (4,3%) et syncope (4,3%).
• +Des effets secondaires graves sont survenus chez 70,1% des patients. Les effets indésirables graves les plus fréquents (5% des patients ou plus) ont été: CRS (17,4%), pneumonie (7,1%), neutropénie fébrile (6,0%) et pyrexie (6,0%); les autres effets indésirables graves survenus à une fréquence moindre et considérés comme cliniquement pertinents incluent: neutropénie (4,3%), septicémie (3,8%), thrombocytopénie (3,8%), état confusionnel (2,2%), dyspnée (2,2%), hypoxie (1,6%), altérations de l'état mental (1,6%) et encéphalopathie (1,6%).
• +Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents (5% des patients ou plus) ont été neutropénie (88,6%), anémie (58,2%), thrombocytopénie (53,3%), leucopénie (45,1%), lymphopénie (30,4%) et infections (agents pathogènes non spécifiés; 17,9%), hypophosphatémie (17,4%), neutropénie fébrile (14,7%), hypocalcémie (7,1%), infections virales (7,1%), pneumonie (6,0%), CRS (5,4%), hypertension (5,4%), hyponatrémie (5,4%).
• +Les effets indésirables du médicament, survenus chez les patients traités par Abecma aux niveaux de dose cibles de 150 à 450 x 106 cellules T CAR-positives (voir le tableau 3 de la section Efficacité clinique pour la fourchette de doses correspondante de cellules T viables CAR-positives) dans les études KarMMa et CRB-401 sont présentés ci-dessous par classe d'organe du système MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par fréquence décroissante.
• +Infections et infestationsa
• +Très fréquents: infections (agents pathogènes non spécifiés) (53,8%), infections virales (26,1%), infections bactériennes (14,1%).
• +Fréquents: infections fongiques.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: neutropénie (91,3%), anémie (70,7%), thrombocytopénie (66,8%), leucopénie (48,4%), lymphopénie (31,5%), neutropénie fébrile (16,3%).
• +Fréquents: coagulation intravasculaire disséminée.
• +Affections du système immunitaire
• +Très fréquents: syndrome de libération de cytokines (81,0%), hypogammaglobulinémie (19,6%).
• +Fréquents: lymphohistiocytose hémophagocytaire.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: hypokaliémie (34,2%), hypophosphatémie (32,6%), hypocalcémie (26,6%), hypomagnésémie (22,3%), perte d'appétit (19,6%), hypoalbuminémie (19,6%), hyponatrémie (18,5%).
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: insomnie, délireb.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphaléesc (28,8%), encéphalopathied (27,2%), vertigese (19,6%).
• +Fréquents: tremblements, dysfonction motricef, Aphasieg, ataxieh, hemiparésie, convulsions.
• +Affections cardiaques
• +Très fréquents: tachycardiei (25,5%).
• +Fréquents: fibrillation auriculaire.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypotensionj (25,0 %), hypertension (13,0%).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: touxk (27,7%), dyspnéel (15,8%).
• +Fréquents: hypoxie, Å“dème pulmonaire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (36,4%), nausées (32,6%), constipation (19,6%), vomissements (17,9%).
• +Fréquents: hémorragies gastro-intestinalesm.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: arthralgie (20,7%).
• +Fréquents: myalgie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatiguen (41,3%), pyrexie (28,8%), Å“dèmeso (25,0%), frissons (15,2%), asthénie (12,0%).
• +Examens
• +Très fréquents: augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang (13,6%), élévation de l'aspartate aminotransférase (12,5%).
• +Fréquents: augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de la protéine C réactive.
• +a Les effets indésirables du médicament liés à la classe de systèmes d'organes des infections et des maladies parasitaires sont groupés en fonction du type de pathogène.
• +b Le délire englobe délire, désorientation et hallucination.
• +c Les céphalées englobent maux de tête et migraines.
• +d L'encéphalopathie comprend amnésie, bradyphrénie, trouble cognitif, état confusionnel, troubles de l'attention, dyscalculie, dysgraphie, encéphalopathie, léthargie, troubles de la mémoire, modifications de l'état mental, encéphalopathie métabolique, somnolence et encéphalopathie toxique.
• +e Les vertiges englobent vertiges, présyncope, syncope et étourdissements.
• +f La dysfonction motrice englobe dysfonction motrice, crampes musculaires et faiblesse musculaire.
• +g L'aphasie englobe aphasie et dysarthrie.
• +h L'ataxie englobe ataxie et troubles de la marche.
• +i La tachycardie englobe tachycardie sinusale et tachycardie.
• +j L'hypotension englobe hypotension et hypotension orthostatique.
• +k La toux englobe toux et syndrome de toux des voies respiratoires supérieures.
• +l La dyspnée englobe dyspnée et essoufflement à l'effort.
• +m Les hémorragies gastro-intestinales englobent saignements gastro-intestinaux, saignements hémorroïdaux, méléna et saignements buccaux.
• +n La fatigue englobe fatigue et malaise.
• +o Les Å“dèmes englobent Å“dèmes, Å“dèmes faciaux, Å“dèmes généralisés, Å“dèmes périphériques et gonflements périphériques.
• +Effets indésirables après la mise sur le marché
• +Sans objet.
• +Description de certains effets indésirables du médicament
• +Immunogénicité
• +Abecma peut induire la production d'anticorps dirigés contre le médicament. Dans des études cliniques, l'immunogénicité humorale d'Abecma a été mesurée avant et après l'administration par détermination des anticorps anti-CAR dans le sérum.
• +Dans les études groupées (KarMMa et CRB-401), 4,3% des patients ont été testés positifs aux anticorps anti-CAR avant la perfusion et 50,5% des patients ont présenté des anticorps anti-CAR après la perfusion. Il n'existe aucune preuve que la présence d'anticorps anti-CAR avant ou après la perfusion ait un quelconque effet sur l'expansion cellulaire, la sécurité ou l'efficacité d'Abecma.
• +Syndrome de libération de cytokines
• +Dans les études groupées, 81,0% des patients ayant reçu Abecma ont présenté un CRS. Un CRS de grade 3 ou supérieur (système de classement selon Lee) a été observé chez 5,4% des patients et, chez 0,5% des patients, il s'est avéré mortel (grade 5). Le délai médian jusqu'à l'apparition (indépendamment du degré d'intensité) était de 1 jour (entre 1 et 17 jours) et la durée médiane du CRS était de 5 jours (entre 1 et 63 jours).
• +Les manifestations les plus courantes du CRS étaient une pyrexie (78,3%), une hypotension (32,1%), une tachycardie (25,5%), des frissons (23,4%), une hypoxie (16,3%), une élévation de la protéine C réactive (16,3%), des céphalées (14,7%) et une fatigue (10,9%). Parmi les événements de grade 3 ou supérieur observés en lien avec le CRS, on trouve une fibrillation auriculaire, un syndrome de fuite capillaire, une hypotension, une hypoxie et une lymphohistiocytose hémophagocytaire/syndrome d'activation des macrophages (LHH/MAS).
• +Sur les 184 patients, 45,1% ont reçu le tocilizumab; 32,6% ont reçu une administration unique et 12,5% ont reçu plus d'une dose de tocilizumab pour le traitement du CRS. D'une manière générale, parmi les différents niveaux de dose cible, 15,8 % des patients ont reçu au moins 1 dose de corticoïdes pour le traitement du CRS. Parmi les 92 patients recevant une dose cible de 450 x 106 cellules T CAR-positives, 54,3% ont reçu du tocilizumab et 22,8% ont reçu au moins une dose de corticostéroïdes pour le traitement du CRS.
• +Toxicités neurologiques
• +Dans les études groupées, les effets indésirables neurologiques ou psychiatriques les plus fréquents chez les 184 patients (que l'investigateur ait déterminé ou non une neurotoxicité) englobaient des céphalées (28,8%), des étourdissements (15,2%), un état confusionnel (13,0%), des insomnies (9,8%), une anxiété (8,2%), des tremblements (8,2%) et une somnolence (6,5%). Parmi les autres effets indésirables neurologiques moins fréquents et considérés comme cliniquement pertinents, on compte une aphasie (4,3%) et une encéphalopathie (4,3%).
• +La neurotoxicité détectée par l'investigateur, principale méthode d'évaluation de la neurotoxicité associée aux cellules T CAR, est survenue chez 18,0% des 128 patients recevant Abecma dans l'étude KarMMa, dont un grade 3 chez 3,1% des patients (à l'exclusion des événements de grade 4 ou 5). Le délai médian jusqu'à l'apparition du premier événement de la neurotoxicité était de 2 jours (entre 1 et 10). La durée médiane de la neurotoxicité constatée par le médecin investigateur était de 3 jours (entre 1 et 26 jours). Dans l'ensemble, pour tous les niveaux de dose cible, 7,8% des patients ont reçu au moins un traitement par corticostéroïdes pour traiter la neurotoxicité associée aux cellules T CAR, et à la dose cible de 450 x 106 cellules T CAR-positives, 14,8% des patients ont reçu au moins un traitement par corticostéroïdes. Les manifestations les plus courantes de neurotoxicité constatées par les médecins investigateurs comprenaient un état confusionnel (9,4%), une encéphalopathie (5,5%), une aphasie (4,7%), des hallucinations (3,1%) et une altération de l'humeur (3,1%).
• +Infections et neutropénie fébrile
• +Dans les études groupées, des infections sont survenues (chez 71,2% des patients). Des infections de grade 3 ou 4 sont survenues chez 23,4% des patients. Des infections de grade 3 ou 4 avec un agent pathogène non spécifié sont survenues chez 17,9% des patients, des infections virales chez 7,1%, des infections bactériennes chez 3,8% des patients et des infections fongiques chez 0,5% des patients. Des infections fatales dues à un agent pathogène non spécifié ont été observées chez 1,6% des patients et 0,5% des patients ont eu une infection fongique ou virale fatale.
• +Une neutropénie fébrile (degré 3 ou 4) a été observée chez 14,7% des patients après la perfusion d'Abecma et peut survenir en même temps qu'un CRS.
• +Cytopénies prolongées
• +Après une chimiothérapie lymphodéplétive et une perfusion d'Abecma, des cytopénies prolongées peuvent survenir chez les patients. Dans les études groupées, 62 des 178 patients (34,8%) ont présenté une neutropénie de grade 3 ou 4 et 80 des 110 patients (72,7%) ont présenté une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 au cours du premier mois après la perfusion d'Abecma, non résolue lors du dernier examen du premier mois. Parmi les 62 patients dont la neutropénie ne s'est pas résorbée au cours du premier mois, 82,3% ont récupéré d'une neutropénie de grade 3 ou 4 dans un délai médian de récupération de 1,9 mois après la perfusion d'Abecma. Parmi les 80 patients dont la thrombocytopénie ne s'est pas résorbée au cours du premier mois, 71,3% ont récupéré d'une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 dans un délai médian de récupération de 2,2 mois. Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Hypogammaglobulinémie
• +Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez 19,6% des patients traités par Abecma dans le cadre d'études groupées.
• +Déclaration de suspicion d'effets secondaires
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Abecma est administré uniquement par un personnel médical formé. Les risques de surdosage ne sont pas connus.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +Pas encore attribué.
• +Mécanisme d'action
• +Abecma est une thérapie par cellules T positives pour le récepteur d'antigène chimérique (thérapie par cellules T CAR-positives) qui cible l'antigène de maturation des cellules B exprimé à la surface des plasmocytes normaux et malins. La construction CAR contient un fragment scFv anti-BCMA pour la spécificité antigénique, un domaine transmembranaire, un domaine d'activation des lymphocytes T CD3 zeta et un domaine de costimulation 4-1BB. L'activation spécifique de l'antigène d'Abecma entraîne la prolifération de lymphocytes T CAR-positifs, la sécrétion de cytokines et la destruction cytolytique ultérieure des cellules exprimant BCMA.
• +Pharmacodynamique
• +Sans objet.
• +Efficacité clinique
• +KarMMa est une étude multicentrique ouverte, à un bras, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'Abecma chez des patients adultes atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire, qui ont reçu au moins trois traitements antérieurs contre le myélome, dont un immunomodulateur, un inhibiteur de protéasome et un anticorps Anti-CD38.
• +L'étude comprenait un prétraitement (dépistage, leucaphérèse et thérapie de transition [si nécessaire]), un traitement (chimiothérapie lymphodéplétive [CLD] et perfusion d'Abecma) et un suivi (continu) pendant au moins 24 mois après la perfusion d'Abecma ou jusqu'à la progression documentée de la maladie, selon la période la plus longue. La période de CLD consistait en un cycle de 3 jours de cyclophosphamide (300 mg/m2 en perfusion i.v. quotidienne pendant 3 jours) et de fludarabine (30 mg/m2 en perfusion i.v. quotidienne pendant 3 jours) commençant 5 jours avant la date de perfusion prévue d'Abecma.
• +Les patients devaient rester à l'hôpital pendant 14 jours après la perfusion d'Abecma; la survenue potentielle d'un CRS et d'une neurotoxicité a été surveillée et les patients ont été traités en conséquence le cas échéant.
• +La population traitée par Abecma a été fortement réfractaire aux traitements précédents contre le myélome: 84,4% des participants à l'étude étaient triplement réfractaires (c'est-à-dire réfractaires à un agent immunomodulateur, à un inhibiteur de protéase et à un anticorps anti-CD38).
• +Les doses cibles dans l'étude clinique étaient de 150, 300 ou 450 x 106 cellules T CAR-positives par perfusion. La plage posologique autorisée était de 150 à 540 x 106 cellules T CAR-positives. Le tableau 3 ci-dessous présente les doses cibles utilisées dans l'essai clinique, basées sur le nombre total de cellules T CAR-positives, et la plage correspondante de doses réellement administrées, définies comme cellules T viables CAR-positives.
• +Tableau 3: Dose totale de cellules T CAR positives avec la plage posologique correspondante de cellules T viables CAR positives (x106)
• +Dose cible basée sur le nombre total de cellules T CAR-positives, incluant les cellules viables et non viables (x106) Cellules T viables CAR-positives (x106) (min, max)
• +150 133 à 181
• +300 254 à 299
• +450 307 à 485
• -Von 140 Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden, erhielten 128 Patienten Abecma. Einer der 140 Patienten hat das Produkt aufgrund von Herstellungsmängeln nicht erhalten. 11 weitere Patienten wurden nicht mit Abecma behandelt und zwar aufgrund der Entscheidung des Arztes (n = 3), Abbruch der Teilnahme des Patienten (n = 4), unerwünschter Ereignisse (n = 1), Krankheitsprogression (n = 1) oder Tod (n = 2) vor dem Erhalt von Abecma.
• -Das mediane Alter der Studienpopulation betrug 60,5 Jahre (Bereich: 33 bis 78 Jahre); 35 % waren mindestens 65 Jahre alt und 59 % waren Männer. Der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status bei Baseline betrug 0 bei 45 %, 1 bei 53 % und 2 bei 2 % der Patienten.
• -Die meisten Patienten (87,5 %), die mit Abecma behandelt wurden, erhielten eine Ãœberbrückungstherapie zur Kontrolle ihres multiplen Myeloms während dem Herstellungsprozess. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Verfügbarkeit des Produkts betrug 32 Tage (Bereich: 24 bis 55 Tage) und die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion 40 Tage (Bereich: 33 bis 79 Tage). Die mediane tatsächliche erhaltene Dosis innerhalb aller Zieldosisstufen lag bei 315,3 x 106 CAR-positiven Zellen (Bereich: 150,5 bis 518,4).
• -Die Wirksamkeit wurde auf der Grundlage der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), der Rate des vollständigen Ansprechens (complete response, CR) und der Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR) von einem unabhängigen Prüfausschuss (Independent Review Committee, IRC) ermittelt.
• -Ein weiterer Endpunkt war eine minimale Resterkrankung (minimal residual disease, MRD), die mittels Next-Generation-Sequenzierung (NGS) beurteilt wurde.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse der Zieldosisstufen von 150 bis 450 x 106 CAR-positiven T-Zellen werden in Tabelle 4 dargestellt. In der Primäranalyse, basierend auf der behandelten Population, betrug die ORR 73,4 % (95 % CI: 65,8; 81,1) und die Rate des vollständigen Ansprechens (CR) betrug 32,8 % (95 % CI: 24,7, 40,9). Bei Patienten mit partiellem Ansprechen (partial response, PR) oder besser betrug die mediane DOR 10,6 Monate (95 % CI: 8,0, 11,4). Bei Patienten mit CR oder besser lag die mediane DOR bei 23,3 Monaten (95 % CI: 11,4; 23,3). Die mediane Nachkontrolldauer betrug bei allen behandelten Patienten 15,4 Monate (Bereich 0,2, 24,2).
• -Von 140 Patienten in der eingeschlossenen Population betrug die ORR 67,1 % und die CR betrug 30%. Andere Wirksamkeitsergebnisse für die eingeschlossenen Population stimmten mit denen der behandelten Population überein.
• -Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse basierend auf der KarMMa-Studie
• - Eingeschlossene Population (N = 140) Behandelte Population Zieldosis von Abecma (CAR-positive T-Zellen)
• +Sur 140 patients ayant subi une leucaphérèse, 128 ont reçu de l'Abecma. Un des 140 patients n'a pas reçu le produit en raison de défauts de fabrication. 11 autres patients n'ont pas été traités par Abecma sur décision du médecin (n = 3), en raison de l'abandon du patient (n = 4), d'événements indésirables (n = 1), de la progression de la maladie (n = 1) ou du décès (n = 2) avant de recevoir Abecma.
• +L'âge médian de la population étudiée était de 60,5 ans (plage: 33 à 78 ans); 35% avaient au moins 65 ans et 59% étaient des hommes. Le statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) au départ était de 0 chez 45% des patients, de 1 chez 53% des patients et de 2 chez 2% des patients.
• +La plupart des patients (87,5%) traités par Abecma ont reçu un traitement de transition pour contrôler leur myélome multiple pendant le processus de fabrication. Le délai médian entre la leucaphérèse et la disponibilité du produit a été de 32 jours (plage: entre 24 et 55 jours) et le temps médian entre la leucaphérèse et la perfusion de 40 jours (plage: entre 33 et 79 jours). La dose médiane réelle reçue dans tous les niveaux de dose cible a été de 315,3 x 106 cellules CAR-positives (plage: 150,5 à 518,4).
• +L'efficacité a été déterminée sur la base du taux de réponse global (overall response rate, ORR), du taux de réponse complète (complete response, CR) et de la durée de la réponse (duration of response, DOR) par un comité de contrôle indépendant (Independent Review Committee, IRC).
• +Un autre critère d'évaluation était la maladie résiduelle minimale (minimal residual disease, MRD), évaluée au moyen d'un séquençage de nouvelle génération (next generation sequencing, NGS)
• +Les résultats d'efficacité pour les niveaux de dose cibles de 150 à 450 x 106 cellules T CAR-positives sont présentés dans le tableau 4.
• +Dans l'analyse principale, portant sur la population traitée, l'ORR a été de 73,4% (IC à 95%: 65,8; 81,1) et le taux de réponse complète (CR) de 32,87 % (IC à 95%: 24,7; 40,9). Pour les patients présentant une réponse partielle (partial response, PR) ou meilleure, la durée médiane de la DOR a été de 10,6 mois (IC à 95%: 8,0, 11,4). Chez les patients présentant une CR ou mieux, la durée médiane de la DOR a été de 23,3 mois (IC à 95%: 11,4; 23,3). La durée de suivi médiane a été de 15,4 mois pour tous les patients traités (plage: entre 0,2 et 24,2).
• +Sur 140 patients de la population incluse, l'ORR a été de 67,1% et la CR de 30%. D'autres résultats d'efficacité pour la population incluse étaient conformes à ceux de la population traitée.
• +Tableau 4: Résumé des résultats d'efficacité sur la base de l'étude KarMMa
• + Population incluse (N = 140) Population traitée Dose cible d'Abecma (cellules T CAR-positives)
• -Gesamtansprechrate (SCR + CR + VGPR + PR), n (%) 94 (67,1) 2 (50,0) 48 (68,6) 44 (81,5) 94 (73,4)
• -95 % CIa 59,4, 74,9 6,8, 93,2 56,4, 79,1 68,6, 90,7 65,8, 81,1
• -CR oder besser, n (%) 42 (30,0) 1 (25,0) 20 (28,6) 21 (38,9) 42 (32,8)
• -95 % CIa 22,4, 37,6 0,6, 80,6 18,4, 40,6 25,9, 53,1 24,7, 40,9
• -VGPR oder besser, n (%) 68 (48,6) 2 (50,0) 31 (44,3) 35 (64,8) 68 (53,1)
• -95 % CIa 40,3, 56,9 6,8, 93,2 32,4, 56,7 50,6, 77,3 44,5, 61,8
• -Patienten mit MRD-negativemb Status und ≥ CR, n 1 17 15 33
• -Basierend auf der behandelten Population, % ─ 25,0 24,3 27,8 25,8
• -95 % CIa 0,6, 80,6 14,8, 36,0 16,5, 41,6 18,5, 34,3
• -Basierend auf Studienteilnehmenden mit ≥ CR, % 100 85,0 71,4 78,6
• -95 % CIa 2,5, 100,0 62,1, 96,8 47,8, 88,7 63,2, 89,7
• -Zeit bis zum Ansprechenc, n 94 2 48 44 94
• -Median (Monate) 1 1 1 1 1
• -Min, Max 0,5, 8,8 1,0, 1,0 0,5, 8,8 0,9, 2,0 0,5, 8,8
• -Dauer des Ansprechensc (PR oder besser), n 94 2 48 44 94
• -Mediand (Monate) 10,6 13,0 8,5 11,3 10,6
• -95 % CIa 8,0, 11,4 2,8, 23,3 5,4, 10,9 10,3, NE 8,0, 11,4
• -Dauer des Ansprechens (CR oder besser), n 42 1 20 21 42
• -Mediand (Monate) 23,3 23,3 16,2 NE 23,3
• -95 % CIa 11,4, 23,3 NE, NE 8,0, NE 11,4, NE 11,4, 23,3
• -Gesamtüberlebene (OS), Monate, n 140 4 70 54 128
• -Median (Monate) 21,4 18,2 NE NE NE
• -95 % CIa 19,3, NE 9,4, NE 18,0, NE NE, NE 18,9, NE
• -Ereignisfreie 6-Monats-Rate, % 87,4 100 89,6 86,9 88,8
• -Ereignisfreie 12-Monats-Rate, % 75,8 75,0 78,5 77,3 77,9
• +Taux de réponse global (SCR + CR + VGPR + PR), n (%) 94 (67,1) 2 (50,0) 48 (68,6) 44 (81,5) 94 (73,4)
• +IC à 95%a 59,4, 74,9 6,8, 93,2 56,4, 79,1 68,6, 90,7 65,8, 81,1
• +CR ou mieux, n (%) 42 (30,0) 1 (25,0) 20 (28,6) 21 (38,9) 42 (32,8)
• +IC à 95%a 22,4, 37,6 0,6, 80,6 18,4, 40,6 25,9, 53,1 24,7, 40,9
• +VGPR ou mieux, n (%) 68 (48,6) 2 (50,0) 31 (44,3) 35 (64,8) 68 (53,1)
• +IC à 95%a 40,3, 56,9 6,8, 93,2 32,4, 56,7 50,6, 77,3 44,5, 61,8
• +Patients avec statut MRD négatifb et ≥ CR, n 1 17 15 33
• +Sur la base de la population traitée, % ─ 25,0 24,3 27,8 25,8
• +IC à 95%a 0,6, 80,6 14,8, 36,0 16,5, 41,6 18,5, 34,3
• +Sur la base des participants à l'étude avec ≥ CR, % 100 85,0 71,4 78,6
• +IC à 95%a 2,5, 100,0 62,1, 96,8 47,8, 88,7 63,2, 89,7
• +Temps jusqu'à la réponsec, n 94 2 48 44 94
• +Médiane (mois) 1 1 1 1 1
• +min., max. 0,5, 8,8 1,0, 1,0 0,5, 8,8 0,9, 2,0 0,5, 8,8
• +Durée de la réponsec (PR ou mieux), n 94 2 48 44 94
• +Médianed (mois) 10,6 13,0 8,5 11,3 10,6
• +IC à 95%a 8,0, 11,4 2,8, 23,3 5,4, 10,9 10,3, NE 8,0, 11,4
• +Durée de la réponse (CR ou mieux), n 42 1 20 21 42
• +Médianed (mois) 23,3 23,3 16,2 NE 23,3
• +IC à 95%a 11,4, 23,3 NE, NE 8,0, NE 11,4, NE 11,4, 23,3
• +Survie globalee (OS), mois, n 140 4 70 54 128
• +Médiane (mois) 21,4 18,2 NE NE NE
• +IC à 95%a 19,3, NE 9,4, NE 18,0, NE NE, NE 18,9, NE
• +Taux sans événement à 6 mois, % 87,4 100 89,6 86,9 88,8
• +Taux sans événement à 12 mois, % 75,8 75,0 78,5 77,3 77,9
• -CAR = chimärer Antigenrezeptor; CI = Konfidenzintervall; CR = complete response (vollständiges Ansprechen); Max = Maximum; Min = Minimum; MRD = Minimal Residual Disease (minimale Resterkrankung); NE = not estimable (nicht abschätzbar); PR = partial response (partielles Ansprechen); sCR = stringent complete response (stringentes vollständiges Ansprechen); VGPR = very good partial response (sehr gutes partielles Ansprechen).
• -a Für das Total («behandelte Population» und «aufgenommene Population»): Wald-CI; für individuelle Zieldosisstufen: Exaktes CI nach Clopper-Pearson.
• -b Basierend auf einem Schwellenwert von 10-5 unter Verwendung eines Next-Generation-Sequenzierungsassays.
• -c Ansprechen ist definiert als das Erreichen von sCR, CR, VGPR oder PR gemäss IMWG-Kriterien.
• -d Der Median basiert auf der Kaplan-Meier-Schätzung.
• -e Das OS war definiert als Zeit vom Datum der Leukapherese (aufgenommene Population) oder der Abecma-Infusion (behandelte Population) bis zum Tod aufgrund jeglicher Ursache.
• -Hinweis: Die Zieldosis beträgt 450 x 106 CAR-positive T-Zellen in einem Bereich von 150 bis 540 × 106 CAR-positiven T-Zellen. Die 150 × 106 CAR-positive T-Zellen-Dosis ist nicht Teil des zugelassenen Dosisbereichs.
• -Gesundheitsbezogene Lebensqualität (health-related quality of life, HRQoL)
• -Die HRQoL wurde anhand des C30-Fragebogens zur Lebensqualität (EORTC-QLQ-C30) und des Moduls zu multiplem Myelom (EORTC-QLQ-MY20) der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) beurteilt und zwar mit primärem Fokus auf Ermüdung, Schmerzen, körperlicher Funktionsfähigkeit, kognitive Funktionsfähigkeit, allgemeine Gesundheit/Lebensqualität, Nebenwirkungen und Krankheitssymptome auf Subskalen. Gemäss den Ergebnissen aus Daten, die 10 Monate nach der Abecma-Infusion gewonnen wurden, kam es bei den mit Abecma behandelten Patienten kurz nach der Infusion zu klinisch bedeutsamen Verbesserungen in Bezug auf Ermüdung, Schmerzen, körperliche Funktionsfähigkeit und allgemeine Gesundheits-Scores, die zu mehreren Zeitpunkten von Monat 3 bis Monat 9 nach der Behandlung statistisch signifikant (p < 0,05) wurden und zwar ohne Verschlechterung der kognitiven Funktionsfähigkeit, Krankheitssymptome oder Nebenwirkungen. Bei den meisten Endpunkten und Beobachtungspunkten berichtete ein grösserer Prozentsatz der Patienten über eine klinisch bedeutsame Verbesserung und nicht über eine Verschlechterung.
• -Real-World (RW)-Evidenzstudie
• -Die RW-Evidenzstudie (Studie NDS-MM-003) war eine retrospektive Beobachtungsstudie, in der Daten über Patienten im Real-World Setting mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (RRMM) gesammelt wurden, die mindestens drei vorgängige Therapien erhalten hatten, darunter ein immunmodulatorischer Wirkstoff, einen PI und einen Anti-CD38-Antikörper. Aus dieser Gruppe wurden Patienten ausgewählt, welche die Auswahlkriterien so nah wie möglich an der KarMMa-Studie erfüllten (d.h. keine Komorbiditäten mit Beginn einer neuen Therapie, nachdem sie gegenüber der letzten Anti-Myelom-Therapie refraktär geworden waren). Die ORR und das Gesamtüberleben (OS) wurden für die beiden Gruppen unter Verwendung der Propensity-Score-Methode bewertet, um die vergleichende Wirksamkeit der mit den verfügbaren Therapien behandelten Patienten im Vergleich zu Abecma in der KarMMa-Studie zu beurteilen. Das relative ORR-Risiko betrug 2,4 (95 % CI: 1,7; 3,3) p < 0,0001. Die OS-Hazard-Ratio betrug 0,41 (95 % CI 0,26, 0,65), was die mit Abecma behandelte Kohorte im Vergleich zu der entsprechenden RRMM-Kohorte, die mit den verfügbaren Therapien behandelt wurde, signifikant begünstigte (p = 0,0002).
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• -In der klinischen Studie zu Abecma waren 45 Patienten (35,2 %) in der KarMMa-Studie mindestens 65 Jahre alt und 4 (3,1 %) mindestens 75 Jahre alt. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Sicherheit oder Wirksamkeit von Abecma zwischen diesen Patienten und Patienten, die jünger als 65 Jahre alt waren, beobachtet.
• -Pharmakokinetik
• +CAR = récepteur antigénique chimérique; IC = intervalle de confiance; CR = complete response (réponse complète); Max = maximum; Min = minimum; MRD = Minimal Residual Disease (maladie résiduelle minimale); NE = non évaluable; PR = partial response (réponse partielle); sCR = stringent complete response (réponse complète stricte); VGPR = very good partial response (très bonne réponse partielle).
• +a Pour le total («population traitée» et «population enregistrée»): IC de Wald; pour des niveaux de dose cibles individuels: IC exact selon Clopper-Pearson.
• +b Sur la base d'une valeur seuil de 10-5 en utilisant un test de séquençage de nouvelle génération.
• +c La réponse est définie comme l'atteinte d'une sCR, d'une CR, d'une VGPR ou d'une PR selon les critères IMWG.
• +d La médiane est basée sur l'estimation Kaplan-Meier.
• +e L'OS était définie comme la période allant de la date de la leucaphérèse (population enregistrée) ou de la perfusion d'Abecma (population traitée) jusqu'au décès, toutes causes confondues.
• +Remarque: La dose cible est de 450 × 106 cellules T CAR-positives dans une plage de 150 à 540 × 106 cellules T CAR-positives. La dose de 150 × 106 cellules T CAR-positives ne fait pas partie de la fourchette de doses approuvées.
• +Qualité de vie liée à la santé (health-related Quality of life, HRQoL)
• +La HRQoL a été évaluée à l'aide du questionnaire C30 sur la qualité de vie (EORTC-QLQ-C30) et du module sur le myélome multiple (EORTC-QLQ-MY20) de l'Association européenne pour la recherche et le traitement des cancers (European Organisation for Research and Treatment of Cancer EORTC) en se concentrant principalement sur la fatigue, les douleurs, la fonction physique, la fonction cognitive et l'état de santé général/la qualité de vie, les effets secondaires et les symptômes de la maladie comme sous-échelles. Selon les résultats des données obtenues 10 mois après la perfusion d'Abecma, les patients traités par Abecma ont connu des améliorations cliniquement significatives des scores de fatigue, des douleurs, du fonctionnement physique et de l'état de santé général peu après la perfusion, qui sont devenues statistiquement significatives (p < 0,05) à plusieurs moments du mois 3 au mois 9 après le traitement, sans détérioration du fonctionnement cognitif ni aggravation des symptômes de la maladie ou des effets secondaires. Pour la plupart des critères d'évaluation et des points d'observation, un pourcentage plus important de patients a rapporté une amélioration cliniquement significative qu'une détérioration.
• +Étude de preuves en conditions réelles (real world, RW)
• +L'étude de preuves RW (étude NDS-MM-003) était une étude d'observation rétrospective, qui a recueilli en conditions réelles des données sur des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire (RRMM) qui avaient reçu au moins trois traitements antérieurs, dont un agent immunomodulateur, un IP et un anticorps anti-CD38. Dans ce groupe, on a sélectionné les patients qui répondaient aux critères de sélection les plus proches possibles de ceux de l'étude KarMMa (c'est-à-dire l'absence de comorbidités et l'initiation d'un nouveau traitement après être devenu réfractaire au dernier traitement anti-myélome). L'ORR et la survie globale (OS) ont été évalués pour les deux groupes en utilisant la méthode du Propensity Score pour évaluer l'efficacité comparative des patients traités avec les thérapies disponibles par rapport à Abecma dans l'essai KarMMa. Le risque relatif d'ORR a été de 2,4 (IC à 95%: 1,7; 3,3) p < 0,0001. Le hazard ratio de l'OS a été de 0,41 (IC 95% 0,26, 0,65), favorisant significativement la cohorte traitée par Abecma par rapport à la cohorte RRMM correspondante traitée par les thérapies disponibles (p = 0,0002).
• +Sécurité et efficacité chez les patients âgés
• +Dans l'étude clinique sur Abecma, 45 patients (35,2%) étaient âgés d'au moins 65 ans dans l'étude KarMMa et 4 d'au moins 75 ans (3,1%). Aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant la sécurité ou l'efficacité d'Abecma entre ces patients et les patients âgés de moins de 65 ans.
• +Pharmacocinétique
• -Die Informationen sind für Abecma (ein CAR-T-Zell-Produkt) nicht relevant.
• +Les informations ne sont pas pertinentes pour Abecma (un produit à base de cellules T CAR).
• -Die Informationen sind für Abecma (ein CAR-T-Zell-Produkt) nicht relevant.
• -Metabolismus
• -Die Informationen sind für Abecma (ein CAR-T-Zell-Produkt) nicht relevant.
• -Elimination
• -Die Informationen sind für Abecma (ein CAR-T-Zell-Produkt) nicht relevant.
• -Pharmakokinetik
• -Nach der Abecma-Infusion vermehren sich die CAR-positiven Zellen und durchlaufen eine rasche Multi-Log-Expansion, gefolgt von einem biexponentiellen Rückgang. Die mediane Zeit der maximalen Expansion im peripheren Blut (tmax) trat 11 Tage nach der Infusion ein. Abecma kann im peripheren Blut bis zu 1 Jahr nach der Infusion persistieren. Eine Zusammenfassung von tmax, AUC0-28Tage und Cmax nach Zieldosisstufe und dosisübergreifend wird in Tabelle 5 dargestellt.
• -Tabelle 5: Pharmakokinetische Parameter von Abecma nach Zieldosisstufe bei Studienteilnehmenden mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom in der KarMMa-Studie
• -Pharmakokinetischer Parameter Zusammenfassende Statistik [150 x 106] CAR-positive T-Zellen [300 x 106] CAR-positive T-Zellen [450 x 106] CAR-positive T-Zellen Gesamt [150 bis 450 × 106] CAR-positive T-Zellen
• -tmax (Tage) Median (Bereich) 14 (11 – 14) N = 4 11 (7 – 30) N = 69 11 (7 – 28) N = 54 11 (7 – 30) N = 127
• -Cmax (Kopien/μg) Geometrisches Mittel (geometrischer CV %) 204'229 (169) N = 4 180'185 (210) N = 69 321'117 (126) N = 54 231'278 (178) N = 127
• -AUC0-28Tage (Tage*Kopien/μg) Geometrisches Mittel (geometrischer CV %) 1'942'929 (154) N = 4 2'138'414 (215) N = 68 4'277'327 (152) N = 53 2'860'340 (197) N = 125
• +Les informations ne sont pas pertinentes pour Abecma (un produit à base de cellules T CAR).
• +Métabolisme
• +Les informations ne sont pas pertinentes pour Abecma (un produit à base de cellules T CAR).
• +Élimination
• +Les informations ne sont pas pertinentes pour Abecma (un produit à base de cellules T CAR).
• +Pharmacocinétique
• +Après la perfusion d'Abecma, les cellules CAR-positives se multiplient et présentent une expansion multilogarithmique rapide, suivie d'une diminution biexponentielle. Le temps médian d'expansion maximale dans le sang périphérique (tmax) est atteint 11 jours après la perfusion. Abecma peut persister dans le sang périphérique jusqu'à 1 an après la perfusion. Un résumé des tmax, ASC0-28 jours et Cmax selon le niveau de dose cible et pour toutes les doses est présenté dans le tableau 5.
• +Tableau 5: Paramètres pharmacocinétiques d'Abecma selon le niveau de dose cible chez les participants à l'étude atteints de myélome multiple récidivant/réfractaire dans l'étude KarMMa
• +Paramètres pharmacocinétiques Statistiques résumées [150 x 106] cellules T CAR-positives [300 x 106] cellules T CAR-positives [450 x 106] cellules T CAR-positives Total [150 à 450 × 106] cellules T CAR-positives
• +tmax (jours) Médiane (plage) 14 (11 – 14) N = 4 11 (7 – 30) N = 69 11 (7 – 28) N = 54 11 (7 – 30) N = 127
• +Cmax (copies/μg) Moyenne géométrique (CV géométrique %) 204 229 (169) N = 4 180 185 (210) N = 69 321 117 (16) N = 54 231 278 (178) N = 127
• +ASC0-28jours (jours*copies/μg) Moyenne géométrique (CV géométrique %) 1 942 929 (154) N = 4 2 183 414 (215) N = 68 4 277 327 (152) N = 53 2 860 340 (197) N = 125
• -AUC0-28Tage = Fläche unter der Kurve der Transgenkonzentration vom Zeitpunkt der Dosisgabe bis 28 Tage nach der Infusion; Cmax = maximale Transgenkonzentration; tmax = Zeit der maximal beobachteten Transgenkonzentration.
• -Die Transgenkonzentrationen von Abecma wurden positiv mit dem objektiven Tumoransprechen (partielles Ansprechen oder besser) assoziiert. Die medianen Cmax-Werte bei den Respondern (N = 93) waren ca. 4,5 Mal höher als die entsprechenden Werte bei den Non-Respondern (N = 34). Die mediane AUC0-28Tage bei den Respondern (N = 93) war ca. 5,5 Mal höher als bei den Non-Respondern (N = 32).
• -Anwendung von Tocilizumab und Kortikosteroiden
• -Einige Patienten benötigten Tocilizumab, Kortikosteroide oder beides für die Behandlung eines CRS. Abecma kann nach der Gabe von Tocilizumab oder Steroiden weiter expandieren und persistieren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit CRS, die mit Tocilizumab behandelt wurden, wiesen höhere Zellexpansionsgrade von Abecma auf, gemessen an der 1,4- bzw. 1,6-fach höheren medianen Cmax (N = 66) bzw. AUC0-28Tage (N = 65), im Vergleich zu Patienten, die kein Tocilizumab erhielten (N = 61 für Cmax und N = 60 für AUC0-28Tage).
• -Patienten mit CRS, die mit Kortikosteroiden behandelt wurden, wiesen höhere Zellexpansionsgrade von Abecma auf, gemessen an der 1,7- bzw. 2,2-fach höheren medianen Cmax (N = 18) bzw. AUC0-28Tage (N = 18), im Vergleich zu Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (N = 109 für Cmax und N = 107 für AUC0-28Tage).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörung
• -Es wurden keine Studien zu Leberfunktionsstörungen mit Abecma durchgeführt.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Es wurden keine Studien zu Nierenfunktionsstörungen mit Abecma durchgeführt.
• -Ältere Patienten
• -Das Alter (Bereich: 33 bis 78 Jahre) hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Expansionsparameter.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Abecma bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Sonstige intrinsische Faktoren
• -Geschlecht, Ethnie und ethnische Herkunft hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Expansionsparameter von Abecma. Patienten mit geringem Körpergewicht wiesen eine höhere Expansion auf. Aufgrund der hohen Variabilität der pharmakokinetischen Zellexpansion wird die Gesamtauswirkung des Gewichts auf die Pharmakokinetik von Abecma als nicht klinisch relevant angesehen.
• -Präklinische Daten
• -Aufgrund der Beschaffenheit dieses Produkts wurden herkömmliche Studien zur Toxizität, Fertilität und Pharmakokinetik mit Abecma nicht durchgeführt.
• -Gentoxizitätsassays und Karzinogenitätsstudien mit Nagetieren sind nicht geeignet, um das Risiko einer Insertionsmutagenese für gentechnisch veränderte Zelltherapieprodukte zu bewerten. Es stehen keine alternativen adäquaten Tiermodelle zur Verfügung.
• -In-vitro-Expansionsstudien mit CAR-positiven T-Zellen (Abecma) von gesunden Spendern und Patienten zeigten keine Hinweise auf eine Transformation und Immortalisierung von T-Zellen. Eine genomische Insertionsstellenanalyse des lentiviralen Vektors erfolgte mit Abecma-Proben, einschliesslich solchen von Patienten. Es gab keine Belege für eine bevorzugte Integration in der Nähe von bedenklichen Genen oder präferenziellem Wachstum von Zellen, in welchen eine Integration an einer bedenklichen Stelle stattfand.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Dieses Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Produktetikett angegebenen Verfalldatum («EXP») verwendet werden.
• -Das für die Infusion vorgesehene Volumen in jedem Beutel muss innerhalb von einer Stunde nach Beginn des Auftauens vollständig infundiert werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Gefroren in Ethylenvinylacetat-Kryokonservierbeuteln in einem Behälter zur kryogenen Lagerung in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (≤130 °C) lagern.
• -Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Siehe Abschnitt («Dosierung/Anwendung»).
• -Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Handhabung und Entsorgung
• -Abecma enthält genetisch veränderte menschliche Blutzellen. Es wird aus autologem Blut des Patienten hergestellt, das mittels Leukapherese gewonnen wird. Das Leukapheresematerial der Patienten und Abecma können ein Risiko für die Ãœbertragung infektiöser Viren auf das medizinische Fachpersonal bergen, das mit dem Produkt umgeht. Dementsprechend muss das medizinische Fachpersonal beim Umgang mit Leukapheresematerial oder Abecma angemessene Vorsichtsmassnahmen treffen (Tragen von Handschuhen und Schutzbrille), um eine mögliche Ãœbertragung von Infektionen zu vermeiden.
• -Arbeitsflächen, die mit Abecma in Berührung gekommen sind oder gekommen sein könnten, müssen mit einem geeigneten Desinfektionsmittel dekontaminiert werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Materialien, die mit Abecma in Berührung gekommen sind (Fest- und Flüssigabfall), sind als potenziell infektiöser Abfall gemäss den lokalen Biosicherheitsrichtlinien zu handhaben und zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +ASC0-28jours = aire sous la courbe de la concentration du transgène depuis le moment de l'administration de la dose jusqu'à 28 jours après la perfusion; Cmax = concentration maximale du transgène; tmax = temps de la concentration maximale observée du transgène.
• +Les concentrations de transgènes Abecma ont été positivement associées à une réponse tumorale objective (réponse partielle ou mieux). Les valeurs de Cmax médianes chez les répondeurs (N = 93) ont été environ 4,5 fois supérieures aux valeurs correspondantes chez les non-répondeurs (N = 34). L'ASC0-28jours médiane chez les répondeurs (N = 93) était environ 5,5 fois supérieure à celle des non-répondeurs (N = 32).
• +Utilisation du tocilizumab et de corticostéroïdes
• +Certains patients ont eu besoin de tocilizumab, de corticostéroïdes ou des deux pour le traitement d'un SLC. Abecma peut continuer son expansion et persister après l'administration de tocilizumab ou de stéroïdes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Les patients atteints de SLC traités par le tocilizumab présentaient des niveaux d'expansion cellulaire d'Abecma plus élevés, comme le montrent les valeurs médianes de Cmax (N = 66) et d'ASC0-28jours (N = 65) respectivement 1,4 et 1,6 fois plus élevées, par rapport aux patients qui n'ont pas reçu de tocilizumab (N = 61 pour la Cmax et N = 60 pour l'ASC0-28jours).
• +Les patients atteints de SLC traités par corticostéroïdes présentaient des niveaux d'expansion cellulaire d'Abecma plus élevés, comme le montrent les valeurs médianes de Cmax (N = 18) et d'ASC0-28jours (N = 18) respectivement 1,7 et 2,2 fois plus élevées, par rapport aux patients ne recevant pas de corticostéroïdes (N = 109 pour la Cmax et N = 107 pour l'ASC0-28jours).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude n'a été réalisée sur les troubles de la fonction hépatique avec Abecma.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude n'a été réalisée sur les troubles de la fonction rénale avec Abecma.
• +Patients âgés
• +L'âge (entre 33 et 78 ans) n'a pas eu d'influence significative sur les paramètres d'expansion.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique d'Abecma chez les patients de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.
• +Autres facteurs intrinsèques
• +Le sexe, l'ethnie et l'origine ethnique n'ont pas d'influence significative sur les paramètres d'expansion d'Abecma. Les patients ayant un poids corporel faible ont présenté une expansion plus élevée. En raison de la grande variabilité de l'expansion cellulaire pharmacocinétique, l'effet global du poids sur la pharmacocinétique d'Abecma n'est pas considéré comme cliniquement pertinent.
• +Données précliniques
• +En raison de la nature de ce produit, aucune étude classique de toxicité, de fertilité et de pharmacocinétique n'a été réalisée avec Abecma.
• +Les tests de génotoxicité et les études de carcinogénicité chez les rongeurs ne sont pas adaptés pour évaluer le risque de mutagenèse d'insertion pour les produits de traitement cellulaire génétiquement modifiés. Il n'y a pas d'autres modèles d'animaux adaptés.
• +Les études in vitro d'expansion avec des cellules T CAR-positives (Abecma) de donneurs sains et de patients n'ont révélé aucune transformation ni aucune immortalisation de lymphocytes T. L'analyse du site d'insertion génomique du vecteur lentiviral a été réalisée à partir des échantillons d'Abecma, y compris ceux des patients. Il n'y a pas de preuves d'une intégration privilégiée à proximité de gènes dangereux ou d'une croissance préférentielle de cellules dans lesquelles l'intégration a eu lieu à un endroit dangereux.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucune étude de compatibilité n'ayant été réalisée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée sur l'étiquette du produit («EXP»).
• +Le volume prévu pour la perfusion dans chaque poche doit être entièrement perfusé dans l'heure qui suit le début de la décongélation.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Stocker congelé dans des sacs de cryoconservation en éthylène-acétate de vinyle dans un conteneur pour le stockage cryogénique dans la phase vapeur de l'azote liquide (≤130 °C).
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Voir rubrique («Posologie/Mode d'emploi»).
• +Précautions particulières pour la manipulation et l'élimination
• +Abecma contient des cellules sanguines humaines génétiquement modifiées. Il est préparé à partir de sang autologue du patient, qui est obtenu par leucaphérèse. Le matériel de leucaphérèse du patient et Abecma peuvent présenter un risque de transmission de virus infectieux aux professionnels de santé, qui manipulent le produit. Par conséquent, les professionnels de santé doivent prendre les précautions appropriées (port de gants et de lunettes) lorsqu'ils manipulent le matériel de leucaphérèse ou Abecma afin d'éviter une éventuelle transmission de l'infection.
• +Les surfaces de travail, qui ont été ou pourraient avoir été en contact avec Abecma, doivent être décontaminées avec un désinfectant approprié. Les médicaments non utilisés ou les matériaux qui sont entrés en contact avec Abecma (déchets solides et liquides) doivent être manipulés et éliminés comme des déchets potentiellement infectieux, conformément aux directives locales en matière de biosécurité.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Das Fertigprodukt besteht aus einem oder mehreren Infusionsbeuteln, welche eine Gesamtzelldispersion von 260 bis 500 × 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen enthalten. Jeder Infusionsbeutel enthält 10–30 ml (50-ml-Beutel), 30–70 ml (250-ml-Beutel) oder 55–100 ml (500-ml-Beutel) Zelldispersion. [A]
• -Jeder Infusionsbeutel mit Abecma ist einzeln in einer Metallkassette verpackt. Abecma wird in der Dampfphase von Flüssigstickstoff gelagert und in einem Versandbehälter mit Flüssigstickstoff-Trockendampf geliefert.
• -Dem Versandbehälter liegt ein RFI-Zertifikat bei.
• -Zulassungsinhaberin
• -Celgene GmbH, Zürich
• -Stand der Information
• -August 2021
• +Présentation
• +Le produit fini se compose d'une ou plusieurs poches de perfusion, contenant une dispersion cellulaire totale de 260 à 500 × 106 cellules T CAR-positives viables. Chaque poche de perfusion contient 10-30 ml (poche de 50 ml), 30-70 ml (poche de 250 ml) ou 55-100 ml (poche de 500 ml) de dispersion cellulaire. [A]
• +Chaque poche de perfusion d'Abecma est emballée séparément dans une cassette métallique. Abecma est stocké dans la phase vapeur d'azote liquide et livré dans un récipient d'expédition contenant de la vapeur d'azote liquide.
• +Un certificat RFI est joint au conteneur d'expédition.
• +Titulaire de l’autorisation
• +Celgene GmbH, Zurich
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2021