• -Cryostor CS10 (5% DMSO, Dextran-40), chlorure de sodium, gluconate de sodium, acétate de sodium trihydraté, chlorure de potassium, chlorure de magnésium et eau pour préparations injectables.
• +Cryostor CS10 (5 % DMSO, Dextran-40), chlorure de sodium, gluconate de sodium, acétate de sodium trihydraté, chlorure de potassium, chlorure de magnésium et eau pour préparations injectables.
• -Abecma est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un myélome multiple en rechute et réfractaire ayant reçu au moins trois traitements antérieurs, incluant un agent immunomodulateur, un inhibiteur du protéasome et un anticorps anti-CD38, et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.
• +Abecma est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un myélome multiple en rechute et réfractaire
• +·ayant reçu deux lignes de traitement antérieures, incluant un agent immunomodulateur, un inhibiteur du protéasome et un anticorps anti-CD38 et dont la maladie a progressé sous traitement ou dans les 60 jours après le dernier traitement.
• +·ayant reçu au moins trois lignes de traitement antérieures, incluant un agent immunomodulateur, un inhibiteur du protéasome et un anticorps anti-CD38, et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.
• -L'utilisation prophylactique de la dexaméthasone ou d'autres corticostéroïdes systémiques doit être évitée car ces médicaments peuvent affecter l'activité d'Abecma. Les doses thérapeutiques de corticostéroïdes doivent être évitées 72 heures avant le début de la chimiothérapie de déplétion lymphatique et après la perfusion d'Abecma, sauf pour le traitement du CRS, des toxicités neurologiques et d'autres urgences mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation prophylactique de la dexaméthasone ou d'autres corticostéroïdes systémiques doit être évitée, car ces médicaments peuvent affecter l'activité d'Abecma. Les doses thérapeutiques de corticostéroïdes doivent être évitées 72 heures avant le début de la chimiothérapie de déplétion lymphatique et après la perfusion d'Abecma, sauf pour le traitement du CRS, des toxicités neurologiques et d'autres urgences mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -Il n'existe aucune expérience clinique avec des patients présentant une infection active au VIH, au VHB ou au VHC. Avant le prélèvement cellulaire pour la production, il faut effectuer un dépistage de l'infection par le VHB, de l'infection active par le VIH et de l'infection active par le VHC conformément aux lignes directrices cliniques. Le matériel de leucaphérèse des patients présentant une infection active par le VIH ou le VHC n'est pas accepté pour la production d'Abecma (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Il n'existe aucune expérience clinique avec des patients présentant une infection active au VIH, au VHB ou au VHC. Avant le prélèvement cellulaire pour la production, il faut effectuer un dépistage de l'infection par le VHB, de l'infection active par le VIH et de l'infection active par le VHC conformément aux lignes directrices cliniques. Le matériel de leucaphérèse des patients présentant une infection active par le VIH ou le VHC n'est pas accepté pour la production d'Abecma (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -Dans l'étude clinique avec Abecma, 45 (35,2%) des 128 patients de l'étude KarMMa étaient âgés d'au moins 65 ans et 4/128 (3,1%) d'au moins 75 ans. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant la sécurité ou l'efficacité d'Abecma entre ces patients et les patients âgés de moins de 65 ans.
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir la rubrique « Sécurité et efficacité chez les patients âgés »).
• -·Décongelez Abecma à env. 37 °C avec un appareil de dégivrage autorisé ou dans un bain d'eau, jusqu'à ce qu'il ne reste plus de glace dans la poche de perfusion. Mélanger délicatement le contenu de la poche pour dissoudre les agglomérats de matière cellulaire. Si des amas cellulaires visibles subsistent, continuez à mélanger précautionneusement le contenu du sachet. Les petits agglomérats de matière cellulaire doivent être éliminés manuellement en les mélangeant avec précaution. Abecma ne doit pas être lavé, centrifugé ni remis en suspension dans de nouveaux milieux avant la perfusion.
• +·Décongelez Abecma à env. 37 °C avec un appareil de dégivrage autorisé ou dans un bain d'eau, jusqu'à ce qu'il ne reste plus de glace dans la poche de perfusion. Mélanger délicatement le contenu de la poche pour dissoudre les agglomérats de matière cellulaire. Si des amas cellulaires visibles subsistent, continuez à mélanger précautionneusement le contenu du sachet. Les petits agglomérats de matière cellulaire doivent être éliminés manuellement en les mélangeant avec précaution. Abecma ne doit pas être lavé, centrifugé, ni remis en suspension dans de nouveaux milieux avant la perfusion.
• -·Préparez la tubulure du set de perfusion avant la perfusion avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
• +·Préparez la tubulure du set de perfusion avant la perfusion avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
• -·Après avoir perfusé la totalité du contenu de la poche de perfusion, rincez la tubulure au même débit de perfusion, avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour assurer que le médicament a été entièrement administré.
• +·Après avoir perfusé la totalité du contenu de la poche de perfusion, rincez la tubulure au même débit de perfusion, avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour assurer que le médicament a été entièrement administré.
• -Pour les précautions particulières d'élimination, veuillez vous référer à la rubrique «Remarques particulières».
• +Pour les précautions particulières d'élimination, veuillez vous référer à la rubrique « Remarques particulières ».
• -Des cas de CRS, y compris des réactions mortelles ou potentiellement mortelles, sont survenus après le traitement par Abecma. Le délai médian jusqu'à la survenue d'un CRS était de 1 jour (plage: entre 1 et 12 jours) (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Des cas de CRS, y compris des réactions mortelles ou potentiellement mortelles, sont survenus après le traitement par Abecma. Dans les études cliniques, le délai médian jusqu'à la survenue d'un CRS était de 1 jour (plage: entre 1 et 17 jours) (voir rubrique « Effets indésirables »).
• -Grade 2 Les symptômes nécessitent une intervention modérée et y réagissent. Besoin en oxygène inférieur à 40% FiO2 ou hypotension répondant aux fluides ou à de faibles doses d'un vasopresseur, ou toxicité organique de grade 2. Administration de tocilizumab 8 mg/kg i.v. en 1 heure (pas plus de 800 mg). Envisager la dexaméthasone 10 mg i. v. toutes les 12 à 24 heures.
• +Grade 2 Les symptômes nécessitent une intervention modérée et y réagissent. Besoin en oxygène inférieur à 40 % FiO2 ou hypotension répondant aux fluides ou à de faibles doses d'un vasopresseur, ou toxicité organique de grade 2. Administration de tocilizumab 8 mg/kg i.v. en 1 heure (pas plus de 800 mg). Envisager la dexaméthasone 10 mg i. v. toutes les 12 à 24 heures.
• -Grade 3 Les symptômes nécessitent une intervention agressive et y réagissent. Fièvre, besoin en oxygène supérieur ou égal à 40% FiO2 ou hypotension nécessitant des vasopresseurs hautement dosés ou plusieurs vasopresseurs, ou toxicité organique de grade 3 ou élévation des transaminases de grade 4. Administration de tocilizumab 8 mg/kg i.v. en 1 heure (pas plus de 800 mg). Administration de la dexaméthasone (p.ex. 10 mg i. v. toutes les 12 heures).
• +Grade 3 Les symptômes nécessitent une intervention agressive et y réagissent. Fièvre, besoin en oxygène supérieur ou égal à 40 % FiO2 ou hypotension nécessitant des vasopresseurs hautement dosés ou plusieurs vasopresseurs, ou toxicité organique de grade 3 ou élévation des transaminases de grade 4. Administration de tocilizumab 8 mg/kg i.v. en 1 heure (pas plus de 800 mg). Administration de la dexaméthasone (p.ex. 10 mg i. v. toutes les 12 heures).
• -Après deux traitements par le tocilizumab, d'autres anticytokines doivent être envisagées. Ne pas dépasser trois traitements par le tocilizumab en l'espace de 24 heures ou quatre traitements par le tocilizumab en tout. En l'absence d'amélioration dans les 24 heures, envisager un traitement par méthylprednisolone (1 à 2 g, à répéter toutes les 24 heures si nécessaire; diminuer progressivement selon l'indication clinique) ou des thérapies anti-cellules T telles que le cyclophosphamide 1,5 g/m2 ou autres.
• +Après deux traitements par le tocilizumab, d'autres anticytokines doivent être envisagées. Ne pas dépasser trois traitements par le tocilizumab en l'espace de 24 heures ou quatre traitements par le tocilizumab en tout. En l'absence d'amélioration dans les 24 heures, envisager un traitement par méthylprednisolone (1 à 2 g, à répéter toutes les 24 heures si nécessaire ; diminuer progressivement selon l'indication clinique) ou des thérapies anti-cellules T telles que le cyclophosphamide 1,5 g/m2 ou autres.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition du premier événement de neurotoxicité constaté par le médecin investigateur était de 2 jours (plage: entre 1 et 10 jours) (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition du premier événement de neurotoxicité constaté par le médecin investigateur était de 3 jours (plage: entre 1 et 317 jours), un patient a développé une encéphalopathie le 317e jour, suite à l'aggravation d'une pneumonie et d'une colite à Clostridium difficile (voir rubrique « Effets indésirables »).
• -Grade 3 Instauration d'anticonvulsifs non sédatifs (p.ex. lévétiracétam) pour prévenir les convulsions. Instauration de la dexaméthasone 10 à 20 mg i. v. toutes les 8 à 12 heures. Les stéroïdes ne sont pas recommandés en cas de céphalées isolées de grade 3. En l'absence d'amélioration ou d'aggravation de la toxicité neurologique après 24 heures, passage à la méthylprednisolone (dose de charge de 2 mg/kg, suivie de 2 mg/kg répartis en quatre fois par jour; diminution progressive en l'espace de 7 jours). En cas de suspicion d'œdème cérébral, envisager une hyperventilation et un traitement hyperosmolaire. Administration de méthylprednisolone à haute dose (1 à 2 g, répéter toutes les 24 heures si nécessaire; diminuer progressivement selon l'indication clinique) et de cyclophosphamide 1,5 g/m2.
• -Grade 4 Instauration d'anticonvulsifs non sédatifs (p.ex. lévétiracétam) pour prévenir les convulsions. Administration de dexaméthasone 20 mg i. v. toutes les 6 heures. En l'absence d'amélioration ou en cas d'aggravation de la toxicité neurologique après 24 heures, passer à une dose élevée de méthylprednisolone (1 à 2 g, à répéter toutes les 24 heures si nécessaire; diminuer progressivement selon l'indication clinique). Envisager un traitement par cyclophosphamide 1,5 g/m2. En cas de suspicion d'œdème cérébral, envisager une hyperventilation et un traitement hyperosmolaire. Administration de méthylprednisolone à haute dose (1 à 2 g, répéter toutes les 24 heures si nécessaire; diminuer progressivement selon l'indication clinique) et de cyclophosphamide 1,5 g/m2.
• +Grade 3 Instauration d'anticonvulsifs non sédatifs (p.ex. lévétiracétam) pour prévenir les convulsions. Instauration de la dexaméthasone 10 à 20 mg i. v. toutes les 8 à 12 heures. Les stéroïdes ne sont pas recommandés en cas de céphalées isolées de grade 3. En l'absence d'amélioration ou d'aggravation de la toxicité neurologique après 24 heures, passage à la méthylprednisolone (dose de charge de 2 mg/kg, suivie de 2 mg/kg répartis en quatre fois par jour ; diminution progressive en l'espace de 7 jours). En cas de suspicion d'œdème cérébral, envisager une hyperventilation et un traitement hyperosmolaire. Administration de méthylprednisolone à haute dose (1 à 2 g, répéter toutes les 24 heures si nécessaire ; diminuer progressivement selon l'indication clinique) et de cyclophosphamide 1,5 g/m2.
• +Grade 4 Instauration d'anticonvulsifs non sédatifs (p.ex. lévétiracétam) pour prévenir les convulsions. Administration de dexaméthasone 20 mg i. v. toutes les 6 heures. En l'absence d'amélioration ou en cas d'aggravation de la toxicité neurologique après 24 heures, passer à une dose élevée de méthylprednisolone (1 à 2 g, à répéter toutes les 24 heures si nécessaire ; diminuer progressivement selon l'indication clinique). Envisager un traitement par cyclophosphamide 1,5 g/m2. En cas de suspicion d'œdème cérébral, envisager une hyperventilation et un traitement hyperosmolaire. Administration de méthylprednisolone à haute dose (1 à 2 g, répéter toutes les 24 heures si nécessaire ; diminuer progressivement selon l'indication clinique) et de cyclophosphamide 1,5 g/m2.
• -Abecma ne doit pas être administré aux patients présentant des infections actives ou des maladies inflammatoires. Des infections graves, potentiellement mortelles ou mortelles sont survenues chez des patients après la perfusion d'Abecma (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés avant et après la perfusion d'Abecma pour déceler tout signe et symptôme d'infection et traités en conséquence. Des antimicrobiens prophylactiques, préventifs ou thérapeutiques, doivent être administrés conformément aux directives institutionnelles locales.
• -Une neutropénie fébrile a été observée chez des patients après la perfusion d'Abecma (voir rubrique «Effets indésirables») et peut survenir en même temps que le CRS. En cas de survenue d'une neutropénie fébrile, le patient doit être examiné pour détecter une éventuelle infection et, en fonction de l'indication médicale, traité avec des antibiotiques à large spectre, des liquides et d'autres mesures de soutien.
• +Abecma ne doit pas être administré aux patients présentant des infections actives ou des maladies inflammatoires. Des infections graves, potentiellement mortelles ou mortelles sont survenues chez des patients après la perfusion d'Abecma (voir rubrique « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés avant et après la perfusion d'Abecma pour déceler tout signe et symptôme d'infection et traités en conséquence. Des antimicrobiens prophylactiques, préventifs ou thérapeutiques, doivent être administrés conformément aux directives institutionnelles locales.
• +Une neutropénie fébrile a été observée chez des patients après la perfusion d'Abecma (voir rubrique « Effets indésirables ») et peut survenir en même temps que le CRS. En cas de survenue d'une neutropénie fébrile, le patient doit être examiné pour détecter une éventuelle infection et, en fonction de l'indication médicale, traité avec des antibiotiques à large spectre, des liquides et d'autres mesures de soutien.
• -Les patients peuvent développer des cytopénies prolongées après une chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion d'Abecma (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Les patients peuvent développer des cytopénies prolongées après une chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion d'Abecma (voir rubrique « Effets indésirables »).
• -Une aplasie des plasmocytes et une hypogammaglobulinémie peuvent survenir chez les patients traités par Abecma (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Une aplasie des plasmocytes et une hypogammaglobulinémie peuvent survenir chez les patients traités par Abecma (voir rubrique « Effets indésirables »).
• -Abecma contient jusqu'à 33 mmol (752 mg) de sodium par dose, ce qui équivaut à 37,6% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
• +Abecma contient jusqu'à 33 mmol (752 mg) de sodium par dose, ce qui équivaut à 37,6 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
• -Les données de sécurité décrites dans cette section reflètent l'exposition à Abecma dans les études KarMMa et CRB-401, dans lesquelles 184 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire ont reçu Abecma (voir la rubrique «Efficacité clinique»). La durée médiane du suivi était de 15,5 mois.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥20%) ont été les suivants: neutropénie, CRS, anémie, thrombocytopénie, infections – agent pathogène non spécifié, leucopénie, fatigue, diarrhée, hypokaliémie, hypophosphatémie, nausées, lymphopénie, pyrexie, toux, hypocalcémie, infections virales, céphalées, hypomagnésémie, infection des voies respiratoires supérieures, arthralgie, œdème périphérique et diminution de l'appétit; les autres effets indésirables fréquents qui sont survenus à une fréquence moindre et qui ont été considérés comme cliniquement pertinents incluent hypogammaglobulinémie (19,6%), neutropénie fébrile (16,3%), pneumonie (10,3%), tremblements (8,2%), somnolence (5,4%), aphasie (4,3%), encéphalopathie (4,3%) et syncope (4,3%).
• -Des effets secondaires graves sont survenus chez 70,1% des patients. Les effets indésirables graves les plus fréquents (5% des patients ou plus) ont été: CRS (17,4%), pneumonie (7,1%), neutropénie fébrile (6,0%) et pyrexie (6,0%); les autres effets indésirables graves survenus à une fréquence moindre et considérés comme cliniquement pertinents incluent: neutropénie (4,3%), septicémie (3,8%), thrombocytopénie (3,8%), état confusionnel (2,2%), dyspnée (2,2%), hypoxie (1,6%), altérations de l'état mental (1,6%) et encéphalopathie (1,6%).
• -Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents (5% des patients ou plus) ont été neutropénie (88,6%), anémie (58,2%), thrombocytopénie (53,3%), leucopénie (45,1%), lymphopénie (30,4%) et infections (agents pathogènes non spécifiés; 17,9%), hypophosphatémie (17,4%), neutropénie fébrile (14,7%), hypocalcémie (7,1%), infections virales (7,1%), pneumonie (6,0%), CRS (5,4%), hypertension (5,4%), hyponatrémie (5,4%).
• -Les effets indésirables du médicament, survenus chez les patients traités par Abecma aux niveaux de dose cibles de 150 à 450 x 106 cellules T CAR-positives (voir le tableau 3 de la section Efficacité clinique pour la fourchette de doses correspondante de cellules T viables CAR-positives) dans les études KarMMa et CRB-401 sont présentés ci-dessous par classe d'organe du système MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par fréquence décroissante.
• +Les données de sécurité décrites dans cette section reflètent l'exposition à Abecma dans les études KarMMa, CRB-401 et KarMMa-3, dans lesquelles 409 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire ont reçu Abecma (voir la rubrique «Efficacité clinique»). Dans KarMMa (n = 128) et CRB-401 (n = 56), la durée médiane du suivi (de la perfusion d'Abecma à la date de référence de la collecte des données) était de 20,8 mois. Dans KarMMa-3 (N = 225), la durée médiane du suivi était de 29,3 mois.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥20 %) ont été les suivants: CRS (84,6 %), neutropénie (80,0 %), anémie (63,6 %), thrombocytopénie (55,0 %), infections – agent pathogène non spécifié (43,8 %), hypophosphatémie (33,3 %), diarrhée (33,0 %), leucopénie (32,8 %), hypokaliémie (32,0 %), fatigue (29,8 %), nausées (28,1 %), lymphopénie (26,9 %), pyrexie (24,7 %), infections virales (23,2 %), céphalées (22,5 %), hypocalcémie (22,0 %), hypomagnésémie (21,3 %), arthralgie (20,0 %); les autres effets indésirables fréquents qui sont survenus à une fréquence moindre et qui ont été considérés comme cliniquement pertinents incluent hypotension (18,6 %), infection des voies respiratoires supérieures (15,6 %), hypogammaglobulinémie (13,7 %), neutropénie fébrile (11,2 %), pneumonie (11,0 %), tremblements (5,6 %), somnolence (5,6 %), encéphalopathie (3,4 %), syncope (3,2 %) et aphasie (2,9 %).
• +Des effets secondaires graves sont survenus chez 57,2 % des patients. Les effets indésirables graves les plus fréquents (5 % des patients ou plus) ont été: CRS (10,3 %) et pneumonie (7,1 %); les autres effets indésirables graves survenus à une fréquence moindre et considérés comme cliniquement pertinents incluent: neutropénie fébrile (4,2 %), pyrexie (3,7 %), neutropénie (2,7 %), sepsis (2,7 %), état confusionnel (2,4 %), lymphohistiocytose hémophagocytaire (1,7 %), thrombocytopénie (1,5 %), encéphalopathie (1,5 %), dyspnée (1,5 %), convulsions (1,0 %), altérations de l'état mental (1,0 %), hypoxie (0,7 %) et coagulation intravasculaire disséminée (0,5 %).
• +Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents (5 % des patients ou plus) ont été neutropénie (77,3 %), anémie (50,9 %), thrombocytopénie (42,5 %), leucopénie (31,5 %), lymphopénie (25,9 %), hypophosphatémie (19,8 %), infections (agents pathogènes non spécifiés; 15,2 %), neutropénie fébrile (10,5 %), infections virales (7,6 %), pneumonie (6,8 %), hypertension (6,6 %), hypocalcémie (5,6 %) et infections bactériennes (5,4 %).
• +Les effets indésirables du médicament observés, survenus chez 409 patients traités par Abecma dans les fourchettes de doses autorisées de 150 à 540 x 106 cellules CAR-T positives (voir le tableau 3 de la rubrique «Efficacité clinique» pour la fourchette de doses correspondante de cellules T viables CAR-positives dans KarMMa) dans les études cliniques sont présentés ci-dessous par classe d'organe du système MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par fréquence décroissante.
• -Très fréquents: infections (agents pathogènes non spécifiés) (53,8%), infections virales (26,1%), infections bactériennes (14,1%).
• +Très fréquents: infections (agents pathogènes non spécifiés) (43,8 %), infections virales (23,2 %), infections bactériennes (15,4 %).
• -Très fréquents: neutropénie (91,3%), anémie (70,7%), thrombocytopénie (66,8%), leucopénie (48,4%), lymphopénie (31,5%), neutropénie fébrile (16,3%).
• +Très fréquents: neutropénie (80,0 %), anémie (63,6 %), thrombocytopénie (55,0 %), leucopénie (32,8 %), lymphopénie (26,9 %), neutropénie fébrile (11,2 %).
• -Très fréquents: syndrome de libération de cytokines (81,0%), hypogammaglobulinémie (19,6%).
• +Très fréquents: syndrome de libération de cytokines (84,6 %), hypogammaglobulinémie (13,7 %).
• -Très fréquents: hypokaliémie (34,2%), hypophosphatémie (32,6%), hypocalcémie (26,6%), hypomagnésémie (22,3%), perte d'appétit (19,6%), hypoalbuminémie (19,6%), hyponatrémie (18,5%).
• +Très fréquents: hypophosphatémie (33,3 %), hypokaliémie (32,0 %), hypocalcémie (22,0 %), hypomagnésémie (21,3 %), perte d'appétit (17,8 %), hyponatrémie (13,9 %), hypoalbuminémie (11,5 %).
• -Fréquents: insomnie, délireb.
• +Très fréquents: insomnie (10,3 %).
• +Fréquents: délireb.
• -Très fréquents: céphaléesc (28,8%), encéphalopathied (27,2%), vertigese (19,6%).
• -Fréquents: tremblements, dysfonction motricef, Aphasieg, ataxieh, hemiparésie, convulsions.
• +Très fréquents: encéphalopathied (23,5 %), céphaléesc (22,5 %), vertigese (16,1 %).
• +Fréquents: dysfonction motricef, tremblements, aphasieg, ataxieh, convulsions.
• +Rares: hémiparésie.
• +
• -Très fréquents: tachycardiei (25,5%).
• +Très fréquents: tachycardiei (18,3 %).
• -Très fréquents: hypotensionj (25,0 %), hypertension (13,0%).
• +Très fréquents: hypotensionj (18,6 %), hypertension (13,9%).
• -Très fréquents: touxk (27,7%), dyspnéel (15,8%).
• +Très fréquents: touxk (18,8 %), dyspnéel (14,4 %).
• -Très fréquents: diarrhée (36,4%), nausées (32,6%), constipation (19,6%), vomissements (17,9%).
• +Très fréquents: diarrhée (33,0 %), nausées (28,1 %), constipation (18,3 %), vomissements (15,2 %).
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquents: arthralgie (20,7%).
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: arthralgie (20,0 %).
• -Très fréquents: fatiguen (41,3%), pyrexie (28,8%), œdèmeso (25,0%), frissons (15,2%), asthénie (12,0%).
• +Très fréquents: fatiguen (29,8 %), pyrexie (24,7 %), œdèmeso (19,6 %), frissons (10,5 %).
• +Fréquents: asthénie.
• -Très fréquents: augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang (13,6%), élévation de l'aspartate aminotransférase (12,5%).
• -Fréquents: augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de la protéine C réactive.
• -a Les effets indésirables du médicament liés à la classe de systèmes d'organes des infections et des maladies parasitaires sont groupés en fonction du type de pathogène.
• -b Le délire englobe délire, désorientation et hallucination.
• +Très fréquents: élévation de l'aspartate aminotransférase (12,2 %) et de l'alanine aminotransférase (11,2 %).
• +Fréquents: augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la protéine C réactive.
• +a Les effets indésirables du médicament liés à la classe de systèmes d'organes des infections et des maladies parasitaires sont groupés en fonction du type de pathogène et de syndromes cliniques sélectionnés.
• +b Le délire englobe délire, désorientation, agitation, hallucination et fébrilité.
• -d L'encéphalopathie comprend amnésie, bradyphrénie, trouble cognitif, état confusionnel, troubles de l'attention, dyscalculie, dysgraphie, encéphalopathie, léthargie, troubles de la mémoire, modifications de l'état mental, encéphalopathie métabolique, somnolence et encéphalopathie toxique.
• +d L'encéphalopathie comprend amnésie, bradyphrénie, trouble cognitif, état confusionnel, humeur dépressive, troubles de l'attention, dyscalculie, dysgraphie, encéphalopathie, incohérence, léthargie, troubles de la mémoire, troubles psychiques, modifications de l'état mental, encéphalopathie métabolique, neurotoxicité, somnolence, stupeur.
• -g L'aphasie englobe aphasie et dysarthrie.
• -h L'ataxie englobe ataxie et troubles de la marche.
• +g L'aphasie englobe aphasie et dysarthrie, élocution lente et troubles de l'élocution.
• +h L'ataxie englobe ataxie, dysmétrie et troubles de la marche.
• -m Les hémorragies gastro-intestinales englobent saignements gastro-intestinaux, saignements hémorroïdaux, méléna et saignements buccaux.
• +m Les hémorragies gastro-intestinales englobent saignements gastro-intestinaux, saignements gingivaux, hématochézie, saignements hémorroïdaux, méléna et saignements buccaux.
• -o Les œdèmes englobent œdèmes, œdèmes faciaux, œdèmes généralisés, œdèmes périphériques et gonflements périphériques.
• +o Les œdèmes englobent œdèmes, œdèmes périphériques, œdèmes faciaux, œdèmes généralisés, et gonflements périphériques.
• -Dans les études groupées (KarMMa et CRB-401), 4,3% des patients ont été testés positifs aux anticorps anti-CAR avant la perfusion et 50,5% des patients ont présenté des anticorps anti-CAR après la perfusion. Il n'existe aucune preuve que la présence d'anticorps anti-CAR avant ou après la perfusion ait un quelconque effet sur l'expansion cellulaire, la sécurité ou l'efficacité d'Abecma.
• +Dans les études groupées (KarMMa, CRB-401 et KarMMa-3), 3,2 % des patients ont été testés positifs aux anticorps anti-CAR avant la perfusion et 54,0 % des patients ont présenté des anticorps anti-CAR après la perfusion. Il n'existe aucune preuve que la présence d'anticorps anti-CAR avant ou après la perfusion ait un quelconque effet sur l'expansion cellulaire, la sécurité ou l'efficacité d'Abecma.
• -Dans les études groupées, 81,0% des patients ayant reçu Abecma ont présenté un CRS. Un CRS de grade 3 ou supérieur (système de classement selon Lee) a été observé chez 5,4% des patients et, chez 0,5% des patients, il s'est avéré mortel (grade 5). Le délai médian jusqu'à l'apparition (indépendamment du degré d'intensité) était de 1 jour (entre 1 et 17 jours) et la durée médiane du CRS était de 5 jours (entre 1 et 63 jours).
• -Les manifestations les plus courantes du CRS étaient une pyrexie (78,3%), une hypotension (32,1%), une tachycardie (25,5%), des frissons (23,4%), une hypoxie (16,3%), une élévation de la protéine C réactive (16,3%), des céphalées (14,7%) et une fatigue (10,9%). Parmi les événements de grade 3 ou supérieur observés en lien avec le CRS, on trouve une fibrillation auriculaire, un syndrome de fuite capillaire, une hypotension, une hypoxie et une lymphohistiocytose hémophagocytaire/syndrome d'activation des macrophages (LHH/MAS).
• -Sur les 184 patients, 45,1% ont reçu le tocilizumab; 32,6% ont reçu une administration unique et 12,5% ont reçu plus d'une dose de tocilizumab pour le traitement du CRS. D'une manière générale, parmi les différents niveaux de dose cible, 15,8 % des patients ont reçu au moins 1 dose de corticoïdes pour le traitement du CRS. Parmi les 92 patients recevant une dose cible de 450 x 106 cellules T CAR-positives, 54,3% ont reçu du tocilizumab et 22,8% ont reçu au moins une dose de corticostéroïdes pour le traitement du CRS.
• +Dans les études groupées, 84,6 % des patients ayant reçu Abecma ont présenté un CRS. Un CRS de grade 3 ou supérieur (système de classement selon Lee, 2014) a été observé chez 5,1 % des patients et, chez 0,7 % des patients, il s'est avéré mortel (grade 5). Le délai médian jusqu'à l'apparition (indépendamment du degré d'intensité) était de 1 jour (entre 1 et 17 jours) et la durée médiane du CRS était de 4 jours (entre 1 et 63 jours).
• +Les manifestations les plus courantes du CRS (≥10 %) étaient une pyrexie (82,6 %), une hypotension (29,1 %), une tachycardie (24,7 %), des frissons (18,8 %), une hypoxie (15,9 %), des céphalées (11,2 %) et une élévation de la protéine C réactive (10,5 %). Parmi les événements de grade 3 ou supérieur observés en lien avec le CRS, on trouve une fibrillation auriculaire, un syndrome de fuite capillaire, une hypotension, une hypoxie et une lymphohistiocytose hémophagocytaire/syndrome d'activation des macrophages (LHH/MAS).
• +Sur les 409 patients, 59,7 % ont reçu le tocilizumab; 37,2 % ont reçu une administration unique et 22,5 % ont reçu plus d'une dose de tocilizumab pour le traitement du CRS. D'une manière générale, 22,7 % des patients ont reçu au moins 1 dose de corticoïdes pour le traitement du CRS. Parmi les 92 patients dans KarMMa et CRB-401 recevant une dose cible de 450 x 106 cellules CAR-T positives, 54,3 % ont reçu du tocilizumab et 22,8 % ont reçu au moins une dose de corticostéroïdes pour le traitement du CRS. Parmi les 225 patients de l'étude KarMMa-3 ayant reçu une perfusion d'Abecma, 71,6 % ont reçu du tocilizumab et 28,4 % ont reçu au moins une dose de corticostéroïdes pour le traitement du CRS.
• -Dans les études groupées, les effets indésirables neurologiques ou psychiatriques les plus fréquents chez les 184 patients (que l'investigateur ait déterminé ou non une neurotoxicité) englobaient des céphalées (28,8%), des étourdissements (15,2%), un état confusionnel (13,0%), des insomnies (9,8%), une anxiété (8,2%), des tremblements (8,2%) et une somnolence (6,5%). Parmi les autres effets indésirables neurologiques moins fréquents et considérés comme cliniquement pertinents, on compte une aphasie (4,3%) et une encéphalopathie (4,3%).
• -La neurotoxicité détectée par l'investigateur, principale méthode d'évaluation de la neurotoxicité associée aux cellules T CAR, est survenue chez 18,0% des 128 patients recevant Abecma dans l'étude KarMMa, dont un grade 3 chez 3,1% des patients (à l'exclusion des événements de grade 4 ou 5). Le délai médian jusqu'à l'apparition du premier événement de la neurotoxicité était de 2 jours (entre 1 et 10). La durée médiane de la neurotoxicité constatée par le médecin investigateur était de 3 jours (entre 1 et 26 jours). Dans l'ensemble, pour tous les niveaux de dose cible, 7,8% des patients ont reçu au moins un traitement par corticostéroïdes pour traiter la neurotoxicité associée aux cellules T CAR, et à la dose cible de 450 x 106 cellules T CARpositives, 14,8% des patients ont reçu au moins un traitement par corticostéroïdes. Les manifestations les plus courantes de neurotoxicité constatées par les médecins investigateurs comprenaient un état confusionnel (9,4%), une encéphalopathie (5,5%), une aphasie (4,7%), des hallucinations (3,1%) et une altération de l'humeur (3,1%).
• +Dans les études groupées, les effets indésirables neurologiques ou psychiatriques les plus fréquents chez les 409 patients (que l'investigateur ait déterminé ou non une neurotoxicité) englobaient des céphalées (22,5 %), des vertiges (12,5 %), un état confusionnel (11,0 %), des insomnies (10,3 %), une anxiété (5,9 %), des tremblements (5,6 %) et une somnolence (5,6 %). Parmi les autres effets indésirables neurologiques moins fréquents et considérés comme cliniquement pertinents, on compte une encéphalopathie (3,4 %) et une aphasie (2,9 %).
• +La neurotoxicité détectée par l'investigateur, principale méthode d'évaluation de la neurotoxicité associée aux cellules CAR-T, est survenue chez 57 (16,1 %) des 353 patients recevant Abecma dans les études KarMMa et KarMMa-3, dont un grade 3 ou 4 chez 3,1 % des patients (à l'exclusion des événements de grade 5). Le délai médian jusqu'à l'apparition du premier événement de la neurotoxicité était de 3 jours (entre 1 et 317 jours, un patient a développé une encéphalopathie le 317e jour, suite à l'aggravation d'une pneumonie et d'une colite à Clostridium difficile). La durée médiane de la neurotoxicité constatée par le médecin investigateur était de 3 jours (entre 1 et 252 jours, un patient a développé une neurotoxicité de grade 3 la plus élevée 43 jours après la perfusion d'ide-cel qui a disparu après 252 jours). Dans l'ensemble 7,1 % des patients ont reçu au moins un traitement par corticostéroïdes pour traiter la neurotoxicité associée aux cellules CAR-T. Dans KarMMa, pour tous les niveaux de dose cible, 7,8 % des patients ont reçu au moins une dose de corticostéroïdes pour traiter la neurotoxicité associée aux cellules CAR-T et à la dose cible de 450 x 106 cellules CAR-T positives, 14,8 % des patients ont reçu au moins un traitement par corticostéroïdes. Dans KarMMa-3, 6,7 % des patients recevant une perfusion d'Abecma ont reçu au moins une dose de corticostéroïdes pour traiter la neurotoxicité associée aux cellules CAR-T.
• +Les manifestations les plus courantes de neurotoxicité (≥2 %) constatées par les médecins investigateurs dans les études KarMMa et KarMMa-3 (total de 353 patients) comprenaient un état confusionnel (8,5 %), une encéphalopathie (3,4 %), une aphasie (2,5 %), des tremblements (2,3 %), des troubles de l'attention (2,0 %) et une dysgraphie (2,0 %).
• -Dans les études groupées, des infections sont survenues (chez 71,2% des patients). Des infections de grade 3 ou 4 sont survenues chez 23,4% des patients. Des infections de grade 3 ou 4 avec un agent pathogène non spécifié sont survenues chez 17,9% des patients, des infections virales chez 7,1%, des infections bactériennes chez 3,8% des patients et des infections fongiques chez 0,5% des patients. Des infections fatales dues à un agent pathogène non spécifié ont été observées chez 1,6% des patients et 0,5% des patients ont eu une infection fongique ou virale fatale.
• -Une neutropénie fébrile (degré 3 ou 4) a été observée chez 14,7% des patients après la perfusion d'Abecma et peut survenir en même temps qu'un CRS.
• +Dans les études groupées, des infections sont survenues chez 62,8 % des patients. Des infections de grade 3 ou 4 sont survenues chez 23,2 % des patients. Des infections de grade 3 ou 4 avec un agent pathogène non spécifié sont survenues chez 15,2 % des patients, des infections virales chez 7,6 %, des infections bactériennes chez 4,6 % des patients et des infections fongiques chez 1,2 % des patients. Des infections fatales dues à un agent pathogène non spécifié ont été observées chez 2,0 % des patients et 0,7 % des patients ont eu une infection fongique ou virale fatale et 0,2 % des patients ont eu une infection bactérienne fatale.
• +Une neutropénie fébrile (degré 3 ou 4) a été observée chez 10,8 % des patients après la perfusion d'Abecma et peut survenir en même temps qu'un CRS.
• -Après une chimiothérapie lymphodéplétive et une perfusion d'Abecma, des cytopénies prolongées peuvent survenir chez les patients. Dans les études groupées, 62 des 178 patients (34,8%) ont présenté une neutropénie de grade 3 ou 4 et 80 des 110 patients (72,7%) ont présenté une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 au cours du premier mois après la perfusion d'Abecma, non résolue lors du dernier examen du premier mois. Parmi les 62 patients dont la neutropénie ne s'est pas résorbée au cours du premier mois, 82,3% ont récupéré d'une neutropénie de grade 3 ou 4 dans un délai médian de récupération de 1,9 mois après la perfusion d'Abecma. Parmi les 80 patients dont la thrombocytopénie ne s'est pas résorbée au cours du premier mois, 71,3% ont récupéré d'une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 dans un délai médian de récupération de 2,2 mois. Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Après une chimiothérapie lymphodéplétive et une perfusion d'Abecma, des cytopénies prolongées peuvent survenir chez les patients. Dans les études groupées, 151 des 395 patients (38,2 %) ont présenté une neutropénie de grade 3 ou 4 et 164 des 230 patients (71,3 %) ont présenté une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 au cours du premier mois après la perfusion d'Abecma, non résolue lors du dernier examen du premier mois. Parmi les 151 patients dont la neutropénie ne s'est pas résorbée au cours du premier mois, 88,7 % ont récupéré d'une neutropénie de grade 3 ou 4 dans un délai médian de récupération de 1,9 mois après la perfusion d'Abecma. Parmi les 164 patients dont la thrombocytopénie ne s'est pas résorbée au cours du premier mois, 79,9 % ont récupéré d'une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 dans un délai médian de récupération de 2,0 mois. Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez 19,6% des patients traités par Abecma dans le cadre d'études groupées.
• +Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez 13,7 % des patients traités par Abecma dans le cadre d'études groupées, avec un délai moyen de survenue de 90 jours (plage de 1 à 326 jours).
• -Pas encore attribué.
• +L01XL07
• -Abecma est une thérapie par cellules T positives pour le récepteur d'antigène chimérique (thérapie par cellules T CAR-positives) qui cible l'antigène de maturation des cellules B exprimé à la surface des plasmocytes normaux et malins. La construction CAR contient un fragment scFv anti-BCMA pour la spécificité antigénique, un domaine transmembranaire, un domaine d'activation des lymphocytes T CD3 zeta et un domaine de costimulation 4-1BB. L'activation spécifique de l'antigène d'Abecma entraîne la prolifération de lymphocytes T CAR-positifs, la sécrétion de cytokines et la destruction cytolytique ultérieure des cellules exprimant BCMA.
• +Abecma est une thérapie par cellules T positives pour le récepteur d'antigène chimérique (thérapie par cellules CAR-T positives) qui cible l'antigène de maturation des cellules B exprimé à la surface des plasmocytes normaux et malins. La construction CAR contient un fragment scFv anti-BCMA pour la spécificité antigénique, un domaine transmembranaire, un domaine d'activation des lymphocytes T CD3 zeta et un domaine de costimulation 4-1BB. L'activation spécifique de l'antigène d'Abecma entraîne la prolifération de lymphocytes CAR-T positifs, la sécrétion de cytokines et la destruction cytolytique ultérieure des cellules exprimant BCMA.
• -KarMMa est une étude multicentrique ouverte, à un bras, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'Abecma chez des patients adultes atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire, qui ont reçu au moins trois traitements antérieurs contre le myélome, dont un immunomodulateur, un inhibiteur de protéasome et un anticorps Anti-CD38.
• +KarMMa-3
• +KarMMa-3 est une étude clinique multicentrique, randomisée, contrôlée, ouverte, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'Abecma par rapport aux schémas thérapeutiques standards chez des patients adultes atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire, ayant reçu deux à quatre lignes de traitement antérieures contre le myélome, dont un immunomodulateur, un inhibiteur du protéasome et le daratumumab. Les patients étaient réfractaires à leur dernier traitement contre le myélome. Avant la randomisation, chaque patient a été assigné à un traitement standard en fonction de son dernier traitement contre le myélome. Les thérapies standards étaient composées de: daratumumab, pomalidomide, dexaméthasone (DPd); daratumumab, bortézomib, dexaméthasone (DVd); ixazomib, lénalidomide, dexaméthasone (IRd); carfilzomib, dexaméthasone (Kd) ou élotuzumab, pomalidomide, dexaméthasone (EPd). Lorsque cliniquement indiqué, les patients randomisés sur le bras Abecma ont utilisé la thérapie standard assignée comme thérapie de transition.
• +L'étude incluait des patients ayant répondu à au moins 1 traitement antérieur (faible réponse ou mieux) et présentant un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients présentant une clairance de la créatinine sérique < 45 ml/min, un taux d'aspartate aminotransférase (AST) ou d'alanine aminotransférase (ALT) sériques correspondant à > 2,5 fois la valeur normale supérieure et une fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) < 45 % ont été exclus de l'étude. Les patients avec un nombre absolu de neutrophiles < 1000/µl et une numération plaquettaire < 75 000/μl, chez lesquels < 50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse étaient des plasmocytes, ainsi que les patients avec une numération plaquettaire < 50 000/μl, chez lesquels ≥50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse étaient des plasmocytes, étaient également exclus.
• +L'âge moyen de la population de l'étude était de 63 ans (plage entre 30 et 83 ans); 40,9 % avaient 65 ans ou plus et 60,9 % étaient des hommes. Le statut de performance ECOG au début de l'étude était de 0 chez 48,2 %, de 1 chez 50,5 % et de 2 chez 0,8 % des patients.
• +Nonante pour cent des patients étaient réfractaires à un médicament immunomodulateur (IMiD), 74 % étaient réfractaires à un inhibiteur du protéasome (IP) et 95 % étaient réfractaires à un anticorps monoclonal anti-CD38. Soixante-six pour cent étaient triplement réfractaires aux classes (réfractaires à un IP, un IMiD et un anticorps monoclonal anti-CD38).
• +Les patients ont été randomisés avec un rapport de 2:1 sur un traitement par Abecma (n = 254) ou le traitement standard (n = 132) pour le myélome multiple récidivant et réfractaire. La randomisation était stratifiée selon l'âge, le nombre de traitements antérieurs du myélome et les anomalies cytogénétiques de haut risque. Les patients recevant le traitement standard pouvaient être traités par Abecma en cas de progression confirmée de la maladie.
• +Les patients randomisés sur Abecma devaient recevoir une chimiothérapie lymphodéplétive composée de cyclophosphamide (300 mg/m2 comme perfusion i. v. une fois par jour pendant 3 jours) et de fludarabine (30 mg/m2 comme perfusion i. v. une fois par jour pendant 3 jours), qui devait être instaurée 5 jours avant la date cible de la perfusion d'Abecma. Entre l'aphérèse et jusqu'à 14 jours avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, un cycle de traitement anticancéreux par DPd, DVd, IRd, Kd ou EPd (thérapie de transition) était autorisé pour contrôler la maladie.
• +Parmi les 254 patients randomisés sur Abecma, 249 (98 %) ont reçu une leucaphérèse et 225 (88,6 %) patients ont reçu Abecma. Parmi les 225 patients, 192 (85,3 %) ont reçu une thérapie de transition. Abecma n'a pas été administré chez 29 patients en raison du décès (n = 4), d'événements indésirables (n = 5), de retrait (n = 2), de décision du médecin (n = 7), de la non-conformité aux critères de la chimiothérapie lymphodéplétive (n = 8) ou d'un défaut de fabrication (n = 3).
• +L'intervalle de doses autorisé était de 150 à 540 x 106 cellules CAR-T positives. La dose médiane effectivement administrée était de 445,3 x 106 cellules CAR-T positives (fourchette: 174,9 à 529,0 x 106 cellules CAR-T positives). Le délai médian entre la leucaphérèse et la disponibilité de la préparation était de 35 jours (fourchette: 24 à 102 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion était de 49 jours (fourchette: 34 à 117 jours).
• +Parmi les 132 patients randomisés sur le traitement standard, 126 (95,5 %) ont reçu un traitement. Six patients ont arrêté l'étude à cause de la progression de la maladie (n = 1), d'un retrait (n = 3) ou d'une décision du médecin (n = 2) sans avoir reçu de traitement. Sur demande du médecin investigateur, les patients recevant un traitement standard ont pu recevoir Abecma lorsque le comité de contrôle indépendant (IRC) avait confirmé une progression de la maladie sur la base des critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG) et l'aptitude à la participation à l'étude. Parmi les patients admissibles, 69 (54,8 %) ont reçu une leucaphérèse et 60 (47,6 %) ont reçu Abecma.
• +Le critère principal pour l'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (PFS), définie selon les critères IMWG Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma et évaluée par l'IRC. Les autres critères d'efficacité étaient le taux de réponse global (ORR), la survie globale (OS) et le patient reported outcome (PRO). Dans la population cible (Intent-to-Treat, ITT), la durée de suivi médiane de la randomisation au jour de référence de la collecte des données était de 18,6 mois. Le tableau 3 présente un résumé de l'analyse intermédiaire des résultats d'efficacité.
• +Dans le bras Abecma, la durée médiane de réponse (DOR) chez les patients avec réponse partielle (partial response, PR) ou mieux était de 13,9 mois (IC à 95 %: 11,2; 17,8). Chez les patients ayant atteint une réponse complète (complete response, CR) ou mieux, la durée médiane de réponse (duration of response, DOR) était de 20 mois (IC à 95 %: 15,8; 24,3).
• +Tableau 3: Résumé des résultats d'efficacité sur la base de KarMMa-3 (Intent-to-Treat-Population)
• + Bras Abecma (n = 254) Bras de traitement standard (n = 132)
• +Survie sans progression (PFS)
• +Nombre d'événements, n (%) 149 (58,7) 93 (70,5)
• +Médiane, mois [IC à 95 %] a 13,3 [11,8; 16,1] 4,4 [3,4; 5,9]
• +Hazard ratio [IC à 95 %]b 0,49 [0,38; 0,65]
• +Valeur de p unilatéralec < 0,0001
• +Taux de réponse global (ORR)
• +n (%) 181 (71,3) 55 (41,7)
• +IC à 95 (%)d (65,7; 76,8) (33,3; 50,1)
• +Valeur de p unilatéralee < 0,0001
• +CR ou mieux (sCR+CR) 98 (38,5) 7 (5,3)
• +sCR 90 (35,4) 6 (4,5)
• +CR 8 (3,1) 1 (0,8)
• +VGPR 55 (21,7) 13 (9,8)
• +PR 28 (11,0) 35 (26,5)
• +MRD négative par NGS et ≥ CR
• +Taux de négativité de la MRD, n (%)f 51 (20,1) 1 (0,8)
• +IC à 95 (%)d (15,2; 25,0) (0,0; 2,2)
• +
• +IC = intervalle de confiance; CR = réponse complète; MRD = minimal residual disease; PR = réponse partielle; sCR = réponse complète stricte; VGPR = très bonne réponse partielle.
• +a Estimation de Kaplan-Meier.
• +b Basé sur le Cox proportional hazards model stratifié univarié.
• +c Valeur de p unilatérale basée sur le test du log-rank stratifié.
• +d Intervalle de confiance bilatéral de Forest.
• +e Valeur de p unilatérale basée sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) stratifié.
• +f La négativité de la MRD était définie comme le pourcentage de patients de la population en ITT atteignant une CR ou CR stricte et étant MRD négatifs à un moment quelconque dans les trois mois avant l'atteinte de la CR ou de la CR stricte jusqu'à la progression ou le décès. Basé sur une valeur seuil de 10-5 en utilisant ClonoSEQ, un test de séquençage nouvelle génération (NGS).
• +Au moment de l'analyse PFS finale (date de référence de la collecte des données: 28.04.2023) avec une durée médiane de suivi de 30,9 mois, la PFS médiane pour Abecma était de 13,8 mois (IC à 95 %: 11,8; 16,1) comparé à 4,4 mois pour le traitement standard (IC à 95 %: 3,4; 5,8); HR = 0,49 (IC à 95 %: 0,38; 0,63), ce qui concorde avec les résultats de l'analyse intermédiaire.
• +74 % des événements OS planifiés étaient atteints lors de l'analyse finale de la PFS. Les patients ayant reçu le traitement standard pouvaient recevoir Abecma en cas de progression confirmée de la maladie. Les données OS sont donc influencées par les 74 (56,1 %) patients du bras de traitement standard ayant reçu Abecma comme traitement de suivi. L'OS médiane pour Abecma était de 41,4 mois (IC à 95 %: 30,9; NA) contre 37,9 mois pour le traitement standard (IC à 95 %: 23,4; NA); HR = 1,01 (IC à 95 %: 0,73; 1,40).
• +Patient reported outcome (PRO)
• +Analyses descriptives
• +Trois mesures des PRO (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-MY20, EQ-5D-5L) ont été réalisées au début de l'étude (sélection), tous les mois jusqu'au mois 24 et tous les trois mois ensuite. Parmi les patients ayant répondu au questionnaire (Abecma n = 211; traitement standard n = 108), des tendances à l'amélioration et des différences au niveau des variations de la valeur moyenne par rapport à la valeur de référence, incluant la fatigue, la douleur, la capacité fonctionnelle physique et le statut GHS/QoL, ont été observées chez les patients traités par Abecma comparé aux patients recevant le traitement standard (voir figure 1).
• +Figure 1: EORTC QLQ-C30 - variations de la valeur moyenne aux mois 3, 6, 9, 12 et 15 par rapport à la valeur de référence pour les domaines fatigue, douleur, capacité fonctionnelle physique et GHS/QoL dans l'étude KarMMa-3
• +(image)
• +Analyse longitudinale de données avec contraintes (Constrained longitudinal data analysis (cLDA))
• +En comparant les variations moyennes des moindres carrés (Least Square - LS) entre la valeur de référence et le 25e mois à l'aide de la cLDA, les valeurs moyennes de variation des LS étaient en faveur des patients traités par Abecma pour la plupart des domaines des trois mesures PRO avec des tailles d'effet significatives (Hedge's g > 0,2) (voir figure 2).
• +Figure 2: Forest plot des différences entre les groupes pour l'ensemble de la cLDA concernant la variation moyenne des LS par rapport à la valeur de référence selon les groupes de traitement a, b, c dans l'étude KarMMa-3 (Abecma n = 211; traitement standard n = 108)
• +(image)
• +IC = intervalle de confiance; EORTC QLQ-C30 = European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life-of-Core 30 Questionnaire; EORTC QLQ-MY20 = European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life-of-Questionnaire Multiple Myeloma Module; EQ-VAS = Visual Analogue Scale; GHS = Global health status; LS = Least square; QoL = Quality of Life.
• +a Selon les directives de Cohen (1998, 1992) pour l'interprétation des valeurs g de Hedges, 0,20 indique de petits effets, 0,50 des effets moyens et 0,80 de grands effets.
• +b Domaines d'intérêt principaux: EORTC QLQ-C30 domaines de l'état de santé global/qualité de vie (QoL), fonction physique, fonction cognitive, fatigue et douleur; EORTC QLQ-MY20 domaines des symptômes de la maladie et effets indésirables du traitement; EQ-5D-5L indice de l'état de santé et EQ-VAS. Les autres domaines sont considérés comme secondaires.
• +c L'analyse ne comprenait pas d'ajustement en fonction des multiplicateurs.
• +Analyses PRO du temps écoulé avant l'événement (PRO-Time-to-Event)
• +Dans l'étude KarMMa-3, le temps écoulé avant l'événement (Time-to-Event) a été évalué à l'aide de l'estimation de Kaplan-Meier. L'analyse a montré le temps écoulé jusqu'à la confirmation d'une amélioration cliniquement significative ou une dégradation des domaines d'intérêt PRO chez les patients traités par Abecma versus ceux recevant le traitement standard. La survenue d'une dégradation ou d'une amélioration était définie comme une variation par rapport à la valeur de référence sur la base des valeurs seuils validées et confirmée par une évaluation consécutive ≥84 jours après l'apparition. Elle était indiquée sous forme de Hazard Ratio (HR); un HR<1,0 pour la dégradation et un HR>1,0 pour l'amélioration étaient en faveur d'Abecma. Chez les patients traités par Abecma, le temps écoulé jusqu'à une dégradation confirmée était significativement prolongé pour la plupart des domaines des trois PRO (HR>1,0). Chez les patients traités par Abecma, le temps écoulé jusqu'à une amélioration confirmée était également plus court pour la plupart des domaines des mesures PRO (HR>1,0).
• +KarMMa
• +KarMMa est une étude multicentrique ouverte, à un bras, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'Abecma chez des patients adultes atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire, qui ont reçu au moins trois traitements antérieurs contre le myélome, dont un immunomodulateur, un inhibiteur de protéasome et un anticorps anti-CD38.
• -La population traitée par Abecma a été fortement réfractaire aux traitements précédents contre le myélome: 84,4% des participants à l'étude étaient triplement réfractaires (c'est-à-dire réfractaires à un agent immunomodulateur, à un inhibiteur de protéase et à un anticorps anti-CD38).
• -Les doses cibles dans l'étude clinique étaient de 150, 300 ou 450 x 106 cellules T CAR-positives par perfusion. La plage posologique autorisée était de 150 à 540 x 106 cellules T CAR-positives. Le tableau 3 ci-dessous présente les doses cibles utilisées dans l'essai clinique, basées sur le nombre total de cellules T CAR-positives, et la plage correspondante de doses réellement administrées, définies comme cellules T viables CAR-positives.
• -Tableau 3: Dose totale de cellules T CAR positives avec la plage posologique correspondante de cellules T viables CAR positives (x106)
• -Dose cible basée sur le nombre total de cellules T CAR-positives, incluant les cellules viables et non viables (x106) Cellules T viables CAR-positives (x106) (min, max)
• +La population traitée par Abecma a été fortement réfractaire aux traitements précédents contre le myélome: 84,4 % des participants à l'étude étaient triplement réfractaires (c'est-à-dire réfractaires à un agent immunomodulateur, à un inhibiteur de protéase et à un anticorps anti-CD38).
• +Les doses cibles dans l'étude clinique étaient de 150, 300 ou 450 x 106 cellules CAR-T positives par perfusion. La plage posologique autorisée était de 150 à 540 x 106 cellules CAR-T positives. Le tableau 4 ci-dessous présente les doses cibles utilisées dans l'essai clinique, basées sur le nombre total de cellules CAR-T positives, et la plage correspondante de doses réellement administrées, définies comme cellules T viables CAR-positives.
• +Tableau 4: Dose totale de cellules CAR-T positives avec la plage posologique correspondante de cellules T viables CAR positives (x106) – étude KarMMa
• +Dose cible basée sur le nombre total de cellules CAR-T positives, incluant les cellules viables et non viables (x106) Cellules T viables CAR-positives (x106) (min, max)
• -L'âge médian de la population étudiée était de 60,5 ans (plage: 33 à 78 ans); 35% avaient au moins 65 ans et 59% étaient des hommes. Le statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) au départ était de 0 chez 45% des patients, de 1 chez 53% des patients et de 2 chez 2% des patients.
• -La plupart des patients (87,5%) traités par Abecma ont reçu un traitement de transition pour contrôler leur myélome multiple pendant le processus de fabrication. Le délai médian entre la leucaphérèse et la disponibilité du produit a été de 32 jours (plage: entre 24 et 55 jours) et le temps médian entre la leucaphérèse et la perfusion de 40 jours (plage: entre 33 et 79 jours). La dose médiane réelle reçue dans tous les niveaux de dose cible a été de 315,3 x 106 cellules CAR-positives (plage: 150,5 à 518,4).
• +L'âge médian de la population étudiée était de 60,5 ans (plage: 33 à 78 ans); 35 % avaient au moins 65 ans et 59 % étaient des hommes. Le statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) au départ était de 0 chez 45 % des patients, de 1 chez 53 % des patients et de 2 chez 2 % des patients.
• +La plupart des patients (87,5 %) traités par Abecma ont reçu un traitement de transition pour contrôler leur myélome multiple pendant le processus de fabrication. Le délai médian entre la leucaphérèse et la disponibilité du produit a été de 32 jours (plage: entre 24 et 55 jours) et le temps médian entre la leucaphérèse et la perfusion de 40 jours (plage: entre 33 et 79 jours). La dose médiane réelle reçue dans tous les niveaux de dose cible a été de 315,3 x 106 cellules CAR-positives (plage: 150,5 à 518,4).
• -Les résultats d'efficacité pour les niveaux de dose cibles de 150 à 450 x 106 cellules T CAR-positives sont présentés dans le tableau 4.
• -Dans l'analyse principale, portant sur la population traitée, l'ORR a été de 73,4% (IC à 95%: 65,8; 81,1) et le taux de réponse complète (CR) de 32,87 % (IC à 95%: 24,7; 40,9). Pour les patients présentant une réponse partielle (partial response, PR) ou meilleure, la durée médiane de la DOR a été de 10,6 mois (IC à 95%: 8,0, 11,4). Chez les patients présentant une CR ou mieux, la durée médiane de la DOR a été de 23,3 mois (IC à 95%: 11,4; 23,3). La durée de suivi médiane a été de 15,4 mois pour tous les patients traités (plage: entre 0,2 et 24,2).
• -Sur 140 patients de la population incluse, l'ORR a été de 67,1% et la CR de 30%. D'autres résultats d'efficacité pour la population incluse étaient conformes à ceux de la population traitée.
• -Tableau 4: Résumé des résultats d'efficacité sur la base de l'étude KarMMa
• - Population incluse (N = 140) Population traitée Dose cible d'Abecma (cellules T CAR-positives)
• -[150 x 106] (N = 4) [300 x 106] (N = 70) [450 x 106] (N = 54) [150 bis 450 x 106] (N = 128)
• +Les résultats d'efficacité pour les niveaux de dose cibles de 150 à 450 x 106 cellules CAR-T positives sont présentés dans le tableau 4.
• +Dans l'analyse principale, portant sur la population traitée, l'ORR a été de 73,4 % (IC à 95 %: 65,8; 81,1) et le taux de réponse complète (CR) de 32,87 % (IC à 95 %: 24,7; 40,9). Pour les patients présentant une réponse partielle (partial response, PR) ou mieux, la durée médiane de la DOR a été de 10,6 mois (IC à 95 %: 8,0, 11,4). Chez les patients présentant une CR ou mieux, la durée médiane de la DOR a été de 23,3 mois (IC à 95 %: 11,4; 23,3). La durée de suivi médiane a été de 15,4 mois pour tous les patients traités (plage: entre 0,2 et 24,2).
• +Sur 140 patients de la population incluse, l'ORR a été de 67,1 % et la CR de 30 %. D'autres résultats d'efficacité pour la population incluse étaient conformes à ceux de la population traitée.
• +Tableau 5: Résumé des résultats d'efficacité sur la base de l'étude KarMMa
• + Population incluse (n = 140) Population traitée Dose cible d'Abecma (cellules CAR-T positives)
• +[150 x 106] (n = 4) [300 x 106] (n = 70) [450 x 106] (n = 54) [150 bis 450 x 106] (n = 128)
• -IC à 95%a 59,4, 74,9 6,8, 93,2 56,4, 79,1 68,6, 90,7 65,8, 81,1
• +IC à 95 %a 59,4; 74,9 6,8; 93,2 56,4; 79,1 68,6; 90,7 65,8; 81,1
• -IC à 95%a 22,4, 37,6 0,6, 80,6 18,4, 40,6 25,9, 53,1 24,7, 40,9
• +IC à 95 %a 22,4; 37,6 0,6; 80,6 18,4; 40,6 25,9; 53,1 24,7; 40,9
• -IC à 95%a 40,3, 56,9 6,8, 93,2 32,4, 56,7 50,6, 77,3 44,5, 61,8
• +IC à 95 %a 40,3; 56,9 6,8; 93,2 32,4; 56,7 50,6; 77,3 44,5; 61,8
• -IC à 95%a 0,6, 80,6 14,8, 36,0 16,5, 41,6 18,5, 34,3
• +IC à 95 %a 0,6; 80,6 14,8; 36,0 16,5; 41,6 18,5; 34,3
• -IC à 95%a 2,5, 100,0 62,1, 96,8 47,8, 88,7 63,2, 89,7
• +IC à 95 %a 2,5; 100,0 62,1; 96,8 47,8; 88,7 63,2; 89,7
• -min., max. 0,5, 8,8 1,0, 1,0 0,5, 8,8 0,9, 2,0 0,5, 8,8
• +min., max. 0,5; 8,8 1,0; 1,0 0,5; 8,8 0,9; 2,0 0,5; 8,8
• -IC à 95%a 8,0, 11,4 2,8, 23,3 5,4, 10,9 10,3, NE 8,0, 11,4
• +IC à 95 %a 8,0; 11,4 2,8; 23,3 5,4; 10,9 10,3; NE 8,0; 11,4
• -IC à 95%a 11,4, 23,3 NE, NE 8,0, NE 11,4, NE 11,4, 23,3
• +IC à 95 %a 11,4; 23,3 NE; NE 8,0; NE 11,4; NE 11,4; 23,3
• -IC à 95%a 19,3, NE 9,4, NE 18,0, NE NE, NE 18,9, NE
• +IC à 95 %a 19,3; NE 9,4; NE 18,0; NE NE; NE 18,9; NE
• -a Pour le total («population traitée» et «population enregistrée»): IC de Wald; pour des niveaux de dose cibles individuels: IC exact selon Clopper-Pearson.
• +a Pour le total («population traitée» et «population enregistrée»): IC de Forest; pour des niveaux de dose cibles individuels: IC exact selon Clopper-Pearson.
• -Remarque: La dose cible est de 450 × 106 cellules T CAR-positives dans une plage de 150 à 540 × 106 cellules T CAR-positives. La dose de 150 × 106 cellules T CAR-positives ne fait pas partie de la fourchette de doses approuvées.
• +Remarque: La dose cible est de 450 × 106 cellules CAR-T positives dans une plage de 150 à 540 × 106 cellules CAR-T positives. La dose de 150 × 106 cellules CAR-T positives ne fait pas partie de la fourchette de doses approuvées.
• -L'étude de preuves RW (étude NDS-MM-003) était une étude d'observation rétrospective, qui a recueilli en conditions réelles des données sur des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire (RRMM) qui avaient reçu au moins trois traitements antérieurs, dont un agent immunomodulateur, un IP et un anticorps anti-CD38. Dans ce groupe, on a sélectionné les patients qui répondaient aux critères de sélection les plus proches possibles de ceux de l'étude KarMMa (c'est-à-dire l'absence de comorbidités et l'initiation d'un nouveau traitement après être devenu réfractaire au dernier traitement anti-myélome). L'ORR et la survie globale (OS) ont été évalués pour les deux groupes en utilisant la méthode du Propensity Score pour évaluer l'efficacité comparative des patients traités avec les thérapies disponibles par rapport à Abecma dans l'essai KarMMa. Le risque relatif d'ORR a été de 2,4 (IC à 95%: 1,7; 3,3) p < 0,0001. Le hazard ratio de l'OS a été de 0,41 (IC 95% 0,26, 0,65), favorisant significativement la cohorte traitée par Abecma par rapport à la cohorte RRMM correspondante traitée par les thérapies disponibles (p = 0,0002).
• +L'étude de preuves RW (étude NDS-MM-003) était une étude d'observation rétrospective, qui a recueilli en conditions réelles des données sur des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire (RRMM) qui avaient reçu au moins trois traitements antérieurs, dont un agent immunomodulateur, un IP et un anticorps anti-CD38. Dans ce groupe, on a sélectionné les patients qui répondaient aux critères de sélection les plus proches possibles de ceux de l'étude KarMMa (c'est-à-dire l'absence de comorbidités et l'initiation d'un nouveau traitement après être devenu réfractaire au dernier traitement anti-myélome). L'ORR et la survie globale (OS) ont été évalués pour les deux groupes en utilisant la méthode du Propensity Score pour évaluer l'efficacité comparative des patients traités avec les thérapies disponibles par rapport à Abecma dans l'essai KarMMa. Le risque relatif d'ORR a été de 2,4 (IC à 95 %: 1,7; 3,3) p < 0,0001. Le hazard ratio de l'OS a été de 0,41 (IC 95 % 0,26, 0,65), favorisant significativement la cohorte traitée par Abecma par rapport à la cohorte RRMM correspondante traitée par les thérapies disponibles (p = 0,0002).
• -Dans l'étude clinique sur Abecma, 45 patients (35,2%) étaient âgés d'au moins 65 ans dans l'étude KarMMa et 4 d'au moins 75 ans (3,1%). Aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant la sécurité ou l'efficacité d'Abecma entre ces patients et les patients âgés de moins de 65 ans.
• +Dans les études cliniques sur Abecma, 163 patients (39,9 %) étaient âgés d'au moins 65 ans et 17 d'au moins 75 ans (4,2 %). Aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant la sécurité ou l'efficacité d'Abecma entre ces patients et les patients âgés de moins de 65 ans.
• -Les informations ne sont pas pertinentes pour Abecma (un produit à base de cellules T CAR).
• +Les informations ne sont pas pertinentes pour Abecma (un produit à base de cellules CAR-T).
• -Les informations ne sont pas pertinentes pour Abecma (un produit à base de cellules T CAR).
• +Les informations ne sont pas pertinentes pour Abecma (un produit à base de cellules CAR-T).
• -Les informations ne sont pas pertinentes pour Abecma (un produit à base de cellules T CAR).
• +Les informations ne sont pas pertinentes pour Abecma (un produit à base de cellules CAR-T).
• -Les informations ne sont pas pertinentes pour Abecma (un produit à base de cellules T CAR).
• +Les informations ne sont pas pertinentes pour Abecma (un produit à base de cellules CAR-T).
• -Après la perfusion d'Abecma, les cellules CAR-positives se multiplient et présentent une expansion multilogarithmique rapide, suivie d'une diminution biexponentielle. Le temps médian d'expansion maximale dans le sang périphérique (tmax) est atteint 11 jours après la perfusion. Abecma peut persister dans le sang périphérique jusqu'à 1 an après la perfusion. Un résumé des tmax, ASC0-28 jours et Cmax selon le niveau de dose cible et pour toutes les doses est présenté dans le tableau 5.
• -Tableau 5: Paramètres pharmacocinétiques d'Abecma selon le niveau de dose cible chez les participants à l'étude atteints de myélome multiple récidivant/réfractaire dans l'étude KarMMa
• -Paramètres pharmacocinétiques Statistiques résumées [150 x 106] cellules T CAR-positives [300 x 106] cellules T CAR-positives [450 x 106] cellules T CAR-positives Total [150 à 450 × 106] cellules T CAR-positives
• -tmax (jours) Médiane (plage) 14 (11 – 14) N = 4 11 (7 – 30) N = 69 11 (7 – 28) N = 54 11 (7 – 30) N = 127
• -Cmax (copies/μg) Moyenne géométrique (CV géométrique %) 204 229 (169) N = 4 180 185 (210) N = 69 321 117 (16) N = 54 231 278 (178) N = 127
• -ASC0-28jours (jours*copies/μg) Moyenne géométrique (CV géométrique %) 1 942 929 (154) N = 4 2 183 414 (215) N = 68 4 277 327 (152) N = 53 2 860 340 (197) N = 125
• +Après la perfusion d'Abecma, les cellules CAR-T positives se multiplient et présentent une expansion multilogarithmique rapide, suivie d'une diminution biexponentielle. Le temps médian d'expansion maximale dans le sang périphérique (tmax) est atteint 11 jours après la perfusion. Abecma peut persister dans le sang périphérique jusqu'à 1 an après la perfusion. Un résumé des tmax, ASC0-28 jours et Cmax dans les études KarMMa et KarMMa-3 est présenté dans le tableau 6.
• +Tableau 6: Paramètres pharmacocinétiques d'Abecma chez les patients atteints de myélome multiple récidivant/réfractaire
• +Paramètres pharmacocinétiques Statistiques résumées Étude KarMMa Total [150 à 450 x 106] Cellules CAR-T positives (quantifiées par qPCR)a Étude KarMMa-3 Total [150 à 450 x 106] Cellules CAR-T positives (quantifiées par ddPCR)b
• +Tmax (jours) Médiane (plage) 11 (7-30) n=127 11 (2-31) n=220
• +Cmax (copies/µg) Moyenne géométrique (CV géométrique %) 231 278 (178) n=127 115 701 (223) n=220
• +ASC0-28jours (jours*copies/µg) Moyenne géométrique (CV géométrique %) 2 860 340 (197) n=125 1 084 349 (231) n=218
• -ASC0-28jours = aire sous la courbe de la concentration du transgène depuis le moment de l'administration de la dose jusqu'à 28 jours après la perfusion; Cmax = concentration maximale du transgène; tmax = temps de la concentration maximale observée du transgène.
• -Les concentrations de transgènes Abecma ont été positivement associées à une réponse tumorale objective (réponse partielle ou mieux). Les valeurs de Cmax médianes chez les répondeurs (N = 93) ont été environ 4,5 fois supérieures aux valeurs correspondantes chez les non-répondeurs (N = 34). L'ASC0-28jours médiane chez les répondeurs (N = 93) était environ 5,5 fois supérieure à celle des non-répondeurs (N = 32).
• -Utilisation du tocilizumab et de corticostéroïdes
• -Certains patients ont eu besoin de tocilizumab, de corticostéroïdes ou des deux pour le traitement d'un SLC. Abecma peut continuer son expansion et persister après l'administration de tocilizumab ou de stéroïdes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Les patients atteints de SLC traités par le tocilizumab présentaient des niveaux d'expansion cellulaire d'Abecma plus élevés, comme le montrent les valeurs médianes de Cmax (N = 66) et d'ASC0-28jours (N = 65) respectivement 1,4 et 1,6 fois plus élevées, par rapport aux patients qui n'ont pas reçu de tocilizumab (N = 61 pour la Cmax et N = 60 pour l'ASC0-28jours).
• -Les patients atteints de SLC traités par corticostéroïdes présentaient des niveaux d'expansion cellulaire d'Abecma plus élevés, comme le montrent les valeurs médianes de Cmax (N = 18) et d'ASC0-28jours (N = 18) respectivement 1,7 et 2,2 fois plus élevées, par rapport aux patients ne recevant pas de corticostéroïdes (N = 109 pour la Cmax et N = 107 pour l'ASC0-28jours).
• +ASC0-28jours = aire sous la courbe de la concentration du transgène depuis l'administration de la dose jusqu'à 28 jours après la perfusion; Cmax = concentration maximale du transgène; ddPCR = droplet digital polymerase chain reaction; qPCR = quantitative polymerase chain reaction; PK = pharmacocinétique;
• +Tmax = temps de la concentration transgène maximale observée.
• +a Les paramètres PK de l'étude KarMMa ont été établis à partir du décours temporel des copies transgène par microgramme d'ADN extrait des cellules CD3+ triées et quantifié par quantitative polymerase chain reaction (qPCR).
• +b Les paramètres PK de l'étude KarMMa-3 ont été établis à partir du décours temporel des copies transgène par microgramme d'ADN extrait du sang complet et quantifié par droplet digital PCR (ddPCR).
• +Note: les paramètres PK ne doivent pas être directement comparés entre KarMMa et KarMMa-3, puisque différents tests PK ont été utilisés.
• +Les concentrations de transgènes Abecma ont été positivement associées à une réponse tumorale objective (réponse partielle ou mieux). Dans KarMMa, les valeurs de Cmax médianes chez les répondeurs (n = 93) ont été environ 4,5 fois supérieures aux valeurs correspondantes chez les non-répondeurs (n = 34). L'ASC0-28jours médiane chez les répondeurs (n = 93) était environ 5,5 fois supérieure à celle des non-répondeurs (n = 32). Dans KarMMa-3, les valeurs de Cmax médianes chez les répondeurs (n = 180) ont été environ 5,4 fois supérieures aux valeurs correspondantes chez les non-répondeurs (n = 40). L'ASC0-28jours médiane chez les répondeurs (n = 180) était environ 5,5 fois supérieure à celle des non-répondeurs (n = 38).
• +Utilisation du tocilizumab ou du siltuximab et de corticostéroïdes
• +Certains patients ont eu besoin de tocilizumab ou de siltuximab et/ou de corticostéroïdes pour le traitement d'un SLC. Abecma peut continuer son expansion et persister après l'administration de tocilizumab, de siltuximab ou de corticostéroïdes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans l'étude KarMMa, les patients atteints de SLC traités par le tocilizumab présentaient des niveaux d'expansion cellulaire d'Abecma plus élevés, comme le montrent les valeurs médianes de Cmax (n = 66) et d'ASC0-28jours (n = 65) respectivement 1,4 et 1,6 fois plus élevées, par rapport aux patients qui n'ont pas reçu de tocilizumab (n = 61 pour la Cmax et n = 60 pour l'ASC0-28jours).
• +Les patients atteints de SLC traités par corticostéroïdes présentaient des niveaux d'expansion cellulaire d'Abecma plus élevés, comme le montrent les valeurs médianes de Cmax (n = 18) et d'ASC0-28jours (n = 18) respectivement 1,7 et 2,2 fois plus élevées, par rapport aux patients ne recevant pas de corticostéroïdes (n = 109 pour la Cmax et n = 107 pour l'ASC0-28jours).
• +Dans l'étude KarMMa-3, les patients atteints de SLC traités par le tocilizumab ou le siltuximab présentaient des niveaux d'expansion cellulaire d'Abecma plus élevés, comme le montrent les valeurs médianes de Cmax (n = 156) et d'ASC0-28jours (n = 155) respectivement 3,1 et 2,9 fois plus élevées, par rapport aux patients qui n'ont pas reçu de tocilizumab ni de siltuximab (n = 64 pour la Cmax et n 63 pour l'ASC0-28jours).
• +Les patients atteints de SLC traités par corticostéroïdes présentaient des niveaux d'expansion cellulaire d'Abecma plus élevés, comme le montrent les valeurs médianes de Cmax (n = 60) et d'ASC0-28jours (n = 60) respectivement 2,3 et 2,4 fois plus élevées, par rapport aux patients ne recevant pas de corticostéroïdes (n = 160 pour la Cmax et n = 158 pour l'ASC0-28jours).
• +
• -L'âge (entre 33 et 78 ans) n'a pas eu d'influence significative sur les paramètres d'expansion.
• +L'âge (entre 30 et 81 ans) n'a pas eu d'influence significative sur les paramètres d'expansion.
• -Les études in vitro d'expansion avec des cellules T CAR-positives (Abecma) de donneurs sains et de patients n'ont révélé aucune transformation ni aucune immortalisation de lymphocytes T. L'analyse du site d'insertion génomique du vecteur lentiviral a été réalisée à partir des échantillons d'Abecma, y compris ceux des patients. Il n'y a pas de preuves d'une intégration privilégiée à proximité de gènes dangereux ou d'une croissance préférentielle de cellules dans lesquelles l'intégration a eu lieu à un endroit dangereux.
• +Les études in vitro d'expansion avec des cellules CAR-T positives (Abecma) de donneurs sains et de patients n'ont révélé aucune transformation ni aucune immortalisation de lymphocytes T. L'analyse du site d'insertion génomique du vecteur lentiviral a été réalisée à partir des échantillons d'Abecma, y compris ceux des patients. Il n'y a pas de preuves d'une intégration privilégiée à proximité de gènes dangereux ou d'une croissance préférentielle de cellules dans lesquelles l'intégration a eu lieu à un endroit dangereux.
• -Le produit fini se compose d'une ou plusieurs poches de perfusion, contenant une dispersion cellulaire totale de 260 à 500 × 106 cellules T CAR-positives viables. Chaque poche de perfusion contient 10-30 ml (poche de 50 ml), 30-70 ml (poche de 250 ml) ou 55-100 ml (poche de 500 ml) de dispersion cellulaire. [A]
• +Le produit fini se compose d'une ou plusieurs poches de perfusion, contenant une dispersion cellulaire totale de 260 à 500 × 106 cellules T viables CAR-positives. Chaque poche de perfusion contient 10-30 ml (poche de 50 ml), 30-70 ml (poche de 250 ml) ou 55-100 ml (poche de 500 ml) de dispersion cellulaire. [A]
• -Mars 2023
• +Février 2024.