• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Adalimumab (aus gentechnisch veränderten CHO (Chinese Hamster Ovary) Zellen hergestellt)
• -Hilfsstoffe
• -Fertigspritzen: Natriumcitrat-Dihydrat (E331), Citronensäure-Monohydrat (E330), Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Sorbitol (E420) 20 mg, Polysorbat 20 (E432), Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 0,8 ml, corresp. Natrium 0,375 mg
• -Fertigpen: Natriumcitrat-Dihydrat (E331), Citronensäure-Monohydrat (E330), Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Sorbitol (E420) 20 mg, Polysorbat 20 (E432), Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 0,8 ml, corresp. Natrium 0,375 mg
• -
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Rheumatoide Arthritis
• -Imraldi ist indiziert zur Reduzierung der Anzeichen und Symptome sowie zur Verlangsamung der Progression struktureller Schäden und zur Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei erwachsenen Patienten mit einer mässig bis stark ausgeprägten aktiven rheumatoiden Arthritis, die nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) angesprochen haben.
• -Imraldi kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat bzw. anderen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika eingesetzt werden, wobei aber die Kombination von Adalimumab mit Ciclosporin, Azathioprin und anderen anti-TNFα-Therapien nicht untersucht worden ist.
• -Bei Patienten, bei denen eine mässig bis stark ausgeprägte rheumatoide Arthritis erst kürzlich (<3 Jahre) diagnostiziert wurde und die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden war, konnte eine Wirksamkeit von Adalimumab in Kombination mit Methotrexat gezeigt werden.
• -Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis
• -Imraldi ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis bei Jugendlichen ab dem Alter von 13 Jahren mit einer minimalen Körperoberfläche von 1,7 m2, die nur unzureichend auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs), einschliesslich Methotrexat, angesprochen haben oder eine solche Therapie nicht tolerieren. Imraldi kann im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder, wenn die weitere Behandlung mit Methotrexat nicht möglich ist, als Monotherapie angewendet werden. Bei Kindern, die jünger als 4 Jahre sind, wurde Adalimumab nicht untersucht.
• -Psoriasis-Arthritis
• -Imraldi ist indiziert zur Reduzierung der Anzeichen und Symptome der Psoriasis-Arthritis bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika. Imraldi reduziert die Progressionsrate struktureller Schäden und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit der polyartikulären, symmetrischen Form der Erkrankung. Imraldi kann als Monotherapie oder in Kombination mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika angewendet werden.
• -Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)
• -Imraldi ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis, die nur unzureichend auf herkömmliche Therapien angesprochen haben.
• -Morbus Crohn
• -Imraldi ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem Morbus Crohn mit mässiger bis hoher Krankheitsaktivit��t, die nur unzureichend auf herkömmliche Therapien angesprochen haben, sowie bei erwachsenen Patienten, die nicht mehr auf Infliximab ansprechen oder dieses nicht vertragen.
• -Colitis ulcerosa
• -Imraldi ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf die herkömmliche Therapie, einschliesslich Glukokortikoide und/oder 6- Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA), unzureichend angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegen eine solche Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist.
• +Composition
• +Principe actif
• +Adalimumab (produit à partir de cellules CHO (cellules ovariennes de hamster chinois) génétiquement modifiées)
• +Excipients
• +Seringues préremplies: Citrate de sodium dihydraté (E331), acide citrique monohydraté (E330), histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, sorbitol (E420) 20 mg, polysorbate 20 (E432), eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 0,8 ml, corresp. 0,375 mg de sodium.
• +Stylos préremplis: Citrate de sodium dihydraté (E331), acide citrique monohydraté (E330), histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, sorbitol (E420) 20 mg, polysorbate 20 (E432), eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 0,8 ml, corresp. 0,375 mg de sodium.
• +
• +Indications/Possibilités d'emploi
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +Imraldi est indiqué pour la réduction des signes et des symptômes, pour le ralentissement de la progression des lésions structurelles et pour l'amélioration des capacités fonctionnelles du corps chez les patients adultes souffrant de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère n'ayant répondu qu'insuffisamment au traitement par agents antirhumatismaux de fond (DMARD).
• +Imraldi peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le méthotrexate ou d'autres agents antirhumatismaux de fond; l'association de l'adalimumab avec la ciclosporine, l'azathioprine et d'autres traitements anti-TNF-α n'a pas été étudiée.
• +Chez les patients chez lesquels une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère est diagnostiquée depuis peu (<3 ans) et qui n'ont pas été traités par méthotrexate auparavant, l'efficacité de l'adalimumab en association avec le méthotrexate a été démontrée.
• +Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
• +Imraldi est indiqué, en association avec le méthotrexate, pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active chez les adolescents de 13 ans et plus, ayant une surface corporelle minimale de 1,7 m2, qui n'ont pas atteint une réponse suffisante à un ou plusieurs antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD), y compris au méthotrexate, ou sont intolérants à un tel traitement. Imraldi peut être utilisé en monothérapie lors d'une intolérance au méthotrexate ou lorsqu'un traitement par le méthotrexate n'est plus possible. L'adalimumab n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 4 ans.
• +Arthrite psoriasique
• +Imraldi est indiqué pour la réduction des signes et symptômes de l'arthrite psoriasique chez les patients répondant insuffisamment au traitement par agents antirhumatismaux de fond. Imraldi réduit la vitesse de progression des lésions structurelles et améliore les capacités fonctionnelles physiques des patients atteints de la forme polyarticulaire symétrique de la maladie. Imraldi peut être utilisé en monothérapie ou en association avec des agents antirhumatismaux de fond.
• +Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
• +Imraldi est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active n'ayant répondu qu'insuffisamment aux traitements courants.
• +Maladie de Crohn
• +Imraldi est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de la maladie de Crohn présentant une activit�� pathologique moyenne à forte et n'ayant répondu qu'insuffisamment aux traitements courants, ainsi que pour le traitement de patients adultes ne répondant plus à l'infliximab ou ne le supportant pas.
• +Colite ulcéreuse
• +Imraldi est indiqué pour le traitement de la colite ulcéreuse active modérée à sévère chez les patients adultes n'ayant pas atteint une réponse suffisante sous un traitement conventionnel – y compris glucocorticoïdes et/ou 6-mercaptopurine (6-MP) ou azathioprine (AZA) – ou présentant une intolérance ou une contre-indication à un tel traitement.
• -Imraldi ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer, chronischer Plaque-Psoriasis, bei denen eine systemische Therapie oder eine PUVA-Therapie angezeigt ist.
• -Hidradenitis suppurativa (Acne inversa)
• -Imraldi ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver mittelschwerer bis schwerer Hidradenitis suppurativa (Acne inversa), die unzureichend auf eine systemische Antibiotikatherapie angesprochen haben.
• -Uveitis
• -Imraldi ist indiziert zur Induktion (in Kombination mit Kortikosteroiden) und Erhaltung einer Remission bei erwachsenen Patienten mit Kortikosteroid-abhängiger nicht-infektiöser intermediärer Uveitis, posteriorer Uveitis oder Panuveitis, die nur unzureichend auf Kortikosteroide mit oder ohne Immunmodulatoren angesprochen haben oder die eine Kortikoid sparende Behandlung benötigen. Die Kombination mit Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren richtet sich nach dem anatomischen und funktionellen Verlauf.
• -Dosierung/Anwendung
• -Es wird empfohlen, dass die Behandlung mit Adalimumab durch Fachärzte, die über Erfahrung auf dem Gebiet der Diagnose und Behandlung von Rheumatoider Arthritis (RA), der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (pJIA), Ankylosierender Spondylitis, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis, Hidradenitis suppurativa oder der nicht-infektiösen Uveitis verfügen, eingeleitet und überwacht wird. Nach einer entsprechenden Schulung zur subkutanen Injektionsmethode können sich die Patienten Adalimumab selbst injizieren, wenn ihr Arzt das für angebracht hält und die erforderliche medizinische Nachsorge erfolgt. Imraldi ist in zwei verschiedenen Präsentationen erhältlich. Alle Präsentationen sind nur für den einmaligen Gebrauch.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Erwachsene (18-64 Jahre)
• -Rheumatoide Arthritis
• -Die empfohlene Dosis Imraldi beträgt für erwachsene Patienten mit rheumatoider Arthritis 40 mg Adalimumab, die alle zwei Wochen als Einmalgabe durch subkutane Injektion zu verabreichen ist. Methotrexat, Glucocorticoide, Salicylate, nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel, Analgetika oder andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (ausser Ciclosporin, Azathioprin und andere anti-TNFα- Therapien) können während einer Behandlung mit Adalimumab weiterhin verabreicht werden.
• -Bei manchen Patienten kann es unter Monotherapie mit Adalimumab zu einer Verminderung der Wirkung des Arzneimittels kommen. In solchen Fällen kann eine Erhöhung der Dosierungsfrequenz auf 40 mg Adalimumab einmal wöchentlich von Vorteil sein.
• -Psoriasis-Arthritis
• -Die empfohlene Dosis Imraldi beträgt für Patienten mit Psoriasis-Arthritis 40 mg Adalimumab, die alle zwei Wochen als Einmalgabe durch subkutane Injektion zu verabreichen ist.
• -Glucocorticoide, Salicylate, nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, Analgetika oder andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika können während einer Behandlung mit Adalimumab weiterhin verabreicht werden.
• -Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)
• -Die empfohlene Dosis Imraldi beträgt für Patienten mit ankylosierender Spondylitis 40 mg Adalimumab, die alle zwei Wochen als Einmalgabe durch subkutane Injektion zu verabreichen ist.
• -Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen üblicherweise innerhalb von 12 Behandlungswochen erreicht wird. Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten, der innerhalb dieser Zeitspanne nicht anspricht, nochmals sorgfältig überprüft werden.
• -Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel können während einer Behandlung mit Adalimumab weiterhin verabreicht werden.
• -Morbus Crohn
• -Das empfohlene Dosierungsschema für Imraldi bei erwachsenen Patienten mit Morbus Crohn beträgt 160 mg in Woche 0 (die Dosis kann in Form von vier Injektionen an einem Tag oder in Form von zwei Injektionen pro Tag an zwei aufeinander folgenden Tagen verabreicht werden), 80 mg in Woche 2 und danach jede zweite Woche 40 mg als subkutane Injektion.
• -Während der Behandlung mit Adalimumab können Aminosalicylate, Corticosteroide bzw. immunomodulatorische Mittel (z.B. 6-Mercaptopurin und Azathioprin) weiterhin gegeben werden.
• -Colitis ulcerosa
• -Die empfohlene Induktionsdosis für Imraldi beträgt bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa 160 mg in Woche 0 (die Dosis kann als vier Injektionen innerhalb eines Tages oder als zwei Injektionen pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden) und 80 mg in Woche 2. Nach der Induktionsbehandlung beträgt die empfohlene Dosis 40 mg als subkutane Injektion jede zweite Woche.
• -Während der Erhaltungstherapie können Glukokortikoide gemäss den klinischen Empfehlungen ausgeschlichen werden.
• -Patienten, bei denen nach primärem Ansprechen ein Wirkverlust auftritt, können von einer Erhöhung der Dosierungshäufigkeit auf 40 mg Adalimumab einmal wöchentlich profitieren.
• -Die Fortführung der Therapie ist regelmässig zu reevaluieren. Die vorhandenen Daten legen nahe, dass ein klinisches Ansprechen gewöhnlich innerhalb von 2 bis 8 Behandlungswochen erreicht wird. Bei Patienten, die in dieser Zeit nicht ansprechen, sollte die Behandlung mit Adalimumab nicht fortgesetzt werden.
• -Kontrollierte Daten über 52 Wochen hinaus sind nicht verfügbar.
• +Imraldi est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à sévère et candidats à un traitement systémique ou une puvathérapie.
• +Hidradénite suppurée (maladie de Verneuil)
• +Imraldi est indiqué pour le traitement des formes actives modérées à sévères d'hidradénite suppurée (maladie de Verneuil) chez le patient adulte n'ayant pas répondu de façon satisfaisante à une antibiothérapie systémique.
• +Uvéite
• +Imraldi est indiqué pour l’induction (en association avec des corticostéroïdes) et le maintien d’une rémission chez les patients adultes atteints d’uvéite non infectieuse intermédiaire, postérieure ou panuvéite en cas de dépendance aux corticostéroïdes, ne répondant pas de façon satisfaisante aux corticostéroïdes avec ou sans immunomodulateurs ou exigeant un traitement épargneur de corticostéroïdes. L’association avec des corticostéroïdes et/ou immunomodulateurs dépend de l’évolution anatomique et fonctionnelle.
• +Posologie/Mode d'emploi
• +Il est recommandé que le traitement par adalimumab soit mené et surveillé par des spécialistes expérimentés dans le domaine du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR), de la forme polyarticulaire de l'arthrite juvénile idiopathique (AJIp), de la spondylarthrite ankylosante, de l'arthrite psoriasique, du psoriasis, de l'hidradénite suppurée ou de l'uvéite non infectieuse. Après une formation adaptée aux méthodes d'injection par voie sous-cutanée, les patients peuvent s'injecter eux-mêmes l'adalimumab lorsque leur médecin estime que cela est opportun et lorsque le suivi médical nécessaire est assuré. Imraldi est disponible sous deux présentations différentes, toutes deux à usage unique.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter le nom commercial et le numéro de lot pour chaque traitement.
• +Adultes (18-64 ans)
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +La dose recommandée d'Imraldi pour les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde est une injection sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab, administrée une fois toutes les deux semaines. Le méthotrexate, les glucocorticoïdes, les salicylés, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antalgiques et d'autres agents antirhumatismaux de fond (à l'exclusion de la ciclosporine, de l'azathioprine et d'autres traitements anti-TNF-α) peuvent continuer à être administrés pendant un traitement par adalimumab.
• +Chez certains patients, lors d'une monothérapie par adalimumab, on observe une diminution de l'effet du médicament. Dans ces cas, une augmentation de la fréquence d'administration à 40 mg d'adalimumab par semaine peut être avantageuse.
• +Arthrite psoriasique
• +La dose recommandée d'Imraldi pour les patients atteints d'arthrite psoriasique est une injection sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab administrée une fois toutes les deux semaines.
• +Les glucocorticoïdes, les salicylates, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antalgiques et d'autres agents antirhumatismaux de fond peuvent continuer à être administrés pendant un traitement par adalimumab.
• +Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
• +La dose recommandée d'Imraldi pour les patients atteints de spondylarthrite ankylosante est une injection sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab administrée une fois toutes les deux semaines.
• +Les données disponibles indiquent qu'une réponse clinique est généralement obtenue dans un délai de 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement chez les patients qui n'ont pas réagi dans ce délai doit être étudiée à nouveau avec soin.
• +Des anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent continuer à être administrés pendant un traitement par adalimumab.
• +Maladie de Crohn
• +Le schéma posologique recommandé pour le traitement de patients adultes atteints de la maladie de Crohn par Imraldi consiste à injecter par voie sous-cutanée 160 mg à la semaine 0 (la dose peut être administrée en quatre injections le même jour ou deux injections par jour pendant deux jours consécutifs), 80 mg à la semaine 2, puis 40 mg une semaine sur deux.
• +Des aminosalicylates, des corticostéroïdes ou des immunomodulateurs (p. ex., 6-mercaptopurine et azathioprine) peuvent continuer à être administrés pendant le traitement par adalimumab.
• +Colite ulcéreuse
• +La dose d'induction d'Imraldi recommandée chez l'adulte atteint de colite ulcéreuse modérée à sévère est de 160 mg la semaine 0 (la dose peut être administrée en quatre injections le même jour ou en deux injections par jour pendant deux jours consécutifs) et de 80 mg la semaine 2. Après le traitement d'induction, la dose recommandée est de 40 mg en injection sous-cutanée toutes les deux semaines.
• +Au cours du traitement d'entretien, les glucocorticoïdes peuvent être arrêtés progressivement selon les recommandations cliniques.
• +Les patients subissant une perte d'efficacité après avoir atteint une réponse primaire peuvent profiter d'une augmentation de la fréquence d'administration à 40 mg d'adalimumab une fois par semaine.
• +La poursuite du traitement doit être réévaluée régulièrement. Les données disponibles suggèrent qu'une réponse clinique est généralement atteinte en l'espace de 2 à 8 semaines de traitement. Le traitement par adalimumab ne doit pas être poursuivi chez les patients n'ayant pas atteint de réponse au bout de cette période.
• +On ne dispose pas de données contrôlées au-delà d'une période de 52 semaines.
• -Die empfohlene Dosis für erwachsene Patienten mit Psoriasis ist eine Initialdosis von 80 mg Adalimumab als subkutane Injektion verabreicht, gefolgt von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen als subkutane Injektion verabreicht (beginnend 1 Woche nach der Initialdosis).
• -Die Fortsetzung der Therapie nach 16 Wochen sollte bei Patienten, die innerhalb dieser Zeitspanne nicht ansprechen, abgebrochen werden.
• -Bei initial ansprechenden Patienten wurde nach Absetzen der Therapie nach 33 Wochen bis zur 52. Woche nur bei etwas mehr als einem Viertel der Patienten ein Rezidiv nach Therapieabbruch beobachtet, so dass nach einer Therapiedauer von 33 Wochen ein Unterbruch der Behandlung erwogen werden sollte.
• -Das Nutzen-Risiko dieser Therapie sollte periodisch überwacht werden.
• -Hidradenitis suppurativa
• -Die empfohlene Dosis für erwachsene Patienten mit Hidradenitis suppurativa ist eine Initialdosis von 160 mg in Woche 0 (die Dosis kann als 4 Injektionen innerhalb eines Tages oder als zwei Injektionen pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden), gefolgt von 80 mg in Woche 2 und danach 40 mg wöchentlich beginnend in Woche 4 als subkutane Injektion.
• -Eine Antibiotikatherapie kann während der Adalimumab Behandlung weitergeführt werden, falls notwendig. Es wird empfohlen, dass die Patienten während der Behandlung mit Adalimumab täglich eine topische antiseptische Waschlösung an ihren HS-Läsionen anwenden.
• -Bei Patienten, die nach 12 Wochen keine Verbesserung zeigen, sollte ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden.
• -Nutzen und Risiko der Behandlung sollten regelmässig beurteilt werden.
• -In klinischen Studien wurde Adalimumab mit oder ohne Antibiotika verwendet.
• -Sollte die Behandlung unterbrochen werden müssen, kann Adalimumab erneut verabreicht werden.
• -Uveitis
• -Die empfohlene Dosis Imraldi für erwachsene Patienten mit Uveitis ist eine Initialdosis von 80 mg, gefolgt von 40 mg alle zwei Wochen, beginnend 1 Woche nach der Initialdosis.
• -Die Behandlung mit Imraldi kann in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen nicht biologischen Immunsuppressiva eingeleitet werden. Eine begleitende Anwendung von Kortikosteroiden kann sukzessive nach der Einleitung der Behandlung mit Imraldi reduziert werden (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Falls innerhalb von 6 Monaten nicht die angestrebte Wirkung erreicht wird, ist die Fortführung der Therapie mit Imraldi unter Abwägung des Nutzens und der Risiken sorgfältig zu re-evaluieren.
• -Ältere Patienten (älter als 65 Jahre)
• -Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Imraldi ist ausschliesslich als 40 mg Fertigspritze und als 40 mg Fertigpen erhältlich. Es ist nicht möglich, Kinder und Jugendliche mit Imraldi zu behandeln, die weniger als eine volle 40 mg-Dosis benötigen. Sollte eine alternative Dosis benötigt werden, sollten andere Adalimumab-Arzneimittel angewendet werden, die eine solche Option erlauben.
• -Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (ab dem Alter von 13 Jahren)
• -Für Patienten im Alter zwischen 13 und 17 Jahren mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis und einer minimalen Körperoberfläche von 1,7 m2 lautet die empfohlene Dosis von Imraldi 40 mg alle 2 Wochen. Dies entspricht einer Kombination von Körpergewicht und Körpergrösse des Patienten gemäss der Tabelle 1.
• -Tabelle 1. Imraldi-Dosierung für die polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis in Milligramm (mg) nach Patientengrösse und -gewicht
• -Grösse (cm) Gesamtkörpergewicht (kg)
• +La dose recommandée pour les patients adultes atteints de psoriasis est une dose initiale de 80 mg d'adalimumab administrée par injection sous-cutanée, suivie d'une injection sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines (en commençant 1 semaine après la dose initiale).
• +Le traitement devrait être arrêté après 16 semaines chez les patients n'ayant pas répondu au traitement dans ce délai.
• +Chez les patients répondant initialement au traitement et ayant arrêté le traitement après 33 semaines, une récidive a été observée à la semaine 52 seulement chez un peu plus d'un quart des patients; c'est pourquoi une interruption du traitement devrait être envisagée après 33 semaines.
• +Il convient de procéder périodiquement à une évaluation du rapport bénéfice/risque du traitement.
• +Hidradénite suppurée
• +Posologie recommandée chez les patients adultes atteints d'hidradénite suppurée: dose initiale de 160 mg (4 injections le même jour ou deux injections par jour pendant 2 jours consécutifs) la semaine 0, puis dose de 80 mg la semaine 2 et dose de 40 mg une fois par semaine à partir de la semaine 4, par injection sous-cutanée.
• +Une antibiothérapie peut être poursuivie si nécessaire pendant le traitement par adalimumab. Il est recommandé que les patients utilisent quotidiennement une solution topique antiseptique sur leurs lésions d'HS pendant le traitement par adalimumab.
• +Un abandon du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent aucune amélioration après 12 semaines.
• +Les avantages et les risques du traitement doivent être évalués régulièrement.
• +Dans les études cliniques, l'adalimumab a été utilisé avec ou sans antibiotiques.
• +Si le traitement a dû être interrompu, l'adalimumab peut être administré à nouveau.
• +Uvéite
• +La posologie recommandée d'Imraldi chez les patients adultes atteints d'uvéites est d'une dose initiale de 80 mg, suivie de 40 mg toutes les deux semaines en commençant 1 semaine après la dose initiale.
• +Le traitement par Imraldi peut être commencé en association avec des corticostéroïdes et/ou en association avec d'autres immunosuppresseurs non biologiques. Une co-administration de corticostéroïdes peut progressivement être réduite après l'instauration du traitement par Imraldi (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Si les effets souhaités ne sont pas atteints en l'espace de 6 mois, la poursuite du traitement par Imraldi doit être réévaluée en soupesant soigneusement le rapport avantages-risques.
• +Patients âgés (plus de 65 ans)
• +Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose.
• +Enfants et adolescents
• +Imraldi est exclusivement disponible en seringue préremplie de 40 mg et en stylo prérempli de 40 mg. Il n'est pas possible de traiter par Imraldi les enfants et les adolescents pour lesquels la dose nécessaire est inférieure à la dose complète de 40 mg. Si une autre dose que celle-ci est nécessaire, il faut utiliser d'autres médicaments à base d'adalimumab qui offrent cette possibilité.
• +Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (à partir de 13 ans)
• +Pour les patients âgés de 13 à 17 ans souffrant d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et ayant une surface corporelle minimale de 1,7 m2, la dose recommandée d'Imraldi est de 40 mg toutes les 2 semaines. Cela résulte de la combinaison du poids corporel et de la taille du patient selon le tableau 1.
• +Tableau 1. Posologie d'Imraldi pour l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire en milligrammes (mg) selon la taille et le poids du patient
• +Taille (cm) Poids total (kg)
• -* Die maximale Einzeldosis beträgt 40 mg (0,8 ml).
• -Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen üblicherweise innerhalb von 12 Behandlungswochen erreicht wird. Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten, der innerhalb dieser Zeitspanne nicht anspricht, nochmals sorgfältig überdacht werden.
• -Bei Kindern mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis unter 4 Jahren wurde Adalimumab nicht untersucht. Für die Behandlung mit Adalimumab bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht unter 15 Kilogramm stehen begrenzt Daten zur Verfügung.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Aktive Tuberkulose oder andere schwere Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III-IV).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Infektionen
• -Wie bei anderen TNF-Antagonisten müssen die Patienten vor, während und nach einer Therapie mit Imraldi im Hinblick auf das Auftreten von Infektionen (einschliesslich Tuberkulose) engmaschig überwacht werden.
• -Es wird empfohlen, eine Behandlung mit Adalimumab bei Patienten mit aktiven Infektionen (einschliesslich chronischer bzw. örtlich beschränkter Infektionen) nicht einzuleiten, bis diese Infektionen unter Kontrolle sind.
• -Patienten, die unter der Therapie mit Adalimumab eine neue Infektion entwickeln, sind engmaschig zu überwachen und müssen einer vollständigen Untersuchung unterzogen werden. Wenn sich bei einem Patienten eine neue schwere Infektion entwickelt, wird empfohlen, die Gabe von Adalimumab abzubrechen, bis die Infektion unter Kontrolle gebracht wurde. Bei Patienten mit rezidivierenden Infektionen in der Anamnese bzw. mit Grundbeschwerden, die diese Patienten für Infektionen prädisponieren könnten, sollte der Arzt eine Anwendung von Adalimumab sorgfältig abwägen.
• -In den klinischen Uveitis-Studien wurden unter Adalimumab infektiöse Iridozyklitiden und Herpes simplex-Infektionen des Auges beobachtet.
• -Eine regelmässige ophthalmologische Kontrolle ist daher angezeigt, und bei entsprechendem klinischem Verdacht ist eine Herpes simplex Infektion auszuschliessen. Bei Auftreten solcher unerwünschter Wirkungen ist die Fortführung von Imraldi wiederzuerwägen.
• -Okulare Tuberkulose- oder Syphilis-Infektionen können eine nicht-infektiöse Uveitis vortäuschen und sind vor Behandlung mit Imraldi auszuschliessen.
• -Schwere Infektionen, aufgrund bakterieller, mykobakterieller, invasiver Pilzinfektionen (disseminierte oder extrapulmonale Histoplasmose, Blastomykose, Aspergillose, Kokzidioidomykose), viraler, parasitärer oder anderer opportunistischer Infektionen, wurden im Zusammenhang mit anti-TNFα-Therapien berichtet.
• -Sepsis, Candidamykose, Listeriose, Legionellose und Pneumocystis-Infektion sind ebenfalls im Zusammenhang mit anti-TNFα-Therapien, einschliesslich Adalimumab, beschrieben worden. Hospitalisierungen und Todesfälle im Zusammenhang mit Infektionen wurden gemeldet. Viele der schweren Infektionen sind bei Patienten aufgetreten, die gleichzeitig eine immunsuppressive Therapie erhielten, die sie, zusätzlich zu ihrer Grunderkrankung, für Infektionen besonders anfällig gemacht haben könnte.
• -Tuberkulose
• -Tuberkulose, einschliesslich Reaktivierung und Neuauftreten von Tuberkulose, ist im Zusammenhang mit Adalimumab beschrieben worden. Die Berichte enthielten Fälle von pulmonaler und extrapulmonaler (z.B. disseminierter) Tuberkulose.
• -Bevor eine Therapie mit Adalimumab eingeleitet wird, sind alle Patienten sowohl auf eine aktive als auch auf eine inaktive (latente) Tuberkuloseinfektion zu untersuchen. Es wird empfohlen, dass diese Untersuchung eine genaue medizinische Anamnese enthält, aus der ein eventueller früherer Kontakt mit Personen mit einer aktiven Tuberkulose sowie eine frühere bzw. laufende immunsuppressive Therapie hervorgeht. Die Durchführung geeigneter Screening-Tests (z.B. die Röntgenaufnahme des Thorax und ein Tuberkulintest) im Einklang mit den örtlichen Empfehlungen wird empfohlen. Die Behandlung der aktiven Tuberkulose soll vor Beginn der Therapie mit Adalimumab eingeleitet werden. Wenn ein Tuberkulin-Hauttest für eine latente Tuberkulose durchgeführt wird, soll eine Induration von 5 mm oder grösser als positiv gewertet werden, selbst dann, wenn vorgängig mit Bacille Calmette Guerin (BCG) geimpft wurde.
• -Die Möglichkeit einer unentdeckten Tuberkulose soll besonders bei Patienten beachtet werden, welche aus Ländern mit einer hohen Tuberkuloseprävalenz eingewandert sind oder solche bereist haben, wie auch bei Patienten mit engem Kontakt zu Personen mit aktiver Tuberkulose.
• -Im Falle der Diagnose einer latenten Tuberkulose muss eine Tuberkuloseprophylaxe entsprechend den örtlichen Empfehlungen eingeleitet werden, bevor die Therapie mit Adalimumab begonnen wird. Die Einleitung einer Tuberkuloseprophylaxe vor einer Therapie mit Adalimumab soll ebenfalls bei Patienten erwogen werden, welche trotz negativem Tuberkulosetest mehrere oder signifikante Risikofaktoren für eine Tuberkuloseinfektion haben und bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der medizinischen Anamnese, bei denen eine ad��quate Behandlung nicht bestätigt werden kann. Die Entscheidung eine Tuberkulosetherapie bei diesen Patienten einzuleiten soll sowohl vom Risiko für eine latente Tuberkulose-infektion als auch vom Risiko der Anti-Tuberkulosetherapie abhängen. Falls nötig soll ein Arzt resp. eine Ärztin mit Erfahrung in der Tuberkulosebehandlung konsultiert werden.
• -Eine Anti-Tuberkulose Therapie bei latenter Tuberkuloseinfektion vermindert das Risiko einer Tuberkulosereaktivierung bei Patienten unter Adalimumab Therapie. Trotz Tuberkuloseprophylaxe sind Fälle von reaktivierter Tuberkulose bei Patienten aufgetreten, die mit Adalimumab behandelt wurden. Ebenfalls haben Patienten mit einem negativen Screening auf latente Tuberkulose eine aktive Tuberkulose entwickelt und einige Patienten, welche vorgängig erfolgreich gegen eine aktive Tuberkulose behandelt wurden, entwickelten erneut eine Tuberkulose unter der Behandlung mit TNF Antagonisten.
• -Patienten, welche Adalimumab erhalten, müssen auf Zeichen und Symptome einer aktiven Tuberkulose überwacht werden, insbesondere weil der Test auf latente Tuberkulose eventuell falsch negativ ausfallen könnte. Besonders bei Patienten, welche schwer krank oder immunsupprimiert sind, kann der Tuberkulintest falsch negativ ausfallen.
• -Die Patienten sind darauf hinzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, wenn während oder nach der Behandlung mit Adalimumab Anzeichen/Symptome auftreten, die auf eine Tuberkulose hindeuten (z.B. anhaltender Husten, Auszehrung/Gewichtsverlust, niedriges Fieber, Apathie).
• -Andere opportunistische Infektionen
• -Opportunistische Infektionen, inklusive invasive Pilzinfektionen, wurden unter Adalimumab beobachtet. Diese Infektionen werden bei Patienten, die eine anti-TNFα-Therapie erhalten, nicht durchwegs erkannt, dies hat zu verspäteten Behandlungen manchmal mit Todesfällen geführt.
• -Patienten, die eine anti-TNFα-Therapie erhalten, sind anfälliger auf schwere Pilzinfektionen, wie Histoplasmose, Kokzidioidomykose, Blastomykose, Aspergillose, Candidamykose und andere opportunistische Infektionen. Patienten, die Fieber oder Unwohlsein, Gewichtsverlust, Schwitzen, Husten, Atemnot und/oder Lungeninfiltrate oder andere systemische Krankheiten entwickeln, mit oder ohne gleichzeitigem Schock, müssen vom Arzt unmittelbar untersucht werden.
• -Patienten, die in Gebieten wohnen, in denen endemische Mykosen vorkommen, oder solche bereist haben, sollen bei invasiven Pilzinfektionen auf die Entwicklung von Zeichen und Symptomen einer möglichen systemischen Pilzinfektion überwacht werden. Für die Patienten besteht die Gefahr einer Histoplasmose oder einer anderen invasiven Pilzerkrankung, daher soll eine empirische, antimykotische Behandlung erwogen werden bis der/die Krankheitserreger identifizert worden ist/sind.
• -Antigenund Antikörptertests auf Histoplasmose können bei einigen Patienten mit aktiver Infektion negativ ausfallen.
• -Wenn möglich sollte die Entscheidung für eine empirische antimykotische Therapie bei diesen Patienten in Absprache mit einem in Diagnostik und Behandlung von invasiven Pilzerkrankungen erfahrenen Arzt getroffen werden, dabei sind sowohl das Risiko einer schweren Pilzinfektion als auch die Risiken einer antimykotischen Therapie zu berücksichtigen.
• -Patienten, welche eine schwere Pilzinfektion entwickeln, sind angehalten, die anti-TNFα-Therapie abzubrechen, bis die Infektionen unter Kontrolle gebracht sind.
• -Hepatitis B Reaktivierung
• -Die Anwendung von TNF-Antagonisten, einschliesslich Adalimumab, wurde mit Reaktivierung von Hepatitis B Virus (HBV) bei Patienten in Verbindung gebracht, welche chronische Träger dieses Virus sind. In einigen Fällen ist die HBV Reaktivierung unter TNF-Antagonisten tödlich verlaufen. Die meisten dieser Fälle sind bei Patienten aufgetreten, die gleichzeitig andere immunsuppressive Arzneimittel erhalten haben, was ebenfalls zu einer HBV Reaktivierung beitragen kann. Patienten mit einem Risiko für eine HBV Infektion sollten vor Beginn der Therapie mit TNF-Antagonisten auf Hinweise einer HBV Infektion untersucht werden. TNF-Antagonisten sollten mit Vorsicht an Patienten verschrieben werden, die als Träger von HBV identifiziert wurden. Patienten, die Träger von HBV sind und eine Behandlung mit TNF-Antagonisten benötigen, sollen auf Anzeichen und Symptome der aktiven HBV Infektion während und für einige Monate nach Abschluss der Therapie engmaschig überwacht werden. Ausreichende Daten bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten, welche Träger von HBV sind, die gleichzeitig antiviral und mit TNF- Antagonisten behandelt werden, um die Reaktivierung einer Hepatitis B zu verhindern, sind nicht vorhanden. Bei Patienten mit einer HBV Reaktivierung sollte Adalimumab gestoppt werden und eine wirkungsvolle antivirale Therapie sollte eingeleitet werden.
• -Neurologische Ereignisse
• -TNF-Antagonisten, u.a. auch Adalimumab, sind in seltenen Fällen mit Neuauftreten oder einer Verschlechterung der klinischen Symptome bzw. dem radiologischen Nachweis demyelinisierender Erkrankungen des ZNS, einschliesslich Multipler Sklerose (wie z.B. Parästhesie und Störungen der Augenfunktion, siehe «Unerwünschte Wirkungen»), optischer Neuritis und peripherer demyelinisierender Erkrankungen, einschliesslich Guillain Barré Syndrom, in Zusammenhang gebracht worden. Der verschreibende Arzt sollte eine Anwendung von Adalimumab bei Patienten mit bereits bestehenden oder vor kurzem eingetretenen demyelinisierenden Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems mit Sorgfalt abwägen. Bei Auftreten einer solchen Störung ist ein Absetzen von Adalimumab in Betracht zu ziehen.
• -Es besteht ein bekannter Zusammenhang zwischen der intermediären Uveitis und demyelinisierenden Erkrankungen des Zentralnervensystems, einschliesslich Multipler Sklerose. Patienten mit nicht-infektiöser intermediärer Uveitis sind vor Beginn einer Behandlung mit Imraldi auf das Vorliegen einer demyelinisierenden Erkrankung des Zentralnervensystems zu untersuchen.
• -Allergische Reaktionen
• -Allergische Reaktionen (wie z.B. allergischer Hautausschlag, anaphylaktoide Reaktion, fixes Arzneimittelexanthem, unspezifische Arzneimittelreaktion, Urtikaria, angioneurotisches Oedem), die mit Adalimumab in Verbindung gebracht wurden, wurden im Verlaufe der klinischen Prüfungen nur gelegentlich beobachtet. Spontanmeldungen nach Markteinführung über schwerwiegende allergische Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, wurden nach der Verabreichung von Adalimumab erhalten. Für den Fall, dass eine anaphylaktische Reaktion bzw. eine andere schwere allergische Reaktion auftreten sollte, wird empfohlen, die Gabe von Adalimumab sofort abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten.
• -Maligne Tumore
• -In den kontrollierten Phasen der klinischen Studien mit TNF-Antagonisten wurden bei Patienten, die TNF- Antagonisten erhielten mehr Fälle von malignen Tumoren einschliesslich Lymphome beobachtet als in den Kontrollgruppen.
• -Die Grösse der Kontrollgruppe und die begrenzte Dauer der kontrollierten Phasen von Studien lassen jedoch keine sichere Schlussfolgerungen zu. In Patienten mit hochaktiver, entzündlicher Erkrankung ist zudem das Grundrisiko für Lymphome erhöht, wodurch eine Risikoabschätzung erschwert wird.
• -Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Behandlung mit TNF-Blockern erhielten, wurden maligne Tumore, davon einige mit tödlichem Verlauf, gemeldet. Etwa die Hälfte dieser Fälle waren Lymphome, inklusive Hodgkin's und non-Hodgkin's Lymphome. Die übrigen Fälle umfassten verschiedene andere maligne Tumore, einschliesslich seltener maligner Tumore, die üblicherweise im Zusammenhang mit Immunsuppression stehen. Die malignen Tumore traten median nach 30 Monaten Therapie auf. Die meisten Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva. Bei diesen Fällen handelt es sich um Post- Marketing-Meldungen aus verschiedenen Quellen, inklusive Register und spontane Post-Marketing- Meldungen.
• -Es liegen sehr seltene Post-Marketing Berichte von hepatosplenischem T-Zell Lymphom (HSTCL) bei Patienten welche mit Adalimumab behandelt wurden, vor. HSTCL ist ein seltenes aggressives Lymphom, welches oft einen tödlichen Verlauf hat. Es handelt sich in einigen Fällen um junge Erwachsene, welche vorgängig mit Infliximab zusammen mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin bei entzündlichen Darmerkrankungen behandelt wurden. Das potenzielle Risiko einer gleichzeitigen Verabreichung von Azathioprin oder 6-Mercaptopurin mit Adalimumab sollte sorgfältig abgewogen werden. Der kausale Zusammenhang von HSTCL mit Adalimumab ist nicht geklärt, kann aber nicht ausgeschlossen werden.
• -Aufgrund des aktuellen Wissensstands kann eine mögliche Gefahr für die Entwicklung von Lymphomen oder anderen malignen Tumoren bei Patienten, die mit einem TNF-Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.
• -Alle Patienten, insbesondere Patienten mit einer intensiven immunsuppressiven Therapie in der Vorgeschichte oder Psoriasis-Patienten, die zuvor eine PUVA-Therapie erhalten haben, sollten vor und während der Behandlung mit Adalimumab auf das Vorliegen von nicht-melanomartigen Hauttumoren untersucht werden.
• -Im Zusammenhang mit dem Post-Marketing-Einsatz von TNF-Blockern bei rheumatoider Arthritis und anderen Indikationen, wurden Fälle von akuter und chronischer Leukämie berichtet. Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen möglicherweise ein höheres Risiko (bis 2mal höher) für die Entwicklung einer Leukämie auf als die übrige Bevölkerung, dies auch ohne Behandlung mit TNF-Blockern.
• -Nach der aktuellen Datenlage ist nicht bekannt, ob eine Adalimumab-Behandlung das Risiko für die Entwicklung von Dysplasien oder Kolonkrebs beeinflusst. Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für Dysplasien oder Kolonkarzinom haben (z.B. Patienten mit lange bestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis), oder die eine Vorgeschichte für Dysplasie oder Kolonkarzinom hatten, sollten vor der Therapie und während des Krankheitsverlaufs in regelmässigen Intervallen auf Dysplasien untersucht werden. Die Untersuchung sollte Koloskopie und Biopsien entsprechend der nationalen Empfehlungen umfassen.
• -Intraokulare Lymphome können eine Uveitis vortäuschen und sind vor Behandlung mit Imraldi in Uveitis Patienten auszuschliessen.
• -Immunsuppression
• -Im Rahmen einer Studie, in der 64 Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Adalimumab behandelt wurden, gab es keine Hinweise auf eine Abschwächung der Überempfindlichkeitsreaktion vom Spättyp, eine Senkung der Immunglobulinspiegel oder auf eine Änderung bei der Enumeration der Effektor Tund B-Zellen sowie der NK-Zellen, der Monozyten/Makrophagen und der Neutrophilen.
• -Impfungen
• -In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden die Antikörperantworten auf gleichzeitig verabreichte Pneumokokkenund Influenza-Impfungen (H1N1, H3N2, B) bei 226 erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Adalimumab behandelt wurden, beurteilt. 86% der Patienten in der Adalimumab -Gruppe erreichten schützende Antikörpertiter gegen mindestens 3 von 5 Pneumokokken-Antigene, verglichen mit 82% in der Placebo-Gruppe. Insgesamt 37% der mit Adalimumab behandelten Patienten und 40% der mit Placebo behandelten Patienten erreichten einen mindestens zweifachen Antikörpertiter- Anstieg gegen mindestens 3 von 5 Pneumokokken-Antigene. In der gleichen Studie erreichten 98% der Patienten in der Adalimumab -Gruppe und 95% in der Placebo-Gruppe schützende Antikörpertiter gegen mindestens 2 von 3 Influenza-Antigene. Insgesamt 52% der mit Adalimumab behandelten Patienten und 63% der mit Placebo behandelten Patienten erreichten einen mindestens vierfachen Antikörpertiter-Anstieg gegen mindestens 2 von 3 Influenza-Antigene.
• -Bei pädiatrischen Patienten wird empfohlen, nach Möglichkeit vor Therapiebeginn mit Adalimumab alle Immunisierungen in Übereinstimmung mit den gegenwärtigen Richtlinien auf den aktuellen Stand zu bringen.
• -Mit Ausnahme von Lebendvakzinen können Patienten unter Adalimumab geimpft werden. Da keine entsprechenden Daten verfügbar sind, wird eine gleichzeitige Gabe von Lebendvakzinen und Adalimumab nicht empfohlen. Zur Sekundärübertragung einer Infektion bei gleichzeitiger Gabe von Lebendvakzinen und Adalimumab sind keine Daten verfügbar.
• -Die Verabreichung von Lebendvakzinen an Neugeborene, die in utero gegenüber Adalimumab exponiert waren, wird nicht empfohlen während 5 Monaten nach der letzten Verabreichung von Adalimumab in der Schwangerschaft.
• -Herzinsuffizienz
• -In klinischen Studien mit anderen TNF-Antagonisten wurden eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz und eine Erhöhung der Mortalität aufgrund von Herzinsuffizienz beobachtet. Fälle von Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz wurden auch bei Patienten unter Adalimumab-Therapie berichtet. Adalimumab sollte bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA Klasse I–II) mit Vorsicht angewendet werden. Adalimumab ist bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III-IV) kontraindiziert. Die Therapie mit Adalimumab ist bei Patienten mit neu auftretenden oder sich verschlimmernden Symptomen der Herzinsuffizienz abzubrechen.
• -Gleichzeitige Anwendung von biologischen krankheits-modifizierenden Antirheumatika (DMARDS) oder anderen TNF-Antagonisten
• -Bei der gleichzeitigen Anwendung von Anakinra mit Etanercept, einem anderen anti-TNFα-Therapeutikum, wurden in klinischen Studien schwerwiegende Infektionen beobachtet. Die Kombination brachte kein Vorteil gegenüber der Anwendung von Etanercept alleine.
• -Aufgrund der Art der unerwünschten Wirkung bei der Kombination von Etanercept und Anakinra besteht die Möglichkeit, dass vergleichbare Effekte auch bei der gleichzeitigen Anwendung von Anakinra mit anderen anti-TNFα-Therapeutika auftreten.
• -Die Kombination von Adalimumab mit Anakinra wird deshalb nicht empfohlen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Adalimumab mit anderen biologischen DMARDS (z.Bsp. Anakinra oder Abatacept) oder anderen TNF-Antagonisten wird aufgrund des möglichen Risikos für Infektionen und andere mögliche pharmakologische Interaktionen nicht empfohlen.
• -Hämatologische Ereignisse
• -Seltene Fälle von Panzytopenie einschliesslich aplastischer Anämie wurden unter TNF-Antagonisten gemeldet. Unerwünschte Wirkungen bezüglich hämatologischem System einschliesslich medizinisch signifikanter Zytopenie (z.B. Thrombozytopenie, Leukopenie) unter Adalimumab wurden gemeldet. Alle Patienten sollten angewiesen werden, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, falls sie unter Adalimumab Anzeichen und Symptome, welche auf eine Blut-Dyskrasie hindeuten (z.B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen, Blässe), entwickeln. Ein Absetzen der Adalimumab Therapie sollte bei Patienten mit bestätigten hämatologischen Abnormalitäten in Betracht gezogen werden.
• -Auto-Antikörper
• -Die Behandlung mit Adalimumab kann zur Bildung von Auto-Antikörpern führen. Die Auswirkung einer Langzeitbehandlung mit Adalimumab auf die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen ist nicht bekannt. Falls Patienten unter Adalimumab Behandlung lupusähnliche Symptome entwickeln, sollte die Behandlung mit Adalimumab gestoppt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Auto-Antikörper»).
• -Antikörper gegen Adalimumab
• -Siehe unter «Unerwünschte Wirkungen».
• -Anwendung in der Geriatrie
• -Die Häufigkeit von schweren Infektionen war bei mit Adalimumab behandelten Patienten über 65 Jahre grösser, als bei Patienten unter 65 Jahre. Von den insgesamt in klinischen Studien mit Adalimumab behandelten Patienten waren 9.6% 65-jährig oder älter, etwa 2.0% waren 75-jährig oder älter. Da bei älteren Patienten im Allgemeinen eine höhere Inzidenz für Infektionen besteht, ist bei der Behandlung von älteren Patienten Vorsicht geboten.
• -Dieses Arzneimittel enthält 20 mg Sorbitol pro Fertigspritze resp. Fertigpen mit 0,8 ml Injektionslösung.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze resp. Fertigpen mit 0,8 ml Injektionslösung, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Die Wirkung von Adalimumab wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die gleichzeitig Methotrexat einnahmen, untersucht. Die erhaltenen Daten geben keinen Hinweis darauf, dass entweder bei Adalimumab oder bei Methotrexat eine Dosisanpassung angebracht wäre (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Adalimumab wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis und Psoriasis-Arthritis sowohl als Monotherapie, als auch in der Kombination mit Methotrexat untersucht. Die Bildung von Antikörpern war bei gleichzeitiger Anwendung von Adalimumab und Methotrexat niedriger als unter Monotherapie. Die Anwendung von Adalimumab ohne Methotrexat führte zu einer gesteigerten Bildung von Antikörpern, einer erhöhten Clearance und einer verminderten Wirksamkeit von Adalimumab.
• -Ausser mit Methotrexat wurden Interaktionen zwischen Adalimumab und anderen Arzneimitteln im Rahmen von pharmakokinetischen Studien nicht untersucht. Im Rahmen der klinischen Prüfungen zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis wurden keine Interaktionen beobachtet, wenn Adalimumab zusammen mit häufig eingesetzten krankheitsmodifizierenden Arzneimitteln gegen Rheumatismus (Sulfasalazin, Hydroxychloroquin, Leflunomid und parenterales Gold), Glucocorticoiden, Salicylaten, nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln bzw. mit Analgetika verabreicht wurde. Nicht untersucht wurde die Kombination von Adalimumab mit Ciclosporin, Azathioprin und anderen anti-TNF-α-Therapien.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegt nur eine beschränkte Anzahl klinischer Daten zu einer Exposition mit Adalimumab bei Schwangeren vor.
• -In einer prospektiven Kohorte des Schwangerschaftsexpositionsregisters wurden 257 Frauen mit rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn, welche mindestens während des ersten Trimesters mit Adalimumab behandelt worden sind und 120 Frauen mit rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn, welche nicht mit Adalimumab behandelt worden sind, eingeschlossen.
• -Die Rate schwerwiegender Geburtsfehler (primärer Endpunkt) bei allen Schwangerschaften, ausgenommen Lost to follow-up, betrug bei den mit Adalimumab behandelten Frauen 10,1% (25/247) und bei den unbehandelten Frauen 8,1% (9/111). Die limitierten Daten aus dem Schwangerschaftsexpositionsregister weisen auf kein Muster schwerer Geburtsfehler hin. Unterschiede zwischen den Expositionsgruppen hatten möglicherweise Auswirkungen auf das Auftreten von Geburtsfehlern. In Bezug auf die sekundären Endpunkte spontaner Abort, geringfügige Geburtsfehler, Frühgeburt, Körpergrösse bei der Geburt und schwere oder opportunistische Infektionen gab es keine eindeutigen Unterschiede zwischen mit Adalimumab behandelten und unbehandelten Frauen. Es wurden keine Totgeburten oder maligne Erkrankungen berichtet. Die Auswertung der Daten kann durch die methodologischen Limitationen des Registers beeinflusst sein, darunter kleine Stichproben-Grösse und ein nicht-randomisiertes Design.
• -Aufgrund seiner inhibitorischen Wirkung auf TNFα könnte Adalimumab, bei einer Anwendung während der Schwangerschaft, Auswirkungen auf die normalen Immunreaktionen des Neugeborenen haben.
• -Adalimumab soll nur während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn es klar notwendig ist.
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und fünf Monate nach der Behandlung mit Adalimumab die Anwendung der geeigneten Empfängnisverhütungsmethoden in Betracht ziehen.
• -Die Verabreichung von Lebendvakzinen an Neugeborene, die in utero gegenüber Adalimumab exponiert waren, wird nicht empfohlen während 5 Monaten nach der letzten Verabreichung von Adalimumab in der Schwangerschaft.
• -Stillzeit
• -Begrenzte Informationen aus drei Fällen aus publizierter Literatur deuten darauf hin, dass Adalimumab in sehr tiefen Konzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden wird und dort in Konzentrationen von 0.1% bis 1% des mütterlichen Serums vorliegt. Die Entwicklungs- und Gesundheitsnutzen des Stillens sollten ebenso in Betracht gezogen werden wie die klinische Notwendigkeit der Adalimumab-Behandlung für die Mutter und jegliche potentielle Nebenwirkungen auf das gestillte Kind durch Adalimumab oder durch die zugrunde liegende mütterliche Erkrankung.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Klinische Studien
• -Adalimumab wurde bei 9238 Patienten in kontrollierten und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 60 Monaten oder länger untersucht. Die Daten basieren auf den pivotalen kontrollierten Studien und umfassen 5963 mit Adalimumab behandelte Patienten und 3689 Patienten, die während der kontrollierten Studienphase Placebo oder eine aktive Vergleichssubstanz erhielten.
• -Der Anteil der Patienten, die die Behandlung während der doppelblinden, kontrollierten Phase der pivotalen Studien aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug 6.0% in der Adalimumab-Gruppe und 5,5% in der Kontroll-Gruppe.
• -Unerwünschte Wirkungen (sowohl klinische als auch Laborwerte betreffend) in klinischen Studien und aus Spontanmeldungen nach der Marktzulassung mit Adalimumab bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten sind unten nach Organsystem und Häufigkeit geordnet (sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100, <1/10; gelegentlich ≥1/1000, <1/100, selten ≥1/10'000, <1/1000 und Einzelfälle (Häufigkeit kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden)) aufgelistet. Spezifische Angaben für Kinder sind unten im Anschluss an die generelle Auflistung angefügt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Basierend auf der Gruppierung medizinisch ähnlicher Begriffe wurden alle Ereignisse, die zumindest in möglichem Kausalzusammenhang mit der Behandlung mit Adalimumab stehen, für die Berechnung der Häufigkeit eingeschlossen. Die bei den einzelnen Indikationen in den klinischen Studien beobachtete höchste Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird aufgeführt.
• -Ein * hinter «Organsystem» weist darauf hin, dass weitere Informationen in den Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen» zu finden sind. Ein ** weist darauf hin, dass die unerwünschte Wirkung in Patienten, welche mit einem TNF-Antagonisten (inkl. Adalimumab) behandelt werden, auftritt. Prozentualangaben sind bei sehr häufigen unerwünschten Wirkungen ergänzt.
• -Unerwünschte Wirkungen in Klinischen Studien und aus Spontanmeldungen
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen*
• -Häufig: Infektionen des Respirationstraktes (einschliesslich Infektionen des unteren und oberen Respirationstraktes, Pneumonie, Sinusitis, Pharyngitis, Nasopharyngitis und virale Herpes Pneumonie); Mundinfektionen (einschliesslich Herpes simplex und oraler Herpes), Haut- und Weichteilinfektionen (einschliesslich Paronychie, Impetigo, nektrotisierende Fasciitis, Panniculitis und Herpes zoster), Harnwegsinfektionen (einschliesslich Pyelonephritis), systemische Infektionen (einschliesslich Sepsis und Candidiasis).
• -Gelegentlich: Ohrinfektionen, intestinale Infektionen (einschliesslich Hepatitis, virale Gastroenteritis), Gelenkinfektionen, Genitaltraktinfektionen (einschliesslich vulvovaginale Pilzinfektionen), Pilzinfektionen, bakterielle Infektionen, Abszess.
• -Selten: Abdominale Infektionen (einschliesslich Divertikulitis), Augeninfektionen (einschliesslich Herpes simplex), opportunistische Infektionen und Tuberkulose (einschliesslich Histoplasmose und Infektion mit Mycobakterium avium-Komplex), virale Meningitis, schwere parasitäre Infektionen.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)*
• -Gelegentlich: Gutartige Neoplasie.
• -Selten: Lymphom, malignes Melanom, Hautkrebs, ausgenommen Melanom (einschliesslich Plattenepithelkarzinom), solide Organneoplasien (einschliesslich Brust-, Eierstock- und Hodenkrebs), Leukämie.
• -Einzelfälle: Merkelzellkarzinom (kutanes neuroendokrines Karzinom), Hepatosplenisches T-Zell Lymphom.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems*
• -Häufig: Leukopenie (einschliesslich Neutropenie und Agranulozytose).
• -Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Lymphadenopathie, Leukozytose.
• -Selten: Idiopathische thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems*
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit, schwerwiegende allergische Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie und angioneurotisches Oedem.
• -Selten: Sarkoidose, Allergien (einschliesslich saisonale Allergie).
• -Endokrine Erkrankungen
• -Selten: Hypothyreose, Struma.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Erhöhte Blutfettwerte, Hypokali��mie, Anorexie, gesteigerter Appetit, Hyperglykämie.
• -Selten: Abnorme Blut-Natriumwerte, Hyperkalzämie, Hypokalzämie, Hyperurikämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Stimmungsschwankungen (einschliesslich Depression), Ängstlichkeit (einschliesslich Nervosit��t und Agitation), Schlaflosigkeit.
• -Erkrankungen des Nervensystems*
• -Häufig: Kopfschmerz, Parästhesien, Benommenheit.
• -Gelegentlich: Bewusstseinsstörungen, Tremor, zerebrovaskuläre Ereignisse.
• -Selten: Demyelinisierende Erkrankungen (z.B. Multiple Sklerose, Optikusneuritus, Guillain-Barré Syndrom), Reflexsstörungen, Lumbago-Ischias-Syndrom, Synkope, Gleichgewichtsstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Gesichtslähmung.
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: Konjunctivits, Augenschwellung, Sehbehinderung, Glaukom.
• -Selten: Blepharitis, Iritis, Panophthalmie, Iridozyklitis.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Ohrbeschwerden (einschliesslich Schmerz und Schwellung), Schwindel, Tinnitus.
• -Selten: Taubheit.
• -Herzerkrankungen*
• -Gelegentlich: Tachykardie, Herzklopfen, Myokardinfarkt.
• -Selten: Arrhythmie, Vorhofflimmern, Koronarinsuffizienz, Herzgeräusche, Herzstillstand, dekompensierte Herzinsuffizienz, Perikarderguss.
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Hypertonie, Flush.
• -Selten: Aortenstenose, arterielle Verschlusskrankheit, Vasculitis, Hämatome, Lymphödeme, Thrombophlebitis, Aortenaneurysma.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums*
• -Häufig: Husten.
• -Gelegentlich: Asthma, Dyspnoe, Dysphonie, Nasenlaufen, Rasselgeräusche, Nasenbluten.
• -Selten: Pharyngeales Ödem, interstitielle Lungenkrankheit, Pleuritis, Pneumonitis, obere Einflussstauung der Atemwege, nasale Ulcera, Atemversagen, Halsreizung, Lungenembolie, Pleuraerguss.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Diarrhoe und Motilit��tsstörungen, Abdominalschmerzen, oropharyngeale Schmerzen, Übelkeit.
• -Gelegentlich: Dyspepsie, Gastrointestinale Blutungen, gastroösophagealer Reflux, Sicca Syndrom, Mundulzeration, entzündliche Darmerkrankung.
• -Selten: Gastritis, intestinale Obstruktion, Pankreatitis, Divertikel, Dysphagie, Zahnschmerzen, Zahnfleischbluten, oraler Pruritus, Cheilitis, Mundschleimhautverfärbungen, Gesichtsödem, Darmperforation.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase*
• -Häufig: Erhöhung der Leberenzyme.
• -Gelegentlich: Hepatoxizität (einschliesslich Lebernekrose, Leberverfettung).
• -Selten: Cholelithiasis, erhöhtes Bilirubin im Blut, Reaktivierung von Hepatitis B, Leberversagen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hautausschlag (einschliesslich schuppender Hautausschlag), Pruritus, Dermatitis.
• -Gelegentlich: Haarausfall, Akne, Ekzem, Psoriasis (einschliesslich palmoplantare-pustulöse Psoriasis), Blutergüsse (einschliesslich Purpura und Ekchymose), Hyperhidrosis, Nachtschweiss, Hautpigmentstörungen, Urtikaria.
• -Selten: Akneförmige Dermatitis, Haar- und Nagelstörungen, Hautverhärtungen, Hautirritation, kutane Vaskulitis, Erythema multiforme, Angioödem, lichenoide Hautreaktion**.
• -Einzelfälle: Steven Johnson Syndrom, Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen
• -Häufig: Arthritis, Muskuloskelettale Schmerzen.
• -Gelegentlich: Muskelkrämpfe (einschliesslich erhöhte Blut-Kreatinphosphokinase).
• -Selten: Lupus-ähnliches Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Rhabdomyolyse, Tendonitis, Myositis, Schweregefühl.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Hämaturie, Blasen- und Harnröhrenbeschwerden.
• -Selten: Nierenschmerzen, Nykturie, Proteinurie, eingeschränkte Nierenfunktion.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Vulvo-vaginale Störungen, Störungen des Menstruationszyklus.
• -Selten: Zysten in der Brust und Empfindlichkeit, erektile Dysfunktion, Uterusstörungen.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort*
• -Sehr häufig: Reaktion an der Injektionsstelle 13% (Kontrolle 7%) (einschliesslich Schmerz, Schwellung, Rötung oder Pruritus).
• -Häufig: Müdigkeit (einschliesslich Asthenie und Unwohlsein).
• -Gelegentlich: Brustschmerzen, Fieber, Ödeme, Grippe-ähnliche Symptome, Schmerzen, Schüttelfrost, Gewicht erhöht.
• -Selten: Entzündung, gesteigerte Energie, abnormales Gefühl, Schleimhautentzündung, Hitzegefühl.
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich: Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit, Nachweis von Autoantikörpern (einschliesslich doppelsträngiger DNA-Antikörper), Lactat-Dehydrogenase Blutwerte erhöht.
• -Selten: abnorme Urinanalysen.
• -Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen*
• -Gelegentlich: Versehentliche Verletzung, beeinträchtigte Wundheilung.
• -Selten: Anwendungsbedingte Komplikationen.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Hidradenitis suppurativa
• -Das Sicherheitsprofil einer wöchentlichen Verabreichung von Adalimumab bei Patienten mit Hidradenitis suppurativa war übereinstimmend mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Adalimumab.
• -Uveitis
• -Das Sicherheitsprofil von Adalimumab bei der Behandlung von Patienten mit nicht-infektiöser Uveitis war übereinstimmend mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Adalimumab mit Ausnahme von krankheitsbedingten Ereignissen.
• -Pädiatrische Population
• -Bei Kindern waren Häufigkeit und Schweregrad von Infektionen, Überempfindlichkeitsreaktionen und Reaktionen an der Injektionsstelle höher als bei Erwachsenen. Ansonsten waren die bei pädiatrischen Patienten beobachteten unerwünschten Wirkungen bezüglich Häufigkeit und Art ähnlich. Während der kontrollierten 32-Wochen-Phase der pJIA Studie wurden Infektionen in 24% (Kontrolle 15%), Überempfindlichkeitsreaktionen in 1,5% (Kontrolle 0%) und Reaktionen an der Injektionsstelle in 37% (Kontrolle 20%) beobachtet. Über die gesamte Studiendauer, einschliesslich der offenen Extensionsphase über bis 4 Jahre, traten in 80% Infektionen auf, davon 6% schwerwiegend, und in 6% Überempfindlichkeitsreaktionen auf.
• -Reaktionen an der Einstichstelle
• -In den pivotalen kontrollierten Studien bei Erwachsenen und Kindern entwickelten total 13% der mit Adalimumab behandelten Patienten Reaktionen an der Einstichstelle (Erytheme und/oder Juckreiz, Hämorrhagie, Schmerzen oder Schwellung) im Vergleich zu total 7% der Patienten unter Placebo oder aktiver Vergleichssubstanz. Die Reaktionen an der Einstichstelle machten im Allgemeinen kein Absetzen des Arzneimittels erforderlich.
• -Infektionen
• -In den pivotalen kontrollierten Studien bei Erwachsenen und Kindern betrug die Infektionsrate bei den mit Adalimumab behandelten Patienten 1,51 pro Patientenjahr und bei den Patienten unter Placebo oder aktiver Kontrolle 1,46 pro Patientenjahr. Die Inzidenz der schwerwiegenden Infektionen lag bei 0,04 pro Patientenjahr bei den mit Adalimumab behandelten Patienten sowie bei 0,03 pro Patientenjahr bei den mit Placebo und aktiven Kontrolle behandelten Patienten. Die Infektionen bestanden in der Hauptsache aus Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis und Sinusitis. Der grösste Teil der Patienten führte die Behandlung mit Adalimumab nach Ausheilen der Infektion fort.
• -In den kontrollierten und offenen Studien bei Erwachsenen und Kindern mit Adalimumab wurden schwere Infektionen (selten auch solche mit tödlichem Ausgang), einschliesslich Tuberkulose (miliar und extrapulmonal) und invasive opportunistische Infektionen (wie z. B. disseminierte oder extrapulmonäre Histoplasmose, Blastomykose, Kokzidioidomykose, Pneumocystis-Infektion, Candidiasis (Soor), Aspergillose und Listeriose) gemeldet. Die meisten Fälle von Tuberkulose traten innerhalb der ersten 8 Monate nach Beginn der Therapie auf und können die Reaktivierung einer latent bestehenden Erkrankung darstellen.
• -Die Inzidenz der Reaktivierung einer Tuberkulose war bei Dosierungen von Adalimumab, die über der empfohlenen Dosis lagen, besonders erhöht.
• -Maligne Tumore
• -Im Rahmen der kontrollierten Abschnitte der pivotalen Studien mit Adalimumab bei Erwachsenen, die mindestens 12 Wochen durchgeführt wurden bei Patienten mit mässiger bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Psoriasis, Hidradenitis suppurativa und Uveitis wurden maligne Erkrankungen (ausgenommen Lymphom und Nicht-Melanom-Hautkrebs) mit einer Inzidenzrate (95%-Konfidenzintervall) von 6.9 (4.4, 10.6) pro 1000 Patientenjahre bei 5196 mit Adalimumab behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit einer Rate von 6.4 (3.5, 11.9) pro 1000 Patientenjahre bei 3347 Patienten in den Kontrollgruppen (die mittlere Behandlungsdauer betrug 4.0 Monate im Falle von Adalimumab sowie 3.9 Monate im Falle der mit der Kontrollsubstanz behandelten Patienten). Die Rate (95%-Konfidenzintervall) für Nicht-Melanom-Hautkrebs belief sich auf 8.9 (6.1, 13.1) pro 1000 Patientenjahre bei den mit Adalimumab behandelten Patienten sowie auf 3.2 (1.3, 7.7) pro 1000 Patientenjahre bei den Patienten der Kontrollgruppe. Von diesen Hautkarzinomen trat das Plattenepithelkarzinom mit einer Rate (95%-Konfidenzintervall) von 2.7 (1.4, 5.5) pro 1000 Patientenjahre bei den mit Adalimumab behandelten Patienten sowie mit 0.6 (0.1, 4.6) pro 1000 Patientenjahre bei den Patienten der Kontrollgruppe auf.
• -Die Rate (95%-Konfidenzintervall) der Lymphome betrug 0.7 (0.2, 2.7) pro 1000 Patientenjahre bei den mit Adalimumab behandelten Patienten sowie 0.6 (0.1, 4.6) pro 1000 Patientenjahre bei den Patienten der Kontrollgruppe.
• -Fasst man die kontrollierten klinischen Studien und die noch laufenden und abgeschlossenen offenen Fortsetzungsstudien zusammen, beläuft sich die beobachtete Inzidenzrate der Malignit��ten (Lymphom und Nicht-Melanom-Hautkrebs ausgenommen) auf etwa 8.6 pro 1000 Patientenjahre. Die beobachtete Rate bei Nicht-Melanom-Hautkrebs beträgt etwa 9.8 pro 1000 Patientenjahre und die beobachtete Rate der Lymphome etwa 1,3 pro 1000 Patientenjahre. Die durchschnittliche Dauer dieser Studien beträgt annähernd 3.3 Jahre, umfasste 6279 Patienten, die mindestens während 1 Jahr mit Adalimumab behandelt wurden, oder die innerhalb 1 Jahr nach Therapiestart eine Malignität entwickelten, entsprechend ��ber 26045 Patientenjahre.
• -Gemäss Post-Marketing-Erfahrung seit Januar 2003 beläuft sich (vorwiegend bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) die gemeldete Inzidenzrate der Malignitäten (Lymphom und Nicht-Melanom- Hautkrebs ausgenommen) auf etwa 1,7 pro 1000 Patientenjahre. Bei Nicht-Melanom-Hautkarzinomen sowie bei Lymphomen betragen die gemeldeten Raten etwa 0,2 bzw. 0,4 pro 1000 Patientenjahre (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Auto-Antikörper
• -In den Studien 1-5 zu rheumatoider Arthritis wurden zu verschiedenen Zeitpunkten mehrmals Serumproben der Patienten auf Auto-Antikörper untersucht. In diesen ad��quaten und gut kontrollierten Studien wurden bei 11,9% der mit Adalimumab behandelten Patienten, sowie bei 8,1% der mit Placebo und aktiver Vergleichssubstanz behandelten Patienten, die bei der Ausgangsuntersuchung negative Titer bei den antinuklearen Antikörpern aufwiesen, positive Titer in der Woche 24 gefunden. Zwei von den 3989 in allen Studien zu rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) mit Adalimumab behandelten Patienten entwickelten klinische Symptome, die auf den Neuausbruch eines lupusähnlichen Syndroms hinwiesen. Nach Absetzen der Therapie besserte sich der Gesundheitszustand der Patienten. Keiner der Patienten entwickelte eine Lupusnephritis oder Symptome des Zentralnervensystems. Die Auswirkungen einer Langzeitbehandlung mit Adalimumab auf die Entwicklung von Autoimmunkrankheiten sind nicht bekannt.
• -Psoriasis: Neuauftreten und Verschlechterung
• -Unter Anwendung von TNF-Blockern, einschliesslich Adalimumab, wurde über Fälle mit neuauftretender Psoriasis, einschliesslich pustulöse Psoriasis und palmoplantare Psoriasis, sowie Fälle mit Verschlechterung einer bereits bestehenden Psoriasis berichtet. Viele dieser Patienten verwendeten gleichzeitig Immunsuppressiva (z.B. Methotrexat, Corticosteroide). Bei einigen dieser Patienten war eine Hospitalisation notwendig. Bei den meisten Patienten verbesserte sich die Psoriasis nach Absetzen des TNF-Blockers. Bei einigen Patienten zeigte sich ein Wiederauflammen der Psoriasis beim Einsatz eines anderen TNF-Blockers. Bei schweren Fällen und wenn sich unter topischer Behandlung keine Besserung oder sogar eine Verschlechterung zeigt, sollte der Abbruch der Behandlung mit Adalimumab in Betracht gezogen werden.
• -Leber: Erhöhte ALT-Werte
• -Rheumatoide Arthritis und Psoriatrische Arthritis:
• -In kontrollierten Studien der Phase III mit Adalimumab (40 mg s. c. alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 4 und 104 Wochen bei 3,7% der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 1,6% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf. Viele Patienten in diesen Studien wendeten auch Medikamente an, die erhöhte Leberenzymwerte hervorrufen (z.B. NSAID, MTX).
• -Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis:
• -In einer kontrollierten Phase III Studie mit Adalimumab trat während einer Beobachtungsphase von 32 Wochen im Methotrexat-Stratum bei 5,3% der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 2,7% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf. Im nicht-Methotrexat-Stratum trat keine Erhöhung der ALT-Werte auf.
• -Morbus Crohn:
• -In kontrollierten Studien der Phase III mit Adalimumab (Initialdosis von 160 mg an Tag 1 und 80 mg an Tag 15 bzw. 80 mg an Tag 1 und 40 mg an Tag 15, danach 40 mg alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 4 und 52 Wochen bei 0,9% der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 0,9% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.
• -Colitis ulcerosa:
• -In kontrollierten Studien der Phase III mit Adalimumab (Initialdosis von 160 mg an Tag 1 und 80 mg an Tag 15, danach 40 mg alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 1 und 52 Wochen bei 1,5% der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 1% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.
• -Plaque Psoriasis:
• -In kontrollierten Studien der Phase III mit Adalimumab (Initialdosis von 80 mg, danach 40 mg alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 12 und 24 Wochen bei 1,8% der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 1,8% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.
• -Spondylitis ankylosans:
• -In kontrollierten Studien der Phase III mit Adalimumab (40 mg alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 12 und 24 Wochen bei 2,4% der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 0,66% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.
• -Hidradenitis suppurativa:
• -In kontrollierten Studien mit Adalimumab (Initialdosis von 160 mg in Woche 0 und 80 mg in Woche 2, danach 40 mg wöchentlich, beginnend in Woche 4) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 12 und 16 Wochen bei 0.3% der mit Adalimumab behandelten und bei 0.6% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.
• -Uveitis:
• -In kontrollierten Studien zu Adalimumab (Initialdosis von 80 mg in Woche 0, gefolgt von 40 mg alle zwei Wochen, beginnend in Woche 1) bei Patienten mit Uveitis, in denen die Expositionsdauer bei mit Adalimumab behandelten Patienten 165,4 Patientenjahre und bei mit der jeweiligen Kontrollsubstanz behandelten Patienten 119,8 Patientenjahre betrug, kam es bei 2,4% der mit Adalimumab und bei 2,4% der mit der Kontrollsubstanz behandelten Patienten zu einer Erhöhung der ALT-Werte auf ≥3× ULN.
• -In allen Indikationen waren die Patienten mit erhöhter ALT in den klinischen Studien asymptomatisch. Zudem trat die Erhöhung in den meisten Fällen nur vorübergehend auf und verschwand im Laufe der weiteren Behandlung. Jedoch wurde in Anwendungsbeobachtungen bei Patienten unter TNF-Blockern, darunter Adalimumab, sehr selten von schweren Leberreaktionen (einschl. Leberversagen) berichtet.
• -Kombinationstherapie mit Azathioprin/6-Mercaptopurin
• -In den Studien mit erwachsenen Morbus-Crohn Patienten war bei Kombination von Adalimumab mit Azathioprin/6-Mercaptopurin die Inzidenz maligner und schwerwiegender infektiöser Nebenwirkungen im Vergleich zu Adalimumab Monotherapie höher.
• -Immunogenität
• -Die Bildung von Anti-Adalimumab-Antikörpern ist mit einer erhöhten Clearance und einer verminderten Wirksamkeit von Adalimumab verbunden. Zwischen der Anwesenheit von neutralisierenden Anti-Adalimumab-Antikörpern und dem Auftreten von unerwünschten Ereignissen gibt es keinen offensichtlichen Zusammenhang. Die Langzeitimmunogenität von Adalimumab ist nicht bekannt.
• -Die Patienten mit rheumatoider Arthritis in den Studien 1, 2 und 3 wurden in den Behandlungszeiträumen von 6 und 12 Monaten zu multiplen Zeitpunkten auf die Bildung von Antikörpern gegen Adalimumab untersucht. In den pivotalen Studien wurden bei 58 von 1053 (5,5%) mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 2 von 370 (0,5%) mit Placebo behandelten Patienten Antikörper gegen Adalimumab gefunden. Bei Patienten ohne gleichzeitige Gabe von Methotrexat (Studie 2) war die Häufigkeit 12,4%, verglichen mit 0,6% bei Patienten unter Methotrexat-Komedikation. Patienten unter Adalimumab Monotherapie, welche Adalimumab alle zwei Wochen anwenden, entwickeln möglicherweise häufiger Antikörper als Patienten, welche Adalimumab jede Woche anwenden. Die ACR 20 Antwort war niedriger bei Antikörper-positiven Patienten als bei Antikörper-negativen Patienten, welche die empfohlene Dosis von 40 mg alle zwei Wochen als Monotherapie erhielten.
• -Bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis wurden Anti-Adalimumab-Antikörper bei 27/171 (15,8%) Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotrexatbehandlung betrug die Häufigkeit 22/86 (25,6%) im Vergleich zu 5/85 (5,9%) bei Kombination von Adalimumab mit Methotrexat.
• -Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis wurden bei 38 von 376 Patienten (10%) Anti-Adalimumab-Antikörper unter Behandlung mit Adalimumab festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotrexatbehandlung betrug die Häufigkeit 13,5% (24 von 178 Patienten) im Vergleich zu 7% (14 von 198 Patienten) bei Kombination von Adalimumab mit Methotrexat.
• -Bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis wurden bei 17 von 204 Patienten (8,3%) Anti-Adalimumab-Antikörper unter Behandlung mit Adalimumab festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotrexatbehandlung betrug die Häufigkeit 8,6% (16 von 185 Patienten) im Vergleich zu 5,3% (1 von 19 Patienten) bei Kombination von Adalimumab und Methotrexat.
• -Bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, die mit Adalimumab behandelt wurden, wurden bei 7 von 269 Patienten mit Morbus Crohn (2,6%) und bei 19 von 487 Patienten mit Colitis ulcerosa (3.9%) Anti-Adalimumab-Antikörper identifiziert.
• -Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis, die Adalimumab langfristig als Monotherapie erhielten und die an einer Studie teilnahmen, in der die Therapie unterbrochen und wieder aufgenommen wurde, war der Anteil an Antikörpern gegen Adalimumab nach Wiederaufnahme der Behandlung ähnlich (11 von 482 Patienten; 2,3%) wie der Anteil, der vor dem Absetzen beobachtet wurde (11 von 590 Patienten; 1,9%).
• -Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hidradenitis suppurativa, die mit Adalimumab behandelt wurden, wurden bei 10 von 99 Patienten (10.1%) Anti-Adalimumab-Antikörper identifiziert.
• -Bei Patienten mit nicht-infektiöser Uveitis wurden bei 4,8% (12/249) der mit Adalimumab behandelten Patienten Anti-Adalimumab-Antikörper nachgewiesen.
• -Da Analysen zur Immunogenität produktspezifisch sind, ist ein Vergleich der Antikörperzahlen mit den unter anderen Arzneimitteln aufgetretenen mit Vorsicht zu interpretieren.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Im Verlaufe der klinischen Studien wurde keine dosis-begrenzende Toxizität festgestellt. Bei der höchsten untersuchten Dosis handelte es sich um eine intravenöse Mehrfachapplikation von 10 mg/kg.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• +* La dose unique maximale est de 40 mg (0,8 ml).
• +Les données disponibles indiquent qu'une réponse clinique est généralement obtenue en l'espace de 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement chez les patients qui n'ont pas réagi dans ce délai doit être réévaluée à nouveau avec soin.
• +L'adalimumab n'a pas été testé chez les enfants de moins de 4 ans atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire. Les données disponibles sur le traitement par adalimumab chez les patients pédiatriques pesant moins de 15 kilogrammes sont limitées.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients cités dans la composition.
• +Tuberculose active ou autres infections graves telles que septicémie et infections opportunistes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance cardiaque modérée à sévère (classe III-IV selon la classification de la NYHA).
• +Mises en garde et précautions
• +Infections
• +Comme avec les autres antagonistes du TNF, les patients doivent être étroitement surveillés avant, pendant et après un traitement par Imraldi afin de détecter toute survenue d'infections (tuberculose incluse).
• +Il est recommandé de ne pas instaurer de traitement par adalimumab à des patients présentant des infections actives (y compris infections chroniques ou locales) tant que celles-ci ne sont pas maîtrisées.
• +Les patients présentant une nouvelle infection alors qu'ils sont déjà sous traitement par adalimumab doivent être surveillés étroitement et un bilan diagnostique complet doit être pratiqué. Si une nouvelle infection grave se développe chez un patient, il est recommandé d'arrêter l'administration d'adalimumab jusqu'à ce que l'infection soit maîtrisée. Le médecin doit envisager avec prudence l'administration d'adalimumab pour des patients présentant des antécédents d'infections récidivantes ou des troubles sous-jacents les prédisposant aux infections.
• +Dans les études cliniques sur l’uvéite, des iridocyclites infectieuses et des infections oculaires dues au virus herpès simplex ont été observées.
• +Il faut donc assurer des contrôles ophtalmologiques réguliers et exclure une infection herpétique lors d’une suspicion clinique correspondante. Chez les patients subissant de tels effets indésirables, la poursuite du traitement par Imraldi doit être réévaluée.
• +Une atteinte oculaire de tuberculose ou de syphilis peut ressembler à une uvéite non infectieuse et doit être exclue avant le traitement par Imraldi.
• +Des infections graves dues à des infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives (histoplasmose disséminée ou extrapulmonaire, blastomycose, aspergillose, coccidioïdomycose), virales, parasitaires ou à d'autres infections opportunistes, ont été rapportées chez des patients ayant reçu un traitement anti-TNF-α.
• +Septicémie, infections à Candida, listériose, légionellose et infections à Pneumocystis ont été également rapportées chez des patients ayant reçu un traitement anti-TNF-α, adalimumab inclus. Des cas d'infections nécessitant une hospitalisation et ayant une issue fatale ont été rapportés. De nombreuses infections graves sont survenues chez des patients suivant parallèlement un traitement immunosuppresseur ayant pu les rendre, en plus de leur maladie sous-jacente, particulièrement vulnérables aux infections.
• +Tuberculose
• +Des cas de tuberculose, y compris d'apparition nouvelle et de réactivation de la tuberculose, ont été rapportés chez des patients ayant reçu de l'adalimumab. Les rapports comprenaient des cas de tuberculose pulmonaire et extrapulmonaire (par exemple disséminée).
• +Avant d'instaurer un traitement par adalimumab, il convient de rechercher la présence éventuelle d'une tuberculose active ou inactive (latente) chez tous les patients. Il est recommandé d'inclure à cette recherche une anamnèse médicale précise permettant de détecter tout contact antérieur éventuel des personnes avec une tuberculose active, ainsi que tout traitement immunosuppresseur antérieur ou en cours. La réalisation de tests de dépistage adaptés (p.ex. radiographie du thorax et test à la tuberculine), conformes aux recommandations locales, est recommandée. Le traitement de la tuberculose active doit être instauré avant le début du traitement par adalimumab. Lorsqu'un test tuberculinique cutané est réalisé pour une tuberculose latente, une induration de 5 mm ou plus doit être considérée comme positive, même lorsqu'une vaccination par le bacille de Calmette et Guérin (BCG) a été antérieurement pratiquée.
• +On doit particulièrement veiller à la possibilité d'une tuberculose non détectée chez les patients provenant de pays où la prévalence de la tuberculose est élevée ou ayant voyagé dans ces pays, de même que chez les patients en contact étroit avec des personnes atteintes de tuberculose active.
• +En cas de diagnostic d'une tuberculose latente, un traitement antituberculeux prophylactique doit être instauré conformément aux recommandations locales, avant de commencer un traitement par adalimumab. L' instauration d'une prophylaxie antituberculeuse avant un traitement par adalimumab doit également être envisagée pour les patients présentant plusieurs facteurs de risque significatifs de tuberculose malgré un test de tuberculose négatif, et chez les patients atteints de tuberculose latente ou active lors d'antécédents médicaux, chez qui la mise en place d'un traitement ad��quat ne peut être confirmée. La décision d'instaurer un traitement antituberculeux chez ces patients devra dépendre autant du risque de tuberculose latente que du risque lié au traitement antituberculeux. Si nécessaire, il conviendra de consulter un médecin expérimenté en matière de traitement de la tuberculose.
• +L'administration d'un traitement antituberculeux en cas de tuberculose latente réduit le risque de réactivation de la tuberculose chez les patients sous traitement par adalimumab. Malgré une prophylaxie antituberculeuse, des cas de tuberculose réactivée chez les patients traités par adalimumab sont apparus. De plus, des patients négatifs lors du dépistage de la tuberculose latente ont développé une tuberculose active, et quelques patients ayant été précédemment traités avec succès contre une tuberculose active ont tout de même développé une tuberculose pendant un traitement par antagonistes du TNF.
• +Il convient de surveiller, chez les patients prenant de l'adalimumab, les signes et symptômes d'une tuberculose active, en particulier parce que le test de dépistage de la tuberculose latente peut éventuellement donner des résultats faussement négatifs. En particulier chez les patients gravement malades ou immunosupprimés, le test à la tuberculine peut donner des faux négatifs.
• +Il convient de recommander aux patients de consulter leur médecin en cas de survenue de signes/symptômes suggérant une tuberculose pendant ou après le traitement par adalimumab (p.ex. toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule, apathie).
• +Autres infections opportunistes
• +Des infections opportunistes, y compris des infections fongiques invasives, ont été observées sous adalimumab. Ces infections n'ont pas toujours été détectées chez les patients recevant des antagonistes du TNF-α, ce qui a retardé l'instauration d'un traitement approprié, avec parfois une issue fatale.
• +Les patients recevant un traitement anti-TNF-α sont plus susceptibles de contracter des infections fongiques graves, telles que l'histoplasmose, la coccidioïdomycose, la blastomycose, l'aspergillose, les infections à Candida et autres infections opportunistes. Chez les patients qui présentent des symptômes tels que fièvre ou malaise, perte de poids, sueurs, toux, dyspnée et/ou infiltrats pulmonaires ou une autre maladie systémique grave avec ou sans choc concomitant, la consultation d'un médecin doit avoir lieu très rapidement.
• +Chez les patients vivant ou ayant voyagé dans des régions à risque de mycoses endémiques, il convient de surveiller les signes et symptômes d'une infection fongique systémique potentielle. Ces patients sont à risque de développer une histoplasmose ou une autre maladie fongique invasive, c'est pourquoi un traitement antimycosique empirique devrait être envisagé jusqu'à ce que le ou les agents pathogènes soient identifiés.
• +Des tests de dépistage des anticorps et antigènes de l'histoplasmose peuvent donner des résultats négatifs chez certains patients présentant une infection active.
• +Si possible, chez ces patients, la décision en faveur d'un traitement empirique par un antimycosique doit être prise en consultation avec un médecin spécialiste qualifié en matière de diagnostic et de traitement des maladies fongiques invasives, et en prenant en considération les risques d'une infection fongique grave, ainsi que les risques d'une thérapie antimycosique.
• +Chez les patients développant une infection fongique grave, il est recommandé d'interrompre le traitement anti-TNF-α jusqu'à ce que l'infection soit maîtrisée.
• +Réactivation de l'hépatite B
• +Une relation a été établie entre l'utilisation d'antagonistes du TNF, adalimumab inclus, et la réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) chez des patients porteurs chroniques de ce virus. Dans quelques cas, la réactivation du VHB sous traitement par antagonistes du TNF a eu des conséquences fatales. La plupart de ces patients prenaient concomitamment d'autres médicaments immunosuppresseurs pouvant éventuellement contribuer à une réactivation du VHB. Il convient, pour les patients présentant un risque d'infection par le VHB, de rechercher des signes de cette infection avant de commencer le traitement par antagonistes du TNF. Il convient de prescrire, avec prudence, les antagonistes du TNF aux patients identifiés comme étant porteurs du VHB. Il faut surveiller de très près, chez les patients porteurs du VHB et ayant besoin d'un traitement par antagonistes du TNF, les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB pendant le traitement et pendant quelques mois après la fin du traitement. Aucune donnée suffisante n'est disponible concernant la sécurité et l'efficacité chez les patients porteurs du VHB, traités concomitamment par un antiviral et des antagonistes du TNF, pour empêcher la réactivation de l'hépatite B. En cas de réactivation du VHB, le traitement par adalimumab doit être stoppé et un traitement antiviral efficace doit être instauré.
• +Événements neurologiques
• +Les anti-TNF, dont l'adalimumab, ont été mis en rapport avec de rares cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes cliniques ou de preuves radiologiques de maladies démyélinisantes du SNC, y compris dans la sclérose en plaques (p.ex. paresthésie et troubles de la fonction oculaire, cf. «Effets indésirables»), la névrite optique et les maladies démyélinisantes périphériques, y compris le syndrome de Guillain Barré. Le médecin prescripteur doit soigneusement évaluer l'utilité d'un traitement par adalimumab chez les patients présentant des troubles démyélinisants du système nerveux central ou périphérique préexistants ou survenus récemment. L’arrêt du traitement par adalimumab doit être envisagé si de tels problèmes se manifestent.
• +Il existe un rapport connu entre l’uvéite intermédiaire et les maladies démyélinisantes du système nerveux central, y compris la sclérose en plaques. Les patients atteints d’uvéite non infectieuse intermédiaire doivent être examinés quant à la présence d’une maladie démyélinisante du système nerveux central avant de commencer le traitement par Imraldi.
• +Réactions allergiques
• +Des réactions allergiques en rapport avec l'adalimumab (p.ex. éruption cutanée d'origine allergique, réaction anaphylactoïde, exanthème médicamenteux fixe, réaction médicamenteuse non spécifique, urticaire, œdème angioneurotique) n'ont été observées qu'occasionnellement au cours des essais cliniques. Après la mise sur le marché, des cas de réactions allergiques sérieuses, y compris d'anaphylaxie, ont été spontanément rapportés à la suite de l'administration d'adalimumab. En cas de réaction anaphylactique ou d'autre réaction allergique grave, il est recommandé d'arrêter immédiatement l'administration d'adalimumab et d'instaurer un traitement approprié.
• +Tumeurs malignes
• +Pendant les phases contrôlées des études cliniques portant sur les antagonistes du TNF, un nombre plus important de tumeurs malignes, lymphomes inclus, a été observé chez les patients recevant des antagonistes du TNF par rapport aux groupes de contrôle.
• +Toutefois, la taille de ces groupes et la durée limitée des phases contrôlées des études ne permettent pas de tirer des conclusions décisives. De plus, chez les patients atteints d'une maladie inflammatoire fortement active, le risque de lymphome augmente, ce qui complique l'estimation des risques.
• +Des tumeurs malignes, dont certaines à l'issue fatale, ont été signalées chez des enfants et adolescents traités par des inhibiteurs du TNF. Environ la moitié de ces cas étaient des lymphomes, tant hodgkiniens que non hodgkiniens. Les autres cas correspondaient à d'autres types de tumeurs malignes parmi lesquels des cancers rares généralement associés à un contexte d'immunosuppression. Les tumeurs malignes se sont manifestées après 30 mois de traitement pour la valeur médiane. La plupart des patients recevaient simultanément des immunosuppresseurs. Ces cas figurent dans des rapports post-marketing provenant de différentes sources, y compris de registres et rapports post-marketing spontanés.
• +Il existe de très rares rapports post-marketing sur des cas de lymphome T hépatosplénique (hepatosplenic Tcell lymphoma, HSTCL) chez des patients traités par adalimumab. Il s'agit d'un type de lymphome agressif rare dont l'issue est souvent fatale. Les patients en question étaient dans certains cas de jeunes adultes qui avaient été traités antérieurement par infliximab en association avec de l'azathioprine ou de la 6-mercaptopurine en raison d'affections intestinales inflammatoires. Le risque potentiel d'une administration concomitante d'azathioprine ou de 6-mercaptopurine avec l'adalimumab doit être soupesé avec soin. Le rapport causal entre l'adalimumab et le lymphome T hépatosplénique n'est pas éclairci, mais ne peut pas être exclu.
• +En l'état actuel des connaissances, on ne peut pas exclure un risque possible d'apparition de lymphomes ou d'autres tumeurs malignes chez les patients traités par un antagoniste du TNF.
• +Tous les patients, notamment ceux ayant des antécédents de traitement immunosuppresseur intense, ou atteints de psoriasis et ayant des antécédents de puvathérapie, devront être examinés à la recherche d'un cancer cutané non mélanocytaire, avant et pendant le traitement par adalimumab.
• +Des cas de leucémie aiguë et chronique ont été rapportés en relation avec l'utilisation, après leur mise sur le marché, d'inhibiteurs du TNF dans la polyarthrite rhumatoïde et d'autres indications. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde présentent probablement un risque de développer une leucémie supérieur (jusqu'à 2 fois) à celui de la population générale, même sans traitement par des inhibiteurs du TNF.
• +Les données disponibles ne permettent pas de déterminer si le traitement par adalimumab influence le risque de développer des dysplasies ou un cancer du côlon. Tous les patients atteints de colite ulcéreuse qui présentent un risque accru de dysplasies ou de cancer du côlon (p.ex. patients souffrant depuis longtemps de colite ulcéreuse ou présentant une cholangite sclérosante primitive), ou qui ont des antécédents de dysplasie ou de cancer du côlon, doivent être soumis régulièrement à des examens à la recherche de dysplasies éventuelles, avant le traitement et tout au long de l'évolution de la maladie. Ces examens doivent inclure des coloscopies et des biopsies conformément aux recommandations nationales.
• +Les lymphomes intraoculaires peuvent ressembler à une uvéite et doivent être exclus chez les patients atteints d’uvéite avant le traitement par Imraldi.
• +Immunosuppression
• +Dans le cadre d'une étude pendant laquelle 64 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont été traités par adalimumab, aucun signe d'affaiblissement de la réaction d'hypersensibilité tardive, de diminution de la concentration d'immunoglobulines, ni de modification du nombre de lymphocytes T effecteurs, de lymphocytes B, de lymphocytes NK, de monocytes/macrophages, ni de neutrophiles n'a été observé.
• +Vaccins
• +Au cours d'une étude randomisée, menée en double aveugle, contrôlée contre placebo, les réponses par anticorps à des vaccins contre les pneumocoques et le virus de l'influenza (H1N1, H3N2, B) ont été évaluées chez 226 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par adalimumab. 86% des patients du groupe adalimumab ont présenté des titres d'anticorps protecteurs contre au moins 3 des 5 antigènes de pneumocoque, comparés à 82% dans le groupe placebo. Au total, 37% des patients traités par adalimumab et 40% des patients sous placebo ont présenté un titre au moins deux fois plus élevé d'anticorps dirigés contre au moins 3 des 5 antigènes de pneumocoque. Dans la même étude, 98% des patients du groupe adalimumab et 95% des patients du groupe placebo ont présenté un titre d'anticorps protecteurs contre au moins 2 des 3 antigènes du virus de l'influenza. Au total, 52% des patients traités par adalimumab et 63% des patients sous placebo ont présenté un titre quatre fois plus élevé d'anticorps dirigés contre au moins 2 des 3 antigènes du virus de l'influenza.
• +Chez les patients pédiatriques, il est recommandé de procéder si possible à la mise à jour de toutes les immunisations, conformément aux directives applicables, avant de commencer le traitement par adalimumab.
• +Les patients sous adalimumab peuvent être vaccinés, à condition que les vaccins utilisés ne soient pas des vaccins vivants. L'administration concomitante de vaccins vivants et d'adalimumab n'est pas recommandée en l'absence de données en la matière. Concernant une transmission secondaire d'une infection lors de l'administration simultanée de vaccins vivants et d'adalimumab, aucune donnée n'est disponible.
• +L'administration de vaccins vivants à des nouveau-nés ayant été exposés à l'adalimumab in utero n'est pas recommandée dans les 5 mois qui suivent la dernière administration d'adalimumab durant la grossesse.
• +Insuffisance cardiaque
• +Une aggravation d'insuffisance cardiaque et une augmentation de la mortalité due à l'insuffisance cardiaque ont été observées dans des études cliniques sur d'autres anti-TNF. Des cas d'aggravation d'une insuffisance cardiaque décompensée ont également été rapportés parmi les patients traités par adalimumab. L'adalimumab doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance cardiaque légère (classes NYHA I et II). L'adalimumab est contreindiqué chez les patients présentant une insuffisance cardiaque modérée à sévère (classes NYHA III et IV). Le traitement par adalimumab doit être arrêté en cas d'apparition ou d'aggravation des symptômes d'insuffisance cardiaque.
• +Administration concomitante d'un inhibiteur d'antirhumatismaux biologiques de fond (DMARD) ou d'autres antagonistes du TNF
• +Des infections sévères ont été observées dans les études cliniques lors de l'administration concomitante d'anakinra et d'étanercept, un autre agent thérapeutique anti-TNF-α. L'association s'est révélée être sans bénéfice comparée à l'utilisation d'étanercept seul.
• +La nature des effets indésirables observés avec l'association d'étanercept et d'anakinra laisse imaginer que l'apparition d'effets semblables lors de l'utilisation concomitante d'anakinra et d'autres agents thérapeutiques anti-TNF-α est possible.
• +Par conséquent, l'association d'adalimumab et d'anakinra n'est pas conseillée.
• +L'administration concomitante d'adalimumab avec d'autres DMARD biologiques (p.ex. anakinra ou abatacept) ou d'autres antagonistes du TNF n'est pas recommandée à cause du risque éventuel d'infections et d'autres interactions pharmacologiques possibles.
• +Événements hématologiques
• +De rares cas de pancytopénie, y compris d'anémie aplasique, ont été observés sous traitement par des antagonistes du TNF. Des effets indésirables concernant le système hématologique, y compris la cytopénie cliniquement significative (p.ex. thrombocytopénie, leucopénie), ont été signalés lors d'un traitement par adalimumab. Il doit être indiqué à tous les patients de consulter sans attendre un médecin si jamais ils développent des signes ou des symptômes indiquant une dyscrasie sanguine lors d'un traitement par adalimumab (p.ex. fièvre continue, hématomes, saignements, pâleur). Un arrêt de la thérapie par adalimumab doit être envisagé chez des patients atteints d'anomalies hématologiques confirmées.
• +Auto-anticorps
• +Le traitement par adalimumab peut entraîner la formation d'auto-anticorps. Les effets d'un traitement au long cours par adalimumab sur l'apparition de maladies auto-immunes ne sont pas connus. Si un patient sous traitement par adalimumab développe des symptômes lupiques, il convient d'arrêter le traitement (voir «Effets indésirables», «Auto-anticorps»).
• +Anticorps contre l'adalimumab
• +Voir «Effets indésirables».
• +Utilisation en gériatrie
• +La fréquence des infections graves a été plus élevée chez les patients de plus de 65 ans traités par adalimumab que chez les patients de moins de 65 ans. Parmi les patients traités par adalimumab dans les études cliniques, 9,6% avaient 65 ans ou plus, et environ 2,0% avaient 75 ans ou plus. Etant donné que l'incidence des infections est en général supérieure chez les patients âgés, la prudence est donc de mise lors du traitement de ceux-ci.
• +Ce médicament contient 20 mg de sorbitol par seringue préremplie ou stylo prérempli dans 0,8 ml de solution injectable.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par seringue préremplie ou stylo prérempli dans 0,8 ml de solution injectable, c'est-à-dire qu'il est presque sans sodium.
• +Interactions
• +L'effet d'e l'adalimumab a été étudié chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde prenant également du méthotrexate. Les données obtenues n'indiquent pas qu'un ajustement de la dose d'adalimumab ou de méthotrexate ait été nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +L'adalimumab a été étudié en monothérapie, ainsi qu'en association avec le méthotrexate, chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de la forme polyarticulaire de l'arthrite juvénile idiopathique et d'arthrite psoriasique. La formation d'anticorps a été moins importante en cas d'utilisation concomitante d'adalimumab et de méthotrexate que sous monothérapie. L'utilisation d'adalimumab sans méthotrexate a entraîné une production d'anticorps plus élevée, une clairance plus élevée et une diminution de l'efficacité de l'adalimumab.
• +Aucune interaction entre l'adalimumab et d'autres médicaments que le méthotrexate n'a été étudiée dans le cadre d'études pharmacocinétiques. Aucune interaction n'a été observée dans le cadre des essais cliniques relatifs au traitement de la polyarthrite rhumatoïde lors de l'administration d'adalimumab avec d'autres agents antirhumatismaux de fond fréquemment utilisés (sulfasalazine, hydroxychloroquine, léflunomide et or par voie parentérale), avec les glucocorticoïdes, les salicylates, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou avec des antalgiques. L'association d'adalimumab avec la ciclosporine, l'azathioprine et d'autres traitements anti-TNF-α n'a pas été étudiée.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Les données cliniques concernant l’exposition de la femme enceinte à l’adalimumab sont limitées.
• +Une cohorte prospective issue du registre sur l’exposition pendant la grossesse a inclus 257 femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde ou de la maladie de Crohn, traitées par adalimumab au moins pendant le premier trimestre de la grossesse, ainsi que 120 femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde ou de la maladie de Crohn n'ayant pas reçu d’adalimumab.
• +Le taux de malformations congénitales graves (critère primaire) sur la totalité des grossesses, à l’exception des cas perdus de vue au cours du suivi, était de 10,1% (25/247) chez les femmes traitées par adalimumab et de 8,1% (9/111) chez les femmes non traitées. Les données limitées du registre sur l’exposition pendant la grossesse ne font ressortir aucun modèle concernant les malformations congénitales graves. Des différences entre les groupes d’exposition pourraient avoir eu une influence sur l’incidence des malformations congénitales. Aucune différence concernant les critères secondaires – avortement spontané, malformations congénitales minimes, naissance prématurée, taille corporelle à la naissance et infections sévères ou opportunistes – n’est clairement ressortie entre les femmes traitées par adalimumab et les femmes non traitées. Aucun cas d’enfant mort-né ou de maladie maligne n’a été rapporté. L'interprétation des données peut être affectée en raison des limites méthodologiques de l'étude, notamment la petite taille de l'échantillon et le plan d'étude non randomisé.
• +En raison de son effet inhibiteur sur le TNF-α, l’utilisation de l’adalimumab durant la grossesse pourrait avoir des effets sur les réactions immunitaires normales du nouveau-né.
• +L’adalimumab ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Les femmes en âge de procréer doivent envisager l’application de méthodes de contraception appropriées pendant le traitement par adalimumab et au cours des cinq mois suivant la fin de ce traitement.
• +L'administration de vaccins vivants à des nouveau-nés ayant été exposés à l'adalimumab in utero n'est pas recommandée dans les 5 mois qui suivent la dernière administration d'adalimumab durant la grossesse.
• +Allaitement
• +Des informations limitées provenant de trois cas présentés dans la littérature publiée indiquent que l’adalimumab est excrété dans le lait maternel à de très faibles concentrations et y est présent à des concentrations comprises entre 0,1% et 1% du taux sérique maternel. Les avantages de l’allaitement pour le développement et la santé de l’enfant doivent être pris en considération autant que la nécessité clinique du traitement par l’adalimumab pour la mère, de même que doivent l'être tous les effets secondaires potentiels de l’adalimumab ou de la maladie maternelle sous-jacente sur l’enfant allaité.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été effectuée en ce sens.
• +Effets indésirables
• +Études cliniques
• +L'adalimumab a été étudié chez 9238 patients au cours d’études contrôlées et en ouvert d'une durée de 60 mois et plus. Les données présentées sont fondées sur des études pivotales contrôlées incluant 5963 patients traités par adalimumab et 3689 patients ayant reçu, pendant les phases contrôlées des études, un placebo ou un principe actif comparable.
• +Le pourcentage de patients ayant interrompu le traitement au cours de la phase contrôlée en double aveugle des études pivots, en raison d’événements indésirables, est de 6,0% dans le groupe adalimumab et de 5,5% dans le groupe de contrôle.
• +Les événements indésirables (tant cliniques que touchant des paramètres biologiques) des études cliniques avec l’adalimumab auprès de patients adultes et de patients pédiatriques, ainsi que les effets indésirables rapportés spontanément après la commercialisation, sont présentés ci-dessous, classés par organes et fréquence (très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100 - <1/10, occasionnel ≥1/1'000 - <1/100, rare ≥1/10'000 - <1/1'000 et cas isolés (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)). Les informations concernant spécifiquement les enfants sont présentées à la suite de la liste générale. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont classés par degré de gravité décroissant. En se basant sur le regroupement de notions médicales apparentées, le calcul des fréquences englobe tous les événements qui sont au moins en relation causale possible avec le traitement par adalimumab. La fréquence la plus élevée est précisée pour les effets indésirables observés dans chaque indication au cours des essais cliniques.
• +Un * derrière «systèmes d'organes» signale que d'autres informations figurent dans les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» ainsi que «Effets indésirables». Un ** signale que l'effet indésirable survient chez les patients traités par un antagoniste du TNF (adalimumab compris). Les pourcentages sont indiqués pour les effets indésirables très fréquents.
• +Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et rapportés spontanément
• +Infections et infestations*
• +Fréquent: infections de l’appareil respiratoire (y compris infections des voies respiratoires inférieures et supérieures, pneumonie, sinusite, pharyngite, rhinopharyngite et pneumopathie virale à Herpes), infections buccales (y compris herpès simplex et herpès labial), infections de la peau et des tissus mous (y compris paronychie, impétigo, fasciite nécrosante, panniculite et zona), infections des voies urinaires (y compris pyélonéphrite), infections systémiques (y compris septicémie et candidose).
• +Occasionnel: infections de l’oreille, infections intestinales (y compris hépatite, gastro-entérite virale), infections articulaires, infections de l’appareil génital (y compris mycoses vulvovaginales), mycoses, infections bactériennes, abcès.
• +Rare: infections abdominales (y compris diverticulite), infections oculaires (y compris herpès simplex), infections opportunistes et tuberculose (y compris histoplasmose et infections par le complexe Mycobacterium avium), méningite virale, infestations parasitaires sévères.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)*
• +Occasionnel: néoplasie bénigne.
• +Rare: lymphome, mélanome malin, cancer cutané, sauf mélanome (y compris carcinome squameux), néoplasies solides d’organes (y compris cancer du sein, des ovaires et des testicules), leucémie.
• +Cas isolés: carcinome à cellules de Merkel (tumeur neuro-endocrine cutanée), lymphome hépato-splénique à lymphocytes T.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique*
• +Fréquent: leucopénie (y compris neutropénie et agranulocytose).
• +Occasionnel: anémie, thrombocytopénie, lymphadénopathie, leucocytose.
• +Rare: purpura thrombocytopénique idiopathique, pancytopénie.
• +Affections du système immunitaire*
• +Occasionnel: hypersensibilité, réactions allergiques sérieuses, y compris anaphylaxie et angiœdème.
• +Rare: sarcoïdose, allergies (y compris saisonnières).
• +Affections endocriniennes
• +Rare: hypothyroïdie, goitre.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnel: taux de cholestérol élevé, hypokali��mie, anorexie, augmentation de l'appétit, hyperglycémie.
• +Rare: natrémie anormale, hypercalcémie, hypocalcémie, hyperuricémie.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnel: variations d’humeur (y compris dépression), anxiété (y compris nervosit�� et agitation), insomnie.
• +Affections du système nerveux*
• +Fréquent: céphalées, paresthésies, vertiges.
• +Occasionnel: troubles de la conscience, tremblements, événements cérébrovasculaires.
• +Rare: maladies démyélinisantes (p.ex. sclérose en plaques, névrite optique, syndrome de Guillain-Barré), troubles des réflexes, syndrome lumbago-sciatique, syncope, troubles de l’équilibre, troubles de l’attention, paralysie faciale.
• +Affections oculaires
• +Occasionnel: conjonctivite, yeux gonflés, troubles visuels, glaucome.
• +Rare: blépharite, iritis, panophtalmie, iridocyclite.
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Occasionnel: troubles de l’oreille (y compris douleur et tuméfaction), vertiges, acouphènes.
• +Rare: surdité.
• +Affections cardiaques*
• +Occasionnel: tachycardie, palpitations, infarctus du myocarde.
• +Rare: arythmie, fibrillation auriculaire, insuffisance coronaire, bruits cardiaques, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque décompensée, épanchement péricardique.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnel: hypertension, flush.
• +Rare: sténose aortique, artériopathie oblitérante, vasculite, hématomes, lymphœdèmes, thrombophlébite, anévrisme aortique.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales*
• +Fréquent: toux.
• +Occasionnel: asthme, dyspnée, dysphonie, rhinorrhée, râles crépitants, épistaxis.
• +Rare: œdème pharyngé, pneumonie interstitielle, pleurésie, pneumonie, obstruction des voies respiratoires supérieures, ulcères du nez, insuffisance respiratoire, irritation de la gorge, embolie pulmonaire, épanchement pleural.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: diarrhée et troubles de la motilit��, douleurs abdominales, douleurs oropharyngées, nausées.
• +Occasionnel: dyspepsie, saignements gastro-intestinaux, reflux gastro-œsophagien, syndrome de Gougerot-Sjögren, ulcération buccale, maladie inflammatoire intestinale.
• +Rare: gastrite, obstruction intestinale, pancréatite, diverticules, dysphagie, douleurs dentaires, saignements des gencives, prurit oral, chéilite, décolorations de la muqueuse buccale, œdème facial, perforation intestinale.
• +Affections hépatobiliaires*
• +Fréquent: élévation des enzymes hépatiques.
• +Occasionnel: hépatotoxicité (y compris nécrose hépatique, stéatose).
• +Rare: cholélithiase, hyperbilirubinémie, réactivation d’une hépatite B, insuffisance hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: éruption cutanée (y compris érythème squameux), prurit, dermatite.
• +Occasionnel: chute des cheveux, acné, eczéma, psoriasis (y compris psoriasis palmo-plantaire pustuleux), hématomes (y compris purpura et ecchymoses), hyperhidrose, sudation nocturne, troubles de la pigmentation cutanée, urticaire.
• +Rare: dermatite acnéiforme, anomalies capillaires et unguéales, indurations de la peau, irritation cutanée, vascularite cutanée, érythème polymorphe, angiœdème, réaction cutanée lichénoïde**.
• +Cas isolés: syndrome de Stevens-Johnson, détérioration des symptômes d’une dermatomyosite.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquent: arthrite, douleurs musculosquelettiques.
• +Occasionnel: crampes musculaires (y compris élévation de la créatine phosphokinase sérique).
• +Rare: syndrome pseudo-lupique, lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse, tendinite, myosite, sensation de lourdeur.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnel: hématurie, troubles de la vessie et de l’urètre.
• +Rare: douleurs rénales, nycturie, protéinurie, insuffisance rénale.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnel: troubles vulvo-vaginaux, troubles du cycle menstruel.
• +Rare: kystes et sensibilité mammaires, dysfonction érectile, troubles utérins.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration*
• +Très fréquent: réactions au site d’injection (y compris douleur, tuméfaction, rougeur ou prurit) dans 13% des cas (contrôle 7%).
• +Fréquent: fatigue (y compris asthénie et malaise).
• +Occasionnel: douleurs thoraciques, fièvre, œdèmes, symptômes pseudo-grippaux, douleurs, frissons, prise de poids.
• +Rare: inflammations, regain d'énergie, sensation anormale, inflammation des muqueuses, sensation de chaleur.
• +Investigations
• +Occasionnel: allongement du temps de thromboplastine partielle activée, détection d’auto-anticorps (y compris anticorps ADN double brin), élévation du taux sanguin de lactate-déshydrogénase.
• +Rare: analyses urinaires anormales.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures*
• +Occasionnel: blessure accidentelle, guérison difficile d’une plaie.
• +Rare: complications dues à l’utilisation.
• +Description de certains effets indésirables
• +Hidradénite suppurée
• +Le profil de sécurité d’une administration hebdomadaire d’adalimumab chez les patients atteints d’hidradénite suppurée était conforme avec le profil de sécurité connu de l'adalimumab.
• +Uvéite
• +Le profil de sécurité d’adalimumab dans le traitement des patients atteints d’uvéite non infectieuse était en accord avec le profil de sécurité connu d’adalimumab, à l’exception des événements dus à la maladie.
• +Population pédiatrique
• +La fréquence et la sévérité des infections, des réactions d'hypersensibilité et des réactions au site d'injection étaient plus élevées chez les enfants que chez les adultes. À part cela, la fréquence et la nature des effets indésirables observés étaient similaires entre les patients pédiatriques et les patients adultes. Dans une étude contrôlée de 32 semaines sur l'AJIp, des infections ont été observées chez 24% des patients (contrôle 15%), des réactions d'hypersensibilité chez 1,5% (contrôle 0%) et des réactions au site d'injection chez 37% (contrôle 20%). Sur la totalité de la période d'étude, comprenant aussi la phase d'extension en ouvert d'une durée maximale de 4 ans, des infections sont apparues chez 80% des patients, dont 6% de cas sévères. Des réactions d'hypersensibilité sont survenues dans 6% des cas.
• +Réactions au site d‘injection
• +Au cours des essais pivots contrôlés, menés sur des adultes et des enfants, 13% au total des patients sous adalimumab ont présenté des réactions au site d'injection (érythèmes et/ou prurit, hémorragie, douleur ou tuméfaction) par rapport à 7% au total des patients sous placebo ou substance active de comparaison. Les réactions au site d'injection n'ont généralement pas nécessité d'arrêt du médicament.
• +Infections
• +Au cours des études pivots contrôlées, effectuées sur des adultes et des enfants, le taux d'infection, chez les patients traités par adalimumab, a atteint 1,51 par année-patient et, chez les patients sous placebo ou contrôle actif, 1,46 par année-patient. L'incidence d'infections graves a été de 0,04 par année-patient chez les patients traités par adalimumab et de 0,03 par année-patient chez les patients traités par placebo et par contrôle actif. Les infections étaient principalement des infections des voies respiratoires supérieures, des rhinopharyngites et des sinusites. La plus grande partie des patients ont poursuivi le traitement par adalimumab après guérison de l'infection.
• +Au cours des études contrôlées et ouvertes portant sur l'adalimumab chez l'adulte et l'enfant, des infections graves (ayant, rarement, une issue fatale) incluant des cas de tuberculose (miliaire et extra-pulmonaire) et des infections opportunistes invasives (comme par exemple l'histoplasmose disséminée ou extrapulmonaire, la blastomycose, la coccidioïdomycose, l'infection à Pneumocystis, la candidose (muguet), l'aspergillose et la listériose) ont été signalées. La plupart des cas de tuberculose sont survenus dans les huit premiers mois suivant le début du traitement et peuvent être le reflet d'une réactivation d'une maladie latente.
• +L'incidence de la réactivation d'une tuberculose a été particulièrement élevée lors de l'administration d'adalimumab à des doses supérieures à celles recommandées.
• +Tumeurs malignes
• +Dans le cadre des essais cliniques pivots contrôlés sur l'adalimumab chez l'adulte, réalisés pendant au moins 12 semaines chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, d’arthrite psoriasique, de spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), de la maladie de Crohn, de colite ulcéreuse, de psoriasis, d’hydradénite suppurée et d’uvéite, on a observé des maladies malignes (à l’exception de lymphomes et du cancer de la peau sans mélanome) avec un taux d’incidence (intervalle de confiance de 95%) de 6,9 (4,4; 10,6) par 1000 années-patients chez 5196 patients traités par adalimumab, contre un taux de 6,4 (3,5; 11,9) par 1000 années-patients chez 3347 patients dans les groupes de contrôle (la durée moyenne de traitement était de 4,0 mois dans le cas de l'adalimumab et de 3,9 mois dans le cas des patients traités par la substance de contrôle). Le taux (intervalle de confiance de 95%) du cancer de la peau non mélanocytaire s’élevait à 8,9 (6,1; 13,1) par 1000 années-patients chez les patients traités par adalimumab et à 3,2 (1,3; 7,7) par 1000 années-patients chez les patients du groupe de contrôle. Parmi ces carcinomes de la peau, le carcinome épidermoïde cutané a été observé avec un taux (intervalle de confiance de 95%) de 2,7 (1,4; 5,5) par 1000 années-patients chez les patients traités par adalimumab, contre 0,6 (0,1; 4,6) par 1000 années-patients chez les patients du groupe de contrôle.
• +Le taux (intervalle de confiance de 95%) des lymphomes s’élevait à 0,7 (0,2; 2,7) par 1000 années-patients chez les patients traités par adalimumab et à 0,6 (0,1; 4,6) par 1000 années-patients chez les patients du groupe de contrôle.
• +Si l’on regroupe les études cliniques contrôlées et les études de prolongation ouvertes, toujours en cours et menées à terme, le taux d’incidence des malignit��s observées (à l’exception des lymphomes et du cancer cutané non mélanocytaire) s’élève à quelque 8,6 par 1000 années-patients. Le taux observé pour les cancers cutanés non mélanocytaires est d’environ 9,8 par 1000 années-patients et celui des lymphomes d’environ 1,3 par 1000 années-patients. Ces essais ont duré en moyenne presque 3,3 ans et ont inclus 6279 patients traités pendant au moins 1 an par adalimumab ou ayant développé une malignité dans l’année suivant le début du traitement, ce qui correspond �� 26 045 années-patients.
• +Les expériences post-marketing montrent que depuis janvier 2003, le taux d’incidence déclaré des malignités (à l’exception des lymphomes et du cancer cutané non mélanocytaire) s’élève à environ 1,7 par 1000 années-patients (principalement chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde). Dans le cas des carcinomes cutanés non mélanocytaires et des lymphomes, les taux déclarés s’élèvent à environ 0,2 et 0,4 par 1000 années-patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Auto-anticorps
• +Au cours des études 1-5 portant sur la polyarthrite rhumatoïde, les auto-anticorps ont été recherchés à plusieurs reprises dans des échantillons de sérum de patients. Au cours des études ad��quates et bien contrôlées, 11,9% des patients traités par adalimumab et 8,1% des patients traités par placebo et la substance active de comparaison, ayant présenté un titre négatif d'anticorps anti-nucléaires avant traitement, ont présenté un titre positif à la 24e semaine. Dans toutes les études portant sur la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), deux patients sur les 3989 traités par adalimumab ont présenté les symptômes cliniques d'une nouvelle poussée de syndrome pseudo-lupique. Après l'arrêt du traitement, l'état de santé des patients s'est amélioré. Aucun des patients n'a présenté de néphrite liée à un lupus, ni de symptôme affectant le système nerveux central. Les effets d'un traitement au long cours par adalimumab sur l'apparition de maladies auto-immunes ne sont pas connus.
• +Psoriasis: Rechute et détérioration
• +Sous inhibiteurs du TNF, y compris l'adalimumab, des cas de rechute de psoriasis, y compris de psoriasis pustuleux et palmo-plantaire, ainsi que des cas de détérioration d'un psoriasis existant ont été rapportés. Beaucoup de ces patients utilisaient concomitamment des immunosuppresseurs (p.ex. méthotrexate, corticostéroïdes). Une hospitalisation a été nécessaire pour certains d'entre eux. Le psoriasis s'est amélioré chez la plupart des patients après l'arrêt de l'inhibiteur du TNF. Chez certains patients, il y a eu une nouvelle exacerbation du psoriasis lors de la prise d'un autre inhibiteur du TNF. Lors de cas sévères, ou si un traitement topique n'améliore pas l'affection ou même la détériore, il y a lieu d'envisager l'arrêt du traitement par adalimumab.
• +Foie: élévation des valeurs ALAT
• +Arthrite rhumatoïde et arthrite psoriasique:
• +Dans des études contrôlées de phase III portant sur l'adalimumab (40 mg s.c. toutes les deux semaines), une élévation des valeurs ALAT (≥3× LSN) est survenue au cours de la phase d'observation entre la 4e et la 104e semaine chez 3,7% des patients traités par adalimumab et chez 1,6% des patients sous traitement de contrôle. Dans ces études, de nombreux patients ont également utilisé des médicaments provoquant une élévation des enzymes hépatiques (p.ex. AINS, MTX).
• +Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire:
• +Dans une étude contrôlée de phase III sur l'adalimumab, on a enregistré au cours d'une durée d'observation de 32 semaines et parmi les patients sous méthotrexate, une augmentation des taux d'ALAT (≥3× LSN) chez 5,3% des patients recevant l'adalimumab et chez 2,7% des patients recevant le traitement de contrôle. Les patients traités sans méthotrexate n'ont présenté aucune augmentation des taux d'ALAT.
• +Maladie de Crohn:
• +Dans des études contrôlées de phase III portant sur l'adalimumab (dose initiale de 160 mg le jour 1 et 80 mg le jour 15 ou 80 mg le jour 1 et 40 mg le jour 15, puis 40 mg toutes les deux semaines), une élévation des taux d'ALAT (≥3× LSN) est survenue pendant la phase d'observation entre la 4e et la 52e semaine chez 0,9% des patients traités par adalimumab et chez 0,9% des patients sous traitement de contrôle.
• +Colite ulcéreuse:
• +Dans des études contrôlées de phase III sur l'adalimumab (dose initiale de 160 mg le jour 1, de 80 mg le jour 15, puis de 40 mg toutes les deux semaines), des augmentations du taux d'ALAT (≥3× la LSN) ont été constatées chez 1,5% des patients sous adalimumab et 1% des patients sous traitement de contrôle au cours de la période d'observation de 1 à 52 semaines.
• +Psoriasis en plaques:
• +Dans des études contrôlées de phase III portant sur l'adalimumab (dose initiale de 80 mg, puis 40 mg toutes les deux semaines), une élévation des taux d'ALAT (≥3× LSN) est survenue durant la phase d'observation entre la 12e et la 24e semaine chez 1,8% des patients traités par adalimumab et chez 1,8% des patients sous traitement de contrôle.
• +Spondylite ankylosante:
• +Dans des études de phase III portant sur l'adalimumab (40 mg toutes les deux semaines), une élévation des taux d'ALAT (≥3× LSN) est survenue pendant la phase d'observation entre la 12e et la 24e semaine chez 2,4% des patients traités par adalimumab et chez 0,66%, des patients sous traitement de contrôle.
• +Hidradénite suppurée:
• +Dans les études contrôlées sur l'adalimumab (dose initiale de 160 mg la semaine 0 et de 80 mg la semaine 2, puis de 40 mg par semaine à partir de la semaine 4), une augmentation du taux d'ALAT (≥3× la LSN) a été observée au cours de la période d'observation de 12 à 16 semaines chez 0,3% des patients traités par adalimumab et 0,6% des patients recevant un traitement de contrôle.
• +Uvéite
• +Dans les études contrôlées sur adalimumab chez des patients atteints d’uvéite (dose initiale de 80 mg à la semaine 0, puis 40 mg toutes les deux semaines en commençant la semaine 1), dans lesquelles la durée d’exposition des patients sous adalimumab était de 165,4 années-patients et la durée d’exposition des patients recevant la substance de contrôle correspondante était de 119,8 années-patients, on a observé une augmentation des taux d’ALAT à ≥3× la LSN chez 2,4% des patients traités par adalimumab et 2,4% des patients traités par la substance de contrôle.
• +Dans toutes les indications, les patients présentant une élévation du taux d'ALAT étaient asymptomatiques dans les études cliniques. En outre, dans la plupart des cas, l'élévation n'est survenue que de façon transitoire et a disparu par la suite au cours du traitement. Cependant, des réactions hépatiques sévères (y compris une insuffisance hépatique) ont été rapportées dans de très rares cas au cours des observations faites sur l'utilisation chez des patients sous inhibiteurs du TNF, dont l'adalimumab.
• +Association avec l'azathioprine/6-mercaptopurine
• +Dans des études menées auprès de patients adultes atteints de la maladie de Crohn, l'incidence des effets indésirables de nature maligne ou infectieuse sévère a été plus élevée sous l'association d'adalimumab et d'azathioprine/6-mercaptopurine que sous adalimumab seul.
• +Immunogénicité
• +La production d'anticorps anti-adalimumab est associée à une clairance plus élevée et une diminution de l'efficacité de l'adalimumab. Il n'existe pas de rapport manifeste entre la présence d'anticorps neutralisants contre l'adalimumab et la survenue d'effets indésirables. L'immunogénicité au long cours de l'adalimumab est inconnue.
• +Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui ont participé aux études 1, 2 et 3 ont été examinés à plusieurs reprises quant au développement d'anticorps dirigés contre l'adalimumab au cours des périodes de traitement de 6 et de 12 mois. Des anticorps contre l'adalimumab ont été détectés chez 58 des 1053 patients (5,5%) ayant reçu de l'adalimumab dans les études pivots, et chez 2 des 370 patients (0,5%) ayant reçu un placebo. La fréquence était de 12,4% chez les patients sans co-administration de méthotrexate (étude 2), par rapport à 0,6% chez les patients avec co-administration de méthotrexate. Les patients sous adalimumab seul, administré toutes les deux semaines, sont susceptibles de produire plus souvent des anticorps que les patients recevant l'adalimumab à un rythme hebdomadaire. La réponse ACR 20 était plus faible chez les patients ayant développé des anticorps que chez les patients sans anticorps détectables, dans le cadre d'un traitement avec la dose recommandée de 40 mg toutes les deux semaines en monothérapie.
• +Chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été identifiés chez 27 des 171 (15,8%) patients sous adalimumab. La fréquence était de 22 sur 86 patients (25,6%) sans co-administration de méthotrexate, par rapport à 5 sur 85 patients (5,9%) recevant l'adalimumab en association avec le méthotrexate.
• +Chez les patients atteints d'arthrite psoriasique, des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été identifiés chez 38 des 376 patients (10%) sous adalimumab. La fréquence était de 13,5% (24 sur 178 patients) dans le groupe sans co-administration de méthotrexate, par rapport à 7% (14 sur 198 patients) dans le groupe recevant l'adalimumab en association avec le méthotrexate.
• +Chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été identifiés chez 17 des 204 patients sous adalimumab (8,3%). La fréquence était de 8,6% (16 sur 185 patients) dans le groupe sans co-administration de méthotrexate, par rapport à 5,3% (1 sur 19 patients) dans le groupe recevant l'adalimumab en association avec le méthotrexate.
• +Chez les patients présentant une maladie de Crohn ou une colite ulcéreuse, des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été détectés au cours du traitement par adalimumab chez 7 patients sur 269 (2,6%) atteints de la maladie de Crohn et chez 19 patients sur 487 (3,9%) atteints de colite ulcéreuse.
• +Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui ont reçu de l'adalimumab pendant une longue période, avec participation à une étude dans laquelle le traitement a été suspendu puis repris, le pourcentage de patients ayant développé des anticorps contre l'adalimumab après la reprise du traitement (11 patients sur 482; 2,3%) s'est révélé similaire à celle précédant l'interruption du traitement (11 patients sur 590; 1,9%).
• +Des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été identifiés chez 10 patients sur 99 (10,1%), atteints de formes modérées à sévères d'hidradénite suppurée qui étaient traités par adalimumab.
• +Des anticorps dirigés contre l’adalimumab ont été identifiés chez 4,8% (12/249) des patients atteints d’uvéite non infectieuse qui étaient traités par l’adalimumab.
• +Étant donné que toute analyse sur l'immunogénicité n'est applicable qu'à l'agent actif examiné, la comparaison des données concernant les anticorps entre divers médicaments doit être interprétée avec prudence.
• +Il est très important de déclarer tout effet indésirable suspecté après l'autorisation de mise sur le marché du médicament. Cette procédure garantit une surveillance continue du rapport bénéfices/risques du médicament. Les professionnels de santé sont encouragés à signaler toute suspicion d'effet indésirable nouveau ou sérieux via le portail en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez toutes les informations sous www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucune toxicité liée à la dose n'a été observée au cours des essais cliniques. Parmi les doses étudiées, la plus élevée a consisté en l'administration intraveineuse répétée de 10 mg/kg.
• +Propriétés/Effets
• -Imraldi ist ein Biosimilar.
• -Bei Adalimumab handelt es sich um einen unter Einsatz einer rekombinanten DNA-Technologie in CHO- Zellen hergestellten humanen monoklonalen Antikörper. Er wurde unter Verwendung der sogenannten Phage-Display-Methode mit humanen schweren und leichten Ketten entwickelt. Dadurch entsteht ein Antikörper mit variablen Regionen der schweren und leichten Ketten ohne tierische Peptidsequenzen, die zur Spezifität für den humanen Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) führen sowie mit humanen konstanten IgG1 (schwere Kette) und kappa (leichte Kette) Regionen. Adalimumab bindet mit einer hohen Affinit��t und Spezifität den löslichen Tumor-Nekrose-Faktor (TNFα), jedoch nicht Lymphotoxin (TNFβ). Es besteht aus 1330 Aminosäuren und besitzt ein Molekulargewicht von etwa 148 Kilodalton.
• -Wirkungsmechanismus
• -Adalimumab bindet spezifisch den TNF und neutralisiert die biologische Funktion des TNF durch die Blockierung seiner Interaktion mit den p55- und p75-TNF-Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Bei TNF handelt es sich um ein natürlich vorkommendes Zytokin, das für die normalen Entzündungs- und Immunantworten von Bedeutung ist. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis oder Ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) finden sich erhöhte TNF-Spiegel in der Synovialflüssigkeit, und diese spielen eine wichtige Rolle sowohl für die pathologische Entzündung als auch für die Gelenkdestruktion, beides Kennzeichen für eine rheumatoide Arthritis.
• -Adalimumab moduliert auch biologische Reaktionen, die durch den TNF induziert oder gesteuert werden, unter anderem Veränderungen bei den Spiegeln von Adhäsionsmolekülen, die für die Leukozytenmigration verantwortlich sind (ELAM-1, VCAM-1 sowie ICAM-1 mit einer IC50 von 1-2 x 10 -10 M).
• -Pharmakodynamik
• -Nach einer Behandlung mit Adalimumab wurde im Vergleich zu den Basis-Werten bei den Patienten mit rheumatoider Arthritis ein schneller Rückgang bei den Werten für die Reaktanten der akuten Phase einer Entzündung (C-reaktives Protein [CRP]), bei der Erythrozytensenkungsrate (ESR) sowie bei den Serumcytokinen (IL-6) beobachtet. Die Serumspiegel der Matrix-Metalloproteinasen (MMP-1 und MMP-3), die den Gewebeumbau herbeiführen, der für die Knorpeldestruktion verantwortlich ist, nahmen nach der Gabe von Adalimumab ebenfalls ab. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis oder Ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) werden oft eine leichte bis mässige Anämie, reduzierte Lymphozytenzahlen sowie erhöhte Neutrophilenund Thrombozytenzahlen festgestellt. Bei den mit Adalimumab behandelten Patienten zeigte sich im Allgemeinen eine Verbesserung bei diesen hämatologischen Anzeichen einer chronischen Entzündung.
• -Ein schneller Rückgang der CRP-Werte wurde auch bei Patienten mit Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis und Hidradenitis suppurativa nach Behandlung mit Adalimumab beobachtet.
• -Bei Morbus Crohn-Patienten wurde auch eine Abnahme der Anzahl Entzündungsmarker exprimierenden Zellen im Kolon (nicht statistisch signifikant), einschliesslich einer signifikanten Reduktion der TNF-α Expression beobachtet.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Rheumatoide Arthritis
• -Im Rahmen sämtlicher klinischer Studien zur rheumatoiden Arthritis wurde Adalimumab bei mehr als 3000 Patienten untersucht. Einige Patienten wurden über einen Zeitraum von mehr als 60 Monaten behandelt. Wirksamkeit und Verträglichkeit von Adalimumab für die Therapie von rheumatoider Arthritis wurden in fünf randomisierten, doppelblinden und gut kontrollierten Studien untersucht.
• -In Studie 1 evaluierte man 271 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis, die ≥18 Jahre alt waren, bei denen die Therapie mit mindestens einem, aber mit nicht mehr als vier krankheitsmodifizierenden Antirheumatika versagt und bei denen Methotrexat in einer Dosierung von 12,5 bis 25 mg (10 mg bei Methotrexat-Intoleranz) jede Woche eine ungenügende Wirksamkeit gezeigt hatte, und deren Methotrexat-Dosis während der Studie bei 10 bis 25 mg jede Woche konstant blieb. Die Patienten hatten ≥6 geschwollene Gelenke und ≥9 druckschmerzhafte Gelenke. Die rheumatoide Arthritis hatte man nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert. Über einen Zeitraum von 24 Wochen verabreichte man jede zweite Woche Dosen in Höhe von 20, 40 bzw. 80 mg Adalimumab oder ein Placebo.
• -Studie 2 evaluierte 544 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis, die ≥18 Jahre alt waren und bei denen die Therapie mit mindestens einem krankheitsverändernden Antirheumatikum versagt hatte. Die Patienten hatten ≥10 geschwollene Gelenke und ≥12 druckschmerzhafte Gelenke und waren ebenfalls nach den ACR-Kriterien diagnostiziert worden. Über 26 Wochen wurden mittels subkutaner Injektion 20 bzw. 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen abwechselnd mit einem Placebo in der darauf folgenden Woche bzw. in jeder Woche verabreicht. Das Placebo wurde jede Woche über den gleichen Zeitraum gegeben. Die Patienten erhielten keine Begleittherapie mit DMARDs.
• -In Studie 3 bewertete man 619 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis, die ≥18 Jahre alt waren, bei denen Methotrexat in einer Dosierung von 12,5 bis 25 mg (10 mg bei Methotrexat-Intoleranz) jede Woche eine ungenügende Wirksamkeit gezeigt hatte und deren Methotrexat- Dosis während der Studie bei 12,5 bis 25 mg jede Woche konstant blieb. Anders als in Studie 1 war für die in der Studie 3 eingeschlossenen Patienten das Versagen einer Therapie mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (Methotrexat ausgenommen) nicht erforderlich. Die Patienten hatten ≥6 geschwollene Gelenke und ≥9 druckschmerzhafte Gelenke. Die rheumatoide Arthritis war nach den ACR-Kriterien diagnostiziert worden. In dieser Studie gab es drei Gruppen. Die Gruppe 1 erhielt über 52 Wochen in jeder Woche eine Injektion mit Placebo. Der zweiten Gruppe verabreichte man über den Zeitraum von 52 Wochen jede Woche 20 mg Adalimumab. Die dritte Gruppe bekam jede zweite Woche 40 mg Adalimumab abwechselnd mit Placebo-Injektionen in der darauf folgenden Woche. Im Anschluss wurden 457 Patienten in eine bis zu 5 Jahren andauernde offene Fortsetzungsperiode überführt und erhielten jede zweite Woche 40 mg Adalimumab.
• -Studie 4 bewertete 636 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis, die ≥18 Jahre alt waren. Diese Patienten erfüllten die ACR-Kriterien für die Diagnose der rheumatoiden Arthritis seit mindestens drei Monaten und hatten ≥6 geschwollene Gelenke und ≥9 druckschmerzhafte Gelenke. Die Patienten waren entweder bisher nicht mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika behandelt oder konnten ihre bereits bestehende rheumatologische Behandlung unter der Voraussetzung fortsetzen, dass diese seit mindestens 28 Tagen stabil war. Die Patienten wurden für eine Behandlung in jeder zweiten Woche mit 40 mg Adalimumab bzw. Placebo über den Zeitraum von 24 Wochen randomisiert.
• -In Studie 5 bei früher rheumatoider Arthritis wurden 525 erwachsene (≥18 Jahre alt) Patienten mit mässiger bis schwerer, aktiver früher Erkrankung (Krankheitsdauer weniger als 3 Jahre) bewertet, welche Methotrexat naiv waren. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit von der Adalimumab/Methotrexat Kombinationstherapie gegenüber Methotrexat Monotherapie verglichen in Bezug auf Reduzierung der Anzeichen, Symptome und Progressionsrate von Gelenkschädigung bei rheumatoider Arthritis beurteilt. Die Patienten wurden zu Adalimumab 40 mg/Methotrexat Kombinationstherapie alle zwei Wochen oder Methotrexat Monotherapie alle zwei Wochen randomisiert. Der Behandlungszeitraum betrug 104 Wochen.
• -Die Ergebnisse aller fünf Studien werden in der Prozentzahl der Patienten mit einer Besserung der rheumatoiden Arthritis unter Verwendung der ACR-Ansprechkriterien ausgedrückt. Als primärer Endpunkt in den Studien 1, 2 und 3 sowie als sekundärer Endpunkt in Studie 4 galt der Prozentsatz an Patienten, die in Woche 24 bzw. 26 eine ACR20-Ansprechrate erreichten. Der primäre Endpunkt in Studie 5 bei früher rheumatoider Arthritis war der Prozentsatz an Patienten, die in Woche 52 eine ACR50-Ansprechrate erreichten. Studien 3 und 5 hatten als zusätzlichen primären Endpunkt in Woche 52 eine Retardierung des Krankheitsverlaufes (festgestellt durch Röntgenuntersuchungen) einbezogen. In Studie 3 wurde ausserdem als primärer Endpunkt Veränderungen bei der Lebensqualität untersucht.
• -ACR-Ansprechrate
• -Der Prozentsatz der mit Adalimumab behandelten Patienten, welche ACR20-, ACR50- und ACR70- Ansprechraten erreichten, war konsistent über die Studien 1, 2, 3 und 4. Die Ergebnisse für 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
• -Tabelle 2: ACR-Ansprechraten bei Placebo-kontrollierten Prüfungen (in Prozent der Patienten)
• -Ansprechrate Studie 1a* Studie 2 a* Studie 3 a* Studie 4
• - Placebo/ MTXc n=60 Adalimumabb/ MTXc n=63 Placebo n=110 Adalimumabb n=113 Placebo/ MTXc n=200 Adalimumabb/ MTXc n=207 Standard Behandlung/ Placebo n=318 Standard Behandlung/ Adalimumab n=318
• +Imraldi est un biosimilaire.
• +L'adalimumab est un anticorps monoclonal humain fabriqué dans des cellules CHO par une technologie à base d'ADN recombinant. Il a été mis au point avec des chaînes lourdes et légères humaines par la méthode «phage display». On obtient ainsi un anticorps doté de régions variables des chaînes lourdes et légères sans séquence peptidique animale, ce qui permet une spécificité pour le facteur de nécrose tumorale (TNF) humain, mais aussi doté de régions constantes humaines IgG1 (chaîne lourde) et kappa (chaîne légère). L'adalimumab se lie avec une affinit�� et une spécificité élevées au facteur de nécrose tumorale soluble (TNF-α), mais pas à la lymphotoxine (TNF-β). Il comporte 1330 acides aminés et son poids moléculaire est de 148 kilodalton environ.
• +Mécanisme d'action
• +L'adalimumab se lie spécifiquement au TNF et neutralise la fonction biologique du TNF par inhibition de son interaction avec les récepteurs du TNF p55 et p75 à la surface des cellules. Le TNF est une cytokine naturelle importante pour les réponses inflammatoires et immunitaires normales. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d'arthrite psoriasique ou de spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), on observe des concentrations élevées de TNF dans le liquide synovial, qui jouent un rôle important aussi bien dans le cadre de l'inflammation pathologique que de la destruction de l'articulation, signes caractéristiques de la polyarthrite rhumatoïde.
• +L'adalimumab module aussi des réactions biologiques provoquées ou gouvernées par le TNF, entre autres les modifications des concentrations en molécules d'adhésion, responsables de la migration des leucocytes (ELAM-1, VCAM-1 et ICAM-1, avec une CI50 de 1-2× 10-10 M).
• +Pharmacodynamique
• +Après traitement par adalimumab, en comparaison avec les valeurs initiales, on observe chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde une régression plus rapide des valeurs des paramètres de la phase aiguë de l'inflammation (protéine C réactive [CRP]), de la vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSE) et des cytokines sériques (IL-6). La concentration sérique des métalloprotéinases matricielles (MMP-1 et MMP-3), qui entraînent la dégradation tissulaire responsable de la destruction du cartilage, diminue également après administration d'adalimumab. On constate souvent, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d'arthrite psoriasique ou de spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), une anémie légère à modérée, une diminution du nombre de lymphocytes et une augmentation des nombres de neutrophiles et de thrombocytes. Chez les patients traités par adalimumab, on observe généralement une amélioration de ces signes hématologiques d'inflammation chronique.
• +Une régression rapide des taux de CRP après le traitement par adalimumab a été observée aussi chez les patients atteints de la maladie de Crohn, de colite ulcéreuse, de la forme polyarticulaire de l'arthrite juvénile idiopathique et de l'hidradénite suppurée.
• +Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, une diminution (statistiquement non significative) des cellules exprimant des marqueurs d'inflammation dans le côlon, y compris une diminution significative de l'expression de TNF-α, a été également observée.
• +Efficacité clinique
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +L'adalimumab a été étudié chez plus de 3000 patients dans le cadre de toutes les études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde. Certains patients ont été traités sur une période de plus de 60 mois. L'efficacité et la tolérance de l'adalimumab en tant que traitement de la polyarthrite rhumatoïde ont été étudiées dans cinq études randomisées, en double aveugle et bien contrôlées.
• +L'étude 1 a permis d'évaluer 271 patients souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, âgés de ≥18 ans, ne répondant pas au traitement avec au moins un, mais pas plus de quatre antirhumatismaux de fond, chez lesquels on avait observé une efficacité insuffisante du méthotrexate à une dose de 12,5 à 25 mg (10 mg en cas d'intolérance au méthotrexate) par semaine, et pour lesquels la dose de méthotrexate était restée constante pendant l'étude, entre 10 et 25 mg par semaine. Les patients avaient ≥6 articulations enflées et ≥9 articulations sensibles à la pression. La polyarthrite rhumatoïde avait été diagnostiquée en appliquant les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Pendant 24 semaines, les patients ont reçu, toutes les deux semaines, des doses de 20, 40 ou 80 mg d'adalimumab ou un placebo.
• +L'étude 2 a permis d'évaluer 544 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, âgés de ≥18 ans et n'ayant pas répondu à un traitement comportant au moins un antirhumatismal de fond. Les patients présentaient ≥10 articulations enflées et ≥12 articulations sensibles à la pression, et ils avaient également été diagnostiqués selon les critères de l'ACR. Pendant 26 semaines, les patients ont reçu 20 ou 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines par injection sous-cutanée en alternance avec un placebo la semaine suivante, ou chaque semaine. Le placebo a été administré chaque semaine pour la même durée. Les patients ne suivaient aucun traitement d'appoint par agents antirhumatismaux de fond.
• +L'étude 3 a permis d'évaluer 619 patients souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, âgés de ≥18 ans, chez lesquels le méthotrexate à une dose de 12,5 à 25 mg (10 mg en cas d'intolérance au méthotrexate) par semaine avait eu une efficacité insuffisante et pour lesquels la dose de méthotrexate était restée constante pendant l'étude, entre 12,5 et 25 mg par semaine. À la différence de l'étude 1, l'inclusion des patients de l'étude 3 ne supposait pas obligatoirement l'échec préalable d'un traitement par antirhumatismaux de fond (méthotrexate exclu). Les patients avaient ≥6 articulations enflées et ≥9 articulations sensibles à la pression. La polyarthrite rhumatoïde avait été diagnostiquée en appliquant les critères de l'ACR. Cette étude comprenait trois groupes. Le groupe 1 a reçu une injection de placebo chaque semaine pendant 52 semaines. Le deuxième groupe a reçu 20 mg d'adalimumab chaque semaine pendant 52 semaines. Le troisième groupe a reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, en alternance avec une injection de placebo. À la fin des 52 premières semaines, 457 patients ont été inclus dans une phase d'extension en ouvert de 5 ans maximum pendant laquelle ils ont reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines.
• +L'étude 4 a permis d'évaluer 636 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, âgés ≥18 ans. Ces patients remplissaient les critères diagnostiques de polyarthrite rhumatoïde de l'ACR depuis au moins trois mois et présentaient ≥6 articulations enflées et ≥9 articulations sensibles à la pression. Ces patients soit n'avaient jamais été traités par antirhumatismaux de fond, soit pouvaient poursuivre leur traitement rhumatologique en cours, à la condition que celui-ci soit resté stable depuis au moins 28 jours. Les patients ont été randomisés dans le groupe de traitement par 40 mg d'adalimumab ou de placebo toutes les deux semaines, pendant 24 semaines.
• +Dans l'étude 5 concernant la polyarthrite rhumatoïde précoce, 525 patients adultes (≥18 ans) atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère précoce (durée de la maladie inférieure à 3 ans), et n'ayant pas été traités par méthotrexate, ont été évalués. Dans cette étude, l'efficacité de l'adalimumab associé au méthotrexate a été comparée au méthotrexate en monothérapie en ce qui concerne la réduction de signes, de symptômes et de la progression de lésions articulaires dans la polyarthrite rhumatoïde. Les patients ont été randomisés dans le groupe de traitement adalimumab 40 mg toutes les deux semaines associé au méthotrexate ou dans le groupe traité par méthotrexate toutes les deux semaines en monothérapie. Le traitement a duré 104 semaines.
• +Les résultats de ces cinq études ont été exprimés sous forme du pourcentage de patients présentant une amélioration de leur polyarthrite rhumatoïde selon les critères de réponse de l'ACR. Le critère d'évaluation primaire des études 1, 2 et 3 et le critère secondaire de l'étude 4 était le pourcentage de patients ayant atteint un taux de réponse ACR 20 à la semaine 24 ou 26. Le critère d'évaluation primaire de l'étude 5 portant sur la polyarthrite rhumatoïde précoce a été de déterminer le pourcentage de patients atteignant une réponse ACR 50 à la semaine 52. Les études 3 et 5 ont défini comme critère d'évaluation primaire supplémentaire un retard de progression de la maladie (constaté par radiographie) à la semaine 52. Dans l'étude 3, les changements de la qualité de vie ont été également étudiés dans le cadre du critère d'évaluation primaire.
• +Taux de réponse selon l'ACR
• +Le pourcentage de patients traités par adalimumab ayant atteint des taux de réponse ACR 20, ACR 50 et ACR 70 a été cohérent dans les études 1, 2, 3 et 4. Les résultats obtenus à la dose de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines sont résumés dans le tableau 2.
• +Tableau 2: Taux de réponse ACR au cours des études contrôlées contre placebo (en pourcentage de patients)
• +Taux de réponse Étude 1a* Étude 2a* Étude 3a* Étude 4
• + Placebo/ MTXc n=60 Adalimumabb/ MTXc n=63 Placebo n=110 Adalimumabb n=113 Placebo/ MTXc n=200 Adalimumabb/ MTXc n=207 Traitement standard/ Placebo n=318 Traitement standard/ Adalimumab n=318
• -6 Monate 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 34,9% 53,0%
• -12 Monate NA NA NA NA 24,0% 58,9% NA NA
• +6 mois 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 34,9% 53,0%
• +12 mois NA NA NA NA 24,0% 58,9% NA NA
• -6 Monate 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 11,1% 29,2%
• -12 Monate NA NA NA NA 9,5% 41,5% NA NA
• +6 mois 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 11,1% 29,2%
• +12 mois NA NA NA NA 9,5% 41,5% NA NA
• -6 Monate 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 3,2% 14,9%
• -12 Monate NA NA NA NA 4,5% 23,2% NA NA
• +6 mois 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 3,2% 14,9%
• +12 mois NA NA NA NA 4,5% 23,2% NA NA
• -a Studie 1 nach 24 Wochen, Studie 2 nach 26 Wochen und Studie 3 nach 24 und 52 Wochen.
• -b 40 mg Adalimumab, jede zweite Woche verabreicht
• -c MTX = Methotrexat
• +a Étude 1 à 24 semaines, étude 2 à 26 semaines et étude 3 à 24 et 52 semaines.
• +b 40 mg d'adalimumab administrés toutes les deux semaines
• +c MTX = méthotrexate
• -NA = Nicht zutreffend
• -Die Patienten, die im Rahmen der Studie 2 jede Woche 40 mg Adalimumab erhielten, erzielten nach sechs Monaten ebenfalls statistisch signifikante ACR 20-, ACR 50und ACR 70-Ansprechraten in Höhe von 53,4%, 35,0% bzw. 18,4%.
• -In den Studien 1-4 war bei allen individuellen Komponenten der ACR-Ansprechkriterien (Anzahl der druckschmerzempfindlichen und geschwollenen Gelenke, Einschätzung der Krankheitsaktivit��t und der Schmerzen durch den Arzt und den Patienten, Bewertung laut HAQ Disability Index sowie CRP-Werte [mg/dl]) im Vergleich mit Placebo nach 24 bzw. 26 Wochen eine Verbesserung zu verzeichnen. In der Studie 3 waren diese Verbesserungen auch über 52 Wochen anhaltend. Darüber hinaus hielten die ACR-Ansprechraten bei der Mehrzahl der Patienten, die an der offenen Fortsetzungsperiode teilnahmen, bis Woche 104 an. Die 2-Jahresergebnisse der Studie zeigen, dass bei 24% der mit Adalimumab behandelten Patienten eine klinische Wirkung, definiert als Erhaltung einer ACR 70-Ansprechrate über die Dauer von 6 Monaten, erzielt werden konnte. Eine dauerhaft bis zu 5 Jahren anhaltende klinische Wirkung konnte während der nicht-kontrollierten Phase der Studie III gezeigt werden. Die bei Woche 52 beobachtete ACR Ansprechrate konnte aufrecht erhalten werden, wenn Adalimumab ohne Unterbrechung über 5 Jahre verabreicht wurde, mit einer ACR 20-Ansprechrate von 75,5% bei der Untergruppe von 220 nach 5 Jahren evaluierten Patienten. Die ACR 70-Ansprechrate nach 5 Jahren lag bei 34,7%. Bei 25,7% der Patienten konnte die Dosis des gleichzeitig verabreichten Methotrexats und bei 29,9% derjenigen der Kortikosteroide ohne ein Nachlassen der klinischen Wirkung verringert werden.
• -Die folgende Abbildung 1 illustriert die Dauerhaftigkeit der in Studie 3 verzeichneten ACR20-Ansprechraten auf Adalimumab. Im Rahmen dieser Studie konnten 84,7% der Patienten, die die ACR20-Ansprechkriterien in Woche 24 erreicht hatten, diese bis in Woche 52 halten.
• -Abbildung 1: ACR20-Ansprechraten über 52 Wochen in Studie 3
• +NA = sans objet
• +Les patients ayant reçu, au cours de l'étude 2, 40 mg d'adalimumab par semaine, ont atteint des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs à hauteur de 53,4%, 35,0% et 18,4% après 6 mois.
• +Au cours des études 1-4, une amélioration de toutes les composantes individuelles des critères de réponse de l'ACR a été observée par comparaison avec le placebo à 24 et 26 semaines (nombre d'articulations sensibles à la pression et enflées, évaluation de l'activit�� de la maladie et des douleurs par le médecin et le patient, évaluation en fonction de l'index de handicap [HAQ] et des concentrations de CRP [mg/dl]). Au cours de l'étude 3, ces améliorations se sont aussi maintenues pendant 52 semaines. De plus, les taux de réponse selon les critères de l'ACR ont été maintenus jusqu'à la semaine 104 pour la majorité des patients participant à la phase d'extension en ouvert. Les résultats à deux ans de l'étude montrent que chez 24% des patients traités par adalimumab, il a été possible d'obtenir un effet clinique, défini comme un taux de réponse ACR70 maintenu pendant 6 mois. Un effet clinique durable jusqu'à 5 ans a pu être démontré pendant les phases non contrôlées de l'étude III. Le taux de réponse ACR observé à la semaine 52 a pu être maintenu lorsque l'adalimumab a été administré sans interruption pendant 5 ans, avec un taux de réponse ACR20 de 75,5% dans le sous-groupe de 220 patients évalués après 5 ans. Le taux de réponse ACR70 à 5 ans était de 34,7%. Chez 25,7% des patients, la dose de méthotrexate administrée concomitamment a pu être réduite sans diminution de l'effet clinique; le même phénomène a été observé pour les corticostéroïdes chez 29,9% de ces patients.
• +La figure 1 illustre la persistance du taux de réponse ACR20 obtenu sous adalimumab au cours de l'étude 3. Dans le cadre de cette étude, 84,7% des patients ayant atteint un taux de réponse ACR20 à la semaine 24 l'ont maintenu jusqu'à la semaine 52.
• +Figure 1: Taux de réponse ACR20 sur 52 semaines pendant l'étude 3
• -In der Studie 4 zeigten sich die ACR20-Ansprechraten bei den Patienten, die mit Adalimumab plus der Standardtherapie behandelt wurden, als statistisch signifikant besser als bei Patienten, die Placebo plus die Standardtherapie erhielten (p <0,001).
• -In allen vier Studien erreichten die mit Adalimumab behandelten Patienten die ACR20-, ACR50- und ACR70- Ansprechraten schneller und häufiger als die mit einem Placebo behandelten Patienten. In Studie 1 war ein statistisch signifikanter Unterschied bei den ACR20-Ansprechraten in Woche 1 (erste Untersuchung im Rahmen der Studie) zwischen den mit Adalimumab (26,0%) und den mit Placebo (5,0%) behandelten Patienten zu verzeichnen. Statistisch signifikante Unterschiede bei den ACR20-Ansprechraten wurden auch in den Studien 2, 3 und 4 in Woche 2 (erste Untersuchung im Rahmen der Studie) zwischen den mit Adalimumab (36,4%, 29,1% bzw. 33,7%) und den mit Placebo (7,3%, 13,0% bzw. 8,6%) behandelten Patienten beobachtet. Ein ähnliches Muster stellte man auch in allen vier Studien für die Zeit bis zum Erreichen der ersten ACR50bzw. ACR70-Ansprache fest.
• -Für einige Patienten, die nicht gleichzeitig Methotrexat nehmen, könnte eine Erhöhung der Dosierungsfrequenz von Adalimumab auf 40 mg pro Woche einen zusätzlichen Nutzen bringen. Das hat sich im Rahmen einer offenen Langzeitstudie bestätigt, in der man für die Patienten, die nur unvollständig auf das Arzneimittel ansprachen, die Dosisfrequenz von 40 mg jede zweite Woche auf 40 mg pro Woche erhöhte.
• -In Studie 5 führte die Kombinationstherapie von Adalimumab und Methotrexat bei Patienten mit früher rheumatoider Arthritis, die Methotrexat naiv waren, zu rascher einsetzenden und signifikant höheren ACR- Ansprechraten in Woche 52 als Methotrexat Monotherapie, wobei die Ansprechraten bis Woche 104 aufrechterhalten blieben (siehe Tabelle 3).
• -Tabelle 3: ACR-Ansprechrate in Studie 5 (in Prozent der Anzahl der Patienten)
• -Ansprechrate* MTX n=257 Adalimumab/MTX n=268
• +Au cours de l'étude 4, les taux de réponse ACR20 des patients traités par adalimumab en plus du traitement standard ont été meilleurs, de manière statistiquement significative, que ceux des patients prenant un placebo en plus du traitement standard (p <0,001).
• +Dans les quatre études, les patients traités par adalimumab ont atteint les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 plus élevés et plus rapidement que les patients recevant le placebo. Au cours de l'étude 1, une différence statistiquement significative a été observée pour les taux de réponse ACR20 à la semaine 1 (premier examen dans le cadre de l'étude) entre les patients traités par adalimumab (26,0%) et ceux recevant un placebo (5,0%). Des différences statistiquement significatives des taux de réponse ACR20 ont aussi été observées au cours des études 2, 3 et 4 à la semaine 2 (premier examen dans le cadre de l'étude) entre les patients traités par adalimumab (36,4%, 29,1% et 33,7%) et les patients recevant le placebo (7,3%, 13,0% et 8,6%). Un modèle similaire s'est dégagé des quatre études pour la période précédant l'obtention d'une première réponse ACR50 et ACR70.
• +Pour quelques patients qui ne prennent pas concomitamment du méthotrexate, une augmentation de la fréquence d'administration d'adalimumab à 40 mg par semaine pourrait apporter un bénéfice supplémentaire. Cette observation a été faite lors d'une étude au long cours en ouvert, pendant laquelle la fréquence d'administration a été augmentée pour les patients ne répondant que partiellement au traitement, passant de 40 mg toutes les deux semaines à 40 mg par semaine.
• +Dans l'étude 5, le traitement associant l'adalimumab et le méthotrexate chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce et n'ayant jamais été traités par méthotrexate, a entraîné un taux de réponse rapide et significativement plus élevé à la semaine 52 qu'avec le méthotrexate en monothérapie, avec un taux de réponse maintenu jusqu'à la semaine 104 (voir tableau 3).
• +Tableau 3: Taux de réponse dans l'étude 5 (en pourcentage du nombre de patients)
• +Taux de réponse* MTX n=257 Adalimumab/MTX n=268
• -Woche 52 62,6% 72,8%
• -Woche 104 56,0% 69,4%
• +Semaine 52 62,6% 72,8%
• +Semaine 104 56,0% 69,4%
• -Woche 52 45,9% 61,6%
• -Woche 104 42,8% 59,0%
• +Semaine 52 45,9% 61,6%
• +Semaine 104 42,8% 59,0%
• -Woche 52 27,2% 45,5%
• -Woche 104 28,4% 46,6%
• +Semaine 52 27,2% 45,5%
• +Semaine 104 28,4% 46,6%
• -* p<0,05, Adalimumab/Methotrexat versus Methotrexat für ACR 20
• -* p <0,001, Adalimumab/Methotrexat versus Methotrexat für ACR 50 und 70
• -Alle einzelnen Kriterien der ACR-Ansprechrate zeigten unter der Adalimumab/Methotrexat Therapie eine Verbesserung in Woche 52, die bis Woche 104 aufrechterhalten blieb. Im Verlauf der Zweijahres-Studie erreichten 48,5% der Patienten, welche Adalimumab/Methotrexat Kombinationstherapie erhielten, eine bedeutende klinische Ansprechrate (ACR 70 für sechs Monate) im Vergleich zu 27,2% der Patienten, welche Methotrexat Monotherapie erhielten (p<0,001).
• -Tabelle 4: DAS28 Ansprechraten in Studie 5 bei früher rheumatoider Arthritis
• -DAS28 Ansprechen MTX n=257 Adalimumab/MTX n=268
• -Mittlere Abweichung von Baseline
• -Baseline (Mittelwert) 6,3 6,3
• -Woche 52 (Mittelwert ± SD) -2,8 ± 1,4 -3,6 ± 1,3*
• -Woche 104 (Mittelwert ± SD) -3,1 ± 1,4 -3,8 ± 1,3*
• -Remission (DAS28<2,6)
• -Woche 52 (Prozent von Anzahl Patienten) 20,6% 42,9%*
• -
• -* p<0,001, Adalimumab/Methotrexat versus Methotrexat
• -Radiologisches Ansprechen
• -In Studie 3, in der bei den mit Adalimumab behandelten Patienten die mittlere Dauer der Erkrankung an rheumatoider Arthritis etwa 11 Jahre betrug, wurde der strukturelle Gelenkschaden radiologisch bewertet und als Veränderung im modifizierten Sharp-Gesamtscore (TSS) und seiner Komponenten, dem Erosions- Score und dem joint space narrowing score = JSN (Score, der die Verengung des Gelenkraums bewertet) ausgedrückt. Ein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich einer Veränderung im modifizierten Sharp-Gesamtscore sowie beim Erosions-Score wurde nach 6 Monaten beobachtet und blieb bis zu Monat 12 erhalten. Nach 52 Wochen zeigten die mit Adalimumab/Methotrexat behandelten Patienten weniger radiologische Veränderungen als Patienten, die nur Methotrexat erhalten hatten. Diese Wirkung im Sinne einer Verlangsamung der Progression struktureller Schäden konnte über 5 Jahre aufrechterhalten werden.
• -Von den ursprünglich mit 40 mg Adalimumab alle 2 Wochen behandelten Patienten wurden 55% nach 5 Jahren radiologisch untersucht. Die Verlangsamung der Progression struktureller Schäden konnte aufrecht erhalten werden, und bei 50% dieser verbleibenden Patienten konnte das Fortschreiten der strukturellen Schädigung ganz aufgehalten werden, wie sich durch eine Veränderung im TSS von null oder weniger feststellen liess. Patienten die während der Doppelblindphase der Studie mit Methotrexat behandelt worden waren, zeigten minimale Progression struktureller Schädigung, wenn sie während des offenen Teils der Studie mit Adalimumab behandelt wurden.
• -Tabelle 5: Radiologische Veränderung über 12 Monate in Studie 3 mit Hintergrundbehandlung Methotrexat
• - Placebo n=200 Adalimumaba n=207 Unterschied zwischen Adalimumaba und Placebo p-Wert
• -Veränderung beim modifizierten Sharp- Gesamtscore (Mittel) 2,7 0,1 -2,6 =0,001b
• -Veränderung bei Erosionen (Mittel) 1,6 0,0 -1,6 =0,001
• -Keine neuen Erosionen (% der Patienten) 46,2 62,9 16,7 =0,001
• -Veränderung beim JSN-Score (Mittel) 1,0 0,1 -0,9 =0,002
• -
• -a 40 mg, verabreicht jede zweite Woche
• -b auf Grundlage der mittleren Werte, gemessen anhand des TSS
• -In Studie 5 bei früher rheumatoider Arthritis hatten die mit Adalimumab behandelten Patienten eine mittlere Krankheitsdauer der rheumatoiden Arthritis von weniger als 9 Monaten und hatten zuvor kein Methotrexat erhalten. Strukturelle Gelenkschädigung wurde radiologisch ermittelt und als Änderung im modifizierten Total Sharp Score ausgedrückt. Die Resultate nach Woche 52 sind in Tabelle 6 ersichtlich. Eine statistisch signifikante Änderung bezüglich modifiziertem Total Sharp Score und Erosionsscore wurde in Woche 52 beobachtet und blieb bis Woche 104 aufrechterhalten.
• -Tabelle 6: Radiologische mittlere Abweichungen in Woche 52 in Studie 5
• - MTX n=257 95% CI Adalimumab/MTX n=268 95% CI p-Wert*
• -Total Sharp Score 5,7 (4,2-7,3) 1,3 (0,5-2,1) <0,001
• -Erosion Score 3,7 (2,7-4,7) 0,8 (0,4-1,2) <0,001
• -JSN Score 2,0 (1,2-2,8) 0,5 (0-0,1) <0,001
• -
• -⃰ Vergleich zwischen Adalimumab/Methotrexat und Methotrexat mittels Mann-Whitney U test
• -Der prozentuelle Anteil von Patienten ohne Progression (Zunahme gegenüber Baseline im modifizierten Total Sharp Score ≤0,5) war signifikant höher unter Adalimumab/Methotrexat Kombinationstherapie im Vergleich zu Methotrexat Monotherapie in Woche 52 (63,8% respektive 37,4%, p<0,001) und in Woche 104 (61,2% respektive 33,5%, p<0,001).
• -Im Rahmen der offenen Fortsetzungsperiode der Studie 3 wurden 77% der ursprünglich mit Adalimumab behandelten Patienten nach 2 Jahren radiologisch bewertet. Die Hemmung des Fortschreitens der strukturellen Schädigung hielt an. 54% der untersuchten Patienten zeigten keine Progression der strukturellen Schädigung entsprechend einer TSS Änderung von 0 oder weniger.
• -Lebensqualit��t und körperliche Funktionsfähigkeit
• -Für die Bewertung der Lebensqualit��t in Bezug auf den Gesundheitszustand, die in Studie 3 einen vorgeschriebenen Endpunkt nach 52 Wochen darstellte, verwendete man in allen vier adäquaten und gut kontrollierten Prüfungen den im Health Assessment Questionnaire (HAQ = Fragebogen zur Bewertung des Gesundheitszustandes) enthaltenen Behinderungsindex. In allen vier Studien zeigten sich für sämtliche Dosierungen/Therapiepläne von Adalimumab im Vergleich mit Placebo statistisch signifikante, stärkere Verbesserungen beim HAQ Disability Index von den Baseline-Werten bis Monat 6. In Studie 3 belief sich die mittlere Verbesserung (CI) des HAQ zwischen Baseline und Woche 52 auf -0,60 (-0,65, -0,55) bei mit Adalimumab/Methotrexat behandelten Patienten und auf -0,25 (-0,33, -0,17) bei mit Plazebo/Methotrexat behandelten Patienten (p <0,001). Bei 82% der mit Adalimumab/Methotrexat behandelten Patienten, bei denen in Woche 52 eine Verbesserung des HAQ von 0,5 oder mehr erzielt werden konnte, blieb diese Verbesserung bis Monat 60 der offenen Fortsetzungsperiode aufrechterhalten.
• -In Studie 5, der kontrollierten Studie bei früher rheumatoider Arthritis im Vergleich zu Methotrexat, war die Verbesserung im HAQ Disability Index und der physischen Komponente des SF36 in Woche 52 grösser (p<0,001) unter Adalimumab/Methotrexat Kombinationstherapie als unter Methotrexat Monotherapie und blieb bis Woche 104 aufrechterhalten.
• -Ausserdem wurde die allgemeine Lebensqualit��t bezogen auf den Gesundheitszustand in allen vier adäquaten und gut kontrollierten Prüfungen mit Hilfe des Short Form Health Survey (SF 36 = Analyse des Gesundheitszustandes in Kurzform) bewertet. In allen vier Studien zeigten sich für sämtliche Dosierungen/Injektionsfrequenzen von Adalimumab im Vergleich mit Placebo statistisch signifikante, stärkere Verbesserungen bei den summarischen Scores für die physischen Komponenten des SF 36 von den Baseline-Werten bis Monat 6, die in Studie 3 bis zur Woche 52 aufrechterhalten werden konnten. Die summarischen Scores für die mentalen Komponenten des SF 36 in den Studien 2 und 4 lagen ebenfalls, verglichen mit Placebo, im Monat 6 für Adalimumab statistisch signifikant höher. Die auf Schmerzen und Vitalit��t bezogenen Scores des SF 36 wiesen in allen vier Studien für die Dosierung 40 mg Adalimumab jede zweite Woche im Vergleich mit dem Placebo eine statistisch signifikant stärkere Verbesserung von der Baseline auf Monat 6 aus. Diese Ergebnisse wurden durch die im Rahmen der Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT = funktionelle Bewertung der Therapie von chronischen Erkrankungen) ermittelten Scores gestützt, nach denen sich für alle drei analysierten Studien eine statistisch signifikante Abnahme der Ermüdung in Monat 6 zeigte, die in Studie 3 bis zur Woche 52 aufrechterhalten werden konnte. SF-36 wurde bis zur Woche 156 (3 Jahre) gemessen, und die Verbesserung blieb bei den in der Studie verbleibenden Patienten über diesen Zeitraum erhalten.
• -Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Parallel-Gruppenstudie an 171 Kindern (im Alter zwischen 4 bis 17 Jahren) mit polyartikulärer JIA untersucht. Die Analyse erfolgte in den zwei Strata mit Methotrexat (MTX)-behandelten und nicht-MTX-behandelten Patienten. Die Patienten erhielten stabile Dosen von NSAR und/oder Prednison (≤0,2 mg/kg/Tag oder maximal 10 mg/Tag). In der offenen Einleitungsphase («open-label lead- in», OL LI) erhielten alle Patienten 16 Wochen lang jede zweite Woche 24 mg/m2 bis zu einer Maximaldosis von 40 mg Adalimumab. Die Patientenverteilung ist in Tabelle 7 dargestellt.
• -Tabelle 7: Patientenverteilung nach Alter und verabreichter Adalimumab-Dosis während der OL-LI-Phase
• -Altersgruppe Patientenanzahl zu Studienbeginn n (%) Minimale, mittlere und maximale Dosis
• -4 bis 7 Jahre 31 (18,1) 10, 20 und 25 mg
• -8 bis 12 Jahre 71 (41,5) 20, 25 und 40 mg
• -13 bis 17 Jahre 69 (40,4) 25, 40 und 40 mg
• -
• -Die Patienten mit einem pädiatrischen ACR-30-Ansprechen in Woche 16 wurden in der doppelblinden (DB-)Studienphase randomisiert und erhielten alle 2 Wochen entweder Adalimumab (24 mg/m2 bis zu einer maximalen Einzeldosis von 40 mg) oder Placebo über maximal 32 Wochen oder bis zu einem Wiederaufflammen der Erkrankung. Die Kriterien für ein Wiederaufflammen der Erkrankung waren definiert als eine Verschlechterung von ≥30% im Vergleich zu Studienbeginn bei ≥3 von 6 pädiatrischen ACR-Core-Kriterien, ≥2 aktive Gelenke und eine Verbesserung von >30% in nicht mehr als einem der 6 Kriterien. Nach 32 Wochen oder bei Wiederaufflammen der Erkrankung waren die Patienten für die Überführung in die offene Fortsetzungsphase («Open-label extension», OLE) geeignet.
• -In der OL LI Phase erreichten 94,1% (80 von 85) der Patienten unter Kombinationstherapie von Adalimumab und MTX und 74,4% (64 von 86) der Patienten unter Adalimumab Monotherapie ein ACR-30-Ansprechen in Woche 16. Die Ergebnisse der doppelblinden Periode sind in Tabelle 8 dargestellt.
• -Tabelle 8: Pädiatrisches ACR30-Ansprechen in der JIA Studie Ergebnisse zur Wirksamkeit
• -Doppelblind 32 Wochen Adalimumab/MTX (n=38) Placebo/MTX (n=37) Adalimumab (n=30) Placebo (n=28)
• -Wiederaufflammen der Erkrankung nach 32 Wochena (n/N) 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28)c
• -Mittlere Zeit bis zum Wiederaufflammen der Erkrankung >32 Wochen 20 Wochen >32 Wochen 14 Wochen
• +* p <0,05, adalimumab/méthotrexate comparé au méthotrexate pour ACR20
• +* p <0,001, adalimumab/méthotrexate comparé au méthotrexate pour ACR50 et 70
• +Tous les critères de réponse ACR ont montré une amélioration à la semaine 52 sous traitement par adalimumab/méthotrexate, maintenue jusqu'à la semaine 104. Au cours de l'étude sur deux ans, 48,5% des patients ayant été traités par l'association adalimumab/méthotrexate ont atteint une réponse clinique majeure (ACR70 pendant six mois). En comparaison, 27,2% des patients traités par méthotrexate en monothérapie (p <0,001) ont atteint ces résultats.
• +Tableau 4: Taux de réponse DAS28 dans l'étude 5 en cas de polyarthrite rhumatoïde précoce
• +DAS28 Réponse MTX n=257 Adalimumab/MTX n=268
• +Différence moyenne par rapport au début de l'étude
• +Début de l'étude (valeur moyenne) 6,3 6,3
• +Semaine 52 (valeur moyenne ± écart type) -2,8 ± 1,4 -3,6 ± 1,3*
• +Semaine 104 (valeur moyenne ± écart type) -3,1 ± 1,4 -3,8 ± 1,3*
• +Rémission (DAS28<2,6)
• +Semaine 52 (pourcentage de patients) 20,6% 42,9%*
• +
• +* p <0,001, adalimumab/méthotrexate comparé au méthotrexate
• +Réponse radiographique
• +Au cours de l'étude 3, dans laquelle les patients traités par adalimumab étaient atteints de polyarthrite rhumatoïde depuis environ 11 ans en moyenne, les lésions articulaires structurelles ont été évaluées par radiographie et exprimées en termes de modification du score global de Sharp (SST) modifié et de ses composantes, à savoir le score d'érosion et le joint space narrowing score (JSN, score évaluant l'amincissement de l'espace articulaire). Une différence statistiquement significative a été observée à 6 mois pour le changement du score global de Sharp modifié, ainsi que pour le score d'érosion, et cette différence s'est maintenue jusqu'à 12 mois. À 52 semaines, les patients traités par adalimumab/méthotrexate présentaient moins de modifications radiologiques que les patients traités par le méthotrexate seul. Cet effet de ralentissement de la progression des lésions structurelles a pu être maintenu pendant 5 ans.
• +Parmi les patients initialement traités par 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, 55% ont subi un examen radiologique après 5 ans. Le ralentissement de la progression des lésions structurelles a pu être maintenu et, chez 50% de ces patients, la progression des lésions structurelles a pu être complètement stoppée, ce qui se manifeste par une modification du score SST de zéro ou moins. Les patients ayant été traités par méthotrexate pendant la phase en double aveugle de l'étude ont présenté une progression minimale des lésions structurelles lorsqu'ils ont été traités par adalimumab lors de la phase ouverte de l'étude.
• +Tableau 5: Modification radiographique à 12 mois pour l'étude 3 avec traitement d'arrière-plan par méthotrexate
• + Placebo n=200 Adalimumaba n=113 Différence entre l'adalimumab et le placebo Valeur de p
• +Changement du score global de Sharp modifié (moyenne) 2,7 0,1 -2,6 =0,001b
• +Modification des érosions (moyenne) 1,6 0,0 -1,6 =0,001
• +Pas de nouvelles érosions (pourcentage des patients) 46,2 62,9 16,7 =0,001
• +Modification du score JSN (moyenne) 1,0 0,1 -0,9 =0,002
• +
• +a 40 mg, administrés toutes les deux semaines
• +b sur la base des valeurs moyennes, mesurées par le SST
• +Dans l'étude 5 portant sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce, les patients traités par adalimumab avaient une durée de maladie moyenne inférieure à 9 mois et n'avaient auparavant pas été traités par méthotrexate. Les lésions articulaires structurelles ont été évaluées par radiographie et exprimées en termes de score global de Sharp modifié. Les résultats obtenus à la semaine 52 sont décrits dans le tableau 6. Un changement statistiquement significatif concernant le score global de Sharp modifié et le score d'érosion a été constaté à la semaine 52 et a été maintenu jusqu'à la semaine 104.
• +Tableau 6: Différences radiographiques moyennes à la semaine 52 dans l'étude 5
• + MTX n=257 (IC à 95%) Adalimumab/MTX n=268 IC à 95% Valeur de p*
• +Score global de Sharp 5,7 (4,2-7,3) 1,3 (0,5-2,1) <0,001
• +Score d'érosion 3,7 (2,7-4,7) 0,8 (0,4-1,2) <0,001
• +Score JSN 2,0 (1,2-2,8) 0,5 (0-0,1) <0,001
• +
• +*Comparaison entre adalimumab/méthotrexate et méthotrexate au moyen du test U de Mann-Whitney
• +Le pourcentage de patients sans progression de la maladie (augmentation par rapport aux valeurs initiales du score global de Sharp modifié ≤0,5) était significativement plus élevé sous l'association adalimumab/méthotrexate comparée au méthotrexate en monothérapie à la semaine 52 (63,8% vs. 37,4%, p <0,001) et à la semaine 104 (61,2% vs. 33,5%, p <0,001).
• +Dans le cadre de la phase de prolongation en ouvert de l'étude 3,77% des patients traités à l'origine par adalimumab ont été évalués par radiographie au bout de deux ans. L'inhibition de la progression des lésions structurelles a été maintenue. 54% des patients étudiés ne présentaient pas de progression des lésions structurelles, se traduisant par une modification du SST de 0 ou inférieure.
• +Qualit�� de vie et capacités fonctionnelles
• +La qualit�� de vie en rapport avec l'état de santé, qui constituait un critère d'évaluation défini à la semaine 52 dans l'étude 3, a été évaluée au moyen de l’index de handicap du Questionnaire d’Évaluation de l’état de Santé (Health Assessment Questionnaire, HAQ) dans les quatre essais adéquats et correctement contrôlés. Au cours des quatre études, des améliorations statistiquement significatives et plus fortes de l'index de handicap du HAQ ont été observées pour l'ensemble des doses/plans thérapeutiques d'adalimumab, par comparaison avec le placebo, entre les valeurs initiales et les valeurs à 6 mois. Au cours de l'étude 3, l'amélioration moyenne (IC) du HAQ entre avant le traitement et à la semaine 52 a été de -0,60 (-0,65, -0,55) pour les patients traités par adalimumab/méthotrexate et de -0,25 (-0,33, -0,17) chez les patients traités par placebo/méthotrexate (p <0,001). Chez 82% des patients traités par adalimumab/méthotrexate, et pour lesquels une amélioration de 0,5 ou plus au questionnaire HAQ a été obtenue à la semaine 52, cette amélioration a été maintenue jusqu'au mois 60 de la phase de prolongation en ouvert.
• +Dans l'étude 5, c'est-à-dire l'étude contrôlée dans le cas de polyarthrite rhumatoïde précoce par comparaison avec le méthotrexate, l'amélioration de l'index de handicap du HAQ et des composants physiques du SF36 à la semaine 52 était plus importante (p <0,001) sous l'association adalimumab/méthotrexate que sous méthotrexate en monothérapie et elle s'est maintenue jusqu'à la semaine 104.
• +Par ailleurs, la qualit�� de vie globale en rapport avec l'état de santé a été évaluée pour les quatre études adéquates et bien contrôlées à l'aide du Short Form Health Survey (SF36 = analyse rapide de l'état de santé). Au cours des quatre études, des améliorations statistiquement significatives et plus fortes du score sommaire pour les composantes physiques du questionnaire SF36 ont été observées pour l'ensemble des doses/fréquences d'injection d'adalimumab, par comparaison avec le placebo, entre les valeurs initiales et le mois 6, et ont été maintenues jusqu'à la semaine 52 au cours de l'étude 3. Les scores sommaires des composantes mentales du questionnaire SF36 au cours des études 2 et 4 ont ont été statistiquement significativement élevée au mois 6 pour l'adalimumab par comparaison avec le placebo. On a observé une amélioration statistiquement significative et plus forte des scores de douleur et de vitalit�� du questionnaire SF36 au cours des quatre études à la dose de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, par comparaison avec le placebo, entre les valeurs initiales et le mois 6. Ces résultats ont été renforcés par les scores atteints dans le cadre du Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT = évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques), selon lesquels, pour les trois études analysées, on a obtenu une diminution significative de la fatigue au mois 6, qui s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 au cours de l'étude 3. Le score SF36 a été calculé jusqu'à la semaine 156 (3 ans) et l'amélioration a été maintenue pendant cette période pour les patients restés dans l'étude.
• +Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)
• +La sécurité et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, par groupes parallèles, auprès de 171 enfants (de 4 à 17 ans) atteints d'AJI polyarticulaire. L'analyse a été effectuée pour deux strates de patients: ceux qui recevaient du méthotrexate (MTX) et ceux qui n'en recevaient pas. Les patients ont reçu des doses stables d'AINS et/ou de prednisone (≤0,2 mg/kg/jour ou au maximum 10 mg/jour). Dans la phase initiale en ouvert («open-label lead-in», OL LI), d'une durée de 16 semaines, tous les patients ont reçu une dose d'adalimumab de 24 mg/m2 toutes les deux semaines (sans dépasser une dose maximale de 40 mg).
• +La répartition des patients est présentée dans le Tableau 7.
• +Tableau 7: Répartition des patients par âge et par dose d'adalimumab administrée dans la phase OL-LI
• +Groupe d'âge Nombre de patients au début de l'étude, n (%) Dose minimale, intermédiaire et maximale
• +4 à 7 ans 31 (18,1) 10, 20 et 25 mg
• +8 à 12 ans 71 (41,5) 20, 25 et 40 mg
• +13 à 17 ans 69 (40,4) 25, 40 et 40 mg
• +
• +Les patients ayant atteint une réponse ACR-30 pédiatrique à 16 semaines ont été randomisés pour la phase d'étude en double aveugle (double blind, DB), dans laquelle ils ont reçu toutes les 2 semaines une dose d'adalimumab (24 mg/m2 jusqu'à une dose unique maximale de 40 mg) ou une dose de placebo pendant 32 semaines maximum ou jusqu'à une nouvelle poussée de la maladie. Les critères définissant une nouvelle poussée de la maladie ont englobé une aggravation de ≥30% par rapport au début de l'étude pour ≥3 sur 6 critères ACR pédiatriques, une activité de la maladie dans ≥2 articulations et pas plus d'un critère sur 6 présentant une amélioration de >30%. Au bout de 32 semaines ou en présence d'une nouvelle poussée de la maladie, les patients étaient éligibles à une participation à la phase d'extension en ouvert («open-label extension», OLE).
• +Au bout de 16 semaines (à l'issue de la phase OL LI), 94,1% (80 patients sur 85) du groupe sous adalimumab et MTX et 74,4% (64 patients sur 86) du groupe sous adalimumab en monothérapie avaient atteint une réponse ACR 30. Les résultats de la période en double aveugle sont présentés dans le Tableau 8.
• +Tableau 8: Réponse ACR-30 pédiatrique dans l'étude sur l'AJI Résultats d'efficacité
• +En double aveugle, 32 semaines Adalimumab/MTX (n=38) Placebo/MTX (n=37) Adalimumab (n=30) Placebo (n=28)
• +Nouvelle poussée de la maladie après 32 semainesa (n/N) 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28)c
• +Délai médian jusqu'à une nouvelle poussée de la maladie >32 semaines 20 semaines >32 semaines 14 semaines
• -a pädiatrisches ACR-30/50/70-Ansprechen in Woche 48 war signifikant grösser als bei mit Placebo behandelten Patienten
• +a La réponse ACR-30/50/70 pédiatrique à 48 semaines était significativement supérieure à celle des patients ayant reçu le placebo
• -Unter den Patienten, die in Woche 16 (n=144) ansprachen, wurde das pädiatrische ACR-30/50/70/90- Ansprechen für bis zu sechs Jahre in der OLE-Phase bei denjenigen aufrechterhalten, die Adalimumab während der ganzen Studie über erhielten. Insgesamt wurden 19 Patienten (11 zu Studienbeginn in der Altersgruppe von 4 bis 12 Jahren und 8 zu Studienbeginn in der Altersgruppe von 13 bis 17 Jahren) 6 Jahre oder länger behandelt.
• -Das Gesamtansprechen bei der Kombinationstherapie von Adalimumab und MTX war besser, und weniger Patienten entwickelten Antikörper im Vergleich zur Adalimumab-Monotherapie. Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse wird der Einsatz von Adalimumab in Kombination mit MTX empfohlen. Nur bei Patienten, bei denen der MTX-Einsatz nicht geeignet ist, wird eine Monotherapie mit Adalimumab empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Psoriasis-Arthritis
• -Die Wirksamkeit von Adalimumab wurde bei 413 Patienten untersucht. In der Hauptstudie wurden 313 erwachsene Patienten mit mässiger bis schwerer Psoriasis-Arthritis behandelt, die nur unzureichend auf nicht-steroidale anti-inflammatorische Therapie angesprochen hatten. 158 (50,5%) der behandelten Patienten nahmen zum Zeitpunkt der Randomisierung Methotrexat. Adalimumab wurde als 40 mg Dosis alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 24 Wochen verabreicht. Nach Beenden der Studien wurden 383 Patienten in eine offene Fortsetzungssperiode eingeschlossen, in welcher Adalimumab jede zweite Woche verabreicht wurde. 382 der eingeschlossenen Patienten wurden zumindest anfänglich in dieser Fortsetzungsstudie mit Adalimumab behandelt. Bezüglich der nach 48 und 144 Wochen evaluierbaren Patienten, siehe weiter unten.
• -ACR- und PASI-Ansprechrate
• -In Tabelle 9 ist ersichtlich, dass Adalimumab gegenüber Placebo in allen gemessenen Parametern des Krankheitsverlaufes überlegen war (p<0,001). Bei den Patienten mit Psoriasis-Arthritis, welche Adalimumab erhielten, zeigte sich die klinische Wirkung zum Zeitpunkt der ersten Kontrolle (2 Wochen); sie war nach 12 Wochen signifikant und wurde während der 24 Behandlungswochen aufrechterhalten.
• -Patienten, bei denen mindestens 3% der Körperoberfläche von Psoriasis betroffen waren, wurden nach Psoriatic Area and Severity Index (PASI) beurteilt. Nach PASI gemessen, verbesserten sich bei diesen Patienten die Psoriasis-bedingten Hautläsionen im Vergleich zu Placebo.
• -Die Ansprechrate war mit und ohne Methotrexat vergleichbar.
• -Die ACR-Ansprechraten blieben in der offenen Fortsetzungsperiode bis 136 Wochen aufrechterhalten.
• -Tabelle 9: ACR und PASI-Ansprechrate in einer Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit Psoriasis- Arthritis (in Prozent der Anzahl der Patienten)
• -Ansprechrate* Placebo Adalimumab
• +Parmi les patients ayant atteint une réponse à 16 semaines (n = 144), la réponse ACR-30/50/70/90 pédiatrique s'est maintenue jusqu'à six ans dans la phase OLE (phase de prolongation en ouvert) chez ceux qui ont reçu de l'adalimumab pendant toute la durée de l'étude. Au total, 19 patients (11 qui avaient de 4 à 12 ans au début de l'étude et 8 qui avaient de 13 à 17 ans au début de l'étude) ont été traités 6 ans ou plus.
• +Il est apparu que la réponse globale au traitement associant l'adalimumab et le MTX était supérieure et moins de patients ayant reçu ce traitement ont développé des anticorps en comparaison avec le groupe sous adalimumab seul. Compte tenu de ces résultats, il est recommandé d'utiliser l'adalimumab en association avec le MTX. L'utilisation de l'adalimumab en monothérapie n'est recommandée que chez les patients pour lesquels le MTX est inapproprié (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Arthrite psoriasique
• +L'efficacité de l'adalimumab a été étudiée chez 413 patients. Dans l'étude principale, 313 patients adultes atteints d'arthrite psoriasique modérée à sévère, n'ayant pas répondu suffisamment à la thérapie non stéroïdienne anti-inflammatoire, ont été traités. 158 (50,5%) des patients étaient traités par méthotrexate au moment de la randomisation. L'adalimumab a été administré à la dose de 40 mg toutes les 2 semaines pendant 24 semaines. Une fois les études terminées, 383 patients ont été intégrés à une phase de prolongation en ouvert pendant laquelle l'adalimumab a été administré toutes les deux semaines. 382 des patients inclus ont été traités par adalimumab au moins au début de cette phase de prolongation. Concernant les patients évaluables à 48 et 144 semaines, voir plus bas.
• +Taux de réponse ACR et PASI
• +Le Tableau 9 montre que l'adalimumab est significativement plus efficace que le placebo concernant tous les paramètres de développement de la maladie (p <0,001). Chez les patients atteints d'arthrite psoriasique traités par adalimumab, on note une efficacité clinique dès le premier contrôle (2 semaines); cette efficacité est significative après 12 semaines et a été maintenue pendant les 24 semaines de traitement.
• +Les patients présentant au moins 3% de la surface corporelle atteinte de psoriasis ont été évalués d'après le Psoriatic Area and Severity Index (PASI, zone psoriasique et indice de gravité). Les lésions cutanées dues au psoriasis se sont améliorées chez ces patients par rapport au placebo, selon le PASI.
• +Le taux de réponse était comparable lors du traitement avec ou sans méthotrexate.
• +Les taux de réponse ACR se sont maintenus jusqu'à 136 semaines pendant la phase de prolongation en ouvert.
• +Tableau 9: Taux de réponse ACR et PASI dans une étude contrôlée contre placebo chez des patients atteints d'arthrite psoriasique (en pourcentage du nombre de patients)
• +Taux de réponse* Placebo Adalimumab
• -Woche 12 14% 58%
• -Woche 24 15% 57%
• +Semaine 12 14% 58%
• +Semaine 24 15% 57%
• -Woche 12 4% 36%
• -Woche 24 6% 39%
• +Semaine 12 4% 36%
• +Semaine 24 6% 39%
• -Woche 12 1% 20%
• -Woche 24 1% 23%
• +Semaine 12 1% 20%
• +Semaine 24 1% 23%
• -Woche 12 15% 72%
• -Woche 24 12% 75%
• +Semaine 12 15% 72%
• +Semaine 24 12% 75%
• -Woche 12 4% 49%
• -Woche 24 1% 59%
• +Semaine 12 4% 49%
• +Semaine 24 1% 59%
• -*p<0,001 für alle Vergleiche von Adalimumab und Placebo
• -In den Studien zu Psoriasis-Arthritis wurden die radiologischen Veränderungen beurteilt. Röntgenaufnahmen der Hände, Handgelenke und Füsse wurden zu Studienbeginn (Baseline) und in Woche 24 der Doppelblind-Studienperiode aufgenommen, in welcher die Patienten entweder Adalimumab oder Placebo erhielten, sowie in Woche 48, in welcher alle Patienten Adalimumab erhielten. Ein modifizierter Sharp- Gesamtscore (mTSS), welcher distale Interphalangealgelenke einschloss (nicht identisch mit dem Sharp- Gesamtscore für rheumatoide Arthritis), wurde verwendet.
• -Verglichen mit Placebo reduzierte Adalimumab die Progressionsrate von peripheren Gelenkschäden. Im modifizierten Sharp-Gesamtscore wurde eine Veränderung vom Basiswert von 0,8 ± 2,5 (Mittelwert ± SD) in der Placebogruppe (in Woche 24) im Vergleich zu 0,0 ± 1,9 in der Adalimumab-Gruppe (in Woche 48, n = 133); p<0,001) festgestellt.
• -84% der Patienten, welche mit Adalimumab behandelt wurden und zwischen Baseline und Woche 48 keine radiologische Progression zeigten (n=102), zeigten auch keine radiologische Progression bis Woche 144.
• -Mittels HAQ Disability Index und Short Form Health Survey (SF 36) bewertet, zeigten die mit Adalimumab behandelten Patienten eine statistisch signifikante Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit in Woche 24 im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.
• -Die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit blieb in der offenen Fortsetzungsperiode der Studie bis Woche 136 aufrechterhalten.
• -Morbus Crohn
• -Sicherheit und Wirksamkeit einer Mehrfachdosis Adalimumab wurden bei mehr als 1500 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven Crohnschen Erkrankung (Aktivit��tsindex des Morbus Crohn [CDAI = Crohn's Disease Activity Index] ≥220 und ≤450) im Rahmen von randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Studien untersucht. Die gleichzeitige Gabe von Aminosalicylaten, Corticosteroiden bzw. immunomodulatorischen Mitteln in gleichbleibenden Dosen war erlaubt, und 80% der Patienten bekamen mindestens eines dieser Arzneimittel verabreicht.
• -In zwei Studien (CLASSIC I und GAIN) hat man die Einleitung der klinischen Remission (definiert als CDAI <150) bewertet. In der CLASSIC I-Studie wurden 299 TNF-Antagonist-naive Patienten auf vier Behandlungsgruppen randomisiert; die Placebo-Gruppe erhielt Placebo in den Wochen 0 und 2, die 160/80-Gruppe bekam 160 mg Adalimumab in Woche 0 und 80 mg in Woche 2, die 80/40-Gruppe behandelte man mit 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2 und die 40/20-Gruppe mit 40 mg in Woche 0 und mit 20 mg in Woche 2. In der GAIN-Studie wurden 325 Patienten, die nicht mehr auf Infliximab ansprachen bzw. dieses nicht vertrugen, randomisiert und erhielten entweder 160 mg Adalimumab in Woche 0 und 80 mg in Woche 2 oder Placebo in den Wochen 0 und 2.
• -Die Aufrechterhaltung der klinischen Remission wurde in der CHARM-Studie bewertet. In dieser Studie erhielten 854 Patienten offen 80 mg Adalimumab in Woche 0 und 40 mg Adalimumab in Woche 2. In Woche 4 randomisierte man die Patienten und sie erhielten entweder 40 mg Adalimumab jede zweite Woche, 40 mg Adalimumab jede Woche, oder Placebo. Insgesamt dauerte die Studie 56 Wochen. Patienten mit einer klinischen Reaktion (Abnahme bei CDAI ≥70) in Woche 4 wurden (getrennt von denen, die in Woche 4 keine klinische Reaktion zeigten) stratifiziert und analysiert. Nach Woche 8 war ein Corticosteroid-Taper erlaubt.
• -Klinische Ergebnisse
• -Im Vergleich mit Placebo erreichte, ungeachtet der Tatsache, ob die Patienten TNF-Antagonist-naiv waren oder bereits vorher Infliximab ausgesetzt gewesen waren, in den Studien CLASSIC I und GAIN ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz der mit 160/80 mg Adalimumab behandelten Gruppen die Einleitung einer klinischen Remission in Woche 4 (siehe Tabelle 10).
• -Tabelle 10: Einleitung einer klinischen Remission und Reaktion (in Prozent der Patienten)
• - CLASSIC I: Infliximab-naive Patienten GAIN: Infliximaberfahrene Patienten
• +*p <0,001 pour toutes les comparaisons d'adalimumab et de placebo
• +Les modifications radiographiques ont été évaluées au cours des études portant sur l'arthrite psoriasique. Des radiographies des mains, des poignets et des pieds ont été réalisées au début de l'étude et à la semaine 24 de la phase en double aveugle pendant laquelle les patients ont reçu soit l'adalimumab soit un placebo, ainsi qu'à la semaine 48, pendant laquelle tous les patients recevaient de l'adalimumab. Un score global de Sharp modifié (SSTm) incluant les articulations interphalangiennes distales (différent du score total de Sharp pour la polyarthrite rhumatoïde) a été utilisé.
• +Comparativement au placebo, l'adalimumab a réduit la vitesse de progression des lésions articulaires périphériques. Une modification du score global de Sharp modifié de 0,8 ± 2,5 (moyenne ± écart type) par rapport à la valeur initiale a été observée dans le groupe placebo (à la semaine 24), contre 0,0 ± 1,9 dans le groupe adalimumab (à la semaine 48, n = 133); p <0,001).
• +84% des patients qui ont été traités par adalimumab et qui n'ont présenté aucune progression radiographique entre la période avant traitement et la semaine 48 (n=102) n'ont pas non plus présenté de progression radiographique jusqu'à la semaine 144.
• +L'évaluation de l'index de handicap du HAQ et du questionnaire Short Form Health Survey (SF36) a montré, dans le groupe de patients traités par adalimumab, une amélioration statistiquement significative des capacités fonctionnelles physiques à la semaine 24, comparativement aux patients traités par placebo.
• +L'amélioration des capacités fonctionnelles physiques s'est maintenue au cours de la phase de prolongation en ouvert, jusqu'à la semaine 136.
• +Maladie de Crohn
• +La sécurité et l'efficacité d'une dose multiple d'adalimumab ont été étudiées chez plus de 1500 patients atteints d'une forme active modérée à sévère de la maladie de Crohn (indice d'activit�� de la maladie de Crohn [CDAI = Crohn's Disease Activity Index] ≥220 et ≤450) dans le cadre d'études randomisées contrôlées contre placebo, en double-aveugle. L'administration concomitante d'aminosalicylates, de corticostéroïdes et/ou d'immunomodulateurs en dosage constant était permise, et l'un de ces médicaments au moins a continué à être administré à 80% des patients.
• +L'apparition d'une rémission clinique (définie comme étant CDAI <150) a été évaluée dans le cadre de deux études (CLASSIC I et GAIN). 299 patients n'ayant pas reçu de traitement par antagonistes du TNF au préalable, répartis par randomisation dans quatre groupes de traitement, ont participé à l'étude CLASSIC I. Un placebo a été administré au groupe placebo aux semaines 0 et 2, le groupe 160/80 a reçu 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, le groupe 80/40 a été traité par 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2, et le groupe 40/20 a été traité par 40 mg à la semaine 0 et 20 mg à la semaine 2. L'étude GAIN regroupait 325 patients qui soit ne réagissaient plus à l'infliximab, soit ne le supportaient pas, et qui ont été randomisés avant de recevoir soit 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, soit un placebo aux semaines 0 et 2.
• +Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans le cadre de l'étude CHARM. Celle-ci portait sur 854 patients qui ont reçu en ouvert 80 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2. À la semaine 4, les patients ont été randomisés et on leur a administré soit 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, soit 40 mg d'adalimumab toutes les semaines, soit un placebo. L'étude a duré 56 semaines au total. Les patients présentant une réaction clinique (diminution de CDAI ≥70) à la semaine 4 ont été stratifiés puis analysés (séparés de ceux qui ne présentaient aucune réaction clinique à la semaine 4). Une réduction des corticostéroïdes a été autorisée après la semaine 8.
• +Résultats cliniques
• +En comparaison avec le placebo, un pourcentage plus élevé et significatif au plan statistique de groupes traités par 160/80 mg d'adalimumab a obtenu une rémission clinique à la semaine 4, dans le cadre des études CLASSIC I et GAIN, indépendamment du fait que les patients n'aient jamais suivi au préalable de traitement par antagonistes TNF ou aient déjà subi un traitement par infliximab (voir tableau 10).
• +Tableau 10: Apparition d'une rémission et d'une réaction cliniques (en pourcentage de patients)
• + CLASSIC I: Patients n'ayant pas été traités par infliximab GAIN: Patients ayant été traités par infliximab
• -Woche 4
• -Klinische Remission 12% 36%* 7% 21%*
• -Klinische Reaktion (CR-100) 24% 50%** 25% 38%**
• -Klinische Reaktion (CR-70) 34% 58%** 34% 52%**
• +Semaine 4
• +Rémission clinique 12% 36%* 7% 21%*
• +Réaction clinique (CR-100) 24% 50%** 25% 38%**
• +Réaction clinique (CR-70) 34% 58%** 34% 52%**
• -Alle p-Werte sind paarweise Vergleiche von Anteilen für Adalimumab vs. Placebo.
• +Toutes les valeurs p sont des comparaisons par paires de pourcentage entre l'adalimumab et le placebo
• -In der CHARM-Studie zeigten 58% (499/854) der Patienten in Woche 4 eine klinische Reaktion und wurden in der Primäranalyse bewertet. 48% der Patienten mit einer klinischen Reaktion in Woche 4 sind bereits vorher einer anderen Anti-TNF-Therapie ausgesetzt gewesen. In den Wochen 26 und 56 erreichte in den Adalimumab-Erhaltungstherapiegruppen im Vergleich mit den Patienten in der Placebo- Erhaltungstherapiegruppe ein statistisch signifikant höherer Anteil der Patienten mit einer klinischen Reaktion in Woche 4 eine klinische Remission. Ausserdem zeigte in den Adalimumab- Erhaltungstherapiegruppen, verglichen mit den Patienten in der Placebo-Erhaltungstherapiegruppe, ein statistisch signifikant höherer Anteil der Patienten, die man an der Baseline gleichzeitig mit Corticosteroiden behandelt hatte, in den Wochen 26 und 56 eine klinische Remission und war in der Lage, die Anwendung von Corticosteroiden mindestens 90 Tage lang abzusetzen (siehe Tabelle 11).
• -In einer Posthoc-Analyse waren krankheitsbezogene Hospitalisationen und intra-abdominale Operationen in der doppelblinden Studien-Phase unter Adalimumab verglichen mit Placebo statistisch signifikant vermindert.
• -Tabelle 11: Erhaltung der klinischen Remission und Reaktion (in Prozent der Patienten)
• - Placebo 40 mg Adalimumab jede zweite Woche 40 mg Adalimumab jede Woche
• -Woche 26 N=170 N=172 N=157
• -Klinische Remission 17% 40%* 47%*
• -Klinische Reaktion (CR-100) 27% 52%* 52%*
• -Klinische Reaktion (CR-70) 28% 54%* 56%*
• -Patienten mit steroidfreier Remission für ≥90 Tage a 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)**
• -Woche 56 N=170 N=172 N=157
• -Klinische Remission 12% 36%* 41%*
• -Klinische Reaktion (CR-100) 17% 41%* 48%*
• -Klinische Reaktion (CR-70) 18% 43%* 49%*
• -Patienten mit steroidfreier Remission für ≥90 Tage a 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)**
• -
• -⃰ p<0,001 für Adalimumab vs. Placebo (paarweiser Vergleich der Anteile)
• -** p<0,002 für Adalimumab vs. Placebo (paarweiser Vergleich der Anteile)
• -a Von denen, die an der Baseline Corticosteroide erhielten
• -Die in Tabelle 11 dargestellten Ergebnisse für die klinische Remission blieben, ungeachtet einer vorherigen Exposition gegen TNF-Antagonisten, relativ konstant.
• -Von den Patienten, die in Woche 4 eine Reaktion zeigten und im Studienverlauf eine Remission erreichten, konnten die Patienten in den Adalimumab-Erhaltungstherapiegruppen diese Remission über einen signifikant längeren Zeitraum aufrechterhalten als die Patienten in der Placebo-Erhaltungstherapiegruppe (siehe Abbildung 2).
• -Abbildung 2: Tage mit klinischer Remission bei Patienten, die in der CHARM-Studie eine klinische Remission erreichten (Intent-to-Treat-Population)
• +58% (499/854) des patients participant à l'étude CHARM ont montré une réaction clinique à la semaine 4 et ont été évalués dans le cadre de l'analyse primaire. 48% des patients qui présentaient une réaction clinique à la semaine 4 avaient reçu au préalable un autre traitement anti-TNF. Aux semaines 26 et 56, un pourcentage plus élevé et significatif au plan statistique des groupes recevant un traitement d'entretien par adalimumab et ayant affiché une réaction clinique à la semaine 4 a atteint une rémission clinique, par comparaison avec le groupe bénéficiant d'un traitement d'entretien par placebo. Par ailleurs, toujours par comparaison avec le groupe ayant reçu un traitement d'entretien par placebo, on a observé que dans les groupes ayant été traités par un traitement d'entretien par adalimumab et ayant bénéficié simultanément de corticostéroïdes au début du traitement, le pourcentage de patients avec une rémission clinique aux semaines 26 et 56 était statistiquement plus élevé (voir tableau 11) et étaient en mesure d'interrompre l'administration de corticostéroïdes pendant au moins 90 jours
• +Une analyse post hoc indique que les hospitalisations liées à la maladie et les opérations intra-abdominales avaient statistiquement diminué en phase double aveugle sous adalimumab, par rapport au placebo.
• +Tableau 11: Maintien d'une rémission et d'une réaction cliniques (en pourcentage de patients)
• + Placebo 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines 40 mg d'adalimumab toutes les semaines
• +Semaine 26 N=170 N=172 N=157
• +Rémission clinique 17% 40%* 47%*
• +Réaction clinique (CR-100) 27% 52%* 52%*
• +Réaction clinique (CR-70) 28% 54%* 56%*
• +Patients présentant une rémission sans stéroïdes pour ≥90 joursa 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)**
• +Semaine 56 N=170 N=172 N=157
• +Rémission clinique 12% 36%* 41%*
• +Réaction clinique (CR-100) 17% 41%* 48%*
• +Réaction clinique (CR-70) 18% 43%* 49%*
• +Patients présentant une rémission sans stéroïdes pour ≥90 jours a 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)**
• +
• +⃰ p<0,001 pour l'adalimumab vs. placebo (comparaison par paires des pourcentages)
• +** p<0,002 pour l'adalimumab vs. placebo (comparaison par paires des pourcentages)
• +a Parmi ceux ayant reçu initialement des corticostéroïdes
• +Les résultats de rémission clinique présentés dans le tableau 11 sont restés relativement constants, en dépit d'une exposition préalable aux antagonistes du TNF.
• +Parmi les patients qui ont affiché une réaction à la semaine 4 et atteint une rémission au cours de l'étude, les patients issus des groupes de traitement d'entretien par adalimumab ont pu maintenir cette rémission significativement plus longtemps que les patients issus du groupe de traitement d'entretien par placebo (voir figure 2).
• +Figure 2: Jours de rémission clinique chez les patients qui ont atteint une rémission clinique durant l'étude CHARM (Intent-to-Treat-Population)
• -Von den Patienten, die in Woche 4 keine Reaktion zeigten, wurde eine Reaktion bei 43% der Patienten in den Adalimumab-Erhaltungstherapiegruppen bis zur Woche 12 beobachtet, verglichen mit einer Quote von 30% der Patienten in der Placebo-Erhaltungstherapiegruppe. Diese Ergebnisse lassen darauf schliessen, dass eine fortgeführte Erhaltungstherapie bis zur Woche 12 für einige Patienten, die bis zur Woche 4 keine Reaktion gezeigt hatten, von Nutzen sein kann. Eine Fortsetzung der Therapie über 12 Wochen hinaus führte nicht zu signifikant mehr Reaktionen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -117/276 Patienten aus der Studie CLASSIC I und 272/777 Patienten aus den Studien GAIN und CHARM wurden mindestens 3 Jahre in einer offenen Verlängerungs-Studie mit Adalimumab weiterbehandelt. 88 bzw. 189 Patienten blieben nach 3 Jahren weiterhin in klinischer Remission. Die klinische Ansprechrate (CR-100) wurde bei 102 bzw. 233 Patienten erhalten.
• -135 Patienten wurden in der randomisierten, placebo-kontrollierten endoskopischen Studie M05-769 (EXTEND-Studie), mit Abheilung der Schleimhaut (definiert als Verschwinden von mukosalen Ulzerationen) als primärem Endpunkt, untersucht. Nach einer 4 wöchigen Adalimumab-Induktions-Phase wurden die Patienten randomisiert. In Woche 12 zeigten 27,4% der mit Adalimumab behandelten Patienten eine Abheilung der Schleimhaut verglichen mit 13,1% der mit Placebo behandelten Patienten (p = 0,056), in Woche 52 zeigten 24,2% der mit Adalimumab behandelten Patienten eine Abheilung der Schleimhaut verglichen mit 0% der mit Placebo behandelten Patienten (p <0,001).
• -Ergebnisse aus der Patientenperspektive/Patient-Reported Outcomes
• -In den Studien CLASSIC I und GAIN wurde im Vergleich mit Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung des aufgrund des krankheitsspezifischen «Fragebogens zur entzündlichen Darmerkrankung» (inflammatory bowel disease questionnaire = IBDQ) ermittelten Gesamtscores in Woche 4 bei Patienten erreicht, die für eine Behandlung mit Adalimumab 160/80 mg randomisiert wurden. Verglichen mit der Placebo-Gruppe hat man in der CHARM-Studie in den mit Adalimumab behandelten Gruppen eine statistisch signifikante Verbesserung beim IBDQ-Gesamtscore gegenüber dem Baseline- Wert in den Wochen 26 und 56 beobachtet.
• -Lebensqualit��t und körperliche Funktionsfähigkeit
• -Gesundheitsbezogene Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit wurden in der Studie zur Psoriasis-Arthritis anhand des Health Assessment Questionnaire (HAQ) beurteilt. Die mit Adalimumab behandelten Patienten zeigten im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, statistisch signifikant stärkere Verbesserungen beim HAQ Disability Index zwischen den Baseline-Werten und Woche 24.
• -Die Resultate des Short Form Health Survey (SF36) bekräftigen diese Ergebnisse mit statistisch signifikantem Physical Component Summary (PCS) Score sowie statistisch signifikanten Pain and Vitality Domain Scores.
• -Colitis ulcerosa
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo Score 6 bis 12 mit Endoskopie-Subscore 2 bis 3) in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. Eine gleichzeitig verabreichte Dauermedikation mit Aminosalicylaten, Glukokortikoiden und/oder immun-modulierenden Substanzen war erlaubt.
• -Die Induktion einer klinischen Remission (definiert als Mayo Score ≤2 mit keinem Subscore >1) wurde in 390 TNF-Hemmer naiven Patienten untersucht, welche in Woche 0 und 2 jeweils entweder Placebo oder Adalimumab 160 mg/80 mg oder Adalimumab 80 mg/40 mg erhielten, gefolgt von Placebo oder 40 mg Adalimumab in Woche 4 und Woche 6. Während der darauffolgenden Erhaltungsphase erhielten alle Patienten 40 mg Adalimumab alle 2 Wochen.
• -In Woche 8 wurde mit einer Induktionsdosis von 160 mg/80 mg Adalimumab eine klinische Remission in 18% unter Adalimumab vs. 9% unter Placebo (p=0,031) erreicht. Mit der 80 mg/40 mg Induktionsdosis wurde keine statistisch signifikante Überlegenheit von Adalimumab (10%, p=0.833) beobachtet.
• -Die Wirksamkeit über die Induktionsund Erhaltungsphase (insgesamt 52 Wochen) wurde in 248 Patienten mit 160 mg/80 mg/40 mg alle 2 Wochen gegen 246 Patienten mit Placebo verglichen. In Woche 8 und Woche 52 waren 16,5% (p=0.019) bzw. 17,3% (p=0.004) unter Adalimumab vs. 9,3% bzw. 8,5% unter Placebo in Remission. Die Raten bezüglich anhaltendem Ansprechen, Remission und Mukosaheilung sind in Tabelle 12 zusammengefasst:
• -Tabelle 12: Anhaltendes Ansprechen, Remission und Mukosa-Heilung in der UC-Studie II Prozentualer Anteil der Patienten (95%-Konfidenzintervall)
• - Placebo und Adalimumab 40 mg
• -95% jede zweite Woche
• -Konfidenzintervall und 95% Konfidenzintervall
• -
• -Woche 8 und 52
• -Anhaltendes Ansprechen 12% (CI 8.1-16.3) 24%** (CI 18.5 - 29.1)
• -Anhaltende Remission 4% (CI 1.6 - 6.5) 8%* (CI 5.0 - 11.9)
• -Anhaltende Mukosa-Heilung 11% (CI 6.7 - 14.4) 19%* (CI 13.7 - 23.4)
• -
• -a Konfidenzintervall für Proportion basierend auf Normal-Approximation der Binomialverteilung Klinische Remission bedeutet Mayo Score ≤2 mit keinem Subscore >1;
• -⃰ p <0,05 für Adalimumab versus Placebo
• -** p <0,001 für Adalimumab versus Placebo
• -Mukosa-Heilung bedeutet Endoskopie-Subscore 0 oder 1
• -Ansprechen bedeutet Reduktion in Mayo Score um ≥3 Punkte und ≥30% gegenüber Baseline sowie einen Rektalblutungs-Subscore von 0 oder 1 oder dessen Reduktion um ≥1 Punkt gegenüber Baseline.
• -Von den 125 Patienten, die in Woche 8 angesprochen hatten, zeigten in Woche 52 noch 59 (47%) ein Ansprechen, 36 (29%) waren in Remission, 51 (41%) hatten Mukosa-Heilung und 18 (20% der 90 Patienten mit Ansprechen in Woche 8 und Steroid-Behandlung an Baseline) waren in Steroid-freier Remission für ≥90 Tage.
• -Eine statistisch signifikante Reduktion der durch alle Ursachen sowie durch Colitis ulcerosa bedingten Hospitalisationsrate wurde in der Gesamtanalyse beider UC-Studien beobachtet.
• -Bei annähernd 40% Patienten der UC-Studie II versagte zuvor die anti-TNF-Behandlung mit Infliximab. Die Wirksamkeit von Adalimumab war bei diesen Patienten im Vergleich zu Patienten, die anti-TNF naïv waren, verringert. In dieser Subgruppe wurde in Woche 52 unter Adalimumab bei 10% vs. 3% unter Placebo eine Remission (p=0.039) erreicht.
• -Patienten der UC Studien I und II hatten die Möglichkeit, in der offenen Langzeitstudie (UC-III) weiter behandelt zu werden. 3 Jahre nach Behandlung mit Adalimumab waren 75% (301/402) weiterhin in klinischer Remission gemäss partiellem Mayo score.
• -Eine Verbesserung der Lebensqualit��t, gemessen am krankheitsspezifischen Gesamtscore des IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) wurde in Woche 52 gegenüber Placebo erreicht (p=0,007).
• -Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)
• -Die Wirksamkeit von Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen subkutan verabreicht wurde bei 393 Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (Krankheitsaktivit��t [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)]) >4 (mittlere Basiswerte 6.3 sowohl bei der Adalimumab wie auch der Placebo-Gruppe), die nur unzureichend auf herkömmliche Therapien angesprochen haben, in 2 randomisierten doppelblind, placebo- kontrollierten Studien über 24 Wochen untersucht. Als Begleittherapie erhielten 79 Patienten (20.1%) krankheitsmodifizierende Antirheumatika und 37 (9.4%) Glucocorticoide. Der verblindeten Periode folgte eine offene Fortsetzungsperiode, während der die Patienten über bis zu 28 zusätzliche Wochen jede zweite Woche 40 mg Adalimumab subkutan erhielten.
• -In der grösseren Studie mit 315 Patienten, zeigten die Resultate statistisch signifikante Verbesserungen der Anzeichen und Symptome der ankylosierenden Spondylitis bei denjenigen Patienten, welche Adalimumab erhielten verglichen mit denjenigen, unter Placebo. Das signifikante Ansprechen wurde zuerst nach 2 Wochen gesehen und blieb bis Woche 24 erhalten.
• -Die Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) 20/50/70 Ansprechraten wurden in Woche 12 bei 58%, 38% und 23% der Patienten unter Adalimumab erreicht verglichen mit 21%, 10% und 5% der Patienten unter Placebo (p<0.001 Adalimumab versus Placebo). Ein grob vergleichbares Ansprechen wurde in Woche 24 gesehen.
• -Wie mit BASDAI festgestellt, führte die Behandlung mit Adalimumab zu Verbesserungen der Anzeichen und Symptome. Bei 45% der mit Adalimumab behandelten Patienten wurde in Woche 12 mindestens eine 50% Reduktion der BASDAI Basiswerte erreicht verglichen mit 16% der mit Placebo behandelten Patienten (p<0.01). Vergleichbare Resultate wurden in Woche 24 gesehen.
• -Zusätzlich war die mittlere Abweichung der Basiswerte für C-Reaktives-Protein (CRP) in Woche 12 unter Adalimumab Behandlung (-1.3 mg/dl) grösser verglichen mit Placebo Behandlung (-0.1 mg/dl), (p<0.001).
• -Vergleichbare Resultate (nicht alle mit statistischer Signifikanz) wurden in der kleineren, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie bei 82 erwachsenen Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis gesehen.
• -In den ankylosierenden Spondylitis Studien wurden die von Patienten berichteten Resultate anhand des Generic Health Status Questionnaire Short Form–36 (SF-36) und dem Disease Specific Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL) bewertet. Die mit Adalimumab behandelten Patienten hatten signifikant grössere Verbesserungen des ASQoL und des «physical components» des SF-36 in Woche 12 als die Patienten in der Placebogruppe, welche bis Woche 24 aufrechterhalten blieben.
• +Parmi les patients qui n'affichaient aucune réaction à la semaine 4, on notait une réaction chez 43% des patients issus des groupes de traitement d'entretien par adalimumab jusqu'à la semaine 12, contre un taux de 30% chez les patients issus du groupe de traitement d'entretien par placebo. Ces résultats permettent de conclure que la poursuite d'un traitement d'entretien jusqu'à la semaine 12 peut présenter un avantage pour certains patients qui n'avaient affiché aucune réaction à la semaine 4. La poursuite de la thérapie au-delà des 12 semaines n'a pas donné lieu à beaucoup plus de réponses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans l'étude CLASSIC I, 117/276 patients et dans les études GAIN et CHARM, 272/777 patients ont été traités par adalimumab au moins pendant 3 ans lors d'une phase de prolongation en ouvert. Trois ans plus tard, respectivement 88 et 189 patients étaient toujours en rémission clinique. Le taux de réponse clinique (RC-100) a été conservé chez respectivement 102 et 233 patients.
• +Dans l'étude M05-769 (EXTEND) endoscopique, randomisée et contrôlée contre placebo, 135 patients ont été examinés en prenant comme critère d'évaluation principal la guérison de la muqueuse (définie comme la disparition des ulcérations de la muqueuse). Après une phase d'induction de l'adalimumab de 4 semaines, les patients ont été randomisés. À la semaine 12, 27,4% des patients traités par adalimumab présentaient une guérison de la muqueuse contre 13,1% de ceux sous placebo (p=0,056). À la semaine 52, 24,2% des patients sous adalimumab présentaient une guérison de la muqueuse contre 0% de ceux sous placebo (p<0,001).
• +Résultats déclarés par les patients/Patient-Reported Outcomes
• +Le score total obtenu à la semaine 4 au questionnaire portant sur les maladies inflammatoires de l'intestin (inflammatory bowel disease questionnaire = IBDQ), spécialement conçu pour la maladie, a indiqué une amélioration statistiquement significative, en comparaison avec le placebo, chez les patients qui avaient été randomisés pour bénéficier d'un traitement par adalimumab 160/80 mg dans le cadre des études CLASSIC I et GAIN. En comparaison avec le groupe placebo, les groupes traités par adalimumab dans le cadre de l'étude CHARM ont affiché une amélioration statistiquement significative du score total IBDQ par rapport aux valeurs initiales observées aux semaines 26 et 56.
• +Qualit�� de vie et capacités fonctionnelles physiques
• +La qualité de vie en rapport avec l'état de santé et la capacité fonctionnelle physique ont été évaluées dans l'étude sur l'arthrite psoriasique à l'aide du Questionnaire d’évaluation de la santé (Health Assessment Questionnaire, HAQ). Les patients traités par adalimumab ont montré, par rapport aux patients traités par placebo, des améliorations statistiquement significatives plus fortes de l'index de handicap du HAQ, si l'on compare les valeurs initiales à la semaine 24.
• +Les résultats du Short Form Health Survey (SF36) étayent ces résultats avec un Score sommaire des composants physiques (Physical Component Summary (PCS) Score) ainsi que des Scores de domaine de la douleur et de la vitalité (Pain and Vitality Domain Scores) statistiquement significatifs.
• +Colite ulcéreuse
• +La sécurité et l'efficacité ont été examinées chez des patients adultes atteints de colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12, avec sous-score endoscopique de 2 à 3) dans deux études randomisées, en double aveugle, avec contrôle contre placebo. Les patients pouvaient prendre en même temps une médication permanente sous forme d'aminosalicylates, de glucocorticoïdes et/ou d'immunomodulateurs.
• +L'induction d'une rémission clinique (définie comme un score Mayo ≤2 sans sous-score >1) a été examinée chez 390 patients naïfs de tout traitement aux anti-TNF. Ces patients ont été traités les semaines 0 et 2 par placebo ou par adalimumab 160 mg et 80 mg ou bien par adalimumab 80 mg et 40 mg, puis les semaines 4 et 6 par placebo ou par adalimumab 40 mg. Les patients sont ensuite tous passés à un traitement d'entretien par adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines.
• +La semaine 8, on a pu constater une rémission clinique chez 18% des patients traités avec une dose d'induction de 160 mg/80 mg d'adalimumab, contre 9% des patients ayant reçu le placebo (p = 0,031). Aucune supériorité statistiquement significative de l'adalimumab n'a été observée avec la dose d'induction de 80 mg/40 mg (10%, p = 0,833).
• +L'efficacité au cours de la phase d'induction et de la phase d'entretien (52 semaines au total) a été évaluée chez 248 patients traités par 160 mg/80 mg/40 mg toutes les 2 semaines versus 246 patients sous placebo. Une rémission à 8 et 52 semaines a été constatée chez 16,5% (p = 0,019) et 17,3% (p = 0,004) des patients sous adalimumab versus 9,3% et 8,5% des patients sous placebo. Les taux de réponse persistante, de rémission persistante et de guérison durable de la muqueuse sont présentés en aperçu dans le tableau 12:
• +Tableau 12: Taux de réponse persistante, de rémission et de guérison de la muqueuse dans l'étude UC II Pourcentage de patients (intervalle de confiance à 95%)
• + Placebo et 95% intervalle de confiance Adalimumab 40 mg toutes les deux semaines et intervalle de confiance à 95%
• +Semaines 8 et 52
• +Réponse persistante 12% (IC: 8,1-16,3) 24%** (IC: 18,5 - 29,1)
• +Rémission persistante 4% (IC 1,6 - 6,5) 8%* (IC 5,0 - 11,9)
• +Guérison durable de la muqueuse 11% (IC: 6,7 - 14,4) 19%* (IC: 13,7 - 23,4)
• +
• +a Intervalle de confiance pour la proportion, sur la base d'une approximation de la distribution binomiale par loi normale
• +La rémission clinique signifie un score Mayo ≤2 sans sous-score >1;
• +* p <0,05 pour l'adalimumab vs. placebo
• +** p <0,001 pour l'adalimumab vs. placebo
• +La guérison de la muqueuse correspond à un sous-score endoscopique de 0 ou de 1
• +Une réponse signifie un score Mayo réduit de ≥3 points et inférieur de ≥30% au score initial, ainsi qu'un sous-score d'hémorragies rectales de 0 ou de 1 ou réduit de ≥1 point par rapport à la valeur initiale.
• +Sur les 125 patients ayant atteint une réponse à 8 semaines, 59 (47%) étaient encore répondeurs à 52 semaines; 36 (29%) étaient en rémission, 51 (41%) présentaient une guérison de la muqueuse et 18 (20% des 90 patients répondeurs à 8 semaines et initialement sous corticostéroïdes) étaient en rémission sans utilisation de corticostéroïdes depuis ≥90 jours.
• +Une réduction statistiquement significative des taux d'hospitalisations toutes causes confondues et des taux d'hospitalisations imputables à la colite ulcéreuse a été observée dans l'analyse des deux études UC (Colite ulcérose).
• +Le traitement anti-TNF par infliximab avait échoué auparavant chez presque 40% des patients de l'étude UC II. L'efficacité de l'adalimumab était plus faible chez ces patients que chez les patients naïfs de traitements par anti-TNF. Dans ce sous-groupe, une rémission à 52 semaines a été atteinte dans 10% des cas sous adalimumab versus 3% des cas sous placebo (p = 0,039).
• +Les patients des études UC-I et UC-II ont pu continuer à être traités dans le cadre de l'étude à long terme en ouvert (UC-III). Trois ans après le traitement par adalimumab, 75% (301/402) des patients étaient encore en rémission clinique d'après le score Mayo partiel.
• +Une amélioration de la qualit�� de vie spécifique en rapport avec la maladie, évaluée à l'aide du score IBDQ total (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), était atteinte à 52 semaines versus placebo (p = 0,007).
• +Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
• +L'efficacité de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines en injection par voie sous-cutanée a été étudiée dans deux études randomisées en double aveugle contrôlées contre placebo pendant 24 semaines chez 393 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active (valeurs d'activit�� de la maladie [Bath Ankylosing Spondylitits Disease Activity Index (BASDAI)]) >4 (valeurs initiales moyennes de 6,3 aussi bien dans le groupe adalimumab que dans le groupe placebo) n'ayant pas répondu suffisamment aux traitements courants. 79 patients (20,1%) ont reçu simultanément un agent antirhumatismal de fond et 37 patients (9,4%) des glucocorticoïdes. La période en aveugle a été suivie d'une phase de prolongation en ouvert allant jusqu'à 28 semaines supplémentaires, pendant laquelle les patients ont reçu 40 mg d'adalimumab par injection sous-cutanée toutes les deux semaines.
• +Dans l'étude de plus grande ampleur portant sur 315 patients, les résultats ont indiqué des améliorations statistiquement significatives des signes et des symptômes de la spondylarthrite ankylosante chez les patients ayant reçu de l'adalimumab, par rapport aux patients sous placebo. Une réponse significative a été constatée pour la première fois après 2 semaines de traitement et s'est maintenue jusqu'à la semaine 24.
• +Les taux de réponse selon l'évaluation dans spondylarthrite ankylosante (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS) 20/50/70 ont été atteints à la semaine 12 chez 58%, 38% et 23% des patients sous adalimumab, comparé aux 21%, 10% et 5% des patients sous placebo (p <0,001 adalimumab vs. placebo). Une réponse généralement comparable a été constatée à la semaine 24.
• +Comme constaté avec le BASDAI, le traitement par adalimumab a entraîné une amélioration des signes et symptômes. Chez 45% des patients traités par adalimumab, une réduction d'au moins 50% des valeurs BASDAI initiales a été obtenue à la semaine 12, comparé aux 16% des patients traités par placebo (p <0,01). Des résultats comparables ont été constatés à la semaine 24.
• +De plus, la diminution moyenne du taux initial de protéine C-réactive (CRP) à la semaine 12 pour le traitement par adalimumab (-1,3 mg/dl) était plus importante que celle obtenue sous placebo (-0,1 mg/dl), (p<0,001).
• +Des résultats comparables (qui ne sont pas tous statistiquement significatifs) ont été constatés dans une étude plus réduite, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 82 patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active.
• +Dans les études portant sur la spondylarthrite ankylosante, les résultats rapportés par les patients ont été évalués à l'aide du Formulaire court de questionnaire générique sur l’état de santé (Generic Health Status Questionnaire Short Form-36, SF36) et du Questionnaire sur la qualité de vie de la spondylarthrite ankylosante spécifique à la maladie (Disease Specific Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire, ASQoL). Des améliorations significativement plus importantes de l'ASQoL et des paramètres physiques («physical components») du SF36 ont été observées à la semaine 12 chez les patients traités par adalimumab, par rapport aux patients du groupe placebo, lesquelles se sont maintenues jusqu'à la semaine 24.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab wurde in randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien bei über 1'600 Patienten mit mässiger bis schwerer, chronischer Plaque-Psoriasis untersucht, die ≥18 Jahre alt waren und bei denen eine systemische Therapie oder eine Phototherapie angezeigt war.
• -In Studie 1 wurden 1212 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis mit betroffener Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) ≥10% und einem Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥12 in drei Behandlungsperioden evaluiert. In Periode A erhielten die Patienten subkutan Placebo oder eine Initialdosis 80 mg Adalimumab in Woche 0 gefolgt von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen ab Woche 1. Nach 16 Therapie-Wochen wechselten diejenigen Patienten, welche in Woche 16 mindestens einen PASI 75 erreicht hatten, definiert als PASI Score Verbessung von mindestens 75% relativ zum Basiswert, in die offene Fortsetzungssperiode B. Sie erhielten Adalimumab 40 mg alle zwei Wochen. Nach 17 Wochen unverblindeter Therapie wechselten diejenigen Patienten, welche mindestens PASI 75 in Woche 33 beibehielten und in der Behandlungperiode A aktive Therapie erhielten, in die Behandlungsperiode C. Sie erhielten weitere 19 Wochen lang Adalimumab 40 mg oder Placebo alle 2 Wochen. Über alle Behandlungsgruppen war der mittlere PASI-Basiswert 18,9. Der Physician's Global Assessment (PGA) Basiswert über alle Gruppen reichte von «mässig» (52,6%) ��ber «schwer» (41,3%) bis «sehr schwer» (6.1%).
• -Studie 2 verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab versus Methotrexat und Placebo in 271 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis mit betroffener BSA 10% und PASI ≥10. Über 16 Wochen erhielten die Patienten Placebo, Methotrexat (7.5–20 mg) oder eine Initialdosis Adalimumab 80 mg subkutan in Woche 0 gefolgt von Adalimumab 40 mg alle zwei Wochen ab Woche 1. Über alle Behandlungsgruppen war der mittlere PASI-Basiswert 19.7. Der PGA Basiswert über alle Gruppen reichte von «mild» (0,4%), «mässig» (47.8%) über «schwer» (45,6%) bis «sehr schwer» (6,3%).
• -1469 Patienten aus Phase-II- und Phase-III-Studien wurden in einer offenen 3-phasigen Fortsetzungsstudie mit einer Weiterbehandlungsphase (104-252 Wochen), einer Behandlungsunterbruchsphase (bis Rückfall oder maximal 52 Wochen) und anschliessenden Wiederbehandlungsphase (16 Wochen) aufgenommen.
• -In Studie 3 wurden 148 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis mit betroffener BSA ≥5% über mindestens 1 Jahr evaluiert. Die Patienten erhielten Placebo oder Initialdosis Adalimumab 80 mg in Woche 0 gefolgt von Adalimumab 40 mg alle zwei Wochen ab Woche 1 bzw. eine Initialdosis Adalimumab 80 mg in Woche 0 gefolgt von Adalimumab 40 mg jede Woche ab Woche 1.
• -Klinische Resultate
• -Primärer Endpunkt in den Studien 1, 2 und 3 war der Prozentsatz Patienten, die in Woche 16 (Studie 1 und 2) oder in Woche 12 (Studie 3) einen Reduktion im PASI Score von mindestens 75% vom Basiswert (PASI 75) erreichten. Weiter wurden in den Psoriasis Studien 1–3 unter anderem PGA und andere PASI Werte untersucht.
• -Studie 1: Zusätzlich zum primären Endpunkt oben, hatte Studie 1 als zweiten primären Endpunkt den Verlust an adäquatem Ansprechen nach Woche 33 sowie in oder vor Woche 52. Ein Verlust an adäquater Ansprechrate war definiert als eine < PASI 50 Antwort relativ zum Basiswert mit einem minimalen 6-Punkt erhöhtem PASI Wert relativ zur Woche 33.
• -Kontrollierte Daten über eine Therapie mit Adalimumab im Vergleich zu Placebo liegen für eine Dauer von 52 Wochen vor. In einer Placebo kontrollierten Vergleichsstudie mit Patienten, bei welchen unter einer Adalimumab-Therapie eine anhaltende Beschwerdefreiheit bis zur 33. Woche erzielt wurde, blieben unter Weiterführung mit Adalimumab 95,1% der Patienten bis zur 52. Woche rezidivfrei, unter Placebo (d.h. nach Absetzen von Adalimumab in der Woche 33) 71,6%.
• -Von den Patienten, welche nach der erneuten Randomisierung auf Placebo einen Verlust des adäquaten Ansprechens zeigten und anschliessend in die offene Fortsetzungsperiode eingeschlossen wurden, erzielten 38% (25/66) bzw. 55% (36/66) nach 12 bzw. 24 Wochen aktiver Therapie wieder ein PASI 75- Ansprechen.
• -Dieses verzögerte Ansprechen nach Rezidiv dürfte im Zusammenhang stehen mit einem schwerwiegenden Verlauf der Psoriasiserkrankung bei dieser Untergruppe von Patienten.
• -In den Psoriasis Studien 1 und 2 erreichten in Woche 16 mehr der mit Adalimumab behandelten Patienten eine mindestens 75% Reduktion vom PASI Basiswert als die mit Placebo behandelten Patienten. Andere relevante klinische Parameter inklusive PASI 100 (z.B. völliges Verschwinden der Psoriasis Hautanzeichen) und PGA «frei von oder minimal» waren im Vergleich zu Placebo ebenfalls verbessert.
• -Studie 2: In Psoriasis Studie 2 erreichten die mit Adalimumab behandelten Patienten bessere Resultate für PASI 75, PASI 100 und PGA «frei von oder minimal» als die mit Methotrexat behandelten.
• -Tabelle 13: Psoriasis Studie 1
• -Wirksamkeit in Woche 16 (% der Patienten)
• - Placebo N=398 Adalimumab 40 mg eow N=814
• -≥PASI 75 6.5 70.9a
• -PASI 100 0.8 20.0 a
• -PGA: Clear/minimal 4.3 62.2 a
• -
• -a p<0.001, Adalimumab vs. Placebo
• -Tabelle 14: Psoriasis Studie 2
• -Wirksamkeit in Woche 16 (% der Patienten)
• - Placebo N=53 MTX N=110 Adalimumab 40 mg eow N=108
• -≥PASI 75 18.9 35.5 79.6 a, b
• -PASI 100 1.9 7.3 16.7 a, b
• -PGA: Clear/minimal 11.3 30.0 73.1 a, b
• -
• -a p<0.001, Adalimumab vs. Placebo
• -b p<0.001 Adalimumab vs. Methotrexat
• -Fortsetzungsstudie: Insgesamt 233 Patienten, die ein PASI-75-Ansprechen in Woche 16 und Woche 33 gezeigt hatten und in der Psoriasis-Studie 1 für 52 Wochen eine Adalimumab Dauertherapie erhalten hatten, wurden mit Adalimumab in der offenen Fortsetzungsstudie weiterbehandelt. Das PASI-75-Ansprechen bzw. das PGA-Ansprechen, definiert als PGA «frei von» oder «minimal» war bei diesen Patienten nach weiteren 108 offenen Behandlungswochen (insgesamt 160 Wochen) 74,7% bzw. 59,0%. In einer Non Responder Imputation- (NRI-) Analyse, in der alle Patienten als Non-Responder betrachtet wurden, die aus der Studie aufgrund von Nebenwirkungen oder mangelnder Wirksamkeit ausschieden oder bei denen die Dosis erhöht wurde, betrug bei diesen Patienten das PASI-75-Ansprechen bzw. das PGA-Ansprechen, definiert als PGA «frei von» oder «minimal» nach weiteren 108 Wochen der offenen Fortsetzungsbehandlung (insgesamt 160 Wochen) 69,6% bzw. 55,7%.
• -In der Fortsetzungsstudie wurden 347 Patienten, die dauerhaft angesprochen hatten, einer Analyse einer Behandlungsunterbrechung und -wiederaufnahme zugeführt. Während der Phase der Behandlungsunterbrechung kehrten die Psoriasis-Symptome bei 54,2% (188/347) im Verlauf von durchschnittlich etwa 5 Monaten zurück (Verminderung des PGA auf «mittelschwer» oder schlechter). Keiner dieser Patienten erfuhr einen Rebound-Effekt während der Unterbrechungsphase. Insgesamt 76,5% (218/285) der Patienten in der anschliessenden Wiederbehandlungsphase hatten 16 Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlung ein PGA-Ansprechen, definiert als PGA «frei von» oder «minimal», unabhängig davon, ob sie während des Absetzens einen Rückfall hatten (69,1% [123/178] oder nicht 88,8% [95/107]). Es wurde ein ähnliches Sicherheitsprofil in der Phase, in der die Behandlung wiederaufgenommen wurde, beobachtet, wie vor der Behandlungsunterbrechung.
• -Studie 3: Resultate aus Psoriasis Studie 3 unterstützen die in Studie 1 und 2 gezeigte Wirksamkeit.
• -Patienten in Studie 1, welche PASI 75 Ansprechraten zeigten und welche in Woche 33 in die Adalimumab Gruppe re-randomisiert wurden, zeigten weniger Verlust in adäquater Ansprechrate in oder vor Woche 52 als in die Placebo Gruppe re-randomisierte Patienten (4,9% vs 28,4%, p<0.001).
• -Lebensqualit��t
• -Von Patienten berichtete Ergebnisse (Patient reported Outcomes, PRO) wurden anhand diverser Parameter evaluiert. Lebensqualit��t wurde anhand des krankheitsspezifischen Dermatology Life Quality Index (DLQI) in Studie 1 und 2 bestimmt. In Studie 1 zeigten die mit Adalimumab behandelten Patienten in Woche 4 und 16 Verbesserungen im DLQI Gesamtscore, Krankheitsgrad, Schmerzen und Pruritus verglichen mit den mit Placebo behandelten Patienten. Die DLQI Resultate blieben bis Woche 52 aufrechterhalten.
• -In Studie 2 zeigten die mit Adalimumab behandelten Patienten in Woche 16 Verbesserungen im DLQI Gesamtscore, Krankheitsgrad, und Pruritus verglichen mit den mit Placebo oder Methotrexat behandelten Patienten und klinisch aussagekräftige Verbesserungen bezüglich Schmerzen verglichen mit den mit Placebo behandelten Patienten.
• -Die generelle gesundheitsbezogene Lebenqualität wurde anhand des Short Form Health Survey (SF-36) in Studie 1 bestimmt. Die mit Adalimumab behandelten Patienten zeigten eine signifikant grössere Verbesserung in den SF-36 Physical Component Summary (PCS) and Mental Component Summary (MCS) Scores.
• -Hidradenitis suppurativa
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab wurde in randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studien und in einer offenen Fortsetzungsstudie bei 727 erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hidradenitis suppurativa untersucht. Die Patienten hatten entweder eine Kontraindikation, ein ungenügendes Ansprechen oder eine Intoleranz gegenüber einer systemischen Antibiotikatherapie und waren im Hurley Stadium II oder III mit mindestens 3 Abszessen oder entzündlichen Knoten.
• -Zwei randomisierte, doppelblinde, Plazebo-kontrollierte Phase III Studien (HS-I und II) mit insgesamt 633 erwachsenen Patienten umfassten jeweils eine initiale 12 Wochen doppelblinde Behandlungsperiode (Periode A) und eine nachfolgende 24 Wochen doppelblinde Behandlungsperiode (Periode B). In Periode A erhielten die Patienten Adalimumab (160 mg in Woche 0, 80 mg in Woche 2 und 40 mg jede Woche ab Woche 4 bis 11) oder Plazebo. Nach 12 Wochen wurden Patienten, die in Periode A Adalimumab erhalten hatten, in Periode B re-randomisiert auf Adalimumab 40 mg wöchentlich, Adalimumab 40 mg jede 2. Woche oder Plazebo bis Woche 35. Patienten, die in Periode A Plazebo erhalten hatten, wurden in Periode B auf Adalimumab 40 mg wöchentlich (HS-I) oder Plazebo (HS-II) randomisiert.
• -Eine gleichzeitige Behandlung mit oralen Antibiotika war in Studie HS-II erlaubt.
• -Die Patienten beider HS Studien konnten an einer offenen Fortsetzungsstudie teilnehmen, in welcher Adalimumab 40 mg wöchentlich verabreicht wurde. Die durchschnittliche Exposition lag in allen Adalimumab Populationen bei 762 Tagen. In allen 3 Studien verwendeten die Patienten täglich topische antiseptische Spülungen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Verringerung der entzündlichen Läsionen und die Prävention einer Verschlimmerung der Abzesse und dränierenden Fisteln wurde mit Hilfe des Hidradenitis Suppurativa Clinical Response scores (HiSCR; mindestens 50% Reduktion der Anzahl aller Abszesse und entzündlichen Knoten ohne Anstieg der Anzahl an Abszessen und ohne Anstieg der Anzahl an drainierenden Fisteln gegenüber Baseline) untersucht.
• -In Woche 12 erzielte in beiden Studien (HS-I und –II) ein signifikant grösserer Anteil der Adalimumab behandelten Patienten den HiSCR gegenüber Plazebo sowie in der HS-II Studie erzielte ein signifikant höherer Anteil eine relevante Verminderung des mit HS verbundenen Hautschmerzes (siehe Tabelle 15). Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, hatten zudem ein signifikant reduziertes Risiko des Wiederaufflammens der Erkrankung während der initialen 12 Wochen der Behandlung.
• -Tabelle 15: HS Studien I und II – Wirksamkeit in Woche 12
• - HS Studie I HS Studie II
• -Plazebo Adalimumab 40 mg wöchentlich Plazebo Adalimumab 40 mg wöchentlich
• -Hidradenitis suppurativa Klinische N=154 40 (26.0%) N=153 64 (41.8%)* N=163 45 (27.6%) N=163 96 (58.9%)***
• -Wirksamkeit
• +L'efficacité et la sécurité de l'adalimumab ont été examinées au cours d'études randomisées, en double aveugle et contrôlées, menées sur plus de 1600 patients atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à sévère, âgés ≥18 ans et candidats à un traitement systémique ou à une photothérapie.
• +Au cours de l'étude 1, 1212 patients, atteints de psoriasis en plaques chronique sur ≥10% de leur surface corporelle (Body Surface Area, BSA) et présentant un score PASI (Psoriatic Area and Severity Index, Zone psoriasique et indice de gravité) ≥12, ont été évalués pendant trois périodes de traitement. Pendant la période A, les patients ont reçu par voie sous-cutanée le placebo ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0, suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1. Les patients ayant obtenu au minimum une réponse PASI 75 (amélioration d'au moins 75% du score PASI par rapport à la valeur initiale) au bout de 16 semaines ont poursuivi leur traitement en ouvert pendant la phase de prolongation B. Ils ont reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines. Après 17 semaines de traitement en ouvert, les patients ayant conservé au minimum une réponse PASI 75 à la semaine 33 et ayant reçu un traitement actif pendant la période A, sont passés à la période de traitement C. Ils ont reçu 40 mg d'adalimumab ou un placebo toutes les 2 semaines durant 19 semaines supplémentaires. Le score PASI initial moyen était de 18,9 tous groupes de traitement confondus. Le score PGA (Physician's Global Assessment, Évaluation globale du médecin) initial tous groupes confondus allait de «modéré» (52,6%) �� «sévère» (41,3%), et même «très sévère» (6,1%).
• +L'étude 2 a comparé l'efficacité et la sécurité de l'adalimumab à celle du méthotrexate et du placebo sur 271 patients atteints de psoriasis en plaques chronique, avec un BSA de 10% et un score PASI ≥10. Pendant 16 semaines, les patients ont reçu un placebo, du méthotrexate (7,5–20 mg) ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab par voie sous-cutanée à la semaine 0, suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1. Le score PASI initial moyen était de 19,7 tous groupes de traitement confondus. Le score PGA initial était, tous groupes confondus, «léger» (0,4%), «modéré» (47,8%), «sévère» (45,6%) et «très sévère» (6,3%).
• +1469 patients provenant des études de phase II et III ont été inclus dans une étude de prolongation ouverte en 3 phases, comportant une phase de poursuite du traitement (104-252 semaines), une phase d'interruption du traitement (jusqu'à récidive ou au maximum de 52 semaines), puis une phase de reprise du traitement (16 semaines).
• +Dans l'étude 3, 148 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec un BSA ≥5% ont été évalués pendant au moins 1 an. Les patients ont reçu un placebo ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0, suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1, ou bien une dose initiale de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0, suivie de 40 mg d'adalimumab chaque semaine à partir de la semaine 1.
• +Résultats cliniques
• +Le critère d'évaluation primaire des études 1, 2 et 3 était le pourcentage de patients ayant atteint une réduction de leur score PASI d'au moins 75% par rapport à la valeur initiale (PASI 75) à la semaine 16 (études 1 et 2) ou à la semaine 12 (étude 3). Les études 1–3 menées sur le psoriasis ont également porté, entre autres, sur le score PGA et d'autres valeurs PASI.
• +Étude 1: en plus du critère d'évaluation primaire ci-dessus, l'étude 1 avait comme second primaire critère la perte d'une réponse appropriée après la semaine 33, et pendant ou avant la semaine 52. La perte d'une réponse appropriée était définie comme une réponse < PASI 50 par rapport à la valeur initiale, avec un minimum d’augmentation de 6 points du score PASI par rapport à la semaine 33.
• +Des données contrôlées portant sur un traitement par adalimumab versus placebo sont disponibles pour une durée de traitement de 52 semaines. Dans une étude comparative contrôlée contre placebo, menée auprès des patients sous adalimumab ayant obtenu une disparition prolongée des troubles à l'issue de la semaine 33, 95,1% des patients poursuivant le traitement par adalimumab n'ont pas connu de récidive jusqu'à la semaine 52, contre 71,6% des patients sous placebo (c'est-à-dire après l'arrêt de l'administration d'adalimumab à la semaine 33).
• +Parmi les patients présentant une diminution de réponse appropriée après la nouvelle randomisation dans le groupe placebo et qui ont été ensuite recrutés dans la phase de prolongation en ouvert, 38% (25/66) et 55% (36/66) ont retrouvé une réponse PASI 75 après respectivement 12 et 24 semaines de traitement actif.
• +Cette réponse tardive après récidive est probablement liée à une évolution sévère du psoriasis dans ce sous-groupe de patients.
• +Dans les études 1 et 2 sur le psoriasis, un plus grand nombre de patients traités par adalimumab a par rapport au score initial, à la semaine 16, par rapport aux patients sous placebo. D'autres paramètres cliniques significatifs incluant le score PASI 100 (p.ex. disparition complète des signes cutanés du psoriasis) et le score PGA «aucun ou minime» ont connu également une amélioration par rapport au placebo.
• +Étude 2: Dans l'étude 2 sur le psoriasis, les patients recevant l'adalimumab ont présenté de meilleurs résultats pour les scores PASI 75, PASI 100 et PGA «clair ou minimal» que les patients sous méthotrexate.
• +Tableau 13: Étude 1 sur le psoriasis - Efficacité à la semaine 16 (% des patients)
• + Placebo N=398 Adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines N=814
• +≥PASI 75 6,5 70,9 a
• +PASI 100 0,8 20,0 a
• +PGA: Clair/minimal 4,3 62,2 a
• +
• +a p<0,001, adalimumab vs. Placebo
• +Tableau 14: Étude 2 sur le psoriasis - Efficacité à la semaine 16 (% des patients)
• + Placebo N=53 MTX N=110 Adalimumab 40 mg 1 sem./2 N=108
• +≥PASI 75 18,9 35,5 79,6 a, b
• +PASI 100 1,9 7,3 16,7 a, b
• +PGA: Clair/minimal 11,3 30,0 73,1 a, b
• +
• +a p<0,001, adalimumab vs. Placebo
• +b p<0,001, adalimumab vs. méthotrexate
• +Étude de prolongation en ouvert: au total, 233 patients qui avaient obtenu une réponse PASI 75 à la semaine 16 et à la semaine 33 et qui avaient reçu, dans l'étude 1 sur le psoriasis, un traitement prolongé par adalimumab pendant 52 semaines, ont poursuivi le traitement par adalimumab dans l'étude de prolongation en ouvert. La réponse PASI 75 ou la réponse PGA définie comme un score PGA «clair» ou «minimal» ont été respectivement de 74,7% et 59,0% chez ces patients après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (au total 160 semaines). Dans une analyse NRI (Non Responder Imputation), dans laquelle tous les patients qui avaient interrompu leur participation à l'étude en raison d'effets indésirables ou d'absence d'efficacité, ou chez lesquels la dose avait été augmentée, ont été considérés comme non répondeurs, la réponse PASI 75 et la réponse PGA, définie comme un score PGA «clair» ou «minimal», ont été respectivement de 69,6% et 55,7% chez ces patients après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (au total 160 semaines).
• +Dans l'étude de prolongation, 347 patients ayant présenté une réponse durable ont participé à une analyse de l'interruption du traitement et de la reprise du traitement. Pendant la phase d'interruption du traitement, les symptômes psoriasiques sont réapparus chez 54,2% (188/347) au fil du temps avec un temps moyen de récurrence d'environ 5 mois (diminution du score PGA à «modéré» voire pire). Aucun de ces patients n'a connu de phénomène de rebond pendant la phase d'interruption. Au total, 76,5% (218/285) des patients ayant participé à la phase ultérieure de reprise du traitement ont présenté une réponse PGA, définie comme un score PGA «clair» ou «minimal» 16 semaines après la reprise du traitement, qu'ils aient eu une récidive pendant l'arrêt (69,1% [123/178]) ou non (88,8% [95/107]). Le profil de sécurité observé pendant la phase de reprise du traitement a été similaire à celui observé avant l'interruption du traitement.
• +Étude 3: Les résultats de l'étude 3 sur le psoriasis confirment l'efficacité démontrée dans les études 1 et 2.
• +Les patients de l'étude 1 ayant présenté une réponse PASI 75 et ayant été à nouveau randomisés à la semaine 33 dans le groupe adalimumab ont présenté une diminution de réponse appropriée inférieure à celle présentée par les patients à nouveau randomisés dans le groupe placebo (4,9% contre 28,4%, p <0.001) à la semaine 52 ou avant.
• +Qualit�� de vie
• +Les résultats déclarés par les patients (Patient reported Outcomes, PRO) ont été évalués à l'aide de divers paramètres. La qualit�� de vie a été déterminée au cours des études 1 et 2 à l'aide de l'indice spécifique de la maladie DLQI (Dermatology Life Quality Index, Indice de qualité de vie en dermatologie). Dans l'étude 1, les patients sous adalimumab ont présenté des améliorations du score total DLQI, du degré de la maladie, des douleurs et du prurit aux semaines 4 et 16, en comparaison avec les patients sous placebo. Les résultats DLQI ont été maintenus jusqu'à la semaine 52.
• +Dans l'étude 2, les patients sous adalimumab ont présenté à la semaine 16 des améliorations en ce qui concerne le score total DLQI, le degré de la maladie et le prurit en comparaison avec les patients sous placebo ou sous méthotrexate, ainsi que des améliorations cliniquement significatives des douleurs comparativement aux patients sous placebo.
• +La qualité de vie générale en rapport avec l'état de santé a été définie à l'aide du questionnaire Short Form Health Survey (SF36) dans l'étude 1. Les patients recevant de l'adalimumab ont présenté une amélioration significativement plus importante des scores de la composante physique (Physical Component Summary - PCS) et de la composante mentale (Mental Component Summary - MCS) du SF36.
• +Hidradénite suppurée
• +L'efficacité et la sécurité de l'adalimumab ont été évaluées dans des études randomisées effectuées en double aveugle, avec contrôle contre placebo, et dans une étude d'extension en ouvert menée auprès de 727 patients adultes atteints d'hidradénite suppurée modérée à sévère. Les patients présentaient une contre-indication, une réponse insuffisante ou une intolérance à une antibiothérapie systémique et leur maladie était de stade II ou III selon la classification de Hurley, avec au moins 3 abcès ou nodules enflammés.
• +Deux études randomisées de phase III (HS-I et HS-II) effectuées en double aveugle, contrôlées contre placebo, totalisant 633 patients adultes, comprenaient chacune une phase initiale de 12 semaines de traitement en double aveugle (période A), suivie d'une période de traitement de 24 semaines en double aveugle (période B). Dans la période A, les patients ont reçu de l'adalimumab (160 mg la semaine 0, puis 80 mg la semaine 2 et 40 mg par semaine au cours des semaines 4 à 11) ou un placebo. Au bout de 12 semaines, les patients ayant reçu de l'adalimumab pendant la période A ont été à nouveau randomisés pour la période B, pour y recevoir 40 mg d'adalimumab par semaine, ou 40 mg d'adalimumab toutes les 2 semaines, ou un placebo, jusqu'à la semaine 35. Les patients ayant reçu un placebo pendant la période A ont été randomisés pour la période B pour y recevoir 40 mg d'adalimumab par semaine (HS-I) ou un placebo (HS-II).
• +Un traitement concomitant par un antibiotique oral était autorisé dans l'étude HS-II.
• +Les patients des deux études HS ont pu participer à une étude d'extension en ouvert avec administration hebdomadaire de 40 mg d'adalimumab. Chez toutes les populations recevant de l’adalimumab, l’exposition moyenne a été de 762 jours. Dans les 3 études, les patients effectuaient quotidiennement des nettoyages avec une solution topique antiseptique.
• +Efficacité clinique
• +La réduction des lésions inflammatoires et la prévention de l'aggravation des abcès et des fistules drainantes ont été évaluées à l'aide du score HiSCR (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response; réduction d'au moins 50% du nombre de tous les abcès et nodules inflammatoires, sans augmentation du nombre d'abcès ou de fistules drainantes par rapport aux valeurs initiales).
• +À 12 semaines, on a pu constater dans les deux études (HS-I et HS-II) qu'un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par adalimumab avaient atteint une réponse HiSCR, par rapport aux patients sous placebo. Dans l'étude HS-II, un pourcentage significativement plus élevé de patients a présenté une réduction significative des douleurs cutanées liées à l'HS (voir le Tableau 15). De plus, le risque de nouvelle poussée de la maladie au cours du traitement initial de 12 semaines était significativement réduit chez les patients traités par adalimumab.
• +Tableau 15: Études HS-I et HS-II, efficacité à 12 semaines
• + Étude HS I Étude HS II
• +Placebo Adalimumab 40 mg par semaine Placebo Adalimumab 40 mg par semaine
• +Efficacité clinique du traitement de l'hidradénite suppurée N=154 40 (26,0%) N=153 64 (41,8%)* N=163 45 (27,6%) N=163 96 (58,9%)***
• +Efficacité
• -⃰ P <0.05, *** P <0.001, Adalimumab vs Plazebo
• -a Innerhalb aller randomisierter Patienten.
• -Bei Patienten, die Adalimumab wöchentlich erhielten, wurde die Gesamt- HiSCR Rate bis zur Woche 96 aufrechterhalten.
• -Uveitis
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurde im Rahmen von zwei randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studien (UV-Studie 1 (M10-877) und UV-Studie 2 (M10-880)) über maximal 80 Wochen bei erwachsenen Patienten mit nicht-infektiöser intermediärer Uveitis, posteriorer Uveitis oder Panuveitis (auch «nicht-infektiöse Uveitis des hinteren Augenabschnitts») untersucht. Dabei waren Patienten mit isolierter anteriorer Uveitis ausgeschlossen. Die Patienten erhielten Placebo oder Adalimumab in einer Initialdosis von 80 mg, und beginnend in der darauffolgenden Woche 40 mg alle zwei Wochen.
• -Eine Begleitmedikation mit einem konventionellen Immunsuppressivum (Ciclosporin A, Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil, Azathioprin, Tacrolimus) war in stabiler Dosierung erlaubt. Beide Studien hatten als primären Wirksamkeitsendpunkt die «Zeit bis zu einem Therapieversagen». Als Therapieversagen war ein kombinierter Endpunkt definiert mit folgenden Komponenten: 1) entzündliche chorioretinale und/oder entzündliche retinale Gefässveränderungen, 2) der Grad der Vorderkammerzellen, 3) der Grad einer Glaskörpertrübung (Vitreous Haze) und 4) die beste korrigierte Sehschärfe (BCVA).
• -In UV-Studie 1 wurden 217 Patienten untersucht, die trotz Kortikosteroid-Therapie (orales Prednison in einer Dosis von 10 bis 60 mg/Tag) an einer aktiven Uveitis litten. Alle Patienten erhielten bei Einschluss in die Studie eine standardisierte Prednison-Dosis von 60 mg/Tag mit obligatem Dosisreduktionsschema und vollständigem Absetzen der Kortikosteroide bis Woche 15.
• -In UV-Studie 2 wurden 226 Patienten mit inaktiver Uveitis untersucht, die bei Studienbeginn zur Kontrolle ihrer Erkrankung eine chronische Kortikosteroid-Therapie (orales Prednison 10 bis 35 mg/Tag) benötigten. Die Studienmedikation wurde unter Fortführung der etablierten Kortikosteroiddosis eingeführt, und es folgte ein obligates Dosisreduktionsschema mit vollständigem Absetzen der Kortikosteroide bis Woche 19.
• -Klinisches Ansprechen
• -Die Ergebnisse beider Studien zeigten bei den mit Adalimumab behandelten Patienten eine statistisch signifikant längere Zeit bis zum ersten Therapieversagen als bei den mit Placebo behandelten Patienten (siehe Tabelle 16). Ebenso zeigten beide Studien eine frühe und anhaltende Wirkung von Adalimumab in Bezug auf die Verzögerung des ersten Therapieversagens gegenüber Placebo (siehe Abbildung 3).
• -Tabelle 16: Zeit bis zum ersten Therapieversagen in den UV-Studien 1 und 2
• -Untersuchte Behandlung N Versagen N (%) Mediane Zeit bis Versagen (Monate) HRa 95%-KI für HRa p-Wertb
• -Zeit bis zu einem Therapieversagen in oder nach Woche 6 in UV-Studie 1
• -Primäre Analyse (ITT)
• +⃰ P <0,05, *** P <0,001, Adalimumab vs Placebo
• +a Sur l'ensemble des patients randomisés.
• +Chez les patients traités par adalimumab une fois par semaine, le taux de réponse HiSCR total s'est maintenu jusqu'à la semaine 96.
• +Uvéite
• +La sécurité et l’efficacité d’adalimumab ont été évaluées dans le cadre de deux études randomisées, en double aveugle, avec contrôle versus placebo (études UV 1 [M10-877] et UV 2 [M10-880]) sur une durée maximale de 80 semaines chez des patients adultes atteints d’uvéite non infectieuse de localisation intermédiaire/postérieure/panuvéite (ou «uvéite non infectieuse de la partie postérieure de l’œil»). Les patients atteints uniquement d’uvéite antérieure étaient exclus. Les patients ont reçu soit un placebo soit adalimumab (dose initiale de 80 mg, puis 40 mg toutes les deux semaines à partir de la semaine suivante).
• +Une comédication par un immunosuppresseur conventionnel (ciclosporine A, méthotrexate, mycophénolate mofétil, azathioprine, tacrolimus) à dose stable était autorisée. Dans les deux études, le critère d’efficacité primaire était «le temps jusqu’à un échec thérapeutique». L’échec thérapeutique était défini en tant que critère composite incluant les éléments suivants: 1) lésions vasculaires chorio-rétiniennes inflammatoires et/ou rétiniennes inflammatoires, 2) grade des cellules de la chambre antérieure, 3) degré d’opacification du corps vitré (vitreous haze) et 4) la meilleure acuité visuelle après correction (BCVA).
• +L’étude UV 1 a inclus 217 patients souffrant d’uvéite active malgré une corticothérapie (prednisone orale à raison de 10 à 60 mg par jour). Tous les patients recevaient lors de leur inclusion à l’étude une dose standardisée de prednisone de 60 mg par jour, avec schéma obligatoire de réduction de la dose jusqu’à l’arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 15.
• +L’étude UV 2 a inclus 226 patients présentant une uvéite inactive qui exigeait une corticothérapie (prednisone orale à raison de 10 à 35 mg par jour) au début de l’étude. Le traitement par le médicament à l’étude a été commencé parallèlement à la poursuite de la corticothérapie en cours, après quoi la dose du corticostéroïde a été réduite progressivement jusqu'à l’arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 19.
• +Réponse clinique
• +Les résultats des deux études montrent de façon statistiquement significative que le temps écoulé jusqu’au premier échec thérapeutique était plus long chez les patients traités par adalimumab que chez les patients sous placebo (voir le tableau 16). De même, les deux études ont mis en évidence une efficacité rapide et persistante d’ adalimumab versus placebo pour retarder le premier échec thérapeutique (voir la figure 3).
• +Tableau 16: Temps écoulé jusqu’au premier échec thérapeutique dans les études UV 1 et 2
• +Traitement évalué N Échec N (%) Délai médian (en mois) jusqu'à l’échec HRa IC à 95% pour HRa Valeur pb
• +Temps écoulé jusqu’à un échec thérapeutique pendant ou après la semaine 6 dans l’étude UV 1
• +Analyse primaire (ITT)
• -Zeit bis zu einem Therapieversagen in oder nach Woche 2 in UV-Studie 2
• -Primäre Analyse (ITT)
• +Temps écoulé jusqu’à un échec thérapeutique pendant ou après la semaine 2 dans l’étude UV 2
• +Analyse primaire (ITT)
• -Adalimumab 115 45 (39,1) n.a.c 0,57 0,39; 0,84 0,004
• +Adalimumab 115 45 (39,1) n.e.c 0,57 0,39; 0,84 0,004
• -Anmerkung: Ein Therapieversagen in oder nach Woche 6 (UV-Studie 1) bzw. in oder nach Woche 2 (UV-Studie 2) wurde als Ereignis gewertet. Abbrüche aus anderen Gründen als Therapieversagen wurden zum Zeitpunkt des Abbruchs zensuriert.
• -a HR von Adalimumab vs. Placebo aus der Proportional-Hazards-Regression mit Behandlung als Faktor.
• -b 2-seitiger p-Wert aus dem Log-Rangtest.
• -c n.a. = Nicht abschätzbar. Weniger als die Hälfte der infrage kommenden Patienten hatte ein Ereignis während der Studiendauer von 80 Wochen.
• -Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für die Zeit bis zum ersten Therapieversagen in oder nach Woche 6 (UV-Studie 1) oder in oder nach Woche 2 (UV-Studie 2)
• +Remarque: Un échec thérapeutique pendant ou après la semaine 6 dans l’étude UV 1 ou un échec thérapeutique pendant ou après la semaine 2 dans l’étude UV 2 a été compté comme événement. Les arrêts prématurés dus à d’autres raisons qu’un échec thérapeutique ont été censurés lors de leur survenue.
• +a HR pour l’adalimumab vs placebo à partir de la régression en modèle à risques proportionnels, avec le traitement en tant que facteur.
• +b Valeur p bilatérale à partir du test du log-rank.
• +c n.e. = non estimable. Moins de la moitié des patients entrant en ligne de compte ont eu un événement au cours de la durée d’étude de 80 semaines.
• +Figure 3: Courbes de Kaplan-Meier pour le temps écoulé jusqu’au premier échec thérapeutique pendant ou après la semaine 6 dans l’étude UV 1 ou pendant ou après la semaine 2 dans l’étude UV 2
• -Eine Sensitivitätsanalyse des primären Endpunktes, in welcher Patienten, die vorzeitig abbrachen und solche, die unerlaubterweise Kortikosteroide als Begleitmedikation nahmen, als Behandlungsversager gezählt wurden, zeigte einen starken Behandlungseffekt zugunsten von Adalimumab (UV I: HR=0.66, 95%CI 0.48–0.88, p=0.005; UV II: HR=0.59, 95%CI 0.42-0.81, p=0.001).
• -In beiden Studien trugen alle Komponenten des primären Endpunkts kumulativ zur Gesamtdifferenz zwischen der Adalimumab- und Placebogruppe bei.
• -In UV-Studie 1 wurden statistisch signifikante Differenzen zugunsten von Adalimumab im Hinblick auf die Änderung der Anzahl der Zellen in der Vorderkammer, beim Grad einer Glaskörpertrübung und beim Visus (logMAR BCVA) beobachtet (mittlere Änderung vom besten Wert vor Woche 6, LOCF-Analyse; p-Werte: 0,011; <0,001 bzw. 0,003).
• -UV-Studie II tendierte in die gleiche Richtung ohne statistische Signifikanz zu erreichen.
• -In UV-Studie I zeigten der mittlere Verlauf im Grad der Vorderkammerzellen sowie im Grad der Glaskörpertrübung und des Visus (logMAR BCVA) eine vergleichbare Verbesserung in beiden Behandlungsgruppen während der ersten 4-6 Behandlungswochen unter Ausschleichen der Kortikosteroidbegleitmedikation; anschliessend war unter Adalimumab im Vergleich zu Plazebo ein geringerer Anstieg im Ausmass der Entzündung und ein geringerer Verlust der Sehstärke zu beobachten. Auch in der UV-Studie II wurde, verglichen mit Plazebo, ein geringerer Anstieg im Ausmass der Entzündung und ein geringerer Verlust der Sehstärke beobachtet.
• -46 von insgesamt 417 Teilnehmern, die in die unkontrollierte langfristige Fortsetzungsstudie der Studien UV I und UV II aufgenommen wurden, galten als ungeeignet (z.B. Entwicklung von sekundären Komplikationen einer diabetischen Retinopathie, wegen einer Kataraktoperation oder Vitrektomie) und wurden von der primären Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen. Von den 371 verbliebenen Patienten absolvierten 276 auswertbare Patienten die offene Adalimumab-Behandlung bis Woche 78. Auf Grundlage der beobachteten Daten erreichten 222 (80,4%) Patienten unter gleichzeitiger Steroidgabe in einer Dosis von ≤7,5 mg täglich eine Krankheitskontrolle (keine aktiven entzündlichen Läsionen, Grad der Vorderkammerzellen ≤0,5+, Grad der Glaskörpertrübung ≤0,5+), während 184 (66,7%) Patienten eine steroidfreie Krankheitskontrolle erzielten. In Woche 78 hatte sich der BCVA bei 88,4% der Augen entweder verbessert oder war gleich geblieben (Verminderung um <5 Buchstaben). Von den Patienten, die die Studienteilnahme vor Woche 78 beendeten, brachen 11% ihre Teilnahme wegen unerwünschter Ereignisse und 5% wegen eines unzureichenden Ansprechens auf die Adalimumab-Behandlung ab.
• -Lebensqualit��t
• -In UV-Studie 1 bewirkte die Behandlung mit Adalimumab einen Erhalt der Visus-abhängigen Funktion und der gesundheitsbezogenen Lebensqualit��t (beurteilt anhand des NEI VFQ-25).
• -Pharmakokinetik
• +Une analyse de sensibilité du critère primaire, comptabilisant comme échecs thérapeutiques les patients avec arrêt prématuré du traitement et les patients avec une co-administration interdite de corticostéroïdes, a révélé un effet puissant du traitement en faveur d’adalimumab (UV I: HR = 0,66; IC à 95%: 0,48 à 0,88, p = 0,005; UV II: HR = 0,59; IC à 95%: 0,42 à 0,81; p = 0,001).
• +Dans les deux études, tous les éléments du critère primaire ont contribué de façon cumulative à la différence totale entre le groupe sous adalimumab et le groupe sous placebo.
• +Dans l’étude UV 1, des différences statistiquement significatives ont été constatées en faveur de l’adalimumab pour la variation du nombre de cellules dans la chambre antérieure, le grade d’opacification du corps vitré et l’acuité visuelle (logMAR BCVA) (variation moyenne par rapport à la meilleure valeur atteinte avant la semaine 6, analyse LOCF; valeurs p: 0,011; <0,001 et 0,003).
• +Les résultats de l’étude UV II vont en tendance dans le même sens sans être statistiquement significatifs.
• +Dans l’étude UV I, l’évolution moyenne concernant le grade des cellules de la chambre antérieure, le degré d’opacification du corps vitré et l’acuité visuelle (logMAR BCVA) était caractérisée par des améliorations similaires dans les deux bras de l’étude pendant les 4 à 6 premières semaines de traitement avec réduction progressive de la corticothérapie concomitante. À la suite de cette période, l’augmentation du degré d’inflammation et la perte d’acuité visuelle étaient plus faibles sous adalimumab que sous placebo. Dans l’étude UV II, l’augmentation du degré d’inflammation et la perte d’acuité visuelle étaient également plus faibles que sous placebo.
• +Sur un total de 417 participants inclus à l'étude d'extension à long terme non contrôlée des études UV I et UV II, 46 participants ont été exclus de l'analyse primaire de l'efficacité, pour laquelle ils avaient été jugés inappropriés (p.ex. développement de complications secondaires à une rétinopathie diabétique, en raison d’une opération d'une cataracte ou vitrectomie). Sur les 371 patients restants, 276 patients analysables ont poursuivi le traitement en ouvert par l'adalimumab jusqu'à la semaine 78. D'après les données enregistrées, 222 (80,4%) des patients recevant en même temps des corticostéroïdes à raison de ≤7,5 mg par jour ont atteint un contrôle de la maladie (aucune lésion inflammatoire active, grade des cellules de la chambre antérieure ≤0,5+, grade d'opacification du corps vitré ≤0,5+), tandis que 184 (66,7%) des patients ont atteint un contrôle de la maladie sans utilisation de corticostéroïdes. À 78 semaines, BCVA était améliorée ou inchangée chez 88,4% des yeux (réduction de <5 lettres). Parmi les patients ayant quitté l'étude avant la semaine 78, cette décision était due à des effets indésirables chez 11% et à une réponse insuffisante à l'adalimumab chez 5%.
• +Qualit�� de vie
• +Dans l’étude UV 1, le traitement par adalimumab a permis de préserver la fonction dépendante de la capacité visuelle et la qualit�� de vie en fonction de la santé (évaluée à l’aide du NEI VFQ-25).
• +Pharmacocinétique
• -Nach subkutaner Applikation einer Einmaldosis von 40 mg kam es zu einer langsamen Absorption des Wirkstoffes Adalimumab. Dabei wurden etwa fünf Tage nach der Gabe die maximalen Serumkonzentrationen erreicht. Die aus drei Studien berechnete durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Adalimumab nach Gabe einer Einmaldosis von 40 mg subkutan belief sich auf 64%. Die Konzentrationen nach intravenösen Einmaldosierungen, die zwischen 0,25 bis zu 10 mg/kg lagen, waren annähernd dosisproportional.
• -Nach einer subkutanen Applikation von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis liess sich die Akkumulation von Adalimumab, ausgehend von der Halbwertszeit, mit mittleren Konzentrationen bei Steady State von etwa 5 µg/ml (ohne gleichzeitige Gabe von Methotrexat) bzw. 8 bis 9 µg/ml (bei gleichzeitiger Gabe von Methotrexat) voraussagen. Im Steady State stiegen die Talspiegel von Adalimumab im Serum nach subkutaner Gabe von 20, 40 und 80 mg jede zweite Woche bzw. jede Woche etwa proportional zur Dosis an.
• -Bei Patienten mit Morbus Crohn erreicht man während der Induktionsperiode mit einer Aufsättigungsdosis von 160 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 80 mg Adalimumab in Woche 2, Serum-Talspiegel für Adalimumab von etwa 12 mcg/ml. Durchschnittliche Talspiegel von etwa 7 mcg/ml wurden bei Patienten mit Morbus Crohn beobachtet, die eine Erhaltungsdosis von 40 mg Adalimumab jede zweite Woche erhielten.
• -Bei Patienten mit Colitis ulcerosa wurde mit der Induktionsdosis von 160 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 80 mg in Woche 2 eine Talkonzentration von Adalimumab im Serum von ca. 12 μg/ml während der Einleitungstherapie erreicht. Die durchschnittliche Steady-State-Talkonzentration in der Erhaltungsphase lag bei 8 μg/ml.
• -Bei Patienten mit Hidradenitis suppurativa wurde mit der Dosis von 160 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 80 mg in Woche 2 eine Talkonzentration von Adalimumab im Serum von ca. 7 bis 8 μg/ml in Woche 2 und 4 erreicht. Die durchschnittliche Steady-State-Talkonzentration von Woche 12 bis 36 lag bei ca. 8 bis 10 μg/ml während der wöchentlichen Verabreichung von 40 mg Adalimumab.
• -Bei Patienten mit Uveitis bewirkte eine Aufsättigungsdosis in Höhe von 80 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen, beginnend in Woche 1, mittlere Steady-State-Konzentrationen in Höhe von etwa 8 bis 10 µg/ml.
• +Après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 40 mg, on observe une absorption lente du principe actif adalimumab. Les concentrations sériques maximales sont atteintes environ cinq jours après administration. La biodisponibilité absolue moyenne de l'adalimumab calculée à partir de trois études, après administration d'une dose unique de 40 mg par voie sous-cutanée, s'est élevée à 64%. Les concentrations, après administration d'une dose unique par voie intraveineuse entre 0,25 et 10 mg/kg, étaient presque proportionnelles à la dose.
• +Après administration sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on peut prévoir l'accumulation d'adalimumab, en fonction de sa demi-vie, à des concentrations moyennes à l'état d'équilibre d'environ 5 µg/ml (sans administration concomitante de méthotrexate) et de 8 à 9 µg/ml (avec administration concomitante de méthotrexate). À l'état d'équilibre, les concentrations sériques minimales d'adalimumab après administration sous-cutanée de 20, 40 et 80 mg toutes les deux semaines, ou chaque semaine, ont augmenté de manière proportionnelle à la dose.
• +Pendant la période d'induction, on obtient, avec une dose d'attaque de 160 mg d'adalimumab à la semaine 0, suivis de 80 mg d'adalimumab à la semaine 2, un taux sérique minimal d'adalimumab d'environ 12 µg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn. Un taux minimal moyen d'environ 7 µg/ml a été observé chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui ont reçu une dose d'entretien de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines.
• +Chez les patients atteints de colite ulcéreuse qui ont reçu une dose d'induction d'adalimumab de 160 mg la semaine 0, puis de 80 mg la semaine 2, la concentration sérique minimale d'adalimumab était d'environ 12 μg/ml pendant la période d'instauration. Pendant la phase d'entretien, la concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre était de 8 μg/ml.
• +Chez les patients atteints d'hidradénite suppurée, l'administration d'adalimumab à raison de 160 mg la semaine 0 et de 80 mg la semaine 2 a conduit à une concentration sérique minimale d'adalimumab d'environ 7 à 8 μg/ml aux semaines 2 et 4. À l'état d'équilibre avec administration hebdomadaire de 40 mg d'adalimumab, la concentration minimale moyenne au cours des semaines 12 à 36 était d'environ 8 à 10 μg/ml.
• +Chez les patients atteints d’uvéite, une dose de charge de 80 mg d’adalimumab la semaine 0, suivie de 40 mg d’adalimumab toutes les deux semaines en commençant la semaine 1, a conduit à des concentrations moyennes d’environ 8 à 10 µg/ml à l’état d’équilibre.
• -Nach subkutaner Applikation einer Einmaldosis von 40 mg kam es zu einer langsamen Distribution des Wirkstoffes Adalimumab.
• -Nach intravenöser Einmalgabe von Dosierungen, zwischen 0,25 und 10 mg/kg, belief sich das Distributionsvolumen (Vss) auf Werte zwischen 4,7 und 6,0 Liter, was auf eine gleichmässige Verteilung zwischen der vaskularen und der extravaskularen Flüssigkeit hinweist. Die in der Synovialflüssigkeit bei verschiedenen Patienten mit rheumatoider Arthritis festgestellten Konzentrationen von Adalimumab bewegten sich zwischen 31% und 96% der Werte, die im Serum ermittelt worden waren.
• -Metabolismus
• -Keine Angaben.
• -Elimination
• -Nach intravenös applizierten Einmaldosierungen, die zwischen 0,25 und 10 mg/kg lagen, belief sich die Clearance normalerweise auf Werte unter 12 ml/Stunde. Die mittlere Halbwertszeit betrug etwa zwei Wochen. Die Körpergewicht-normalisierte Clearance zwischen juvenilen und erwachsenen Patienten ist ähnlich.
• -Im Rahmen von Langzeitstudien, bei denen das Arzneimittel länger als zwei Jahre verabreicht wurde, ergaben sich keine Hinweise auf Veränderungen bei der Clearance.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Die pharmakokinetischen Auswertungen der Patientengruppen, die die Daten von mehr als 1300 erwachsenen Patienten mit Rheumatoider Arthritis und 171 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (4 -17 Jahre) erfassen, zeigten eine höhere scheinbare Clearance mit steigendem Körpergewicht. Auch in der Gegenwart von Antikörpern gegen Adalimumab ist die Clearance erhöht. Die Kinetik von Adalimumab bei Patienten mit einer eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion ist nicht untersucht worden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis
• -Nach subkutaner Verabreichung von 24 mg/m2 (bis zu einer Maximaldosis von 40 mg) jede zweite Woche an Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis waren die mittleren Steady-State- Talkonzentrationen vergleichbar mit der 40 mg Dosis bei Erwachsenen (Adalimumab-Monotherapie 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) und 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) bei Kombinationstherapie mit Methotrexat, die Messwerte wurden von Woche 20 bis 48 erhoben).
• -Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
• -Bei 21 Patienten unter einer stabilen Methotrexat-Therapie zeigten sich nach der Gabe von Adalimumab keine statistisch signifikanten Veränderungen bei den Serum-Methotrexat-Konzentrationsprofilen. Im Gegensatz dazu setzte Methotrexat nach Einmalbzw. Mehrfachapplikation die scheinbare Clearance von Adalimumab um 29% bzw. 44% herab (siehe «Interaktionen»).
• -Präklinische Daten
• -Auf der Grundlage von Studien zur Toxizität nach Einmaldosierung bzw. Mehrfachapplikation sowie zur Genotoxizität lassen die pr��klinischen Daten keine besondere Gefährdung für den Menschen erkennen.
• -Eine zur Entwicklungs-/perinatalen Toxizität durchgeführte Studie an Cynomolgus-Affen zeigte kaum schädliche Wirkungen auf Schwangerschaft und die Embryonalentwicklung. Verzögerte Verknöcherung trat bei den Föten der mit 30 und 100 mg/kg behandelten Muttertiere häufiger auf als bei der Kontrollgruppe. Die wiederholte Applikation von Adalimumab führte zu einer Akkumulation, und die Exposition der behandelten Muttertiere war wesentlich höher als bei der Therapie zu erwarten ist.
• -Aufgrund der Tatsache, dass keine geeigneten Modelle für einen Antikörper mit einer eingeschränkten Cross-Reaktivität gegenüber dem TNF von Nagetieren zur Verfügung stehen sowie der Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern bei Nagern wurden keine Studien zur Karzinogenität sowie zur Bewertung der Fertilit��t und der postnatalen Toxizität mit Adalimumab vorgenommen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Ein Einfluss von Adalimumab auf diagnostische Methoden ist nicht bekannt.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Injektionslösung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Die Fertigspritze und der Fertigpen sind in der Originalverpackung aufzubewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Eine einzelne Fertigspritze und ein einzelner Fertigpen dürfen für bis zu 28 Tage bei Temperaturen bis zu maximal 25 °C gelagert werden. Die Fertigspritze und der Fertigpen müssen vor Licht geschützt werden und müssen entsorgt werden, wenn sie nicht innerhalb dieser 28 Tage verwendet werden, auch wenn sie in den Kühlschrank zurückgelegt werden.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Imraldi Lösung zur Injektion ist für eine Anwendung unter der Anleitung sowie unter der Aufsicht eines Arztes/einer Ärztin gedacht. Nach einer entsprechenden Schulung hinsichtlich der Injektionsmethode können sich die Patienten Imraldi Lösung zur Injektion selbst injizieren, wenn ihr Arzt/ihre Ärztin das für angebracht hält und die erforderliche medizinische Nachsorge erfolgt.
• -Imraldi darf nicht in der gleichen Spritze mit einem anderen Arzneimittel gemischt werden.
• -Es wird empfohlen, nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien gemäss den lokalen Vorschriften zu entsorgen.
• -FÜR DIE PACKUNGSBEILAGE FÜR DIE FERTIGSPRITZE MIT NADELSCHUTZ (ANWENDUNG IN KRANKENHAEUSERN UND DURCH PFLEGEPERSONAL)
• -Hinweise für die Vorbereitung und die Gabe der Imraldi-Injektion:
• -Die folgenden Hinweise erläutern, wie Imraldi zu injizieren ist. Bitte lesen Sie diese Hinweise sorgfältig und führen Sie diese dann Schritt für Schritt aus.
• -Diese Injektion darf nicht in der gleichen Spritze oder Ampulle mit einem anderen Arzneimittel gemischt werden.
• -1)Vorbereitung
• -·Waschen Sie sich gründlich die Hände.
• -·Legen Sie die folgenden Dinge auf einer sauberen Oberfläche bereit:
• -·Eine Fertigspritze mit Imraldi Injektionslösung
• -·Zwei Alkoholtupfer
• -·Achten Sie auf das auf der Spritze angegebene Verfalldatum. Verwenden Sie das Produkt nicht, wenn dieses Datum bereits abgelaufen ist.
• -2)Auswahl und Vorbereitung der Einstichstelle
• -·Wählen Sie beim Patienten eine Stelle am Oberschenkel oder Bauch, ausgenommen den Bereich um den Nabel.
• -·Jede neue Injektion sollte mindestens 3 cm von der letzten Einstichstelle entfernt gegeben werden.
• -·Spritzen Sie nicht in einem Bereich, wo die Haut gerötet oder hart ist bzw. wo sich ein Bluterguss befindet. Das kann bedeuten, dass hier eine Infektion vorliegt.
• -·Reinigen Sie die Einstichstelle mit dem beigefügten Alkoholtupfer durch kreisende Bewegungen.
• -·Berühren Sie vor der Injektion diesen Bereich nicht wieder.
• -3)Das Injizieren von Imraldi
• -·Schütteln Sie die Spritze NICHT.
• -·Prüfen Sie das Aussehen der Imraldi Injektionslösung. Sie muss klar und farblos sein. Wenn die Injektionslösung trüb oder verfärbt ist oder Flocken oder Partikel aufweist, darf sie nicht verwendet werden. Verwenden Sie die Fertigspritze nicht, wenn sie gefroren oder direktem Sonnenlicht ausgesetzt war.
• -·Ziehen Sie die Kappe von der Spritzennadel ab. Achten Sie dabei darauf, dass Sie die Nadel nicht berühren bzw. dass die Nadel nicht mit anderen Oberflächen in Berührung kommt.
• -·Fassen Sie behutsam mit einer Hand den gereinigten Hautbereich und halten Sie diesen fest.
• -·Halten Sie mit der anderen Hand die Spritze mit der eingekerbten Seite nach oben in einem 45- Grad-Winkel zur Haut.
• -·Drücken Sie die Nadel mit einer schnellen, kurzen Bewegung ganz in die Haut.
• -·Lassen Sie die Haut mit der ersten Hand los.
• -·Drücken Sie den Kolben zum Injizieren der Lösung nach unten. Es kann zwischen 2 und 5 Sekunden dauern, bis die Spritze geleert ist.
• -·Wenn die Spritze leer ist, ziehen Sie die Nadel aus der Haut heraus. Achten Sie hier darauf, dass Sie dabei den gleichen Winkel wie beim Einstechen einhalten.
• -·Drücken Sie ein Stück Verbandmull etwa 10 Sekunden lang auf die Einstichstelle. Es kann zu einer leichten Blutung kommen. Die Einstichstelle soll nicht gerieben werden! Falls nötig kann ein Pflaster aufgeklebt werden.
• -4)Entsorgen von verbrauchtem Material
• -·Die Imraldi -Spritze darf NIEMALS erneut verwendet werden! Stecken Sie NIEMALS die Kappe wieder auf die Nadel.
• -·Entsorgen Sie sofort nach der Injektion von Imraldi die gebrauchte Spritze in einen speziellen Behälter gemäss den lokalen Vorschriften.
• -·Bewahren Sie diesen Behälter ausserhalb der Reichweite von Kindern auf.
• -Zulassungsnummer
• +Après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 40 mg, on observe une distribution lente du principe actif adalimumab.
• +Après administration unique par voie intraveineuse de doses comprises entre 0,25 et 10 mg/kg, le volume de distribution (Vss) s'élève à des valeurs comprises entre 4,7 et 6,0 litres, qui correspondent à une distribution homogène entre les liquides vasculaires et extravasculaires. Les concentrations d'adalimumab dans le liquide synovial observées chez différents patients atteints de polyarthrite rhumatoïde étaient comprises entre 31% et 96% des concentrations sériques calculées.
• +Métabolisme
• +Aucune donnée.
• +Élimination
• +Après l'administration par voie intraveineuse de doses uniques comprises entre 0,25 et 10 mg/kg, la clairance a atteint normalement des valeurs inférieures à 12 ml/heure. La demi-vie moyenne s'est élevée à environ deux semaines. La clairance normalisée en fonction du poids corporel est similaire entre les patients juvéniles et les patients adultes.
• +Dans le cadre d'études au long cours pendant lesquelles le médicament a été administré pendant plus de deux ans, aucun signe de modification de la clairance n'a été observé.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Les évaluations pharmacocinétiques des groupes de patients compilant les données de plus de 1300 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et de 171 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (âgés de 4 à 17 ans) ont révélé une clairance apparente plus élevée corrélée avec un poids corporel plus élevé. La clairance est également accrue en présence d'anticorps dirigés contre l'adalimumab. La cinétique de l'adalimumab n'a pas été étudiée chez les patients ayant une fonction rénale ou hépatique limitée.
• +Enfants et adolescents
• +Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
• +Après l'administration sous-cutanée de 24 mg/m2 (sans dépasser une dose maximale de 40 mg) toutes les deux semaines chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, les concentrations minimales moyennes à l'état d'équilibre étaient comparables à celles observées chez les adultes recevant la dose de 40 mg (adalimumab en monothérapie: 5,6 ± 5,6 µg/ml [102% CV] et 10,9 ± 5,2 µg/ml [47,7% CV] lors d'un traitement en association avec le méthotrexate; les valeurs ont été recueillies entre la semaine 20 et la semaine 48).
• +Interactions avec d'autres médicaments
• +Chez 21 patients suivant un traitement stable par méthotrexate, aucune modification statistiquement significative des profils de concentration sérique de méthotrexate n'a été observée après l'administration d'adalimumab. À l'inverse, le méthotrexate, après administration unique ou répétée, a abaissé la clairance apparente de l'adalimumab de 29% et 44% (voir «Interactions»).
• +Données précliniques
• +Sur la base d'études de toxicité après administration unique ou répétée, ainsi que d'études de génotoxicité, les données pr��cliniques n'ont pas mis en évidence de danger particulier pour l'homme.
• +Une étude de toxicité sur le développement périnatal et embryonnaire, menée sur des singes cynomolgus, n'a révélé quasiment aucun effet nocif pour la grossesse et le développement de l'embryon. On a observé chez les fœtus des animaux femelles traités par 30 et 100 mg/kg un retard dans l'ossification plus fréquent que dans le groupe de contrôle. L'administration répétée d'adalimumab a provoqué une accumulation et le niveau d'exposition des animaux femelles traités était nettement plus élevé que l’exposition prévue des doses thérapeutique humaines.
• +En raison du fait qu'il n'existe aucun modèle adapté d'anticorps ayant une réactivité croisée limitée contre le TNF des rongeurs et compte tenu du développement d'anticorps neutralisants chez les rongeurs, aucune étude de cancérogénicité ni d'évaluation de la fertilit�� et de la toxicité post-natale de l'adalimumab n'a été menée.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Comme aucune étude de compatibilité n'a été réalisée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Influence sur les méthodes de diagnostique
• +L’interférence de l'adalimumab avec les méthodes diagnostiques est inconnue.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +La préparation ne contient pas d'agent conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la solution pour injection prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement une fois que le produit est entamé.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C). Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie et le stylo prérempli dans leur emballage d'origine pour protéger leur contenu de la lumière.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Une seringue préremplie et un stylo prérempli peuvent être conservés à une température de 25 °C maximum pour une durée allant jusqu'à 28 jours. La seringue préremplie et le stylo prérempli doivent être conservés à l'abri de la lumière et doivent être éliminés, s'ils n'ont pas été utilisés dans ce délai de 28 jours, et ce même s'ils ont été remis au réfrigérateur entre-temps.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Imraldi solution pour injection est conçue pour l'injection sous la direction et la supervision d'un médecin. Après une formation adaptée aux méthodes d'injection, les patients peuvent s'injecter eux-mêmes la solution Imraldi pour injection lorsque le médecin estime que cela est opportun et lorsque le suivi médical nécessaire a bien lieu.
• +Imraldi ne doit pas être mélangé avec un autre médicament dans la même seringue.
• +Il est recommandé d'éliminer le médicament non utilisé ou les déchets conformément à la réglementation locale.
• +POUR LA NOTICE D'EMBALLAGE ACCOMPAGNANT LA SERINGUE PRÉREMPLIE AVEC PROTECTION D'AIGUILLE (UTILISATION À L'HÔPITAL PAR LE PERSONNEL SOIGNANT)
• +Instructions pour la préparation et l'administration de l'injection d'Imraldi:
• +Les instructions suivantes expliquent comment injecter Imraldi. Veuillez lire attentivement ces instructions et les suivre étape par étape.
• +Cette injection ne doit pas être mélangée avec un autre médicament dans la même seringue ni dans la même ampoule.
• +1)Préparation
• +·Lavez-vous soigneusement les mains.
• +·Placez les objets suivants sur une surface propre:
• +·Une seringue préremplie contenant la solution pour injection d'Imraldi
• +·Deux compresses imbibées d'alcool
• +·Vérifiez la date de péremption figurant sur la seringue. N'utilisez pas le produit si cette date est dépassée.
• +2)Choix et préparation du point d'injection
• +·Choisissez une zone sur la cuisse ou l'abdomen du patient, mais pas la zone autour du nombril.
• +·Chaque nouvelle injection doit être distante d'au moins 3 cm du point d'injection précédent.
• +·Ne pratiquez pas l’injection dans une zone où la peau est rouge, durcie ou présentant un hématome. Ce sont là des signes évocateurs d’une éventuelle infection.
• +·Par mouvements circulaires, nettoyez le point d’injection à l’aide du tampon imbibé d’alcool fourni avec le produit.
• +·Ne touchez plus cette zone avant l'injection.
• +3)Injection d'Imraldi
• +·N'agitez PAS la seringue.
• +·Vérifiez l'aspect visuel de la solution pour injection d'Imraldi. Elle doit être incolore et limpide. N'utilisez pas la solution si elle est opaque ou teintée ou si elle contient des flocons ou des particules. N'utilisez pas la seringue si elle a été congelée ou exposée directement aux rayons du soleil.
• +·Retirez le bouchon qui protège l'aiguille de la seringue. Ce faisant, veillez à ne pas toucher l'aiguille et évitez qu'elle puisse entrer en contact avec d'autres surfaces.
• +·Avec précaution, saisissez d'une main la zone de peau nettoyée et maintenez-la fermement.
• +·De l'autre main, tenez la seringue avec le côté portant une encoche dirigé vers le haut, de sorte à former un angle de 45° par rapport à la peau.
• +·Introduisez l'aiguille entièrement dans la peau par un mouvement rapide et court.
• +·Relâchez la peau, maintenue jusque-là par la première main.
• +·Enfoncez le piston vers le bas pour injecter la solution. Il peut s'écouler 2 à 5 secondes jusqu'à ce que la seringue soit vide.
• +·Lorsque la seringue est vide, retirez l'aiguille de la peau. Ce faisant, veillez à maintenir le même angle que lors de son insertion.
• +·Pressez un tampon de gaze sur le point d'injection pendant environ 10 secondes. Un léger saignement peut survenir. Ne frottez pas le point d'injection! Appliquez un pansement auto-adhésif au besoin.
• +4)Élimination des matériaux usagés
• +·NE réutilisez JAMAIS la seringue Imraldi! NE replacez JAMAIS le capuchon sur l'aiguille.
• +·Immédiatement après l'injection d'Imraldi, jetez la seringue usagée dans un récipient pour déchets spéciaux, conformément aux réglementations locales.
• +·Conservez ce récipient hors de portée des enfants.
• +Numéro d'autorisation
• -Packungen
• -Imraldi a 40 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze: 1 Fertigspritze und 2 Alkoholtupfer, 2 Fertigspritzen und 2 Alkoholtupfer und 6 Fertigspritzen und 6 Alkoholtupfer (B).
• -Imraldi 40 mg Injektionslösung in einem Fertigpen: 1 Fertigpen und 2 Alkoholtupfer, 2 Fertigpens und 2 Alkoholtupfer und 6 Fertigpens und 6 Alkoholtupfer (B).
• -Zulassungsinhaberin
• -Samsung Bioepis CH GmbH, Luzern.
• -Stand der Information
• -Juni 2020
• +Présentation
• +Imraldi 40 mg solution pour injection dans une seringue préremplie: 1 seringue préremplie et 2 tampons imbibés d’alcool, 2 seringues préremplies et 2 tampons imbibés d’alcool et 6 seringues préremplies et 6 tampons imbibés d’alcool (B).
• +Imraldi 40 mg solution pour injection en stylo prérempli: 1 stylo prérempli et 2 tampons imbibés d’alcool, 2 stylos préremplis et 2 tampons imbibés d’alcool et 6 stylos préremplis et 6 tampons imbibés d’alcool (B).
• +Titulaire de l'autorisation
• +Samsung Bioepis CH GmbH, Lucerne.
• +Mise à jour de l'information
• +Juin 2020