• -Nilemdo est utilisé en complément d'un régime alimentaire et en association avec la dose maximale tolérée d'une statine, avec ou sans autres traitements hypolipémiants, pour le traitement des patients adultes avec une maladie cardiovasculaire athérosclérotique avec manifestation clinique ou avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote qui nécessitent une réduction supplémentaire du LDL-C.
• -L'effet de Nilemdo sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas encore été déterminé à ce jour.
• +Hypercholestérolémie et dyslipidémie mixte
• +Nilemdo est indiqué en complément d'un régime alimentaire chez l'adulte présentant une hypercholestérolémie primaire (hétérozygote familiale et non familiale) ou une dyslipidémie mixte:
• +·en association avec une statine ou une statine avec d'autres traitements hypolipémiants chez les patients ne pouvant pas atteindre les objectifs de LDL-C sous statine à dose maximale tolérée ou
• +·en monothérapie ou en association avec d'autres traitements hypolipémiants chez les patients qui sont intolérants aux statines ou chez qui les statines sont contre-indiquées.
• +Maladie cardiovasculaire
• +Nilemdo est indiqué chez l'adulte présentant une maladie cardiovasculaire athérosclérotique avérée ou ayant un risque élevé de maladie cardiovasculaire athérosclérotique pour réduire le risque cardiovasculaire en diminuant le taux de LDL-C, en complément de la correction des autres facteurs de risque:
• +·chez les patients traités par une statine à la dose maximale tolérée avec ou sans ézétimibe, ou
• +·seul ou en association avec l'ézétimibe chez les patients qui sont intolérants aux statines ou chez qui les statines sont contre-indiquées.
• +Pour les résultats des études en termes d'effets sur le taux de LDL-C, d'événements cardiovasculaires et pour les populations étudiées, voir la rubrique «Propriétés/Effets».
• -Rupture tendineuse
• -Des cas de rupture tendineuse sont survenus. Le traitement par Nilemdo doit être interrompu dès les premiers signes de rupture tendineuse. Chez les patients présentant des antécédents de maladies tendineuses ou de ruptures tendineuses, l'utilisation de Nilemdo doit être évitée.
• -Le profil de sécurité de Nilemdo a été étudié dans 4 études cliniques contrôlées de phase 3 (N=3621) comprenant des patients souffrant d'hypercholestérolémie à la dose maximale tolérée de statines (2 études; n=3008) et des patients dont la dose maximale de statines tolérée était équivalente ou inférieure à la dose la plus faible autorisée (2 études; n=613). Les effets indésirables les plus fréquemment signalés avec Nilemdo lors des essais pivots étaient l'hyperuricémie (3,8%), la douleur à une extrémité (3,1%) et l'anémie (2,5%). Plus de patients traités par Nilemdo que de patients traités par placebo ont arrêté le traitement en raison de crampes musculaires (0,7% contre 0,3%), de diarrhées (0,5% contre < 0,1%), de douleurs à une extrémité (0,4% contre 0) et de nausées (0,3% contre 0,2%), même si les différences entre l'acide bempédoïque et le placebo n'étaient pas significatives..
• +Le profil de sécurité de Nilemdo a été étudié dans 4 études de phase 3 contrôlées par placebo sur l'hyperlipidémie primaire (N = 3621) comprenant des patients souffrant d'hypercholestérolémie à la dose maximale tolérée de statines (2 études; n = 3008) et des patients dont la dose maximale de statines tolérée était équivalente ou inférieure à la dose la plus faible autorisée (2 études; n = 613). Les effets indésirables les plus fréquemment signalés avec Nilemdo lors des essais pivots étaient l'hyperuricémie (3,8%), la douleur à une extrémité (3,1%), l'anémie (2,5%) et la goutte (1,4%). Plus de patients traités par Nilemdo que de patients traités par placebo ont arrêté le traitement en raison de crampes musculaires (0,7% contre 0,3%), de diarrhées (0,5% contre < 0,1%), de douleurs à une extrémité (0,4% contre 0) et de nausées (0,3% contre 0,2%), même si les différences entre l'acide bempédoïque et le placebo n'étaient pas significatives. Dans l'étude portant sur les résultats cardiovasculaires (n = 13 965), le profil de sécurité concordait avec le profil de sécurité global décrit dans les études de phase 3 sur l'hyperlipidémie primaire.
• -Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques contrôlées par placebo regroupées (N = 3621 patients) sont présentés ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence.
• +Les effets indésirables rapportés pour l'acide bempédoïque sur la base des taux d'incidence dans les études de phase 3 sur l'hyperlipidémie primaire et des taux d'incidence ajustés en fonction de l'exposition dans l'étude portant sur les résultats cardiovasculaires sont présentés ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence.
• -Affections cardiaques
• -Fréquents: Fibrillation auriculaire.
• -Occasionnels: élévation de la créatinine dans le sang, élévation de l'urée dans le sang, baisse du débit de filtration glomérulaire.
• -Affections des organes de reproduction et du sein
• -Occasionnels: Hyperplasie bénigne de la prostate.
• +Fréquents: Baisse du débit de filtration glomérulaire.
• +Occasionnels: Élévation de la créatinine dans le sang, élévation de l'urée dans le sang.
• -Hyperplasie bénigne de la prostate
• -Nilemdo a été associé à un risque accru d'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) ou de prostatomégalie chez les hommes sans antécédents connus d'HBP; la fréquence de survenue est de 1,1% sous Nilemdo contre 0,1% sous placebo. La pertinence clinique cette observation est inconnue.
• -Fibrillation auriculaire
• -Nilemdo a été associé à une arythmie de type fibrillation auriculaire; la fréquence de survenue est de 1,4% sous Nilemdo contre 0,9% sous placebo.
• -Des augmentations du taux sérique de transaminases (AST et/ou ALT) ont été rapportées chez les patients traités par Nilemdo. Dans les études cliniques contrôlées, l'incidence des augmentations (≥3× LSN) des taux de transaminases hépatiques s'élevait à 0,7% chez les patients traités par Nilemdo et à 0,3% dans le groupe placebo. Ces augmentations du taux de transaminases étaient en général asymptomatiques, n'étaient pas associées à des élévations des taux de bilirubine ≥2× LSN ni à une cholestase, et les taux sont revenus aux taux initiaux avec la poursuite du traitement ou après l'arrêt du traitement.
• +Des augmentations du taux sérique de transaminases (AST et/ou ALT) ont été rapportées chez les patients traités par Nilemdo. Dans les études de phase 3 sur l'hyperlipidémie primaire, l'incidence des augmentations (≥3× LSN) des taux de transaminases hépatiques s'élevait à 0,7% chez les patients traités par Nilemdo et à 0,3% dans le groupe placebo. Dans l'étude portant sur les résultats cardiovasculaires, des augmentations des taux de transaminases hépatiques >3× LSN sont également survenues plus fréquemment chez les patients traités par l'acide bempédoïque (1,6%) que chez les patients traités par placebo (1,0%). Ces augmentations du taux de transaminases étaient en général asymptomatiques, n'étaient pas associées à des élévations des taux de bilirubine ≥2× LSN ni à une cholestase, et les taux sont revenus aux taux initiaux avec la poursuite du traitement ou après l'arrêt du traitement.
• -Dans des études cliniques avec Nilemdo, des augmentations des taux sériques d'acide urique ont été rapportées, vraisemblablement du fait de l'inhibition de la sécrétion d'OAT2 dans les tubules rénaux (voir la rubrique «Interactions»). Dans les études contrôlées par placebo regroupées, on a observé, après 12 semaines de traitement par Nilemdo, une augmentation moyenne des taux d'acide urique de 0,8 mg/dl (47,6 micromoles/l) par rapport aux valeurs de départ. Les augmentations des taux sériques d'acide urique survenaient habituellement dans les 4 premières semaines de traitement, puis les taux revenaient à leur valeur initiale après l'arrêt du traitement. Des crises de goutte ont été rapportée chez 1,4% des patients traités par Nilemdo et chez 0,4% des patients sous placebo (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Dans chacun des groupes de traitement, les patients ayant rapporté des crises de goutte étaient plus susceptibles de présenter des antécédents médicaux de goutte et/ou des taux initiaux d'acide urique supérieurs à la LSN.
• +Dans des études cliniques avec Nilemdo, des augmentations des taux sériques d'acide urique ont été rapportées, vraisemblablement du fait de l'inhibition de la sécrétion d'OAT2 dans les tubules rénaux (voir la rubrique «Interactions»). Dans les études de phase 3 sur l'hyperlipidémie primaire, on a observé, après 12 semaines de traitement par Nilemdo, une augmentation moyenne des taux d'acide urique de 47,6 micromoles/l (0,8 mg/dl) par rapport aux valeurs de départ. Les augmentations des taux sériques d'acide urique survenaient habituellement dans les 4 premières semaines de traitement, puis les taux revenaient à leur valeur initiale après l'arrêt du traitement. Dans les études de phase 3 sur l'hyperlipidémie primaire, des crises de goutte ont été rapportées chez 1,4% des patients traités par Nilemdo et chez 0,4% des patients sous placebo (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Dans l'étude portant sur les résultats cardiovasculaires, une augmentation moyenne de 47,6 micromoles/l (0,8 mg/dl) des taux d'acide urique par rapport aux valeurs initiales a été observée après 3 mois chez les patients traités par l'acide bempédoïque, et des crises de goutte ont également été signalées plus fréquemment chez les patients traités par l'acide bempédoïque (3,1%) que chez les patients sous placebo (2,1%). Dans chacun des groupes de traitement, les patients ayant rapporté des crises de goutte étaient plus susceptibles de présenter des antécédents médicaux de goutte et/ou des taux initiaux d'acide urique supérieurs à la LSN.
• -Il a été démontré que l'acide bempédoïque augmente les taux sériques de créatinine et les taux d'azote uréique sanguin (Blood Urea Nitrogen, BUN). Dans les études contrôlées par placebo regroupées, une augmentation moyenne de 0,05 mg/dL (4,4 micromoles/L) des taux sériques de créatinine et une augmentation moyenne de 1,7 mg/dL (0,61 mmol/L) des taux de BUN par rapport aux taux initiaux ont été observées sous acide bempédoïque après 12 semaines de traitement. Les augmentations des taux sériques de créatinine et de BUN survenaient habituellement dans les 4 premières semaines de traitement, puis les taux se stabilisaient avant de revenir à leur valeur initiale après l'arrêt du traitement.
• +Il a été démontré que l'acide bempédoïque augmente les taux sériques de créatinine et les taux d'azote uréique sanguin (Blood Urea Nitrogen, BUN). Dans les études de phase 3 sur l'hyperlipidémie primaire, une augmentation moyenne de 4,4 micromoles/l (0,05 mg/dl) des taux sériques de créatinine et une augmentation moyenne de 0,61 mmol/l (1,7 mg/dl) des taux de BUN par rapport aux taux initiaux ont été observées sous acide bempédoïque après 12 semaines de traitement. Les augmentations des taux sériques de créatinine et de BUN survenaient habituellement dans les 4 premières semaines de traitement, puis les taux se stabilisaient avant de revenir à leur valeur initiale après l'arrêt du traitement. Des augmentations moyennes comparables des taux de créatinine sérique (5,8 micromoles/l [0,066 mg/dl]) et d'azote uréique sanguin (0,82 mmol/l [2,3 mg/dl]) ont été observées sous acide bempédoïque dans l'étude portant sur les résultats cardiovasculaires.
• -Des diminutions des taux d'hémoglobine ont été observées lors d'études cliniques avec Nilemdo. Dans les études contrôlées par placebo regroupées, une diminution des taux d'hémoglobine de ≥2 g/l et inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) par rapport aux taux initiaux a été observée chez 4,6% des patients du groupe Nilemdo, contre 1,9% des patients du groupe placebo. Des diminutions de plus de 5 g/dL et < à la LIN des taux d'hémoglobine ont été rapportées à des fréquences similaires dans les groupes traités par Nilemdo et placebo (0,2% et 0,2% respectivement). Les diminutions des taux d'hémoglobine survenaient habituellement dans les 4 premières semaines de traitement, puis les taux revenaient à leur valeur initiale après l'arrêt du traitement. Parmi les patients dont les taux d'hémoglobine à l'inclusion étaient normaux, les taux d'hémoglobine étaient inférieurs à la LIN pendant le traitement chez 1,4% des patients du groupe Nilemdo et chez 0,4% des patients du groupe placebo. Une anémie a été rapportée chez 2,5% des patients traités par Nilemdo et chez 1,6% des patients sous placebo.
• +Des diminutions des taux d'hémoglobine ont été observées lors d'études cliniques avec Nilemdo. Dans les études de phase 3 sur l'hyperlipidémie primaire, une diminution des taux d'hémoglobine de ≥2 g/dl et inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) par rapport aux taux initiaux a été observée chez 4,6% des patients du groupe Nilemdo, contre 1,9% des patients du groupe placebo. Des diminutions de plus de 5 g/dL et < à la LIN des taux d'hémoglobine ont été rapportées à des fréquences similaires dans les groupes traités par Nilemdo et placebo (0,2% et 0,2% respectivement). Les diminutions des taux d'hémoglobine survenaient habituellement dans les 4 premières semaines de traitement, puis les taux revenaient à leur valeur initiale après l'arrêt du traitement. Parmi les patients dont les taux d'hémoglobine à l'inclusion étaient normaux, les taux d'hémoglobine étaient inférieurs à la LIN pendant le traitement chez 1,4% des patients du groupe Nilemdo et chez 0,4% des patients du groupe placebo. Dans les études de phase 3 sur l'hyperlipidémie primaire, une anémie a été rapportée chez 2,5% des patients traités par Nilemdo et chez 1,6% des patients sous placebo. Dans l'étude portant sur les résultats cardiovasculaires, des baisses comparables des taux d'hémoglobine ont été observées et une anémie a également été rapportée plus fréquemment chez les patients traités par l'acide bempédoïque (4,7%) que chez les patients sous placebo (3,9%).
• -Parmi les 3621 patients traités dans les études acide bempédoïque contre placebo, 2098 (58%) avaient plus de 65 ans. Aucune différence générale en termes de sécurité n'a été observée entre la population âgée et la population plus jeune.
• +Parmi les 3621 patients traités par l'acide bempédoïque dans les études de phase 3 sur l'hyperlipidémie primaire, 2098 (58%) avaient plus de 65 ans. Dans l'étude portant sur les résultats cardiovasculaires, 4141 patients (59%) traités par l'acide bempédoïque étaient âgés de ≥65 ans et 1066 (15%) des patients traités par l'acide bempédoïque étaient âgés de ≥75 ans. Aucune différence générale en termes de sécurité n'a été observée entre la population âgée et la population plus jeune.
• -L'efficacité de Nilemdo a été étudiée dans deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, impliquant 3009 patients adultes présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou maladie cardiovasculaire athérosclérotique établie. Parmi eux, 2010 ont été randomisés dans le groupe de traitement recevant Nilemdo. Tous les patients ont reçu une dose de 180 mg de Nilemdo ou un placebo par voie orale une fois par jour. 97% des patients prenaient un traitement de fond hypolipémiant consistant en une dose maximale tolérée de statine, avec ou sans autres traitements modifiant les lipides, et présentaient un risque cardiovasculaire élevé ou très élevé.
• +Efficacité et sécurité cliniques dans l'hypercholestérolémie primaire et la dyslipidémie mixte
• +L'efficacité de Nilemdo a été étudiée dans quatre études de phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo sur l'hyperlipidémie primaire impliquant 3623 patients adultes présentant une hypercholestérolémie ou une dyslipidémie mixte, dont 2425 patients randomisés dans le groupe traité par l'acide bempédoïque. Tous les patients ont reçu une dose de 180 mg de Nilemdo ou un placebo par voie orale une fois par jour. Dans deux études, les patients prenaient un traitement de fond hypolipémiant consistant en une dose maximale tolérée de statine avec ou sans autres traitements modifiant les lipides. Deux études ont été menées chez des patients présentant une intolérance aux statines documentée. Le critère principal d'efficacité dans toutes les études de phase 3 était le pourcentage moyen de réduction du taux de LDL-C entre le début de l'étude et la semaine 12, comparativement au placebo.
• -L'étude 1002-047 était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 52 semaines chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire athérosclérotique (ASCVD) et/ou une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH). L'efficacité de Nilemdo a été évaluée à la semaine 12. L'étude a inclus 779 patients randomisés selon un rapport 2:1 pour être traités soit par Nilemdo (n = 522), soit par placebo (n = 257) en tant qu'adjuvant à un traitement hypolipémiant à la dose maximale tolérée. Un traitement hypolipémiant à la dose maximale tolérée a été défini comme la dose maximale tolérée de statine (y compris des traitements de statine avec une prise autre que quotidienne et des doses nulles à très faibles) seule ou en combinaison avec d'autres thérapies hypolipémiantes Les patients traités par simvastatine à raison de 40 mg par jour ou plus étaient exclus de l'étude.
• -Dans l'ensemble, l'âge moyen au début de l'étude était de 64 ans (intervalle: 28 à 91 ans), 51% étaient âgés de ≥65 ans, 36% étaient des femmes, 94% étaient d'origine caucasienne, 5% étaient d'origine africaine ou afro-américaine et 1% étaient d'origine asiatique. Le taux moyen initial de LDL-C était de 120,4 mg/dl (3,1 mmol/l) et le taux médian initial de hsCRP était de 1,7 mg/l. Au moment de la randomisation, 91% des patients recevaient un traitement par statine et 53% recevaient un traitement par statine d'intensité élevée. Entre le début de l'étude et la semaine 12, on a observé entre le groupe Nilemdo et le groupe placebo une différence de -17 % sur la variation moyenne en pourcentage des taux de LDL-C (IC à 95%: -21%, -14%; p < 0,001).
• -L'étude 1002-040 était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 52 semaines, évaluant la sécurité et l'efficacité de l'acide bempédoïque chez les patients présentant une ASCVD et/ou une HeFH. L'efficacité de Nilemdo a été évaluée à la semaine 12. L'étude a inclus 2230 patients randomisés selon un rapport 2:1 pour être traités soit par Nilemdo (n = 1488), soit par placebo (n = 742) en tant qu'adjuvant à un traitement hypolipémiant à la dose maximale tolérée. Un traitement hypolipémiant à la dose maximale tolérée a été défini comme la dose maximale tolérée de statine (y compris des traitements de statine avec une prise autre que quotidienne et des doses très faibles) seule ou en combinaison avec d'autres thérapies hypolipémiantes Les patients traités par simvastatine à raison de 40 mg par jour ou plus ou par inhibiteur de la PCSK9 étaient exclus de l'étude.
• -Dans l'ensemble, l'âge moyen au début de l'étude était de 66 ans (intervalle: 24 à 88 ans), 61% étaient âgés de ≥65 ans, 27% étaient des femmes, 96% étaient d'origine caucasienne, 3% étaient d'origine africaine ou afro-américaine et 1% étaient d'origine asiatique. Le taux moyen initial de LDL-C était de 103,2 mg/dl (2,7 mmol/l) et le taux médian initial de hsCRP était de 1,5 mg/l. Au moment de la randomisation, tous les patients recevaient un traitement par statine et 50 % recevaient un traitement par statine d'intensité élevée. Entre le début de l'étude et la semaine 12, on a observé entre le groupe Nilemdo et le groupe placebo une différence de -18% sur la variation moyenne en pourcentage des taux de LDL-C (IC à 95%: -20%, -16%; p < 0,001). Une proportion significativement plus élevée de patients a atteint des taux de LDL-C < 70 mg/dl (< 1,81 mmol/l) dans le groupe Nilemdo comparativement au groupe placebo à la semaine 12 (32% contre 9%, p < 0,001).
• +L'étude 1002-047 était une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 52 semaines sur l'hyperlipidémie primaire chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire athérosclérotique (ASCVD) et/ou une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH). L'efficacité de Nilemdo a été évaluée à la semaine 12. L'étude a inclus 779 patients randomisés selon un rapport 2:1 pour être traités soit par Nilemdo (n = 522), soit par placebo (n = 257) en tant qu'adjuvant à un traitement hypolipémiant à la dose maximale tolérée. Un traitement hypolipémiant à la dose maximale tolérée a été défini comme la dose maximale tolérée de statine (y compris des traitements de statine avec une prise autre que quotidienne et des doses nulles à très faibles) seule ou en combinaison avec d'autres thérapies hypolipémiantes Les patients traités par simvastatine à raison de 40 mg par jour ou plus étaient exclus de l'étude.
• +Dans l'ensemble, l'âge moyen au début de l'étude était de 64 ans (intervalle: 28 à 91 ans), 51% étaient âgés de ≥65 ans, 36% étaient des femmes, 94% étaient d'origine caucasienne, 5% étaient d'origine africaine ou afro-américaine et 1% était d'origine asiatique. Le taux moyen initial de LDL-C était de 3,1 mmol/l (120,4 mg/dl) et le taux médian initial de hsCRP était de 1,7 mg/l. Au moment de la randomisation, 91% des patients recevaient un traitement par statine et 53% recevaient un traitement par statine d'intensité élevée. Entre le début de l'étude et la semaine 12, on a observé entre le groupe Nilemdo et le groupe placebo une différence de -17 % sur la variation moyenne en pourcentage des taux de LDL-C (IC à 95%: -21%, -14%; p < 0,001).
• +L'étude 1002-040 était une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 52 semaines, sur l'hyperlipidémie primaire évaluant la sécurité et l'efficacité de l'acide bempédoïque chez les patients présentant une ASCVD et/ou une HeFH. L'efficacité de Nilemdo a été évaluée à la semaine 12. L'étude a inclus 2230 patients randomisés selon un rapport 2:1 pour être traités soit par Nilemdo (n = 1488), soit par placebo (n = 742) en tant qu'adjuvant à un traitement hypolipémiant à la dose maximale tolérée. Un traitement hypolipémiant à la dose maximale tolérée a été défini comme la dose maximale tolérée de statine (y compris des traitements de statine avec une prise autre que quotidienne et des doses très faibles) seule ou en combinaison avec d'autres thérapies hypolipémiantes Les patients traités par simvastatine à raison de 40 mg par jour ou plus ou par inhibiteur de la PCSK9 étaient exclus de l'étude.
• +Dans l'ensemble, l'âge moyen au début de l'étude était de 66 ans (intervalle: 24 à 88 ans); 61% étaient âgés de ≥65 ans, 27% étaient des femmes, 96% étaient d'origine caucasienne, 3% étaient d'origine africaine ou afro-américaine et 1% était d'origine asiatique. Le taux moyen initial de LDL-C était de 2,7 mmol/l (103,2 mg/dl) et le taux médian initial de hsCRP était de 1,5 mg/l. Au moment de la randomisation, tous les patients recevaient un traitement par statine et 50 % recevaient un traitement par statine d'intensité élevée. Entre le début de l'étude et la semaine 12, on a observé entre le groupe Nilemdo et le groupe placebo une différence de -18 % sur la variation moyenne en pourcentage des taux de LDL-C (IC à 95%: -20%, -16%; p < 0,001). Une proportion significativement plus élevée de patients a atteint des taux de LDL-C < 1,81 mmol/l (< 70 mg/dl) dans le groupe Nilemdo comparativement au groupe placebo à la semaine 12 (32% contre 9%; p < 0,001).
• +Patients intolérants aux statines
• +L'étude 1002-048 était une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 12 semaines sur l'hyperlipidémie primaire visant à évaluer l'efficacité de Nilemdo en comparaison avec un placebo dans la diminution du taux de LDL-C lorsqu'il est associé à l'ézétimibe chez des patients présentant un taux élevé de LDL-C, des antécédents médicaux d'intolérance aux statines et ne pouvant tolérer une dose plus élevée que la dose de statine initiale la plus faible autorisée. L'étude a évalué 269 patients randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit de l'acide bempédoïque (n = 181), soit un placebo (n = 88) comme adjuvant d'un traitement par ézétimibe 10 mg par jour pendant 12 semaines.
• +Dans l'ensemble, l'âge moyen au début de l'étude était de 64 ans (intervalle: 30 à 86 ans), 55% étaient âgés de ≥65 ans, 61% étaient des femmes, 89% étaient d'origine caucasienne, 8% étaient d'origine africaine ou afro-américaine, 2% étaient d'origine asiatique et 1% avait des origines ethniques autres. Le taux moyen initial de LDL-C était de 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). Au moment de la randomisation, 33% des patients traités par l'acide bempédoïque contre 28% des patients sous placebo recevaient un traitement par statine à une dose inférieure ou égale à la dose la plus faible autorisée. L'administration d'acide bempédoïque a réduit de manière significative le taux de LDL-C entre le début de l'étude et la semaine 12 par comparaison au placebo (p < 0,001). L'administration d'acide bempédoïque a également réduit de manière significative les taux de non-HDL-C, d'apo B et de CT.
• +L'étude 1002-046 était une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 24 semaines sur l'hyperlipidémie primaire, visant à évaluer l'efficacité de Nilemdo en comparaison avec un placebo chez des patients présentant un taux élevé de LDL-C, des antécédents médicaux d'intolérance aux statines ou d'incapacité à tolérer deux statines ou plus, dont une à la plus faible dose. Les patients capables de tolérer une dose inférieure à la dose initiale autorisée d'une statine ont été autorisés à conserver cette dose pendant l'étude. L'efficacité de l'acide bempédoïque a été évaluée à la semaine 12. L'étude a inclus 345 patients randomisés selon un rapport 2:1 pour être traités soit par l'acide bempédoïque (n = 234), soit par un placebo (n = 111) pendant 24 semaines. Au moment de la randomisation, 8% des patients sous acide bempédoïque contre 10% des patients sous placebo, recevaient un traitement à base de statines à des doses inférieures aux plus faibles doses autorisées et 36% des patients sous acide bempédoïque contre 30% des patients sous placebo suivaient d'autres thérapies hypolipémiantes sans statine.
• +Dans l'ensemble, l'âge moyen au début de l'étude était de 65 ans (intervalle: 26 à 88 ans), 58% étaient âgés de ≥65 ans, 56% étaient des femmes, 89% étaient d'origine caucasienne, 8% étaient d'origine africaine ou afro-américaine, 2% étaient d'origine asiatique et 1% avait des origines ethniques autres. Le taux moyen de LDL-C au début de l'étude était de 4,1 mmol/l (157,6 mg/dl).
• +L'administration d'acide bempédoïque a réduit de manière significative le taux de LDL-C entre le début de l'étude et la semaine 12 par comparaison au placebo (p < 0,001). L'administration d'acide bempédoïque a également réduit de manière significative les taux de non-HDL-C, d'apo B et de CT.
• +Traitement en l'absence de thérapies hypolipémiantes
• +Dans l'étude 1002-046, 133 patients du groupe acide bempédoïque et 67 patients du groupe placebo ne suivaient aucun traitement de fond hypolipémiant. Dans ce sous-groupe, l'administration d'acide bempédoïque a réduit de manière significative le taux de LDL-C entre le début de l'étude et la semaine 12 par comparaison au placebo. Entre le début de l'étude et la semaine 12, on a observé entre le groupe acide bempédoïque et le groupe placebo une différence de -22,1 % sur la variation moyenne en pourcentage des taux de LDL-C (IC: -26.8%, -17.4%; p < 0,001).
• +Dans les quatre études, les effets maximums de réduction du taux de LDL-C ont été observés dès la semaine 4 et l'efficacité a été maintenue tout au long des études. Ces résultats étaient cohérents dans tous les sous-groupes étudiés pour toutes les études, y compris en ce qui concerne l'âge, le sexe, la race, l'origine ethnique, les antécédents de diabète, le taux initial de LDL-C, l'indice de masse corporelle (IMC), le statut HeFH et les traitements de fond.
• +Efficacité et sécurité cliniques dans la prévention des événements cardiovasculaires
• +L'étude 1002-043 était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, fondée sur la survenue d'événements, menée chez 13 970 patients adultes présentant une maladie cardiovasculaire (MCV) athérosclérotique avérée (70%) ou ayant un risque élevé de MCV athérosclérotique (30%). Les patients présentant une MCV avérée avaient des antécédents documentés de maladie coronarienne, d'artériopathie oblitérante périphérique symptomatique et/ou d'athérosclérose cérébrovasculaire. Les patients ne présentant pas de MCV avérée étaient considérés comme ayant un risque élevé de MCV si au moins l'un des critères suivants était rempli: (1) diabète (de type 1 ou de type 2) chez les femmes âgées de plus de 65 ans ou chez les hommes âgés de plus de 60 ans, ou (2) score de risque de Reynolds > 30% ou score de risque SCORE > 7,5% sur 10 ans, ou (3) score calcique coronaire > 400 unités Agatston à tout moment dans le passé. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Nilemdo 180 mg par jour (n = 6 992), soit le placebo (n = 6 978) seul ou en plus d'autres traitements de fond hypolipémiants qui pouvaient comprendre des statines à très faibles doses. Au total, plus de 95% des patients ont été suivis jusqu'à la fin de l'étude ou jusqu'au décès et moins de 1% des patients ont été perdus de vue (Lost-to-Follow-up). La durée médiane de suivi était de 3,4 ans.
• +L'âge moyen au début de l'étude était de 65,5 ans, 48% des participants étaient des femmes et 91% étaient d'origine caucasienne. Les caractéristiques initiales supplémentaires sélectionnées étaient les suivantes: hypertension (85%), diabète (46%), pré-diabète (42%), tabagisme actuel (22%), DFGe <60 ml/min/1,73 m2 (21%) et indice de masse corporelle moyen de 29,9 kg/m2. Le taux moyen initial de LDL-C était de 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Au début de l'étude, 41% des patients recevaient au moins un traitement hypolipémiant, dont l'ézétimibe (12%) et des statines à très faibles doses (23%).
• +Par rapport au placebo, Nilemdo a réduit significativement de 13% le risque d'événements indésirables cardiovasculaires majeurs du critère principal composite (MACE-4), comprenant le décès de cause cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal, l'accident vasculaire cérébral non fatal ou la revascularisation coronaire (hazard ratio: 0,87; IC à 95%: 0,79, 0,96; p = 0,0037). Par ailleurs, le risque d'événements du principal critère secondaire composite MACE-3 (décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal) a été réduit significativement de 15% par rapport au placebo (hazard ratio: 0,85; IC à 95%: 0,76, 0,96; p = 0,0058). Les résultats pour le critère principal composite étaient généralement concordants dans les sous-groupes prédéfinis (âge à l'inclusion dans l'étude, race, origine ethnique, sexe, catégorie LDL-C, traitement par une statine, traitement par l'ézétimibe et présence d'un diabète). L'effet du traitement par Nilemdo sur les composantes individuelles du critère d'évaluation principal comprenait notamment une réduction de 27% du risque d'infarctus du myocarde non fatal et de 19% du risque de revascularisation coronaire en comparaison avec le placebo. Il n'a pas été observé de différence statistiquement significative par rapport au placebo dans la réduction des accidents vasculaires cérébraux non fatals et du risque de décès de cause cardiovasculaire.
• +De plus, entre le début de l'étude et le mois 6, on a observé entre le groupe Nilemdo et le groupe placebo une différence de -20% sur la variation moyenne en pourcentage des taux de LDL-C (IC à 95%: -21%, -19%).
• -L'acide bempédoïque n'était ni tératogène ni toxique pour les embryons ou les fœtus chez la lapine gravide à des doses allant jusqu'à 80 mg/kg/jour, soit 12 fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg. Chez les rates gravides auxquelles des doses de 10, 30 ou 60 mg/kg/jour d'acide bempédoïque ont été administrées durant l'organogenèse, le nombre de fœtus viables et le poids de ces derniers ont diminué à une dose ≥30 mg/kg/jour, soit 4 fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg. Une augmentation de l'incidence d'altérations du squelette fœtal(scapula et côtes déformées) a été observée à toutes les doses, à des expositions inférieures à l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg. Dans une étude sur le développement pré- et postnatal menée chez des rates gravides auxquelles des doses de 5, 10, 20 ou 30 mg/kg/jour d'acide bempédoïque ont été administrées au cours de la gestation et la lactation, on a observé des effets indésirables néfastes pour la mère à une dose ≥20 mg/kg/jour ainsi que des réductions du nombre de jeunes rats vivants ainsi que du taux de survie, de la croissance et de la capacité d'apprentissage et de mémoire des jeunes rats à une dose ≥10 mg/kg/jour; l'exposition des mères à 10 mg/kg/jour était inférieure à l'exposition humaine à une dose de 180 mg.
• +L'acide bempédoïque n'était ni tératogène ni toxique pour les embryons ou les fœtus chez la lapine gravide à des doses allant jusqu'à 80 mg/kg/jour, soit 12 fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg. Chez les rates gravides auxquelles des doses de 10, 30 ou 60 mg/kg/jour d'acide bempédoïque ont été administrées durant l'organogenèse, le nombre de fœtus viables et le poids de ces derniers ont diminué à une dose ≥30 mg/kg/jour, soit 4 fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg. Une augmentation de l'incidence d'altérations du squelette fœtal (scapula et côtes déformées) a été observée à toutes les doses, à des expositions inférieures à l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg. Dans une étude sur le développement pré- et postnatal menée chez des rates gravides auxquelles des doses de 5, 10, 20 ou 30 mg/kg/jour d'acide bempédoïque ont été administrées au cours de la gestation et la lactation, on a observé des effets indésirables néfastes pour la mère à une dose ≥20 mg/kg/jour ainsi que des réductions du nombre de jeunes rats vivants ainsi que du taux de survie, de la croissance et de la capacité d'apprentissage et de mémoire des jeunes rats à une dose ≥10 mg/kg/jour; l'exposition des mères à 10 mg/kg/jour était inférieure à l'exposition humaine à une dose de 180 mg.
• -67583 (Swissmedic).
• +67583 (Swissmedic)
• -Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zurich.
• +Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zurich
• -Décembre 2020.
• +Novembre 2024