• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Bempedoinsäure.
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern:
• -Lactose-Monohydrat 30 mg; Mikrokristalline Cellulose; Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A); Hydroxypropylcellulose; Magnesiumstearat; Hochdisperses Siliciumdioxid.
• -Filmüberzug:
• -Poly(vinylalkohol), Talkum, Titandioxid, Macrogol.
• -Jede Filmtablette enthält 0,97 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Acide bempédoïque.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé:
• +Lactose monohydraté 30 mg; cellulose microcristalline; carboxyméthylamidon sodique (type A); hydroxypropylcellulose; stéarate de magnésium; silice colloïdale anhydre.
• +Pelliculage:
• +Poly (alcool vinylique), talc, dioxyde de titane, macrogol.
• +Chaque comprimé pelliculé contient 0,97 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Nilemdo wird zusätzlich zu einer Diät und in Kombination mit einem Statin, in der maximal verträglichen Dosis, mit oder ohne andere lipidsenkende Therapien angewendet zur Behandlung bei Erwachsenen mit klinisch manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung oder heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die eine zusätzliche LDL-C-Senkung benötigen.
• -Die Wirkung von Nilemdo auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist bisher noch nicht bestimmt.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Nilemdo ist eine Filmtablette mit 180 mg einmal täglich.
• -Dosisanpassungen bei Einnahme von Begleitmedikationen
• -Für Dosierungsempfehlungen bei Einnahme von Begleitmedikationen siehe Abschnitte «Interaktionen».
• -Gleichzeitige Therapie mit Simvastatin
• -Bei gemeinsamer Gabe von Nilemdo und Simvastatin ist die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich (oder 40 mg täglich bei Patienten, die 80 mg Simvastatin täglich bei Langzeitanwendung ohne Anzeichen von Muskeltoxizität vertragen) zu begrenzen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Besondere Patientengruppen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Daten vor. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind regelmässige Leberfunktionstests in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) liegen nur wenige Daten vor, und dialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (End-Stage Renal Disease, ESRD) wurden nicht untersucht. Bei diesen Patienten kann eine zusätzliche Ãœberwachung auf Nebenwirkungen gerechtfertigt sein, wenn Nilemdo angewendet wird (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nilemdo bei Kindern und Jugendlichen im Alter von weniger als 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Die Tabletten werden unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen. Die Tablette ist im Ganzen zu schlucken.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.
• -·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -·Gleichzeitige Verabreichung mit Simvastatin Dosen > 40 mg täglich (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»)
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Sehnenruptur
• -Es sind Fälle von Sehnenruptur aufgetreten. Beim ersten Anzeichen einer Sehnenruptur ist Nilemdo abzusetzen. Bei Patienten mit Sehnenerkrankungen oder Sehnenrupturen in der Vorgeschichte ist die Anwendung von Nilemdo zu vermeiden.
• -Mögliches Risiko einer Myopathie bei gleichzeitiger Anwendung mit Statinen
• -Bempedoinsäure erhöht die Plasmakonzentrationen von Statinen (siehe Abschnitt «Indikationen»). Patienten, die Nilemdo als adjuvante Therapie zu einem Statin erhalten, sind auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung hoher Statin-Dosen zu überwachen. Statine verursachen gelegentlich eine Myopathie. In seltenen Fällen kann die Myopathie die Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen als sekundärer Effekt einer Myoglobinurie annehmen und zum Tod führen. Alle Patienten, die Nilemdo zusätzlich zu einem Statin erhalten, sind auf das potenziell erhöhte Risiko einer Myopathie hinzuweisen und sind anzuweisen, alle ungeklärten Muskelschmerzen, jede Muskelempfindlichkeit bzw. jede Muskelschwäche unverzüglich zu melden. Wenn diese Symptome auftreten, während ein Patient die Behandlung mit Nilemdo und einem Statin erhält, sind eine geringere Dosis desselben Statins oder ein alternatives Statin bzw. das Absetzen von Nilemdo und die Einleitung einer alternativen lipidsenkenden Therapie unter engmaschiger Ãœberwachung der Lipidspiegel und der Nebenwirkungen in Erwägung zu ziehen. Wenn eine Myopathie anhand eines Kreatinphosphokinase(CPK)-Spiegels >10 × obere Normgrenze (Upper Limit of Normal, ULN) bestätigt wird, sind Nilemdo und alle Statine, die der Patient gleichzeitig einnimmt, unverzüglich abzusetzen.
• -Myositis mit einem CPK-Spiegel >10 × ULN wurde im Zusammenhang mit Bempedoinsäure und einer Hintergrundtherapie mit 40 mg Simvastatin in seltenen Fällen berichtet. Simvastatin-Dosen von >40 mg dürfen in Kombination mit Nilemdo nicht angewendet werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Nilemdo mit Pravastatin in einer Dosierung von mehr als 40 mg täglich ist zu vermeiden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Erhöhter Harnsäurespiegel im Serum
• -Es sind Fälle von erhöhter Harnsäurekonzentration im Serum aufgetreten. Bempedoinsäure kann den Harnsäurespiegel im Serum aufgrund einer Hemmung des renal-tubulären OAT2 erhöhen und eine Hyperurikämie verursachen oder verschlimmern sowie zu einer Verschlimmerung von Gicht bei Patienten mit einer Vorgeschichte von bzw. Prädisposition für Gicht führen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Harnsäurekonzentration ist regelmässig zu bestimmen wie klinisch angezeigt. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Hyperurikämie zu überwachen und gegebenenfalls mit uratsenkenden Arzneimitteln zu behandeln. Die Behandlung mit Nilemdo ist abzusetzen, wenn Hyperurikämie zusammen mit Gichtsymptomen auftritt.
• -Erhöhte Leberenzyme
• -In klinischen Studien wurden Erhöhungen der Leberenzyme Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) auf >3 × ULN im Zusammenhang mit Bempedoinsäure berichtet. Diese Erhöhungen waren bisher asymptomatisch und nicht mit Erhöhungen des Bilirubins auf ≥2 × ULN oder einer Cholestase assoziiert und haben sich bei fortgesetzter Behandlung oder nach Absetzung der Therapie wieder auf den Ausgangswert normalisiert. Bei Einleitung der Therapie sind Leberfunktionstests durchzuführen. Die Behandlung mit Nilemdo ist abzusetzen, wenn eine Erhöhung der Transaminasen auf >3 × ULN persistiert (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Leberfunktionsstörung
• -Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind regelmässige Leberfunktionstests in Erwägung zu ziehen
• -Nierenfunktionsstörung
• -Die Erfahrungen mit Nilemdo bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (definiert als eGFR < 30 ml/min/1.73 m2) sind begrenzt und dialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Bei diesen Patienten kann eine zusätzliche Ãœberwachung auf Nebenwirkungen erforderlich sein, wenn Nilemdo angewendet wird.
• -Sonstige Bestandteile
• -Nilemdo enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 180 mg Filmtablette (Tagesdosis), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Wirkung von Nilemdo auf andere Arzneimittel
• -Statine
• -Die pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Bempedoinsäure 180 mg und Simvastatin 40 mg, Atorvastatin 80 mg, Pravastatin 80 mg und Rosuvastatin 40 mg wurden in klinischen Studien untersucht.
• -Simvastatin: Die Anwendung einer Einzeldosis Simvastatin 40 mg zusammen mit Bempedoinsäure 180 mg im Steady-State führte zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatinsäure auf das 2-Fache. Bei gemeinsamer Gabe von Nilemdo und Simvastatin ist die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich (oder 40 mg täglich bei Patienten, die 80 mg Simvastatin täglich bei Langzeitanwendung ohne Anzeichen von Muskeltoxizität vertragen) zu begrenzen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dosierungsempfehlungen für Simvastatin siehe Fachinformation von Simvastatin.
• -Pravastatin: Die Anwendung von Pravastatin 80 mg zusammen mit Bempedoinsäure 180 mg im Steady-State führte bei gesunden Probanden zu einem Anstieg der Fläche unter der Kurve (Area Under the Curve, AUC) und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Pravastatin um 46 % (auf das 1.5-Fache) bzw. 36 % (auf das 1.4-Fache). Die Anwendung von Pravastatin 40 mg zusammen mit Bempedoinsäure 240 mg im Steady-State führte bei gesunden Probanden zu einem Anstieg der AUC und der Cmax von Pravastatinsäure um 99 % (auf das 2-Fache) bzw. 104 % (auf das 2-Fache). Bei gemeinsamer Gabe von Nilemdo und Pravastatin sollten Dosen von Pravastatin höher als 40 mg täglich vermieden werden.
• -Atorvastatin und Rosuvastatin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Bempedoinsäure 180 mg wurde ein Anstieg der AUC von Atorvastatin und Rosuvastatin (gegeben als Einzeldosen) und/oder ihrer Hauptmetaboliten auf das 1,4- bis 1,5-Fache beobachtet. Ein höherer Anstieg wurde beobachtet, wenn diese Statine gleichzeitig mit einer supratherapeutischen Dosis von 240 mg Bempedoinsäure angewendet wurden.
• -Transportervermittelte Interaktionen
• -Bempedoinsäure und sein Glukuronid führen in klinisch relevanten Konzentrationen zu einer schwachen Inhibition von OATP1B1 und OATP1B3. Die gleichzeitige Anwendung von Bempedoinsäure und Arzneimitteln, die Substrate von OATP1B1 oder OATP1B3 sind (d.h. Bosentan, Fimasartan, Asunaprevir, Glecaprevir, Grazoprevir, Voxilaprevir und Statine wie Atorvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin und Simvastatin) kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen.
• -Bempedoinsäure inhibiert OAT2 in vitro, wobei es sich möglicherweise um den Mechanismus handelt, der für geringfügige Erhöhungen des Serumkreatinins und der Harnsäure verantwortlich ist (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Inhibition von OAT2 durch Bempedoinsäure kann ausserdem potenziell die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von OAT2 sind. Bempedoinsäure kann ferner in klinisch relevanten Konzentrationen zu einer schwachen Inhibition von OAT3 führen.
• -Ezetimib
• -Nach Einnahme einer Einzeldosis Ezetimib bei Steady-State-Konzentrationen von Bempedoinsäure betrugen die Anstiege der AUC und der Cmax von Ezetimib weniger als 20 %. Die AUC und Cmax von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und dessen Glukuronidform) und von Ezetimib-Glukuronid stiegen jeweils um das ca. 1,6- bzw. 1,8-Fache. Diese Erhöhung ist wahrscheinlich auf eine Inhibition von OATP1B1 durch Bempedoinsäure zurückzuführen, die zu einer geringeren Aufnahme in der Leber und somit zu einer verminderten Elimination von Ezetimib-Glukuronid führt. Diese Anstiege haben keine klinische Bedeutung und haben keinen Einfluss auf die Dosierungsempfehlungen.
• -Warfarin
• -In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Bempedoinsäure CYP2C9 weder hemmt noch induziert. Da Warfarin in erster Linie über CYP2C9 eliminiert wird, ist nicht zu erwarten, dass dessen Pharmakokinetik durch Bempedoinsäure beeinflusst wird, es wird jedoch empfohlen, bei gemeinsamer Anwendung von Bempedoinsäure und Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion die International Normalised Ratio (INR) angemessen zu überwachen.
• -Andere Interaktionen
• -Bempedoinsäure hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Metformin oder auf die Pharmakokinetik des oralen Kontrazeptivums Norethisteron/Ethinylestradiol (eine Wirkstoffkombination, die in der Schweiz nicht zugelassen ist). Die Wirkung von Bempedoinsäure auf andere Kontrazeptiva wurde nicht untersucht.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Nilemdo
• -Gallensäurebinder (wie Colestyramin)
• -Die Auswirkungen von Gallensäurebindern wie Colestyramin auf die Bempedoinsäure-Exposition wurden bisher nicht untersucht. Es ist anzunehmen, dass Gallensäurebinder die Bioverfügbarkeit von Bempedoinsäure reduzieren könnten. Die gleichzeigte Verabreichung mit Bempedoinsäure wird deshalb nicht empfohlen.
• -Transportervermittelte Arzneimittelinteraktionen
• -Interaktionsstudien in vitro deuten darauf hin, dass Bempedoinsäure sowie l deren aktiver Metabolit und die glukuronidierte Form keine Substrate typischer Arzneimittel-Transportproteine sind, mit Ausnahme von Bempedoinsäureglukuronid, welches ein OAT3-Substrat ist.
• -Probenecid
• -Probenecid, ein Inhibitor der Glukuronidkonjugation, wurde untersucht, um die potenzielle Wirkung dieser Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure zu bewerten. Die Anwendung von Bempedoinsäure 180 mg bei Steady-State-Konzentrationen von Probenecid führte zu einer Vergrösserung der AUC von Bempedoinsäure auf das 1,7-Fache und einer Erhöhung der Cmax von Bempedoinsäure auf das 1,2-Fache. Die AUC und die Cmax des aktiven Metaboliten von Bempedoinsäure (ESP15228) waren auf das 1,9- bzw. 1,5-Fache erhöht. Diese Erhöhungen werden als nicht klinisch bedeutsam angesehen und es ergeben sich keine Auswirkungen auf die Dosierungsempfehlungen.
• -Cytochrom-P450-Substrate
• -Interaktionsstudien in vitro deuten darauf hin, dass Bempedoinsäure sowie deren aktiver Metabolit und Glukuronid-Formen nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt werden und mit diesen keine Interaktionen eingehen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Nilemdo ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nilemdo bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Monotherapie mit Bempedoinsäure haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Da Bempedoinsäure die Cholesterinsynthese und möglicherweise auch die Synthese anderer, für die normale Entwicklung des Föten benötigter Cholesterinderivate vermindert, kann Nilemdo bei Gabe an schwangere Frauen das ungeborene Kind schädigen. Nilemdo ist vor der Empfängnis oder unverzüglich nach Kenntnis einer Schwangerschaft abzusetzen (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Bempedoinsäure/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Aufgrund des Potenzials für schädliche Auswirkungen dürfen Frauen, die Nilemdo einnehmen, ihre Kinder nicht stillen. Nilemdo ist während der Stillzeit kontraindiziert.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zur Wirkung von Nilemdo auf die Fertilität beim Menschen vor. Auf Grundlage der tierexperimentellen Studien sind keine Auswirkungen von Nilemdo auf Reproduktion oder Fertilität zu erwarten (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Nilemdo hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das Sicherheitsprofil von Nilemdo wurde in 4 kontrollierten, klinischen Phase-3-Studien (N = 3'621) unter Einschluss von Patienten mit Hypercholesterinämie bei der maximal verträglichen Statin-Dosis (2 Studien; n = 3'008) sowie Patienten, deren maximal verträgliche Statindosis der niedrigsten zugelassenen Dosis oder weniger entsprach (2 Studien, n = 613), untersucht. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in Schlüsselstudien im Zusammenhang mit Nilemdo waren Hyperurikämie (3,8 %), Schmerzen in einer Extremität (3,1 %) und Anämie (2,5 %). Mehr Patienten unter Nilemdo als unter Placebo brachen die Behandlung aufgrund von Muskelkrämpfen (0,7 % versus 0,3 %), Diarrhö (0,5 % versus < 0,1 %), Schmerzen in einer Extremität (0,4 % versus 0) und Ãœbelkeit (0,3 % versus 0,2 %) ab, wenngleich die Unterschiede zwischen Bempedoinsäure und Placebo nicht signifikant waren.
• -Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Die in den gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien (N = 3'621) berichteten unerwünschten Wirkungen sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000) und sehr selten (< 1/10'000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Anämie.
• -Gelegentlich: Hämoglobin erniedrigt.
• -Selten: Thrombozytose, Leukopenie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Gicht, Hyperurikämiea.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Vorhofflimmern.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Abdominalschmerz oder abdominale Beschwerdenb.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Aspartataminotransferase erhöht.
• -Gelegentlich: Alaninaminotransferase erhöht, Leberfunktionstest erhöht.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, CPK im Blut erhöht.
• -Gelegentlich: Sehnenruptur.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht, Blutharnstoff erhöht, glomeruläre Filtrationsrate erniedrigt.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Benigne Prostatahyperplasie.
• -a Hyperurikämie umfasst Hyperurikämie und Harnsäure im Blut erhöht.
• -b Abdominalschmerz oder abdominale Beschwerden beinhaltet Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, Schmerzen Unterbauch und abdominale Beschwerden.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Sehnenruptur
• -Nilemdo ist mit einem erhöhten Risiko für Sehnenruptur oder -verletzung assoziiert. In klinischen Studien traten Sehnenrupturen bei 0,2 % der mit Nilemdo behandelten Patienten auf, verglichen mit 0 % der Patienten, die Placebo erhielten. Betroffene Lokalisationen waren die Rotatorenmanschette (Schultergelenk), Bizepssehne und Achillessehne. Die Sehnenrupturen traten in den ersten Wochen bis Monaten der Behandlung mit Nilemdo auf. Sehnenrupturen können mit erhöhter Häufigkeit bei Patienten auftreten, die über 60 Jahre alt sind, Kortikosteroide oder Fluorchinolone einnehmen, eine Niereninsuffizienz haben oder bei denen bereits Sehnenerkrankungen in der Vorgeschichte vorliegen
• -Wenn bei einem Patienten eine Sehnenruptur auftritt, ist die Nilemdo unverzüglich abzusetzen. Wenn bei einem Patienten Gelenkschmerzen, -schwellungen oder -entzündungen auftreten, ist die Absetzung von Nilemdo zu erwägen. Die Patienten sind anzuweisen, beim ersten Anzeichen einer Sehnenerkrankung oder -ruptur zu ruhen und sich bei Symptomen einer Sehnenerkrankung oder -ruptur an ihren Arzt zu wenden. Bei Patienten mit Sehnenerkrankungen oder Sehnenrupturen in der Vorgeschichte ist eine therapeutische Alternative zu erwägen.
• -Benigne Prostatahyperplasie
• -Nilemdo ist mit einem erhöhten Risiko für benigne Prostatahyperplasie (BPH) oder Prostatamegalie bei Männern ohne bekannte Vorgeschichte von BPH in Zusammenhang gebracht worden; die Auftretenshäufigkeit beträgt 1,1 % unter Nilemdo versus 0,1 % unter Placebo. Die klinische Bedeutung hiervon ist unbekannt.
• -Vorhofflimmern
• -Nilemdo ist mit einem Ungleichgewicht bei Vorhofflimmern in Zusammenhang gebracht worden; die Auftretenshäufigkeit beträgt 1,4 % unter Nilemdo versus 0,9 % unter Placebo.
• -Erhöhte Leberenzymwerte
• -Bei Patienten, die Nilemdo erhielten, wurde von Erhöhungen der Transaminasewerte (AST und/oder ALT) im Serum berichtet. In kontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Erhöhungen (≥3× ULN) der Lebertransaminasespiegel 0,7 % bei mit Nilemdo behandelten Patienten und 0,3 % in der Placebo-Gruppe. Diese erhöhten Transaminasewerte verliefen im Allgemeinen asymptomatisch, waren nicht mit erhöhten Bilirubinwerten ≥2× ULN oder einer Cholestase verbunden und gingen bei fortgesetzter Behandlung oder nach Absetzen der Therapie auf die Ausgangswerte zurück.
• -Erhöhte Harnsäurewerte im Serum
• -In klinischen Studien mit Nilemdo wurden erhöhte Harnsäurewerte im Serum berichtet, vermutlich aufgrund der Hemmung der OAT2abhängigen renalen tubulären Sekretion (siehe Abschnitt «Interaktionen»). In den gepoolten placebokontrollierten Studien wurde unter Nilemdo nach 12 Wochen eine mittlere Erhöhung der Harnsäurewerte um 0,8 mg/dl (47,6 Mikromol/l) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Erhöhungen der Harnsäurewerte im Serum traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. Gicht wurde von 1,4 % der mit Nilemdo behandelten Patienten und 0,4 % der Patienten unter Placebo berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In beiden Behandlungsgruppen hatten Patienten mit Gicht häufiger eine Vorgeschichte von Gicht und/oder Harnsäure-Ausgangswerten über der ULN.
• -Wirkungen auf Serumkreatinin und den Blut-Harnstoff-Stickstoff-Spiegel im Serum
• -Für Bempedoinsäure wurde gezeigt, dass sie den Kreatinin- und den Blut-Harnstoff-Stickstoff (Blood Urea Nitrogen, BUN)-Spiegel im Serum erhöht. In den gepoolten placebokontrollierten Studien wurde nach 12 Wochen im Zusammenhang mit Bempedoinsäure eine mittlere Erhöhung der Serumkreatininwerte um 0,05 mg/dl (4,4 Mikromol/l) und eine mittlere Erhöhung des BUN um 1,7 mg/dl (0,61 mmol/l) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Erhöhungen des Kreatinins und des BUN im Serum traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf; daraufhin blieben die Werte stabil und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück.
• -Die beobachteten Erhöhungen des Kreatininspiegels im Serum stehen möglicherweise im Zusammenhang mit der Inhibition der OAT2-abhängigen renal-tubulären Sekretion von Kreatinin durch Bempedoinsäure (siehe Abschnitt «Interaktionen»), was eine dem Arzneimittel inhärente Substratinteraktion darstellt und nicht auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion hinzuweisen scheint. Diese Wirkung ist bei der Deutung veränderter Werte der geschätzten Kreatinin-Clearance bei mit Nilemdo behandelten Patienten zu berücksichtigen, insbesondere bei Patienten mit Erkrankungen oder unter Behandlung mit Arzneimitteln, die eine Ãœberwachung der geschätzten Kreatinin-Clearance erfordern.
• -Verminderte Hämoglobinwerte
• -In klinischen Studien mit Nilemdo wurden verminderte Hämoglobinwerte beobachtet. In den gepoolten placebokontrollierten Studien wurde bei 4,6 % der Patienten in der Nilemdo-Gruppe und bei 1,9 % der Patienten in der Placebo-Gruppe eine Abnahme der Hämoglobinwerte gegenüber den Ausgangswerten um ≥2 g/dl und unter die untere Grenze des Normalbereichs (LLN) beobachtet. Abnahmen der Hämoglobinwerte um mehr als 5 g/dl und < LLN wurden mit ähnlicher Häufigkeit von der Nilemdo- und der Placebo-Gruppe berichtet (0,2 % bzw. 0,2 %). Die Abnahmen der Hämoglobinwerte traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. Unter den Patienten mit normalen Hämoglobinwerten zu Studienbeginn kam es bei 1,4 % der Patienten in der Nilemdo-Gruppe und bei 0,4 % der Patienten in der Placebo-Gruppe während der Behandlung zu Hämoglobinwerten unter der LLN. Anämie wurde von 2,5 % der mit Nilemdo behandelten Patienten und 1,6 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
• -Erhöhte Thrombozytenzahl
• -Bei etwa 9,5 % der Patienten (versus 4,1 % unter Placebo) lagen ein- oder mehrmalig Thrombozytenzahlen von 100 × 109/l oder höher vor. Diese Erhöhungen der Thrombozytenzahl waren asymptomatisch, gingen nicht mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse einher und machten keine medizinischen Massnahmen erforderlich.
• -Verminderte Leukozytenzahl
• -Bei etwa 8,7 % der mit Nilemdo behandelten Patienten mit Leukozyten-Ausgangswerten im Normbereich (versus 6,2 % unter Placebo) fiel ein- oder mehrmalig die Leukozytenzahl unter die Untergrenze des Normbereichs. Diese verminderten Leukozytenzahlen waren in der Regel asymptomatisch und machten keine medizinischen Massnahmen erforderlich. In klinischen Studien bestand ein geringfügiges Ungleichgewicht in Bezug auf Infektionen der Haut und Weichteilgewebe einschliesslich Cellulitis (0,7 % versus 0,3%), bei anderen Infektionen gab es hingegen keine Ungleichgewichte.
• -Erhöhte Kreatinkinase
• -Bei etwa 1,0 % der Patienten (versus 0,5 % unter Placebo) wurden ein- oder mehrmalig CK-Werte in 5-facher Höhe des Normwertes oder höher gemessen, und bei 0,4 % (versus 0,2 % unter Placebo) kamen CK-Erhöhungen auf das 10-Fache oder mehr vor.
• -Ältere Population
• -Von den 3 621 Patienten, die in den placebokontrollierten Bempedoinsäure-Studien behandelt wurden, waren 2 098 (58 %) > 65 Jahre alt. Zwischen der älteren und der jüngeren Population wurde insgesamt kein Unterschied im Hinblick auf die Sicherheit beobachtet.
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden unerwünschten Wirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Ãœberdosierung von Nilemdo vor. In klinischen Studien wurden Dosen bis zu 240 mg/Tag (das 1,3-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosis) ohne Hinweise auf Toxizität verabreicht.
• -In tierexperimentellen Studien wurden bei Expositionen bis zu dem 14-Fachen der Exposition bei Patienten, die Nilemdo 180 mg einmal täglich erhielten, keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.
• -Behandlung
• -Es gibt keine spezifische Behandlung einer Ãœberdosierung mit Nilemdo. Bei einer Ãœberdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt und erforderliche unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Nilemdo est utilisé en complément d'un régime alimentaire et en association avec la dose maximale tolérée d'une statine, avec ou sans autres traitements hypolipémiants, pour le traitement des patients adultes avec une maladie cardiovasculaire athérosclérotique avec manifestation clinique ou avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote qui nécessitent une réduction supplémentaire du LDL-C.
• +L'effet de Nilemdo sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas encore été déterminé à ce jour.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée de Nilemdo est d'un comprimé pelliculé de 180 mg une fois par jour.
• +Ajustements posologiques du fait de la prise de traitements concomitants
• +Voir la rubrique «Interactions» pour les recommandations posologiques en cas d'administration avec des traitements concomitants.
• +Traitement concomitant par la simvastatine
• +Lorsque Nilemdo est administré conjointement à la simvastatine, la prise de simvastatine doit être limitée à 20 mg par jour (ou 40 mg par jour chez les patients qui tolèrent 80 mg de simvastatine par jour dans le cadre d'une utilisation au long cours sans signes de toxicité musculaire) (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Populations particulières de patients
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Des tests réguliers de la fonction hépatique doivent être envisagés pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les données disponibles sur les patients présentant une insuffisance rénale sévère (définie comme un débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 ml/min/1,73 m2) sont limitées; en outre, les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous dialyse n'ont pas fait l'objet d'une étude. Une surveillance supplémentaire concernant les effets indésirables peut être justifiée chez ces patients lorsque Nilemdo est administré (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Nilemdo pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies à ce jour. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +Les comprimés pelliculés peuvent être pris avec des aliments ou non. Les comprimés doivent être avalés entiers.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres composants mentionnés à la rubrique «Composition».
• +·Grossesse et allaitement (voir la rubrique «Grossesse, allaitement»).
• +·Administration concomitante de doses de simvastatine > 40 mg par jour (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Rupture tendineuse
• +Des cas de rupture tendineuse sont survenus. Le traitement par Nilemdo doit être interrompu dès les premiers signes de rupture tendineuse. Chez les patients présentant des antécédents de maladies tendineuses ou de ruptures tendineuses, l'utilisation de Nilemdo doit être évitée.
• +Risque potentiel de myopathie lors de l'administration concomitante de statines
• +L'acide bempédoïque augmente les concentrations plasmatiques de statines (voir la rubrique «Indications»). Les effets indésirables associés à l'utilisation de fortes doses de statines doivent faire l'objet d'une surveillance chez les patients recevant Nilemdo comme traitement d'appoint à une statine. Les statines provoquent occasionnellement des myopathies. Dans de rares cas, la myopathie peut se manifester sous forme d'une rhabdomyolyse s'accompagnant ou non d'une insuffisance rénale aiguë secondaire à une myoglobinurie et peut entraîner le décès. Tous les patients traités par Nilemdo en association à une statine doivent être informés du risque potentiellement accru de myopathie et doivent signaler rapidement toute douleur musculaire, sensibilité musculaire ou faiblesse musculaire inexpliquée. Si de tels symptômes apparaissent lorsqu'un patient est traité par Nilemdo et une statine, il faut envisager de diminuer la dose de cette même statine ou d'une autre statine, ou d'arrêter le traitement par Nilemdo et de débuter un traitement hypolipémiant alternatif tout en surveillant étroitement les taux lipidiques et la survenue d'effets indésirables. Si une myopathie est confirmée par un taux de créatine phosphokinase (CPK) > 10 × la limite supérieure de la normale (LSN), le patient doit immédiatement arrêter le traitement par Nilemdo et par toute autre statine prise conjointement.
• +Des myosites accompagnées de taux de CPK > 10 × LSN ont été rapportées dans de rares cas dans le cadre d'un traitement par acide bempédoïque et d'un traitement de fond par simvastatine 40 mg. Des doses de simvastatine > 40 mg ne doivent pas être associées à la prise de Nilemdo (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• +L'utilisation concomitante de Nilemdo et de doses de pravastatine > 40 mg par jour doit être évitée (voir la rubrique «Interactions»).
• +Augmentation des taux sériques d'acide urique
• +Des cas d'augmentation des taux sériques d'acide urique sont survenus. L'acide bempédoïque peut augmenter les taux sériques d'acide urique en raison d'une inhibition d'OAT2 dans les tubules rénaux, et peut entraîner ou exacerber une hyperuricémie et déclencher une crise de goutte chez les patients ayant des antécédents médicaux de goutte ou prédisposés à la goutte (voir la rubrique «Effets indésirables»). La concentration en acide urique doit être analysée régulièrement conformément aux indications cliniques. L'apparition de signes et symptômes d'une hyperuricémie doit être surveillée chez les patients, qui doivent être traités par des médicaments hypo-uricémiants le cas échéant. Le traitement par Nilemdo doit être interrompu lorsque l'hyperuricémie est accompagnée de symptômes de la goutte.
• +Augmentation du taux d'enzymes hépatiques
• +Dans des études cliniques, des augmentations > 3 × LSN des enzymes hépatiques alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ont été rapportées lors de traitements par acide bempédoïque. Ces augmentations étaient jusque là asymptomatiques et n'étaient pas associées à une augmentation ≥2 × LSN de la bilirubine ni à une cholestase, et les taux sont revenus aux taux initiaux avec la poursuite du traitement ou après l'arrêt du traitement. Des analyses de la fonction hépatique doivent être réalisées à l'instauration du traitement. Le traitement par Nilemdo doit être interrompu si une augmentation des taux de transaminases > 3 × LSN persiste (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n'ont pas fait l'objet d'une étude (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Des analyses régulières de la fonction hépatique doivent être envisagées pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les données concernant l'administration de Nilemdo chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (définie comme un DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) sont limitées; en outre, les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse n'ont pas fait l'objet d'une étude (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Une surveillance supplémentaire des effets indésirables peut être nécessaire chez ces patients lorsque Nilemdo est administré.
• +Autres composants
• +Nilemdo contient du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose (rare), un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé de 180 mg (dose quotidienne), c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Effet de Nilemdo sur d'autres médicaments
• +Statines
• +Les interactions pharmacocinétiques entre l'acide bempédoïque 180 mg et la simvastatine 40 mg, l'atorvastatine 80 mg, la pravastatine 80 mg et la rosuvastatine 40 mg ont été évaluées au cours d'essais cliniques.
• +Simvastatine: L'administration d'une dose unique de simvastatine 40 mg avec de l'acide bempédoïque 180 mg à l'état d'équilibre a entraîné un doublement de l'exposition à l'acide de simvastatine. Lorsque Nilemdo est administré conjointement à la simvastatine, la prise de simvastatine doit être limitée à 20 mg par jour (ou 40 mg par jour chez les patients qui tolèrent 80 mg de simvastatine par jour dans le cadre d'une utilisation au long cours sans signes de toxicité musculaire) (voir les rubriques «Mises en garde et précautions»). Recommandations posologiques pour la simvastatine: voir Information professionnelle de la simvastatine.
• +Pravastatine: L'utilisation concomitante de pravastatine 80 mg et d'acide bempédoïque 180 mg à l'état d'équilibre a entraîné chez les sujets sains une augmentation de l'aire sous la courbe (Area Under the Curve, AUC) et de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de pravastatine de 46% (multiplication par 1,5) et de 36% (multiplication par 1,4) respectivement. L'utilisation concomitante de pravastatine 40 mg et d'acide bempédoïque 240 mg à l'état d'équilibre a entraîné chez les sujets sains une augmentation de l'AUC et de la Cmax d'acide de pravastatine de 99% (multiplication par 2) et de 104% (multiplication par 2) respectivement. L'administration de doses de pravastatine supérieures à 40 mg par jour doit être évitée lors d'une administration concomitante de Nilemdo et de pravastatine.
• +Atorvastatine et rosuvastatine: Lors de l'administration concomitante d'acide bempédoïque 180 mg, une augmentation comprise entre 1,4 et 1,5 fois l'AUC de l'atorvastatine et du rosuvastatine (administrées sous la forme de doses uniques) et/ou de leurs métabolites principaux a été observée. Une augmentation plus importante a été observée lorsque ces statines ont été administrées conjointement à une dose supra-thérapeutique de 240 mg d'acide bempédoïque.
• +Interactions induites par les transporteurs
• +L'acide bempédoïque et sa forme glucuronide inhibent faiblement l'OATP1B1 et l'OATP1B3 à des concentrations cliniquement pertinentes. L'administration concomitante de l'acide bempédoïque et de médicaments qui sont des substrats de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3 (par exemple le bosentan, le fimasartan, l'asunaprévir, le glécaprévir, le grazoprévir, le voxilaprévir et les statines comme l'atorvastatine, la pravastatine, la fluvastatine, la pitavastatine, la rosuvastatine et la simvastatine) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.
• +L'acide bempédoïque inhibe l'OAT2 in vitro, ce qui pourrait être le mécanisme à l'origine des élévations mineures des concentrations sériques de créatinine et d'acide urique (voir la rubrique «Effets indésirables»). L'inhibition de l'OAT2 par l'acide bempédoïque peut également augmenter potentiellement les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de l'OAT2. L'acide bempédoïque peut également inhiber faiblement l'OAT3 à des concentrations cliniquement pertinentes.
• +Ézétimibe
• +Après la prise d'une dose unique d'ézétimibe avec de l'acide bempédoïque à l'état d'équilibre, les augmentations de l'AUC et de la Cmax de l'ézétimibe étaient inférieures à 20% L'AUC et la Cmax de l'ézétimibe total (ézétimibe et sa forme glucuronide) et de l'ézétimibe-glucuronide ont augmenté d'environ 1,6 et 1,8 fois respectivement. Cette augmentation est probablement due à une inhibition de l'OATP1B1 par l'acide bempédoïque, qui se traduit par une diminution de l'absorption hépatique et par la suite une diminution de l'élimination de l'ézétimibe-glucuronide. Ces augmentations ne sont pas cliniquement significatives et n'affectent pas les recommandations posologiques.
• +Warfarine
• +Les études in vitro indiquent que l'acide bempédoïque n'inhibe pas et n'induit pas le CYP2C9. Comme la warfarine est avant tout éliminée par le CYP2C9, il n'y a pas lieu d'escompter une influence de l'acide bempédoïque sur sa pharmacocinétique; en cas d'administration concomitante d'acide bempédoïque et de warfarine, d'un autre anticoagulant coumarinique ou de fluindione, il est toutefois recommandé de surveiller l'International Normalised Ratio (INR) de façon appropriée.
• +Autres interactions
• +L'acide bempédoïque n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la metformine, ni sur la pharmacocinétique du contraceptif oral noréthistérone/éthinylestradiol (une combinaison de principes actifs non autorisée en Suisse). L'effet de l'acide bempédoïque sur d'autres contraceptifs n'a pas été étudié.
• +Effet d'autres médicaments sur Nilemdo
• +Séquestrants d'acides biliaires (tels que la colestyramine)
• +Les effets des séquestrants d'acides biliaires tels que la colestyramine sur l'exposition à l'acide bempédoïque n'ont pas été étudiés à ce jour. Il est probable que les séquestrant d'acides biliaires puissent diminuer la biodisponibilité de l'acide bempédoïque. L'administration concomitante de ces médicaments et d'acide bempédoïque est donc déconseillée.
• +Interactions médicamenteuses induites par les transporteurs
• +Les études d'interactions in vitro indiquent que l'acide bempédoïque, ainsi que son métabolite actif et sa forme glucuronide, ne constituent pas des substrats des protéines typiques de transport des médicaments, à l'exception du glucuronide d'acide bempédoïque, qui est un substrat de l'OAT3.
• +Probénécide
• +Le probénécide est un inhibiteur de la glucuroconjugaison qui a été étudié afin d'évaluer l'effet potentiel de ces inhibiteurs sur la pharmacocinétique de l'acide bempédoïque. L'administration d'acide bempédoïque 180 mg avec du probénécide à l'état d'équilibre a entraîné une augmentation de 1,7 fois de l'AUC de l'acide bempédoïque et une augmentation de 1,2 fois de la Cmax de l'acide bempédoïque. L'AUC et la Cmax du métabolite actif de l'acide bempédoïque (ESP15228) étaient respectivement multipliées par 1,9 et 1,5 Ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives et n'affectent pas les recommandations posologiques.
• +Substrats du cytochrome P450
• +Les études d'interactions in vitro indiquent que l'acide bempédoïque, ainsi que son métabolite actif et ses formes glucuronide ne sont pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 et que ceux-ci ne donnent lieu à aucune interaction.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Nilemdo est contre-indiqué pendant la grossesse (voir la rubrique «Contre-indications»).
• +À ce jour, il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de Nilemdo chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal sur l'utilisation de l'acide bempédoïque en monothérapie ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +L'acide bempédoïque diminuant la synthèse du cholestérol et potentiellement la synthèse d'autres dérivés du cholestérol nécessaires au bon développement du fÅ“tus, Nilemdo peut porter atteinte à l'enfant à naître s'il est administré à la femme enceinte. La prise de Nilemdo doit être arrêtée avant la conception ou dès que la grossesse est confirmée (voir la rubrique «Contre-indications»).
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si l'acide bempédoïque ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/l'enfant ne peut pas être exclu.
• +En raison de la possibilité d'effets néfastes, les femmes traitées par Nilemdo ne doivent pas allaiter leurs enfants. Nilemdo est contre-indiqué pendant l'allaitement.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données sur les effets de Nilemdo sur la fertilité humaine. D'après les études menées chez l'animal, aucun effet sur la reproduction ou la fertilité n'est attendu sous Nilemdo (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Nilemdo n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité de Nilemdo a été étudié dans 4 études cliniques contrôlées de phase 3 (N=3621) comprenant des patients souffrant d'hypercholestérolémie à la dose maximale tolérée de statines (2 études; n=3008) et des patients dont la dose maximale de statines tolérée était équivalente ou inférieure à la dose la plus faible autorisée (2 études; n=613). Les effets indésirables les plus fréquemment signalés avec Nilemdo lors des essais pivots étaient l'hyperuricémie (3,8%), la douleur à une extrémité (3,1%) et l'anémie (2,5%). Plus de patients traités par Nilemdo que de patients traités par placebo ont arrêté le traitement en raison de crampes musculaires (0,7% contre 0,3%), de diarrhées (0,5% contre < 0,1%), de douleurs à une extrémité (0,4% contre 0) et de nausées (0,3% contre 0,2%), même si les différences entre l'acide bempédoïque et le placebo n'étaient pas significatives..
• +Tableau récapitulatif des effets indésirables
• +Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques contrôlées par placebo regroupées (N = 3621 patients) sont présentés ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence.
• +Les fréquences sont définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1000, < 1/100); rares (≥1/10 000, < 1/1000) et très rares (< 1/10 000).
• +Infections et infestations
• +Fréquents: Infection des voies respiratoires supérieures, bronchite.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: Anémie.
• +Occasionnels: Taux d'hémoglobine bas.
• +Rares: Thrombocytose, leucopénie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: Goutte, hyperuricémiea.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: Fibrillation auriculaire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: Maux de ventre ou douleurs abdominalesb.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: Élévation de l'aspartate aminotransférase.
• +Occasionnels: Élévation de l'alanine aminotransférase, augmentation des résultats du bilan hépatique.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: Douleurs aux extrémités, douleurs dorsales, spasmes musculaires, élévation de la CPK dans le sang.
• +Occasionnels: Rupture tendineuse.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: élévation de la créatinine dans le sang, élévation de l'urée dans le sang, baisse du débit de filtration glomérulaire.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels: Hyperplasie bénigne de la prostate.
• +a L'hyperuricémie comprend une hyperuricémie et une élévation de l'acide urique dans le sang.
• +b Les maux de ventre ou douleurs abdominales comprennent les maux de ventre, les douleurs épigastriques, les douleurs pelviennes et les douleurs abdominales.
• +Description de certains effets indésirables
• +Rupture tendineuse
• +Nilemdo est associé à un risque accru de rupture ou de lésion tendineuse. Dans les études cliniques, des ruptures tendineuses sont survenues chez 0,2% des patients sous Nilemdo, contre 0% des patients sous placebo. Les localisations touchées étaient la coiffe des rotateurs (articulation de l'épaule), le tendon du biceps et le tendon d'Achille. Les ruptures tendineuses survenaient entre les premières semaines et les premiers mois après le début du traitement par Nilemdo. Les ruptures tendineuses peuvent survenir plus fréquemment chez les patients qui sont âgés de plus de 60 ans, prennent des corticoïdes ou des fluoroquinolones, présentent une insuffisance rénale ou ont des antécédents de maladies tendineuses.
• +Lorsqu'une rupture tendineuse survient chez un patient, le traitement par Nilemdo doit être arrêté immédiatement. Lorsque des douleurs, un gonflement ou une inflammation articulaires surviennent chez un patient, l'arrêt du traitement par Nilemdo doit être envisagé. Les patients doivent être informés qu'ils doivent se reposer dès les premiers signes de maladie ou de rupture tendineuse et qu'ils doivent s'adresser à leur médecin en cas de symptômes de maladie ou de rupture tendineuse. Chez les patients présentant des antécédents de maladies tendineuses ou de ruptures tendineuses, une alternative thérapeutique doit être envisagée.
• +Hyperplasie bénigne de la prostate
• +Nilemdo a été associé à un risque accru d'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) ou de prostatomégalie chez les hommes sans antécédents connus d'HBP; la fréquence de survenue est de 1,1% sous Nilemdo contre 0,1% sous placebo. La pertinence clinique cette observation est inconnue.
• +Fibrillation auriculaire
• +Nilemdo a été associé à une arythmie de type fibrillation auriculaire; la fréquence de survenue est de 1,4% sous Nilemdo contre 0,9% sous placebo.
• +Augmentation du taux d'enzymes hépatiques
• +Des augmentations du taux sérique de transaminases (AST et/ou ALT) ont été rapportées chez les patients traités par Nilemdo. Dans les études cliniques contrôlées, l'incidence des augmentations (≥3× LSN) des taux de transaminases hépatiques s'élevait à 0,7% chez les patients traités par Nilemdo et à 0,3% dans le groupe placebo. Ces augmentations du taux de transaminases étaient en général asymptomatiques, n'étaient pas associées à des élévations des taux de bilirubine ≥2× LSN ni à une cholestase, et les taux sont revenus aux taux initiaux avec la poursuite du traitement ou après l'arrêt du traitement.
• +Augmentation des taux sériques d'acide urique
• +Dans des études cliniques avec Nilemdo, des augmentations des taux sériques d'acide urique ont été rapportées, vraisemblablement du fait de l'inhibition de la sécrétion d'OAT2 dans les tubules rénaux (voir la rubrique «Interactions»). Dans les études contrôlées par placebo regroupées, on a observé, après 12 semaines de traitement par Nilemdo, une augmentation moyenne des taux d'acide urique de 0,8 mg/dl (47,6 micromoles/l) par rapport aux valeurs de départ. Les augmentations des taux sériques d'acide urique survenaient habituellement dans les 4 premières semaines de traitement, puis les taux revenaient à leur valeur initiale après l'arrêt du traitement. Des crises de goutte ont été rapportée chez 1,4% des patients traités par Nilemdo et chez 0,4% des patients sous placebo (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Dans chacun des groupes de traitement, les patients ayant rapporté des crises de goutte étaient plus susceptibles de présenter des antécédents médicaux de goutte et/ou des taux initiaux d'acide urique supérieurs à la LSN.
• +Effets sur les taux sériques de créatinine et les taux d'azote uréique sanguin
• +Il a été démontré que l'acide bempédoïque augmente les taux sériques de créatinine et les taux d'azote uréique sanguin (Blood Urea Nitrogen, BUN). Dans les études contrôlées par placebo regroupées, une augmentation moyenne de 0,05 mg/dL (4,4 micromoles/L) des taux sériques de créatinine et une augmentation moyenne de 1,7 mg/dL (0,61 mmol/L) des taux de BUN par rapport aux taux initiaux ont été observées sous acide bempédoïque après 12 semaines de traitement. Les augmentations des taux sériques de créatinine et de BUN survenaient habituellement dans les 4 premières semaines de traitement, puis les taux se stabilisaient avant de revenir à leur valeur initiale après l'arrêt du traitement.
• +Les élévations des taux sériques de créatinine observées peuvent être associées à l'inhibition par l'acide bempédoïque de la sécrétion OAT2-dépendante de créatinine dans les tubules rénaux (voir la rubrique «Interactions»), ce qui représente une interaction médicament/substrat endogène et ne semble pas indiquer une aggravation de la fonction rénale. Cet effet doit être pris en considération lors de l'interprétation de changements de la clairance estimée de la créatinine chez les patients traités par Nilemdo, en particulier chez les patients atteints de pathologies ou traités par des médicaments nécessitant une surveillance de la clairance estimée de la créatinine.
• +Diminution des taux d'hémoglobine
• +Des diminutions des taux d'hémoglobine ont été observées lors d'études cliniques avec Nilemdo. Dans les études contrôlées par placebo regroupées, une diminution des taux d'hémoglobine de ≥2 g/l et inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) par rapport aux taux initiaux a été observée chez 4,6% des patients du groupe Nilemdo, contre 1,9% des patients du groupe placebo. Des diminutions de plus de 5 g/dL et < à la LIN des taux d'hémoglobine ont été rapportées à des fréquences similaires dans les groupes traités par Nilemdo et placebo (0,2% et 0,2% respectivement). Les diminutions des taux d'hémoglobine survenaient habituellement dans les 4 premières semaines de traitement, puis les taux revenaient à leur valeur initiale après l'arrêt du traitement. Parmi les patients dont les taux d'hémoglobine à l'inclusion étaient normaux, les taux d'hémoglobine étaient inférieurs à la LIN pendant le traitement chez 1,4% des patients du groupe Nilemdo et chez 0,4% des patients du groupe placebo. Une anémie a été rapportée chez 2,5% des patients traités par Nilemdo et chez 1,6% des patients sous placebo.
• +Élévation de la numération plaquettaire
• +Chez environ 9,5% des patients (contre 4,1% dans le groupe placebo), la numération plaquettaire s'élevait, à une ou à plusieurs reprises, à 100 × 109/l ou plus. Ces élévations de la numération plaquettaire étaient asymptomatiques, n'étaient pas associées à un risque accru d'événements thromboemboliques et ne nécessitaient aucune mesure médicale.
• +Baisse de la numération des globules blancs
• +Chez environ 8,7% des patients traités par Nilemdo avec une numération des globules blancs se situant dans l'intervalle normal à l'inclusion (contre 6,2% dans le groupe placebo), la numération des globules blancs a chuté à une ou à plusieurs reprises sous la limite inférieure de la normale. Ces baisses de la numération des globules blancs étaient en général asymptomatiques et ne nécessitaient aucune mesure médicale. Dans les études cliniques, on a observé une légère disparité concernant les infections de la peau et des tissus mous, y compris la cellulite (0,7% contre 0,3%); aucune disparité n'a en revanche été observée pour les autres infections.
• +Élévation des taux de créatine kinase
• +Chez environ 1,0% des patients (contre 0,5% sous placebo), on a mesuré à une ou à plusieurs reprises des taux de CK 5 fois supérieurs à la valeur normale ou plus, et chez 0,4% (contre 0,2% sous placebo), les taux de CK étaient multipliés par 10 ou plus.
• +Population gériatrique
• +Parmi les 3621 patients traités dans les études acide bempédoïque contre placebo, 2098 (58%) avaient plus de 65 ans. Aucune différence générale en termes de sécurité n'a été observée entre la population âgée et la population plus jeune.
• +Annonce d'effets secondaires présumés
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +On ne dispose d'aucune expérience clinique sur le surdosage de Nilemdo. Des doses allant jusqu'à 240 mg/jour (1,3 fois la dose recommandée autorisée) ont été administrées au cours d'essais cliniques sans signe de toxicité.
• +Aucun effet indésirable n'a été observé dans les études menées chez l'animal à des expositions pouvant être jusqu'à 14 fois supérieures à celles des patients traités par Nilemdo à raison de 180 mg une fois par jour.
• +Traitement
• +Il n'y a pas de traitement spécifique du surdosage de Nilemdo. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique, et des mesures d'accompagnement doivent être instaurées si nécessaire.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Bempedoinsäure ist ein Inhibitor der Adenosintriphosphat-Citrat-Lyase (ACL), der mittels Hemmung der Cholesterinsynthese in der Leber die Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C)-Spiegel senkt. ACL ist ein der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A(HMG-CoA)-Reduktase vorgeschaltetes Enzym bei der Cholesterinbiosynthese. Bempedoinsäure muss durch Coenzym A (CoA) aktiviert und mit Hilfe der Very long-chain acyl-CoA synthetase 1 (ACSVL1) zu ETC-1002-CoA umgewandelt werden. ACSVL1 wird hauptsächlich in der Leber exprimiert, nicht aber in der Skelettmuskulatur. Die Hemmung der ACL durch ETC-1002-CoA führt zu einer erniedrigten Cholesterinsynthese in der Leber und senkt durch die Hochregulation der LDL-Rezeptoren die LDL-C-Spiegel im Blut. Darüber hinaus wird durch die Hemmung der ACL durch ETC-1002-CoA gleichzeitig auch die Fettsäurebiosynthese in der Leber supprimiert.
• -Pharmakodynamik
• -Die Verabreichung von Bempedoinsäure alleine oder in Kombination mit anderen lipidmodifizierenden Arzneimitteln senkt bei Patienten mit Hypercholesterinämie die Werte für LDL-C, Non-High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (Non HDL-C), Apolipoprotein B (Apo B), Gesamtcholesterin (GC) und das hochsensitive C-reaktive Protein (hsCRP).
• -Da bei Patienten mit Diabetes ein erhöhtes Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen besteht, wurden in die klinischen Studien zu Nilemdo auch Patienten mit Diabetes mellitus aufgenommen. In der Untergruppe der Diabetes-Patienten wurden niedrigere HbA1c-Werte beobachtet als unter Placebo (durchschnittlich 0,2 %). Bei Patienten ohne Diabetes wurde bei den HbA1c-Werten kein Unterschied zwischen Nilemdo und Placebo beobachtet, und die Hypoglykämieraten zeigten ebenfalls keine Unterschiede.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Bei einer Dosis von 240 mg (das 1,3-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosis) führt Bempedoinsäure nicht zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QT-Intervalls.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Nilemdo wurde in zwei 52-wöchigen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei 3009 erwachsenen Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder etablierter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung untersucht. 2010 der Patienten wurden auf eine Behandlung mit Nilemdo randomisiert. Alle Patienten erhielten Nilemdo in einer Dosis von 180 mg oder Placebo oral einmal täglich 97 % der Patienten erhielt eine lipidmodifizierende Hintergrundtherapie, die aus einer maximalen verträglichen Statin-Dosis mit oder ohne andere lipidmodifizierende Therapien bestand, und wies ein hohes oder sehr hohes kardiovaskuläres Risiko auf.
• -In beiden Studien wurden die maximalen LDL-C-senkenden Wirkungen bereits in Woche 4 beobachtet, und die Wirksamkeit wurde über den Verlauf der Studien aufrechterhalten. Diese Ergebnisse waren in beiden Studien bei allen untersuchten Untergruppen einschliesslich Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, geographische Region, Vorgeschichte von Diabetes, LDL-C-Ausgangswerte, Body Mass Index (BMI), HeFH-Status und Hintergrundtherapie vergleichbar.
• -Kombinationstherapie mit Statinen
• -Studie 1002-047 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte 52wöchige Studie bei Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD) und/oder heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH). Die Wirksamkeit von Nilemdo wurde in Woche 12 beurteilt. Die Studie umfasste 779 Patienten, die im Verhältnis 2:1 auf eine Therapie mit Nilemdo (n = 522) oder Placebo (n = 257) zusätzlich zur maximalen verträglichen Dosis einer lipidsenkenden Therapie randomisiert wurden. Maximale verträgliche Dosis einer lipidsenkenden Therapie war definiert als maximale verträgliche Dosis eines Statins (einschliesslich Statinbehandlungen mit anderer als täglicher Dosierung und keiner bis sehr niedriger Dosierung) allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien. Patienten, die Simvastatin 40 mg pro Tag oder mehr erhielten, waren von der Studie ausgeschlossen.
• -Insgesamt betrug das mittlere Alter bei Studienbeginn 64 Jahre (Bereich: 28 bis 91 Jahre); 51 % waren ≥65 Jahre alt, 36 % waren Frauen, 94 % Weisse, 5 % Schwarze und 1 % Asiaten. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 120,4 mg/dl (3,1 mmol/l) und der mediane hsCRP-Ausgangswert lag bei 1,7 mg/l. Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 91 % der Patienten eine Statintherapie und 53 % der Patienten erhielten eine hochintensive Statintherapie. Die Differenz zwischen Nilemdo und Placebo bei der mittleren prozentualen Veränderung der LDL-C-Werte von Studienbeginn bis Woche 12 betrug -17 % (95-%-KI: -21 %, -14 %; p < 0,001).
• -Studie 1002-040 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte 52wöchige Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Bempedoinsäure bei Patienten mit ASCVD und/oder HeFH. Die Wirksamkeit von Nilemdo wurde in Woche 12 beurteilt. Die Studie umfasste 2230 Patienten, die im Verhältnis 2:1 auf eine Behandlung mit Nilemdo (n = 1488) oder Placebo (n = 742) zusätzlich zur maximalen verträglichen Dosis einer lipidsenkenden Therapie randomisiert wurden. Maximale verträgliche Dosis einer lipidsenkenden Therapie war definiert als maximale verträgliche Dosis eines Statins (einschliesslich Statinbehandlungen mit anderer als täglicher Dosierung und sehr niedriger Dosierung) allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien. Patienten, die Simvastatin 40 mg pro Tag oder mehr bzw. PCSK9-Hemmer erhielten, waren von der Studie ausgeschlossen.
• -Insgesamt betrug das mittlere Alter zum Studienbeginn 66 Jahre (Bereich: 24 bis 88 Jahre); 61 % waren ≥65 Jahre alt, 27 % waren Frauen, 96 % Weisse, 3 % Schwarze und 1 % Asiaten. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 103,2 mg/dl (2,7 mmol/l) und der mediane hsCRP-Ausgangswert lag bei 1,5 mg/l. Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten alle Patienten eine Statintherapie und 50 % der Patienten erhielten eine hochintensive Statintherapie. Die Differenz zwischen Nilemdo und Placebo bei der mittleren prozentualen Veränderung der LDL-C-Werte von Studienbeginn bis Woche 12 betrug -18 % (95-%-KI: -20 %, -16 %; p < 0,001). In der Nilemdo-Gruppe erreichte ein signifikant höherer Anteil der Patienten in Woche 12 einen LDL-C-Wert von < 70 mg/dl (< 1,81 mmol/l) als in der Placebo-Gruppe (32 % bzw. 9 %; p < 0,001).
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Swissmedic hat für Nilemdo eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis weniger als 18 Jahren in der Behandlung erhöhter Cholesterinwerte gewährt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +L'acide bempédoïque est un inhibiteur de l'adénosine triphosphate citrate lyase (ACL) qui réduit les taux de cholestérol LDL (Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin, LDL-C) en inhibant la synthèse du cholestérol dans le foie. L'ACL est une enzyme en amont de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme-A (HMG-CoA) -réductase dans la voie de biosynthèse du cholestérol. L'acide bempédoïque doit être activé par la coenzyme A (CoA) et être converti en ETC-1002-CoA par l'acyl-CoA synthétase 1 à chaîne très longue (ACSVL1). L'ACSVL1 est principalement exprimée dans le foie, mais pas dans les muscles squelettiques. L'inhibition de l'ACL par l'ETC-1002-CoA entraîne une diminution de la synthèse du cholestérol dans le foie et réduit les taux de LDL-C dans le sang via la régulation positive des récepteurs LDL. De plus, l'inhibition de l'ACL par l'ETC-1002-CoA entraîne également la suppression concomitante de la biosynthèse hépatique des acides gras.
• +Pharmacodynamique
• +L'administration d'acide bempédoïque seul et en association avec d'autres médicaments modifiant les lipides entraîne une diminution des taux de LDL-C, de cholestérol non-HDL (non-HDL-C), d'apolipoprotéine B (apo B), de cholestérol total (CT) et de protéine C-réactive ultra-sensible (hs-CRP) chez les patients présentant une hypercholestérolémie.
• +Comme il existe un risque accru de maladie cardiovasculaire athérosclérotique chez les patients diabétiques, les études cliniques sur Nilemdo ont inclus des patients diabétiques. Dans le sous-groupe des patients diabétiques, des taux moins élevés de HbA1c ont été observés par rapport au groupe sous placebo (0,2% en moyenne). Chez les patients non diabétiques, aucune différence dans les taux de HbA1c n'a été observée entre le groupe traité par Nilemdo et le groupe sous placebo; en outre, aucune différence dans les taux d'hypoglycémie n'a été observée.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +À une dose de 240 mg (1,3 fois la dose recommandée autorisée), l'acide bempédoïque ne provoque pas d'allongement de l'intervalle QT de manière cliniquement significative.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de Nilemdo a été étudiée dans deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, impliquant 3009 patients adultes présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou maladie cardiovasculaire athérosclérotique établie. Parmi eux, 2010 ont été randomisés dans le groupe de traitement recevant Nilemdo. Tous les patients ont reçu une dose de 180 mg de Nilemdo ou un placebo par voie orale une fois par jour. 97% des patients prenaient un traitement de fond hypolipémiant consistant en une dose maximale tolérée de statine, avec ou sans autres traitements modifiant les lipides, et présentaient un risque cardiovasculaire élevé ou très élevé.
• +Dans les deux études, les effets maximums de réduction du taux de LDL-C ont été observés dès la semaine 4 et l'efficacité a été maintenue tout au long des études. Ces résultats étaient comparables dans tous les sous-groupes étudiés pour les deux études, y compris les sous-groupes d'âge, sexe, origine ethnique, région géographique, antécédents de diabète, taux LDL-C à l'inclusion, indice de masse corporelle (IMC), statut HeFH et traitement de fond.
• +Traitement en association à des statines
• +L'étude 1002-047 était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 52 semaines chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire athérosclérotique (ASCVD) et/ou une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH). L'efficacité de Nilemdo a été évaluée à la semaine 12. L'étude a inclus 779 patients randomisés selon un rapport 2:1 pour être traités soit par Nilemdo (n = 522), soit par placebo (n = 257) en tant qu'adjuvant à un traitement hypolipémiant à la dose maximale tolérée. Un traitement hypolipémiant à la dose maximale tolérée a été défini comme la dose maximale tolérée de statine (y compris des traitements de statine avec une prise autre que quotidienne et des doses nulles à très faibles) seule ou en combinaison avec d'autres thérapies hypolipémiantes Les patients traités par simvastatine à raison de 40 mg par jour ou plus étaient exclus de l'étude.
• +Dans l'ensemble, l'âge moyen au début de l'étude était de 64 ans (intervalle: 28 à 91 ans), 51% étaient âgés de ≥65 ans, 36% étaient des femmes, 94% étaient d'origine caucasienne, 5% étaient d'origine africaine ou afro-américaine et 1% étaient d'origine asiatique. Le taux moyen initial de LDL-C était de 120,4 mg/dl (3,1 mmol/l) et le taux médian initial de hsCRP était de 1,7 mg/l. Au moment de la randomisation, 91% des patients recevaient un traitement par statine et 53% recevaient un traitement par statine d'intensité élevée. Entre le début de l'étude et la semaine 12, on a observé entre le groupe Nilemdo et le groupe placebo une différence de -17 % sur la variation moyenne en pourcentage des taux de LDL-C (IC à 95%: -21%, -14%; p < 0,001).
• +L'étude 1002-040 était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 52 semaines, évaluant la sécurité et l'efficacité de l'acide bempédoïque chez les patients présentant une ASCVD et/ou une HeFH. L'efficacité de Nilemdo a été évaluée à la semaine 12. L'étude a inclus 2230 patients randomisés selon un rapport 2:1 pour être traités soit par Nilemdo (n = 1488), soit par placebo (n = 742) en tant qu'adjuvant à un traitement hypolipémiant à la dose maximale tolérée. Un traitement hypolipémiant à la dose maximale tolérée a été défini comme la dose maximale tolérée de statine (y compris des traitements de statine avec une prise autre que quotidienne et des doses très faibles) seule ou en combinaison avec d'autres thérapies hypolipémiantes Les patients traités par simvastatine à raison de 40 mg par jour ou plus ou par inhibiteur de la PCSK9 étaient exclus de l'étude.
• +Dans l'ensemble, l'âge moyen au début de l'étude était de 66 ans (intervalle: 24 à 88 ans), 61% étaient âgés de ≥65 ans, 27% étaient des femmes, 96% étaient d'origine caucasienne, 3% étaient d'origine africaine ou afro-américaine et 1% étaient d'origine asiatique. Le taux moyen initial de LDL-C était de 103,2 mg/dl (2,7 mmol/l) et le taux médian initial de hsCRP était de 1,5 mg/l. Au moment de la randomisation, tous les patients recevaient un traitement par statine et 50 % recevaient un traitement par statine d'intensité élevée. Entre le début de l'étude et la semaine 12, on a observé entre le groupe Nilemdo et le groupe placebo une différence de -18% sur la variation moyenne en pourcentage des taux de LDL-C (IC à 95%: -20%, -16%; p < 0,001). Une proportion significativement plus élevée de patients a atteint des taux de LDL-C < 70 mg/dl (< 1,81 mmol/l) dans le groupe Nilemdo comparativement au groupe placebo à la semaine 12 (32% contre 9%, p < 0,001).
• +Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
• +Swissmedic a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées chez l'enfant et l'adolescent de 4 à moins de 18 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'usage chez l'enfant et l'adolescent).
• +Pharmacocinétique
• -Pharmakokinetische Daten deuten darauf hin, dass Bempedoinsäure bei oraler Gabe als Nilemdo 180 mg Tabletten nach einer medianen Zeit von 3,5 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht. Die pharmakokinetischen Parameter von Bempedoinsäure werden als Mittelwerte (Standardabweichung [SD]) dargestellt, sofern nichts anderes angegeben. Bempedoinsäure ist ein Prodrug, das intrazellulär durch ACSVL1 zu ETC-1002-CoA aktiviert wird. Nach Mehrfachdosierung bei Patienten mit Hypercholesterinämie lagen die Cmax und AUC von Bempedoinsäure im Steady-State bei 24,8 (6,9) Mikrogramm/ml bzw. 348 (120) Mikrogramm h/ml. Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure im Steady-State war im Bereich von 120 mg bis 220 mg linear. Nach wiederholter Gabe der empfohlenen Dosis gab es keine zeitabhängigen Änderungen der Pharmakokinetik von Bempedoinsäure, und der Steady-State von Bempedoinsäure wurde nach 7 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Bempedoinsäure betrug ca. 2,3.
• -Die gleichzeitige Gabe zusammen mit Nahrung hatte keine Auswirkungen auf die orale Bioverfügbarkeit von Bempedoinsäure bei Verabreichung als Nilemdo 180 mg Tabletten.
• +Les données pharmacocinétiques indiquent que l'acide bempédoïque atteint la concentration plasmatique maximale (Cmax) après une durée médiane de 3,5 heures lorsqu'il est administré par voie orale sous forme de comprimés de Nilemdo 180 mg Sauf indication contraire, les paramètres pharmacocinétiques de l'acide bempédoïque sont présentés sous la forme de moyennes (écart-type [ET]). L'acide bempédoïque est une prodrogue qui est activé intracellulairement par l'ACSVL1 en ETC-1002-CoA. La Cmax et l'ASC de l'acide bempédoïque à l'état d'équilibre suite à l'administration de doses multiples chez des patients atteints d'hypercholestérolémie étaient respectivement de 24,8 (6,9) microgrammes/ml et de 348 (120) microgrammes h/ml. La pharmacocinétique de l'acide bempédoïque à l'état d'équilibre était généralement linéaire, dans un intervalle compris entre 120 mg et 220 mg. Aucune modification de la pharmacocinétique de l'acide bempédoïque au cours du temps n'a été observée après administration répétée à la dose recommandée et l'état d'équilibre de l'acide bempédoïque a été atteint après 7 jours. Le rapport moyen d'accumulation de l'acide bempédoïque était d'environ 2,3.
• +L'administration concomitante d'aliments n'a eu aucun effet sur la biodisponibilité orale de l'acide bempédoïque lorsqu'il a été administré sous forme de comprimés de Nilemdo 180 mg.
• -Das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von Bempedoinsäure betrug 18 l. Bempedoinsäure war zu 99,3 %, die glukuronidierte Form zu 98,8 % und der aktive Metabolit ESP15228 zu 99,2 % an Plasmaproteine gebunden. Bempedoinsäure geht nicht in Erythrozyten über.
• -Metabolismus
• -Der Haupteliminationsweg für Bempedoinsäure ist die Verstoffwechselung zum Acylglukuronid. Ausserdem wird Bempedoinsäure durch eine Aldo-Keto-Reduktase reversibel in einen aktiven Metaboliten (ESP15228) umgewandelt. Das mittlere AUC-Verhältnis des Metaboliten ESP15228 zur Ausgangssubstanz im Plasma nach wiederholter Dosisgabe betrug 18 % und blieb im weiteren Verlauf konstant. Sowohl Bempedoinsäure als auch ESP15228 werden in vitro durch UGT2B7 in inaktive Glukuronidkonjugate umgewandelt. Bempedoinsäure, ESP15228 und deren konjugierte Formen wurden im Plasma nachgewiesen, wobei Bempedoinsäure für den grössten Anteil (46 %) der AUC0-48h verantwortlich war, während deren Glukuronid den zweitgrössten Anteil (30 %) stellte. ESP15228 und sein Glukuronid trugen 10 % bzw. 11 % zur Plasma-AUC0-48h bei.
• -Cmax und AUC des gleichwertig aktiven Metaboliten (ESP15228) von Bempedoinsäure im Steady-State lagen bei 3,0 (1,4) Mikrogramm/ml bzw. 54,1 (26,4) Mikrogramm∙h/ml. ESP15228 hatte basierend auf der systemischen Exposition und seinen pharmakokinetischen Eigenschaften wahrscheinlich einen geringfügigen Anteil an der klinischen Gesamtaktivität von Bempedoinsäure.
• -Elimination
• -Die Steady-State-Clearance (CL/F) von Bempedoinsäure, die anhand einer pharmakokinetischen Populationsanalyse bei Patienten mit Hypercholesterinämie ermittelt wurde, betrug 12,1 ml/min nach einmal täglicher Gabe; die renale Clearance von unveränderter Bempedoinsäure machte weniger als 2 % der Gesamt-Clearance aus. Die mittlere (SD) Halbwertszeit von Bempedoinsäure beim Menschen betrug im Steady-State 19 (10) Stunden.
• -Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 240 mg Bempedoinsäure (das 1,3-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosis) wurden 62,1 % der Dosis (Bempedoinsäure und deren Metaboliten) im Urin wiedergefunden, überwiegend als Acylglukuronid-Konjugat von Bempedoinsäure, und 25,4 % wurden in den Fäzes wiedergefunden. Insgesamt weniger als 5 % der verabreichten Dosis wurde als unveränderte Bempedoinsäure in den Fäzes und im Urin ausgeschieden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörung
• -Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure und deren Metabolit (ESP15228) wurde bei Patienten mit normaler Leberfunktion oder leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) nach Gabe einer Einzeldosis untersucht (n = 8/Gruppe). Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion waren die mittlere Cmax und AUC von Bempedoinsäure bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 11 % bzw. 22 % und bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 14 % bzw. 16 % erniedrigt. Es ist nicht zu erwarten, dass dies zu einer verminderten Wirksamkeit führt.
• -Bempedoinsäure wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure wurde in einer pharmakokinetischen Populationsanalyse untersucht, die an gepoolten Daten aus allen klinischen Prüfungen (n = 2 261) durchgeführt wurde, um die Auswirkungen der Nierenfunktion auf die Steady-State-AUC von Bempedoinsäure zu beurteilen, sowie in einer Pharmakokinetikstudie mit einfacher Dosisgabe bei Probanden mit unterschiedlicher Nierenfunktion. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion waren die mittleren Expositionen gegenüber Bempedoinsäure bei Patienten mit leichter bzw. mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um das 1,4-Fache (90-%-PI: 1,3, 1,4) und das 1,9-Fache (90-%-PI: 1,7, 2,0) erhöht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es liegen nur begrenzte Informationen zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor; in einer Einzeldosisstudie war die AUC von Bempedoinsäure bei Patienten (n = 5) mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um das 2,4-Fache erhöht. Klinische Studien zu Nilemdo umfassten keine dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Alter, Gewicht, Geschlecht, Ethnische Herkunft
• -Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure wurde weder durch Alter, Geschlecht oder ethnische Herkunft beeinflusst. Das Körpergewicht war eine statistisch signifikante Kovariable. Das unterste Quartil des Körpergewichts (<73 kg) war mit einer etwa 30 % grösseren Exposition assoziiert. Die erhöhte Exposition war nicht klinisch signifikant, und es werden keine gewichtsbezogenen Dosisanpassungen empfohlen.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -In Studien zur wiederholten Gabe kam es in den ersten 2 Behandlungswochen bei Ratten bei Expositionen vom ≥9-Fachen und bei Affen bei Expositionen vom ≥15-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg zu Todesfällen. Innerhalb von einigen Stunden nach Dosisgabe trat eine stark verminderte Blutzuckerkonzentration auf, die bei hohen Dosen toxischen Wirkungen vorausging und unbehandelt letal verlief. Bei Ratten wurde ein erhöhtes Lebergewicht und hepatozelluläre Hypertrophie beobachtet, die nach der 1-Monats-Erholung bei ≥30 mg/kg/Tag oder dem 4-Fachen der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg teilweise reversibel war. In Tieren wurden bei Dosen unterhalb der Mortalitätsgrenze reversible, unschädliche Veränderungen von Laborwerten, die diese Leberwirkungen widerspiegeln, sowie erniedrigte Werte für Erythrozyten, Harnstoff-Stickstoff, Kreatinin und Gerinnungsparameter beobachtet. Der NOAEL für ein unerwünschtes Ansprechen in den Langzeitstudien betrug 10 mg/kg/Tag bei Ratten und 60 mg/kg/Tag bei Affen, was einer Exposition unter bzw. 15fach über der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg entspricht.
• -Mutagenität
• -In der Standardtestreihe für Genotoxizitätsuntersuchungen wurde kein mutagenes oder klastogenes Potential von Bempedoinsäure festgestellt.
• -Karzinogenität
• -In Studien zum kanzerogenen Potential über die gesamte Lebensdauer von Nagetieren erhöhte Bempedoinsäure die Inzidenz hepatozellulärer Tumore und follikulärer Schilddrüsenkarzinome bei männlichen Ratten und von hepatozellulären Tumoren bei männlichen Mäusen. Da es sich hierbei um häufig in Studien über die gesamte Lebensdauer von Nagetieren beobachtete Tumoren handelt und der Mechanismus der Tumorgenese Folge eine Aktivierung der nagetier-spezifischen PPAR-alpha ist, wird nicht davon ausgegangen, dass diese Tumoren ein Risiko für den Menschen bedeuten.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bempedoinsäure war bei trächtigen Kaninchen in Dosen bis zu 80 mg/kg/Tag oder dem 12-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg nicht teratogen oder toxisch für Embryos oder Feten. Trächtige Ratten, die Bempedoinsäure während der Organogenese in einer Dosis von 10, 30, oder 60 mg/kg/Tag erhielten, hatten bei ≥30 mg/kg/Tag oder dem 4-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg eine verminderte Anzahl lebensfähiger Feten, und die Gewichte der Feten waren vermindert. Eine erhöhte Inzidenz fetaler Skelettbefunde (gekrümmte Scapula und Rippen) wurden bei allen Dosen beobachtet, bei Expositionen unterhalb der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung zeigten sich bei trächtigen Ratten, die im Verlauf der Trächtigkeit und der Laktation Bempedoinsäure in einer Dosis von 5, 10, 20 oder 30 mg/kg/Tag erhielten, bei ≥20 mg/kg/Tag unerwünschte schädliche Auswirkungen auf das Muttertier auf sowie bei ≥10 mg/kg/Tag Reduzierungen der Anzahl der lebenden Jungtiere sowie des Ãœberlebens ebendieser, des Wachstums sowie des Lernverhaltens und des Gedächtnisses der Jungtiere; dabei lag die Exposition der Muttertiere bei 10 mg/kg/Tag niedriger als die Exposition beim Menschen bei 180 mg ist.
• -Die Gabe von Bempedoinsäure an männliche und weibliche Ratten vor der Paarung bis zu Tag 7 der Trächtigkeit bei weiblichen Ratten führte bei ≥30 mg/kg/Tag (das 4-Fache der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg) zu Zyklusstörungen, einer verminderten Anzahl an Gelbkörpern und Implantationen, bei 60 mg/kg/Tag (das 9-Fache der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg) jedoch nicht zu Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität oder Spermienparameter.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution apparent (V/F) de l'acide bempédoïque était de 18 l. La liaison de l'acide bempédoïque, de sa forme glucuronide et de son métabolite actif ESP15228 aux protéines plasmatiques était respectivement de 99,3%, 98,8% et 99,2%. L'acide bempédoïque ne pénètre pas dans les globules rouges.
• +Métabolisme
• +La principale voie d'élimination de l'acide bempédoïque se fait par le métabolisme en acylglucuronide. L'acide bempédoïque est également transformé de façon réversible en un métabolite actif (ESP15228) via une aldo-céto réductase. Le rapport moyen des ASC plasmatiques métabolite ESP15228/substance initiale après administration répétée était de 18% et est resté constant au fil du temps. L'acide bempédoïque et l'ESP15228 sont transformés in vitro en conjugués glucuronides inactifs par l'UGT2B7. L'acide bempédoïque, l'ESP15228 et leurs formes conjuguées respectives ont été détectés dans le plasma, l'acide bempédoïque représentant la majorité (46%) de l'ASC0-48h et sa forme glucuronide étant la deuxième plus représentée (30%) L'ESP15228 et sa forme glucuronide représentaient respectivement 10% et 11% de l'ASC0-48h plasmatique.
• +La Cmax et l'ASC du métabolite actif équipotent (ESP15228) de l'acide bempédoïque à l'état d'équilibre étaient respectivement de 3,0 (1,4) microgrammes/ml et de 54,1 (26,4) microgrammes h/ml. Compte tenu de l'exposition systémique et de ses propriétés pharmacocinétiques, l'ESP15228 a probablement contribué de façon mineure à l'activité clinique globale de l'acide bempédoïque.
• +Élimination
• +La clairance à l'état d'équilibre (CL/F) de l'acide bempédoïque, déterminée à partir d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints d'hypercholestérolémie, était de 12,1 ml/min après une dose quotidienne unique; la clairance rénale de l'acide bempédoïque inchangé représentait moins de 2% de la clairance totale. La demi-vie moyenne (ET) de l'acide bempédoïque chez l'homme était de 19 (10) heures à l'état d'équilibre.
• +Après administration orale d'une dose unique de 240 mg d'acide bempédoïque (1,3 fois la dose recommandée autorisée), 62,1% de la dose (acide bempédoïque et ses métabolites) ont été retrouvés dans l'urine, principalement sous la forme du conjugué acyl-glucuronide de l'acide bempédoïque, et 25,4% dans les selles. Au total, moins de 5% de la dose administrée étaient excrétés sous la forme d'acide bempédoïque inchangé dans les selles et l'urine.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique de l'acide bempédoïque et de son métabolite (ESP15228) a été étudiée chez des patients présentant une fonction hépatique normale ou une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh) après administration d'une dose unique (n = 8/groupe). Comparativement aux patients présentant une fonction hépatique normale, la Cmax moyenne et l'ASC de l'acide bempédoïque ont diminué respectivement de 11% et 22% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et respectivement de 14% et 16% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Cela ne devrait pas entraîner de diminution de l'efficacité.
• +L'acide bempédoïque n'a pas été étudié sur des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
• +Troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique de l'acide bempédoïque a été évaluée lors d'une analyse pharmacocinétique de population effectuée sur des données agrégées issues de tous les essais cliniques (n = 2261) pour évaluer les conséquences de la fonction rénale sur l'ASC à l'état d'équilibre de l'acide bempédoïque et lors d'une étude pharmacocinétique à dose unique menée sur des sujets présentant différents degrés de fonction rénale. Par rapport à des patients dont la fonction rénale était normale, la moyenne des expositions à l'acide bempédoïque était respectivement 1,4 fois (IP 90%: 1,3; 1,4) et 1,9 fois (IP 90%: 1,7; 2,0) plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Les informations disponibles sur les patients atteints d'insuffisance rénale sévère sont limitées; lors d'une étude à dose unique, l'ASC de l'acide bempédoïque a été multipliée par 2,4 chez les patients (n = 5) atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) par comparaison avec ceux dont la fonction rénale était normale. Les études cliniques menées sur Nilemdo n'incluent pas de patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Âge, poids, sexe, origine ethnique
• +La pharmacocinétique de l'acide bempédoïque n'a pas été affectée par l'âge, le sexe ou l'origine ethnique. Le poids corporel était une covariable statistiquement significative. Le premier quartile du poids corporel (< 73 kg) était associé à une exposition plus importante d'environ 30 %. L'augmentation de l'exposition n'était pas cliniquement significative et aucun ajustement posologique n'est recommandé sur la base du poids.
• +Données précliniques
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Dans le cadre d'études après administration répétée, des décès sont survenus dans les 2 premières semaines de traitement à des expositions correspondant à ≥9 fois et ≥15 fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg, chez le rat et chez le singe respectivement. Quelques heures après l'administration de la dose, une forte baisse du taux de sucre dans le sang survenait, qui précédait des effets toxiques à fortes doses et était mortelle en l'absence de traitement. Une augmentation du poids du foie et une hypertrophie hépatocellulaire ont été observées chez le rat et sont partiellement revenues à la normale après une récupération de 1 mois à une dose ≥30 mg/kg/jour ou 4 fois l'exposition chez l'homme à une dose de 180 mg. Des changements réversibles et sans danger des paramètres d'analyse qui reflètent ces effets hépatiques, ainsi que des baisses des paramètres relatifs aux globules rouges, à l'azote uréique, à la créatinine et à la coagulation ont été observés chez l'animal à des doses inférieures au seuil mortel. Dans le cadre d'études menées à long terme, la dose sans effet indésirable observable (NOAEL) était de 10 mg/kg/jour et de 60 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition inférieure à l'exposition chez l'homme et à une exposition 15 fois supérieure à l'exposition chez l'homme à une dose de 180 mg, chez le rat et le singe respectivement.
• +Mutagénicité
• +La batterie standard d'études de génotoxicité n'a pas permis d'identifier un potentiel mutagène ou clastogène de l'acide bempédoïque.
• +Carcinogénicité
• +Dans le cadre d'études sur le potentiel carcinogène menées tout au long de la vie sur des rongeurs, l'acide bempédoïque a augmenté l'incidence de tumeurs hépatocellulaires et de tumeurs folliculaires de la glande thyroïde chez le rat mâle et l'incidence de tumeurs hépatocellulaires chez la souris mâle. Ces tumeurs étant fréquemment observées lors des études conduites tout au long de la vie sur des rongeurs, et le mécanisme de la tumorigenèse étant secondaire à une activation du PPAR alpha spécifique aux rongeurs, ces tumeurs ne sont pas considérées comme traduisant un risque chez l'homme.
• +Toxicité sur la reproduction
• +L'acide bempédoïque n'était ni tératogène ni toxique pour les embryons ou les fÅ“tus chez la lapine gravide à des doses allant jusqu'à 80 mg/kg/jour, soit 12 fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg. Chez les rates gravides auxquelles des doses de 10, 30 ou 60 mg/kg/jour d'acide bempédoïque ont été administrées durant l'organogenèse, le nombre de fÅ“tus viables et le poids de ces derniers ont diminué à une dose ≥30 mg/kg/jour, soit 4 fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg. Une augmentation de l'incidence d'altérations du squelette fÅ“tal(scapula et côtes déformées) a été observée à toutes les doses, à des expositions inférieures à l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg. Dans une étude sur le développement pré- et postnatal menée chez des rates gravides auxquelles des doses de 5, 10, 20 ou 30 mg/kg/jour d'acide bempédoïque ont été administrées au cours de la gestation et la lactation, on a observé des effets indésirables néfastes pour la mère à une dose ≥20 mg/kg/jour ainsi que des réductions du nombre de jeunes rats vivants ainsi que du taux de survie, de la croissance et de la capacité d'apprentissage et de mémoire des jeunes rats à une dose ≥10 mg/kg/jour; l'exposition des mères à 10 mg/kg/jour était inférieure à l'exposition humaine à une dose de 180 mg.
• +L'administration d'acide bempédoïque à des rats mâles et femelles avant l'accouplement et jusqu'au 7e jour de gestation chez les femelles a entraîné des troubles du cycle ovarien, une diminution des corps lutéaux et du nombre d'implantations à une dose ≥30 mg/kg/jour (soit 4 fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg); aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles ni sur les paramètres spermatiques n'a été observé à 60 mg/kg/jour (soit 9 fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg).
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packungen mit 28 und 98 Filmtabletten. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zürich.
• -Stand der Information
• -Dezember 2020.
• +Présentation
• +Boites de 28 et 98 comprimés pelliculés. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zurich.
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2020.