• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Bempedoinsäure und Ezetimib.
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern:
• -Lactose-Monohydrat 75 mg; Mikrokristalline Cellulose; Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A); Hydroxypropylcellulose; Magnesiumstearat; Hochdisperses Siliciumdioxid; Natriumdodecylsulfat; Povidon (K30).
• -Filmüberzug:
• -Poly(vinylalkohol), Talkum, Titandioxid, Indigokarmin-Aluminiumlack, Glycerylmonocaprylocaprat, Natriumdodecylsulfat, Brilliantblau-FCF-Aluminiumlack.
• -Jede Filmtablette enthält 1,38 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Acide bempédoïque et ézétimibe
• +Excipients
• +Noyau du comprimé:
• +lactose monohydraté 75 mg; cellulose microcristalline; carboxyméthylamidon sodique (Type A); hydroxypropylcellulose; stéarate de magnésium; dioxyde de silicium hautement dispersé; dodécylsulfate de sodium; Povidone (K30).
• +Pelliculage:
• +Alcool poly(vinylique), talc, dioxyde de titane, carmin d'indigo sur laque d'aluminium (E132), monocaprylocaprate de glycéryle, dodécylsulfate de sodium, bleu brillant FCF laque d'aluminium.
• +Chaque comprimé pelliculé contient 1,38 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Nustendi ist indiziert begleitend zu einer Diät bei Erwachsenen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder mit klinisch-manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung:
• -·wenn die LDL-C-Ziele mit einer maximal verträglichen Statin-Dosis zusätzlich zu Ezetimib oder Bempedoinsäure nicht erreicht werden,
• -·bei Patienten, die bereits mit der Kombination aus Bempedoinsäure und Ezetimib als separate Tabletten behandelt werden.
• -Die Wirkung von Ezetimib und Bempedoinsäure auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist nicht bestimmt.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Nustendi ist eine Filmtablette mit 180 mg/10 mg einmal täglich.
• -Dosisanpassungen bei Einnahme von Begleitmedikationen
• -Für Dosierungsempfehlungen bei Einnahme von Begleitmedikationen siehe Abschnitte «Interaktionen».
• -Gleichzeitige Therapie mit Simvastatin
• -Bei gemeinsamer Gabe von Nustendi und Simvastatin ist die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich (oder 40 mg täglich bei Patienten, die 80 mg Simvastatin täglich bei Langzeitanwendung ohne Anzeichen von Muskeltoxizität vertragen) zu begrenzen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Besondere Patientengruppen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Behandlung mit Nustendi wird bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung aufgrund der unbekannten Auswirkungen der erhöhten Exposition gegenüber Ezetimib nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) liegen nur wenige Daten vor, und dialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (End-Stage Renal Disease, ESRD) wurden nicht untersucht. Bei diesen Patienten kann eine zusätzliche Ãœberwachung auf Nebenwirkungen gerechtfertigt sein, wenn Nustendi angewendet wird (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nustendi bei Kindern und Jugendlichen im Alter von weniger als 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Die Tabletten werden unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen. Die Tabletten sind als Ganzes zu schlucken.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.
• -·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -·Gleichzeitige Verabreichung mit Simvastatin Dosen > 40 mg täglich (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -·Gleichzeitige Verabreichung von Nustendi mit einem Statin bei Patienten mit akuter Lebererkrankung oder persistierend erhöhten Serum Transaminasen ohne bekannte Ursache.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Nustendi mit einem Statin, ist die Fachinformation des jeweiligen Statins zu beachten.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Sehnenruptur
• -Es sind Fälle von Sehnenruptur aufgetreten. Beim ersten Anzeichen einer Sehnenruptur ist Nustendi abzusetzen. Bei Patienten mit Sehnenerkrankungen oder Sehnenrupturen in der Vorgeschichte ist die Anwendung von Nustendi zu vermeiden.
• -Mögliches Risiko einer Myopathie bei gleichzeitiger Anwendung mit Statinen
• -Bempedoinsäure erhöht die Plasmakonzentrationen von Statinen (siehe Abschnitt «Indikationen»). Statine verursachen gelegentlich eine Myopathie. In seltenen Fällen kann die Myopathie die Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen als sekundärer Effekt einer Myoglobinurie annehmen und zum Tod führen. Nach Markteinführung von Ezetimib wurden sehr seltene Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen gleichzeitig mit Ezetimib ein Statin ein.
• -Patienten, die Nustendi als adjuvante Therapie zu einem Statin erhalten, sind auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung hoher Statin-Dosen zu überwachen. Alle Patienten, die Nustendi zusätzlich zu einem Statin erhalten, sind auf das potenziell erhöhte Risiko einer Myopathie hinzuweisen und sind anzuweisen, alle ungeklärten Muskelschmerzen, jede Muskelempfindlichkeit bzw. jede Muskelschwäche unverzüglich zu melden. Wenn diese Symptome auftreten, während ein Patient die Behandlung mit Nustendi und einem Statin erhält, sind eine geringere Dosis desselben Statins oder ein alternatives Statin bzw. das Absetzen von Nustendi und die Einleitung einer alternativen lipidsenkenden Therapie unter engmaschiger Ãœberwachung der Lipidspiegel und der Nebenwirkungen in Erwägung zu ziehen. Wenn eine Myopathie anhand eines Kreatinphosphokinase(CPK)-Spiegels > 10 × obere Normgrenze (Upper Limit of Normal, ULN) bestätigt wird, sind Nustendi und alle Statine, die der Patient gleichzeitig einnimmt, unverzüglich abzusetzen.
• -Myositis mit einem CPK-Spiegel >10 × ULN wurde im Zusammenhang mit Bempedoinsäure und einer Hintergrundtherapie mit 40 mg Simvastatin in seltenen Fällen berichtet. Simvastatin-Dosen von >40 mg dürfen in Kombination mit Nustendi nicht angewendet werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Nustendi mit Pravastatin in einer Dosierung von mehr als 40 mg täglich ist zu vermeiden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Erhöhter Harnsäurespiegel im Serum
• -Es sind Fälle von erhöhter Harnsäurekonzentration im Serum aufgetreten. Bempedoinsäure kann den Harnsäurespiegel im Serum aufgrund einer Hemmung des renal-tubulären OAT2 erhöhen und eine Hyperurikämie verursachen oder verschlimmern sowie zu einer Verschlimmerung von Gicht bei Patienten mit einer Vorgeschichte von bzw. Prädisposition für Gicht führen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Harnsäurekonzentration ist regelmässig zu bestimmen wie klinisch angezeigt. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Hyperurikämie zu überwachen und gegebenenfalls mit uratsenkenden Arzneimitteln zu behandeln. Die Behandlung mit Nustendi ist abzusetzen, wenn Hyperurikämie zusammen mit Gichtsymptomen auftritt.
• -Erhöhte Leberenzyme
• -In klinischen Studien wurden Erhöhungen der Leberenzyme Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) auf >3 × ULN im Zusammenhang mit Bempedoinsäure berichtet. Diese Erhöhungen waren bisher asymptomatisch und nicht mit Erhöhungen des Bilirubins auf ≥2 × ULN oder einer Cholestase assoziiert und haben sich bei fortgesetzter Behandlung oder nach Absetzung der Therapie wieder auf den Ausgangswert normalisiert. Bei Einleitung der Therapie sind Leberfunktionstests durchzuführen. Die Behandlung mit Nustendi ist abzusetzen, wenn eine Erhöhung der Transaminasen auf >3 × ULN persistiert (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Leberfunktionsstörung
• -Aufgrund der unbekannten Auswirkungen einer erhöhten Exposition gegenüber Ezetimib bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B und C) wird Nustendi bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Nierenfunktionsstörung
• -Die Erfahrungen mit Bempedoinsäure bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (definiert als eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) sind begrenzt und bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurde Bempedoinsäure nicht untersucht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Bei diesen Patienten kann eine zusätzliche Ãœberwachung auf Nebenwirkungen erforderlich sein, wenn Nustendi angewendet wird.
• -Fibrate
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Ezetimib zusammen mit Fibraten sind nicht erwiesen. Wenn bei einem Patienten unter Nustendi und Fenofibrat ein Verdacht auf eine Cholelithiasis besteht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und die Therapie sollte ausgesetzt werden (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Kombination von Nustendi mit einem Statin und Fenofibrat wird nicht empfohlen, so lange bis diese Anwendung nicht untersucht wurde.
• -Ciclosporin
• -Eine Therapie mit Nustendi ist bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, mit Vorsicht einzuleiten. Bei Patienten, die Nustendi und Ciclosporin erhalten, sollten die Ciclosporin-Konzentrationen überwacht werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Antikoagulanzien
• -Bei Gabe von Nustendi zu Warfarin oder anderen Vitamin K-Antagonisten (wie z.B. Marcoumar, Sintrom) sind der Quickwert und die International Normalised Ratio (INR) entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Sonstige Bestandteile
• -Nustendi enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 180 mg/10 mg Filmtablette (Tagesdosis), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Es wurden keine spezifischen Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen mit Nustendi durchgeführt. Die möglicherweise mit Nustendi auftretenden Arzneimittelinteraktionen sind die Gleichen wie diejenigen, die in Studien mit Bempedoinsäure oder Ezetimib festgestellt wurden.
• -Wirkungen der Einzelbestandteile von Nustendi auf andere Arzneimittel
• -Statine
• -Die pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Bempedoinsäure 180 mg und Simvastatin 40 mg, Atorvastatin 80 mg, Pravastatin 80 mg und Rosuvastatin 40 mg wurden in klinischen Studien untersucht.
• -Simvastatin: Die Anwendung einer Einzeldosis Simvastatin 40 mg zusammen mit Bempedoinsäure 180 mg im Steady-State führte zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatinsäure auf das 2-Fache. Bei gemeinsamer Gabe von Nustendi und Simvastatin ist die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich (oder 40 mg täglich bei Patienten, die 80 mg Simvastatin täglich bei Langzeitanwendung ohne Anzeichen von Muskeltoxizität vertragen) zu begrenzen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dosierungsempfehlungen für Simvastatin siehe Fachinformation von Simvastatin.
• -Pravastatin: Die Anwendung von Pravastatin 80 mg zusammen mit Bempedoinsäure 180 mg im Steady-State führte bei gesunden Probanden zu einem Anstieg der Fläche unter der Kurve (Area Under the Curve, AUC) und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Pravastatin um 46 % (auf das 1,5-Fache) bzw. 36 % (auf das 1,4-Fache). Die Anwendung von Pravastatin 40 mg zusammen mit Bempedoinsäure 240 mg im Steady-State führte bei gesunden Probanden zu einem Anstieg der AUC und der Cmax von Pravastatinsäure um 99 % (auf das 2-Fache) bzw. 104 % (auf das 2-Fache). Bei gemeinsamer Gabe von Nustendi und Pravastatin sollten Dosen von Pravastatin höher als 40 mg täglich vermieden werden.
• -Atorvastatin und Rosuvastatin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Bempedoinsäure 180 mg wurde ein Anstieg der AUC von Atorvastatin und Rosuvastatin (gegeben als Einzeldosen) und/oder ihrer Hauptmetaboliten auf das 1,4- bis 1,5-Fache beobachtet. Ein höherer Anstieg wurde beobachtet, wenn diese Statine gleichzeitig mit einer supratherapeutischen Dosis von 240 mg Bempedoinsäure angewendet wurden.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.
• -Transportervermittelte Interaktionen
• -Bempedoinsäure und sein Glukuronid führen in klinisch relevanten Konzentrationen zu einer schwachen Inhibition von OATP1B1 und OATP1B3. Die gleichzeitige Anwendung von Bempedoinsäure und Arzneimitteln, die Substrate von OATP1B1 oder OATP1B3 sind (d.h. Bosentan, Fimasartan, Asunaprevir, Glecaprevir, Grazoprevir, Voxilaprevir und Statine wie Atorvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin und Simvastatin) kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen.
• -Bempedoinsäure inhibiert OAT2 in vitro, wobei es sich möglicherweise um den Mechanismus handelt, der für geringfügige Erhöhungen des Serumkreatinins und der Harnsäure verantwortlich ist (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Inhibition von OAT2 durch Bempedoinsäure kann ausserdem potenziell die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von OAT2 sind. Bempedoinsäure kann ferner in klinisch relevanten Konzentrationen zu einer schwachen Inhibition von OAT3 führen.
• -Antikoagulanzien
• -In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Bempedoinsäure CYP2C9 weder hemmt noch indiziert. Da Warfarin in erster Linie über CYP2C9 eliminiert wird, ist nicht zu erwarten, dass dessen Pharmakokinetik durch Bempedoinsäure beeinflusst wird. In einer Studie an 12 gesunden erwachsenen Männern hatte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und auf die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde jedoch über Erhöhungen der INR bei Patienten unter Therapie mit Warfarin oder Fluindion berichtet, die zusätzlich Ezetimib erhielten.
• -Bei gemeinsamer Anwendung von Nustendi zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die INR angemessen zu überwachen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Orale Kontrazeptiva
• -Bempedoinsäure hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik des oralen Kontrazeptivums Norethisteron/Ethinylestradiol (eine Wirkstoffkombination, die in der Schweiz nicht zugelassen ist). In klinischen Studien zur Erfassung von Interaktionen hatte Ezetimib keine Wirkung auf die Pharmakokinetik der oralen Kontrazeptiva Ethinylestradiol und Levonorgestrel. Die Wirkung von Bempedoinsäure oder Ezetimib auf andere Kontrazeptiva wurde nicht untersucht.
• -Andere Interaktionen
• -Bempedoinsäure hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Metformin.
• -In klinischen Studien zur Erfassung von Interaktionen hatte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, Glipizid, Tolbutamid oder Midazolam.
• -Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Einzelbestandteile von Nustendi
• -Fibrate
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Nustendi zusammen mit Fibraten sind nicht erwiesen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die Konzentrationen von Gesamt-Ezetimib mässig (auf das ca. 1,5- bzw. 1,7-Fache). Fenofibrat kann die Cholesterinausscheidung über die Galle erhöhen und so zu Cholelithiasis führen. In einer präklinischen Studie an Hunden führte Ezetimib zu einem erhöhten Cholesteringehalt in der Galle (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Nustendi kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Wenn bei einem Patienten unter Nustendi und Fenofibrat ein Verdacht auf eine Cholelithiasis besteht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und es sollte eine alternative lipidsenkende Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ciclosporin
• -In einer Studie mit acht Patienten, die nach einer Nierentransplantation mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min stabil auf eine Ciclosporin-Dosis eingestellt waren, war nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib 3,4fach vergrössert (Bereich von 2,3- bis 7,9fach), verglichen mit einer gesunden Kontrollpopulation einer anderen Studie (n = 17) unter Ezetimib allein. In einer weiteren Studie wies ein Patient nach einer Nierentransplantation mit schwerer Nierenfunktionsstörung, der Ciclosporin und mehrere andere Arzneimittel erhielt, eine 12fach grössere Exposition gegenüber Gesamt-Ezetimib auf als die Kontrollpersonen unter Ezetimib allein. In einer zweiphasigen Crossover-Studie mit 12 gesunden Probanden führte die tägliche Anwendung von 20 mg Ezetimib über 8 Tage mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin an Tag 7 zu einer mittleren 15%igen Vergrösserung der AUC von Ciclosporin (Bereich von 10%iger Verkleinerung bis 51%iger Vergrösserung), verglichen mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Eine kontrollierte Studie zur Auswirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib auf die Ciclosporin-Exposition bei Patienten nach einer Nierentransplantation wurde nicht durchgeführt. Eine Therapie mit Nustendi ist bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, mit Vorsicht einzuleiten. Bei Patienten, die Nustendi und Ciclosporin erhalten, sollten die Ciclosporin-Konzentrationen überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gallensäurebinder (wie Colestyramin)
• -Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib plus Ezetimib-Glukuronid) um ca. 55 %. Die Auswirkungen von Gallensäurebindern wie Colestyramin auf die Bempedoinsäure-Exposition wurden bisher nicht untersucht. Es ist anzunehmen, dass Gallensäurebinder die Bioverfügbarkeit von Bempedoinsäure reduzieren könnten. Die gleichzeigte Verabreichung mit Bempedoinsäure wird deshalb nicht empfohlen.
• -Transportervermittelte Arzneimittelinteraktionen
• -Interaktionsstudien in vitro deuten darauf hin, dass Bempedoinsäure sowie deren aktiver Metabolit und die glukuronidierte Form keine Substrate typischer Arzneimittel-Transportproteine sind, mit Ausnahme von Bempedoinsäureglukuronid, welches ein OAT3-Substrat ist.
• -Cytochrom-P450-Substrate
• -Interaktionsstudien in vitro deuten darauf hin, dass Bempedoinsäure sowie deren aktiver Metabolit und Glukuronid-Formen nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt werden und mit diesen keine Interaktionen eingehen.
• -In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, die bekanntermassen über Cytochrom-P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder die N-Acetyltransferase metabolisiert werden.
• -Antazida
• -Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Absorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Absorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
• -Cimetidin
• -Cimetidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimib keinen Einfluss auf dessen Bioverfügbarkeit.
• -Probenecid
• -Probenecid, ein Inhibitor der Glukuronidkonjugation, wurde untersucht, um die potenzielle Wirkung dieser Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure zu bewerten. Die Anwendung von Bempedoinsäure 180 mg bei Steady-State-Konzentrationen von Probenecid führte zu einer Vergrösserung der AUC von Bempedoinsäure auf das 1,7-Fache und einer Erhöhung der Cmax von Bempedoinsäure auf das 1,2-Fache. Die AUC und die Cmax des aktiven Metaboliten von Bempedoinsäure (ESP15228) waren auf das 1,9- bzw. 1,5-Fache erhöht. Diese Erhöhungen werden als nicht klinisch bedeutsam angesehen und es ergeben sich keine Auswirkungen auf die Dosierungsempfehlungen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Nustendi ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nustendi bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Monotherapie mit Bempedoinsäure haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Da Bempedoinsäure die Cholesterinsynthese und möglicherweise auch die Synthese anderer, für die normale Entwicklung des Föten benötigter Cholesterinderivate vermindert, kann Nustendi bei Gabe an schwangere Frauen das ungeborene Kind schädigen. Nustendi ist vor der Empfängnis oder unverzüglich nach Kenntnis einer Schwangerschaft abzusetzen (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Stillzeit
• -Aufgrund des Potenzials für schädliche Auswirkungen dürfen Frauen, die Nustendi einnehmen, ihre Kinder nicht stillen. Nustendi ist während der Stillzeit kontraindiziert.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zur Wirkung von Nustendi auf die Fertilität beim Menschen vor. Auf Grundlage der tierexperimentellen Studien sind keine Auswirkungen von Nustendi auf Reproduktion oder Fertilität zu erwarten (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Nustendi hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Jedoch sollte beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen beachtet werden, dass bei Anwendung von Nustendi und Ezetimib über Schwindel berichtet wurde (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hyperurikämie (4,7 %) und Obstipation (4,7 %).
• -In gepoolten, placebokontrollierten klinischen Prüfungen mit Bempedoinsäure brachen mehr Patienten unter Bempedoinsäure als unter Placebo die Behandlung aufgrund von Muskelkrämpfen (0,7 % versus. 0,3 %), Diarrhö (0,5 % versus < 0,1 %), Schmerzen in einer Extremität (0,4 % versus. 0) und Ãœbelkeit (0,3 % versus 0,2 %) ab, wenngleich die Unterschiede zwischen Bempedoinsäure und Placebo nicht signifikant waren.
• -Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Die für Nustendi, Bempedoinsäure und Ezetimib berichteten unerwünschten Wirkungen sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Unerwünschte Wirkungen von Nustendi
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Anämie, Hämoglobin erniedrigt
• -Selten: Thrombozytoseb, Leukopenieb
• -Nicht bekannt: Thrombozytopeniea
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Nicht bekannt: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Ausschlag, Anaphylaxie und Angioödema
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Gichtb, Hyperurikämiec, Verminderter Appetit
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Vorhofflimmern
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Nicht bekannt: Depressiona
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen
• -Nicht bekannt: Parästhesiea
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypertonie
• -Gelegentlich: Hitzewallunga
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Husten
• -Nicht bekannt: Dyspnoea
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Obstipation, Diarrhoe, Abdominalschmerzen oder abdominale Beschwerdend, Ãœbelkeit, Mundtrockenheit, Flatulenz, Gastritis
• -Gelegentlich: Dyspepsiea, gastroösophageale Refluxkrankheita
• -Nicht bekannt: Pankreatitisa
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Erhöhte Werte im Leberfunktionstest, Aspartataminotransferase erhöhta, b
• -Gelegentlich: Alaninaminotransferase erhöhta, b, Gammaglutamyltransferase erhöhta
• -Nicht bekannt: Hepatitisa, Cholelithiasisa, Cholezystitisa, Ikterusa
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Pruritusa
• -Nicht bekannt: Erythema multiformea
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, CPK im Blut erhöhta, b
• -Gelegentlich: Nackenschmerzena, Muskelschwächea, Sehnenrupturb
• -Nicht bekannt: Myopathie/Rhabdomyolysea, Myositisa
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Kreatinin im Blut erhöht
• -Gelegentlich: Blutharnstoff erhöht, glomeruläre Filtrationsrate erniedrigtb
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Benigne Prostatahyperplasieb
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Asthenie, Ermüdung
• -Gelegentlich: Brustschmerzena, Schmerzena, Peripheres Ödema
• -a Mit Ezetimib beobachtete unerwünschte Wirkungen
• -b Mit Bempedoinsäure beobachtete unerwünschte Wirkungen
• -c Hyperurikämie umfasst Hyperurikämie und Harnsäure erhöht.
• -d Abdominalschmerz oder abdominale Beschwerden beinhaltet Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, Schmerzen Unterbauch und abdominale Beschwerden.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Sehnenruptur
• -Bempedoinsäure ist mit einem erhöhten Risiko für Sehnenruptur oder -verletzung assoziiert. In klinischen Studien traten Sehnenrupturen bei 0,2 % der mit Bempedoinsäure behandelten Patienten auf, verglichen mit 0 % der Patienten, die Placebo erhielten. Betroffene Lokalisationen waren die Rotatorenmanschette (Schultergelenk), Bizepssehne und Achillessehne. Die Sehnenrupturen traten in den ersten Wochen bis Monaten der Behandlung mit Bempedoinsäure auf. Sehnenrupturen können mit erhöhter Häufigkeit bei Patienten auftreten, die über 60 Jahre alt sind, Kortikosteroide oder Fluorchinolone einnehmen, eine Niereninsuffizienz haben oder bei denen bereits Sehnenerkrankungen in der Vorgeschichte vorliegen.
• -Wenn bei einem Patienten eine Sehnenruptur auftritt, ist die Nustendi unverzüglich abzusetzen. Wenn bei einem Patienten Gelenkschmerzen, -schwellungen oder -entzündungen auftreten, ist die Absetzung von Nustendi zu erwägen. Die Patienten sind anzuweisen, beim ersten Anzeichen einer Sehnenerkrankung oder -ruptur zu ruhen und sich bei Symptomen einer Sehnenerkrankung oder -ruptur an ihren Arzt zu wenden. Bei Patienten mit Sehnenerkrankungen oder Sehnenrupturen in der Vorgeschichte ist eine therapeutische Alternative zu erwägen.
• -Benigne Prostatahyperplasie
• -Bempedoinsäure ist mit einem erhöhten Risiko für benigne Prostatahyperplasie (BPH) oder Prostatamegalie bei Männern ohne bekannte Vorgeschichte von BPH in Zusammenhang gebracht worden; die Auftretenshäufigkeit beträgt 1,1 % unter Bempedoinsäure versus 0,1 % unter Placebo. Die klinische Bedeutung hiervon ist unbekannt.
• -Vorhofflimmern
• -Bempedoinsäure ist mit einem Ungleichgewicht bei Vorhofflimmern in Zusammenhang gebracht worden; die Auftretenshäufigkeit beträgt 1,4 % unter Bempedoinsäure versus 0,9 % unter Placebo.
• -Erhöhte Harnsäurewerte im Serum
• -Nustendi erhöht die Harnsäurewerte im Serum, vermutlich aufgrund der Hemmung der OAT2abhängigen renalen tubulären Sekretion durch Bempedoinsäure (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Unter Nustendi wurde nach 12 Wochen eine mittlere Erhöhung der Harnsäurewerte um 0,6 mg/dl (35,7 Mikromol/l) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Erhöhungen der Harnsäurewerte im Serum traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. Für Nustendi liegen keine Berichte über Gicht vor. In den gepoolten placebokontrollierten Studien zu Bempedoinsäure wurde Gicht von 1,4 % der mit Bempedoinsäure behandelten Patienten und 0,4 % der Patienten unter Placebo berichtet. In beiden Behandlungsgruppen hatten Patienten mit Gicht häufiger eine Vorgeschichte von Gicht und/oder Harnsäure-Ausgangswerten über der ULN (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wirkungen auf Serumkreatinin und den Blut-Harnstoff-Stickstoff-Spiegel im Serum
• -Nustendi erhöht den Kreatinin- und den Blut-Harnstoff-Stickstoff (Blood Urea Nitrogen, BUN)-Spiegel im Serum. Unter Nustendi wurde nach 12 Wochen eine mittlere Erhöhung der Serumkreatininwerte um 0,02 mg/dl (1,8 Mikromol/l) und eine mittlere Erhöhung des BUN um 2,7 mg/dl (1,0 mmol/l) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Erhöhungen des Kreatinins und des BUN im Serum traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf; daraufhin blieben die Werte stabil und gingen nach Absetzen der Therapie wieder auf die Ausgangswerte zurück.
• -Die beobachteten Erhöhungen des Kreatininspiegels im Serum stehen möglicherweise im Zusammenhang mit der Inhibition der OAT2-abhängigen renal-tubulären Sekretion von Kreatinin durch Bempedoinsäure (siehe Abschnitt «Interaktionen»), was eine dem Arzneimittel inhärente Substratinteraktion darstellt und nicht auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion hinweist. Diese Wirkung ist bei der Deutung veränderter Werte der geschätzten Kreatinin-Clearance bei mit Nustendi behandelten Patienten zu berücksichtigen, insbesondere bei Patienten mit Erkrankungen oder unter Behandlung mit Arzneimitteln, die eine Ãœberwachung der geschätzten Kreatinin-Clearance erfordern.
• -Erhöhte Leberenzymwerte
• -Bei 2,4 % der Patienten, die Nustendi erhielten, wurde von Erhöhungen der Lebertransaminasewerte (AST und/oder ALT) auf ≥3× ULN berichtet, verglichen mit keinem Patienten unter Placebo. In vier kontrollierten klinischen Studien zu Bempedoinsäure betrug die Inzidenz von Erhöhungen (≥3× ULN) der Lebertransaminasespiegel (AST und/oder ALT) 0,7 % bei mit Bempedoinsäure behandelten Patienten und 0,3 % in der Placebo-Gruppe. In kontrollierten klinischen Studien zur Kombination von Ezetimib mit gleichzeitig eingeleiteter Statinbehandlung betrug die Inzidenz aufeinanderfolgender erhöhter (≥3× ULN) Lebertransaminasespiegel 1,3 % bei Patienten, die Ezetimib mit einem Statin erhielten, und 0,4 % bei Patienten, die nur ein Statin erhielten. Die erhöhten Transaminasewerte unter Bempedoinsäure oder Ezetimib verliefen im Allgemeinen asymptomatisch, waren nicht mit erhöhten Bilirubinwerten ≥2× ULN oder einer Cholestase verbunden und gingen bei fortgesetzter Behandlung oder nach Absetzen der Therapie auf die Ausgangswerte zurück.
• -Verminderte Hämoglobinwerte
• -In den gepoolten placebokontrollierten Studien zu Bempedoinsäure wurde bei 4,6 % der Patienten in der Bempedoinsäure-Gruppe und bei 1,9 % der Patienten in der Placebo-Gruppe eine Abnahme der Hämoglobinwerte gegenüber den Ausgangswerten um ≥2 g/dl und unter die untere Grenze des Normalbereichs (LLN) beobachtet. Abnahmen der Hämoglobinwerte um mehr als 5 g/dl und < LLN wurden mit ähnlicher Häufigkeit von der Bempedoinsäure- und der Placebo-Gruppe berichtet (0,2 % bzw. 0,2 %). Die Abnahmen der Hämoglobinwerte traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. Unter den Patienten mit normalen Hämoglobinwerten zu Studienbeginn kam es bei 1,4 % der Patienten in der Nustendi-Gruppe und bei 0,4 % der Patienten in der Placebo-Gruppe während der Behandlung zu Hämoglobinwerten unter der LLN. Anämie wurde von 2,5 % der mit Bempedoinsäure behandelten Patienten und 1,6 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
• -Erhöhte Thrombozytenzahl
• -Bei etwa 9,5 % der Patienten mit Bempedoinsäure (versus 4,1 % unter Placebo) lagen ein- oder mehrmalig Thrombozytenzahlen von 100 × 109/l oder höher vor. Diese Erhöhungen der Thrombozytenzahl waren asymptomatisch, gingen nicht mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse einher und machten keine medizinischen Massnahmen erforderlich.
• -Verminderte Leukozytenzahl
• -Bei etwa 8,7 % der mit Bempedoinsäure behandelten Patienten mit Leukozyten-Ausgangswerten im Normbereich (versus 6,2 % unter Placebo) fiel ein- oder mehrmalig die Leukozytenzahl unter die Untergrenze des Normbereichs. Diese verminderten Leukozytenzahlen waren in der Regel asymptomatisch und machten keine medizinischen Massnahmen erforderlich. In klinischen Studien bestand ein geringfügiges Ungleichgewicht in Bezug auf Infektionen der Haut und Weichteilgewebe einschliesslich Cellulitis (0,7 % versus 0,3%), bei anderen Infektionen gab es hingegen keine Ungleichgewichte.
• -Erhöhte Kreatinkinase
• -Bei etwa 1,0 % der Patienten mit Bempedoinsäure (versus 0,5 % unter Placebo) wurden ein- oder mehrmalig CK-Werte in 5-facher Höhe des Normwertes oder höher gemessen, und bei 0,4 % (versus 0,2 % unter Placebo) kamen CK-Erhöhungen auf das 10-Fache oder mehr vor.
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden unerwünschten Wirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Nustendi est indiqué en complément d'un régime alimentaire chez l'adulte présentant une hypercholestérolémie hétérozygote héréditaire ou une maladie cardiovasculaire athérosclérotique avec manifestation clinique:
• +·lorsque les objectifs de LDL-C ne sont pas atteints avec une dose de statine maximale tolérée en complément de l'ézétimibe ou de l'acide bempédoïque,
• +·chez les patients déjà traités avec une combinaison d'acide bempédoïque et d'ézétimibe sous forme de comprimés séparés.
• +L'action de l'ézétimibe et de l'acide bempédoïque sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires est inconnue.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée de Nustendi est d'un comprimé pelliculé de 180 mg/10 mg une fois par jour.
• +Ajustements posologiques du fait de la prise de traitements concomitants
• +Voir la rubrique «Interactions» pour les recommandations posologiques en cas d'administration avec des traitements concomitants.
• +Traitement concomitant par la simvastatine
• +Lorsque Nustendi est administré conjointement à la simvastatine, la prise de simvastatine doit être limitée à 20 mg par jour (ou 40 mg par jour chez les patients qui tolèrent 80 mg de simvastatine par jour dans le cadre d'une utilisation au long cours sans signes de toxicité musculaire) (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Populations particulières de patients
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients ayant un trouble léger de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh). Le traitement par Nustendi n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ou sévère (classe C de Child-Pugh) en raison des effets inconnus d'une exposition accrue à l'ézétimibe (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les données disponibles sur les patients présentant une insuffisance rénale sévère (définie comme un débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 ml/min/1,73 m2) sont limitées; en outre, les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous dialyse n'ont pas fait l'objet d'une étude. Chez ces patients, une surveillance supplémentaire des effets indésirables peut être justifiée lorsque Nustendi est utilisé; voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique».
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Nustendi chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +Les comprimés sont pris indépendamment de la consommation de nourriture. Les comprimés doivent être avalés entiers.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des autres ingrédients mentionnés dans la rubrique «Composition».
• +·Grossesse et allaitement (voir la rubrique «Grossesse, allaitement»).
• +·Administration simultanée de doses de simvastatine > 40 mg par jour (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +·Administration concomitante de Nustendi avec une statine chez des patients souffrant d'une maladie hépatique aiguë ou d'une augmentation persistante des transaminases sériques sans cause connue.
• +En cas d'administration concomitante de Nustendi avec une statine, veuillez vous référer à l'Information professionnelle de la statine.
• +Mises en garde et précautions
• +Rupture de tendons
• +Des cas de rupture de tendons ont été observés. Arrêter Nustendi aux premiers signes de rupture de tendons. Éviter d'utiliser Nustendi chez les patients ayant des antécédents de maladies ou de rupture de tendons.
• +Risque possible de myopathie en cas d'utilisation simultanée avec des statines
• +L'acide bempédoïque augmente les concentrations plasmatiques des statines (voir la rubrique «Indications»). Les statines provoquent occasionnellement une myopathie. Dans de rares cas, la myopathie peut prendre la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë comme effet secondaire de la myoglobinurie, entraînant le décès. De très rares cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été signalés après la mise sur le marché de l'ézétimibe. La plupart des patients qui ont développé une rhabdomyolyse prenaient une statine en même temps que l'ézétimibe.
• +Les patients recevant Nustendi comme traitement adjuvant à une statine doivent être surveillés pour détecter les effets secondaires associés à l'utilisation de fortes doses de statine. Tous les patients qui reçoivent Nustendi en plus d'une statine doivent être informés du risque potentiellement accru de myopathie et doivent signaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée. Si ces symptômes apparaissent alors qu'un patient est sous traitement par Nustendi et une statine, il faut envisager une dose plus faible de la même statine ou une autre statine ou l'arrêt de Nustendi et l'initiation d'un autre traitement hypolipidémiant avec une surveillance étroite des taux de lipides et des effets secondaires. Si la myopathie est confirmée par un taux de créatine phosphokinase (CPK) > 10 × la limite supérieure de la normale (LSN), arrêter immédiatement Nustendi et toutes les statines que le patient prend simultanément.
• +Des myosites avec un taux de CPK >10 × LSN ont été signalées dans de rares cas en association avec l'acide bempédoïque et un traitement de fond avec 40 mg de simvastatine. Des doses de simvastatine >40 mg ne doivent pas être utilisées en association avec Nustendi (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• +L'utilisation concomitante de Nustendi et de pravastatine à une posologie supérieure à 40 mg par jour doit être évitée (voir la rubrique «Interactions»).
• +Élévation du taux d'urée dans le sérum
• +Des cas d'augmentation de la concentration d'acide urique dans le sérum ont été observés. L'acide bempédoïque peut augmenter les taux d'acide urique dans le sérum en raison de l'inhibition de l'OAT2 des tubules rénaux et causer ou exacerber une hyperuricémie et entraîner une aggravation de la goutte chez les patients ayant des antécédents de goutte ou une prédisposition à celle-ci (voir la rubrique«Effets indésirables»). La concentration d'acide urique doit être déterminée régulièrement selon les indications cliniques. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et les symptômes d'hyperuricémie et le cas échéant être traités avec des médicaments qui diminuent l'urate. Le traitement par Nustendi doit être interrompu si une hyperuricémie se produit en même temps que les symptômes de la goutte.
• +Augmentation du taux d'enzymes hépatiques
• +Des augmentations des enzymes hépatiques alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) à >3 × LSN associées à l'acide bempédoïque ont été signalées dans des études cliniques. Ces augmentations étaient jusque là asymptomatiques et non associées à des augmentations de la bilirubine à ≥2 × LSN ou à une cholestase et sont revenues au niveau de base avec la poursuite du traitement ou après l'arrêt de celui-ci. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués au début du traitement. Le traitement par Nustendi doit être interrompu si une augmentation des transaminases à >3 × LSN persiste (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +En raison des effets inconnus d'une exposition accrue à l'ézétimibe chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B et C), Nustendi n'est pas recommandé chez ces patients (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'expérience avec l'acide bempédoïque chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (définie comme un DFGe < 30 30 ml/min/1,73 m2) est limitée, et l'acide bempédoïque n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Une surveillance supplémentaire des effets secondaires peut être nécessaire chez ces patients lorsque Nustendi est utilisé.
• +Fibrates
• +La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de l'ézétimibe avec les fibrates n'ont pas été établies. Si une cholélithiase est suspectée chez un patient sous Nustendi et fénofibrate, des examens de la vésicule biliaire sont indiqués et le traitement doit être suspendu (voir les rubriques «Interactions» et «Effets indésirables»). Une association de Nustendi avec une statine et un fénofibrate n'est pas recommandée tant que cette utilisation n'a pas été étudiée.
• +Ciclosporine
• +Un traitement par Nustendi doit être initié avec prudence chez les patients traités par la ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients recevant Nustendi et la ciclosporine (voir la rubrique «Interactions»).
• +Anticoagulants
• +Lorsque Nustendi est ajouté à la warfarine ou à d'autres antagonistes de la vitamine K (tels que Marcoumar, Sintrom), le temps de Quick et le rapport international normalisé (INR) doivent être contrôlés en conséquence (voir la rubrique «Interactions»).
• +Autres composants
• +Nustendi contient du lactose Les patients présentant l'intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé de 180 mg/10 mg (dose quotidienne), c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Aucune étude pharmacocinétique spécifique sur les interactions médicamenteuses n'a été menée avec Nustendi. Les interactions médicamenteuses qui peuvent se produire avec Nustendi sont les mêmes que celles établies dans les études sur l'acide bempédoïque ou l'ézétimibe.
• +Effets des différents composants de Nustendi sur d'autres médicaments
• +Statines
• +Les interactions pharmacocinétiques entre l'acide bempédoïque 180 mg et la simvastatine 40 mg, l'atorvastatine 80 mg, la pravastatine 80 mg et la rosuvastatine 40 mg ont été étudiées lors d'études cliniques.
• +Simvastatine: L'utilisation d'une dose unique de 40 mg de simvastatine associée à 180 mg d'acide bempédoïque à l'état d'équilibre a entraîné une multiplication par deux de l'exposition à l'acide simvastatique. Lorsque Nustendi et la simvastatine sont administrés conjointement, la dose de simvastatine doit être limitée à 20 mg par jour (ou 40 mg par jour chez les patients qui peuvent tolérer 80 mg de simvastatine par jour pour une utilisation à long terme sans signes de toxicité musculaire) (voir les rubriques «Mises en garde et précautions»). Recommandations posologiques de la simvastatine, voir Information professionnelle de la simvastatine
• +Pravastatine: L'utilisation de la pravastatine 80 mg associée à l'acide bempédoïque 180 mg à l'état d'équilibre a entraîné une augmentation de l'aire sous la courbe (Area Under the Curve, AUC) et de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de la pravastatine de 46% (jusqu'à 1,5 fois) et de 36% (jusqu'à 1,4 fois), respectivement, chez des volontaires sains. L'utilisation de la pravastatine 40 mg associée à l'acide bempédoïque 240 mg à l'état d'équilibre a entraîné une augmentation de l'ASC et de la Cmax de l'acide pravastatique de 99% (jusqu'à 2 fois) ou de 104% (jusqu'à 2 fois). Lorsque Nustendi et la pravastatine sont administrés conjointement, des doses de pravastatine supérieures à 40 mg par jour doivent être évitées.
• +Atorvastatine et rosuvastatine: Lors de l'utilisation concomitante d'acide bempédoïque 180 mg, une augmentation de 1,4 à 1,5 fois de l'ASC de l'atorvastatine et de la rosuvastatine (administrées en doses uniques) et/ou de leurs principaux métabolites a été observée. Une augmentation plus importante a été observée lorsque ces statines étaient utilisées en concomitance avec une dose suprathérapeutique de 240 mg d'acide bempédoïque.
• +Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée avec l'utilisation concomitante de l'ézétimibe et de l'atorvastatine, de la simvastatine, de la pravastatine, de la lovastatine, de la fluvastatine ou de la rosuvastatine.
• +Interactions induites par les transporteurs
• +L'acide bempédoïque et son glucuronide provoquent une faible inhibition de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3 à des concentrations cliniquement pertinentes. L'utilisation concomitante d'acide bempédoïque et de médicaments qui sont des substrats de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3 (c.à-d. bosentan, fimasartan, asunaprévir, glécaprévir, grazoprévir, voxilaprévir et des statines telles que atorvastatine, pravastatine, fluvastatine, pitavastatine, rosuvastatine et simvastatine) peut entraîner des concentrations plasmatiques plus élevées de ce médicament.
• +L'acide bempédoïque inhibe l'OAT2 in vitro, ce qui pourrait être le mécanisme responsable de légères augmentations de la créatinine sérique et de l'acide urique (voir la rubrique «Effets indésirables»). L'inhibition de l'OAT2 par l'acide bempédoïque peut aussi augmenter potentiellement les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de l'OAT2. L'acide bempédoïque peut en outre entraîner une faible inhibition de l'OAT3 à des concentrations cliniquement pertinentes.
• +Anticoagulants
• +Les études in vitro suggèrent que l'acide bempédoïque n'inhibe ni n'induit le CYP2C9. Comme la warfarine est principalement éliminée par le CYP2C9, sa pharmacocinétique ne devrait pas être affectée par l'acide bempédoïque. Dans une étude portant sur 12 hommes adultes en bonne santé, l'utilisation concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a eu aucun effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine ou sur le temps de prothrombine. Cependant, des augmentations de l'INR après la commercialisation ont été signalées chez des patients sous traitement par la warfarine ou la fluindione qui recevaient également de l'ézétimibe.
• +Lorsque Nustendi est utilisé avec la warfarine, un autre anticoagulant coumarinique ou la fluindione, l'INR doit être surveillé de manière appropriée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Contraceptifs oraux
• +L'acide bempédoïque n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du contraceptif oral noréthistérone/éthinylestradiol (une combinaison de principes actifs qui n'est pas autorisée en Suisse). Dans les études cliniques d'interactions, l'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux éthinylestradiol et lévonorgestrel. L'effet de l'acide bempédoïque ou de l'ézétimibe sur les autres contraceptifs n'a pas été étudié.
• +Autres interactions
• +L'acide bempédoïque n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie de la metformine.
• +Dans les études cliniques d'interactions, l'utilisation concomitante de l'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la dapsone, du dextrométhorphane, de la digoxine, du glipizide, du tolbutamide ou du midazolam.
• +Effets des autres médicaments sur les différents composants de Nustendi
• +Fibrates
• +La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de Nustendi avec les fibrates n'ont pas été établies.
• +L'utilisation concomitante de fénofibrate ou de gemfibrozil a modérément augmenté les concentrations d'ézétimibe total (jusqu'à environ 1,5 et 1,7 fois, respectivement). Le fénofibrate peut augmenter l'excrétion du cholestérol par la bile, ce qui entraîne une cholélithiase. Dans une étude préclinique sur des chiens, l'ézétimibe a entraîné une augmentation du taux de cholestérol dans la bile (voir la rubrique «Données précliniques»). Un risque lithogène lié à l'utilisation thérapeutique de l'ézétimibe ne peut être exclu.
• +Si une cholélithiase est suspectée chez un patient sous Nustendi et fénofibrate, des examens de la vésicule biliaire sont indiqués et un autre traitement hypolipidémiant doit être envisagé (voir les rubriques «Interactions» et «Effets indésirables»).
• +Ciclosporine
• +Dans une étude portant sur huit patients stables à une dose de ciclosporine après une transplantation rénale avec une clairance de la créatinine > 50 ml/min, l'ASC moyenne de l'ézétimibe total a été multipliée par 3,4- (plage de 2,3 à 7,9-), après l'administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, par rapport à une population témoin saine dans une autre étude (n = 17) prenant de l'ézétimibe seul. Dans une autre étude, un patient ayant subi une transplantation rénale et souffrant d'un dysfonctionnement rénal sévère, qui avait reçu de la ciclosporine et plusieurs autres médicaments, a été 12fois plus exposé à l'ézétimibe total que les témoins n'ayant reçu que l'ézétimibe. Dans une étude croisée en deux phases menée sur 12 volontaires sains, l'utilisation quotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours avec une dose unique de 100 mg de ciclosporine le septième jour a entraîné une augmentation moyenne de 15% de l'ASC de la ciclosporine (allant d'une diminution de 10% à une augmentation de 51%) par rapport à une dose unique de 100 mg de ciclosporine seule. Une étude contrôlée de l'effet d'une utilisation concomitante de l'ézétimibe sur l'exposition à la ciclosporine chez les patients après une transplantation rénale n'a pas été réalisée. Un traitement par Nustendi doit être initié avec prudence chez les patients traités par la ciclosporine. Chez les patients recevant Nustendi et la ciclosporine, les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Chélateurs d'acides biliaires (p. ex.colestyramine)
• +L'utilisation concomitante de la colestyramine a réduit l'ASC moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe plus glucuronide d'ézétimibe) d'environ 55%. Les effets des chélateurs d'acides biliaires tels que la colestyramine sur l'exposition à l'acide bempédoïque n'ont pas été étudiés. Il est probable que les chélateurs d'acides biliaires pourraient réduire la biodisponibilité de l'acide bempédoïque. L'administration concomitante avec l'acide bempédoïque n'est donc pas recommandée.
• +Interactions médicamenteuses induites par les transporteurs
• +Les études d'interactions in vitro indiquent que l'acide bempédoïque, ainsi que son métabolite actif et sa forme glucuronidée ne sont pas des substrats de protéines de transport de médicaments typiques, à l'exception du glucuronide de l'acide bempédoïque, qui est un substrat de l'OAT33.
• +Substrats du cytochrome-P450
• +Les études d'interaction in vitro indiquent que l'acide bempédoïque et son métabolite actif et formes glucuronidées ne sont pas métabolisés par les enzymes du cytochrome-P450 et n'interagissent pas avec elles.
• +Dans les études précliniques, il a été démontré que l'ézétimibe n'induisait pas les enzymes du métabolisme du cytochrome-P450. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre l'ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par le cytochrome-P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4 ou la N-acétyltransférase.
• +Antiacides
• +L'utilisation concomitante d'antiacides a diminué le taux d'absorption de l'ézétimibe mais n'a pas affecté la biodisponibilité de l'ézétimibe. Aucune signification clinique n'est attribuée à la diminution du taux d'absorption.
• +Cimétidine
• +La cimétidine n'a eu aucun effet sur sa biodisponibilité lorsqu'elle a été utilisée en même temps que l'ézétimibe.
• +Probénécide
• +Le probénécide, un inhibiteur de la glucuronoconjugaison, a été étudié pour évaluer l'effet potentiel de ces inhibiteurs sur la pharmacocinétique de l'acide bempédoïque. L'utilisation de 180 mg d'acide bempédoïque à des concentrations de probénécide à l'état d'équilibre a entraîné une augmentation de l'ASC de l'acide bempédoïque à 1,7fois et une augmentation de la Cmax de l'acide bempédoïque à 1,2fois. L'ASC et la Cmax du métabolite actif de l'acide bempédoïque (ESP15228) ont été respectivement multipliées par 1,9 et 1,5-. Ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives et n'ont aucun impact sur les recommandations posologiques.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Nustendi est contre-indiqué pendant la grossesse (voir la rubrique «Contre-indications»).
• +À ce jour, l'expérience de l'utilisation de Nustendi chez les femmes enceintes est inexistante ou seulement très limitée. Les études d'expérimentation animale sur la monothérapie par l'acide bempédoïque ont démontré une toxicité pour la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Comme l'acide bempédoïque diminue la synthèse du cholestérol et éventuellement la synthèse d'autres dérivés du cholestérol nécessaires au développement normal du fÅ“tus, Nustendi peut être nocif pour l'enfant à naître s'il est administré aux femmes enceintes. Nustendi doit être interrompu avant la conception ou immédiatement après que la grossesse est connue (voir la rubrique «Contre-indications»).
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement.
• +Allaitement
• +En raison des effets nocifs potentiels, les femmes qui prennent Nustendi ne doivent pas allaiter leurs enfants. Nustendi est contre-indiqué pendant la grossesse.
• +Fertilité
• +On ne dispose d'aucune donnée sur l'effet de Nustendi sur la fertilité chez l'homme. Aucun effet de Nustendi sur la reproduction ou la fertilité n'est attendu sur la base des études d'expérimentation animale (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Nustendi a un effet mineur sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Toutefois, lors de la conduite ou de l'utilisation de machines, il convient de noter que des vertiges ont été signalés avec l'utilisation de Nustendi et de l'ézétimibe (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient l'hyperuricémie (4,7%) et la constipation (4,7%).
• +Dans les essais cliniques regroupés contrôlés par placebo sur l'acide bempédoïque, davantage de patients sous acide bempédoïque que sous placebo ont abandonné le traitement en raison de crampes musculaires (0,7% contre 0,3%), de diarrhée (0,5% contre <0,1%), de douleurs dans un membre (0,4% contre 0), et de nausées (0,3% contre 0,2%), bien que les différences entre l'acide bempédoïque et le placebo ne soient pas significatives.
• +Tableau récapitulatif des effets indésirables
• +Les effets indésirables signalés pour Nustendi, pour l'acide bempédoïque et pour l'ézétimibe sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence.
• +Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1'000, < 1/100); rares (≥1/10'000, < 1/1'000), très rares (< 1/10'000) et inconnue (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Effets indésirables de Nustendi
• +Infections et infestations
• +Fréquents: Infection des voies respiratoires supérieures, bronchite
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: Anémie, baisse de l'hémoglobine
• +Rares: Thrombocytoseb, leucopénieb
• +Fréquence inconnue: Thrombocytopéniea
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence inconnue: Réactions d'hypersensibilité, notamment éruptions cutanées, anaphylaxie et angiÅ“dèmea
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: Goutteb, hyperuricémiec, baisse de l'appétit
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: Fibrillation auriculaire
• +Troubles psychiatriques
• +Fréquence inconnue: Dépressiona
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: Vertiges, maux de tête
• +Fréquence inconnue: Paresthésiea
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: Hypertension
• +Occasionnels: Bouffées de chaleura
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: Toux
• +Fréquence inconnue: Dyspnéea
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: Constipation, diarrhée, douleurs abdominales ou troubles abdominauxd, nausées, sécheresse de la bouche, flatulences, gastrite
• +Occasionnels: Dyspepsiea, reflux gastro-Å“sophagiena
• +Fréquence inconnue: Pancréatitea
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: Valeurs augmentées dans le test de la fonction hépatique, augmentation de l'aspartate aminotransférasea, b
• +Occasionnel: Élévation de l'alanine aminotransférasea, b, augmentation de la gammaglutamyltransférasea
• +Fréquence inconnue: Hépatitea, cholélithiasea, cholécystitea, ictèrea
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: Prurita
• +Fréquence inconnue: Érythème polymorphea
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif et osseuses
• +Fréquents: Dorsalgies, crampes musculaires, myalgie, douleurs des extrémités, arthralgie, CPK augmentée dans le sanga, b
• +Occasionnel: Cervicalgiesa, faiblesse musculairea, rupture de tendonsb
• +Fréquence inconnue: Myopathie/rhabdomyolysea, myositea
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: Élévation de la créatinine dans le sang
• +Occasionnels: Élévation de l'urée dans le sang, baisse du débit de filtration glomérulaireb
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels: Hyperplasie bénigne de la prostateb
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: Asthénie, fatigue
• +Occasionnels: Douleurs mammairesa, douleursa, Å“dème périphériquea
• +a Effets indésirables observés avec l'ézétimibe
• +b Effets indésirables observés avec l'acide bempédoïque
• +c L'hyperuricémie comprend l'hyperuricémie et l'augmentation de l'acide urique.
• +d Les douleurs abdominales ou malaises abdominaux comprennent les douleurs abdominales, les douleurs de l'épigastre, les douleurs de l'hypocondre et les malaises abdominaux.
• +Description de certains effets indésirables
• +Rupture de tendons
• +L'acide bempédoïque est associé à un risque accru de rupture ou de lésion des tendons. Lors des études cliniques, des ruptures de tendons se sont produites chez 0,2% des patients traités à l'acide bempédoïque, contre 0% des patients recevant un placebo. Les localisations atteintes étaient la coiffe des rotateurs (articulation de l'épaule), le tendon du biceps et le tendon d'Achille. Les ruptures de tendons sont survenues au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement à l'acide bempédoïque. Les ruptures de tendons peuvent se produire plus fréquemment chez les patients de plus de 60 ans, ceux qui prennent des corticostéroïdes ou des fluoroquinolones, ceux qui souffrent d'insuffisance rénale ou ceux qui ont des antécédents de tendinopathies.
• +Si un patient présente une rupture de tendons, arrêtez Nustendi immédiatement. Si un patient ressent des douleurs, des gonflements ou des inflammations articulaires, envisagez d'arrêter Nustendi. Les patients doivent être invités à se reposer au premier signe de maladie ou de rupture de tendons et à contacter leur médecin s'ils présentent des symptômes de maladie ou de rupture de tendons. Une alternative thérapeutique doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents de maladie tendineuse ou de ruptures de tendons.
• +Hyperplasie bénigne de la prostate
• +L'acide bempédoïque a été associé à un risque accru d'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) ou d'hypertrophie de la prostate chez les hommes sans antécédents connus d'HBP, avec une incidence de 1,1% avec l'acide bempédoïque contre 0,1% avec le placebo. La signification clinique en est inconnue.
• +Fibrillation auriculaire
• +L'acide bempédoïque a été associé à une arythmie de type fibrillation auriculaire; l'incidence est de 1,4% avec l'acide bempédoïque contre 0,9% avec le placebo.
• +Augmentation des taux sériques d'acide urique
• +Nustendi augmente les taux d'acide urique dans le sérum, probablement en raison de l'inhibition de la sécrétion tubulaire rénale dépendante de l'OAT2- (voir la rubrique «Interactions»). Avec Nustendi, une augmentation moyenne des taux d'acide urique de 0,6 mg/dl (35,7 micromol/l) par rapport aux taux de référence a été observée après 12 semaines. Les augmentations des taux d'acide urique dans le sérum se produisaient généralement au cours des 4 premières semaines de traitement et les valeurs initiales étaient rétablies après l'arrêt du traitement. On ne dispose pas de rapports concernant la goutte pour Nustendi. Dans les études agrégées contrôlées contre placebo portant sur l'acide bempédoïque, la goutte a été signalée par 1,4% des patients traités par l'acide bempédoïque et par 0,4% des patients sous placebo. Dans les deux groupes de traitement, les patients souffrant de goutte étaient plus susceptibles d'avoir des antécédents de goutte et/ou des taux d'acide urique initiaux supérieurs à la LSN (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Effets sur les taux sériques de créatinine et les taux d'azote uréique sanguin
• +Nustendi augmente les taux de créatinine sérique et d'azote uréique du sang (BUN). Avec Nustendi, une augmentation moyenne des taux de créatinine sérique de 0,02 mg/dl (1,8 micromol/l) et une augmentation moyenne de l'azote uréique sanguin de 2,7 mg/dl (1,0 mmol/l) par rapport aux taux initiaux ont été observées après 12 semaines. Les augmentations de la créatinine et de l'azote uréique sanguin dans le sérum se produisaient généralement pendant les 4 premières semaines de traitement, après quoi les valeurs restent stables et reviennent aux valeurs initiales après l'arrêt du traitement.
• +Les augmentations observées du taux de créatinine dans le sérum peuvent être liées à l'inhibition de la sécrétion tubulaire rénale de créatinine dépendante de l'OAT2 par l'acide bempédoïque (voir la rubrique «Interactions»), qui est une interaction de substrat inhérente au médicament et n'indique pas une aggravation de la fonction rénale. Cet effet doit être pris en compte lors de l'interprétation des valeurs modifiées de la clairance estimée de la créatinine chez les patients traités par Nustendi, en particulier chez les patients souffrant d'affections ou sous traitement avec des médicaments qui nécessitent une surveillance de la clairance estimée de la créatinine.
• +Enzymes hépatiques élevées
• +Des augmentations des taux de transaminases hépatiques (ASAT et/ou ALAT) à ≥3× LSN ont été signalées chez 2,4% des patients recevant Nustendi par rapport à aucun patient sous placebo. Dans quatre études cliniques contrôlées sur l'acide bempédoïque, l'incidence des augmentations (≥3× LSN) des taux de transaminases hépatiques (ASAT et/ou ALAT) était de 0,7% chez les patients traités à l'acide bempédoïque et de 0,3% dans le groupe placebo. Dans des études cliniques contrôlées portant sur l'association de l'ézétimibe et d'un traitement par une statine initié de façon concomitante, l'incidence des taux séquentiels élevés de transaminases hépatiques (≥3× LSN) était de 1,3% chez les patients recevant l'ézétimibe avec une statine et de 0,4% chez les patients recevant une statine seule. Les taux augmentés des transaminases avec l'acide bempédoïque ou l'ézétimibe étaient généralement asymptomatiques, n'étaient pas associés à des taux élevés de bilirubine ≥2× LSN ou à une cholestase, et revenaient aux valeurs initiales avec la poursuite du traitement ou après l'arrêt du traitement.
• +Diminution des taux d'hémoglobine
• +Dans les études regroupées contrôlées par placebo sur l'acide bempédoïque, une diminution du taux d'hémoglobine par rapport aux valeurs initiales de ≥2 g/dL et en dessous de la limite inférieure de la normale (LIN) a été observée chez 4,6% des patients du groupe acide bempédoïque et 1,9% des patients du groupe placebo. Des baisses des taux d'hémoglobine supérieures à 5 g/dL et < LIN ont été signalées avec une fréquence similaire par les groupes acide bempédoïque et placebo (0,2% et 0,2%, respectivement). Les baisses du taux d'hémoglobine se sont généralement produites pendant les 4 premières semaines de traitement et sont revenues aux valeurs initiales après l'arrêt du traitement. Parmi les patients dont le taux d'hémoglobine était normal au début de l'étude, 1,4% des patients du groupe Nustendi et 0,4% des patients du groupe placebo ont présenté un taux d'hémoglobine inférieur à la LIN pendant le traitement. Une anémie a été signalée par 2,5% des patients traités par l'acide bempédoïque et 1,6% des patients traités par le placebo.
• +Élévation de la numération plaquettaire
• +Environ 9,5% des patients sous acide bempédoïque (contre 4,1% sous placebo) ont présenté une ou plusieurs fois une numération plaquettaire de 100 × 109/l ou plus. Ces augmentations du nombre de plaquettes étaient asymptomatiques, n'étaient pas associées à un risque accru d'événements thromboemboliques et ne nécessitaient pas d'intervention médicale.
• +Diminution de la numération leucocytaire
• +Environ 8,7% des patients traités par l'acide bempédoïque dont la numération leucocytaire initiale se situait dans la plage normale (contre 6,2% pour le placebo) ont présenté une ou plusieurs fois une numération leucocytaire inférieure à la limite inférieure de la plage normale. Cette diminution du nombre de leucocytes était généralement asymptomatique et ne nécessitait pas d'intervention médicale. Dans les études cliniques, on a observé une légère disparité concernant les infections de la peau et des tissus mous, y compris la cellulite (0,7% contre 0,3%), mais aucun déséquilibre dans les autres infections.
• +Élévation des taux de créatine kinase
• +Environ 1,0% des patients sous acide bempédoïque (contre 0,5% sous placebo) ont eu un ou plusieurs résultats de CK 5 fois supérieurs à la normale ou plus élevés, et 0,4% (contre 0,2% sous placebo) ont eu des augmentations de CK de 10 fois ou plus.
• +Annonce d'effets secondaires présumés
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Ãœberdosierung von Nustendi vor. Bei einer Ãœberdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt und erforderliche unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.
• -Bempedoinsäure
• -In klinischen Studien wurden Dosen bis zu 240 mg/Tag (das 1,3-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosis) ohne Hinweise auf Toxizität verabreicht. In tierexperimentellen Studien wurden bei Expositionen bis zu dem 14-Fachen der Exposition bei Patienten, die Bempedoinsäure 180 mg einmal täglich erhielten, keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.
• -Ezetimib
• -In klinischen Studien wurde die Gabe von 50 mg Ezetimib/Tag bei 15 gesunden Probanden bis zu 14 Tage lang oder die Gabe von 40 mg Ezetimib/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie bis zu 56 Tage lang im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral gegebenen Einzeldosen von 5000 mg Ezetimib/kg an Ratten und Mäusen sowie von 3000 mg Ezetimib/kg an Hunden keine toxischen Wirkungen beobachtet.
• -Einige Fälle von Ãœberdosierung mit Ezetimib wurden berichtet; meistens traten keine unerwünschten Wirkungen auf. Die berichteten unerwünschten Wirkungen waren nicht schwerwiegend.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -Noch nicht zugewiesen.
• -Wirkungsmechanismus
• -Nustendi enthält Bempedoinsäure und Ezetimib, zwei LDL-C-senkende Bestandteile mit einander ergänzenden Wirkmechanismen. Nustendi senkt erhöhte LDL-C-Spiegel durch die duale Hemmung der Cholesterinsynthese in der Leber und der Cholesterinabsorption im Darm.
• -Bempedoinsäure
• -Bempedoinsäure ist ein Inhibitor der Adenosintriphosphat-Citrat-Lyase (ACL), der mittels Hemmung der Cholesterinsynthese in der Leber die LDL-C-Spiegel senkt. ACL ist ein der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A(HMG-CoA)-Reduktase vorgeschaltetes Enzym bei der Cholesterinbiosynthese. Bempedoinsäure muss durch Coenzym A (CoA) aktiviert und mithilfe der Very long-chain acyl-CoA synthetase 1 (ACSVL1) zu ETC-1002-CoA umgewandelt werden. ACSVL1 wird hauptsächlich in der Leber exprimiert, nicht aber in der Skelettmuskulatur. Die Hemmung der ACL durch ETC-1002-CoA führt zu einer erniedrigten Cholesterinsynthese in der Leber und senkt durch die Hochregulation der LDL-Rezeptoren die LDL-C-Spiegel im Blut. Darüber hinaus wird durch die Hemmung der ACL durch ETC-1002-CoA gleichzeitig auch die Fettsäurebiosynthese in der Leber supprimiert.
• -Ezetimib
• -Ezetimib senkt die Cholesterinwerte im Blut durch Hemmung der Absorption von Cholesterin im Dünndarm. Auf molekularer Ebene greift Ezetimib an dem Steroltransporter Niemann-Pick-C1-Like-1 (NPC1L1) an, der für die intestinale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich ist. Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinabsorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Dies bedingt eine Abnahme der Cholesterinspeicher in der Leber und eine Zunahme der LDL-Rezeptoren, wodurch Cholesterin aus dem Blut entfernt wird. Dieser besondere Mechanismus ergänzt den Wirkmechanismus von Bempedoinsäure.
• -Pharmakodynamik
• -Die Verabreichung von Bempedoinsäure und Ezetimib alleine oder in Kombination mit anderen lipidmodifizierenden Arzneimitteln senkt bei Patienten mit Hypercholesterinämie die Werte für LDL-C, Non-High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (Non HDL-C), Apolipoprotein B (Apo B), Gesamtcholesterin (GC) und das hochsensitive C-reaktive Protein (hsCRP).
• -Da bei Patienten mit Diabetes ein erhöhtes Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen besteht, wurden in die klinischen Studien zu Bempedoinsäure auch Patienten mit Diabetes mellitus aufgenommen. In der Untergruppe der Diabetes-Patienten wurden niedrigere HbA1c-Werte beobachtet als unter Placebo (durchschnittlich 0,2 %). Bei Patienten ohne Diabetes wurde bei den HbA1c-Werten kein Unterschied zwischen Bempedoinsäure und Placebo beobachtet, und die Hypoglykämieraten zeigten ebenfalls keine Unterschiede.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Für Bempedoinsäure wurde eine QT-Studie durchgeführt. Bei einer Dosis von 240 mg (das 1,3-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosis) führt Bempedoinsäure nicht zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QT-Intervalls.
• -Die Wirkung von Ezetimib oder der Kombinationsbehandlung Nustendi auf das QT-Intervall wurde nicht untersucht.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Nustendi wurde in Studie 1002-053 beurteilt. Die Studie war eine 12wöchige 4-armige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie an Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und Hyperlipidämie. Die Patienten, die im Verhältnis 2:2:2:1 randomisiert wurden, erhielten entweder Nustendi oral in einer Dosis von 180 mg/10 mg pro Tag (n = 86), Bempedoinsäure 180 mg pro Tag (n = 88), Ezetimib 10 mg pro Tag (n = 86) oder Placebo einmal täglich (n = 41) zusätzlich zur maximalen verträglichen Dosis einer Statintherapie. Die Mehrzahl der Patienten erhielt eine lipidmodifizierende Hintergrundtherapie, die aus einer maximalen verträglichen Statin-Dosis mit oder ohne andere lipidmodifizierende Therapien bestand, und wies ein hohes oder sehr hohes kardiovaskuläres Risiko auf. Die Patienten wurden nach kardiovaskulärem Risiko und Intensität der Statintherapie zu Studienbeginn stratifiziert. Patienten, die Simvastatin 40 mg pro Tag oder mehr erhielten, waren von der Studie ausgeschlossen.
• -Die demographischen Merkmale sowie die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. Insgesamt betrug das mittlere Alter bei Studienbeginn 64 Jahre (Bereich: 30 bis 87 Jahre), 50 % waren ≥65 Jahre alt, 50 % waren Frauen, 81 % Weisse, 17 % Schwarze, 1 % Asiaten und 1 % Sonstige. Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 61 % der Patienten unter Nustendi, 69 % der Patienten unter Bempedoinsäure, 63 % der Patienten unter Ezetimib und 66 % der Patienten unter Placebo eine Statintherapie; 36 % der Patienten unter Nustendi, 35 % der Patienten unter Bempedoinsäure, 29 % der Patienten unter Ezetimib und 41 % der Patienten unter Placebo erhielten eine hochintensive Statintherapie. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 149,7 mg/dl (3,9 mmol/l). Die meisten Patienten (94 %) durchliefen die gesamte Studie.
• -Nustendi führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Senkung der LDL-C-Werte zwischen Studienbeginn und Woche 12 (38,0 %; 95%-KI: 46,5 %, 29,6 %; p < 0,001). Die maximalen LDL-C-senkenden Wirkungen wurden bereits in Woche 4 beobachtet, und die Wirksamkeit wurde über den Verlauf der Studie aufrechterhalten.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Swissmedic hat für Nustendi eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung erhöhter Cholesterinwerte gewährt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• -Pharmakokinetik
• +On ne dispose pas d'expérience clinique sur le surdosage de Nustendi. En cas de surdosage, le patient doit être traité de manière symptomatique et les mesures de soutien nécessaires doivent être prises.
• +Acide bempédoïque
• +Lors des études cliniques, des doses allant jusqu'à 240 mg/jour (1,3fois la dose recommandée approuvée) ont été administrées sans signes de toxicité. Dans les études d'expérimentation animale, aucun effet nocif n'a été observé à des expositions allant jusqu'à 14fois l'exposition des patients recevant 180 mg d'acide bempédoïque une fois par jour.
• +Ézétimibe
• +Lors des études cliniques, l'administration de 50 mg d'ézétimibe par jour pendant une période allant jusqu'à 14 jours chez 15 sujets sains ou de 40 mg d'ézétimibe par jour pendant une période allant jusqu'à 56 jours chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire a été généralement bien tolérée. Aucun effet toxique n'a été observé chez les animaux après l'administration de doses orales uniques de 5'000 mg d'ézétimibe/kg chez les rats et les souris et de 3'000 mg d'ézétimibe/kg chez les chiens.
• +Quelques cas de surdosage d'ézétimibe ont été signalés; dans la plupart des cas, aucun effet indésirable n'est survenu. Les effets indésirables signalés n'étaient pas graves.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +Non encore attribué
• +Mécanisme d'action
• +Nustendi contient de l'acide bempédoïque et de l'ézétimibe, deux ingrédients abaissant le taux de LDL-C avec des mécanismes d'action complémentaires. Nustendi réduit les taux élevés de LDL-C par une double inhibition de la synthèse du cholestérol dans le foie et de l'absorption du cholestérol dans l'intestin.
• +Acide bempédoïque
• +L'acide bempédoïque est un inhibiteur de l'adénosine triphosphate citrate lyase (ACL) qui abaisse le taux de LDL-C en inhibant la synthèse du cholestérol dans le foie. L'ACL est une enzyme en amont de la 3hydroxy-3méthylglutaryl-coenzyme-A(HMG-CoA)-réductase dans la biosynthèse du cholestérol.. L'acide bempédoïque doit être activé par la coenzyme A (CoA) et converti en ETC-1002-CoA par la Very long-chain acyl-CoA synthetase 1 (ACSVL1). L'ACSVL1 est principalement exprimée dans le foie mais pas dans les muscles squelettiques. L'inhibition de l'ACL par l'ETC-1002-CoA entraîne une diminution de la synthèse du cholestérol dans le foie et abaisse les taux de LDL-C dans le sang grâce à une régulation à la hausse des récepteurs du LDL. De plus, l'inhibition de l'ACL par l'ETC-1002-CoA supprime simultanément la biosynthèse des acides gras dans le foie.
• +Ézétimibe
• +L'ézétimibe abaisse le taux de cholestérol dans le sang en inhibant l'absorption du cholestérol dans l'intestin grêle. Au niveau moléculaire, l'ézétimibe cible le transporteur de stérols Niemann-Pick-C1-Like-1 (NPC1L1) qui est responsable de l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols. L'ézétimibe se dépose sur la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption du cholestérol, ce qui entraîne une diminution du transport du cholestérol de l'intestin vers le foie. Cela entraîne une diminution des réserves de cholestérol dans le foie et une augmentation des récepteurs LDL, qui éliminent le cholestérol du sang. Ce mécanisme particulier complète le mécanisme d'action de l'acide bempédoïque.
• +Pharmacodynamique
• +L'administration d'acide bempédoïque et d'ézétimibe, seuls ou en association avec d'autres médicaments modificateurs de lipides, permet de réduire les taux de LDL-C, de cholestérol des lipoprotéines non de haute densité (non HDL-C), d'apolipoprotéine B (apo B), de cholestérol total (CT) et de protéine C réactive de haute sensibilité (hsCRP) chez les patients atteints d'hypercholestérolémie.
• +Comme les patients diabétiques présentent un risque accru de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse, des patients atteints de diabète sucré ont été également inclus dans les études cliniques sur l'acide bempédoïque. Des taux d'HbA1c plus faibles ont été observés dans le sous-groupe des patients diabétiques par rapport au placebo (moyenne de 0,2%). Chez les patients non diabétiques, aucune différence n'a été observée dans les taux d'HbA1c entre l'acide bempédoïque et le placebo, et les taux d'hypoglycémie n'ont pas non plus montré de différence.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Une étude QT a été réalisée pour l'acide bempédoïque. À une dose de 240 mg (1,3fois la dose recommandée approuvée), l'acide bempédoïque n'entraîne pas d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT.
• +L'effet de l'ézétimibe ou du traitement combiné Nustendi sur l'intervalle QT n'a pas été étudié.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de Nustendi a été évaluée dans l'étude 1002-053. L'étude était une étude de 12semaines, à quatre bras, multicentrique, randomisée, en double aveugle et à groupes parallèles, chez des patients à haut risque cardiovasculaire et atteints d'hyperlipidémie. Les patients randomisés 2:2:2:1 ont reçu soit Nustendi par voie orale à une dose de 180 mg/10 mg par jour (n = 86), soit de l'acide bempédoïque à 180 mg par jour (n = 88), soit de l'ézétimibe à 10 mg par jour (n = 86), soit un placebo une fois par jour (n = 41) en plus de la dose maximale tolérée du traitement par statine. La majorité des patients ont reçu un traitement de fond modifiant les lipides consistant en une dose maximale tolérée de statine avec ou sans autres traitements modifiant les lipides et présentaient un risque cardiovasculaire élevé ou très élevé. Les patients ont été stratifiés en fonction du risque cardiovasculaire et de l'intensité du traitement par statines au début de l'étude. Les patients recevant 40 mg de simvastatine par jour ou plus étaient exclus de l'étude.
• +Les caractéristiques démographiques ainsi que les caractéristiques de la maladie au début de l'étude étaient équilibrées entre les groupes de traitement. Globalement, l'âge moyen au début de l'étude était de 64 ans (fourchette: 30 à 87 ans), 50% étaient âgés de ≥65 ans, 50% étaient des femmes, 81% étaient blancs, 17% étaient noirs, 1% étaient asiatiques et 1% étaient d'autres ethnies. Au moment de la randomisation, 61% des patients sous Nustendi, 69% des patients sous acide bempédoïque, 63% des patients sous ézétimibe et 66% des patients sous placebo recevaient un traitement par statines; 36% des patients sous Nustendi, 35% des patients sous acide bempédoïque, 29% des patients sous ézétimibe et 41% des patients sous placebo recevaient un trainement par statines à fortes doses. Le taux moyen initial de LDL-C était de 149,7 mg/dl (3,9 mmol/l). La plupart des patients (94%) ont participé à la totalité de l'étude.
• +Nustendi a entraîné une réduction significative des niveaux de LDL-C entre le début de l'étude et la douzième semaine par rapport au placebo (38,0%; IC à 95%: 46,5%, 29,6%; p < 0,001). Les effets de réduction maximale du LDL-C ont été observés dès la semaine 4, et l'efficacité a été maintenue pendant toute la durée de l'étude.
• +Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
• +Swissmedic a accordé à Nustendi une dérogation à l'obligation de présenter les résultats d'études menées dans toutes les tranches d'âge pédiatriques pour le traitement de l'hypercholestérolémie (voir la rubrique «Posologie/Utilisation» pour des informations sur l'utilisation chez les enfants et les adolescents).
• +Pharmacocinétique
• -Die Bioverfügbarkeit von Nustendi Tabletten war ähnlich wie bei gemeinsamer Verabreichung der beiden Wirkstoffe als separate Tabletten. Die Werte für die Cmax von Bempedoinsäure und deren aktiven Metaboliten (ESP15228) waren zwischen den Darreichungsformen ähnlich, die Cmax für Ezetimib-Glukuronid und Ezetimib war jedoch bei Gabe von Nustendi um ca. 13 % bzw. 22 % niedriger als bei gemeinsamer Gabe der separaten Tabletten. Da das Ausmass der Gesamtexposition gegenüber Ezetimib-Glukuronid und Ezetimib ähnlich ist (gemäss AUC), ist nicht zu erwarten, dass eine um 22 % erniedrigte Cmax klinisch bedeutsam ist.
• -Es wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktion beobachtet, wenn Ezetimib gleichzeitig mit Bempedoinsäure angewendet wurde. Die AUC und Cmax von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und seiner Glukuronidform) und Ezetimib-Glukuronid stiegen um den Faktor 1,6 bzw. 1,8 an, wenn eine Ezetimib-Einzeldosis zusammen mit Bempedoinsäure im Steady-State eingenommen wurde. Dieser Anstieg ist wahrscheinlich auf eine Inhibition von OATP1B1 durch Bempedoinsäure zurückzuführen, die zu einer verminderten Aufnahme in der Leber und somit zu einer verminderten Elimination von Ezetimib-Glucuronid führt. Die Erhöhungen der AUC und Cmax von Ezetimib betrugen weniger als 20 %.
• -Bempedoinsäure
• -Pharmakokinetische Daten deuten darauf hin, dass Bempedoinsäure bei oraler Gabe als 180 mg Tabletten nach einer medianen Zeit von 3,5 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht. Die pharmakokinetischen Parameter von Bempedoinsäure werden als Mittelwerte (Standardabweichung [SD]) dargestellt, sofern nichts anderes angegeben. Bempedoinsäure ist ein Prodrug, das intrazellulär durch ACSVL1 zu ETC-1002-CoA aktiviert wird. Nach Mehrfachdosierung bei Patienten mit Hypercholesterinämie lagen die Cmax und AUC von Bempedoinsäure im Steady-State bei 24,8 (6,9) Mikrogramm/ml bzw. 348 (120) Mikrogramm h/ml. Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure im Steady-State war im Bereich von 120 mg bis 220 mg linear. Nach wiederholter Gabe der empfohlenen Dosis gab es keine zeitabhängigen Änderungen der Pharmakokinetik von Bempedoinsäure, und der Steady-State von Bempedoinsäure wurde nach 7 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Bempedoinsäure betrug ca. 2,3.
• -Ezetimib
• -Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Cmax wird nach 1-2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist. Ezetimib unterliegt einem ausgeprägten enterohepatischen Recycling.
• -Einfluss von Nahrung
• -Nach der Anwendung von Nustendi zusammen mit einem fett- und kalorienreichen Frühstück bei gesunden Probanden war die AUC für Bempedoinsäure und Ezetimib mit dem Nüchternzustand vergleichbar. Im Vergleich zum Nüchternzustand führte die Einnahme zusammen mit Nahrung zu einer Reduzierung der Cmax von Bempedoinsäure und Ezetimib um 30 % bzw. 12 %, und zu einer Reduzierung der AUC und Cmax von Ezetimib-Glukuronid um 12 % bzw. 42 %. Diese Auswirkungen von Nahrung werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen.
• +La biodisponibilité des comprimés de Nustendi était similaire à celle observée lorsque les deux médicaments étaient administrés ensemble sous forme de comprimés séparés. Les valeurs de la Cmax de l'acide bempédoïque et de son métabolite actif (ESP15228) étaient similaires entre les formes d'administration, mais la Cmax de l'ézétimibe-glucuronide et de l'ézétimibe était d'environ 13% et 22% inférieure, respectivement, lorsque Nustendi était administré, que lorsque les comprimés séparés étaient administrés ensemble. Étant donné que le niveau de l'exposition totale à l'ézétimibe glucuronidé et à l'ézétimibe est similaire (selon l'ASC), une diminution de 22% de la Cmax ne devrait pas être cliniquement significative.
• +Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lorsque l'ézétimibe était utilisé conjointement avec l'acide bempédoïque. L'ASC et la Cmax de l'ézétimibe total (ézétimibe et sa forme glucuronidée) et de l'ézétimibe-glucuronide ont augmenté d'un facteur de 1,6 et 1,8, respectivement, lorsqu'une dose unique d'ézétimibe a été prise avec de l'acide bempédoïque à l'état d'équilibre. Cette augmentation est probablement due à l'inhibition de l'OATP1B1 par l'acide bempédoïque, entraînant une diminution de l'absorption hépatique et donc une diminution de l'élimination de l'ézétimibe- glucuronide. Les augmentations de l'ASC et de la Cmax de l'ézétimibe étaient inférieures à 20%.
• +Acide bempédoïque
• +Les données pharmacocinétiques suggèrent que l'acide bempédoïque atteint des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) après un délai médian de 3,5 heures lorsqu'il est administré par voie orale sous forme de comprimés de 180 mg. Les paramètres pharmacocinétiques de l'acide bempédoïque sont présentés sous forme de valeurs moyennes (écart-type [SD]), sauf indication contraire. L'acide bempédoïque est un promédicament qui est activé intracellulairement par l'ACSVL1 pour former l'ETC-1002-CoA. Après plusieurs doses chez des patients atteints d'hypercholestérolémie, la Cmax et l'ASC de l'acide bempédoïque à l'état d'équilibre étaient respectivement de 24,8 (6,9) microgrammes/ml et de 348 (120) microgrammes h/ml. La pharmacocinétique de l'acide bempédoïque à l'état d'équilibre était linéaire dans la plage de 120 mg à 220 mg. Après l'administration répétée de la dose recommandée, il n'y a eu aucune modification de la pharmacocinétique de l'acide bempédoïque en fonction du temps, et l'état d'équilibre de l'acide bempédoïque a été atteint au bout de 7 jours. Le taux moyen d'accumulation de l'acide bempédoïque était d'environ 2,3.
• +Ézétimibe
• +Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et largement conjugué à un phénol-glucuronide pharmacologiquement actif (ézétimibe-glucuronide). La Cmax moyenne est atteinte après 1-2 heures pour l'ézétimibe-glucuronide et après 4-12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée car la substance est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses adaptées à l'injection. L'ézétimibe est soumis à un important recyclage entéro-hépatique.
• +Influence de l'alimentation
• +Après avoir utilisé Nustendi avec un petit déjeuner riche en graisses et en calories chez des sujets sains, l'ASC pour l'acide bempédoïque et l'ézétimibe était comparable à l'état de jeûne. Par rapport à l'état de jeûne, l'ingestion de nourriture a réduit la Cmax de l'acide bempédoïque et de l'ézétimibe de 30% et 12%, respectivement, et a réduit l'ASC et la Cmax de l'ézétimibe-glucuronide de 12% et 42%, respectivement. Ces effets de l'alimentation ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
• -Bempedoinsäure
• -Das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von Bempedoinsäure betrug 18 l. Bempedoinsäure war zu 99,3 %, die glukuronidierte Form zu 98,8 % und der aktive Metabolit ESP15228 zu 99,2 % an Plasmaproteine gebunden. Bempedoinsäure geht nicht in Blutzellen über.
• -Ezetimib
• -Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7 %, Ezetimib-Glukuronid zu 88-92 % an Plasmaproteine gebunden.
• -Metabolismus
• -Bempedoinsäure
• -Der Haupteliminationsweg für Bempedoinsäure ist die Verstoffwechselung zum Acylglukuronid. Ausserdem wird Bempedoinsäure durch eine Aldo-Keto-Reduktase reversibel in einen aktiven Metaboliten (ESP15228) umgewandelt. Das mittlere AUC-Verhältnis des Metaboliten ESP15228 zur Ausgangssubstanz im Plasma nach wiederholter Dosisgabe betrug 18 % und blieb im weiteren Verlauf konstant. Sowohl Bempedoinsäure als auch ESP15228 werden in vitro durch UGT2B7 in inaktive Glukuronidkonjugate umgewandelt. Bempedoinsäure, ESP15228 und deren konjugierte Formen wurden im Plasma nachgewiesen, wobei Bempedoinsäure für den grössten Anteil (46 %) der AUC0-48h verantwortlich war, während deren Glukuronid den zweitgrössten Anteil (30 %) stellte. ESP15228 und sein Glukuronid trugen 10 % bzw. 11 % zur Plasma-AUC0-48h bei.
• -Die Cmax und AUC im Steady-State des gleich wirksamen aktiven Metaboliten (ESP15228) von Bempedoinsäure bei Patienten mit Hypercholesterinämie lagen im Steady – State bei 3,0 (1,4) Mikrogramm/ml bzw. 54,1 (26,4) Mikrogramm∙h/ml. ESP15228 hatte basierend auf der systemischen Exposition und seinen pharmakokinetischen Eigenschaften wahrscheinlich einen geringfügigen Anteil an der klinischen Gesamtaktivität von Bempedoinsäure.
• -Ezetimib
• -Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronidkonjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlichen im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10-20 % und Ezetimib-Glukuronid ca. 80-90 % der Gesamtwirkstoffkonzentration im Plasma ausmachen. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf.
• -Elimination
• -Bempedoinsäure
• -Die Steady-State-Clearance (CL/F) von Bempedoinsäure, die anhand einer pharmakokinetischen Populationsanalyse bei Patienten mit Hypercholesterinämie ermittelt wurde, betrug 12,1 ml/min nach einmal täglicher Gabe; die renale Clearance von unveränderter Bempedoinsäure machte weniger als 2 % der Gesamt-Clearance aus. Die mittlere (SD) Halbwertszeit von Bempedoinsäure beim Menschen betrug im Steady-State 19 (10) Stunden.
• -Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 240 mg Bempedoinsäure (das 1,3-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosis) wurden 62,1 % der gesamten Dosis (Bempedoinsäure und deren Metaboliten) im Urin wiedergefunden, überwiegend als Acylglukuronid-Konjugat von Bempedoinsäure, und 25,4 % wurden in den Fäzes wiedergefunden. Insgesamt weniger als 5 % der verabreichten Dosis wurde als unveränderte Bempedoinsäure in den Fäzes und im Urin ausgeschieden.
• -Ezetimib
• -Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg 14C-Ezetimib an Probanden finden sich ca. 93 % der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid). Ãœber einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78 % der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes und 11 % im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörung
• -Bempedoinsäure
• -Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure und deren Metabolit (ESP15228) wurde bei Patienten mit normaler Leberfunktion oder leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) nach Gabe einer Einzeldosis untersucht (n = 8/Gruppe). Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion waren die mittlere Cmax und AUC von Bempedoinsäure bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 11 % bzw. 22 % und bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 14 % bzw. 16 % erniedrigt. Es ist nicht zu erwarten, dass dies zu einer verminderten Wirksamkeit führt. Bempedoinsäure wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht.
• -Ezetimib
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib an Tag 1 und Tag 14 ca. 4mal grösser als die von gesunden Probanden.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bempedoinsäure
• -Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure wurde in einer pharmakokinetischen Populationsanalyse untersucht, die an gepoolten Daten aus allen klinischen Prüfungen (n = 2 261) durchgeführt wurde, um die Auswirkungen der Nierenfunktion auf die Steady-State-AUC von Bempedoinsäure zu beurteilen, sowie in einer Pharmakokinetikstudie mit einfacher Dosisgabe bei Probanden mit unterschiedlicher Nierenfunktion. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion waren die mittleren Expositionen gegenüber Bempedoinsäure bei Patienten mit leichter bzw. mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um das 1,4-Fache (90-%-PI: 1,3, 1,4) und das 1,9-Fache (90-%-PI: 1,7, 2,0) erhöht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es liegen nur begrenzte Informationen zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor; in einer Einzeldosisstudie war die AUC von Bempedoinsäure bei Patienten (n = 5) mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um das 2,4-Fache erhöht. Klinische Studien zu Nustendi umfassten keine dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ezetimib
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (n = 8; mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min/1,73 m2) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n = 9) um das ca. 1,5-Fache vergrössert. Diesem Ergebnis wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Ein weiterer Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation unter multipler Arzneimitteltherapie, u.a. Ciclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition gegenüber Gesamt-Ezetimib.
• -Alter, Gewicht, Geschlecht, Ethnische Herkunft
• -Bempedoinsäure
• -Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure wurde weder durch Alter, Geschlecht oder ethnische Herkunft beeinflusst. Das Körpergewicht war eine statistisch signifikante Kovariable. Das unterste Quartil des Körpergewichts (<73 kg) war mit einer etwa 30 % grösseren Exposition assoziiert. Die erhöhte Exposition war nicht klinisch signifikant, und es werden keine gewichtsbezogenen Dosisanpassungen empfohlen.
• -Ezetimib
• -Ältere Patienten: In einer Studie mit einmal täglicher Verabreichung von 10 mg Ezetimib über 10 Tage waren die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib bei älteren (≥65 Jahre) gesunden Probanden ungefähr 2fach grösser als bei jüngeren Probanden. Die LDL-C-Senkung und das Sicherheitsprofil sind bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar.
• -Geschlecht: Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei Frauen etwas höher (ca. 20 %) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimib sind sowohl die LDL-C-Senkung als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar.
• -Präklinische Daten
• +Acide bempédoïque
• +Le volume apparent de distribution (V/F) de l'acide bempédoïque était de 18 L. L'acide bempédoïque était lié à 99,3% aux protéines plasmatiques, la forme glucuronidée était liée à 98,8% et le métabolite actif ESP15228 à 99,2%. L'acide bempédoïque ne passe pas dans les cellules sanguines.
• +Ézétimibe
• +L'ézétimibe est lié à 99,7% aux protéines plasmatiques chez l'homme, et l'ézétimibe-glucuronide est lié à 88-92%.
• +Métabolisme
• +Acide bempédoïque
• +La principale voie d'élimination de l'acide bempédoïque est la métabolisation en acylglucuronide. De plus, l'acide bempédoïque est converti de manière réversible en un métabolite actif (ESP15228) par une aldo-céto réductase. Le rapport moyen de l'ASC du métabolite ESP15228 à la substance mère dans le plasma après l'administration de doses répétées était de 18% et est resté constant par la suite. L'acide bempédoïque et l'ESP15228 sont tous deux convertis in vitro en conjugués glucuronides inactifs par l'UGT2B7. L'acide bempédoïque, ESP15228 et leurs formes conjuguées ont été détectés dans le plasma, l'acide bempédoïque étant responsable de la plus grande proportion (46%) de l'ASC0-48h tandis que son glucuronide représentait la deuxième plus grande proportion (30%). L'ESP15228 et son glucuronide contribuent respectivement à 10% et 11% de l'ASC0-48h plasmatique.
• +La Cmax et l'ASC à l'état d'équilibre du métabolite également actif (ESP15228) de l'acide bempédoïque chez les patients atteints d'hypercholestérolémie étaient respectivement de 3,0 (1,4) microgrammes/mL et de 54,1 (26,4) microgrammes∙h/mL. L'ESP15228 a probablement eu une contribution mineure à l'activité clinique globale de l'acide bempédoïque sur la base de l'exposition systémique et de ses propriétés pharmacocinétiques.
• +Ézétimibe
• +L'ézétimibe est métabolisé principalement dans l'intestin grêle et le foie par glucuronoconjugaison (une réaction de phase II) et est ensuite excrété dans la bile. Un métabolisme oxydatif minime (une réaction de phase I) a été observé chez toutes les espèces étudiées. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glucuronide sont les principaux composés détectés dans le plasma, l'ézétimibe représentant environ 10-20% et l'ézétimibe-glucuronide environ 80-90% de la concentration totale du médicament dans le plasma. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glucuronide sont lentement éliminés du plasma, suggérant un cycle entérohépatique significatif.
• +Élimination
• +Acide bempédoïque
• +La clairance à l'état d'équilibre (CL/F) de l'acide bempédoïque, déterminée par une analyse pharmacocinétique de population chez les patients atteints d'hypercholestérolémie, était de 12,1 ml/min après une administration quotidienne unique; la clairance rénale de l'acide bempédoïque inchangé représentait moins de 2% de la clairance totale. La demi-vie moyenne (SD) de l'acide bempédoïque chez l'homme à l'état d'équilibre était de 19 (10) heures.
• +Après administration orale d'une dose unique de 240 mg d'acide bempédoïque (1,3 fois la dose recommandée approuvée), 62,1% de la dose totale (acide bempédoïque et ses métabolites) ont été récupérés dans l'urine, principalement sous forme de conjugué acyl glucuronide d'acide bempédoïque, et 25,4% ont été récupérés dans les fèces. Au total, moins de 5% de la dose administrée ont été excrétés sous forme d'acide bempédoïque inchangé dans les fèces et l'urine.
• +Ézétimibe
• +Après l'administration orale d'une dose radiomarquée de 20 mg de 14C-ézétimibe à des volontaires, environ 93% de la radioactivité totale se retrouvent dans le plasma sous forme d'ézétimibe total (ézétimibe et ézétimibe-glucuronide). Sur une période d'observation de 10 jours, environ 78% de la radioactivité administrée ont été retrouvés dans les fèces et 11% dans les urines. Aucune radioactivité n'était détectable dans le plasma au bout de 48 heures. La demi-vie de l'ézétimibe et de l'ézétimibe-glucuronide est d'environ 22 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Acide bempédoïque
• +La pharmacocinétique de l'acide bempédoïque et de son métabolite (ESP15228) a été étudiée chez des patients présentant une fonction hépatique normale ou un dysfonctionnement hépatique léger ou modéré (Child-Pugh A ou B) après administration d'une dose unique (n = 8/groupe). Par rapport aux patients dont la fonction hépatique est normale, la Cmax et l'ASC moyennes de l'acide bempédoïque ont diminué de 11% et 22%, respectivement, chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et de 14% et 16%, respectivement, chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Cela ne devrait pas entraîner une diminution de l'efficacité. L'acide bempédoïque n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
• +Ézétimibe
• +Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), l'ASC moyenne de l'ézétimibe total était environ 1,7fois supérieure à celle des sujets sains. Dans une étude de 14jours à doses multiples (10 mg par jour) chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l'ASC moyenne de l'ézétimibe total au jour 1 et au jour 14 était environ. 4fois supérieure à celle des sujets sains.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Acide bempédoïque
• +La pharmacocinétique de l'acide bempédoïque a été évaluée dans le cadre d'une analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur les données regroupées de tous les essais cliniques (n = 2'261) pour évaluer les effets de la fonction rénale sur l'ASC à l'état d'équilibre de l'acide bempédoïque et dans une étude pharmacocinétique à dose unique chez des sujets présentant différents degrés de fonction rénale. Par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, les expositions moyennes à l'acide bempédoïque étaient 1,4 fois plus élevées chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (90%-PI: 1,3, 1,4) et 1,9 fois (90-%-PI: 1,7, 2,0) plus élevées (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +On ne dispose que d'informations limitées sur les patients atteints d'insuffisance rénale sévère; dans une étude à dose unique, l'ASC de l'acide bempédoïque a été multipliée par 2,4 chez les patients (n = 5) atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les études cliniques sur Nustendi n'ont pas inclus de patients en insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Ézétimibe
• +Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe chez des patients atteints d'une maladie rénale grave (n = 8; clairance moyenne de la créatinine ≤30 ml/min/1,73 m2), l'ASC moyenne de l'ézétimibe total a été multipliée d'environ 1,5fois par rapport à celle des sujets sains (n = 9). Aucune signification clinique n'est attribuée à ce résultat. Un autre patient de cette étude (après une transplantation rénale sous traitement médicamenteux multiple, dont la ciclosporine) a eu une exposition 12fois plus élevée à l'ézétimibe total.
• +Âge, poids, sexe, origine ethnique
• +Acide bempédoïque
• +La pharmacocinétique de l'acide bempédoïque n'était pas influencée par l'âge, le sexe ou l'origine ethnique. Le poids corporel était une covariable statistiquement significative. Le quartile inférieur du poids corporel (<73 kg) était associé à une exposition environ 30% plus élevée. L'exposition accrue n'était pas cliniquement significative et aucun ajustement de la dose en fonction du poids n'est recommandé.
• +Ézétimibe
• +Patients âgés: Dans une étude avec administration unique de 10 mg d'ézétimibe par jour pendant 10 jours, les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total étaient environ 2fois plus élevées chez les sujets âgés (≥65 ans) en bonne santé que chez les sujets jeunes. La baisse du LDL-C et les profils de sécurité sont comparables chez les sujets âgés et jeunes traités par l'ézétimibe.
• +Sexe: Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont légèrement plus élevées chez les femmes (environ 20%) que chez les hommes. Avec le traitement par l'ézétimibe, la réduction du LDL-C et le profil de sécurité sont comparables chez les hommes et les femmes.
• +Données précliniques
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Bempedoinsäure mit Ezetimib-Dosen an Ratten bei systemischen Gesamtexpositionen, die > 50-mal höher waren als die klinische Exposition beim Menschen, führte zu keiner Veränderung des toxikologischen Profils von Bempedoinsäure oder Ezetimib. Bempedoinsäure in Kombination mit Ezetimib hatte keine Veränderung der Auswirkungen auf das embryofetale Entwicklungsprofil von Bempedoinsäure oder Ezetimib zur Folge.
• -Bempedoinsäure
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -In Studien zur wiederholten Gabe kam es in den ersten 2 Behandlungswochen bei Ratten bei Expositionen vom ≥9-Fachen und bei Affen bei Expositionen vom ≥15-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg zu Todesfällen. Innerhalb von einigen Stunden nach Dosisgabe trat eine stark verminderte Blutzuckerkonzentration auf, die bei hohen Dosen toxischen Wirkungen vorausging und unbehandelt letal verlief. Bei Ratten wurde ein erhöhtes Lebergewicht und hepatozelluläre Hypertrophie beobachtet, die nach der 1-Monats-Erholung bei ≥30 mg/kg/Tag oder dem 4-Fachen der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg teilweise reversibel war. In Tieren wurden bei Dosen unterhalb der Mortalitätsgrenze reversible, unschädliche Veränderungen von Laborwerten, die diese Leberwirkungen widerspiegeln, sowie erniedrigte Werte für Erythrozyten, Harnstoff-Stickstoff, Kreatinin und Gerinnungsparameter beobachtet. Der NOAEL für ein unerwünschtes Ansprechen in den Langzeitstudien betrug 10 mg/kg/Tag bei Ratten und 60 mg/kg/Tag bei Affen, was einer Exposition unter bzw. 15fach über der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg entspricht.
• -Mutagenität
• -In der Standardtestreihe für Genotoxizitätsuntersuchungen wurde kein mutagenes oder klastogenes Potential von Bempedoinsäure festgestellt.
• -Karzinogenität
• -In Studien zum kanzerogenen Potential über die gesamte Lebensdauer von Nagetieren erhöhte Bempedoinsäure die Inzidenz hepatozellulärer Tumore und follikulärer Schilddrüsenkarzinome bei männlichen Ratten und von hepatozellulären Tumoren bei männlichen Mäusen. Da es sich hierbei um häufig in Studien über die gesamte Lebensdauer von Nagetieren beobachtete Tumoren handelt und der Mechanismus der Tumorgenese Folge eine Aktivierung der nagetier-spezifischen PPAR-alpha ist, wird nicht davon ausgegangen, dass diese Tumoren ein Risiko für den Menschen bedeuten.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bempedoinsäure war bei trächtigen Kaninchen in Dosen bis zu 80 mg/kg/Tag oder dem 12-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg nicht teratogen oder toxisch für Embryos oder Feten. Trächtige Ratten, die Bempedoinsäure während der Organogenese in einer Dosis von 10, 30, oder 60 mg/kg/Tag erhielten, hatten bei ≥30 mg/kg/Tag oder dem 4-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg eine verminderte Anzahl lebensfähiger Feten, und die Gewichte der Feten waren vermindert. Eine erhöhte Inzidenz fetaler Skelettbefunde (gekrümmte Scapula und Rippen) wurden bei allen Dosen beobachtet, bei Expositionen unterhalb der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung zeigten sich bei trächtigen Ratten, die im Verlauf der Trächtigkeit und der Laktation Bempedoinsäure in einer Dosis von 5, 10, 20 oder 30 mg/kg/Tag erhielten, bei ≥20 mg/kg/Tag unerwünschte schädliche Auswirkungen auf das Muttertier auf sowie bei ≥10 mg/kg/Tag Reduzierungen der Anzahl der lebenden Jungtiere sowie des Ãœberlebens ebendieser, des Wachstums sowie des Lernverhaltens und des Gedächtnisses der Jungtiere; dabei lag die Exposition der Muttertiere bei 10 mg/kg/Tag niedriger als die Exposition beim Menschen bei 180 mg ist.
• -Die Gabe von Bempedoinsäure an männliche und weibliche Ratten vor der Paarung bis zu Tag 7 der Trächtigkeit bei weiblichen Ratten führte bei ≥30 mg/kg/Tag (das 4-Fache der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg) zu Zyklusstörungen, einer verminderten Anzahl an Gelbkörpern und Implantationen, bei 60 mg/kg/Tag (das 9-Fache der systemischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 180 mg) jedoch nicht zu Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität oder Spermienparameter.
• -Ezetimib
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -In tierexperimentellen Studien zur chronischen Toxizität von Ezetimib wurden keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach 4wöchiger Behandlung mit Ezetimib (≥0,03 mg/kg/Tag) die Cholesterinkonzentration in der Blasengalle um das 2,5- bis 3,5-Fache erhöht. In einer Studie an Hunden über ein Jahr wurde bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliären Wirkungen beobachtet. Die Bedeutung dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden.
• -In Studien zur gemeinsamen Anwendung von Ezetimib und Statinen wurden im Wesentlichen toxische Wirkungen beobachtet, die für die Behandlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Wirkungen waren stärker ausgeprägt als bei Monotherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen bei der Kombinationstherapie zurückgeführt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf. Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition gegenüber Dosen auf, die um ein Vielfaches über der humantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20fache AUC-Werte für Statine und 500- bis 2000fache AUC-Werte für die aktiven Metaboliten).
• -Mutagenität
• -In einer Reihe von In-vivo- und In-vitro-Assays zeigte Ezetimib allein oder zusammen mit Statinen kein genotoxisches Potenzial.
• -Karzinogenität
• -Langzeitstudien zur Kanzerogenität mit Ezetimib verliefen negativ.
• -Reproduktionstoxizität
• -Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten noch erwies es sich bei Ratten oder Kaninchen als teratogen. Ausserdem beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib war bei trächtigen Ratten und Kaninchen unter wiederholter Gabe von 1000 mg/kg/Tag plazentagängig. Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Die gemeinsame Anwendung von Ezetimib mit Lovastatin führte zu embryoletalen Wirkungen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +L'administration conjointe d'acide bempédoïque et de doses d'ézétimibe à des rats à des expositions systémiques totales > 50 fois supérieures aux expositions cliniques humaines n'a pas modifié le profil toxicologique de l'acide bempédoïque ou de l'ézétimibe. L'acide bempédoïque en association avec l'ézétimibe n'a entraîné aucun changement dans les effets de l'acide bempédoïque ou de l'ézétimibe sur le profil de développement embryo-fÅ“tal.
• +Acide bempédoïque
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Dans les études à doses répétées, la mortalité apparaissait au cours des 2 premières semaines de traitement chez les rats à des expositions ≥9fois et chez les singes à des expositions ≥15fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg. En quelques heures après l'administration de la dose, les concentrations de glucose dans le sang diminuaient fortement, ce qui précédait les effets toxiques à fortes doses et était mortel en l'absence de traitement. Une augmentation du poids du foie et une hypertrophie hépatocellulaire ont été observées chez les rats, qui était partiellement réversible après 1mois de récupération à ≥30 mg/kg/jour ou 4fois l'exposition humaine à une dose de 180 mg. Chez les animaux, des modifications réversibles et sans gravité des valeurs de laboratoire reflétant ces effets sur le foie, ainsi qu'une diminution des taux d'érythrocytes, d'azote uréique, de créatinine et des paramètres de coagulation, ont été observées à des doses inférieures au seuil de mortalité. La NOAEL pour une réponse adverse dans les études à long terme était de 10 mg/kg/jour chez le rat et de 60 mg/kg/jour chez le singe, ce qui correspond à une exposition inférieure et 15fois supérieure à l'exposition humaine, respectivement, à une dose de 180 mg.
• +Mutagénicité
• +Aucun potentiel mutagène ou clastogène de l'acide bempédoïque n'a été observé dans la série de tests de génotoxicité standard.
• +Carcinogénicité
• +Dans les études sur le potentiel cancérogène à vie chez les rongeurs, l'acide bempédoïque a augmenté l'incidence des tumeurs hépatocellulaires et des carcinomes folliculaires de la thyroïde chez les rats mâles et des tumeurs hépatocellulaires chez les souris mâles. Comme il s'agit de tumeurs fréquemment observées dans les études sur la durée de vie totale des rongeurs et que le mécanisme de la tumorigenèse a pour conséquence l'activation des PPAR-alpha spécifiques aux rongeurs, on ne pense pas que ces tumeurs présentent un risque pour l'homme.
• +Toxicité sur la reproduction
• +L'acide bempédoïque n'était pas tératogène ni toxique pour les embryons ou les fÅ“tus chez les lapines gravides à des doses allant jusqu'à 80 mg/kg/jour ou 12fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg. Des rates gestantes recevant de l'acide bempédoïque pendant l'organogenèse à une dose de 10, 30 ou 60 mg/kg/jour ont vu le nombre de fÅ“tus viables diminuer à ≥30 mg/kg/jour ou 4fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg, et les poids des fÅ“tus étaient diminués. Une incidence accrue des anomalies du squelette fÅ“tal (omoplate et côtes courbés) a été observée à toutes les doses, à des expositions inférieures à l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg. Dans une étude du développement prénatal et postnatal, des rates gravides recevant de l'acide bempédoïque à une dose de 5, 10, 20 ou 30 mg/kg/jour pendant la gestation et la lactation ont montré des effets néfastes sur la mère à ≥20 mg/kg/jour et des réductions dans le nombre et la survie des jeunes vivants, la croissance, l'apprentissage et la mémoire des jeunes à ≥10 mg/kg/jour; l'exposition des mères à 10 mg/kg/jour était inférieure à l'exposition chez l'homme à 180 mg.
• +L'administration d'acide bempédoïque à des rats mâles et femelles avant l'accouplement jusqu'au septième jour de la gestation chez les rats femelles provoquait a ≥30 mg/kg/jour (4fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg) des irrégularités menstruelles, un nombre réduit de corps jaunes et d'implantations, à 60 mg/kg/jour (9fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg) mais pas d'effets sur la fertilité masculine ou féminine ou sur les paramètres du sperme.
• +Ézétimibe
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Aucun organe cible pour les effets toxiques n'a été identifié dans les études de toxicité chronique de l'ézétimibe chez les animaux. Chez les chiens, après 4semaines de traitement à l'ézétimibe (≥0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans la bile vésicale a été multipliée par 2,5 à 3,5-. Cependant, dans une étude menée sur des chiens pendant un an, aucune augmentation de l'incidence de la cholélithiase ou d'autres effets hépatobiliaires n'a été observée à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour. La signification de ces données pour l'homme est inconnue. Un risque lithogène lié à l'utilisation thérapeutique de l'ézétimibe ne peut être exclu.
• +Dans les études sur l'utilisation conjointe de l'ézétimibe et des statines, des effets essentiellement toxiques typiques du traitement par les statines ont été observés. Certains effets toxiques étaient plus prononcés qu'en cas de monothérapie avec des statines. Cela est attribué aux interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques lors du traitement combinée. De telles interactions n'ont pas eu lieu lors des études cliniques. Des myopathies ne sont apparues chez les rats que lors d'une exposition à des doses plusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique humaine (environ 20fois la valeur de l'ASC pour les statines et 500 à 2000fois la valeur de l'ASC pour les métabolites actifs).
• +Mutagénicité
• +Dans une série de tests in vivo et in vitro, l'ézétimibe, seul ou associé à des statines, n'a montré aucun potentiel génotoxique.
• +Carcinogénicité
• +Les études de cancérogénicité à long terme sur l'ézétimibe ont été négatives.
• +Toxicité sur la reproduction
• +L'ézétimibe n'a pas affecté la fertilité des rats mâles ou femelles, et ne s'est pas révélé tératogène chez les rats ou les lapins. En outre, il n'a pas affecté le développement prénatal ou postnatal. L'ézétimibe passait dans le placenta chez les rates et les lapines gravides avec une administration répétée de 1000 mg/kg/jour. L'administration concomitante d'ézétimibe et de statines n'était pas tératogène chez le rat. Un petit nombre de malformations du squelette (formation de blocs de vertèbres au niveau des vertèbres thoraciques et caudales, réduction du nombre de vertèbres caudales) ont été observées chez des lapines gravides. La co-administration de l'ézétimibe et de la lovastatine a entraîné des effets embryo-létaux.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucune étude de compatibilité n'ayant été réalisée, le médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité. Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packungen mit 28 und 98 Filmtabletten. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zürich.
• -Stand der Information
• -Dezember 2020.
• +Présentation
• +Boites de 28 et 98 comprimés pelliculés. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zurich.
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2020.