• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Atomoxetini hydrochloridum
• -Hilfsstoffe
• -Kapselinhalt: Maydis amylum, Amylum pregelificatum, Dimeticonum, Carboxymethylamylum natricum A.
• -Kapsel: Gelatinum, Color.
• -Drucktinte: Lacca, Propylenglycolum, Ammoniae solutio concentrata, Ferri oxidum nigrum (E172), Kalii hydroxidum
• -1 weisse Kapsel zu 10 mg mit Aufdruck «A910» enthält den Farbstoff Titanii dioxidum (E171), sowie maximal 0.25 mg Natrium
• -1 goldfarben-weisse Kapsel zu 18 mg mit Aufdruck «A918» enthält die Farbstoffe Titanii dioxidum (E171) und Ferri oxidum flavum (E172), sowie maximal 0.45 mg Natrium
• -1 blau-weisse Kapsel zu 25 mg mit Aufdruck «A925» enthält die Farbstoffe Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum nigrum (E172) und Indigotinum (E132), sowie maximal 0.63 mg Natrium
• -1 blaue Kapsel zu 40 mg mit Aufdruck «A940» enthält die Farbstoffe Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum nigrum (E172) und Indigotinum (E132), sowie maximal 1.01 mg Natrium
• -1 blau-goldfarbene Kapsel zu 60 mg mit Aufdruck «A960» enthält die Farbstoffe Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172), Ferri oxidum nigrum (E172) und Indigotinum (E132), sowie maximal 1.01 mg Natrium
• -1 braun-weisse Kapsel zu 80 mg mit Aufdruck «A980» enthält die Farbstoffe Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172) und Ferri oxidum rubrum (E172), sowie maximal 1.34 mg Natrium
• -1 braune Kapsel zu 100 mg mit Aufdruck «A900» enthält die Farbstoffe Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172) und Ferri oxidum rubrum (E172), sowie maximal 1.68 mg Natrium
• +Composition
• +Principes actifs
• +Atomoxetini hydrochloridum.
• +Excipients
• +Contenu de la gélule: amidon de maïs, amidon prégélatinisé, diméticone, carboxyméthylamidon sodique (type A).
• +Gélule: gélatine, couleur.
• +Encre: Gomme laque, propylèneglycol, solution concentrée d' ammoniaque, oxyde de fer (E172), hydroxyde de potassium.
• +1 gélule blanche à 10 mg, marquée «A910», contient le colorant titanii dioxidum (E171), et un maximum de 0,25 mg de sodium.
• +1 gélule couleur or et blanche à 18 mg, marquée «A918», contient les colorants titanii dioxidum (E171) et ferri oxidum flavum (E172), et un maximum de 0,45 mg de sodium.
• +1 gélule bleue et blanche à 25 mg, marquée «A925», contient les colorants titanii dioxidum (E171), ferri oxidum nigrum (E172) et indigotinum (E132), et un maximum de 0,63 mg de sodium.
• +1 gélule bleue à40 mg, marquée «A940», contient les colorants titanii dioxidum (E171), ferri oxidum nigrum (E172) et indigotinum (E132), et un maximum de 1,01 mg de sodium.
• +1 gélule bleue et couleur or à 60 mg, marquée «A960» contient les colorants titanii dioxidum (E171), ferri oxidum flavum (E172), ferri oxidum nigrum (E172) et indigotinum (E132), et un maximum de 1,01 mg de sodium.
• +1 gélule brune et blanche à 80 mg, marquée «A980», contient les colorants titanii dioxidum (E171), ferri oxidum flavum (E172) et ferri oxidum rubrum (E172), et un maximum de 1,34 mg de sodium.
• +1 gélule brune à 100 mg, marquée «A900», contient les colorants titanii dioxidum (E171), ferri oxidum flavum (E172) et ferri oxidum rubrum (E172) et un maximum de 1,68 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Atomoxetin-Mepha ist indiziert im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitäts-Störung (ADHS) bei Kindern ab 6 Jahren, und bei Jugendlichen.
• -Indiziert ist es auch bei Erwachsenen bis 50 Jahren mit einer seit dem Kindesalter fortbestehenden ADHS im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie, für die eine Behandlung mit Stimulanzien, wie methylphenidathaltigen Arzneimitteln, aufgrund von begleitenden psychiatrischen oder Sucht-Erkrankungen nicht in Frage kommt oder die nicht ausreichend auf methylphenidathaltige Arzneimittel angesprochen haben (Mittel der zweiten Wahl).
• -Die Behandlung soll nur von Ärztinnen bzw. Ärzten die auf Verhaltensstörungen von Kindern und Jugendlichen bzw. Erwachsenen spezialisiert sind, begonnen werden und muss auch von ihnen überwacht werden.
• -Die Wirksamkeit von Atomoxetin bei der Behandlung von ADHS wurde in kontrollierten klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 17 Jahren und Erwachsenen ab 18 bis 50 Jahren, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS aufwiesen, dokumentiert. Ein Teil der Kinder, bei denen ADHS festgestellt wurde, haben die Symptome auch im Erwachsenenalter. Bei Erwachsenen soll die Symptomatik also bereits in der Kindheit begonnen haben, wenn eine Behandlung eingeleitet wird.
• -Atomoxetin-Mepha sollte als Teil eines umfassenden Therapieprogramms eingesetzt werden, wenn sich Verhaltensmassnahmen allein als unzureichend erwiesen haben. Ein umfassendes Therapieprogramm zur Behandlung von ADHS kann psychologische, pädagogische und soziale Massnahmen beinhalten. Die Diagnose sollte entsprechend den DSM- Kriterien oder der ICD-Klassifikation gestellt werden und sollte sich auf eine vollständige Anamnese und Untersuchung des Patienten stützen.
• -Eine Arzneimittelbehandlung mit Atomoxetin-Mepha ist nicht bei allen Patienten mit ADHS angezeigt, und die Entscheidung über die Anwendung des Arzneimittels muss auf einer sehr sorgfältigen Beurteilung des Schweregrads und der Chronizität der Symptomatik im Verhältnis zum Alter des Patienten basieren. Arzneimittel zur Behandlung von ADHS sind nicht zur Anwendung bei Patienten vorgesehen, die sekundäre umfeldbedingte Symptome und/oder andere primäre psychiatrische Störungen, einschliesslich Psychosen, zeigen. Geeignete pädagogische Massnahmen sind essenziell und eine psychosoziale Betreuung ist oft hilfreich.
• -Die spezifische Ätiologie dieses Syndroms ist unbekannt. Eine adäquate Diagnose kann nicht durch einen einzelnen diagnostischen Test gestellt werden. Sie erfordert den Einsatz medizinischer, spezieller psychologischer, pädagogischer und sozialer Ressourcen. Das Lernen kann, muss aber nicht, beeinträchtigt sein. Durch die Behandlung mit Atomoxetin-Mepha können die Hauptsymptome des ADHS wie mässige bis starke Ablenkbarkeit, rasch nachlassende Aufmerksamkeit, Impulsivität, und gestörtes Sozialverhalten gemildert werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Abklärungen vor Behandlungsbeginn
• -Vor Beginn der Behandlung mit Atomoxetin-Mepha ist es notwendig einen kardiovaskulären Status zu erheben und zu dokumentieren, Blutdruck und Herzfrequenz einschliessend. Da keine Langzeitdaten vorliegen, sollten Blutdruck und Herzfrequenz in regelmässigen Abständen im Verlauf der Behandlung kontrolliert werden.
• -Weiterhin ist bei Kindern und Jugendlichen vor Beginn der Behandlung die Körpergrösse zu erheben und in einer Wachstumskurve zu dokumentieren (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die tägliche Gesamtdosis Atomoxetin-Mepha kann als Einzeldosis am Morgen mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Patienten, die bei einmal täglicher Einnahme der Atomoxetin-Mepha-Gesamttagesdosis kein zufrieden stellendes klinisches Ansprechen zeigen oder diese schlecht vertragen, profitieren möglicherweise davon, jeweils die halbe Gesamtdosis am Morgen und am späten Nachmittag oder frühen Abend einzunehmen.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Dosierung bei Kindern ab 6 Jahren und Jugendlichen bis zu 70 kg Körpergewicht
• -Die Behandlung mit Atomoxetin-Mepha sollte mit einer Gesamttagesdosis von etwa 0.5 mg/kg begonnen werden. Die Initialdosis sollte für 7 bis 14 Tage beibehalten werden. Bei klinisch nicht signifikantem Ansprechen der Symptome des Patienten auf die Initialdosis kann die Dosierung anschliessend auf eine mittlere Dosierung von etwa 0.8 mg/kg angehoben werden, diese sollte ebenfalls für 7 bis 14 Tage beibehalten werden. Entsprechend der klinischen Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Tagesdosis auf bis zu 1.2 mg/kg/Tag gesteigert werden. Die empfohlene Tagesdosis während der Dauerbehandlung beträgt etwa 1.2 mg/kg (in Abhängigkeit vom Patientengewicht und den verfügbaren Atomoxetin-Kapselstärken). Tagesdosen über 1.2 mg/kg werden nicht empfohlen, da für diese kein zusätzlicher Nutzen nachgewiesen werden konnte. Die Sicherheit von Einzeldosen über 1.8 mg/kg/Tag und von Gesamttagesdosen über 1.8 mg/kg wurde nicht systematisch untersucht.
• -Dosierung bei Kindern und Jugendlichen über 70 kg Körpergewicht
• -Die Behandlung mit Atomoxetin-Mepha sollte mit einer Gesamttagesdosis von 40 mg begonnen werden. Die Initialdosis sollte für 7 bis 14 Tage beibehalten werden. Bei klinisch nicht signifikantem Ansprechen der Symptome des Patienten auf die Initialdosis kann die Dosierung anschliessend auf eine mittlere Dosierung von etwa 60 mg angehoben werden, diese sollte ebenfalls für 7 bis 14 Tage beibehalten werden. Entsprechend der klinischen Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Tagesdosis auf bis zu 80 mg gesteigert werden. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 80 mg täglich. Tagesdosen über 80 mg werden nicht empfohlen, da für diese kein zusätzlicher Nutzen nachgewiesen werden konnte.
• -Die Sicherheit von Einzeldosen von mehr als 120 mg und Gesamttagesdosen von mehr als 150 mg wurde nicht systematisch untersucht.
• -Dosierung bei Erwachsenen bis 50 Jahren
• -Atomoxetin-Mepha sollte mit einer Gesamttagesdosis von 40 mg (1 Hartkapsel zu 40 mg) begonnen werden. Die Initialdosis sollte für mindestens 7 Tage beibehalten werden, bevor die Dosis entsprechend dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit gesteigert wird. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 80 mg bis 100 mg täglich. Die empfohlene Tageshöchstdosis ist 100 mg. Die Verträglichkeit von Einzeldosen von mehr als 120 mg und Gesamttagesdosen von mehr als 150 mg wurden nicht systematisch untersucht.
• -Therapiedauer
• -Wenn sich die Symptome nach Dosissteigerung bis Zieldosis über 3 Monaten nicht bessern, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.
• -Die Notwendigkeit der Fortführung der Therapie sollte nach einem Jahr neu bewertet werden.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -In den klinischen Studien wurden keine ausgeprägten Entzugssymptome beschrieben. Im Falle relevanter Nebenwirkungen kann Atomoxetin abrupt abgesetzt werden; ansonsten kann das Arzneimittel über einen angemessenen Zeitraum ausgeschlichen werden.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Class B) sollten die Initialdosen sowie die angestrebten Zieldosen auf 50% der üblichen Dosis reduziert werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Class C) sollten die Initialdosen sowie die angestrebten Zieldosen auf 25% der üblichen Dosis reduziert werden.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz war die Bioverfügbarkeit von Atomoxetin um etwa 65% im Vergleich mit gesunden Patienten erhöht. Allerdings gab es keine Unterschiede, wenn die Bioverfügbarkeit auf Basis der mg/kg Dosis berechnet wurde. Dementsprechend kann Atomoxetin-Mepha an ADHS-Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium oder weniger schwerer Niereninsuffizienz in den üblichen Dosen angewendet werden. Atomoxetin kann bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium einen vorbestehenden Bluthochdruck verstärken.
• -Ältere Patienten
• -Die Anwendung von Atomoxetin bei Patienten über 50 Jahren wurde in kontrollierten Studien nicht untersucht.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atomoxetin-Mepha bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht untersucht. Daher darf Atomoxetin-Mepha bei Kindern unter 6 Jahren nicht angewendet werden.
• -Genotyp/Genetische Polymorphismen
• -Etwa 7% aller Kaukasier besitzen einen Genotyp, der einem defekten CYP2D6 Enzym entspricht (sogenannte CYP2D6 «poor metabolisers»). Patienten mit diesem Genotyp haben eine vielfach erhöhte Exposition zu Atomoxetin verglichen mit Patienten mit einem funktionierenden Enzym.
• -«Poor metaboliser» weisen deshalb ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen auf. Bei Patienten mit bekanntem «poor metaboliser»-Genotyp sollte eine geringere Anfangsdosis und ein langsameres Auftitrieren in Erwägung gezogen werden.
• -Art der Anwendung
• -Atomoxetin-Mepha kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Kontraindikationen
• -Atomoxetin darf nicht angewendet werden:
• -·bei Ãœberempfindlichkeit gegen Atomoxetin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• -·bei Patienten mit schweren Depressionen und/oder ausgeprägten Angstzuständen, die ein Risiko für suizidales Verhalten aufweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·in Kombination mit einem Monoaminoxidase (MAO) Hemmer. Die Therapie mit einem MAO-Hemmer muss seit mindestens 2 Wochen beendet sein, bevor Atomoxetin angewendet werden darf. Auch Atomoxetin muss mindestens 2 Wochen lang abgesetzt sein, bevor die Behandlung mit einem MAO-Hemmer begonnen werden darf.
• -·bei Patienten mit Engwinkelglaukom, da in klinischen Studien die Atomoxetinanwendung mit einer erhöhten Inzidenz einer Mydriasis verbunden war.
• -·bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen. Schwerwiegende kardiovaskuläre Erkrankungen können u.a. sein: schwerwiegende Hypertonie, Herzinsuffizienz, arterielle Verschlusskrankheit, Angina pectoris, hämodynamisch relevanter angeborener Herzfehler, Kardiomyopathie, Myokardinfarkt, möglicherweise lebensbedrohliche Arrhythmien und Ionenkanalerkrankungen (Erkrankungen, die durch eine veränderte Funktion von Ionenkanälen verursacht werden). Schwerwiegende zerebrovaskuläre Erkrankungen können zerebrales Aneurysma oder Schlaganfall beinhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·bei Patienten mit Phäochromozytom oder bei Patienten mit Phäochromozytom in der Vorgeschichte.
• -·bei Kindern unter 6 Jahren, da Sicherheit und Wirksamkeit für diese Altersgruppe nicht nachgewiesen wurden.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Mögliche allergische Reaktionen
• -Wenn auch nur gelegentlich, wurde bei Patienten, die Atomoxetin eingenommen hatten, über allergische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktische Reaktionen mit Schock, Hautausschlag, angioneurotische Ödeme und Urtikaria, berichtet.
• -Herz-Kreislauf-Erkrankungen
• -Atomoxetin kann die Herzfrequenz und den Blutdruck beeinflussen. Vor Beginn der Behandlung mit Atomoxetin-Mepha ist es deshalb notwendig einen kardiovaskulären Status zu erheben und zu dokumentieren, Blutdruck und Herzfrequenz einschliessend. Da keine Langzeitdaten über mehr als 12 Monate vorliegen, sollte Herzfrequenz und Blutdruck bei jeder Dosisanpassung, mindestens aber alle 6 Monate überprüft und dokumentiert werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• -Plötzlicher Tod und vorbestehende Herzveränderungen
• -Es wurde von plötzlichem Tod bei Patienten mit strukturellen Herzveränderungen, die Atomoxetin in einer normalen Dosierung eingenommen hatten, berichtet. Obwohl einige schwerwiegende strukturelle Herzveränderungen alleine schon ein erhöhtes Risiko für plötzlichen Tod darstellen, sollte Atomoxetin nur mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten schwerwiegenden strukturellen Herzveränderungen und nach Rücksprache mit einem Herzspezialisten angewendet werden.
• -Kardiovaskuläre Auswirkungen
• -Atomoxetin kann sich auf die Herzfrequenz und den Blutdruck auswirken.
• -Die meisten Atomoxetin-Patienten zeigen eine mässige Herzfrequenzerhöhung (im Mittel um 10 Schläge/min) und/oder einen Blutdruckanstieg (im Mittel um 5 mm Hg).
• -Jedoch zeigen kombinierte Daten aus kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zu ADHS, dass es bei ca. 8-12% der Kinder und Jugendlichen und 6-10% der Erwachsenen zu einer deutlicheren Veränderung der Herzfrequenz (20 Schläge pro Minute oder mehr) und des Blutdrucks (15-20 mm Hg oder mehr) kommt. Die Analyse der Daten aus klinischen Studien zeigte, dass es bei etwa 15-26% der Kinder und Jugendlichen und 27-32% der Erwachsenen, die solche Blutdruck- oder Pulsänderungen während der Atomoxetin-Behandlung zeigten, zu einem anhaltenden oder zunehmenden Anstieg kam. Langfristige und nachhaltige Veränderungen des Blutdrucks können möglicherweise zu klinischen Auswirkungen wie Myokardhypertrophie führen.
• -Atomoxetin sollte bei Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen nicht angewendet werden, bei denen eine Verschlechterung ihres Zustandes zu erwarten ist, wenn es zu klinisch relevanten Erhöhungen des Blutdrucks oder der Herzfrequenz kommt (siehe «Kontraindikationen»).
• -Ausserdem sollte Atomoxetin bei Patienten mit angeborenem oder erworbenem Long-QT-Syndrom (z.B. durch die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern) oder einer positiven Familienanamnese für QT-Zeit-Verlängerung mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Da über orthostatische Hypotonie ebenfalls berichtet wurde, sollte Atomoxetin bei Patienten mit Erkrankungen, die für eine Hypotonie prädisponieren, oder bei Erkrankungen, die mit abrupten Veränderungen der Herzfrequenz oder des Blutdruckes assoziiert sind, mit Vorsicht angewendet werden.
• -Suizidale Verhaltensweisen
• -Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) wurden bei Patienten berichtet, die mit Atomoxetin behandelt wurden. In doppelblinden klinischen Studien traten suizidale Verhaltensweisen mit einer Häufigkeit von 0.44% bei mit Atomoxetin behandelten Patienten auf (6 von 1357 behandelten Patienten; ein Fall eines Suizidversuchs und fünf mit Suizidgedanken). In der Placebo-Gruppe (n=851) traten keine Ereignisse auf. Das Alter der Kinder, bei denen diese Ereignisse auftraten, lag zwischen 7 und 12 Jahren. Es sollte beachtet werden, dass die Anzahl jugendlicher Patienten in diesen Studien gering war.
• -In doppelblinden, klinischen Studien bei Erwachsenen gab es keine Unterschiede in der Häufigkeit suizidaler Verhaltensweisen zwischen Atomoxetin und Placebo. Sämtliche pädiatrische Patienten, die mit Atomoxetin behandelt werden, sollen deshalb überwacht werden. Es soll deshalb insbesondere während der ersten paar Monate der Therapie, oder bei einer Änderung der Dosis (Erhöhung oder Reduktion) auf eine klinische Verschlimmerung, Suizidalität und unübliches Verhalten geachtet werden.
• -Patienten, die wegen ADHS behandelt werden, sind im Hinblick auf das Auftreten oder die Verschlimmerung von suizidalen Verhaltensweisen, Feindseligkeit und emotionaler Labilität sorgfältig zu überwachen. Wie bei anderer psychotroper Medikation kann die Möglichkeit seltener, schwerer psychiatrischer Nebenwirkungen nicht ausgeschlossen werden.
• -Aggressive Verhaltensweise, Feindseligkeit oder emotionale Labilität
• -Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Atomoxetin behandelten Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen beobachtet, als bei denen, die mit Placebo behandelt wurden (nicht statistisch signifikant). Emotionale Labilität wurde in klinischen Studien bei mit Atomoxetin behandelten Kindern häufiger beobachtet als bei Kindern, die Placebo erhalten hatten.
• -Bei Patienten, die eine Therapie mit Atomoxetin beginnen, sollte auf das Auftreten oder die Verschlimmerung von aggressiven Verhaltensweisen, Feindseligkeit und emotionaler Labilität geachtet werden und sie engmaschig überwacht werden.
• -Major Depression, Angst- und Tic-Störungen
• -Atomoxetin-Mepha ist nicht zur Behandlung von Episoden einer Major-Depression und/oder Angststörungen indiziert, da die Ergebnisse von klinischen Studien bei Erwachsenen mit diesen Erkrankungen keine Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo zeigten.
• -Bei Patienten mit der Anamnese einer schweren Depression und/oder der Anamnese einer ausgeprägten Angststörung sollte Atomoxetin-Mepha mit Vorsicht angewendet werden, bei manifester Erkrankung darf Atomoxetin-Mepha nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikation»).
• -Seit der Markteinführung gab es Berichte über folgende unerwünschte Wirkungen: selten Angst und Depression oder depressive Stimmung und sehr selten Tics (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Leberfunktion
• -Sehr selten wurde über spontane Berichte von Leberschädigung, erkennbar an erhöhten Leberenzymwerten und erhöhtem Bilirubin in Verbindung mit Gelbsucht, berichtet. In einigen sehr seltenen Fällen, wurden auch schwere Leberschädigungen, einschliesslich akutem Leberversagen, berichtet.
• -Bei Patienten, die eine Gelbsucht entwickeln oder für die aufgrund von Laborwerten eine Leberschädigung nachgewiesen werden konnte, muss Atomoxetin-Mepha abgesetzt werden. Die Behandlung soll nicht wiederaufgenommen werden.
• -Längenwachstum und Entwicklung
• -Vor Beginn der Behandlung ist die Körpergrösse zu erheben und in einer Wachstumskurve zu dokumentieren.
• -Längenwachstum und Entwicklung sollen im Verlauf bei den Kindern und Jugendlichen während der gesamten Atomoxetin-Behandlung beobachtet werden. Eine Dosisreduktion oder Abbruch der Therapie ist in Betracht zu ziehen, wenn die Kinder und Jugendlichen nicht ausreichend wachsen oder nicht ausreichend an Gewicht zunehmen.
• -Zerebrale Krampfanfälle
• -Zerebrale Krampfanfälle sind ein potentielles Risiko der Behandlung mit Atomoxetin. Atomoxetin darf bei Patienten, die eine Anamnese mit zerebralen Krampfanfällen haben, nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Bei Patienten, bei denen zerebrale Krampfanfälle auftreten oder wenn bei bestehenden Anfallsleiden die Häufigkeit von Krampfanfällen zunimmt und kein anderer Grund dafür vorliegt, muss ein Absetzen von Atomoxetin erwogen werden.
• -Wirkungen auf die Blasenentleerung
• -In kontrollierten ADHS Studien bei Erwachsenen war die Häufigkeit von Harnverhalt und Harnverzögerung bei Patienten unter Atomoxetin erhöht im Vergleich zu Patienten unter Placebo. Symptome von Harnverhalt oder Harnverzögerung sollten als potentiell mit Atomoxetin in Zusammenhang stehend bewertet werden.
• -Besondere Hinweise zur Handhabung
• -Atomoxetin Kapseln dürfen nicht geöffnet werden. Atomoxetin verursacht Augenreizungen. Im Falle eines Augenkontaktes mit dem Kapselinhalt muss das betroffene Auge sofort mit Wasser gespült und es sollte ärztlicher Rat eingeholt werden. Hände und potentiell verunreinigte Oberflächen müssen so schnell wie möglich abgewaschen werden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Wirkung von Atomoxetin auf andere Arzneimittel
• -Cytochrom P450 Enzyme: Atomoxetin besitzt keine klinisch signifikante hemmende oder induzierende Wirkung auf Cytochrom P450 Enzyme, einschliesslich CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 und CYP2C9. In-vitro Studien deuten darauf hin, dass Atomoxetin keine klinisch signifikante induzierte Wirkung auf CYP1A2 und CYP3A besitzt.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Atomoxetin
• -MAO-Hemmer: Atomoxetin darf nicht zusammen mit MAO-Hemmern angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -CYP2D6-Inhibitoren (SSRI's (z.B. Fluoxetin, Paroxetin), Chinidin, Terbinafin): Atomoxetin wird hauptsächlich durch CYP2D6 zu 4-Hydroxyatomoxetin verstoffwechselt. Bei Patienten mit einer stark ausgeprägten Verstoffwechslung durch CYP2D6 («extensive metabolizer») können selektive CYP2D6-Inhibitoren die Atomoxetin Steady-State Plasmakonzentration auf ein ähnliches Niveau erhöhen, wie es bei Patienten mit schwach ausgeprägter Verstoffwechslung durch CYP2D6 («poor metabolizer») beobachtet wurde. Bei Patienten mit ausgeprägter Verstoffwechselung, welche gleichzeitig mit Paroxetin oder Fluoxetin behandelt werden, sind sowohl die AUC von Atomoxetin (ungefähr 6- bis 8-mal) als auch die Steady-State-Levels (3- bis 4-mal) erhöht im Vergleich zu Patienten, welche nur mit Atomoxetin behandelt werden. Ein langsameres Auftitrieren von Atomoxetin kann bei Patienten notwendig werden, die gleichzeitig CYP2D6-Inhibitoren einnehmen. Wenn eine CYP2D6 hemmende Substanz verordnet wird oder abgesetzt wird, nachdem die Erhaltensdosis von Atomoxetin definiert worden ist, sollte die klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit neu beurteilt werden und die Dosis für den Patienten gegebenenfalls angepasst werden.
• -Vorsicht ist geboten, wenn Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung («CYP2D6 poor metabolizer») Atomoxetin gleichzeitig mit solchen Substanzen einnehmen, die neben CYP2D6 auch andere Cytochrom P450-Enzyme hemmen können, denn es besteht das Risiko einer Erhöhung der Atomoxetin-Plasma-Konzentration. In-vivo-Daten hierzu sind nicht bekannt.
• -Salbutamol: Werden Patienten mit hohen Dosen von inhalativ oder systemisch (oral oder intravenös) angewandten Salbutamol (oder anderen Beta2-Agonisten) behandelt, ist Atomoxetin vorsichtig anzuwenden, da die Wirkung von Salbutamol auf das Herzkreislaufsystem verstärkt werden kann. In einer klinisch-pharmakologischen Studie an erwachsenen Freiwilligen unterschieden sich die Effekte auf den Blutdruck und die Herzfrequenz bei Inhalation einer Salbutamol-Standarddosis (200 µg) nicht klinisch signifikant von einer intravenösen Anwendung und waren nicht verstärkt bei gleichzeitiger Anwendung von Atomoxetin (80 mg einmal täglich über 5 Tage hinweg). Die Herzfrequenz war nach mehreren Salbutamol-Inhalationen (800 µg) in Gegenwart und bei Abwesenheit von Atomoxetin vergleichbar.
• -Es besteht die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für eine QT-Zeit Verlängerung, wenn Atomoxetin zusammen mit anderen Arzneimitteln eingenommen wird, die das QT-Intervall verlängern (wie z.B. Neuroleptika, Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Moxifloxacin, Erythromycin, Methadon, Mefloquin, trizyklische Antidepressiva, Lithium oder Cisaprid), die den Elektrolythaushalt stören (wie z.B. Thiaziddiuretika) oder die CYP2D6 inhibieren.
• -Zerebrale Krampfanfälle sind ein potentielles Risiko der Behandlung mit Atomoxetin. Vorsicht ist geboten, wenn Atomoxetin zusammen mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die die Krampfschwelle herabsetzen können (wie z.B. Antidepressiva, Neuroleptika, Mefloquin, Bupropion oder Tramadol) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassmahmen»).
• -Antihypertensiva und blutdrucksteigernde Arzneimittel: Wegen der möglichen Wirkungen auf den Blutdruck sollte Atomoxetin in Kombination mit Antihypertensiva und blutdrucksteigernden Arzneimitteln oder anderen Arzneimitteln, die den Blutdruck sekundär erhöhen, vorsichtig eingesetzt werden.
• -Arzneimittel, die den Noradrenalinhaushalt beeinflussen: Arzneimittel mit einer Wirkung auf Noradrenalin sollten bei gleichzeitiger Anwendung von Atomoxetin vorsichtig eingesetzt werden, da additive oder synergistische pharmakologische Effekte möglich sind. Beispiele sind hier Antidepressiva wie Imipramin, Venlafaxin, Duloxetin und Mirtazapin oder Schleimhaut-abschwellende Mittel wie Pseudoephedrin oder Phenylephrin.
• -Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen beeinflussen: Arzneimittel, die den pH-Wert des Magens erhöhen (Magnesiumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Omeprazol) hatten keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Atomoxetin.
• -Arzneimittel mit hoher Plasmaproteinbindung: In vitro wurden Verdrängungsstudien mit Atomoxetin und anderen Arzneimitteln mit hoher Plasmaproteinbindung in therapeutischen Dosen durchgeführt. Warfarin, Acetylsalicylsäure, Phenytoin oder Diazepam hatten keine Wirkung auf die Bindung von Atomoxetin an Humanalbumin. Gleichzeitig beeinflusste Atomoxetin nicht die Bindung dieser Substanzen an Humanalbumin.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Generell lassen tierexperimentelle Studien nicht auf direkte, schädliche Auswirkungen auf die Fertilität, Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe «Präklinische Daten»). Klinische Daten zu exponierten Schwangerschaften liegen nur in begrenztem Masse vor. Atomoxetin soll während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Atomoxetin beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund der unzureichenden Datenlage wird eine Anwendung während der Stillzeit nicht empfohlen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Die Daten zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen sind begrenzt. Bei pädiatrischen und bei erwachsenen Patienten traten Müdigkeit und Schläfrigkeit unter Atomoxetin häufiger auf als unter Placebo. Patienten müssen darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, wenn sie Auto fahren oder Maschinen bedienen, bis sie sicher sind, dass ihre Leistungsfähigkeit durch die Einnahme von Atomoxetin nicht beeinträchtigt wird.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Kinder und Jugendliche
• -In Placebo-kontrollierten pädiatrischen Studien sind Kopfschmerzen, abdominale Beschwerden und verminderter Appetit die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Atomoxetin. Sie werden bei etwa 19%, 18% und 16% der Patienten berichtet, führen aber nur selten zu einem Absetzen des Arzneimittels (die Abbruchraten betragen 0.1% für Kopfschmerzen, 0.2% für abdominale Beschwerden und 0.0% für verminderten Appetit). Abdominale Beschwerden und verminderter Appetit sind in der Regel vorübergehend.
• -Bei einigen Patienten ist ein Gewichtsverlust zu Therapiebeginn verbunden (durchschnittlich etwa 0.5 kg). Diese Wirkungen waren bei den höchsten Dosen am stärksten ausgeprägt.
• -Nach diesem anfänglichen mittleren Gewichtsverlust und einer Verminderung des Längenwachstums in den ersten 6 bis 18 Monaten, erreichten die mit Atomoxetin behandelten Patienten im Verlauf der Langzeittherapie über bis zu 7 Jahre durchschnittlich ein mittleres Gewicht und eine mittlere Grösse, die auf Basis der Gruppen-Ausgangsdaten vorhergesagt worden waren.
• -Ãœbelkeit, Erbrechen und Schläfrigkeit können bei etwa 10% bis 11% der Patienten auftreten, vor allem während des ersten Therapiemonats. Diese Vorfälle waren jedoch vorübergehend und nur leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Sie führten nicht zu einer signifikanten Zahl von Therapieabbrüchen (Abbruchrate ≤0.5%).
• -Bei Kindern wurde in placebokontrollierten Studien unter Einnahme von Atomoxetin ein Anstieg der Herzfrequenz sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Aufgrund seiner Wirkung auf den noradrenergen Tonus wurden bei Atomoxetin-Patienten orthostatische Hypotonie (0.2%) und Ohnmacht (0.8%) berichtet. Atomoxetin sollte bei Patienten, die zu Hypotonie neigen, mit Vorsicht eingesetzt werden.
• -Die folgende Liste zu Nebenwirkungen basiert auf den unerwünschten Ereignissen und den Ergebnissen von Laboruntersuchungen aus klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen sowie auf Spontanberichten über Kinder und Jugendliche nach der Markteinführung.
• -Häufigkeitseinteilung: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥10'000, <1'000), sehr selten (<1/10'000)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (16%).
• -Häufig: Appetitlosigkeit.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Schlaflosigkeit (einschliesslich Einschlafstörung, Durchschlafstörung und frühmorgendliches Erwachen), Aufgeregtheit*, Angst, Depression und depressive Stimmung*, Tics*.
• -Gelegentlich: Suizidale Verhaltensweisen, Aggression, Feindseligkeit und emotionale Labilität*, Psychose (einschliesslich Halluzinationen)*.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (19%), Schläfrigkeit (einschliesslich Sedation) (10.5%).
• -Häufig: Schwindel.
• -Gelegentlich: Synkope, Tremor, Migräne, Parästhesie*, Hypoästhesie*, zerebrale Krampfanfälle**.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Mydriasis.
• -Gelegentlich: Konjunktivitis.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Palpitationen, Sinustachykardie, QT- Intervall Verlängerung**.
• -Gefässerkrankungen
• -Selten: Raynaud-Syndrom.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Abdominelle Beschwerden (17.6%) (einschliesslich Schmerzen im oberen Abdominalbereich, Magenbeschwerden, Abdominalbeschwerden und epigastrische Beschwerden.), Erbrechen(10.5%), Ãœbelkeit (10.1%).
• -Häufig: Verstopfung, Dyspepsie.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gelegentlich: erhöhtes Blutbilirubin*.
• -Selten: abnormale/erhöhte Werte im Leberfunktionstest, Ikterus, Hepatitis, Leberschädigung, akutes Leberversagen*.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Dermatitis, Pruritus, Hautausschlag.
• -Gelegentlich: Schwitzen, allergische Reaktionen.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Selten: Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Harnverhalt.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Selten: Priapismus, Genitalschmerzen bei Männern.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Müdigkeit, Lethargie.
• -Gelegentlich: Asthenie.
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Erhöhung der Herzfrequenz (auf Basis der gemessenen Vitalparameter) (38.80%), Blutdruckanstieg (auf Basis der gemessenen Vitalparameter) (33.14%).
• -Häufig: Gewichtsverlust.
• -* siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»
• -** siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»
• -Bei Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung («poor metaboliser» - PM):
• -Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten bei mindestens 2% der Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung (PM = «poor metaboliser») auf und waren statistisch signifikant häufiger als bei Patienten mit stark ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung (EM = «extensive metaboliser»): Verminderter Appetit (24.1% der PMs, 17.0% der EMs); Schlaflosigkeit gesamt (einschliesslich Einschlaf- und Durchschlafstörungen, 14.9% der PMs, 9.7% der EMs); Depression gesamt (einschliesslich Depression, Major-Depression, depressive Symptome, depressive Stimmung und Dysphorie, 6.5% der PMs, 4.1% der EMs); Gewichtsabnahme (7.3% der PMs, 4.4% der EMs); Obstipation (6.8% der PMs, 4.3% der EMs); Tremor (4.5% der PMs, 0.9% der EMs); Exkoriation (3.9% der PMs, 1.7% der EMs); Enuresis (3.0% der PMs, 1.2% der EMs); Konjunktivitis (2.5% der PMs, 1,2% der EMs); Ohnmacht (2.5% der PMs, 0.7% der EMs); frühmorgendliches Erwachen (2.3% der PMs, 0.8% der EMs); Mydriasis (2,0% der PMs, 0,6% der EMs). Die folgenden Ereignisse erfüllen nicht die oben genannten Kriterien, sollten aber dennoch beachtet werden: generalisierte Angststörung (0.8% der PMs, 0.1% der EMs). Zusätzlich war bei PM-Patienten in Studien mit einer Dauer von bis zu 10 Wochen der Gewichtsverlust stärker ausgeprägt (im Mittel 0.6 kg bei EMs und 1.1 kg bei PMs).
• -Erwachsene
• -In klinischen ADHS-Studien bei Erwachsenen war die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse während der Therapie mit Atomoxetin in den folgenden Systemorganklassen am höchsten: Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Erkrankungen des Nervensystems und psychiatrische Erkrankungen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit und Ãœbelkeit. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war leicht oder mittelschwer und die am häufigsten berichteten Ereignisse waren Ãœbelkeit, Schlaflosigkeit, Müdigkeit und Kopfschmerzen.
• -Bei Erwachsenen wurde in placebokontrollierten Studien unter Einnahme von Atomoxetin ein Anstieg der Herzfrequenz sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die nachfolgende Liste zu Nebenwirkungen basiert auf den unerwünschten Ereignissen und den Ergebnissen von Laboruntersuchungen aus klinischen Studien mit Erwachsenen sowie auf Spontanberichten über Erwachsene nach der Markteinführung.
• -Häufigkeitseinteilung: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/00), selten (≥10'000, <1'000), sehr selten (<1/10'000)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (14.9%).
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (einschliesslich Einschlafstörung, Durchschlafstörung und frühmorgendliches Erwachen) (11.3%).
• -Häufig: Aufgeregtheit*, verminderte Libido, Schlafstörungen, Depression und depressive Stimmung*, Angst.
• -Gelegentlich: Suizidale Verhaltensweisen*, Aggression, Feindseligkeit und emotionale Labilität*,Unruhe, Tics*.
• -Selten: Psychose (einschliesslich Halluzinationen)*.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (16.3%).
• -Häufig: Schwindel, Geschmacksstörungen, Parästhesie, Schläfrigkeit (einschliesslich Sedation), Tremor.
• -Gelegentlich: Synkope, Migräne, Hypoästhesie.
• -Selten: Zerebrale Krampfanfälle**.
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: verschwommenes Sehen.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Palpitationen, Tachykardie.
• -Gelegentlich: QT- Intervall Verlängerung**.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Flush, Hitzewallung.
• -Gelegentlich: Kältegefühl in den Extremitäten.
• -Selten: Raynaud-Syndrom.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Mundtrockenheit (18.4%), Ãœbelkeit (26.7%).
• -Häufig: abdominale Schmerzen (einschliesslich Schmerzen im oberen Abdominalbereich, Magenbeschwerden, Abdominalbeschwerden und epigastrische Beschwerden), Verstopfung, Dyspepsie, Blähungen, Erbrechen.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Selten: abnormale/erhöhte Werte im Leberfunktionstest, Ikterus, Hepatitis, Leberschädigung, akutem Leberversagen, erhöhtes Blutbilirubin*.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hautentzündung, Schwitzen, Hautausschlag.
• -Gelegentlich: Allergische Reaktionen (einschliesslich anaphylaktische Reaktionen und angioneurotisches Ödem), Pruritus, Urtikaria.
• -Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes
• -Gelegentlich: Muskelkrämpfe.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Dysurie, Pollakisurie, Harnverzögerung, Harnverhalt.
• -Gelegentlich: Verstärkter Harndrang.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Dysmenorrhoe, Ejakulationsstörungen, erektile Dysfunktion, Prostatitis, Genitalschmerzen bei Männern.
• -Gelegentlich: Ausbleiben der Ejakulation, unregelmässige Menstruation, ungewöhnlicher Orgasmus.
• -Selten: Priapismus.
• -Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Asthenie, Müdigkeit, Lethargie, Schüttelfrost, Gefühl der inneren Unruhe, Reizbarkeit, Durst.
• -Gelegentlich: Kältegefühl.
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Erhöhung der Herzfrequenz (auf Basis der gemessenen Vitalparameter) (25.67%), Blutdruckanstieg (auf Basis der gemessenen Vitalparameter) (15.81%).
• -Häufig: Gewichtsabnahme.
• -* siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»
• -** siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»
• -Bei Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung («poor metaboliser», PM):
• -Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten bei mindestens 2% der Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung (PM = «poor metaboliser») auf und waren statistisch signifikant häufiger als bei Patienten mit stark ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung (EM = «extensive metaboliser»): Verschwommenes Sehen (3.9% der PMs, 1.3% der EMs), Mundtrockenheit (34.5% der PMs, 17.4% der EMs), Obstipation (11.3% der PMs, 6.7% der EMs), Gefühl der inneren Unruhe (4.9% der PMs, 1.9% der EMs), verminderter Appetit (23.2% der PMs, 14.7% der EMs), Tremor (5.4% der PMs, 1.2% der EMs), Schlaflosigkeit (19.2% der PMs, 11.3% der EMs), Schlafstörungen (6.9% der PMs, 3.4% der EMs), Durchschlafstörung (5.4% der PMs, 2.7% der EMs), frühmorgendliches Erwachen (3% der PMs, 0.9% der EMs), Harnverhalt (5.9% der PMs, 1.2% der EMs), erektile Dysfunktion (20.9% der PMs, 8.9% der EMs), Ejakulationsstörungen (6.1% der PMs, 2.2% der EMs), vermehrtes Schwitzen (14.8% der PMs, 6.8% der EMs), Kältegefühl in den Extremitäten (3% der PMs, 0.5% der EMs).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Aus klinischen Studien existiert eine begrenzte Erfahrung mit Atomoxetin-Ãœberdosierungen. In einer klinischen Studie wurde über einen Todesfall mit hohen postmortalen Blutkonzentrationen von Atomoxetin und zusätzlich Codein sowie die Anwesenheit von Alkohol berichtet.
• -Nach der Markteinführung wurden nicht tödlich verlaufende akute und chronische Atomoxetin-Ãœberdosierungen berichtet. Die häufigsten Symptome, die im Zusammenhang mit akuter und chronischer Ãœberdosierung berichtet wurden, waren gastrointestinale Symptome, Schläfrigkeit, Schwindel, Tremor und Verhaltensauffälligkeit. Hyperaktivität und Agitiertheit wurden auch berichtet. Anzeichen und Symptome, die mit einer leichten bis mässigen Aktivierung des Sympathikus einhergehen (z.B. Tachykardie, erhöhte Blutdruck, Mydriasis, Mundtrockenheit), wurden ebenfalls beobachtet. Es gab ebenfalls Berichte über Juckreiz und Hautausschlag. Alle Ereignisse waren vom Schweregrad her leicht bis mässig. In einigen Fällen im Zusammenhang mit einer Ãœberdosierung von Atomoxetin wurden über zerebrale Krampfanfälle und sehr selten über eine Verlängerung des QT-Intervals berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Ebenfalls berichtet wurde über tödliche Ausgänge von Ãœberdosierungen, bei denen sowohl Atomoxetin als auch mindestens eine weitere Substanz beteiligt waren.
• -Behandlung
• -Die Aufrechterhaltung der Atmung sollte sichergestellt werden. Die Ãœberwachung der Herz- und Vitalfunktionen wird empfohlen, neben weiteren angemessenen symptomatischen und unterstützenden Massnahmen. Eine Magenspülung kann sinnvoll sein, wenn sie kurz nach der Einnahme durchgeführt wird. Die Gabe von Aktivkohle kann helfen, die Resorption zu vermindern falls der Patient innerhalb einer Stunde nach Einnahme von Atomoxetin behandelt wird. Der Patient sollte während mindestens 6 Stunden beobachtet werden. Da Atomoxetin eine starke Plasmaproteinbindung aufweist, ist eine Dialyse zur Behandlung einer Ãœberdosierung wahrscheinlich nicht sinnvoll.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Atomoxetin-Mepha est indiqué dans le traitement du Trouble du Déficit de l'Attention/Hyperactivité (TDAH) chez les enfants de 6 ans et plus et chez les adolescents dans le cadre d'une stratégie thérapeutique globale.
• +Il est également indiqué, dans le cadre d'une stratégie thérapeutique globale, chez les adultes jusqu'à l'âge de 50 ans souffrant d'un TDAH présent depuis l'enfance, pour lesquels un traitement avec des stimulants tels que des médicaments à base de méthylphénidate n'entre pas en ligne de compte en raison de maladies psychiatriques ou de toxicomanies associées, ou qui n'ont pas suffisamment répondu à des médicaments à base de méthylphénidate (médicament de seconde intention).
• +Le traitement ne doit être instauré que par des médecins spécialisés dans les troubles du comportement des enfants et adolescents ou des adultes et il doit être également placé sous la surveillance de ces médecins.
• +L'efficacité d'atomoxétine dans le traitement du TDAH a été documentée dans des études cliniques menées auprès d'enfants et d'adolescents âgés de 6 à 17 ans et d'adultes âgés de 18 à 50 ans qui répondaient aux critères du DMS-IV pour le TDAH. Une partie des enfants chez lesquels un TDAH a été constaté en présentent également les symptômes à l'âge adulte. Chez les adultes, les symptômes doivent donc avoir déjà commencé dans l'enfance si un traitement est instauré.
• +Atomoxetin-Mepha doit être utilisé dans le cadre d'un programme complet de traitement lorsque des comportementales à elles seules n'ont pas suffi. Un programme thérapeutique complet pour traiter le TDAH peut comprendre des mesures psychologiques, pédagogiques et sociales. Le diagnostic doit être posé selon les critères du DSM ou la classification CIM et s'appuyer sur une anamnèse et un examen complets du patient. Un traitement médicamenteux avec Atomoxetin-Mepha n'est pas indiqué chez tous les patients atteints de TDAH et la décision d'utiliser le médicament doit se baser sur une évaluation très soigneuse du degré de gravité et de la chronicité des symptômes en rapport avec l'âge du patient. Les médicaments pour le traitement du TDAH ne sont pas prévus pour être utilisés chez des patients qui présentent des symptômes secondaires dus à leur environnement et/ou d'autres troubles psychiatriques primaires, psychoses comprises. Des mesures pédagogiques adaptées sont essentielles et une prise en charge psychosociale est souvent bénéfique.
• +L'étiologie spécifique de ce syndrome est inconnue. Un diagnostic adéquat ne peut pas être posé au moyen d'un seul test diagnostique. Il exige l'emploi de ressources médicales, psychologiques, pédagogiques et sociales spéciales. L'apprentissage peut être entravé, mais pas obligatoirement. Le traitement avec Atomoxetin-Mepha peut atténuer les principales manifestations du TDAH comme la distraction moyenne à forte, le relâchement rapide de l'attention, l'impulsivité, et un comportement perturbé en société.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Examens préconisés avant le début du traitement
• +Avant le début du traitement avec Atomoxetin-Mepha, il est nécessaire d'effectuer et de documenter un examen cardiovasculaire, comprenant la tension artérielle et la fréquence cardiaque. Comme il n'existe pas de données à long terme, la tension artérielle et la fréquence cardiaque doivent être contrôlées à intervalles réguliers au cours du traitement.
• +En outre, chez les enfants et adolescents, on mesurera la taille avant le début du traitement et on la documentera sur une courbe de croissance (voir aussi sous «Mises en garde et précautions»).
• +Atomoxetin-Mepha peut être administré en dose unique quotidienne le matin pendant ou en dehors des repas. Pour les patients ne présentant pas de réponse clinique satisfaisante avec une dose unique quotidienne de Atomoxetin-Mepha ou qui ne la supportent pas, il peut être préférable de répartir le traitement en deux prises équivalentes, une le matin et une en fin d'après-midi ou en début de soirée.
• +Posologie usuelle
• +Posologie chez les enfants dès 6 ans et les adolescents d'un poids inférieur à 70 kg:
• +Le traitement avec Atomoxetin-Mepha doit être initié à une dose quotidienne totale de 0,5 mg/kg environ. La dose initiale doit être maintenue pendant 7 à 14 jours. Si les symptômes du patient ne répondent pas de manière cliniquement significative à la dose initiale, la dose peut alors être portée à une dose intermédiaire d'environ 0,8 mg/kg, qui devra aussi être maintenue pendant 7 à 14 jours. Selon l'efficacité clinique et la tolérance, la dose quotidienne peut être portée à 1,2 mg/kg/jour. La dose quotidienne d'entretien recommandée est d'environ 1,2 mg/kg. (en fonction du poids du patient et des dosages d'atomoxétine disponibles). Des doses journalières de plus de 1,2 mg/kg ne sont pas recommandées, car aucun bénéfice supplémentaire n'a été démontré à ces doses. La sécurité d'une prise unique supérieure à 1,8 mg/kg/jour et de doses quotidiennes totales supérieures à 1,8 mg/kg n'a pas été systématiquement évaluée.
• +Posologie chez les enfants et les adolescents d'un poids supérieur à 70 kg:
• +Le traitement avec Atomoxetin-Mepha doit être initié à une dose quotidienne totale de 40 mg. La dose initiale doit être maintenue pendant 7 à 14 jours. Si les symptômes du patient ne répondent pas de manière cliniquement significative à la dose initiale, la dose peut alors être portée à une dose intermédiaire d'environ 60 mg, qui devra aussi être maintenue pendant 7 à 14 jours. Selon l'efficacité clinique et la tolérance, la dose quotidienne peut être portée à 80 mg. La dose d'entretien recommandée est de 80 mg par jour. Des doses journalières de plus de 80 mg ne sont pas recommandées, car aucun bénéfice supplémentaire n'a été démontré à ces doses..
• +La sécurité d'emploi d'une prise unique supérieure à 120 mg et de doses quotidiennes totales supérieures à 150 mg n'a pas été systématiquement évaluée.
• +Posologie chez les adultes jusqu'à 50 ans:
• +Le traitement de Atomoxetin-Mepha doit commencer par une dose journalière totale de 40 mg (1 gélule à 40 mg). La dose initiale doit être maintenue pendant 7 jours au minimum avant d'augmenter la dose en fonction de la réponse clinique et de la tolérance. La dose d'entretien recommandée est de 80 à 100 mg par jour. La dose journalière maximale recommandée est de 100 mg. La tolérance de doses uniques de plus de 120 mg et de doses journalières totales de plus de 150 mg n'a pas été étudiée de façon systématique.
• +Durée du traitement
• +Si les symptômes ne s'améliorent pas après une augmentation de la dose jusqu'à la dose cible sur 3 mois, on arrêtera l'administration du médicament.
• +La nécessité de la poursuite du traitement doit être réévaluée au bout d'un an.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• +Dans les études cliniques, aucun symptôme précis de sevrage n'a été mis en évidence. En cas d'événements indésirables significatifs, l'atomoxétine peut être arrêtée brusquement; autrement le médicament peut être diminué progressivement dans le temps.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B), les doses initiales et d'entretien doivent être réduites à 50% de la dose usuelle. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (Child-Pugh Classe C), les doses initiales et d'entretien doivent être réduites à 25% de la dose usuelle.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les insuffisants rénaux en phase terminale, la biodisponibilité de l'atomoxétine était supérieure de 65% environ à celle de patients sains, mais aucune différence n'a été constatée lorsque la biodisponibilité a été calculée sur la base de doses en mg/kg. Atomoxetin-Mepha peut donc être administré aux patients TDAH présentant une insuffisance rénale en phase terminale ou présentant une insuffisance rénale moins sévère, en utilisant le schéma posologique habituel. L'atomoxétine peut aggraver l'hypertension chez les patients ayant une insuffisance rénale en phase terminale.
• +Patients âgés:
• +L'utilisation de l'atomoxétine chez des patients âgés de plus de 50 ans n'a pas été étudiée dans des essais contrôlés.
• +Enfants et adolescents:
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Atomoxetin-Mepha chez les enfants de moins de 6 ans n'ont pas été établies. De ce fait, Atomoxetin-Mepha ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 6 ans.
• +Génotype/polymorphismes génétiques
• +Environ 7% des Caucasiens ont le génotype correspondant à un déficit en enzyme CYP2D6 (appelés «métaboliseurs lents» du CYP2D6). Les patients avec ce génotype sont exposés à des taux plusieurs fois plus élevés d'atomoxétine que les patients qui ont un enzyme fonctionnel.
• +Les métaboliseurs lents sont, pour cette raison, plus sujets aux effets indésirables. Pour les patients avec un génotype «métaboliseur lent» reconnu, une dose de départ plus faible et une titration plus lente doivent être considérées.
• +Mode d'administration
• +Atomoxetin-Mepha peut être administré pendant ou en dehors des repas.
• +Contre-indications
• +L'atomoxétine ne doit pas être utilisée:
• +·en cas d'hypersensibilité à l'atomoxétine ou à l'un des autres composants.
• +·chez les patients souffrant de dépression sévère et/ou de troubles de l'anxiété prononcés qui sont à risque de comportement suicidaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·en association avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO). Le traitement avec un IMAO doit avoir été arrêté depuis au moins deux semaines avant de pouvoir administrer l'atomoxétine. De même, le traitement avec l'atomoxétine doit avoir été arrêté depuis au moins deux semaines avant de pouvoir initier un traitement avec un IMAO.
• +·chez les patients présentant un glaucome à angle fermé car, dans les études cliniques, l'utilisation de l'atomoxétine a été associée à une incidence accrue de mydriases.
• +·chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires graves. Les maladies cardiovasculaires graves peuvent être notamment: hypertension grave, insuffisance cardiaque, maladie artérielle occlusive, angine de poitrine, malformation cardiaque congénitale ayant des répercussions hémodynamiques, cardiomyopathie, infarctus du myocarde, arythmies pouvant engager le pronostic vital et canalopathies (maladies causées par une modification du fonctionnement de canaux ioniques). Les maladies cérébrovasculaires graves peuvent englober l'anévrisme cérébral ou l'accident vasculaire cérébral (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·chez les patients ayant un phéochromocytome ou des antécédents de phéochromocytome.
• +·chez les enfants de moins de 6 ans, car la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies dans ce groupe d'âge.
• +Mises en garde et précautions
• +Réactions allergiques possibles:
• +Bien qu'occasionnelles, des réactions allergiques y compris réactions anaphylactiques avec choc, éruption cutanée, Å“dème angioneurotique et urticaire, ont été rapportées chez des patients ayant pris de l'atomoxétine.
• +Maladies cardiovasculaires
• +L'atomoxétine peut influencer la fréquence cardiaque et la tension artérielle. Avant le début du traitement avec Atomoxetin-Mepha, il est donc nécessaire d'examiner et de documenter l'état cardiovasculaire, y compris la tension artérielle et la fréquence cardiaque. Comme l'on ne dispose pas de données à long terme sur plus de 12 mois, on contrôlera et documentera la fréquence cardiaque et la tension artérielle avant chaque adaptation de la dose mais au minimum tous les 6 mois (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Mort subite et altérations cardiaques préexistantes
• +On a rapporté une mort subite chez des patients présentant des altérations cardiaques structurelles qui avaient pris l'atomoxétine à un dosage normal. Bien que certaines altérations cardiaques structurelles graves représentent déjà en elles-mêmes un risque accru de mort subite, l'atomoxétine ne doit être utilisée qu'avec prudence chez les patients présentant des altérations cardiaques structurelles graves connues et uniquement après consultation avec un spécialiste en cardiologie.
• +Effets cardiovasculaires
• +L'atomoxétine peut exercer des effets sur la fréquence cardiaque et la tension artérielle.
• +La plupart des patients sous atomoxétine présentent une augmentation modérée de la fréquence cardiaque (en moyenne de 10 battements/min) et/ou une élévation de la tension artérielle (en moyenne de 5 mmHg).
• +Les données combinées d'études cliniques contrôlées et non contrôlées sur le TDAH montrent toutefois, chez environ 8 à 12% des enfants et des adolescents et chez 6 à 10% des adultes, une plus nette variation de la fréquence cardiaque (20 battements/minute ou davantage) et de la tension artérielle (15 à 20 mmHg ou davantage). L'analyse des données d'études cliniques a montré que, chez environ 15 à 26% des enfants et des adolescents et chez 27 à 32% des adultes qui ont présenté de telles variations de la tension et du pouls pendant le traitement d'atomoxétine, une élévation permanente ou croissante s'est produite. Des modifications à long terme et permanentes de la tension artérielle peuvent éventuellement avoir des répercussions cliniques telles qu'une hypertrophie du myocarde.
• +L'atomoxétine ne doit pas être utilisée chez les patients souffrant de troubles cardio-vasculaires sévères dont l'état serait susceptible de se détériorer s'ils présentaient une augmentation cliniquement importante de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque (voir «Contre-indications»).
• +De plus, l'atomoxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un syndrome de QT long congénital ou acquis (dû par exemple à l'administration concomitante d'un médicament qui prolonge le QT), ou avec des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT (voir «Interactions» et «Effets indésirables»).
• +Comme des hypotensions orthostatiques ont également été rapportées, l'atomoxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'hypotension, ou en cas d'affections entrainant de brusques altérations du rythme cardiaque ou de la tension artérielle.
• +Comportement de type suicidaire
• +Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) ont été observés chez les patients traités par atomoxétine. Au cours des études cliniques en double aveugle des comportements de type suicidaire ont été observés sous atomoxétine à une fréquence de 0,44% (6 patients traités sur 1357; un cas de tentative de suicide et 5 avec idées suicidaires). Aucun événement de ce type n'est survenu dans le groupe placebo (n=851). Les enfants ayant présenté ce type d'événements avaient entre 7 et 12 ans. On notera que dans ces études, le nombre d'adolescents était faible.
• +Dans des études cliniques en double aveugle menées chez des adultes, il n'y a pas eu de différences dans la fréquence des comportements suicidaires entre l'atomoxétine et le placebo.
• +Par conséquent, tous les patients pédiatriques traités avec atomoxétine doivent être étroitement surveillés. Particulièrement durant les premiers mois de traitement ou lors d'un changement de la dose (augmentation ou réduction), on fera donc attention à toute aggravation clinique, tendance suicidaire et comportement inhabituel.
• +Les patients traités pour un TDAH doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pour détecter l'apparition ou l'aggravation d'un comportement de type suicidaire, d'hostilité ou de labilité émotionnelle. Comme pour d'autres médicaments psychotropes, on ne peut exclure l'éventualité d'effets secondaires de nature psychiatrique graves mais rares.
• +Comportement agressif, hostilité ou labilité émotionnelle
• +L'hostilité (surtout sous forme d'agressivité, de comportement oppositionnel et de colère) a été observée plus souvent dans des études cliniques chez des enfants, adolescents et adultes traités avec d'atomoxétine que chez les sujets traités avec un placebo (différence non statistiquement significative). La labilité émotionnelle a été observée plus fréquemment dans des études cliniques chez des enfants traités avec d'atomoxétine que chez des enfants qui avaient reçu un placebo.
• +Chez les patients qui commencent un traitement avec l'atomoxétine, on veillera à l'apparition ou à l'aggravation éventuelle de comportements agressifs, d'une hostilité et d'une labilité émotionnelle et on surveillera étroitement ces symptômes.
• +Dépression sévère, anxiété et tics
• +Atomoxetin-Mepha n'est pas indiqué dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs et/ou troubles de l'anxiété étant donné que les résultats des études cliniques menées chez les adultes présentant ces pathologies, sans TDAH, n'ont montré aucun effet par rapport au placebo.
• +Atomoxetin-Mepha doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents de dépression sévère et/ou de troubles de l'anxiété prononcés. En cas de maladie manifeste Atomoxetin-Mepha ne doit pas être utilisé (voir «Contre-indications»).Depuis la mise sur le marché, les effets indésirables suivants ont été rapportés: rares cas d'anxiété et de dépression ou d'humeur dépressive et très rares cas de tics (voir «Effets indésirables»).
• +Fonction hépatique
• +Très rarement, des cas spontanés de lésion hépatique, reconnaissables des taux d'enzymes hépatiques élevés et une bilirubine élevée liée à un ictère, ont été rapportés. Dans certains cas très rares, des lésions hépatiques graves, y compris une insuffisance hépatique aiguë, ont également été signalés.
• +Atomoxetin-Mepha doit être interrompu chez les patients présentant un ictère ou une atteinte hépatique objectivée par des tests biologiques, et ne doit pas être réinstauré.
• +Croissance et développement
• +Avant le début du traitement, on mesurera la taille et on la documentera sur une courbe de croissance.
• +La croissance et le développement doivent être surveillés pendant toute la durée du traitement d'atomoxétine chez les enfants et les adolescents. On envisagera une réduction de la dose ou un arrêt du traitement si les enfants et les adolescents ne présentent pas une croissance suffisante ou ne prennent pas assez de poids.
• +Convulsions
• +Les convulsions sont un risque potentiel du traitement avec l'atomoxétine. L'atomoxétine doit être introduite avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions. Il faut envisager l'interruption du traitement par l'atomoxétine chez tout patient développant des convulsions ou si le patient présente une augmentation de la fréquence des convulsions pour lesquelles toute autre cause est exclue.
• +Effets sur la miction
• +Dans des études contrôlées sur le TDAH menées chez des adultes, la fréquence de la rétention urinaire et du retard de miction était augmentée chez les patients sous atomoxétine par rapport aux patients sous placebo. Les symptômes de rétention urinaire et de retard de la miction doivent être considérés comme potentiellement en rapport avec l'atomoxétine.
• +Remarques particulières concernant la manipulation
• +Les gélules d'atomoxétine ne doivent pas être ouvertes. L'atomoxétine provoque des irritations oculaires. En cas de contact du contenu de la gélule avec les yeux, il faut immédiatement rincer l'Å“il concerné avec de l'eau et demander conseil à un médecin. Les mains et les surfaces potentiellement contaminées doivent être lavées aussi vite que possible.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
• +Interactions
• +Effet de l'atomoxétine sur d'autres médicaments
• +Enzymes du cytochrome P450: l'atomoxétine n'a pas entraîné d'inhibition ou d'induction cliniquement significative des enzymes du cytochrome P450, y compris CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 et CYP2C9. Les études in vitro montrent que l'atomoxétine n'entraîne pas d'induction cliniquement significative du CYP1A2 et CYP3A.
• +Effet d'autres médicaments sur l'atomoxétine:
• +Inhibiteurs de la MAO: l'atomoxétine ne doit pas être utilisée avec les IMAO (voir «Contre-indications»).
• +Inhibiteurs du CYP2D6 (SSRI (par exemple: fluoxétine, paroxétine), quinidine, terbinafine): L'atomoxétine est principalement métabolisée par la voie du CYP2D6 en 4hydroxyatomoxétine. Chez les patients métaboliseurs rapides du CYP2D6, les inhibiteurs sélectifs puissants du CYP2D6 augmentent les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de l'atomoxétine jusqu'à des taux semblables à ceux observés chez les métaboliseurs lents. Chez les métaboliseurs rapides traités par la paroxétine ou la fluoxétine, l'aire sous la courbe (AUC) de l'atomoxétine est approximativement 6 à 8 fois plus élevée et la concentration maximale à l'état d'équilibre (Css max) est 3 à 4 fois plus élevée qu'avec l'atomoxétine seule. Un ajustement de la dose et une augmentation plus lente de la posologie d'atomoxétine peut être nécessaire si un médicament inhibiteur du CYP2D6 est associé. Si un médicament inhibiteur du CYP2D6 est prescrit ou arrêté après la titration jusqu'à la dose optimale d'atomoxétine, la réponse clinique et la tolérance doivent être réévaluées afin de déterminer si un nouvel ajustement de la dose est nécessaire.
• +La précaution est de rigueur lorsque l'atomoxétine est associée à des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 autres que CYP2D6 chez les patients métaboliseurs lents du CYP2D6 étant donné que le risque d'augmentation des taux plasmatiques d'atomoxétine. Il n'y a pas de données connues in-vivo.
• +Salbutamol: en raison d'une possible potentialisation de l'action du salbutamol sur le système cardiovasculaire, l'atomoxétine doit être administrée avec prudence chez les patients traités par de fortes doses de salbutamol (ou autres bêta2 agonistes) en nébulisation ou par voie systémique (orale ou intraveineuse). Dans une étude pharmacoclinique chez des volontaires adultes, les effets d'une dose inhalée de salbutamol (200 µg) sur le rythme cardiaque et sur la tension artérielle ont été cliniquement non significatifs par rapport à une administration par voie intraveineuse et n'ont pas été augmentés par l'administration concomitante d'atomoxétine (80 mg 1×/jour pendant 5 jours). Le rythme cardiaque après de multiples inhalations de salbutamol (800 µg) était similaire en présence ou absence d'atomoxétine.
• +Il existe un risque potentiel d'allongement de l'intervalle QT lorsque l'atomoxétine est administrée avec d'autres médicaments prolongeant l'intervalle QT (tels que neuroleptiques, anti-arythmiques de classe IA et de classe III, moxifloxacine, érythromycine, méthadone, méfloquine, antidépresseurs tricycliques, lithium ou cisapride), avec des médicaments induisant un déséquilibre électrolytique (tels que les diurétiques thiazidiques) et avec les médicaments qui inhibent le CYP2D6.
• +Il existe un risque potentiel de convulsions avec l'atomoxétine. La prudence est de mise lors de l'usage concomitant de médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène (tels que les antidépresseurs, neuroleptiques, méfloquine, buproprion ou tramadol) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Antihypertenseurs et agents vasopresseurs: en raison des effets possibles sur la pression artérielle, l'atomoxétine doit être utilisée avec précaution avec les antihypertenseurs et les agents vasopresseurs ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter accessoirement la pression artérielle.
• +Médicaments ayant un effet noradrénergique: les médicaments ayant un effet noradrénergique doivent être utilisés avec précaution lorsqu'ils sont administrés en même temps que l'atomoxétine, compte tenu de la possibilité d'une addition ou d'une synergie de leurs effets pharmacologiques. Ce sont par exemple, les antidépresseurs tels que l'imipramine, la venlafaxine, la duloxétine et la mirtazapine ou des décongestionnants de type pseudoéphédrine ou phényléphrine.
• +Médicaments ayant un effet sur le pH gastrique: les médicaments qui élèvent le pH gastrique (hydroxyde de magnésium, hydroxyde d'aluminium, oméprazole) n'ont pas eu d'effet sur la biodisponibilité de l'atomoxétine.
• +Médicaments fortement liées aux protéines plasmatiques: lors des études de compétition in vitro réalisées aux concentrations thérapeutiques avec l'atomoxétine et d'autres substances fortement liées aux protéines plasmatiques, la warfarine, l'acide acétylsalicylique, la phénytoïne ou le diazépam n'ont pas eu d'effet sur la fixation de l'atomoxétine à l'albumine humaine. De même, l'atomoxétine n'a pas eu d'incidence sur la liaison de ces médicaments à l'albumine humaine.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +D'une manière générale, les études menées chez l'animal ne permettent pas de conclure à des effets néfastes directs sur la fertilité, la grossesse, le développement embryonnaire/fÅ“tal, la naissance ou le développement postnatal (voir «Données précliniques»). On ne dispose que de données limitées sur des grossesses exposées. L'atomoxétine ne doit pas être utilisée durant la grossesse, sauf si sa nécessité est clairement établie.
• +Allaitement
• +On ignore si l'atomoxétine est excrétée dans le lait maternel chez la femme. En l'absence de données, l'atomoxétine n'est pas recommandée durant l'allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les données sur l'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines sont limitées. Chez les patients pédiatriques et chez les adultes, la fatigue et la somnolence sont survenues plus fréquemment sous atomoxétine que sous placebo. Les patients doivent être informés d'être prudents lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation d'une machine, jusqu'à ce qu'ils se soient certains que leurs performances ne sont pas altérées par l'atomoxétine.
• +Effets indésirables
• +Enfants et adolescents
• +Dans les études pédiatriques contrôlées versus placebo, maux de tête, douleurs abdominales et baisse de l'appétit sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors d'un traitement par l'atomoxétine, respectivement chez environ 19%, 18% et 16% des patients, mais ils entraînent rarement l'arrêt du traitement (respectivement 0.1% des patients pour les maux de tête, 0.2% des patients pour les douleurs abdominales et 0.0% pour la baisse de l'appétit). Les douleurs abdominales et la baisse de l'appétit sont habituellement transitoires.
• +Une perte de poids (en moyenne environ 0.5 kg) a été décrite chez certains patients en début de traitement et de façon plus marquée aux doses les plus élevées.
• +Après cette perte de poids et diminution de croissance initiales durant les premiers 6 à 18 mois, les patients traités par l'atomoxétine ont en moyenne atteint les valeurs de poids et de taille moyennes prédites par les données de base du groupe, sur une période à long-terme allant jusqu'à 7 ans.
• +Des nausées, des vomissements et de la somnolence peuvent survenir chez environ 10% à 11% des patients, notamment pendant le premier mois de traitement. Cependant, ces épisodes ont été généralement transitoires, d'intensité faible à modérée, et n'ont pas entraîné un nombre significatif d'arrêts de traitement (taux d'arrêt ≤0.5%).
• +Dans les études pédiatriques contrôlées versus placebo, les patients traités par l'atomoxétine ont présenté une augmentation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle systolique et diastolique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En raison de l'effet de l'atomoxétine sur le système noradrénergique, des hypotensions orthostatiques (0.2%) et des syncopes (0.8%), ont été rapportées chez les patients prenant de l'atomoxétine. L'atomoxétine doit être utilisée avec prudence dans toutes les situations pouvant prédisposer les patients à une hypotension.
• +La liste suivante d'effets indésirables est basée sur le recueil des évènements indésirables et des analyses de laboratoire au cours des études cliniques chez les enfants et les adolescents et sur le recueil de notifications spontanées chez les enfants et adolescents après la mise sur le marché.
• +Estimation des fréquences: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent: Baisse de l'appétit (16%).
• +Fréquent: Perte d'appétit.
• +Troubles psychiatriques
• +Fréquent: Irritabilité, fluctuation de l'humeur, insomnie (y compris troubles de l'endormissement, troubles de la continuité du sommeil et éveil matinal précoce), excitation*, anxiété, dépression et humeur dépressive*, tics*
• +Occasionnel: Comportement suicidaire, agressivité, hostilité et labilité émotionnelle*. Psychose (y compris hallucinations)*.
• +Troubles du système nerveux
• +Très fréquent: Maux de tête (19%), somnolence (y compris sédation) (10.5%).
• +Fréquent: Vertiges.
• +Occasionnel: Syncope, tremblements, migraine, paresthésie*, hypoesthésie*, convulsions**.
• +Troubles oculaires
• +Fréquent: Mydriase.
• +Occasionnel: conjonctivite.
• +Troubles cardiaques
• +Occasionnel: Palpitations, tachycardie sinusale, allongement de l'intervalle QT**.
• +Troubles vasculaires
• +Rare: Syndrome de Raynaud.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquent: Douleurs abdominales (17.6%) (y compris douleur abdominale supérieure, inconfort au niveau de l'estomac, inconfort abdominal et inconfort épigastrique), vomissements (10.5%), nausées (10.1%).
• +Fréquent: Constipation, dyspepsie.
• +Troubles hépatobiliaires
• +Occasionnel: bilirubine sanguine élevée*.
• +Rare: Tests fonctionnels hépatiques anormaux/élevés, ictère, hépatite, lésions hépatiques, insuffisance hépatique aiguë*.
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Fréquent: Dermatite, prurit, rash.
• +Occasionnel: Hyperhidrose, réactions allergiques.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Rare: Difficulté à uriner, rétention urinaire.
• +Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Rare: Priapisme, douleurs génitales chez l'homme.
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Fréquent: Fatigue, léthargie.
• +Occasionnel: Asthénie.
• +Investigations
• +Très fréquent: augmentation de la fréquence cardiaque (sur la base de signes vitaux mesurés) (38.80%) et de la pression artérielle (sur la base de signes vitaux mesurés) (33.14%).
• +Fréquent: perte de poids.
• +* voir «Mises en garde et précautions»
• +** voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»
• +Patients métaboliseurs lents du CYP2D6 («poor metabolizer» - PM):
• +Les événements indésirables suivants sont survenus chez au moins 2% des métaboliseurs lents du CYP2D6 (PM = «poor metabolizer») et étaient statistiquement significativement plus fréquents chez ces patients que chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 (EM = «extensive metaboliser»): baisse de l'appétit (24.1% des PM, 17.0% des EM); insomnie (incluant troubles de l'endormissement et troubles de la continuité du sommeil), 14.9% des PM, 9.7% des EM); dépression (incluant dépression, dépression majeure, symptômes dépressifs, humeur dépressive et dysphorie, 6.5% des PM, 4.1% des EM); perte de poids (7.3% des PM, 4.4% des EM); constipation (6.8% des PM, 4.3% des EM); tremblements (4.5% des PM, 0.9% des EM); excoriation (3.9% des PM, 1.7% des EM); énurésie (3.0% des PM, 1.2% des EM); conjonctivite (2.5% des PM, 1.2% des EM); syncope (2.5% des PM, 0.7% des EM); éveil matinal précoce (2.3% des PM, 0.8% des EM); mydriase (2.0% des PM, 0.6% des EM). Bien que les événements suivants ne répondent pas aux critères cités plus haut, il convient toutefois de les mentionner: troubles de l'anxiété généralisée (0.8% des PM, 0.1% des EM). De plus, dans les études jusqu'à 10 semaines, la perte de poids a été plus importante chez les patients PM (en moyenne 0.6 kg chez les EM et 1.1 kg chez les PM).
• +Adultes
• +Dans des études cliniques sur le TDAH menées chez des adultes, la fréquence d'effets indésirables pendant le traitement avec l'atomoxétine a été la plus élevée dans les classes de systèmes d'organes suivantes: troubles gastro-intestinaux, troubles du système nerveux et troubles psychiatriques. Les effets indésirables les plus fréquents ont été la baisse de l'appétit, l'insomnie, les céphalées, la sécheresse buccale et la nausée. Dans leur majorité, ces événements ont été légers ou modérés et les événements le plus fréquemment rapportés ont été la nausée, l'insomnie, la fatigue et les céphalées.
• +Dans les études contrôlées contre placebo, une augmentation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle systolique et diastolique a été observée chez les adultes sous atomoxétine (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La liste suivante d'effets indésirables est basée sur le recueil des évènements indésirables et des analyses de laboratoire au cours des études cliniques chez les adultes et sur le recueil de notifications spontanées chez les adultes après la mise sur le marché.
• +Estimation des fréquences: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent: Baisse de l'appétit (14.9%).
• +Troubles psychiatriques
• +Très fréquent: Insomnie (y compris troubles de l'endormissement, troubles de la continuité du sommeil et éveil matinal précoce) (11.3%).
• +Fréquent: Excitation*, baisse de la libido, troubles du sommeil, dépression et humeur dépressive*, anxiété.
• +Occasionnel: Comportement suicidaire*, agressivité, hostilité et labilité émotionnelle*, agitation, tics*.
• +Rare: Psychose (y compris hallucinations)*.
• +Troubles du système nerveux
• +Très fréquent: maux de tête (16.3%).
• +Fréquent: Vertiges, dysgueusie, paresthésie, somnolence (y compris sédation), tremblements.
• +Occasionnel: Syncope, migraine, hypoesthésie.
• +Rare: Convulsions**.
• +Troubles oculaires
• +Occasionnel: vision trouble.
• +Troubles cardiaques
• +Fréquent: Palpitations, tachycardie.
• +Occasionnel: allongement de l'intervalle QT**.
• +Troubles vasculaires
• +Fréquent: Flush, bouffées de chaleur.
• +Occasionnel: Sensation de froid dans les extrémités.
• +Rare: Syndrome de Raynaud.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquent: Sécheresse buccale (18.4%), nausées (26.7%).
• +Fréquent: Douleurs abdominales (y compris douleur abdominale supérieure, inconfort au niveau de l'estomac, inconfort abdominal et inconfort épigastrique), constipation, dyspepsie, flatulences, vomissements.
• +Troubles hépatobiliaires
• +Rare: Tests fonctionnels hépatiques anormaux/élevés, ictère, hépatite, lésions hépatiques, insuffisance hépatique aiguë, bilirubine sanguine élevée*.
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Fréquent: Dermatite, hyperhidrose, rash.
• +Occasionnel: réactions allergiques (y compris réactions anaphylactiques et Å“dème angioneurotique), prurit, urticaire.
• +Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnel: Crampes musculaires.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Fréquent: Dysurie, pollakiurie, hésitation à la miction, rétention urinaire.
• +Occasionnel: miction urgente.
• +Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Fréquent: Dysménorrhée, troubles de l'éjaculation, dysfonction érectile, prostatite, douleurs génitales chez l'homme.
• +Occasionnel: Anéjaculation, irrégularités menstruelles, orgasme anormal.
• +Rare: Priapisme.
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Fréquent: Asthénie, fatigue, léthargie, frissons, sensation de nervosité, irritabilité, soif.
• +Occasionnel: Sensation de froid.
• +Investigations
• +Très fréquent: augmentation de la fréquence cardiaque (25.67%), élévation de la pression artérielle (sur la base de signes vitaux mesurés) (15.81%).
• +Fréquent: Perte de poids.
• +* voir «Mises en garde et précautions»
• +** voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»
• +Patients métaboliseurs lents du CYP2D6 («poor metabolizer», PM):
• +Les événements indésirables suivants sont survenus chez au moins 2% des métaboliseurs lents du CYP2D6 (PM = «poor metabolizer») et étaient statistiquement significativement plus fréquents chez ces patients que chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 (EM = «extensive metaboliser»): vision trouble (3.9% des PM, 1.3% des EM), sécheresse buccale (34.5% des PM, 17.4% des EM), constipation (11.3% des PM, 6.7% des EM), sensation de nervosité (4.9% des PM, 1.9% des EM), baisse de l'appétit (23.2% des PM, 14.7% des EM), tremblement (5.4% des PM, 1.2% des EM), insomnie (19.2% des PM, 11.3% des EM), troubles du sommeil (6.9% des PM, 3.4% des EM), troubles de la continuité du sommeil (5.4% des PM, 2.7% des EM), réveil matinal précoce (3% des PM, 0.9% des EM), rétention urinaire (5.9% des PM, 1.2% des EM), dysfonction érectile (20.9% des PM, 8.9% des EM), troubles de l'éjaculation (6.1% des PM, 2.2% des EM), hypersudation (14.8% des PM, 6.8% des EM), sensation de froid dans les extrémités (3% des PM, 0.5% des EM).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +L'expérience dans les surdosages à l'atomoxétine est limitée dans les études cliniques.
• +Un cas fatal a été rapporté dans une étude clinique montrant des concentrations sanguines post-mortem élevées d'atomoxétine et, de plus, de la codéine ainsi que la présence d'alcool. Après la mise sur le marché, il y a eu des rapports de surdosage non fatal aigu et chronique d'atomoxétine. Les symptômes les plus fréquemment rapportés lors des surdosages aigus et chroniques étaient symptômes gastro-intestinaux, somnolence, vertiges, tremblements et comportement inhabituel. Hyperactivité et agitation ont aussi été rapportés. Des signes et symptômes compatibles avec une stimulation faible à modérée du système nerveux sympathique (par exemple tachycardie, pression sanguine élevée, mydriase, sécheresse buccale) ont aussi été observés. Des cas de prurit et de rash ont également été rapportés. Ces effets étaient tous d'intensité faible à modérée. Dans certains cas de surdosage impliquant l'atomoxétine, des convulsions ont été rapportées et très rarement des cas d'allongement de l'intervalle QT (voir «Propriétés/Effets»). Des cas de surdosages fatals impliquant l'atomoxétine et au moins une autre substance ont été rapportés.
• +Traitement
• +Le maintien de la respiration doit être assuré. Un monitoring cardiovasculaire et une surveillance des fonctions vitales sont recommandés en complément d'un traitement symptomatique et de mesures de soutien appropriés. Un lavage d'estomac peut être utile s'il est pratiqué peu après l'ingestion. Le charbon actif peut aider à limiter l'absorption si le patient est traité dans l'heure suivant l'ingestion d'atomoxétine. Le patient doit rester en observation pendant au-moins 6 heures. L'atomoxétine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu vraisemblable que la dialyse soit bénéfique en cas de surdosage.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Atomoxetin ist ein hochselektiver und potenter Hemmstoff des präsynaptischen Noradrenalin-Transporters. Dies ist der postulierte Wirkmechanismus. Atomoxetin hat keine direkte Wirkung auf Serotonin- oder Dopamin-Transporter. Atomoxetin besitzt eine relativ geringe Affinität/Aktivität zu/an anderen noradrenergen Rezeptoren oder zu/an anderen Neurotransmitter-Transportern oder Rezeptoren (sekundärpharmakologischen Targets). Atomoxetin besitzt zwei durch Oxidation gebildete Hauptmetaboliten: 4-Hydroxy-atomoxetin und N-Desmethylatomoxetin. 4-Hydroxyatomoxetin ist verglichen mit Atomoxetin ein gleichstarker Inhibitor des Noradrenalin-Transports, aber anders als Atomoxetin übt dieser Metabolit eine gewisse inhibitorische Aktivität am Serotonin-Transporter aus. Allerdings ist jeder Effekt auf diesen Transporter wahrscheinlich minimal, weil der grösste Teil von 4-Hydroxyatomoxetin weiter metabolisiert wird, so dass es in sehr viel geringeren Konzentration im Plasma zirkuliert (1% der Atomoxetin-Konzentration bei EMs und 0.1% der Atomoxetin-Konzentration bei PMs).
• -N-Desmethylatomoxetin hat im Vergleich mit Atomoxetin eine deutlich geringere pharmakologische Aktivität am Noradrenalin-Transporter. Im Steady State liegt es bei Patienten mit einer stark ausgeprägten Verstoffwechselung («extensive metabolizer», EM) in geringeren Plasmakonzentrationen und bei Patienten mit einer schwach ausgeprägten Verstoffwechselung («poor metabolizer», PM) in einer ähnlich hohen Plasmakonzentration wie Atomoxetin vor. Die für Atomoxetin, 4-Hydroxyatomoxetin und N-Desmethylatomoxetin gemessenen therapeutischen Plasmakonzentrationen und zu erwartenden Gewebekonzentrationen liegen bei sowohl EM als auch PM unterhalb der für die sekundärpharmakologischen Targets bestimmten Affinitäts-/Aktivitätskonstanten.
• -Atomoxetin gehört nicht zur Gruppe der Psychostimulanzien und ist kein Amphetaminderivat. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei Erwachsenen wurde das Missbrauchspotential von Atomoxetin und Placebo verglichen. Atomoxetin zeigte keine Wirkungen, die auf stimulierende oder euphorisierende Eigenschaften hindeuteten.
• -Pharmakodynamik
• -Siehe «Wirkungsmechanismus».
• -Klinische Wirksamkeit
• -Kinder und Jugendliche
• -Die akute Wirksamkeit von Atomoxetin in der ADHS-Behandlung wurde in sechs randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, 6- bis 9-Wochen andauernden Studien, an denen über 4000 Kinder und Jugendliche mit ADHS teilnahmen, nachgewiesen. Anzeichen und Symptome von ADHS wurden durch einen Vergleich der mittleren Veränderung zwischen Ausgangspunkt und Endpunkt bei mit Atomoxetin sowie mit Placebo behandelten Patienten beurteilt.
• -In allen sechs Studien wurde in der Behandlungsgruppe mit Atomoxetin bezüglich der Reduzierung der mittels Rating-Skala erhobenen Zeichen und Symptome von ADHS im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Differenz gezeigt.
• -Die Langzeit-Wirksamkeit von Atomoxetin wurde in einer placebokontrollierten, einjährigen Studie mit über 400 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahren nachgewiesen. Auf eine etwa 3-monatige nicht-verblindete akute Behandlungsphase folgte eine 9-monatige, doppelblinde, placebokontrollierte Dauerbehandlung. Der Anteil an Patienten, der nach einem Jahr einen Rückfall erlitten hatte, betrug 18.7% für Atomoxetin und 31.4% für Placebo. Wurden Patienten nach einjähriger Atomoxetin-Behandlung für 6 weitere Monate mit Atomoxetin behandelt, war die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls oder eines partiellen Wiederauftreten der Symptomatik geringer, als wenn die Patienten die aktive Therapie beendeten und wieder Placebo erhielten (2% bzw. 12%).
• -Die Notwendigkeit der Fortführung der Therapie sollte nach einem Jahr neu bewertet werden.
• -Atomoxetin war in den klinischen Studien wirksam, wenn die tägliche Gesamtdosis als Einzeldosis angewendet wurde, und ebenso, wenn die Dosis geteilt am Morgen und am späten Nachmittag bzw. frühen Abend angewendet wurde. Nach Einschätzung von Lehrern und Eltern, zeigten die Patienten nach einmal täglicher Anwendung als Einzeldosis im Vergleich mit der Placebogruppe eine statistisch signifikant deutlichere Verminderung im Schweregrad der ADHS-Symptomatik.
• -Atomoxetin führt zu keiner Verschlechterung von Tic-Symptomatik bei ADHS-Patienten mit komorbiden chronischen motorischen Tics oder Tourette-Syndrom.
• -Erwachsene
• -Atomoxetin wurde in Studien bei mehr als 4800 Erwachsenen, die die DSM-IV-Diagnosekriterien für ADHS erfüllten, untersucht. Die akute Wirksamkeit von Atomoxetin in der Therapie von Erwachsenen wurde in sechs randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit einer Dauer von 10 bis 16 Wochen gezeigt. Zeichen und Symptome von ADHS wurden anhand eines Vergleichs der mittleren Veränderung zwischen Studienbeginn und -endpunkt bei mit Atomoxetin behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten der Placebogruppe bewertet. In jeder der sechs Studien zeigten sich in der Atomoxetin-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placebo in der Verminderung von Symptomen des ADHS statistisch signifikant bessere Ergebnisse. Eine Verbesserung des ADHS-assoziierten Funktionsniveaus ergab sich aber nur in drei der insgesamt sechs Akutstudien, in denen diese Fragestellung untersucht wurde. Das Anhalten der Effekte in einer Langzeittherapie von 6 Monaten wurde in 2 placebokontrollierten Studien bestätigt, in einer dritten Studie hielten die Effekte nicht an.
• -In zwei der Akutstudien wurden Patienten mit ADHS mit komorbider Alkoholabhängigkeit bzw. komorbider Angststörung (Soziophobie) untersucht, und in beiden Studien zeigte sich eine Besserung der ADHS Symptome. In der Studie mit komorbidem Alkoholmissbrauch wurden keine Unterschiede hinsichtlich des Alkoholmissbrauchs bei Behandlung mit Atomoxetin im Vergleich zu Placebo beobachtet. In der Studie mit komorbider Angststörung (Soziophobie) zeigte sich, dass sich die Angstsymptomatik durch die Atomoxetin-Behandlung nicht verschlechterte.
• -Aufrechterhaltung der Response
• -Die Wirksamkeit von Atomoxetin in Hinblick auf eine dauerhafte Therapieresponse bzgl. der ADHS-Symptomatik wurde in einer Studie gezeigt, in der - nach einer aktiven Anfangsbehandlungsphase von 24 Wochen - Patienten randomisiert wurden, um entweder Atomoxetin oder Placebo für weitere sechs Monate in einer doppelblinden Behandlungsphase zu erhalten. Die daran teilnehmenden Patienten erfüllten die Kriterien für eine klinisch relevante Response, definiert als Verbesserung sowohl auf der Symptomen Skala (CAARS-Inv: SV) als auch auf der Funktionsskala (CGI-S-Skala). Die Kriterien für ein anhaltendes, klinisch relevantes Ansprechen nach sechs Monaten erfüllten signifikant mehr mit Atomoxetin als mit Placebo behandelte Patienten (64.3% vs. 50.0%; p= 0.001). Für die Aufrechterhaltung des Alltagsfunktionsniveaus («Maintenance of functioning») konnte bei mit Atomoxetin im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten ebenfalls eine statistisch signifikante Ãœberlegenheit gezeigt werden.
• -Pharmakokinetik
• -Atomoxetin zeigt bei Kindern und Jugendlichen eine ähnliche Pharmakokinetik wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik von Atomoxetin wurde bei Kindern unter 6 Jahren nicht untersucht.
• +Mécanisme d'action
• +L'atomoxétine est un inhibiteur puissant et très sélectif du transporteur présynaptique de la noradrénaline. Ceci est le mécanisme d'action supposé. L'atomoxétine n'a pas d'effet direct sur les transporteurs de la sérotonine ou de la dopamine. L'atomoxétine a une affinité/activité relativement faible pour/sur les autres récepteurs noradrénergiques ou pour/sur les transporteurs ou récepteurs des autres neurotransmetteurs (cibles pharmacologiques secondaires). L'atomoxétine a deux métabolites oxydés majeurs: la 4-hydroxyatomoxétine et la N-déméthylatomoxétine. L'activité inhibitrice du transporteur de la noradrénaline de la 4-hydroxyatomoxétine est aussi puissante que l'atomoxétine mais, contrairement à l'atomoxétine, ce métabolite exerce également une activité inhibitrice sur le transporteur de la sérotonine. Cependant, un quelconque effet sur ce transporteur est vraisemblablement minime car la majeure partie de la 4-hydroxyatomoxétine continue à être métabolisée de sorte que sa concentration plasmatique est beaucoup plus basse (1% de la concentration en atomoxétine chez les EM et 0,1% de la concentration en atomoxétine chez les PM).
• +La N-déméthylatomoxétine a une activité pharmacologique sur le transporteur de la noradrénaline considérablement plus faible que l'atomoxétine. A l'état d'équilibre (steady-state), elle circule dans le plasma à faible concentration chez les sujets métaboliseurs rapides (EM) et à des concentrations comparables à celle de l'atomoxétine chez les sujets métaboliseurs lents (PM). Les concentrations plasmatiques thérapeutiques mesurées et les concentrations tissulaires attendues d'atomoxétine, de 4-hydroxyatomoxétine et de N-déméthylatomoxétine se situent en-dessous des constantes d'affinité/d'activité déterminées pour les cibles pharmacologiques secondaires, aussi bien chez les EM que chez les PM.
• +L'atomoxétine n'appartient pas au groupe des psychostimulants et n'est pas un dérivé amphétaminique. Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant le potentiel d'abus médicamenteux chez l'adulte, le type de réponse des patients traités par l'atomoxétine n'était pas évocateur de propriétés stimulantes ou euphorisantes.
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d'action».
• +Efficacité clinique
• +Enfants et adolescents
• +L'efficacité à court terme d'atomoxétine dans le traitement du TDAH a initialement été établie dans six études cliniques randomisées d'une durée de six à neuf semaines, en double aveugle et contrôlées par placebo, auxquelles ont participé plus de 4000 enfants et adolescents avec TADH. Les signes et symptômes du TDAH ont été évalués en comparant les changements moyens entre la valeur à l'inclusion et la dernière valeur sous traitement chez les patients des groupes atomoxétine et placebo.
• +Dans chacune des six études, une différence statistiquement significative a été montrée dans le groupe sous traitement à l'atomoxétine en ce qui concerne la réduction des signes et symptômes de TDAH enregistrés au moyen de l'échelle d'évaluation, par rapport au groupe sous placebo.
• +L'efficacité de l'atomoxétine dans le maintien d'une réponse aux symptômes a été démontrée dans une étude contrôlée contre placebo, d'une durée d'un an, portant sur plus de 400 enfants et adolescents âgés de 6 à 16 ans. Elle a débuté par une phase de 3 mois de traitement à court terme en ouvert suivie de 9 mois de traitement de maintenance en double aveugle, contrôlé contre placebo. La proportion des patients rechutant après un an était de 18,7% pour l'atomoxétine et 31,4% pour le placebo. Les patients qui ont poursuivi leur traitement pendant 6 mois supplémentaires au-delà de 1 an de traitement par atomoxétine étaient moins susceptibles de rechuter ou de subir un retour partiel des symptômes par rapport aux patients qui ont interrompu le traitement et sont repassés au placebo (respectivement 2% versus 12%).
• +La nécessité de la continuation du traitement doit être réévaluée après une année.
• +Atomoxétine a démontré dans les études cliniques son efficacité en prise quotidienne unique et en plusieurs prises séparées, administrées le matin et en fin d'après-midi ou en début de soirée. Atomoxétine, administré une fois par jour, a démontré une réduction des symptômes du TDAH, évalués par les enseignants et les parents, statistiquement significativement plus importante par rapport au placebo. L'atomoxétine n'aggrave pas les tics chez les patients avec TDAH et tics moteurs chroniques ou syndrome de Tourette associés.
• +Adultes
• +Atomoxétine a été étudié chez plus de 4800 adultes qui remplissaient les critères diagnostiques du DSM-IV pour le TDAH. L'efficacité aiguë de Atomoxétine dans le traitement d'adultes a été montrée dans six études randomisées, en doubles aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de 10 à 16 semaines. Les signes et symptômes de TDAH ont été évalués par comparaison de la variation moyenne entre le début et la fin de l'étude chez des patients traités à l'atomoxétine, par rapport à des patients du groupe sous placebo. Dans chacune des six études, des résultats statistiquement meilleurs sont apparus dans le groupe sous traitement d'atomoxétine, par rapport aux patients du groupe sous placebo, en termes de diminution des symptômes du TDAH. Une amélioration du niveau fonctionnel associé au TDAH n'est cependant apparue que dans trois des six études aiguës dans lesquelles cette question a été examinée. La persistance des effets dans un traitement au long cours de 6 mois a été confirmée dans deux études contrôlées contre placebo, dans une troisième étude les effets ne se sont pas maintenus.
• +Dans deux études aiguës, des patients souffrant de TDAH avec dépendance à l'alcool associée ou trouble anxieux associé (sociophobie) ont été examinés et, dans les deux études, une amélioration des symptômes du TDAH s'est manifestée. Dans l'étude avec abus d'alcool associé, aucune différence en termes d'abus d'alcool n'a été observée lors du traitement à l'atomoxétine en comparaison avec le placebo. Dans l'étude avec trouble anxieux (sociophobie) associé, il est apparu que les symptômes d'anxiété ne se sont pas aggravés sous traitement à l'atomoxétine.
• +Persistance de la réponse
• +L'efficacité de l'atomoxétine en termes de réponse durable au traitement pour les symptômes de TDAH a été montrée dans une étude au cours de laquelle – après une période initiale de traitement actif de 24 semaines – des patients ont été randomisés pour recevoir soit de l'atomoxétine soit un placebo pendant encore six mois, dans une phase de traitement en double aveugle. Les patients qui participaient à cette étude remplissaient les critères pour une réponse cliniquement pertinente, définie comme une amélioration aussi bien sur l'échelle des symptômes (CAARS-Inv:SV) que sur l'échelle de la fonction (échelle CGI-S). Un nombre significativement plus élevé de patients sous atomoxétine que de patients sous placebo ont rempli les critères d'une réponse durable cliniquement pertinente au bout de six mois (64,3% vs. 50,0%; p= 0,001). Pour le maintien du niveau fonctionnel dans la vie de tous les jours («Maintenance of functioning»), une supériorité statistiquement significative a également pu être montrée chez les patients sous atomoxétine par rapport aux patients traités avec le placebo.
• +Pharmacocinétique
• +Les propriétés pharmacocinétiques de l'atomoxétine chez les enfants et adolescents sont similaires à celles observées chez les adultes. Les propriétés pharmacocinétiques de l'atomoxétine n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 6 ans.
• -Nach oraler Anwendung wird Atomoxetin schnell und fast vollständig resorbiert. Mittlere maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) wurden etwa 1–2 Stunden nach Einnahme beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atomoxetin nach oraler Anwendung reicht von 63–94% in Abhängigkeit von interindividuellen Unterschieden in der Stärke des First-Pass Effektes. Atomoxetin kann unabhängig von den Mahlzeiten gegeben werden.
• +L'atomoxétine est rapidement et presque totalement absorbée après administration orale, atteignant une concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) environ 1 à 2 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue de l'atomoxétine après l'administration orale était comprise entre 63% et 94% en fonction des variations interindividuelles de la force du métabolisme de premier passage. L'atomoxétine peut être administrée pendant ou en dehors des repas.
• -Atomoxetin wird gut verteilt und ist weitgehend (98%) an Plasmaproteine, vor allem an Albumin, gebunden.
• -Metabolismus
• -Atomoxetin wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) verstoffwechselt. Der durch Oxidation gebildete Hauptmetabolit ist das 4-Hydroxyatomoxetin, das schnell glucuronidiert wird. Personen, die eine verminderte Aktivität dieses Stoffwechselweges aufweisen («poor metaboliser», PM) (ungefähr 7% aller Kaukasier), weisen eine höhere Atomoxetin-Plasmakonzentration auf im Vergleich mit Personen, bei denen die Aktivität dieses Stoffwechselweges normal ist («extensive metabolisers», EM). Die AUC für Atomoxetin ist bei PM's ungefähr 10-fach und die Steady-State-Levels (Css, max) sind ungefähr 5fach erhöht im Vergleich zu EM's. 4-Hydoxyatomoxetin hat im Vergleich zu Atomoxetin eine gleichstarke Wirkung, liegt aber in viel geringeren Plasmakonzentrationen vor. Obwohl 4-Hydroxyatomoxetin hauptsächlich über CYP2D6 gebildet wird, kann 4-Hydroxyatomoxetin bei Personen mit fehlender CYP2D6-Aktivität über verschiedene andere Cytochrom-P450-Enzyme gebildet werden, allerdings langsamer. In therapeutischen Dosen hemmt oder induziert Atomoxetin nicht die CYP2D6-Aktivität.
• -Elimination
• -Die mittlere Halbwertszeit bezogen auf die Ausscheidung nach oraler Anwendung beträgt 3.6 Stunden bei Patienten mit einer stark ausgeprägten Verstoffwechselung durch CYP2D6 («extensive metabolizer», EM) und 21 Stunden bei Patienten mit einer schwach ausgeprägten Verstoffwechselung durch CYP2D6 («poor metabolizer», PM). Atomoxetin wird vor allem als 4-Hydroxyatomoxetin-O-glucuronid ausgeschieden, hauptsächlich im Urin.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Die Pharmakokinetik von Atomoxetin ist im beobachteten Dosisbereich sowohl bei PMs als auch bei EMs linear.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Class B) sollten die Initialdosen sowie die angestrebten Zieldosen auf 50% der üblichen Dosis reduziert werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Class C) sollten die Initialdosen sowie die angestrebten Zieldosen auf 25% der üblichen Dosis reduziert werden.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz war die Bioverfügbarkeit von Atomoxetin um etwa 65% im Vergleich mit gesunden Patienten erhöht. Allerdings gab es keine Unterschiede, wenn die Bioverfügbarkeit auf Basis der mg/kg Dosis berechnet wurde. Dementsprechend kann Atomoxetin-Mepha an ADHS-Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium oder weniger schwerer Niereninsuffizienz in den üblichen Dosen angewendet werden. Atomoxetin kann bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium einen vorbestehenden Bluthochdruck verstärken.
• -Präklinische Daten
• -Bei Hunden ist die Exposition nach Gabe einer tolerierbaren Dosierung vergleichbar mit der Exposition bei Menschen mit schwach ausgeprägter Verstoffwechselung bei Gabe der maximal empfohlenen Dosierung. Bei Nagetieren ist die Exposition im Vergleich zu Menschen im Allgemeinen geringer, ausgenommen in der höchsten an Mäusen getesteten Dosierung.
• -Neben Wirkungen auf das zentrale Nervensystem induzierte Atomoxetin bei Nagetieren und Hunden Leberveränderungen, die mit einer Cytochrom P450-Enzymeinduktion in Verbindung gebracht werden.
• -Drogendiskriminationsstudien in Ratten und Affen erbrachten inkonsistente Ergebnisse bezüglich der Generalisierung für Cocain.
• -Mutagenität
• -In vitro und in vivo Studien aus Abklärung eines möglichen genotoxischen Potentials zeigten weder für Atomoxetin noch seinen N-Desmethylmetaboliten diesbezügliche Risiken auf.
• -Karzinogenität
• -Langzeituntersuchungen mit Atomoxetin zur Karzinogenität bei Maus und Ratte blieben ohne relevanten Befund. Die in diesen Untersuchungen erzielte systemische Exposition war gering.
• -Reproduktionstoxizität
• -Trächtigen Kaninchen wurden während der Phase der Organentwicklung über eine Sonde bis zu 100 mg/kg/Tag Atomoxetin verabreicht. Bei dieser, maternal toxischen, Dosis wurde in einer von drei Studien eine Abnahme der Zahl der lebenden Feten, eine Zunahme der Frühresorption, eine leichte Erhöhung der Inzidenz eines atypischen Ursprungs der Arteria carotis und des Fehlens der Arteria subclavia beobachtet. Die Inzidenz dieser Befunde lag innerhalb der historischen Kontrollwerte. Die Dosis, bei der keine derartige Wirkung beobachtet wurde, betrug 30 mg/kg/Tag (entsprechend dem 0.6-Fachen bzw. 0.1-Fachen der systemischen Exposition (AUC, ungebundenes Atomoxetin) nach Gabe der maximalen täglichen Dosis von 1.4 mg/kg/Tag bei Patienten mit einer stark ausgeprägten («extensive metabolizer») bzw. einer schwach ausgeprägten Verstoffwechselung durch CYP2D6 («poor metabolizer»).
• -An jungen Ratten wurde eine Studie durchgeführt, um die Wirkung von Atomoxetin auf das Wachstum, die Entwicklung des neurobiologischen Verhaltens sowie die sexuelle Entwicklung zu untersuchen. Verzögertes Einsetzen (1-2 Tage) der vaginalen Durchgängigkeit (≥1 mg/kg/Tag) und der Vorhautablösung (≥10 mg/kg/Tag) sowie eine Abnahme (13-25%) des Gewichts der Nebenhoden und der Spermienzahl (≥10 mg/kg/Tag) wurden beobachtet. Allerdings gab es keine Auswirkung auf die Fruchtbarkeit oder die Fortpflanzungsrate. Die bei jungen Ratten nach Gabe von 1 oder 10 mg/kg erreichte systemische Exposition war im Allgemeinen niedriger als die beim Menschen mit der maximal empfohlenen Dosis erzielte Exposition.
• -Atomoxetin und/oder seine Metaboliten werden bei Ratten in die Milch ausgeschieden.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Zulassungsnummer
• +L'atomoxétine est largement distribuée et fortement (98%) liée aux protéines plasmatiques, essentiellement l'albumine.
• +Métabolisme
• +L'atomoxétine est principalement métabolisée par le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Le principal métabolite oxydatif formé est la 4-hydroxyatomoxétine, qui est rapidement glucuronoconjuguée. Les individus ayant une activité réduite de cette voie métabolique (métaboliseurs lents, PM) représentent environ 7% de la population caucasienne et ont des concentrations plasmatiques d'atomoxétine supérieures en comparaison avec les individus avec une activité enzymatique normale (métaboliseurs rapides, EM). Pour les PM, l'aire sous la courbe (AUC) de l'atomoxétine est approximativement 10 fois plus grande et la concentration maximale à l'état d'équilibre (Css, max) est environ 5 fois supérieure à celle des EM. La 4-hydroxyatomoxétine est aussi active que l'atomoxétine, mais circule dans le plasma à des concentrations largement inférieures. Bien que la 4-hydroxyatomoxétine soit essentiellement métabolisée par la voie du CYP2D6, chez les patients présentant un déficit en CYP2D6, la formation de la 4-hydroxyatomoxétine peut être effectuée par plusieurs autres enzymes du cytochrome P450, mais à un rythme plus lent. L'atomoxétine à des doses thérapeutiques n'inhibe pas et n'induit pas le CYP2D6.
• +Élimination
• +La demi-vie d'élimination moyenne de l'atomoxétine après administration orale est de 3.6 heures chez les EM (métaboliseurs rapides) et de 21 heures chez les PM (métaboliseurs lents). L'atomoxétine est principalement excrétée sous forme de 4-hydroxyatomoxétine-O-glucuronide, essentiellement dans l'urine.
• +Linéarité/non-linéarité
• +La pharmacocinétique de l'atomoxétine est linéaire pour l'intervalle de doses étudiées aussi bien chez les EM que chez les PM.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique:
• +Chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Class B), les doses initiales et les doses cibles devraient être réduites à 50% de la dose habituelle. Chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Class C), les doses initiales et les doses cibles devraient être réduites à 25% de la dose habituelle.
• +Troubles de la fonction rénale:
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, la biodisponibilité de l'atomoxétine était plus élevée d'environ 65% par rapport à des sujets sains. Il n'y avait toutefois aucune différence si la biodisponibilité était calculée sur la base d'une dose exprimée en mg/kg. En conséquence, Atomoxetin-Mepha peut être administré aux doses habituelles à des patients traités pour TDAH souffrant d'une insuffisance rénale au stade terminal ou d'une insuffisance rénale moins grave. Chez les patients souffrant d'une affection rénale au stade terminal, l'atomoxétine peut augmenter une hypertension préexistante.
• +Données précliniques
• +Après administration d'une dose tolérable, l'exposition chez les chiens est comparable à l'exposition chez les humains ayant une activité métabolique réduite après administration de la dose maximum recommandée. Chez les rongeurs, l'exposition est en général plus faible que chez les humains, sauf pour les doses les plus fortes testées chez les souris.
• +Outre des effets sur le système nerveux central, l'atomoxétine a induit des modifications hépatiques chez les rongeurs et les chiens en lien avec une induction des enzymes du cytochrome P450.
• +Des études de discrimination des médicaments chez les rats et les singes ont donné des résultats incohérents concernant la généralisation à la cocaïne.
• +Mutagénicité
• +Des études in vitro et in vivo destinées à examiner un éventuel potentiel génotoxique n'ont montré aucun risque dans ce domaine, tant pour l'atomoxétine que pour son métabolite N-déméthylé.
• +Carcinogénicité
• +Des études de cancérogénicité à long terme avec l'atomoxétine chez la souris et le rat n'ont pas donné de résultat relevant. L'exposition systémique obtenue dans ces études était faible.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des lapines gestantes ont reçu par sonde des doses d'atomoxétine allant jusqu'à 100 mg/kg/jour durant la période d'organogenèse. A cette dose toxique pour la mère, il a été observé, dans une étude sur trois, une diminution du nombre de fÅ“tus vivants, une augmentation des résorptions précoces et une légère augmentation de l'incidence d'artères carotides atypiques et d'absence de l'artère sous-clavière. L'incidence de ces observations se situe parmi les valeurs contrôles déjà observées. La dose sans effet était de 30 mg/kg/jour (ce qui correspond respectivement à 0.6 fois ou 0.1 fois l'exposition systémique (AUC, atomoxétine non liée) après administration de la dose journalière maximale de 1.4 mg/kg/jour chez des patients métaboliseurs rapides («extensive metabolizer») ou métaboliseurs lents («poor metabolizer») par la voie du CYP2D6. Une étude a été conduite chez les jeunes rats pour évaluer les effets de l'atomoxétine sur la croissance et le développement neurocomportemental et sexuel. Des délais (1-2 jours) dans l'apparition de l'ouverture vaginale (≥1 mg/kg/jour) et du décollement du prépuce (≥10 mg/kg/jour) et une diminution (13-25%) du poids de l'épididyme et du nombre de spermatozoïdes (≥10 mg/kg/jour) ont été observés; cependant il n'y a pas eu d'effets sur la fertilité ou les performances de reproduction. L'exposition systémique obtenue après administration à de jeunes rats de 1 ou 10 mg/kg était généralement plus basse que l'exposition obtenue chez l'être humain avec la dose maximale recommandée.
• +L'atomoxétine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original et ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Voir «Mises en garde et précautions».
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Atomoxetin-Mepha 10 mg: 7 Hartkapseln (A).
• -Atomoxetin-Mepha 18 mg: 7, 28 Hartkapseln (A).
• -Atomoxetin-Mepha 25 mg: 7, 28 Hartkapseln (A).
• -Atomoxetin-Mepha 40 mg: 7, 28 Hartkapseln (A).
• -Atomoxetin-Mepha 60 mg: 28 Hartkapseln (A).
• -Atomoxetin-Mepha 80 mg: 28 Hartkapseln (A).
• -Atomoxetin-Mepha 100 mg: 28 Hartkapseln (A).
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Atomoxetin-Mepha 10 mg: emballages de 7 gélules (A).
• +Atomoxetin-Mepha 18 mg: emballages de 7, 28 gélules (A).
• +Atomoxetin-Mepha 25 mg: emballages de 7, 28 gélules (A).
• +Atomoxetin-Mepha 40 mg: emballages de 7, 28 gélules (A).
• +Atomoxetin-Mepha 60 mg: emballages de 28 gélules (A).
• +Atomoxetin-Mepha 80 mg: emballages de 28 gélules (A).
• +Atomoxetin-Mepha 100 mg: emballages de 28 gélules (A).
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Februar 2020.
• -Interne Versionsnummer: 2.1
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2020.
• +Numéro de version interne: 2.1