• -Cannabidiol
• +Cannabidiol.
• -Éthanol (anhydre) 79 mg/ml
• -Teneur en alcool : 79% p/v correspond à 10% v/v d’alcool anhydre.
• -Huile de sésame (raffinée) 736 mg/ml
• -Alcool benzylique 0,0003 mg/ml
• -Sucralose (E955)
• -Arôme (fraise)
• +Éthanol (anhydre) 79 mg/ml.
• +Teneur en alcool: 79% p/v correspond à 10% v/v d'alcool anhydre.
• +Huile de sésame (raffinée) 736 mg/ml.
• +Alcool benzylique 0,0003 mg/ml.
• +Sucralose (E955).
• +Arôme (fraise).
• -Epidyolex est indiqué dans le traitement adjuvant de crises convulsives associées au syndrome de Lennox-Gastaut (SLG) ou au syndrome de Dravet (SD), chez les patients de 2 ans et plus.
• +Epidyolex est indiqué dans le traitement adjuvant des crises d'épilepsie associées au syndrome de Lennox-Gastaut (SLG) ou au syndrome de Dravet (SD), chez les patients de 2 ans et plus.
• -La dose initiale recommandée d’Epidyolex est de 2,5 mg/kg en deux prises par jour (5 mg/kg/jour) pendant une semaine.
• -Traitement d’entretien
• -Au bout d’une semaine, la dose doit être augmentée à une dose d’entretien de 5 mg/kg deux fois par jour (10 mg/kg/jour).
• -Selon la réponse clinique et la tolérance individuelles, chaque dose pourra être augmentée chaque semaine par paliers de 2,5 mg/kg deux fois par jour (5 mg/kg/jour) jusqu’à une dose maximale recommandée de 10 mg/kg deux fois par jour (20 mg/kg/jour).
• -Toute augmentation de dose supérieure à 10 mg/kg/jour, jusqu’à la dose maximale recommandée de 20 mg/kg/jour, doit être adaptée en fonction du bénéfice et du risque individuels et conformément au protocole de surveillance intégral (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -Chaque boîte d’Epidyolex est fournie avec :
• -·Deux seringues de 1 ml avec des graduations de 0,05 ml (chaque palier de 0,05 ml correspond à 5 mg d’Epidyolex)
• -·Deux seringues de 5 ml avec des graduations de 0,1 ml (chaque palier de 0,1 ml correspond à 10 mg d’Epidyolex)
• -Si la dose calculée est de 100 mg (1 ml) ou moins, la plus petite seringue de 1 ml devra être utilisée pour l’administration orale.
• -Si la dose calculée est supérieure à 100 mg (1 ml), la plus grande seringue de 5 ml devra être utilisée pour l’administration orale.
• +La dose initiale recommandée d'Epidyolex est de 2,5 mg/kg en deux prises par jour (5 mg/kg/jour) pendant une semaine.
• +Traitement d'entretien
• +Au bout d'une semaine, la dose doit être augmentée à une dose d'entretien de 5 mg/kg deux fois par jour (10 mg/kg/jour).
• +Selon la réponse clinique et la tolérance individuelles, chaque dose pourra être augmentée chaque semaine par paliers de 2,5 mg/kg deux fois par jour (5 mg/kg/jour) jusqu'à une dose maximale recommandée de 10 mg/kg deux fois par jour (20 mg/kg/jour).
• +Toute augmentation de dose supérieure à 10 mg/kg/jour, jusqu'à la dose maximale recommandée de 20 mg/kg/jour, doit être adaptée en fonction du bénéfice et du risque individuels et conformément au protocole de surveillance intégral (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Chaque boîte d'Epidyolex est fournie avec:
• +·Deux seringues de 1 ml avec des graduations de 0,05 ml (chaque palier de 0,05 ml correspond à 5 mg d'Epidyolex)
• +·Deux seringues de 5 ml avec des graduations de 0,1 ml (chaque palier de 0,1 ml correspond à 10 mg d'Epidyolex)
• +Si la dose calculée est de 100 mg (1 ml) ou moins, la plus petite seringue de 1 ml devra être utilisée pour l'administration orale.
• +Si la dose calculée est supérieure à 100 mg (1 ml), la plus grande seringue de 5 ml devra être utilisée pour l'administration orale.
• -Si le traitement par Epidyolex doit être arrêté, la dose devra être diminuée progressivement. Dans les essais cliniques, l’arrêt du traitement par Epidyolex consistait à diminuer la dose d’environ 10% par jour pendant 10 jours (voir rubrique « Mises en garde et précautions », sous « Atteinte hépatocellulaire », et « Augmentation de la fréquence des convulsions »). Une diminution plus lente ou plus rapide de la dose peut être requise, selon l’indication clinique, à la discrétion du médecin traitant.
• +Si le traitement par Epidyolex doit être arrêté, la dose devra être diminuée progressivement. Dans les essais cliniques, l'arrêt du traitement par Epidyolex consistait à diminuer la dose d'environ 10% par jour pendant 10 jours (voir rubrique «Mises en garde et précautions», sous «Atteinte hépatocellulaire», et «Augmentation de la fréquence des convulsions»). Une diminution plus lente ou plus rapide de la dose peut être requise, selon l'indication clinique, à la discrétion du médecin traitant.
• -Adaptations posologiques d’autres médicaments utilisés en association à Epidyolex :
• -Un médecin expérimenté dans le traitement des patients recevant des antiépileptiques en concomitance devra évaluer la nécessité d’adaptations posologiques spécifiques d‘Epidyolex ou du(des) médicament(s) associé(s) afin de tenir compte des éventuelles interactions médicamenteuses (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Interactions »).
• +Adaptations posologiques d'autres médicaments utilisés en association à Epidyolex:
• +Un médecin expérimenté dans le traitement des patients recevant des antiépileptiques en concomitance devra évaluer la nécessité d'adaptations posologiques spécifiques d'Epidyolex ou du(des) médicament(s) associé(s) afin de tenir compte des éventuelles interactions médicamenteuses (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Epidyolex ne nécessite aucune adaptation posologique chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A).
• -Il doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Les doses initiale, d’entretien et maximale sont à diviser de moitié environ par rapport aux patients au foie sain. Chez ces patients, une dose maximale > 10 mg/kg PC/jour est déconseillée.
• -Il est déconseillé d’utiliser Epidyolex chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
• -Voir aussi les rubriques « Mises en garde et précautions » et « Pharmacocinétique ».
• +Epidyolex ne nécessite aucune adaptation posologique chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A).
• +Il doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Les doses initiale, d'entretien et maximale sont à diviser de moitié environ par rapport aux patients au foie sain. Chez ces patients, une dose maximale > 10 mg/kg PC/jour est déconseillée.
• +Il est déconseillé d'utiliser Epidyolex chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
• +Voir aussi les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique».
• -Epidyolex peut être administré à des patients atteints d’une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère sans adaptation de la dose (voir rubrique « Pharmacocinétique »). Il n’y a pas de données chez les patients atteints d’une insuffisance rénale terminale. On ne sait pas si Epidyolex est dialysable.
• +Epidyolex peut être administré à des patients atteints d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère sans adaptation de la dose (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Il n'y a pas de données chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale. On ne sait pas si Epidyolex est dialysable.
• -La sécurité et l’efficacité d’Epidyolex chez les patients de 65 ans et plus n’ont pas été établies.
• -En règle générale, la détermination de la dose chez un patient âgé se fera avec prudence, en commençant habituellement par la dose la plus faible en tenant compte de la fréquence plus élevée de troubles de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque ainsi que des comorbidités ou des traitements concomitants (voir rubriques « Mises en garde et précautions », sous « Atteinte hépatocellulaire ».
• +La sécurité et l'efficacité d'Epidyolex chez les patients de 65 ans et plus n'ont pas été établies.
• +En règle générale, la détermination de la dose chez un patient âgé se fera avec prudence, en commençant habituellement par la dose la plus faible en tenant compte de la fréquence plus élevée de troubles de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque ainsi que des comorbidités ou des traitements concomitants (voir rubriques «Mises en garde et précautions», sous «Atteinte hépatocellulaire».
• -Il n’y a pas de bénéfice pertinent d’Epidyolex chez les enfants de moins de 6 mois.
• -La sécurité et l’efficacité d’Epidyolex chez les enfants âgés de 6 mois à 2 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +Il n'y a pas de bénéfice pertinent d'Epidyolex chez les enfants de moins de 6 mois.
• +La sécurité et l'efficacité d'Epidyolex chez les enfants âgés de 6 mois à 2 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• -En cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses, les doses oubliées ne doivent pas être compensées. La posologie devra reprendre le schéma d’administration habituel.
• -En cas d’oubli de doses pendant plus de 7 jours, une nouvelle titration jusqu’à la dose thérapeutique sera nécessaire.
• -Mode d’administration
• +En cas d'oubli d'une ou de plusieurs doses, les doses oubliées ne doivent pas être compensées. La posologie devra reprendre le schéma d'administration habituel.
• +En cas d'oubli de doses pendant plus de 7 jours, une nouvelle titration jusqu'à la dose thérapeutique sera nécessaire.
• +Mode d'administration
• -L’alimentation peut augmenter la concentration d’Epidyolex; par conséquent, il devra toujours être pris dans les mêmes conditions, avec ou sans aliments, y compris en cas de régime cétogène. En cas d’administration avec des aliments, il faut conserver autant que possible une composition alimentaire similaire.
• +L'alimentation peut augmenter la concentration d'Epidyolex; par conséquent, il devra toujours être pris dans les mêmes conditions, avec ou sans aliments, y compris en cas de régime cétogène. En cas d'administration avec des aliments, il faut conserver autant que possible une composition alimentaire similaire.
• -Hypersensibilité à la substance active, à l’huile de sésame ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Composition ».
• -Si un patient présente des réactions d’hypersensibilité au cours du traitement avec Epidyolex, le médicament doit être arrêté.
• -Les patients présentant une augmentation des transaminases à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et de la bilirubine à plus de 2 fois la LSN (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Hypersensibilité à la substance active, à l'huile de sésame ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +Si un patient présente des réactions d'hypersensibilité au cours du traitement avec Epidyolex, le médicament doit être arrêté.
• +Les patients présentant une augmentation des transaminases à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et de la bilirubine à plus de 2 fois la LSN (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Epidyolex entraîne des élévations dose dépendantes des transaminases hépatiques (alanine aminotransférase [ALAT] et/ou aspartate aminotransférase [ASAT]) (voir rubrique « Effets indésirables »). Les élévations surviennent généralement dans les deux mois suivant l’instauration du traitement ; cependant, des cas ont été observés jusqu’à 18 mois après l’instauration du traitement, en particulier chez les patients prenant un traitement concomitant par valproate.
• -Dans les essais cliniques, la plupart des élévations de l’ALAT survenaient chez les patients prenant un traitement concomitant par valproate. L’utilisation concomitante de clobazam a également augmenté l’incidence des élévations des transaminases, bien que dans une moindre mesure que le valproate. En cas d’augmentation des transaminases, il convient d’envisager une adaptation posologique ou l’arrêt du valproate ou du clobazam. Les élévations des transaminases ont été résolues avec l’arrêt d’Epidyolex ou une réduction de la dose d’Epidyolex et/ou du valproate associé, dans environ deux tiers des cas. Dans environ un tiers des cas, les élévations des transaminases ont régressé pendant le traitement par Epidyolex, sans réduction de la dose.
• -Les patients avec des taux de transaminases initiaux supérieurs à la LSN présentaient une incidence plus élevée d’élévations des transaminases pendant le traitement par Epidyolex. Chez certains patients, un effet synergique du traitement concomitant par valproate sur les transaminases initiales déjà élevées a entraîné un risque majoré d’élévations des transaminases.
• -Dans une étude non contrôlée menée dans une indication autre que l’épilepsie, deux patients âgés ont développé des élévations des taux de phosphatase alcaline supérieurs à deux fois la LSN ainsi que des élévations des transaminases. Les valeurs se sont normalisées après l’arrêt du traitement par Epidyolex.
• +Epidyolex entraîne des élévations dose dépendantes des transaminases hépatiques (alanine aminotransférase [ALAT] et/ou aspartate aminotransférase [ASAT]) (voir rubrique «Effets indésirables»). Les élévations surviennent généralement dans les deux mois suivant l'instauration du traitement; cependant, des cas ont été observés jusqu'à 18 mois après l'instauration du traitement, en particulier chez les patients prenant un traitement concomitant par valproate.
• +Dans les essais cliniques, la plupart des élévations de l'ALAT survenaient chez les patients prenant un traitement concomitant par valproate. L'utilisation concomitante de clobazam a également augmenté l'incidence des élévations des transaminases, bien que dans une moindre mesure que le valproate. En cas d'augmentation des transaminases, il convient d'envisager une adaptation posologique ou l'arrêt du valproate ou du clobazam. Les élévations des transaminases ont été résolues avec l'arrêt d'Epidyolex ou une réduction de la dose d'Epidyolex et/ou du valproate associé, dans environ deux tiers des cas. Dans environ un tiers des cas, les élévations des transaminases ont régressé pendant le traitement par Epidyolex, sans réduction de la dose.
• +Les patients avec des taux de transaminases initiaux supérieurs à la LSN présentaient une incidence plus élevée d'élévations des transaminases pendant le traitement par Epidyolex. Chez certains patients, un effet synergique du traitement concomitant par valproate sur les transaminases initiales déjà élevées a entraîné un risque majoré d'élévations des transaminases.
• +Dans une étude non contrôlée menée dans une indication autre que l'épilepsie, deux patients âgés ont développé des élévations des taux de phosphatase alcaline supérieurs à deux fois la LSN ainsi que des élévations des transaminases. Les valeurs se sont normalisées après l'arrêt du traitement par Epidyolex.
• -En règle générale, les élévations des transaminases supérieures à trois fois la LSN en présence d’une bilirubine augmentée sans autre explication représentent un facteur prédictif important d’atteinte hépatique sévère. L’identification précoce des élévations des transaminases peut réduire le risque d’événement indésirable grave. Les patients avec des taux de transaminases initiaux supérieurs à trois fois la LSN ou des élévations de la bilirubine supérieures à deux fois la LSN doivent être évalués avant l’instauration du traitement par Epidyolex.
• -Avant l’instauration du traitement par Epidyolex, les taux sériques de transaminases (ALAT et ASAT) et de bilirubine totale doivent être contrôlés.
• -Les taux sériques de transaminases (ALAT, ASAT), de phosphatase alcaline et de bilirubine totale doivent être contrôlés après 2 semaines, 1 mois, 2 mois, 3 mois et 6 mois après l’instauration du traitement par Epidyolex, et périodiquement par la suite ou selon l’indication clinique.
• -En cas de modification de la dose d’Epidyolex supérieure à 10 mg/kg/jour ou tout changement au niveau des médicaments associés (modification de la dose ou ajout d’un autre traitement) dont l’impact sur le foie est connu, ce programme de surveillance devra être réinitié.
• -Si un patient développe des signes ou des symptômes cliniques évoquant une atteinte hépatique, les taux sériques de transaminases et de bilirubine totale doivent être mesurés rapidement et le traitement par Epidyolex suspendu ou arrêté définitivement, le cas échéant. Le traitement par Epidyolex doit être arrêté chez les patients présentant des élévations des taux de transaminases supérieurs à 3 fois la LSN et des taux de bilirubine supérieurs à 2 fois la LSN. Il doit également être arrêté chez les patients présentant des élévations prolongées des transaminases supérieures à 5 fois la LSN. Les autres causes possibles doivent être explorées chez les patients présentant des élévations prolongées des transaminases sériques. Une adaptation de la dose des médicaments concomitants connus pour avoir un impact sur le foie doit être envisagée (par ex. valproate et clobazam) (voir rubrique « Interactions »).
• +En règle générale, les élévations des transaminases supérieures à trois fois la LSN en présence d'une bilirubine augmentée sans autre explication représentent un facteur prédictif important d'atteinte hépatique sévère. L'identification précoce des élévations des transaminases peut réduire le risque d'événement indésirable grave. Les patients avec des taux de transaminases initiaux supérieurs à trois fois la LSN ou des élévations de la bilirubine supérieures à deux fois la LSN doivent être évalués avant l'instauration du traitement par Epidyolex.
• +Avant l'instauration du traitement par Epidyolex, les taux sériques de transaminases (ALAT et ASAT) et de bilirubine totale doivent être contrôlés.
• +Les taux sériques de transaminases (ALAT, ASAT), de phosphatase alcaline et de bilirubine totale doivent être contrôlés après 2 semaines, 1 mois, 2 mois, 3 mois et 6 mois après l'instauration du traitement par Epidyolex, et périodiquement par la suite ou selon l'indication clinique.
• +En cas de modification de la dose d'Epidyolex supérieure à 10 mg/kg/jour ou tout changement au niveau des médicaments associés (modification de la dose ou ajout d'un autre traitement) dont l'impact sur le foie est connu, ce programme de surveillance devra être ré-initié.
• +Si un patient développe des signes ou des symptômes cliniques évoquant une atteinte hépatique, les taux sériques de transaminases et de bilirubine totale doivent être mesurés rapidement et le traitement par Epidyolex suspendu ou arrêté définitivement, le cas échéant. Le traitement par Epidyolex doit être arrêté chez les patients présentant des élévations des taux de transaminases supérieurs à 3 fois la LSN et des taux de bilirubine supérieurs à 2 fois la LSN. Il doit également être arrêté chez les patients présentant des élévations prolongées des transaminases supérieures à 5 fois la LSN. Les autres causes possibles doivent être explorées chez les patients présentant des élévations prolongées des transaminases sériques. Une adaptation de la dose des médicaments concomitants connus pour avoir un impact sur le foie doit être envisagée (par ex. valproate et clobazam) (voir rubrique «Interactions»).
• -Les patients présentant une insuffisance hépatique n’ont pas été inclus dans les essais cliniques pivots.
• -L’utilisation d’Epidyolex chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) devra être précédée d’une analyse soigneuse du rapport bénéficerisque et impliquer une surveillance étroite des paramètres de la fonction hépatique et une dose réduite (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• -Il est déconseillé d’utiliser Epidyolex chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été inclus dans les essais cliniques pivots.
• +L'utilisation d'Epidyolex chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) devra être précédée d'une analyse soigneuse du rapport bénéfice-risque et impliquer une surveillance étroite des paramètres de la fonction hépatique et une dose réduite (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Il est déconseillé d'utiliser Epidyolex chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
• -Epidyolex peut provoquer une somnolence et une sédation, qui apparaissent le plus souvent en début de traitement et peuvent se dissiper à la poursuite du traitement. L’incidence était plus élevée chez les patients prenant du clobazam en traitement concomitant (voir rubriques « Interactions » et « Effets indésirables »). Les autres dépresseurs du SNC, y compris l’alcool, peuvent potentialiser l’effet de somnolence et de sédation.
• +Epidyolex peut provoquer une somnolence et une sédation, qui apparaissent le plus souvent en début de traitement et peuvent se dissiper à la poursuite du traitement. L'incidence était plus élevée chez les patients prenant du clobazam en traitement concomitant (voir rubriques «Interactions» et «Effets indésirables»). Les autres dépresseurs du SNC, y compris l'alcool, peuvent potentialiser l'effet de somnolence et de sédation.
• -Un risque accru de pneumonie a été observé lors de l’administration d’Epidyolex. Dans les études cliniques contrôlées menées chez des patients atteints du SLG ou du SD, 6% des patients traités par Epidyolex ont souffert d’une pneumonie contre 1% des patients sous placebo. La fréquence des pneumonies ne semblait pas être dose-dépendante. 5% des patients traités par Epidyolex 20 mg/kg/jour ont développé une pneumonie par rapport aux 9% des patients traités par Epidyolex 10 mg/kg/jour. La fréquence des pneumonies était plus importante chez les patients recevant un traitement concomitant par clobazam. Les médecins prescripteurs devraient surveiller les patients pour détecter tout symptôme d'une pneumonie, y compris une somnolence et sédation significatives.
• +Un risque accru de pneumonie a été observé lors de l'administration d'Epidyolex. Dans les études cliniques contrôlées menées chez des patients atteints du SLG ou du SD, 6% des patients traités par Epidyolex ont souffert d'une pneumonie contre 1% des patients sous placebo. La fréquence des pneumonies ne semblait pas être dose-dépendante. 5% des patients traités par Epidyolex 20 mg/kg/jour ont développé une pneumonie par rapport aux 9% des patients traités par Epidyolex 10 mg/kg/jour. La fréquence des pneumonies était plus importante chez les patients recevant un traitement concomitant par clobazam. Les médecins prescripteurs devraient surveiller les patients pour détecter tout symptôme d'une pneumonie, y compris une somnolence et sédation significatives.
• -À l’instar d’autres antiépileptiques, une augmentation cliniquement significative de la fréquence des convulsions peut apparaître pendant le traitement par Epidyolex ; cela peut nécessiter un ajustement de la dose d’Epidyolex et/ou des antiépileptiques associés, voire l’arrêt du traitement par Epidyolex dans l’éventualité où le rapport bénéfice/risque serait négatif.
• +À l'instar d'autres antiépileptiques, une augmentation cliniquement significative de la fréquence des convulsions peut apparaître pendant le traitement par Epidyolex; cela peut nécessiter un ajustement de la dose d'Epidyolex et/ou des antiépileptiques associés, voire l'arrêt du traitement par Epidyolex dans l'éventualité où le rapport bénéfice/risque serait négatif.
• -Des comportements et des idées suicidaires ont été rapportés chez les patients sous traitement par antiépileptiques dans plusieurs indications. Une métaanalyse d’essais randomisés contrôlés versus placebo avec des antiépileptiques a montré une légère augmentation du risque des comportements et idées suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru sous l’Epidyolex.
• -Les patients doivent être surveillés en vue de déceler d’éventuels signes de comportements et d’idées suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients et les soignants des patients doivent être invités à consulter un médecin si des signes de comportements et d’idées suicidaires venaient à apparaître.
• +Des comportements et des idées suicidaires ont été rapportés chez les patients sous traitement par antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés contrôlés versus placebo avec des antiépileptiques a montré une légère augmentation du risque des comportements et idées suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'un risque accru sous l'Epidyolex.
• +Les patients doivent être surveillés en vue de déceler d'éventuels signes de comportements et d'idées suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients et les soignants des patients doivent être invités à consulter un médecin si des signes de comportements et d'idées suicidaires venaient à apparaître.
• -Ce médicament contient 7,9% p/v d’éthanol (alcool) (79 mg/ml correspondant 10% v/v d’éthanol anhydre), c’est-à-dire jusqu’à 553 mg d’éthanol par dose d’Epidyolex (10 mg/kg) pour un adulte pesant 70 kg, ce qui équivaut à 14 millilitres (ml) de bière ou 6 ml de vin par dose.
• -La petite quantité d’alcool dans ce médicament n’a aucun effet notable.
• -L’alcool benzylique
• -Ce médicament contient 0,0003 mg/ml d’alcool benzylique équivalent à 0,0021 mg par dose d’Epidyolex (Epidyolex 10 mg/kg par dose pour un adulte pesant 70 kg).
• -L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
• -Chez les enfants en bas âge, il y a un risque accru en raison de l’accumulation.
• -De grandes quantités ne doivent être utilisées qu'avec prudence et lorsque cela est absolument nécessaire, en raison de l’accumulation et de la toxicité (« acidose métabolique »), en particulier chez des patients souffrant de troubles de la fonction hépatique ou rénale ainsi que chez les patientes enceintes ou allaitantes.
• -L’huile de sésame raffinée
• -Epidyolex contient de l’huile de sésame raffinée, qui peut rarement provoquer de graves réactions allergiques.
• +Ce médicament contient 7,9% p/v d'éthanol (alcool) (79 mg/ml correspondant 10% v/v d'éthanol anhydre), c'est-à-dire jusqu'à 553 mg d'éthanol par dose d'Epidyolex (10 mg/kg) pour un adulte pesant 70 kg, ce qui équivaut à 14 millilitres (ml) de bière ou 6 ml de vin par dose.
• +La petite quantité d'alcool dans ce médicament n'a aucun effet notable.
• +L'alcool benzylique
• +Ce médicament contient 0,0003 mg/ml d'alcool benzylique équivalent à 0,0021 mg par dose d'Epidyolex (Epidyolex 10 mg/kg par dose pour un adulte pesant 70 kg).
• +L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
• +Chez les enfants en bas âge, il y a un risque accru en raison de l'accumulation.
• +De grandes quantités ne doivent être utilisées qu'avec prudence et lorsque cela est absolument nécessaire, en raison de l'accumulation et de la toxicité («acidose métabolique»), en particulier chez des patients souffrant de troubles de la fonction hépatique ou rénale ainsi que chez les patientes enceintes ou allaitantes.
• +L'huile de sésame raffinée
• +Epidyolex contient de l'huile de sésame raffinée, qui peut rarement provoquer de graves réactions allergiques.
• -Les données in vitro suggèrent que le cannabidiol est un inhibiteur de l’activité induite par les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 et UGT2B7 à des concentrations cliniquement pertinentes. Le métabolite 7carboxycannabidiol (7-COOH-CBD) est un inhibiteur de l’activité induite par les UGT1A1, UGT1A4 et UGT1A6 in vitro aux concentrations cliniquement pertinentes.
• -Le cannabidiol induit l’expression de l’ARNm des CYP1A2 et CYP2B6 aux concentrations cliniquement pertinentes.
• -Une inhibition par le cannabidiol de l’efflux induit par la glycoprotéine P ou la BCRP dans l’intestin ne peut être exclue.
• -Le métabolite 7-COOH-CBD est un substrat de P-gp/MDR1 et a le potentiel d’inhiber les BCRP, OATP1B1, OATP1B3 et OAT3.
• +Les données in vitro suggèrent que le cannabidiol est un inhibiteur de l'activité induite par les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 et UGT2B7 à des concentrations cliniquement pertinentes. Le métabolite 7-carboxy-cannabidiol (7-COOH-CBD) est un inhibiteur de l'activité induite par les UGT1A1, UGT1A4 et UGT1A6 in vitro aux concentrations cliniquement pertinentes.
• +Le cannabidiol induit l'expression de l'ARNm des CYP1A2 et CYP2B6 aux concentrations cliniquement pertinentes.
• +Une inhibition par le cannabidiol de l'efflux induit par la glycoprotéine P ou la BCRP dans l'intestin ne peut être exclue.
• +Le métabolite 7-COOH-CBD est un substrat de P-gp/MDR1 et a le potentiel d'inhiber les BCRP, OATP1B1, OATP1B3 et OAT3.
• -Le métabolite 7-OH-CBD n’est pas un inhibiteur des principaux transporteurs de recapture rénaux et hépatiques des OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2K, OATP1B1 et OATP1B3.
• -Le cannabidiol n’est ni un substrat ni un inhibiteur des transporteurs de recapture des OATP1A2 et OATP2B1 dans le cerveau.
• -Le cannabidiol et le métabolite 7-OH-CBD ne sont pas des inhibiteurs du transporteur d’efflux BSEP aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.
• -La pharmacocinétique d’Epidyolex est complexe et peut provoquer des interactions avec les traitements antiépileptiques concomitants du patient. La dose du traitement par Epidyolex et/ou celle des antiépileptiques concomitants doit être ajustée dans le cadre du suivi médical régulier et le patient être étroitement surveillé en vue de détecter d’éventuels effets indésirables médicamenteux. En outre, une surveillance des concentrations plasmatiques doit être envisagée.
• -Le potentiel d’interactions médicamenteuses avec d’autres antiépileptiques concomitants a été évalué chez des volontaires sains et chez des patients épileptiques (750 mg, 2 fois par jour chez des volontaires sains et 20 mg/kg/jour chez des patients) avec le clobazam, le valproate et le stiripentol.
• -Bien qu’aucune étude formelle d’interactions médicamenteuses n’ait été menée pour d’autres antiépileptiques, la phénytoïne et la lamotrigine sont considérées sur la base de données in vitro. Les interactions et les recommandations posologiques avec des antiépileptiques et d’autres médicaments sont présentées dans le tableau ci-dessous.
• +Le métabolite 7-OH-CBD n'est pas un inhibiteur des principaux transporteurs de recapture rénaux et hépatiques des OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2K, OATP1B1 et OATP1B3.
• +Le cannabidiol n'est ni un substrat ni un inhibiteur des transporteurs de recapture des OATP1A2 et OATP2B1 dans le cerveau.
• +Le cannabidiol et le métabolite 7-OH-CBD ne sont pas des inhibiteurs du transporteur d'efflux BSEP aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.
• +La pharmacocinétique d'Epidyolex est complexe et peut provoquer des interactions avec les traitements antiépileptiques concomitants du patient. La dose du traitement par Epidyolex et/ou celle des antiépileptiques concomitants doit être ajustée dans le cadre du suivi médical régulier et le patient être étroitement surveillé en vue de détecter d'éventuels effets indésirables médicamenteux. En outre, une surveillance des concentrations plasmatiques doit être envisagée.
• +Le potentiel d'interactions médicamenteuses avec d'autres antiépileptiques concomitants a été évalué chez des volontaires sains et chez des patients épileptiques (750 mg, 2 fois par jour chez des volontaires sains et 20 mg/kg/jour chez des patients) avec le clobazam, le valproate et le stiripentol.
• +Bien qu'aucune étude formelle d'interactions médicamenteuses n'ait été menée pour d'autres antiépileptiques, la phénytoïne et la lamotrigine sont considérées sur la base de données in vitro. Les interactions et les recommandations posologiques avec des antiépileptiques et d'autres médicaments sont présentées dans le tableau ci-dessous.
• -Valproate CBD ASCtau : 1,05 (0,90, 1,24) CBD Cmax : 0,74 (0,58, 0,93) 7‑OH‑CBD ASCtau : 1,22 (096, 1,55) 7‑OH‑CBD Cmax : 0,97 (0,67, 1,41) Valproate ASCtau : 0,83 (0,75, 0,92) à 0,99 (0,90, 1,08) Valproate Cmax : 0,87 (0,79, 0,95) à 1,01 (0,95, 1,07) 4-ene-VPA ASCtau : 0,70 (0,62, 0,80) 4-ene-VPA Cmax : 0,77 (0,66, 0,90) L’utilisation concomitante d’Epidyolex et de valproate augmente l’incidence des élévations des transaminases (voir « Mises en garde et précautions »). Le mécanisme de cette interaction reste inconnu. En présence d’élévations significatives des transaminases, la dose de cannabidiol et/ou de valproate pris concomitamment doit être diminuée ou arrêtée chez tous les patients jusqu’à la normalisation des élévations de transaminases (voir « Mise en garde et précautions »). Les données sont insuffisantes pour avoir une estimation du risque lors de l’administration concomitante d’autres médicaments hépatotoxiques avec le cannabidiol (voir « Mises en garde et précaution »). L’utilisation concomitante d’Epidyolex et de valproate augmente l’incidence des diarrhées et de la baisse de l’appétit. Le mécanisme de cette interaction n’est pas connu. Il n’existe aucun changement pharmacocinétique cliniquement significatif, ni pour le CBD ni pour le VPA ou leurs métabolites.
• -Clobazam CBD ASCtau : 1,30 (1,00, 1,70) CBD Cmax : 1,34 (0,93, 1,95) 7‑OH‑CBD ASCtau : 1,47 (1,26, 1,70) 7‑OH‑CBD Cmax : 1,73 (1,36, 2,20) Clobazam ASCtau : 1,06 (0,90, 1,24) à 1,21 (1,05, 1,39) Clobazam Cmax: 1,00 (0,83, 1,19) à 1,20 (1,05, 1,38) N-CLB ASCtau : 2,64 (1,95, 3,58) à 3,38 (2,62, 4,36) N-CLB Cmax : 2,22 (1,42, 3,46) à 3,39 (2,61, 4,39) L’utilisation concomitante d’Epidyolex et de clobazam augmente l’incidence de somnolence et de sédation (voir « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables »). Une diminution de la dose de clobazam doit être envisagée en cas de somnolence ou de sédation lors de l’administration concomitante de clobazam et d’Epidyolex. L’administration concomitante d’Epidyolex et de clobazam n’a aucun effet sur les concentrations plasmatiques de cannabidiol ou de clobazam. Or, on constate la survenue d’interactions PC bidirectionnelles qui affectent leurs métabolites actifs (N-desméthylclobazam.et 7-hydroxy cannabidiol). Des taux systémiques élevés de ces substances actives peuvent engendrer des effets pharmacologiques accrus et une augmentation des effets indésirables médicamenteux. Par conséquent, des ajustements des doses d’Epidyolex ou de clobazam peuvent être nécessaires.
• -Stiripentol CBD ASCtau : 1,03 (0,94, 1,14) CBD Cmax : 1,13 (0,96, 1,33) 7‑OH‑CBD ASCtau : 0,72 (0,61, 0,85) 7‑OH‑CBD Cmax : 0,71 (0,51, 0,99) Stiripentol ASCtau: 1,30 (1,09, 1,55) à 1,55 (1,42, 1,69) Stiripentol Cmax : 1,17 (1,03, 1,33) à 1,28 (1,08, 1,52) L’administration concomitante d’Epidyolex et de stiripentol a entraîné une faible augmentation de la concentration plasmatique de stiripentol. L’importance clinique n’est pas connue, mais le patient doit être étroitement surveillé en cas de réactions indésirables au médicament. Il n’y a aucun effet sur les concentrations plasmatiques du cannabidiol. Dans une étude chez des volontaires sains, l’interaction a entraîné une diminution de Cmax et de l’ASC du métabolite actif, 7-OH-CBD.
• -Phénytoïne Une éventuelle interaction médicamenteuse n’a pas été étudiée. L’exposition à la phénytoïne peut être augmentée en cas d’administration concomitante avec Epidyolex, car la phénytoïne est largement métabolisée par le CYP2C9, qui est inhibé par le cannabidiol in vitro. La phénytoïne a une marge thérapeutique étroite, c’est pourquoi l’administration concomitante d’Epidyolex et de phénytoïne doit être instaurée avec prudence et, en cas de survenue de problèmes de tolérance, une réduction de la dose de phénytoïne doit être envisage.
• -Lamotrigine Une éventuelle interaction médicamenteuse n’a pas été étudiée. La lamotrigine est un substrat des enzymes UGT, y compris l’UGT2B7, qui est inhibé par le cannabidiol in vitro. Les taux sériques de lamotrigine peuvent être élevés en cas d’administration concomitante avec Epidyolex.
• +Valproate CBD ASCtau : 1,05 (0,90, 1,24) CBD Cmax : 0,74 (0,58, 0,93) 7-OH-CBD ASCtau : 1,22 (096, 1,55) 7-OH-CBD Cmax : 0,97 (0,67, 1,41) Valproate ASCtau : 0,83 (0,75, 0,92) à 0,99 (0,90, 1,08) Valproate Cmax : 0,87 (0,79, 0,95) à 1,01 (0,95, 1,07) 4-ene-VPA ASCtau : 0,70 (0,62, 0,80) 4-ene-VPA Cmax : 0,77 (0,66, 0,90) L'utilisation concomitante d'Epidyolex et de valproate augmente l'incidence des élévations des transaminases (voir « Mises en garde et précautions »). Le mécanisme de cette interaction reste inconnu. En présence d'élévations significatives des transaminases, la dose de cannabidiol et/ou de valproate pris concomitamment doit être diminuée ou arrêtée chez tous les patients jusqu'à la normalisation des élévations de transaminases (voir «Mise en garde et précautions»). Les données sont insuffisantes pour avoir une estimation du risque lors de l'administration concomitante d'autres médicaments hépatotoxiques avec le cannabidiol (voir «Mises en garde et précaution»). L'utilisation concomitante d'Epidyolex et de valproate augmente l'incidence des diarrhées et de la baisse de l'appétit. Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Il n'existe aucun changement pharmacocinétique cliniquement significatif, ni pour le CBD ni pour le VPA ou leurs métabolites.
• +Clobazam CBD ASCtau : 1,30 (1,00, 1,70) CBD Cmax : 1,34 (0,93, 1,95) 7-OH-CBD ASCtau : 1,47 (1,26, 1,70) 7-OH-CBD Cmax : 1,73 (1,36, 2,20) Clobazam ASCtau : 1,06 (0,90, 1,24) à 1,21 (1,05, 1,39) Clobazam Cmax: 1,00 (0,83, 1,19) à 1,20 (1,05, 1,38) N-CLB ASCtau : 2,64 (1,95, 3,58) à 3,38 (2,62, 4,36) N-CLB Cmax : 2,22 (1,42, 3,46) à 3,39 (2,61, 4,39) L'utilisation concomitante d'Epidyolex et de clobazam augmente l'incidence de somnolence et de sédation (voir « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables »). Une diminution de la dose de clobazam doit être envisagée en cas de somnolence ou de sédation lors de l'administration concomitante de clobazam et d'Epidyolex. L'administration concomitante d'Epidyolex et de clobazam n'a aucun effet sur les concentrations plasmatiques de cannabidiol ou de clobazam. Or, on constate la survenue d'interactions PC bidirectionnelles qui affectent leurs métabolites actifs (N-desméthylclobazam.et 7-hydroxy cannabidiol). Des taux systémiques élevés de ces substances actives peuvent engendrer des effets pharmacologiques accrus et une augmentation des effets indésirables médicamenteux. Par conséquent, des ajustements des doses d'Epidyolex ou de clobazam peuvent être nécessaires.
• +Stiripentol CBD ASCtau : 1,03 (0,94, 1,14) CBD Cmax : 1,13 (0,96, 1,33) 7-OH-CBD ASCtau : 0,72 (0,61, 0,85) 7-OH-CBD Cmax : 0,71 (0,51, 0,99) Stiripentol ASCtau: 1,30 (1,09, 1,55) à 1,55 (1,42, 1,69) Stiripentol Cmax : 1,17 (1,03, 1,33) à 1,28 (1,08, 1,52) L'administration concomitante d'Epidyolex et de stiripentol a entraîné une faible augmentation de la concentration plasmatique de stiripentol. L'importance clinique n'est pas connue, mais le patient doit être étroitement surveillé en cas de réactions indésirables au médicament. Il n'y a aucun effet sur les concentrations plasmatiques du cannabidiol. Dans une étude chez des volontaires sains, l'interaction a entraîné une diminution de Cmax et de l'ASC du métabolite actif, 7-OH-CBD.
• +Phénytoïne Une éventuelle interaction médicamenteuse n'a pas été étudiée. L'exposition à la phénytoïne peut être augmentée en cas d'administration concomitante avec Epidyolex, car la phénytoïne est largement métabolisée par le CYP2C9, qui est inhibé par le cannabidiol in vitro. La phénytoïne a une marge thérapeutique étroite, c'est pourquoi l'administration concomitante d'Epidyolex et de phénytoïne doit être instaurée avec prudence et, en cas de survenue de problèmes de tolérance, une réduction de la dose de phénytoïne doit être envisage.
• +Lamotrigine Une éventuelle interaction médicamenteuse n'a pas été étudiée. La lamotrigine est un substrat des enzymes UGT, y compris l'UGT2B7, qui est inhibé par le cannabidiol in vitro. Les taux sériques de lamotrigine peuvent être élevés en cas d'administration concomitante avec Epidyolex.
• -Fluconazole CBD ASCt : 1,21 (1,08, 1,36) CBD Cmax : 1,24 (1,05, 1,47) 7‑OH‑CBD ASCt : 0,71 (0,61, 0,82) 7‑OH‑CBD Cmax : 0,59 (0,48, 0,72) L’effet sur la fluconazole n’a pas été étudié. Le fluconazole, un puissant inhibiteur du CYP2C19, n’a un faible impact sur l’exposition au CBD et entraîne une faible diminution de l’exposition au 7-OH-CBD. Aucun de ces changements n’est considéré comme cliniquement significatif. Epidyolex peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments métabolisés par le CYP2C19, par ex. oméprazole et clobazam (voir ci-dessus). Il convient d'envisager une réduction de la dose pour des médicaments constituants des substrats sensibles du CYP2C19 ou qui présentent une marge thérapeutique étroite, utilisés en concomitance.
• +Fluconazole CBD ASCt : 1,21 (1,08, 1,36) CBD Cmax : 1,24 (1,05, 1,47) 7-OH-CBD ASCt : 0,71 (0,61, 0,82) 7-OH-CBD Cmax: 0,59 (0,48, 0,72) L'effet sur la fluconazole n'a pas été étudié. Le fluconazole, un puissant inhibiteur du CYP2C19, n'a un faible impact sur l'exposition au CBD et entraîne une faible diminution de l'exposition au 7-OH-CBD. Aucun de ces changements n'est considéré comme cliniquement significatif. Epidyolex peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments métabolisés par le CYP2C19, par ex. oméprazole et clobazam (voir ci-dessus). Il convient d'envisager une réduction de la dose pour des médicaments constituants des substrats sensibles du CYP2C19 ou qui présentent une marge thérapeutique étroite, utilisés en concomitance.
• -Rifampicine CBD ASCt : 0,68 (0,61, 0,75) CBD Cmax : 0,66 (0,56, 0,78) 7‑OH‑CBD ASCt : 0,37 (0,33, 0,41) 7‑OH‑CBD Cmax : 0,33 (0,29, 0,38) L’effet sur la rifampicine n’a pas été étudié. La rifampicine et d’autres puissants inducteurs du CYP2C19 peuvent entrainer une diminution des concentrations plasmatiques du cannabidiol et donc diminuer l’efficacité d’Epidyolex.
• +Rifampicine CBD ASCt : 0,68 (0,61, 0,75) CBD Cmax : 0,66 (0,56, 0,78) 7-OH-CBD ASCt : 0,37 (0,33, 0,41) 7-OH-CBD Cmax : 0,33 (0,29, 0,38) L'effet sur la rifampicine n'a pas été étudié. La rifampicine et d'autres puissants inducteurs du CYP2C19 peuvent entrainer une diminution des concentrations plasmatiques du cannabidiol et donc diminuer l'efficacité d'Epidyolex.
• -Midazolam Midazolam ASCt: 0,92 (0,78, 1,09) Midazolam Cmax : 0,80 (067, 0,96) 1'-hydroxymidazolam ASCt : 1,68 (1,41, 2,01) 1'-hydroxymidazolam Cmax : 1,12 (0,93, 1,34) L’effet sur le cannabidiol n’a pas été étudié. Epidyolex n’a aucun effet sur la clairance du midazolam et aucune influence sur la clairance d'autres substrats sensibles du CYP3A4 n’est attendue.
• -Itraconazole CBD ASCt : 1,05 (0,96, 1,15) CBD Cmax : 1,01 (0,82, 1,25) 7‑OH‑CBD ASCt : 1,17 (1,07, 1,27) 7‑OH‑CBD Cmax : 1,06 (0,90, 1,25) L’effet sur l’itraconazole n’a pas été étudié. L’itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, n’a aucun effet sur l’exposition au CBD et n’entraîne qu’une augmentation minime, cliniquement non significative sur l’exposition au 7-OH-CBD.
• +Midazolam Midazolam ASCt: 0,92 (0,78, 1,09) Midazolam Cmax : 0,80 (067, 0,96) 1'-hydroxymidazolam ASCt : 1,68 (1,41, 2,01) 1'-hydroxymidazolam Cmax : 1,12 (0,93, 1,34) L'effet sur le cannabidiol n'a pas été étudié. Epidyolex n'a aucun effet sur la clairance du midazolam et aucune influence sur la clairance d'autres substrats sensibles du CYP3A4 n'est attendue.
• +Itraconazole CBD ASCt : 1,05 (0,96, 1,15) CBD Cmax : 1,01 (0,82, 1,25) 7-OH-CBD ASCt : 1,17 (1,07, 1,27) 7-OH-CBD Cmax : 1,06 (0,90, 1,25) L'effet sur l'itraconazole n'a pas été étudié. L'itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, n'a aucun effet sur l'exposition au CBD et n'entraîne qu'une augmentation minime, cliniquement non significative sur l'exposition au 7-OH-CBD.
• -Par ex., rifampicine, carbamazépine, enzalutamide, mitotane, millepertuis (Hypericum perforatum) Voir les données d’études sur la rifampicine (inducteurs du CYP2C19) Des inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du cannabidiol et donc entrainer une diminution de l’efficacité d’Epidyolex. Une adaptation de la dose peut être nécessaire.
• +Par ex., rifampicine, carbamazépine, enzalutamide, mitotane, millepertuis (Hypericum perforatum) Voir les données d'études sur la rifampicine (inducteurs du CYP2C19) Des inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du cannabidiol et donc entrainer une diminution de l'efficacité d'Epidyolex. Une adaptation de la dose peut être nécessaire.
• -Par ex. repaglinide, warfarine Une éventuelle interaction médicamenteuse n’a pas été étudiée. La survenance d’effets indésirables en cas d’administration concomitante avec Epidyolex devrait faire envisager cliniquement une réduction de dose des substrats des CYP2C8 et CYP2C9.
• +Par ex. repaglinide, warfarine Une éventuelle interaction médicamenteuse n'a pas été étudiée. La survenance d'effets indésirables en cas d'administration concomitante avec Epidyolex devrait faire envisager cliniquement une réduction de dose des substrats des CYP2C8 et CYP2C9.
• -Par ex., theophylline, cofféine, bupropione, éfavirenz Une éventuelle interaction médicamenteuse n’a pas été étudiée. Un ajustement de dose des substrats des CYP1A2 et CYP2B6 devrait être apprécié cliniquement.
• +Par ex., theophylline, cofféine, bupropione, éfavirenz Une éventuelle interaction médicamenteuse n'a pas été étudiée. Un ajustement de dose des substrats des CYP1A2 et CYP2B6 devrait être apprécié cliniquement.
• -Par ex., diflunisal, propofol, fénofibrate, gemfibrozil, morphine, lorazepam Une éventuelle interaction médicamenteuse n’a pas été étudiée. Une appréciation clinique d’une réduction de dose des substrats des UGT1A7, UGT1A9 et UGT2B7 ou d’Epidyolex s’impose en présence d’effets indésirables en cas d’administration concomitante avec Epidyolex.
• +Par ex., diflunisal, propofol, fénofibrate, gemfibrozil, morphine, lorazepam Une éventuelle interaction médicamenteuse n'a pas été étudiée. Une appréciation clinique d'une réduction de dose des substrats des UGT1A7, UGT1A9 et UGT2B7 ou d'Epidyolex s'impose en présence d'effets indésirables en cas d'administration concomitante avec Epidyolex.
• -Par ex., lamotrigine, olanzapine, paracétamol Une éventuelle interaction médicamenteuse n’a pas été étudiée. Le métabolite 7-COOH-CBD est in vitro un inhibiteur de l’action médiatée par les UGT1A1, UGT1A4 et UGT1A6. Une réduction de la dose peut s'imposer en cas d’administration concomitante de substrats avec ces UGT.
• +Par ex., lamotrigine, olanzapine, paracétamol Une éventuelle interaction médicamenteuse n'a pas été étudiée. Le métabolite 7-COOH-CBD est in vitro un inhibiteur de l'action médiatée par les UGT1A1, UGT1A4 et UGT1A6. Une réduction de la dose peut s'imposer en cas d'administration concomitante de substrats avec ces UGT.
• -Par ex., éthinylestradiol, lévonorgestrel Une éventuelle interaction médicamenteuse n’a pas été étudiée. Le cannabidiol n’est pas un inducteur du CYP3A4 ; par conséquent, aucun changement de la pharmacocinétique de contraceptifs hormonaux n’est attendu.
• +Par ex., éthinylestradiol, lévonorgestrel Une éventuelle interaction médicamenteuse n'a pas été étudiée. Le cannabidiol n'est pas un inducteur du CYP3A4; par conséquent, aucun changement de la pharmacocinétique de contraceptifs hormonaux n'est attendu.
• -Grossesse, Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -À l’heure actuelle, il n’existe que des données limitées sur l’utilisation d’Epidyolex chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir rubrique « Données précliniques »).
• -Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’Epidyolex pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère l’emporte nettement sur le risque potentiel pour le fœtus.
• +À l'heure actuelle, il n'existe que des données limitées sur l'utilisation d'Epidyolex chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'Epidyolex pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte nettement sur le risque potentiel pour le fœtus.
• -Il n’existe pas de données cliniques sur la présence d’Epidyolex ou ses métabolites dans le lait maternel, sur les effets sur l’enfant allaité ou sur les effets sur la production de lait.
• -Les expérimentations animales ont mis en évidence des modifications toxicologiques chez les femelles allaitantes lorsque la mère était traitée avec du cannabidiol (voir rubrique « Données précliniques »).
• -Le cannabidiol étant fortement lié aux protéines et susceptible de passer librement du plasma dans le lait, l’allaitement doit être suspendu pendant le traitement par mesure de précaution.
• +Il n'existe pas de données cliniques sur la présence d'Epidyolex ou ses métabolites dans le lait maternel, sur les effets sur l'enfant allaité ou sur les effets sur la production de lait.
• +Les expérimentations animales ont mis en évidence des modifications toxicologiques chez les femelles allaitantes lorsque la mère était traitée avec du cannabidiol (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Le cannabidiol étant fortement lié aux protéines et susceptible de passer librement du plasma dans le lait, l'allaitement doit être suspendu pendant le traitement par mesure de précaution.
• -Aucune donnée sur l’effet d’Epidyolex sur la fertilité humaine n’est disponible.
• -Aucun effet sur la capacité de reproduction des rats mâles ou femelles n’a été observé avec une dose par voie orale allant jusqu’à 150 mg/kg/jour de cannabidiol (voir rubrique « Données précliniques »).
• +Aucune donnée sur l'effet d'Epidyolex sur la fertilité humaine n'est disponible.
• +Aucun effet sur la capacité de reproduction des rats mâles ou femelles n'a été observé avec une dose par voie orale allant jusqu'à 150 mg/kg/jour de cannabidiol (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Epidyolex a une influence importante sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines, car il peut provoquer une somnolence et sédation (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). Il convient de recommander aux patients de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser de machines tant qu’ils n’ont pas acquis suffisamment d’expérience pour pouvoir estimer son influence sur leurs capacités (voir rubrique « Effets indésirables »).
• +Epidyolex a une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines, car il peut provoquer une somnolence et sédation (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Il convient de recommander aux patients de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines tant qu'ils n'ont pas acquis suffisamment d'expérience pour pouvoir estimer son influence sur leurs capacités (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -Les effets indésirables les plus fréquents sont la somnolence, la baisse de l’appétit, les diarrhées, la fièvre, la fatigue et les vomissements.
• -La cause la plus fréquente de l’arrêt du traitement était l’élévation des transaminases.
• -Les effets indésirables rapportés avec Epidyolex dans les études cliniques contrôlées par placebo sont énumérés dans le tableau ci-dessous, par classe de système d’organe et fréquence.
• -Les fréquences sont définies comme suit : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Les effets indésirables les plus fréquents sont la somnolence, la baisse de l'appétit, les diarrhées, la fièvre, la fatigue et les vomissements.
• +La cause la plus fréquente de l'arrêt du traitement était l'élévation des transaminases.
• +Les effets indésirables rapportés avec Epidyolex dans les études cliniques contrôlées par placebo sont énumérés dans le tableau ci-dessous, par classe de système d'organe et fréquence.
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• -Fréquents : pneumoniea, bronchite, rhinopharyngite, infection des voies urinaires
• +Fréquents: pneumoniea, bronchite, rhinopharyngite, infection des voies urinaires
• -Très fréquents : appétit diminué (21%)
• +Très fréquents: appétit diminué (21%)
• -Fréquents : irritabilité, insomnie, agression, comportement anormal, agitation
• +Fréquents: irritabilité, insomnie, agression, comportement anormal, agitation
• -Très fréquents : somnolencea (29%)
• -Fréquents : léthargie, hypersalivation, tremblements
• +Très fréquents: somnolencea (29%)
• +Fréquents: léthargie, hypersalivation, tremblements
• -Affections gastrointestinales
• -Très fréquents : diarrhée (18%), vomissements (11%)
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (18%), vomissements (11%)
• -Affections de la peau et du tissu souscutané
• -Fréquents : rash cutané
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Très fréquents : fièvre (16%), fatigue (11%)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: rash cutané
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fièvre (16%), fatigue (11%)
• -Fréquents : perte de poids
• -a Termes groupés : pneumonie : pneumonie, pneumonie à RSV, Mycoplasma pneumoniae, pneumopathie à adénovirus, pneumonie virale, pneumopathie par inhalation ; somnolence : somnolence, sédation.
• +Fréquents: perte de poids
• +a Termes groupés: pneumonie: pneumonie, pneumonie à RSV, Mycoplasma pneumoniae, pneumopathie à adénovirus, pneumonie virale, pneumopathie par inhalation; somnolence: somnolence, sédation.
• -Epidyolex entraîne des augmentations des valeurs de l’ALAT et de l’ASAT dose-dépendantes (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -Dans les essais contrôlés menés dans le SLG et le SD, l’incidence des élévations de l’ALAT supérieures à 3 fois la LSN était de 13% chez les patients traités par Epidyolex contre 1% chez les patients sous placebo. Moins de 1% des patients traités par Epidyolex avaient des taux d’ALAT ou d’ASAT supérieurs à 20 fois la LSN. Certains cas d’élévations des transaminases ont nécessité l’hospitalisation de patients prenant d’Epidyolex.
• -Facteurs de risque d’atteinte hépatocellulaire
• -Traitement concomitant par valproate et clobazam, dose d’Epidyolex et élévation initiale des transaminases
• +Epidyolex entraîne des augmentations des valeurs de l'ALAT et de l'ASAT dose-dépendantes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les essais contrôlés menés dans le SLG et le SD, l'incidence des élévations de l'ALAT supérieures à 3 fois la LSN était de 13% chez les patients traités par Epidyolex contre 1% chez les patients sous placebo. Moins de 1% des patients traités par Epidyolex avaient des taux d'ALAT ou d'ASAT supérieurs à 20 fois la LSN. Certains cas d'élévations des transaminases ont nécessité l'hospitalisation de patients prenant d'Epidyolex.
• +Facteurs de risque d'atteinte hépatocellulaire
• +Traitement concomitant par valproate et clobazam, dose d'Epidyolex et élévation initiale des transaminases
• -Parmi les patients traités par Epidyolex, l’incidence des élévations de l’ALAT supérieures à 3 fois la LSN était de 23% chez les patients traités concomitamment par valproate et clobazam, 17% chez les patients également traités par valproate (sans clobazam), 3% chez les patients également traités par clobazam (sans valproate) et 2% chez les patients ne prenant aucun de ces médicaments.
• +Parmi les patients traités par Epidyolex, l'incidence des élévations de l'ALAT supérieures à 3 fois la LSN était de 23% chez les patients traités concomitamment par valproate et clobazam, 17% chez les patients également traités par valproate (sans clobazam), 3% chez les patients également traités par clobazam (sans valproate) et 2% chez les patients ne prenant aucun de ces médicaments.
• -Des élévations de l’ALAT supérieures à 3 fois la LSN ont été rapportées chez 16% des patients sous Epidyolex 20 mg/kg/jour, contre 3% des patients sous Epidyolex 10 mg/kg/jour.
• +Des élévations de l'ALAT supérieures à 3 fois la LSN ont été rapportées chez 16% des patients sous Epidyolex 20 mg/kg/jour, contre 3% des patients sous Epidyolex 10 mg/kg/jour.
• -Dans les essais contrôlés (voir rubrique « Propriétés/Effets », « Pharmacodynamique », menés chez des patients prenant d’Epidyolex 20 mg/kg/jour, la fréquence des élévations de l’ALAT supérieures à 3 fois la LSN apparues sous traitement était de 31% (84% d’entre eux étaient sous valproate) lorsque l’ALAT était supérieure à la LSN à l’inclusion, contre 12% (89% d’entre eux étaient sous valproate) lorsque l’ALAT était dans la plage normale à l’inclusion. Cinq pour cent (5%) des patients (tous sous valproate) sous Epidyolex 10 mg/kg/jour ont développé des élévations de l’ALAT supérieures à 3 fois la LSN lorsque l’ALAT était supérieure à la LSN à l’inclusion, contre 3% (tous sous valproate) lorsque l’ALAT était dans la plage normale à l’inclusion.
• +Dans les essais contrôlés (voir rubrique «Propriétés/Effets», «Pharmacodynamique», menés chez des patients prenant d'Epidyolex 20 mg/kg/jour, la fréquence des élévations de l'ALAT supérieures à 3 fois la LSN apparues sous traitement était de 31% (84% d'entre eux étaient sous valproate) lorsque l'ALAT était supérieure à la LSN à l'inclusion, contre 12% (89% d'entre eux étaient sous valproate) lorsque l'ALAT était dans la plage normale à l'inclusion. Cinq pour cent (5%) des patients (tous sous valproate) sous Epidyolex 10 mg/kg/jour ont développé des élévations de l'ALAT supérieures à 3 fois la LSN lorsque l'ALAT était supérieure à la LSN à l'inclusion, contre 3% (tous sous valproate) lorsque l'ALAT était dans la plage normale à l'inclusion.
• -Epidyolex peut provoquer une perte de poids. Dans les essais contrôlés menés sur des patients atteints du SLG ou du SD, 16% des patients sous Epidyolex ont présenté une perte de poids ≥ 5% par rapport à leur poids à l’inclusion, comparés à 9% des patients sous placebo, avec des pesées respectives. La perte de poids semble être dose-dépendante, avec 19% des patients sous Epidyolex 20 mg/kg/jour présentant une perte de poids ≥ 5% contre 8% chez les patients sous Epidyolex 10 mg/kg/jour. Dans certains cas, la perte de poids a été déclarée comme un événement indésirable (voir la liste ci-dessus). La diminution de l’appétit et la perte de poids peuvent légèrement freiner la croissance. Une perte de poids/absence de prise de poids persistante doit faire l’objet d’une surveillance régulière pour déterminer si le traitement par Epidyolex doit être poursuivi.
• +Epidyolex peut provoquer une perte de poids. Dans les essais contrôlés menés sur des patients atteints du SLG ou du SD, 16% des patients sous Epidyolex ont présenté une perte de poids ≥5% par rapport à leur poids à l'inclusion, comparés à 9% des patients sous placebo, avec des pesées respectives. La perte de poids semble être dose-dépendante, avec 19% des patients sous Epidyolex 20 mg/kg/jour présentant une perte de poids ≥5% contre 8% chez les patients sous Epidyolex 10 mg/kg/jour. Dans certains cas, la perte de poids a été déclarée comme un événement indésirable (voir la liste ci-dessus). La diminution de l'appétit et la perte de poids peuvent légèrement freiner la croissance. Une perte de poids/absence de prise de poids persistante doit faire l'objet d'une surveillance régulière pour déterminer si le traitement par Epidyolex doit être poursuivi.
• -Epidyolex peut entraîner une baisse de l’hémoglobine et de l’hématocrite. Dans les essais contrôlés menés sur des patients atteints du SLG ou du SD, la baisse moyenne de l’hémoglobine entre l’inclusion et la fin du traitement était de −0,37 g/dl chez les patients traités par Epidyolex contre +0,01 g/dl chez les patients sous placebo. Une baisse correspondante de l’hématocrite a également été observée, avec une variation moyenne de −1,4% chez les patients traités par Epidyolex, et -0,3% chez les patients sous placebo.
• -Il n’y a pas eu d’impact sur les indices érythrocytaires. Vingt sept pour cent (27%) des patients traités par Epidyolex ont développé une anémie confirmée en laboratoire pendant l’étude (définie comme une concentration d’hémoglobine normale à l’inclusion suivie ultérieurement d’une valeur inférieure à la limite inférieure de la normale), contre 15% des patients sous placebo.
• +Epidyolex peut entraîner une baisse de l'hémoglobine et de l'hématocrite. Dans les essais contrôlés menés sur des patients atteints du SLG ou du SD, la baisse moyenne de l'hémoglobine entre l'inclusion et la fin du traitement était de −0,37 g/dl chez les patients traités par Epidyolex contre +0,01 g/dl chez les patients sous placebo. Une baisse correspondante de l'hématocrite a également été observée, avec une variation moyenne de −1,4% chez les patients traités par Epidyolex, et -0,3% chez les patients sous placebo.
• +Il n'y a pas eu d'impact sur les indices érythrocytaires. Vingt sept pour cent (27%) des patients traités par Epidyolex ont développé une anémie confirmée en laboratoire pendant l'étude (définie comme une concentration d'hémoglobine normale à l'inclusion suivie ultérieurement d'une valeur inférieure à la limite inférieure de la normale), contre 15% des patients sous placebo.
• -Epidyolex peut entraîner une élévation de la créatinine sérique. Le mécanisme n’a pas été identifié. Dans des essais contrôlés, menés chez des adultes sains et chez des patients atteints de SLG ou de SD, une augmentation d’environ 10% de la créatinine sérique a été observée dans les deux semaines suivant l’instauration du traitement par Epidyolex. L’augmentation était réversible chez les adultes sains. La réversibilité n’a pas été évaluée dans les études sur le SLG et le SD.
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Epidyolex peut entraîner une élévation de la créatinine sérique. Le mécanisme n'a pas été identifié. Dans des essais contrôlés, menés chez des adultes sains et chez des patients atteints de SLG ou de SD, une augmentation d'environ 10% de la créatinine sérique a été observée dans les deux semaines suivant l'instauration du traitement par Epidyolex. L'augmentation était réversible chez les adultes sains. La réversibilité n'a pas été évaluée dans les études sur le SLG et le SD.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -L’expérience avec des doses supérieures à la dose thérapeutique recommandée est limitée. Des diarrhées légères à modérées et une somnolence ont été rapportées chez des adultes en bonne santé prenant une dose unique de 6000 mg, ce qui correspond à une dose supérieure à 85 mg/kg pour un adulte de 70 kg. Ces effets indésirables ont disparu après la fin de l’étude.
• +L'expérience avec des doses supérieures à la dose thérapeutique recommandée est limitée. Des diarrhées légères à modérées et une somnolence ont été rapportées chez des adultes en bonne santé prenant une dose unique de 6000 mg, ce qui correspond à une dose supérieure à 85 mg/kg pour un adulte de 70 kg. Ces effets indésirables ont disparu après la fin de l'étude.
• -Code ATC : N03AX24
• -Mécanisme d’action
• -Les mécanismes précis de l’action anticonvulsivante du cannabidiol chez l’humain ne sont pas connus.
• -Le cannabidiol n’exerce pas son effet anticonvulsivant par le biais de l’interaction avec les récepteurs à cannabinoïdes.
• -Le cannabidiol réduit l’hyperexcitabilité neuronale en modulant le calcium intracellulaire via le récepteur 55 couplé à la protéine G (GPR55) et les canaux de potentiel de récepteur transitoire de la sous-famille V1 (TRPV1 ainsi qu’en modulant la signalisation induite par l’adénosine par le biais de l’inhibition de la recapture de l’adénosine intracellulaire via le transporteur équilibrant de type 1 des nucléosides (ENT1).
• +Code ATC: N03AX24
• +Mécanisme d'action
• +Les mécanismes précis de l'action anticonvulsivante du cannabidiol chez l'humain ne sont pas connus.
• +Le cannabidiol n'exerce pas son effet anticonvulsivant par le biais de l'interaction avec les récepteurs à cannabinoïdes.
• +Le cannabidiol réduit l'hyperexcitabilité neuronale en modulant le calcium intracellulaire via le récepteur 55 couplé à la protéine G (GPR55) et les canaux de potentiel de récepteur transitoire de la sous-famille V1 (TRPV1 ainsi qu'en modulant la signalisation induite par l'adénosine par le biais de l'inhibition de la recapture de l'adénosine intracellulaire via le transporteur équilibrant de type 1 des nucléosides (ENT1).
• -Traitement adjuvant des patients atteints d’un syndrome de Lennox-Gastaut (LGS)
• -L’efficacité d’Epidyolex dans le traitement adjuvant des crises convulsives associées au syndrome de Lennox-Gastaut (SLG) a été évaluée dans deux essais randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo, dans des groupes parallèles (GWPCARE3 et GWPCARE4). Chaque essai consistait en une période d’inclusion de 4 semaines, une période d’ajustement posologique de 2 semaines et une période d’entretien de 12 semaines. L’âge moyen de la population de l’étude était de 15 ans et 94% des patients prenaient 2 antiépileptiques concomitants ou plus pendant l’essai. Les antiépileptiques concomitants les plus couramment utilisés (> 25% des patients) dans les deux essais étaient le valproate, le clobazam, la lamotrigine, le lévétiracétam et le rufinamide.
• -Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de variation par rapport à l’inclusion des crises avec chute sur une période de 28 jours pendant la période de traitement dans le groupe Epidyolex versus placebo. Les crises avec chute étaient définies comme des crises atoniques, toniques ou tonico-cloniques. Les critères d’évaluation secondaires clés étaient la proportion de patients avec une réduction d’au moins 50% de la fréquence des crises avec chute, le pourcentage de variation par rapport à l’inclusion de la fréquence totale des crises convulsives et l’impression de changement du sujet/soignant à la dernière visite. Ces résultats sont résumés dans le tableau 1.
• -Tableau 1: Critères d’évaluation principal et secondaires clés dans les essais sur le SLG
• +Traitement adjuvant des patients atteints d'un syndrome de Lennox-Gastaut (LGS)
• +L'efficacité d'Epidyolex dans le traitement adjuvant des crises convulsives associées au syndrome de Lennox-Gastaut (SLG) a été évaluée dans deux essais randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo, dans des groupes parallèles (GWPCARE3 et GWPCARE4). Chaque essai consistait en une période d'inclusion de 4 semaines, une période d'ajustement posologique de 2 semaines et une période d'entretien de 12 semaines. L'âge moyen de la population de l'étude était de 15 ans et 94% des patients prenaient 2 antiépileptiques concomitants ou plus pendant l'essai. Les antiépileptiques concomitants les plus couramment utilisés (> 25% des patients) dans les deux essais étaient le valproate, le clobazam, la lamotrigine, le lévétiracétam et le rufinamide.
• +Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de variation par rapport à l'inclusion des crises avec chute sur une période de 28 jours pendant la période de traitement dans le groupe Epidyolex versus placebo. Les crises avec chute étaient définies comme des crises atoniques, toniques ou tonico-cloniques. Les critères d'évaluation secondaires clés étaient la proportion de patients avec une réduction d'au moins 50% de la fréquence des crises avec chute, le pourcentage de variation par rapport à l'inclusion de la fréquence totale des crises convulsives et l'impression de changement du sujet/soignant à la dernière visite. Ces résultats sont résumés dans le tableau 1.
• +Tableau 1: Critères d'évaluation principal et secondaires clés dans les essais sur le SLG
• -Epidyolex 20 mg/kg/jour (n = 76) Epidyolex 10 mg/kg/jour (n = 73) Placebo (n = 76) Epidyolex 20 mg/kg/jour (n = 86) Placebo (n = 85)
• -Critère d’évaluation principal – Pourcentage de réduction de la fréquence des crises avec chute
• -Crises avec chute Diminution médiane en % Comparé au placebo 41,9 37,2 17,2 43,9 21,8
• -Différence IC à 95% Valeur de p 21,6 6,7 ; 34,8 0,005 19,2 7,7 ; 31,2 0,002 17,2 4,1 ; 30,3 0,014
• -Critères d’évaluation secondaires clés
• -Pourcentage des répondeurs 50% Valeur de p 39,5% 0,001 35,6% 0,003 14,5 % 44,2% 0,004 23,5%
• -Total des crises convulsives Diminution médiane en % Comparé au placebo Différence IC à 95% Valeur de p 38,4 18,8 4,4 ; 31,8 0,009 36,4 19,5 7,5 ; 30,4 0,002 18,5 41,2 21,1 9,4 ; 33,3 0,001 13,7
• -Résultats moyens de l'impression générale du changement du patient/soignant (dernière visite) Valeur de p 3,2 (l. amélioration) 0,044 3,0 (l. amélioration) 0,002 3,6 (inchangé) 3,0 (l. amélioration) 0,001 3.7 (inchangé)
• +Epidyolex 20 mg/kg/jour (n = 76) Epidyolex 10 mg/kg/jour (n = 73) Placebo (n = 76) Epidyolex 20 mg/kg/jour (n = 86) Placebo (n = 85)
• +Critère d'évaluation principal – Pourcentage de réduction de la fréquence des crises avec chute
• +Crises avec chute Diminution médiane en % 41,9 37,2 17,2 43,9 21,8
• +Comparé au placebo
• +Différence IC à 95% Valeur de p 21,6 6,7; 34,8 0,005 19,2 7,7; 31,2 0,002 17,2 4,1; 30,3 0,014
• +Critères d'évaluation secondaires clés
• +Pourcentage des répondeurs 50% Valeur de p 39,5% 0,001 35,6% 0,003 14,5 % 44,2% 0,004 23,5%
• +Total des crises convulsives Diminution médiane en % 38,4 36,4 18,5 41,2 13,7
• +Comparé au placebo
• +Différence IC à 95% Valeur de p 18,8 4,4; 31,8 0,009 19,5 7,5; 30,4 0,002 21,1 9,4; 33,3 0,001
• +Résultats moyens de l'impression générale du changement du patient/soignant (dernière visite) 3,2 (l. amélioration) 3,0 (l. amélioration) 3,6 (inchangé) 3,0 (l. amélioration) 3.7 (inchangé)
• +Valeur de p 0,044 0,002 0,001
• +
• -IC= intervalle de confiance à 95% ; Différence = Différence de traitement (12 semaines)
• -a = Proportion des patients avec une réduction des crises avec chute d’au moins 50% ; l. = légère.
• -Figure 1 : Proportion cumulée des patients sous cannabidiol et sous placebo selon la catégorie du type de crise durant la période de traitement chez des patients atteints d’un syndrome de Lennox-Gastaut-(GWPCARE3 et GWPCARE4)
• +IC= intervalle de confiance à 95%; Différence = Différence de traitement (12 semaines)
• +a = Proportion des patients avec une réduction des crises avec chute d'au moins 50%; l. = légère.
• +Figure 1: Proportion cumulée des patients sous cannabidiol et sous placebo selon la catégorie du type de crise durant la période de traitement chez des patients atteints d'un syndrome de Lennox-Gastaut-(GWPCARE3 et GWPCARE4)
• -L’efficacité d’Epidyolex dans le traitement adjuvant des crises convulsives associées au syndrome de Dravet (DS) a été évaluée dans deux essais randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo, dans des groupes parallèles (GWPCARE2 et GWPCARE1). Chaque essai consistait en une période d’inclusion de 4 semaines, une période d’ajustement posologique de 2 semaines et une période d’entretien de 12 semaines. L’âge moyen de la population de l’étude était de 9 ans et 94% des patients prenaient 2 antiépileptiques concomitants ou plus pendant l’essai. Les antiépileptiques concomitants les plus couramment utilisés (> 25% des patients) dans les deux essais étaient le valproate, le clobazam, le stiripentol et le lévétiracétam.
• -Le critère d’évaluation principal était la variation de la fréquence des crises convulsives pendant la période de traitement (du jour 1 à la fin de la période d’évaluation) par rapport à l’inclusion (GWPCARE2), et le pourcentage de variation médiane des crises convulsives par rapport à l’inclusion sur une période de 28 jours pendant la période de traitement (GWPCARE1) dans le groupe d’Epidyolex par rapport au placebo (GPCARE1). Les crises convulsives étaient définies comme les crises atoniques, toniques, cloniques et tonico-cloniques. Les critères d’évaluation secondaires clés de GWPCARE2 étaient la proportion de patients avec une réduction d’au moins 50% de la fréquence des crises convulsives, la variation de la fréquence totale des crises convulsives et l’impression générale de changement rapportée par le soignant à la dernière visite. Le critère d’évaluation secondaire clé de GWPCARE1 était la proportion de patients avec une réduction d’au moins 50% de la fréquence des crises convulsives. Ces résultats sont résumés dans le tableau 2.
• -Tableau 2 : Mesures des critères d’évaluation principal et secondaire clés dans les essais relatifs au DS
• +L'efficacité d'Epidyolex dans le traitement adjuvant des crises convulsives associées au syndrome de Dravet (DS) a été évaluée dans deux essais randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo, dans des groupes parallèles (GWPCARE2 et GWPCARE1). Chaque essai consistait en une période d'inclusion de 4 semaines, une période d'ajustement posologique de 2 semaines et une période d'entretien de 12 semaines. L'âge moyen de la population de l'étude était de 9 ans et 94% des patients prenaient 2 antiépileptiques concomitants ou plus pendant l'essai. Les antiépileptiques concomitants les plus couramment utilisés (> 25% des patients) dans les deux essais étaient le valproate, le clobazam, le stiripentol et le lévétiracétam.
• +Le critère d'évaluation principal était la variation de la fréquence des crises convulsives pendant la période de traitement (du jour 1 à la fin de la période d'évaluation) par rapport à l'inclusion (GWPCARE2), et le pourcentage de variation médiane des crises convulsives par rapport à l'inclusion sur une période de 28 jours pendant la période de traitement (GWPCARE1) dans le groupe d'Epidyolex par rapport au placebo (GPCARE1). Les crises convulsives étaient définies comme les crises atoniques, toniques, cloniques et tonico-cloniques. Les critères d'évaluation secondaires clés de GWPCARE2 étaient la proportion de patients avec une réduction d'au moins 50% de la fréquence des crises convulsives, la variation de la fréquence totale des crises convulsives et l'impression générale de changement rapportée par le soignant à la dernière visite. Le critère d'évaluation secondaire clé de GWPCARE1 était la proportion de patients avec une réduction d'au moins 50% de la fréquence des crises convulsives. Ces résultats sont résumés dans le tableau 2.
• +Tableau 2: Mesures des critères d'évaluation principal et secondaire clés dans les essais relatifs au DS
• -Epidyolex 20 mg/kg/ jour (n = 67) Epidyolex 10 mg/kg/ jour (n = 66) Placebo (n = 65) Epidyolex 20 mg/kg/ jour (n = 61) Placebo (n = 59)
• -Critère d’évaluation principal Réduction de la fréquence des crises convulsives Pourcentage de réduction de la fréquence des crises convulsives
• -Crises convulsives Réduction médiane en %/ Réduction en % Par rapport au placebo 45,7 48,7 26,9 38,9 13,3
• -Réduction en % Différence IC à 95% Valeur de p 25,7 2,9 ; 43,2 0,030 29,8 8,4 ; 46,2 0,010 22,8 5,4 ; 41,1 0,012
• -Critères d’évaluation secondaires clés
• -Pourcentage des répondeurs 50% a Valeur de p 49,3 % 0,007 43,9 % 0,033 26,2 % 42,6 % 0,078 27,1 %
• -Total des crises convulsives Réduction médiane en %/Réduction en % 47,3 56,4 29,7 *
• -Par rapport au placebo Réduction en % Différence IC à 95% Valeur de p 25,1 3,5; 41,9 0,026 38,0 20,1; 51,9 <0,001
• -Résultats moyens de l'impression générale du changement du patient/soignant (dernière visite Valeur de p 3.1 (l. amélioration) 0,028 2.8 (l. amélioration) 0,001 3.6 (inchangé) *
• +Epidyolex 20 mg/kg/ jour (n = 67) Epidyolex 10 mg/kg/ jour (n = 66) Placebo (n = 65) Epidyolex 20 mg/kg/ jour (n = 61) Placebo (n = 59)
• +Critère d'évaluation principal Réduction de la fréquence des crises convulsives Pourcentage de réduction de la fréquence des crises convulsives
• +Crises convulsives Réduction médiane en %/ Réduction en % 45,7 48,7 26,9 38,9 13,3
• +Par rapport au placebo
• +Réduction en % 25,7 29,8 22,8
• +Différence
• +IC à 95% Valeur de p 2,9; 43,2 0,030 8,4; 46,2 0,010 5,4; 41,1 0,012
• +Critères d'évaluation secondaires clés
• +Pourcentage des répondeurs 50% a Valeur de p 49,3 % 0,007 43,9 % 0,033 26,2 % 42,6 % 0,078 27,1 %
• +Total des crises convulsives 47,3 56,4 29,7 *
• +Réduction médiane en %/Réduction en %
• +Par rapport au placebo
• +Réduction en % 25,1 38,0
• +Différence
• +IC à 95% Valeur de p 3,5; 41,9 0,026 20,1; 51,9 <0,001
• +Résultats moyens de l'impression générale du changement du patient/soignant (dernière visite) 3.1 (l. amélioration) 2.8 (l. amélioration) 3.6 (inchangé) *
• +Valeur de p 0,028 0,001
• +
• -IC = intervalle de confiance à 95% ; Différence = Différence de traitement (12 semaines);
• -a = Proportion des patients avec une réduction de la fréquence des crises convulsive d’au moins 50% ; l. = légère.
• -* Dans l’essai GWPCARE1, le total des crises et les critères d’évaluation CGIC n’ont pas été inclus dans la vérification des hypothèses formelles, ce qui explique l’absence de résultats présentés.
• -Figure 2 : Proportion cumulée des patients sous Epidyolex et sous placebo selon la catégorie du type de crise durant la période de traitement chez des patients atteints d’un syndrome de Dravet (GWPCARE2 et GWPCARE1)
• +IC = intervalle de confiance à 95%; Différence = Différence de traitement (12 semaines);
• +a = Proportion des patients avec une réduction de la fréquence des crises convulsive d'au moins 50%; l. = légère.
• +* Dans l'essai GWPCARE1, le total des crises et les critères d'évaluation CGIC n'ont pas été inclus dans la vérification des hypothèses formelles, ce qui explique l'absence de résultats présentés.
• +Figure 2: Proportion cumulée des patients sous Epidyolex et sous placebo selon la catégorie du type de crise durant la période de traitement chez des patients atteints d'un syndrome de Dravet (GWPCARE2 et GWPCARE1)
• -Durant la période du traitement, Epidyolex était accompagné dans chaque essai d’une augmentation des jours sans crise, ce qui correspond à 1 à 1,5 jours sur une période de 28 jours de plus que sous placebo (20 mg/kg/jour) et 2 à 2,5 jours sur 28 jours de plus que sous placebo (10 mg/kg/jour).
• +Durant la période du traitement, Epidyolex était accompagné dans chaque essai d'une augmentation du nombre des jours sans crises convulsives, ce qui correspond à 1 à 1,5 jours sur une période de 28 jours de plus que sous placebo (20 mg/kg/jour) et 2 à 2,5 jours sur 28 jours de plus que sous placebo (10 mg/kg/jour).
• -La population présentant un syndrome de Dravet dans les études GWPCARE2 et GWPCARE1 se composait essentiellement de patients pédiatriques, avec seulement 5 patients adultes âgés de 18 ans (1,6%). Par conséquent, les données relatives à l’efficacité et à la sécurité dans la population SD adulte sont limitées.
• +La population présentant un syndrome de Dravet dans les études GWPCARE2 et GWPCARE1 se composait essentiellement de patients pédiatriques, avec seulement 5 patients adultes âgés de 18 ans (1,6%). Par conséquent, les données relatives à l'efficacité et à la sécurité dans la population SD adulte sont limitées.
• -En l’absence de relation établie entre la dose et la réponse pour les doses 10 mg/kg/jour et 20 mg/kg/jour dans les études sur le SLG et le SD (voir Figures 1 et 2), la dose d’Epidyolex doit être ajustée de l’instauration vers la dose d’entretien recommandée de 10 mg/kg/jour (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »). Chez les patients individuels, un ajustement de la dose jusqu’à un maximum de 20 mg/kg/jour peut être envisagé, selon le rapport bénéfice/risque (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +En l'absence de relation établie entre la dose et la réponse pour les doses 10 mg/kg/jour et 20 mg/kg/jour dans les études sur le SLG et le SD (voir Figures 1 et 2), la dose d'Epidyolex doit être ajustée de l'instauration vers la dose d'entretien recommandée de 10 mg/kg/jour (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients individuels, un ajustement de la dose jusqu'à un maximum de 20 mg/kg/jour peut être envisagé, selon le rapport bénéfice/risque (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -En se basant sur les résultats d’analyses exploratoires de sous-groupes, on a pu observer des effets anticonvulsifs additifs d’Epidyolex associé au clobazam, qui induisent toutefois un risque accru de somnolence et de sédation, de pneumonie et d’atteinte hépatocellulaire (voir rubriques « Mises en garde et précautions », « Interactions « et « Effets indésirables »).
• -L'administration concomitante d’Epidyolex et de clobazam exige une application clinique du cas individuel et, le cas échéant, des ajustements posologiques d’un ou des deux médicaments en fonction de l’efficacité, tolérance et innocuité.
• -Données d’essais menés en ouvert
• -Dans les deux essais randomisés sur le SLG, 99,5% des patients ayant terminé l’essai ont été inclus dans l’extension à long terme menée en ouvert (GWPCARE5). Chez les patients atteints du SLG traités concomitamment par du clobazam pendant 37 à 48 semaines (n = 299), le pourcentage de réduction médian, par rapport à l’inclusion, de la fréquence des crises avec chute était de 55% au cours des semaines 1 à 12, une tendance maintenue jusqu’aux semaines 37 à 48 (60%).
• -Dans les deux essais randomisés sur le SD, 97,7% des patients ayant terminé l’essai ont été inclus dans GWPCARE5. Dans cette étude, le pourcentage des patients avec SD ayant été traités pendant 37 à 48 semaines (n = 214), le pourcentage de réduction médian, par rapport à l’inclusion, de la fréquence des crises convulsives était de 56% au cours des semaines 1 à 12, une tendance maintenue jusqu’aux semaines 37 à 48 (54%).
• +En se basant sur les résultats d'analyses exploratoires de sous-groupes, on a pu observer des effets anticonvulsifs additifs d'Epidyolex associé au clobazam, qui induisent toutefois un risque accru de somnolence et de sédation, de pneumonie et d'atteinte hépatocellulaire (voir rubriques «Mises en garde et précautions», «Interactions« et «Effets indésirables»).
• +L'administration concomitante d'Epidyolex et de clobazam exige une application clinique du cas individuel et, le cas échéant, des ajustements posologiques d'un ou des deux médicaments en fonction de l'efficacité, tolérance et innocuité.
• +Données d'essais menés en ouvert
• +Dans les deux essais randomisés sur le SLG, 99,5% des patients ayant terminé l'essai ont été inclus dans l'extension à long terme menée en ouvert (GWPCARE5). Chez les patients atteints du SLG traités concomitamment par du clobazam pendant 37 à 48 semaines (n = 299), le pourcentage de réduction médian, par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises avec chute était de 55% au cours des semaines 1 à 12, une tendance maintenue jusqu'aux semaines 37 à 48 (60%).
• +Dans les deux essais randomisés sur le SD, 97,7% des patients ayant terminé l'essai ont été inclus dans GWPCARE5. Dans cette étude, le pourcentage des patients avec SD ayant été traités pendant 37 à 48 semaines (n = 214), le pourcentage de réduction médian, par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises convulsives était de 56% au cours des semaines 1 à 12, une tendance maintenue jusqu'aux semaines 37 à 48 (54%).
• -L’Agence européenne des médicaments a différé pour Epidyolex l’obligation de soumettre les résultats d’études dans une ou plusieurs classes d’âge pédiatriques dans le traitement des crises convulsives associées au SD et au SLG. Voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi » pour les informations concernant l’utilisation chez les enfants et adolescents.
• +L'Agence européenne des médicaments a différé pour Epidyolex l'obligation de soumettre les résultats d'études dans une ou plusieurs classes d'âge pédiatriques dans le traitement des crises convulsives associées au SD et au SLG. Voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'utilisation chez les enfants et adolescents.
• -Dans une étude sur le potentiel d’abus, l’administration aiguë d’Epidyolex à des consommateurs adultes occasionnels non-dépendants de drogues récréatives aux doses thérapeutiques et suprathérapeutiques a entraîné des réponses dites faibles au niveau des mesures subjectives positives telles que l’« appréciation du médicament » et l’« envie de reprendre le médicament ». Comparativement au dronabinol (THC de synthèse) et à l’alprazolam, Epidyolex comporte un faible risque d’abus potentiel.
• +Dans une étude sur le potentiel d'abus, l'administration aiguë d'Epidyolex à des consommateurs adultes occasionnels non-dépendants de drogues récréatives aux doses thérapeutiques et suprathérapeutiques a entraîné des réponses dites faibles au niveau des mesures subjectives positives telles que l'«appréciation du médicament» et l'«envie de reprendre le médicament». Comparativement au dronabinol (THC de synthèse) et à l'alprazolam, Epidyolex comporte un faible risque d'abus potentiel.
• -À l’état d’équilibre, le cannabidiol apparaît rapidement dans le plasma avec un pic plasmatique obtenu entre 2,5 et 5 heures.
• -Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre étaient obtenues au bout de 2 à 4 jours d’une administration deux fois par jour d’après les concentrations précédant la dose (Cmin). L’obtention rapide de l’état d’équilibre est liée au profil d’élimination multiphasique du médicament, dont l’élimination terminale ne représente qu’une infime fraction de la clairance du médicament.
• -L’administration concomitante d’Epidyolex et d’une alimentation riche en matières grasses/calories augmente la vitesse et l’intensité de l’absorption (multiplication par 5 de la Cmax et par 4 de l’ASC) et diminue la variabilité totale de l’exposition par rapport aux volontaires sains à jeun.
• +À l'état d'équilibre, le cannabidiol apparaît rapidement dans le plasma avec un pic plasmatique obtenu entre 2,5 et 5 heures.
• +Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre étaient obtenues au bout de 2 à 4 jours d'une administration deux fois par jour d'après les concentrations précédant la dose (Cmin). L'obtention rapide de l'état d'équilibre est liée au profil d'élimination multiphasique du médicament, dont l'élimination terminale ne représente qu'une infime fraction de la clairance du médicament.
• +L'administration concomitante d'Epidyolex et d'une alimentation riche en matières grasses/calories augmente la vitesse et l'intensité de l'absorption (multiplication par 5 de la Cmax et par 4 de l'ASC) et diminue la variabilité totale de l'exposition par rapport aux volontaires sains à jeun.
• -In vitro, > 94% du cannabidiol et de ses métabolites de phase I se fixent aux protéines plasmatiques avec une liaison préférentielle avec l’albumine sérique humaine.
• -Le volume de distribution oral apparent était élevé chez les volontaires sains – de 20 963 l à 42 849 l – et supérieur à la masse hydrique totale, ce qui suggère une importante distribution d’Epidyolex.
• +In vitro, > 94% du cannabidiol et de ses métabolites de phase I se fixent aux protéines plasmatiques avec une liaison préférentielle avec l'albumine sérique humaine.
• +Le volume de distribution oral apparent était élevé chez les volontaires sains – de 20 963 l à 42 849 l – et supérieur à la masse hydrique totale, ce qui suggère une importante distribution d'Epidyolex.
• -Le cannabidiol est principalement métabolisé par le foie via les enzymes CYP450 et les enzymes UGT. Les principales isoformes du CYP450 responsables du métabolisme de phase I du cannabidiol sont le CYP2C19 et le CYP3A4. Les isoformes de l’UGT responsables de la conjugaison de phase II du cannabidiol sont l’UGT1A7, l’UGT1A9 et l’UGT2B7.
• +Le cannabidiol est principalement métabolisé par le foie via les enzymes CYP450 et les enzymes UGT. Les principales isoformes du CYP450 responsables du métabolisme de phase I du cannabidiol sont le CYP2C19 et le CYP3A4. Les isoformes de l'UGT responsables de la conjugaison de phase II du cannabidiol sont l'UGT1A7, l'UGT1A9 et l'UGT2B7.
• -Après plusieurs doses d’Epidyolex, le métabolite 7-OH-CBD (actif dans un modèle préclinique de crise convulsive) circule dans le plasma humain à des concentrations plus faibles que celles du médicament parent, le cannabidiol (~ 40% d’exposition au CBD) d’après l’ASC. Le métabolite circulant avec les concentrations plasmatiques les plus élevées est le 7-COOH-CBD avec une exposition 50 fois supérieure à l’état d’équilibre que le CBD. Ce métabolite n’a probablement aucune activité intrinsèque.
• +Après plusieurs doses d'Epidyolex, le métabolite 7-OH-CBD (actif dans un modèle préclinique de crise convulsive) circule dans le plasma humain à des concentrations plus faibles que celles du médicament parent, le cannabidiol (~ 40% d'exposition au CBD) d'après l'ASC. Le métabolite circulant avec les concentrations plasmatiques les plus élevées est le 7-COOH-CBD avec une exposition 50 fois supérieure à l'état d'équilibre que le CBD. Ce métabolite n'a probablement aucune activité intrinsèque.
• -La demi-vie d’Epidyolex dans le plasma était de 56 à 61 heures après une administration deux fois par jour pendant 7 jours à des volontaires sains.
• -L’élimination plasmatique du cannabidiol après une dose unique de 1500 mg de cannabidiol est d’environ 1111 l/h.
• +La demi-vie d'Epidyolex dans le plasma était de 56 à 61 heures après une administration deux fois par jour pendant 7 jours à des volontaires sains.
• +L'élimination plasmatique du cannabidiol après une dose unique de 1500 mg de cannabidiol est d'environ 1111 l/h.
• -Après administration d’une seule dose à jeun, l’exposition au cannabidiol sur l’intervalle 750-6000 mg augmente moins rapidement que la dose.
• +Après administration d'une seule dose à jeun, l'exposition au cannabidiol sur l'intervalle 750-6000 mg augmente moins rapidement que la dose.
• -Aucun effet sur les expositions à l’Epidyolex ou à ses métabolites n’a été observé après l’administration d’une dose unique de cannabidiol 200 mg chez les sujets souffrant d’une insuffisance hépatique légère.
• -Les sujets souffrant d’une insuffisance hépatique modérée et sévère ont présenté des concentrations plasmatiques plus élevées en cannabidiol (ASC environ 2,5 - 5,2 fois supérieure à celle des sujets sains ayant une fonction hépatique normale).
• +Aucun effet sur les expositions à l'Epidyolex ou à ses métabolites n'a été observé après l'administration d'une dose unique de cannabidiol 200 mg chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique légère.
• +Les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et sévère ont présenté des concentrations plasmatiques plus élevées en cannabidiol (ASC environ 2,5 - 5,2 fois supérieure à celle des sujets sains ayant une fonction hépatique normale).
• -Aucun effet sur la Cmax ou sur l’ASC d’Epidyolex n’a été observé après l’administration d’une dose unique de cannabidiol 200 mg chez les sujets souffrant d’une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale. Les patients atteints d’une insuffisance rénale terminale n’ont pas été étudiés.
• +Aucun effet sur la Cmax ou sur l'ASC d'Epidyolex n'a été observé après l'administration d'une dose unique de cannabidiol 200 mg chez les sujets souffrant d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale. Les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale n'ont pas été étudiés.
• -La pharmacocinétique du cannabidiol n’a pas été étudiée chez les enfants de moins de 2 ans.
• -Un petit nombre de patients de moins de 2 ans souffrant d’une épilepsie pharmacorésistante a été exposé à Epidyolex dans le cadre d’un programme d’accès élargi.
• +La pharmacocinétique du cannabidiol n'a pas été étudiée chez les enfants de moins de 2 ans.
• +Un petit nombre de patients de moins de 2 ans souffrant d'une épilepsie pharmacorésistante a été exposé à Epidyolex dans le cadre d'un programme d'accès élargi.
• -Les études de génotoxicité n’ont pas mis en évidence d’activité mutagène ou clastogène.
• +Les études de génotoxicité n'ont pas mis en évidence d'activité mutagène ou clastogène.
• -Aucune étude adéquate de potentiel cancérogène du cannabidiol n’a été menée.
• +Aucune étude adéquate de potentiel cancérogène du cannabidiol n'a été menée.
• -Aucun effet indésirable n’a été observé sur la fertilité ou la reproduction des rats mâles et femelles jusqu’à la dose de 250 mg/kg/jour.
• -Une étude sur le développement embryofœtal (DEF) menée sur des lapins a évalué des doses de 50, 80 ou 125 mg/kg/jour. La dose de 125 mg/kg/jour a entraîné une réduction du poids fœtal et une augmentation des variations structurelles fœtales associées à une toxicité maternelle. Les expositions plasmatiques maternelles au cannabidiol aux valeurs DSENO chez les lapins étaient inférieures à celles de l’homme à 20 mg/kg/jour.
• -L’étude sur le DEF chez les rats a évalué des doses de 75, 150 ou 250 mg/kg/jour. Une mortalité embryofœtale a été observée avec la dose élevée, sans effets liés au traitement sur la perte postimplantation avec les doses faibles ou intermédiaires. La DSENO était associée à des expositions plasmatiques maternelles environ 50 fois supérieures à l’exposition anticipée chez l’homme à 20 mg/kg/jour.
• -Une étude sur le développement prénatal et postnatal a été menée sur des rats à des doses de 75, 150 ou 250 mg/kg/jour. Une croissance ralentie, une maturation sexuelle retardée, des changements comportementaux (baisse d’activité) et des effets indésirables sur le développement des organes reproducteurs mâles (testicules de petite taille chez la progéniture adulte) et la fertilité mâle ont été observés chez la progéniture à des doses ≥ 150 mg/kg/jour. La DSENO était associée à des expositions plasmatiques maternelles au cannabidiol environ 9 fois supérieures à celles de l’homme à 20 mg/kg/jour.
• +Aucun effet indésirable n'a été observé sur la fertilité ou la reproduction des rats mâles et femelles jusqu'à la dose de 250 mg/kg/jour.
• +Une étude sur le développement embryofœtal (DEF) menée sur des lapins a évalué des doses de 50, 80 ou 125 mg/kg/jour. La dose de 125 mg/kg/jour a entraîné une réduction du poids fœtal et une augmentation des variations structurelles fœtales associées à une toxicité maternelle. Les expositions plasmatiques maternelles au cannabidiol aux valeurs DSENO chez les lapins étaient inférieures à celles de l'homme à 20 mg/kg/jour.
• +L'étude sur le DEF chez les rats a évalué des doses de 75, 150 ou 250 mg/kg/jour. Une mortalité embryofœtale a été observée avec la dose élevée, sans effets liés au traitement sur la perte post-implantation avec les doses faibles ou intermédiaires. La DSENO était associée à des expositions plasmatiques maternelles environ 50 fois supérieures à l'exposition anticipée chez l'homme à 20 mg/kg/jour.
• +Une étude sur le développement prénatal et postnatal a été menée sur des rats à des doses de 75, 150 ou 250 mg/kg/jour. Une croissance ralentie, une maturation sexuelle retardée, des changements comportementaux (baisse d'activité) et des effets indésirables sur le développement des organes reproducteurs mâles (testicules de petite taille chez la progéniture adulte) et la fertilité mâle ont été observés chez la progéniture à des doses ≥150 mg/kg/jour. La DSENO était associée à des expositions plasmatiques maternelles au cannabidiol environ 9 fois supérieures à celles de l'homme à 20 mg/kg/jour.
• -Chez les rats juvéniles, l’administration de cannabidiol pendant 10 semaines (doses souscutanées de 0 ou 15 mg/kg les jours postnataux 4 à 6, suivies d’une administration par voie orale de 0, 100, 150 ou 250 mg/kg les jours postnataux 7 à 77) a provoqué une augmentation du poids corporel, une maturation sexuelle retardée chez les mâles, des effets neuro comportementaux, une augmentation de la densité minérale osseuse et une vacuolisation des hépatocytes. Aucune dose sans effet n’a pu être déterminée. L’exposition à la dose la plus faible ayant entraîné une toxicité développementale chez les rats juvéniles (15 mg/kg par voie sous-cutanée/100 mg/kg par voie orale) était associée à une Cmax de cannabidiol environ 20 fois supérieure à l’exposition clinique pédiatrique.
• +Chez les rats juvéniles, l'administration de cannabidiol pendant 10 semaines (doses sous-cutanées de 0 ou 15 mg/kg les jours postnataux 4 à 6, suivies d'une administration par voie orale de 0, 100, 150 ou 250 mg/kg les jours postnataux 7 à 77) a provoqué une augmentation du poids corporel, une maturation sexuelle retardée chez les mâles, des effets neuro comportementaux, une augmentation de la densité minérale osseuse et une vacuolisation des hépatocytes. Aucune dose sans effet n'a pu être déterminée. L'exposition à la dose la plus faible ayant entraîné une toxicité développementale chez les rats juvéniles (15 mg/kg par voie sous-cutanée/100 mg/kg par voie orale) était associée à une Cmax de cannabidiol environ 20 fois supérieure à l'exposition clinique pédiatrique.
• -Les études non-cliniques menées pour identifier un potentiel d’abus médicamenteux montrent que le cannabidiol ne provoque pas de réponses comportementales analogues à celles des cannabinoïdes, y compris une généralisation au Δ-9tétrahydrocannabinol (THC) dans une étude de discrimination. Le cannabidiol n’entraîne pas non plus une autoadministration de la part de l’animal, ce qui suggère qu’il ne provoque pas d’effets addictifs.
• +Les études non-cliniques menées pour identifier un potentiel d'abus médicamenteux montrent que le cannabidiol ne provoque pas de réponses comportementales analogues à celles des cannabinoïdes, y compris une généralisation au Δ-9tétrahydrocannabinol (THC) dans une étude de discrimination. Le cannabidiol n'entraîne pas non plus une auto-administration de la part de l'animal, ce qui suggère qu'il ne provoque pas d'effets addictifs.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conservation après première ouverture : À utiliser dans les 12 semaines suivant la première ouverture du flacon.
• +Conservation après première ouverture: À utiliser dans les 12 semaines suivant la première ouverture du flacon.
• -67590 (Swissmedic)
• +67590 (Swissmedic).
• -Flacon en verre ambré (type III) avec bouchon à vis inviolable muni d’une sécurité enfant (polypropylène).
• +Flacon en verre ambré (type III) avec bouchon à vis inviolable muni d'une sécurité enfant (polypropylène).
• -Chaque boîte contient :
• +Chaque boîte contient:
• -Catégorie de remise : A
• +Catégorie de remise: A
• -DRAC SA, Morat
• +DRAC SA, Morat.
• -Février 2021
• +Février 2021.